TWI406856B - 人類免疫缺乏病毒複製之抑制劑 - Google Patents

人類免疫缺乏病毒複製之抑制劑 Download PDF

Info

Publication number
TWI406856B
TWI406856B TW096117144A TW96117144A TWI406856B TW I406856 B TWI406856 B TW I406856B TW 096117144 A TW096117144 A TW 096117144A TW 96117144 A TW96117144 A TW 96117144A TW I406856 B TWI406856 B TW I406856B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
compound
cycloalkyl
het
Prior art date
Application number
TW096117144A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200812997A (en
Inventor
Youla S Tsantrizos
Michael Boes
Christian Brochu
Craig Fenwick
Eric Malenfant
Stephen Mason
Marc Pesant
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38693497&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI406856(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of TW200812997A publication Critical patent/TW200812997A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI406856B publication Critical patent/TWI406856B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/12—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 3 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/14—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 6 and unsubstituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

人類免疫缺乏病毒複製之抑制劑
本發明係關於用於治療人類免疫缺乏病毒(HIV)感染之化合物、組合物及方法。特定言之，本發明提供新穎的HIV複製抑制劑、含有此等化合物之醫藥組合物及使用此等化合物治療HIV感染的方法。
後天性免疫缺乏症候群(AIDS)起因於人類免疫缺乏病毒(HIV)，尤其是HIV－1病毒株。目前獲准的大部分HIV感染療法係定靶於病毒逆轉錄酶及蛋白酶，另有一種獲准的藥物定靶抑制病毒侵入的gp41。在逆轉錄酶抑制劑及蛋白酶抑制劑種類中，HIV對現有藥物的耐藥性是個問題。因此，重要的是發現並研發新穎的抗逆轉錄病毒化合物。
日本專利申請案03－227923描述了具有抗－HIV活性的香豆素。
下式之化合物：
在M.Sekar及K.J.Rajendra Prasad(1998)J.Nat.Prod. 61 . 294－296中被描述為合成吡喃并[2,3－b]喹啉生物鹼的合成中間物。
本發明提供一系列具有抑制HIV複製之活性的新穎化合物。此外，本發明之代表性化合物在基於細胞之HIV複製檢定中具有抑制劑活性。熟習此項技術者根據以下說明及實例可瞭解本發明之其他目標。
本發明之一態樣提供式(I)化合物： 其中：鍵a為雙鍵且鍵b為單鍵，或鍵a為單鍵且鍵b為雙鍵；當鍵a為單鍵時，X為O或NR1 ；或當鍵a為雙鍵時，X為N；R1 為H、(C1－6 )烷基、(C1－6 )鹵烷基、(C3－7 )環烷基－(C1－6 )烷基－、芳基－(C1－6 )烷基－或Het－(C1－6 )烷基－；其中(C1－6 )烷基、(C3－7 )環烷基－(C1－6 )烷基－、芳基－(C1－6 )烷基－及Het－(C1－6 )烷基－各自視情況經以下基團取代：－OH、－O(C1－6 )烷基、－SH、－S(C1－6 )烷基、－NH2 、－NH(C1－6 )烷基或－N((C1－6 )烷基)2 ；當鍵b為單鍵時，R2 為H、(C1－6 )烷基或－O(C1－6 )烷基；或當鍵b為雙鍵時，R2 為O；R3 為(C1－6 )烷基、(C1－6 )鹵烷基、(C2－6 )烯基、(C2－6 )炔基、(C3－7 )環烷基－(C1－6 )烷基－、芳基－(C1－6 )烷基－、Het－(C1－6 )烷基－或－Y－R31 ，且鍵c為單鍵；或R3 為(C1－6 )亞烷基且鍵c為雙鍵；其中Y為O或S且R31 為(C1－6 )烷基、(C1－6 )鹵烷基、(C2－6 )烯基、(C2－6 )炔基、(C3－7 )環烷基、芳基、(C3－7 )環烷基－(C1－6 )烷基－、芳基－(C1－6 )烷基－或Het－(C1－6 )烷基－；其中(C1－6 )亞烷基、(C1－6 )烷基、(C1－6 )鹵烷基、(C2－6 )烯基、(C2－6 )炔基、(C3－7 )環烷基－(C1－6 )烷基－、芳基－(C1－6 )烷基－、Het－(C1－6 )烷基－及－Y－R31 各自視情況經1至3個各自獨立選自以下基團之取代基取代：(C1－6 )烷基、鹵基、氰基、側氧基及－O(C1－6 )烷基；R4 為芳基或Het，其中芳基及Het各自視情況經1至5個各自獨立選自以下基團之取代基取代：鹵基、(C1－6 )烷基、(C2－6 )烯基、(C1－6 )鹵烷基、(C3－7 )環烷基、－OH、－O(C1－6 )烷基、－SH、－S(C1－6 )烷基、－NH2 、－NH(C1－6 )烷基及－N((C1－6 )烷基)2 ；其中(C1－6 )烷基視情況經羥基、氰基或側氧基取代；R6 及R7 各自獨立選自H、鹵基、(C1－6 )烷基及(C1－6 )鹵烷基；其限制條件為當鍵a為單鍵且鍵b為雙鍵；且X為NR1 ；R1 為H；且R2 為O；且R4 為未經取代之苯基；R6 為Cl；R7 為H；且鍵c為雙鍵時，則R3 不為＝CH－CH(CH3 )2 ；且其中Het為具有1至4個各自獨立選自O、N及S之雜原子的4員至7員飽和、不飽和或芳族雜環，或只要可行具有1至5個各自獨立選自O、N及S之雜原子的7員至14員飽和、不飽和或芳族雜多環；或其鹽或酯。
本發明之另一態樣提供一種作為藥物的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
本發明之另一態樣提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
根據此態樣之一實施例，本發明之醫藥組合物另外包含至少一種其他抗病毒劑。
本發明亦提供如上文中所述之醫藥組合物用於治療患有感染或具有患感染危險之哺乳動物之HIV感染的用途。
本發明之另一態樣包括一種治療患有感染或具有患感染危險之哺乳動物之HIV感染的方法，該方法包含將治療有效量之如上文中所述之式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽或酯，或其組合物投與該哺乳動物。
本發明之另一態樣包括一種治療患有感染或具有患感染危險之哺乳動物之HIV感染的方法，該方法包含將治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯與至少一種其他抗病毒劑之組合，或其組合物投與該哺乳動物。
如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯用於治療患有感染或具有患感染危險之哺乳動物之HIV感染的用途亦屬於本發明之範圍。
本發明之另一態樣提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯用於製造治療患有感染或具有患感染危險之哺乳動物之HIV感染之藥物的用途。
本發明之另一態樣係關於一種包含有效治療HIV感染之組合物及包含指示可使用該組合物治療HIV感染之標籤之包裝材料的製品；其中該組合物包含本發明之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
本發明之另一態樣係關於一種抑制HIV複製之方法，其包含在抑制HIV複製的條件下使病毒暴露於有效量之(I)化合物或其鹽或酯。
本發明之範圍進一步包括式(I)化合物或其鹽或酯抑制HIV複製之用途。
本發明之另一態樣提供一種式(I)化合物之衍生物，該衍生物包含可偵測標記。
 定義
除非另有說明，否則本文中使用以下定義：如本文中所用之術語"取代基"(除非另有說明)旨在意謂可與碳原子、雜原子或其他任何可形成分子或其片段之部分之原子鍵結的原子或基團，該等原子在非取代情況下與至少一氫原子鍵結。在特定分子或其片段之情況下所涵蓋之取代基為形成化學上穩定之化合物的取代基，諸如可由熟習此項技術者來識別。
如本文中單獨或與另一基團組合使用之術語"(C1－n )烷基"(其中n為整數)旨在意謂含有1至n個碳原子的非環狀直鏈或支鏈烷基。"(C1－6 )烷基"包括(但不限於)甲基、乙基、丙基(正丙基)、丁基(正丁基)、1－甲基乙基(異丙基)、1－甲基丙基(第二丁基)、2－甲基丙基(異丁基)、1,1－二甲基乙基(第三丁基)、戊基及己基。縮寫Me表示甲基；Et表示乙基；Pr表示丙基；iPr表示1－甲基乙基；Bu表示丁基且tBu表示1,1－二甲基乙基。
如本文中單獨或與另一基團組合使用之術語"(C1－n )亞烷基"(其中n為整數)旨在意謂含有1至n個碳原子的非環狀直鏈或支鏈烷基，其經由雙鍵與一分子或其片段鍵結而成為其取代基。"(C1－6 )亞烷基"包括(但不限於)CH2 ＝、CH3 CH＝、CH3 CH2 CH＝、及基團。應瞭解，除非另有說明，否則術語"(C2－n )亞烷基"涵蓋個別立體異構體(若適合)，包括(但不限於)(E)異構體及(Z)異構體以及其混合物。當(C2－n )亞烷基經取代時，應瞭解，除非另有說明，否則取代可在使得取代將形成化學上穩定之化合物(諸如可由熟習此項技術者來識別)的其任何碳原子上進行，在非取代情況下該碳原子帶有氫原子。
如本文中單獨或與另一基團組合使用之術語"(C2－n )烯基"(其中n為整數)旨在意謂含有2至n個碳原子的不飽和非環狀直鏈或支鏈基團，其中至少兩個碳原子經由雙鍵彼此鍵結。該等基團之實例包括(但不限於)乙烯基、1－丙烯基、2－丙烯基及1－丁烯基。應瞭解，除非另有說明，否則術語"(C2 －n)烯基"涵蓋個別立體異構體(若適合)，包括(但不限於)(E)異構體及(Z)異構體以及其混合物。當(C2－n )烯基經取代時，應瞭解，除非另有說明，否則取代可在使得取代將形成化學上穩定之化合物(諸如可由熟習此項技術者來識別)的其任何碳原子上進行，在非取代情況下該碳原子帶有氫原子。
如本文中單獨或與另一基團組合使用之術語"(C2－n )炔基"(其中n為整數)旨在意謂含有2至n個碳原子的不飽和非環狀直鏈或支鏈基團，其中至少兩個碳原子經由參鍵彼此鍵結。該等基團之實例包括(但不限於)乙炔基、1－丙炔基、2－丙炔基及1－丁炔基。當(C2－n )炔基經取代時，應瞭解，除非另有說明，否則取代可在使得取代將形成化學上穩定之化合物(諸如可由熟習此項技術者來識別)的其任何碳原子上進行，在非取代情況下該碳原子帶有氫原子。
如本文中單獨或與另一基團組合使用之術語"(C3－m )環烷基"(其中m為整數)旨在意謂含有3至m個碳原子的環烷基取代基且包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
如本文中單獨或與另一基團組合使用之術語"(C3－m )環烷基－(C1－n )烷基－"(其中n及m均為整數)旨在意謂如上文定義之具有1至n個碳原子，本身經如上文定義之含有3至m個碳原子之環烷基取代的烷基。(C3－7 )環烷基－(C1－6 )烷基－之實例包括(但不限於)環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、1－環丙基乙基、2－環丙基乙基、1－環丁基乙基、2－環丁基乙基、1－環戊基乙基、2－環戊基乙基、1－環己基乙基及2－環己基乙基。當(C3－m )環烷基－(C1－n )烷基－基團經取代時，應瞭解，除非另有說明，否則取代基可在使得取代將形成化學上穩定之化合物(諸如可由熟習此項技術者來識別)的情況下與其環烷基或烷基部分或兩者連接。
如本文中單獨或與另一基團組合使用之術語"芳基"旨在意謂含有6個碳原子的碳環芳族單環基團，其可進一步與第二5員或6員碳環芳族、飽和或不飽和基團稠合。芳基包括(但不限於)苯基、茚滿基、茚基、1－萘基、2－萘基、四氫萘基及二氫萘基。
如本文中單獨或與另一基團組合使用之術語"芳基－(C1－n )烷基－"(其中n為整數)旨在意謂如上文定義之具有1至n個碳原子，本身經如上文定義之芳基取代的烷基。芳基－(C1－n )烷基－之實例包括(但不限於)苯基甲基(苄基)、1－苯基乙基、2－苯基乙基及苯基丙基。當芳基－(C1－n )烷基－基團經取代時，應瞭解，除非另有說明，否則取代基可在使得取代將形成化學上穩定之化合物(諸如可由熟習此項技術者來識別)的情況下與其芳基或烷基部分或兩者連接。
除非另有說明，如本文中單獨或與另一基團組合使用之術語"Het"旨在意謂具有1至4個各自獨立選自O、N及S之雜原子的4員至7員飽和、不飽和或芳族雜環，或只要可行具有1至5個各自獨立選自O、N及S之雜原子的7員至14員飽和、不飽和或芳族雜多環。當Het基團經取代時，應瞭解，除非另有說明，否則取代基可在使得取代將形成化學上穩定之化合物(諸如可由熟習此項技術者來識別)的情況下與其任何碳原子或雜原子連接，在非取代情況下該原子帶有氫原子。
如本文中單獨或與另一基團組合使用之術語"Het－(C1－n )烷基－"(其中n為整數)(除非另有說明)旨在意謂如上文定義之具有1至n個碳原子，本身經如上文定義之Het取代基取代的烷基。Het－(C1－n )烷基－之實例包括(但不限於)噻吩基甲基、呋喃基甲基、哌啶基乙基、2－吡啶基甲基、3－吡啶基甲基、4－吡啶基甲基、喹啉基丙基及類似基團。當Het－(C1－n )烷基－基團經取代時，應瞭解，除非另有說明，否則取代基可在使得取代將形成化學上穩定之化合物(諸如可由熟習此項技術者來識別)的情況下與其Het或烷基部分或兩者連接。
如本文中所用之術語"雜原子"旨在意謂O、S或N。如本文中單獨或與另一基團組合使用之術語"雜環"(除非另有說明)旨在意謂含有1至4個各自獨立選自O、N及S之雜原子的3員至7員飽和、不飽和或芳族雜環；或藉由自其移除氫原子衍生而得之單價基團。該等雜環之實例包括(但不限於)吖丁啶、吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、噻唑啶、噁唑啶、吡咯、噻吩、呋喃、吡唑、咪唑、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、三唑、四唑、哌啶、哌嗪、氮呯、二氮呯、吡喃、1,4－二噁烷、4－嗎啉、4－硫代嗎啉、吡啶、吡啶－N－氧化物、噠嗪、吡嗪及嘧啶及其飽和、不飽和及芳族衍生物。
如本文中單獨或與另一基團組合使用之術語"雜多環"(除非另有說明)旨在意謂與一或多個其他環(包括碳環、雜環或其他任何環)稠合之如上文定義之雜環；或藉由自其移除氫原子衍生而得之單價基團。該等雜多環之實例包括(但不限於)吲哚、異吲哚、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并二噁茂、苯并二噁烷、苯并噻唑、喹啉、異喹啉及啶及其飽和、不飽和及芳族衍生物。
如本文中所用之術語"鹵基"旨在意謂選自氟、氯、溴或碘之鹵素取代基。
如本文中單獨或與另一基團組合使用之術語"(C1－n )鹵烷基"(其中n為整數)旨在意謂一或多個氫原子各自經鹵基取代基置換之如上文定義之具有1至n個碳原子的烷基。(C1－n )鹵烷基之實例包括(但不限於)氯甲基、氯乙基、二氯乙基、溴甲基、溴乙基、二溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基及二氟乙基。
如本文中可互換地單獨或與另一基團組合使用之術語"－O－(C1－n )烷基"或"(C1－n )烷氧基"(其中n為整數)旨在意謂另外與如上文定義之具有1至n個碳原子之烷基鍵結的氧原子。－O－(C1－n )烷基之實例包括(但不限於)甲氧基(CH3 O－)、乙氧基(CH3 CH2 O－)、丙氧基(CH3 CH2 CH2 O－)、1－甲基乙氧基(異丙氧基；(CH3 )2 CH－O－)及1,1－二甲基乙氧基(第三丁氧基；(CH3 )3 C－O－)。當－O－(C1－n )烷基經取代時，應瞭解，取代可在使得取代將形成化學上穩定之化合物(諸如可由熟習此項技術者來識別)的情況下在其(C1－n )烷基部分上進行。
如本文中可互換地單獨或與另一基團組合使用之術語"－S－(C1－n )烷基"或"(C1－n )烷硫基"(其中n為整數)旨在意謂另外與如上文定義之具有1至n個碳原子之烷基鍵結的硫原子。－S－(C1－n )烷基之實例包括(但不限於)甲硫基(CH3 S－)、乙硫基(CH3 CH2 S－)、丙硫基(CH3 CH2 CH2 S－)、1－甲基乙硫基(異丙硫基；(CH3 )2 CH－S－)及1,1－二甲基乙硫基(第三丁硫基；(CH3 )3 C－S－)。當－S－(C1－n )烷基或其氧化衍生物(諸如－SO－(C1－n )烷基或－SO2 －(C1－n )烷基)經取代時，應瞭解，取代可分別在使得取代將形成化學上穩定之化合物(諸如可由熟習此項技術者來識別)的情況下在其(C1－n )烷基部分上進行。
如本文中所用之術語"側氧基"旨在意謂作為取代基經由雙鍵與碳原子連接的氧原子(＝O)。
如本文中所用之術語"硫基"旨在意謂作為取代基經由雙鍵與碳原子連接的硫原子(＝S)。
如本文中所用之術語"COOH"旨在意謂羧基(－C(＝O)－OH)。熟習此項技術者應熟知羧基可經等效官能基取代。本發明中所涵蓋之該等等效官能基之實例包括(但不限於)酯、醯胺、醯亞胺、酸、膦酸、磷酸、四唑、三唑、N－醯基硫醯胺(RCONHSO2 NR2 )及N－醯基磺胺(RCONHSO2 R)。
如本文中所用之術語"等效官能基"旨在意謂可置換另一具有類似電子、雜化或結合性質之原子或基團的原子或基團。
如本文中所用之術語"保護基"旨在意謂可在合成轉化期間使用的保護基，包括(但不限於)Greene,"Protective Groups in Organic Chemistry",John Wiley & Sons,New York(1981)及其最新版本中所列舉之實例。
子式中所用之以下符號表示與所定義之分子之其餘部分連接的化學鍵。
如本文中所用之術語"其鹽"旨在意謂本發明之化合物之任何酸加成鹽及/或鹼加成鹽，包括(但不限於)其醫藥學上可接受之鹽。
如本文中所用之術語"醫藥學上可接受之鹽"旨在意謂本發明之化合物之鹽，在正確的醫療判斷範圍內，該鹽適於與人類及低等動物之組織接觸使用而無異常毒性、刺激作用、過敏反應及類似作用，其與合理的效益/風險比相匹配，通常可溶於或可分散於水或油中，且可有效達成其預定用途。該術語包括醫藥學上可接受之酸加成鹽及醫藥學上可接受之鹼加成鹽。適當鹽之清單可見於(例如)S.M.Birge等人，J.Pharm.Sci.,1977,66，第1－19頁中。
如本文中所用之術語"醫藥學上可接受之酸加成鹽"旨在意謂與以下酸所形成之保留游離鹼之生物有效性及特性且在生物學上或其他方面合乎需要的彼等鹽：無機酸，包括(但不限於)鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸、磷酸及類似無機酸；及有機酸，包括(但不限於)乙酸、三氟乙酸、己二酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、肉桂酸、檸檬酸、二葡糖酸、乙烷磺酸、麩胺酸、乙醇酸、甘油磷酸、半硫酸、己酸、甲酸、反丁烯二酸、2－羥基乙烷磺酸(羥乙磺酸)、乳酸、羥基順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、均三甲苯磺酸、甲烷磺酸、萘磺酸、煙鹼酸、2－萘磺酸、草酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、苯乙酸、3－苯基丙酸、特戊酸、丙酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、磺胺酸、酒石酸、對甲苯磺酸、十一烷酸及類似有機酸。
如本文中所用之術語"醫藥學上可接受之鹼加成鹽"旨在意謂與以下各物所形成之保留游離酸之生物有效性及特性且在生物學上或其他方面合乎需要的彼等鹽：無機鹼，包括(但不限於)氨，或銨或諸如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁及類似物之金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。尤其較佳為銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。自醫藥學上可接受之無毒有機鹼所衍生之鹽包括(但不限於)以下有機鹼之鹽：第一胺、第二胺及第三胺、第四胺化合物；經取代之胺，包括天然存在之經取代之胺、環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、異丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2－二甲基胺基乙醇、2－二乙基胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、海卓胺、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、甲基葡萄胺、可可豆鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N－乙基哌啶、四甲銨化合物、四乙銨化合物、吡啶、N,N－二甲基苯胺、N－甲基哌啶、N－甲基嗎啉、二環己胺、二苄胺、N,N－二苄基苯乙胺、1－安非胺、N,N'－二苄基乙二胺、聚胺樹脂及類似物。尤其較佳之無毒有機鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己胺、膽鹼及咖啡鹼。
如本文中所用之術語"其酯"旨在意謂本發明之化合物之任何酯，其中分子中之任何－COOH取代基已經－COOR取代基置換，其中酯之R部分可為可形成穩定酯部分之任何含碳基團，包括(但不限於)烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基，各基團視情況進一步經取代。術語"其酯"包括(但不限於)其醫藥學上可接受之酯。
如本文中所用之術語"醫藥學上可接受之酯"旨在意謂本發明之化合物之酯，其中分子中之任何COOH取代基已經－COOR取代基置換，其中酯之R部分係選自以下基團：烷基，包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、1－甲基乙基、1,1－二甲基乙基、丁基；烷氧基烷基，包括(但不限於)甲氧基甲基；醯氧基烷基，包括(但不限於)乙醯氧基甲基；芳基烷基，包括(但不限於)苄基；芳氧基烷基，包括(但不限於)苯氧基甲基；及芳基，包括(但不限於)苯基，其視情況經鹵素、(C1－4 )烷基或(C1－4 )烷氧基取代。其他適當酯可見於Design of Prodrugs,Bundgaard,H.Ed.Elsevier(1985)中。該等醫藥學上可接受之酯在注射入哺乳動物體內時通常在活體內水解且轉化成本發明化合物之酸形式。對於上述酯而言，除非另有說明，否則任何所存在之烷基部分較佳含有1至16個碳原子，更佳含有1至6個碳原子。該等酯中所存在之任何芳基部分較佳包含苯基。詳言之，該等酯可為(C1－16 )烷基酯、未經取代之苄基酯或經至少一個鹵素、(C1－6 )烷基、(C1－6 )烷氧基、硝基或三氟甲基取代之苄基酯。
如本文中所用之術語"哺乳動物"旨在涵蓋易患HIV感染的人類以及非人類哺乳動物。非人類哺乳動物包括(但不限於)諸如牛、豬、馬、犬、貓、兔、大鼠及小鼠之家畜，及非家畜。
如本文中所用之術語"治療"旨在意謂投與本發明之化合物或組合物以緩解或消除HIV感染症狀及/或降低患者體內病毒負荷。術語"治療"亦涵蓋在個體暴露於病毒後，但在疾病症狀出現之前及/或在血液中偵測到病毒之前投與本發明之化合物或組合物以預防疾病症狀出現及/或預防血液中病毒達到可偵測之量；及將本發明之化合物或組合物在產前投與母親及在幼兒出生的第一天內投與幼兒以預防HIV在圍產期由母親傳遞給幼兒。
如本文中所用之術語"抗病毒劑"旨在意謂有效抑制病毒在哺乳動物體內形成及/或複製的藥劑，包括(但不限於)可干預病毒在哺乳動物體內形成及/或複製所必需之宿主或病毒機制的藥劑。
如本文中所用之術語"HIV複製抑制劑"旨在意謂能夠降低或消除HIV在宿主細胞中(活體外、離體或活體內)複製之能力的藥劑。
較佳實施例
在以下較佳實施例中，詳述本發明之化合物之基團及取代基。
核：核－A： 在一實施例中，X為O或NR1 ；a為單鍵且b為雙鍵。在此實施例中，本發明之化合物表示為式(Ia)：
其中c、R1 、R2 、R3 、R4 、R6 及R7 如本文中所定義。
核－B： 在另一實施例中，X為O；a為單鍵；且b為雙鍵。在此實施例中，本發明之化合物表示為式(Ib)：
其中c、R2 、R3 、R4 、R6 及R7 如本文中所定義。
核－C： 在另一實施例中，X為NR1 ；a為單鍵；且b為雙鍵。在此實施例中，本發明之化合物表示為式(Ic)：
其中c、R1 、R2 、R3 、R4 、R6 及R7 如本文中所定義。
對於熟習此項技術者顯而易見當R1 為H且R2 為O時，式(Ic)化合物可以如下所示之兩種可能的互變異構形式(Ic－1)及(Ic－2)存在：
核－D： 在一替代實施例中，X為N；a為雙鍵；且b為單鍵。在此實施例中，本發明之化合物表示為式(Id)：
其中c、R2 、R3 、R4 、R6 及R7 如本文中所定義。
對於熟習此項技術者顯而易見當鍵c為單鍵時，與－COOH及R3 取代基鍵結的碳原子可以如下式(Ie)及(If)中所示之兩種可能的立體化學構型存在：
其中a、b、X、R1 、R2 、R3 、R4 、R6 及R7 如本文中所定義。
已發現式(Ie)化合物與式(If)化合物相比具有經改良之活性。
核－E： 因此，在一實施例中，本發明之化合物表示為式(Ie)：
其中a、b、X、R2 、R3 、R4 、R6 及R7 如本文中所定義。
核－F： 在另一實施例中，本發明之化合物表示為式(If)：
其中a、b、X、R2 、R3 、R4 、R6 及R7 如本文中所定義。
核－G： 在另一實施例中，本發明之化合物表示為式(Ig)：
其中R2 、R3 、R4 、R6 及R7 如本文中所定義。
核－H： 在另一實施例中，本發明之化合物表示為式(Ih)：
其中R2 、R3 、R4 、R6 及R7 如本文中所定義。
核－I： 在另一實施例中，本發明之化合物表示為式(Ii)：
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 及R7 如本文中所定義。
核－J： 在另一實施例中，本發明之化合物表示為式(Ij)：
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 及R7 如本文中所定義。
對於熟習此項技術者顯而易見當R1 為H且R2 為O時，式(Ii)化合物及式(Ij)化合物各自亦可以如上文對於式(Ic)化合物所述之兩種可能的互變異構形式存在。
核－K： 在一替代實施例中，本發明之化合物表示為式(Ik)：
其中R2 、R3 、R4 、R6 及R7 如本文中所定義。
核－M： 在一替代實施例中，本發明之化合物表示為式(Im)：
其中R2 、R3 、R4 、R6 及R7 如本文中所定義。
如本文中所述之a、b及X之任一及各自之個別定義可與如本文中所述之c、R2 、R3 、R4 、R6 及R7 之任一及各自之個別定義組合。
R 1 ：R 1 －A： 在一實施例中，當X為－NR1 時，R1 為H、(C1－6 )烷基、(C3－7 )環烷基－(C1－6 )烷基－或Het－(C1－6 )烷基－；其中Het為具有1至3個各自獨立選自N、O及S之雜原子的4員至7員雜環；且其中(C1－6 )烷基、(C3－7 )環烷基－(C1－6 )烷基－及Het－(C1－6 )烷基－各自視情況經－OH、－O(C1－3 )烷基、－NH2 、－NH(C1－3 )烷基或－N((C1－3 )烷基)2 取代。
R 1 －B： 在另一實施例中，當X為－NR1 時，R1 為H、(C1－6 )烷基、(C3－7 )環烷基－(C1－6 )烷基－或Het－(C1－6 )烷基－；其中Het為具有1或2個各自獨立選自N、O及S之雜原子的5員或6員雜環；且其中(C1－6 )烷基視情況經－OCH3 或－NH2 取代。
R 1 －C： 在另一實施例中，當X為－NR1 時，R1 為H、CH3 、CH2 CH3 、
如本文中所述之R1 之任一及各自之個別定義可與如本文中所述之c、R3 、R4 、R6 及R7 之任一及各自之個別定義組合。
R 2 ：R 2 －A： 在一實施例中，當鍵b為雙鍵時，R2 為O。
R 2 －B： 在一替代實施例中，當鍵b為單鍵時，R2 為(C1－6 )烷基或－O(C1－6 )烷基。
R 2 －C： 在另一實施例中，當鍵b為單鍵時，R2 為(C1－6 )烷基。
R 2 －D： 在另一實施例中，當鍵b為單鍵時，R2 為－O(C1－6 )烷基。
R 2 －E： 在另一實施例中，當鍵b為單鍵時，R2 為－CH3 、－CH2 CH3 、－CH2 CH2 CH3 、－CH(CH3 )2 、－OCH3 、－OCH2 CH3 、－OCH2 CH2 CH3 或－OCH(CH3 )2 。
R 2 －F： 在另一實施例中，當鍵b為單鍵時，R2 為－CH3 、－CH2 CH3 、－CH(CH3 )2 或－OCH3 。
R 2 －G： 在另一實施例中，當鍵b為單鍵時，R2 為－CH3 或－CH2 CH3 。
R 2 －H： 在另一實施例中，當鍵b為單鍵時，R2 為－CH3 。
如本文中所述之b及R2 之任一及各自之個別定義可與如本文中所述之c、X、R1 、R3 、R4 、R6 及R7 之任一及各自之個別定義組合。
R 3 ：R 3 －A： 在一實施例中，R3 為(C1－6 )烷基、(C1－6 )鹵烷基、(C2－6 )烯基、(C2－6 )炔基、(C3－7 )環烷基－(C1－6 )烷基－、芳基－(C1－6 )烷基－或Het－(C1－6 )烷基－；其中(C1－6 )烷基、(C1－6 )鹵烷基、(C2－6 )烯基、(C2－6 )炔基、(C3－7 )環烷基－(C1－6 )烷基－、芳基－(C1－6 )烷基－及Het－(C1－6 )烷基－各自視情況經1至3個各自獨立選自(C1－6 )烷基、鹵基、氰基、側氧基及－O(C1－6 )烷基之取代基取代；且鍵c為單鍵。
R 3 －B： 在另一實施例中，R3 為(C1－6 )烷基或(C2－6 )烯基；且鍵c為單鍵。
R 3 －C： 在另一實施例中，R3 為(C1－6 )亞烷基且鍵c為雙鍵。
R 3 －D： 在另一實施例中，R3 係選自：－CH2 CH2 CH3 、－CH2 CH(CH3 )2 、－CH2 CH＝CH2 及－CH2 C(CH3 )＝CH2 ；且鍵c為單鍵；或R3 為＝CHCH2 CH3 且鍵c為雙鍵。
R 3 －E： 在一替代實施例中，R3 為－Y－(C1－6 )烷基、－Y－(C1－6 )鹵烷基、－Y－(C2－6 )烯基、－Y－(C2－6 )炔基、－Y－(C3－7 )環烷基、－Y－芳基、(C3－7 )環烷基－(C1－6 )烷基－Y－、芳基－(C1－6 )烷基－Y－或Het－(C1－6 )烷基－Y－；其中Y為O或S；且其中－Y－(C1－6 )烷基、－Y－(C2－6 )烯基、－Y－(C2－6 )炔基、－Y－(C3－7 )環烷基、－Y－芳基、(C3－7 )環烷基－(C1－6 )烷基－Y－、芳基－(C1－6 )烷基－Y－及Het－(C1－6 )烷基－Y－各自視情況經1至3個各自獨立選自(C1－6 )烷基、鹵基、氰基、側氧基及－O(C1－6 )烷基之取代基取代；且鍵c為單鍵。
R 3 －F： 在另一實施例中，R3 為－O－(C1－6 )烷基、－O－(C1－6 )鹵烷基、－O－(C2－6 )烯基、－O－(C2－6 )炔基、－O－(C3－7 )環烷基、－O－芳基、(C3－7 )環烷基－(C1－6 )烷基－O－、芳基－(C1－6 )烷基－O－或Het－(C1－6 )烷基－O－；其中－O－(C1－6 )烷基、－O－(C2－6 )烯基、－O－(C2－6 )炔基、－O－(C3－7 )環烷基、－O－芳基－、(C3－7 )環烷基－(C1－6 )烷基－O－、芳基－(C1－6 )烷基－O－及Het－(C1－6 )烷基－O－各自視情況經1至3個各自獨立選自(C1－6 )烷基、鹵基、氰基、側氧基及－O(C1－6 )烷基之取代基取代；且鍵c為單鍵。
R 3 －G： 在另一實施例中，R3 為－O(C1－6 )烷基、－O－(C1－6 )鹵烷基、－O－(C2－6 )烯基、－O(C2－6 )炔基、－O－(C3－7 )環烷基、－O－芳基、(C3－7 )環烷基－(C1－3 )烷基－O－或Het－(C1－3 )烷基－O－；其中Het為具有1至3個各自獨立選自N、O及S之雜原子的5員或6員雜環；且其中－O(C1－6 )烷基、－O－(C3－7 )環烷基及Het－(C1－3 )烷基－O－各自視情況經1至3個各自獨立選自(C1－3 )烷基、氰基、側氧基及－O(C1－6 )烷基之取代基取代；且鍵c為單鍵。
R 3 －H： 在另一實施例中，R3 為－O(C1－6 )烷基、－O－(C1－6 )鹵烷基、－O(C2－6 )烯基、－O(C2－6 )炔基或－O－(C3－7 )環烷基；其中－O(C1－6 )烷基及－O－(C3－7 )環烷基各自視情況經1至3各自獨立選自(C1－3 )烷基、氰基、側氧基及－O(C1－6 )烷基之取代基取代；且鍵c為單鍵。
R 3 －I： 在另一實施例中，R3 為－O(C1－6 )烷基；其中－O(C1－6 )烷基視情況經1至3個各自獨立選自氰基、側氧基及－O(C1－6 )烷基之取代基取代；且鍵c為單鍵。
R 3 －J： 在另一實施例中，R3 為－O(C2－4 )烷基；且鍵c為單鍵。
R 3 －K： 在另一實施例中，R3 係選自：
如本文中所述之c及R3 之任一及各自之個別定義可與如本文中所述之a、b、X、R1 、R2 、R4 、R6 及R7 之任一及各自之個別定義組合。
R 4 ：R 4 －A： 在一實施例中，R4 為視情況經1至5個各自獨立選自以下基團之取代基取代的芳基：鹵基、(C1－6 )烷基、(C2－6 )烯基、(C1－6 )鹵烷基、(C3－7 )環烷基、－OH、－O(C1－6 )烷基、－SH、－S(C1－6 )烷基、－NH2 、－NH(C1－6 )烷基及－N((C1－6 )烷基)2 ；其中該(C1－6 )烷基視情況經羥基、氰基或側氧基取代。
R 4 －B： 在另一實施例中，R4 為萘基或苯基，其中苯基視情況經1至3個各自獨立選自以下基團之取代基取代：鹵基、(C1－4 )烷基、(C2－4 )烯基、(C1－4 )鹵烷基、(C3－7 )環烷基、－OH、－O(C1－4 )烷基、－SH、－S(C1－4 )烷基、－NH2 、－NH(C1－4 )烷基及－N((C1－4 )烷基)2 ；其中(C1－4 )烷基視情況經羥基、氰基或側氧基取代。
R 4 －C： 在另一實施例中，R4 為視情況經1至3個各自獨立選自以下基團之取代基取代的苯基：鹵基、(C1－4 )烷基、(C2－4 )烯基、(C1－4 )鹵烷基、(C3－7 )環烷基、－OH、－O(C1－4 )烷基、－SH、－S(C1－4 )烷基、－NH2 、－NH(C1－4 )烷基及－N((C1－4 )烷基)2 ；其中(C1－4 )烷基視情況經羥基、氰基或側氧基取代。
R 4 －D： 在另一實施例中，R4 為視情況經1或2個各自獨立選自以下基團之取代基取代的苯基：F、Cl、Br、－CH3 、－CH2 CH3 、－CH2 CH2 CH3 、－CH(CH3 )2 、－C(CH3 )3 、－CH＝CH2 、CH2 F、CF3 、－CF2 CH3 、－CH2 CH2 F、環丙基、－OH、－OCH3 、－OCH2 CH3 、－SCH3 、－N(CH3 )2 、－CH2 OH、－CH2 CN及CH3 C(＝O)－。
R 4 －E： 在另一實施例中，R4 係選自：
R 4 －F： 在另一實施例中，R4 為下式之基團： 其中R41 係選自鹵基、(C1－4 )烷基及(C1－4 )鹵烷基。
R 4 －G： 在一替代實施例中，R4 為視情況經1至5個各自獨立選自以下基團之取代基取代的Het：鹵基、(C1－6 )烷基、(C2－6 )烯基、(C1－6 )鹵烷基、(C3－7 )環烷基、－OH、－O(C1－6 )烷基、－SH、－S(C1－6 )烷基、－NH2 、－NH(C1－6 )烷基及－N((C1－6 )烷基)2 ；其中(C1－6 )烷基視情況經羥基、氰基或側氧基取代。
R 4 －H： 在另一替代實施例中，R4 為視情況經1至3個各自獨立選自鹵基、(C1－6 )烷基及－O(C1－6 )烷基之取代基取代的Het；其中Het為具有1至3個各自獨立選自N、O及S之雜原子的5員或6員雜環；或Het為具有1至3個各自獨立選自N、O及S之雜原子的9員或10員雜多環。
R 4 －I： 在另一替代實施例中，R4 為視情況經1至3個各自獨立選自鹵基、(C1－6 )烷基及－O(C1－6 )烷基之取代基取代的Het；其中Het係選自：
R 4 －J： 在另一替代實施例中，R4 係選自：
如本文中所述之R4 之任一及各自之個別定義可與如本文中所述之a、b、c、X、R1 、R2 、R3 、R6 及R7 之任一及各自之個別定義組合。
熟習此項技術者可知當R4 取代基沿R4 與核連接鍵之旋轉軸經非對稱取代時，可能存在旋轉異構體或限制構形異構體。如上所述之其中R4 取代基沿R4 與核連接鍵之旋轉軸經非對稱取代且與－COOH及R3 取代基鍵結之碳原子為對掌性的本發明化合物具有兩個對掌性中心：對掌性碳原子及非對稱旋轉軸，且因此限制構形異構體可以非對映異構體形式存在。然而，個別非對映異構限制構形異構體可偵測及/或可分離或無法偵測及/或無法分離，此視平衡時所存在之各限制構形異構體之相對量及繞此鍵旋轉之位阻程度且因此視此等限制構形異構體互變時所發生之旋轉之速度而定。個別限制構形異構體經分離後即可快速地或緩慢地彼此互變而形成限制構形異構體之平衡混合物。
R 6 ：R 6 －A： 在一實施例中，R6 為H、鹵基、(C1－3 )烷基或(C1－3 )鹵烷基。
R 6 －B： 在另一實施例中，R6 為H、F、Cl、Br、CH3 或CF3 。
R 6 －C： 在另一實施例中，R6 為H、F、Cl或Br。
R 6 －D： 在另一實施例中，R6 為H、Cl或Br。
如本文中所述之R6 之任一及各自之個別定義可與如本文中所述之a、b、c、X、R1 、R2 、R3 、R4 及R7 之任一及各自之個別定義組合。
R 7 ：R 7 －A： 在一實施例中，R7 為H或F。
R 7 －B： 在另一實施例中，R7 為H。
如本文中所述之R7 之任一及各自之個別定義可與如本文中所述之a、b、c、X、R1 、R2 、R3 、R4 、R6 及R7 之任一及各自之個別定義組合。
本發明之較佳亞屬實施例之實例列於下表中，其中各實施例之各取代基團係根據上文所述之定義來定義：
本發明之最佳化合物之實例為下表1至表3中所列出之各單一化合物。
一般而言，除非化合物名稱或結構中具體指明特定的立體化學或同質異構形式，否則意指所有的互變異構形式及同質異構形式及其混合物，例如個別互變異構體、幾何異構體、立體異構體、限制構形異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、立體異構體之外消旋或非外消旋混合物、非對映異構體之混合物或任何上述化學結構或化合物形式之混合物。
此項技術中已熟知化合物之生物活性及藥理活性對於化合物之立體化學敏感。因此，舉例而言，對映異構體通常呈現明顯不同的生物活性，包括藥物動力學性質之差異，包括新陳代謝、蛋白質結合及類似性質之差異；及藥理學性質之差異，包括所展現之活性類型、活性度、毒性及類似性質之差異。因此，熟習此項技術者應瞭解一種對映異構體當相對於其他對映異構體富集時或當與其他對映異構體分離時可能活性更強或可能呈現有益之效應。此外，熟習此項技術者根據本揭示內容及對此項技術之瞭解會知曉如何分離、富集或選擇性製備本發明化合物之對映異構體。
製備純立體異構體(例如對映異構體及非對映異構體)或所要對映異構過量(ee)或所要對映異構純度之混合物可藉由熟習此項技術者已知之(a)分離或離析對映異構體或(b)對映異構選擇性合成之多種方法中之一或多種或其組合來實現。此等離析方法通常依賴於對掌性辨別且包括(例如)使用對掌性固定相之層析、對映異構選擇性主客體錯合、使用對掌性助劑之離析或合成、對映異構選擇性合成、酶促及非酶促動力學離析或自發對映異構選擇性結晶。該等方法大體揭示於Chiral Separation Techniques：A Practical Approach(第2版)，G.Subramanian(編)，Wiley－VCH,2000；T.E.Beesley及R.P.W.Scott,Chiral Chromatography,John Wiley & Sons,1999；及Satinder Ahuja,Chiral Separations by Chromatography,Am.Chem.Soc,2000中。此外，同樣存在定量對映異構過量或純度的熟知方法，例如GC、HPLC、CE或NMR；及確定絕對組態及構型的熟知方法，例如CD ORD、X射線結晶學或NMR。
醫藥組合物
可將本發明之化合物以醫藥組合物形式投與需要HIV感染治療的哺乳動物，該醫藥組合物包含治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯以及一或多種醫藥學上可接受之習知無毒載劑、佐劑或媒劑。組合物之具體調配物由化合物之溶解性及化學性質、所選投藥途徑及標準醫藥實踐來確定。本發明之醫藥組合物可經口或全身性地投藥。
當一種對掌活性成分之一對映異構體與另一對映異構體具有不同生物活性時，意欲本發明之醫藥組合物可包含活性成分之外消旋混合物，富含活性成分之一種對映異構體之混合物，或活性成分之一種純對映異構體。意欲富含活性成分之一種對映異構體的混合物含有50%以上至約100%之活性成分之一種對映異構體及約0%至50%以下之活性成分之另一種對映異構體。較佳地，當組合物包含富含活性成分之一種對映異構體的混合物或活性成分之一種純對映異構體時，該組合物包含50%以上至約100%或僅包含生理學活性較強之對映異構體及/或毒性較弱之對映異構體。眾所周知活性成分之一種對映異構體可能對於一種治療適應症具有較強生理學活性，而活性成分之另一種對映異構體可能對於不同的治療適應症具有較強生理學活性；因此醫藥組合物之較佳對映異構組成對於組合物用於治療不同的治療適應症可能不同。
對於經口投藥，可將化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯調配成任何經口可接受之劑型，包括(但不限於)水性懸浮液及溶液、膠囊或錠劑。對於全身性投藥，包括(但不限於)經由皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內及損害內(病竈內)(intralesional)注射或輸液技術投藥，較佳為使用化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯於醫藥學上可接受之滅菌水性媒劑中之溶液。
用於各種投藥方式之醫藥學上可接受之載劑、佐劑、媒劑、賦形劑及添加劑以及調配醫藥組合物之方法為熟習此項技術者熟知，且描述於醫藥學教科書中，諸如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins,2005；及L.V.Allen,N.G.Popovish與H.C.Ansel,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第8版，Lippincott Williams & Wilkins,2004。
所投劑量視以下已知因素而變化：包括(但不限於)所用特定化合物之活性及藥效特徵及其投藥方式、時間及途經；接受者之年齡、飲食、性別、體重及一般健康狀態；症狀之性質及程度；感染之嚴重程度及病程；合併治療之種類；治療頻率；所要效果；及治療醫師之判斷。一般而言，化合物最適宜以通常可提供抗病毒有效結果而不產生任何有害或有毒副作用之劑量投藥。
活性成分之日劑量預期為每公斤體重約0.001至約100毫克，較佳劑量為約0.01至約50 mg/kg。通常，本發明之醫藥組合物每天投藥約1至約5次，或以連續輸液方式投藥。該投藥可用作慢性或急性療法。可與載劑物質組合以製得單一劑型之活性成分的量視所治療之宿主及具體投藥方式而變化。典型製劑含有約5%至約95%的活性化合物(w/w )。該等製劑較佳含有約20%至約80%的活性化合物。
因此，根據一實施例，本發明之醫藥組合物包含式(I)化合物之外消旋混合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
一替代實施例提供一種包含一種式(I)化合物之對映異構體富集之混合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯的醫藥組合物。
另一實施例提供一種包含純式(I)化合物對映異構體或其醫藥學上可接受之鹽或酯的醫藥組合物。
組合療法
本發明涵蓋組合療法，其中將本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯與至少一種其他抗病毒劑共投藥。其他藥劑可與本發明之化合物組合形成單一劑型。或者，可將此等其他藥劑作為多劑型之部分同時或相繼單獨投藥。
當本發明之醫藥組合物包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯與一或多種其他抗病毒劑之組合時，該化合物與其他藥劑應以介於單療法方案中通常所投與之劑量的約10%至100%之間，且更佳介於約10%與80%之間的劑量存在。在本發明化合物與其他抗病毒劑之間存在協同相互作用的情況下，可對比於單療法方案中通常所投與之劑量降低組合中所有或任何活性劑之劑量。
預期用於該組合療法中的抗病毒劑包括有效抑制病毒在哺乳動物體內形成及/或複製的藥劑(化合物或生物製劑)，包括(但不限於)干預病毒在哺乳動物體內形成及/或複製所必需之宿主或病毒機制的藥劑。該等藥劑可選自：．NRTI(核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑)，包括(但不限於)齊多夫定(zidovudine)、去羥肌苷(didanosine)、紮西他濱(zalcitabine)、司他夫定(stavudine)、拉米夫定(lamivudine)、恩曲他濱(emtricitabine)、阿巴卡韋(abacavir)及泰諾福韋(tenofovir)；．NNRTI(非核苷逆轉錄酶抑制劑)，包括(但不限於)奈韋拉平(nevirapine)、地拉韋定(delavirdine)、依發韋侖(efavirenz)、卡普拉林(capravirine)、伊特維林(etravirine)、瑞爾皮林(rilpivirine)及BILR 355；．蛋白酶抑制劑，包括(但不限於)利托那韋(ritonavir)、替拉那韋(tipranavir)、沙奎那維(saquinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、茚地那韋(indinavir)、安普那韋(amprenavir)、夫沙那韋(fosamprenavir)、安他沙那韋(atazanavir)、洛匹那韋(lopinavir)、VX－385及TMC－114；．侵入抑制劑，包括(但不限於)：．CCR5拮抗劑，包括(但不限於)嗎拉維諾(maraviroc)(UK－427,857)及TAK－652；．CXCR4拮抗劑，包括(但不限於)AMD－11070；融合抑制劑，包括(但不限於)恩福韋地(enfuvirtide)(T－20)及．其他侵入抑制劑，包括(但不限於)BMS－488043；．整合酶抑制劑，包括(但不限於)MK－0518、c－1605、BMS－538158及GS 9137；．TAT抑制劑；．成熟抑制劑，包括(但不限於)PA－457；及．免疫調節劑，包括(但不限於)左旋咪唑(levamisole)。
此外，本發明之化合物亦可與至少一種本發明之其他化合物或與一或多種抗真菌劑或抗菌劑(包括(但不限於)氟康唑(fluconazole)一起使用。
因此，根據一實施例，本發明之醫藥組合物另外包含一或多種抗病毒劑。
另一實施例提供其中一或多種抗病毒劑包含至少一種NNRTI的本發明之醫藥組合物。
根據本發明之醫藥組合物之另一實施例，一或多種抗病毒劑包含至少一種NRTI。
根據本發明之醫藥組合物之另一實施例，一或多種抗病毒劑包含至少一種蛋白酶抑制劑。
根據本發明之醫藥組合物之另一實施例，一或多種抗病毒劑包含至少一種侵入抑制劑。
根據本發明之醫藥組合物之另一實施例，一或多種抗病毒劑包含至少一種整合酶抑制劑。
本發明之化合物亦可用作實驗室試劑或研究試劑。舉例而言，本發明之化合物可用作陽性對照劑用以驗證檢定，包括(但不限於)基於替代細胞之檢定及活體外或活體內病毒複製檢定。
此外，本發明之化合物亦可用於處理或預防材料病毒污染且因此降低與該等材料(例如血液、組織、手術儀器及手術服、實驗儀器及實驗服以及血液採集裝置及材料)接觸之實驗室或醫務人員或患者之病毒感染風險。
包含可偵測標記之衍生物
本發明之另一態樣提供一種式(I)化合物之衍生物，該衍生物包含可偵測標記。該標記可使人直接或間接辨別該衍生物以使其可偵測、量測或定量。可偵測標記本身為可偵測、可量測或可定量的，或其可與一或多種本身包含一或多種可偵測標記的其他部分相互作用以便彼此間之相互作用可使得衍生物得以偵測、量測或定量。
該等衍生物可用作研究HIV複製之探針，此研究包括(但不限於)研究HIV複製所涉及之病毒及宿主蛋白質之作用機制、研究該等病毒及宿主蛋白質在各種條件下所經歷之構型改變及研究與結合此等病毒及宿主蛋白質或與其相互作用之實體之相互作用。根據本發明此態樣之衍生物可用於鑑別與病毒及宿主蛋白質相互作用之化合物的檢定中，該等檢定包括(但不限於)量測衍生物因與病毒及宿主蛋白質相互作用而經置換之程度的置換檢定。該等衍生物亦可用於與病毒及宿主蛋白質形成共價或非共價相互作用或鑑別病毒及宿主蛋白質中與本發明化合物相互作用的殘基。
預期可用於本發明化合物之衍生物的可偵測標記包括(但不限於)螢光標記、化學發光標記、發色團、抗體、酶標記、放射性同位素、親和標記及光活性基團。
螢光標記為發出螢光，吸收一種波長之光後發射不同波長之光的標記。螢光標記包括(但不限於)螢光素；得克薩斯紅(Texas Red)；胺基甲基香豆素；若丹明(rhodamine)染料，包括(但不限於)四甲基若丹明(TAMRA)；Alexa染料，包括(但不限於)Alexa Fluor555；花青染料，包括(但不限於)Cy3；基於銪或鑭系元素之螢光分子；及類似物。
化學發光標記為可經歷產生光之化學反應的標記。化學發光標記包括(但不限於)魯米諾(luminol)、蟲螢光素、光澤精(lucigenin)及類似物。
發色團為選擇性吸收特定波長之可見光而透射或反射其他波長之可見光，從而使得含有發色團之化合物呈現顏色之標記。發色團包括(但不限於)天然及合成染料。
抗體為哺乳動物免疫系統響應於特定抗原所產生之與該抗原特異性結合的蛋白質。預期可用作本發明之可偵測標記的抗體包括(但不限於)針對以下各物的抗體：聚組胺酸標記、麩胱甘肽－S－轉移酶(GST)、血球凝集素(HA)、FLAG抗原決定基標記、Myc標記、麥芽糖結合蛋白(MBP)、綠色螢光蛋白(GFP)及類似物。
酶標記為一種酶，可藉助於特異於該酶之催化活性之檢定偵測其存在。預期可用作本發明之可偵測標記的酶標記包括(但不限於)螢光素酶、辣根過氧化酶(HRP)、β－半乳糖苷酶及類似物。
放射性同位素為經放射性衰變產生輻射之原子同位素。放射性同位素包括(但不限於)14 C、3 H、31 P、121 I、125 I及類似物。
親和標記為對於另一部分(本文中命名為結合搭配物)具有強親和力的標記。該親和標記可用於與結合搭配物形成複合物以便該複合物可經選擇性偵測或自混合物分離。親和標記包括(但不限於)生物素或其衍生物、組胺酸多肽、聚精胺酸、直鏈澱粉糖部分或可由特異性抗體識別之確定抗原決定基；適當的抗原決定基包括(但不限於)麩胱甘肽－S－轉移酶(GST)、血球凝集素(HA)、FLAG抗原決定基標記、Myc標記、麥芽糖結合蛋白(MBP)、綠色螢光蛋白(GFP)及類似物。
此外，用作探針之本發明化合物可經光活性基團標記，光活性基團經光照活化後可由惰性基團轉化為反應性物質，諸如自由基。該基團可用於活化衍生物使其可與病毒或宿主蛋白質之一或多個殘基形成共價鍵。光活性基團包括(但不限於)光親和標記，諸如二苯甲酮基及疊氮基。
本發明之式(I)化合物之衍生物之一實施例具有式(Ic')： 其中L為連接基團；Q為可偵測標記；且c、R2 、R3 、R4 、R6 及R7 如本文中所定義。
本發明之式(I)化合物之衍生物之一替代實施例具有式(Ii') 其中L為連接基團；Q為可偵測標記；且其中R2 、R3 、R4 、R6 及R7 如本文中所定義。
在一實施例中，Q係選自螢光標記、化學發光標記、發色團、抗體、酶標記、放射性同位素、親和標記及光活性基團。
在另一實施例中，Q為螢光標記或親和標記。
在另一實施例中，Q係選自生物素、螢光素、TAMRA、Alexa Fluor555、Cy3、基於銪或鑭系元素之螢光分子、聚組胺酸標記、麩胱甘肽－S－轉移酶(GST)、血球凝集素(HA)、FLAG抗原決定基標記、Myc標記及選自14 C、3 H、31 P、121 I及125 I之放射性同位素。
預期連接基團L可為任何化學上穩定的可用以使可偵測標記Q相對於本發明化合物及/或任何其他與其相互作用之部分定位於適當位置以使得本發明化合物之衍生物可偵測、量測或定量的基團。
因此，在一實施例中，當Q為螢光標記或親和標記時，連接基團L包含複數個各自獨立選自C、O、N及S的原子；該等原子鍵結形成視情況包含一或多個碳環或雜環的直鏈或支鏈；使得與L鍵結之N原子與Q之間的平均距離為約2至約100。
在另一實施例中，當Q為螢光標記或親和標記時，連接基團L包含複數個各自獨立選自C、O、N及S的原子；該等原子鍵結形成視情況包含一或多個碳環或雜環的直鏈或支鏈；使得與L鍵結之N原子與Q之間的平均距離為約10至約50。
在另一實施例中，當Q為螢光標記或親和標記時，連接基團L包含複數個各自獨立選自C、O、N及S的原子；該等原子鍵結形成視情況包含一或多個碳環或雜環的直鏈或支鏈；使得與L鍵結之N原子與Q之間的平均距離為約25至約35。
在一替代實施例中，當Q為螢光標記或親和標記時，連接基團L包含1至100個各自獨立選自C、O、N及S之原子的直鏈；該直鏈視情況包含1至5個碳環或雜環且視情況經(C1－6 )烷基、鹵基、－O－(C1－6 )烷基、側氧基或硫基取代。
在另一替代實施例中，當Q為螢光標記或親和標記時，連接基團L包含10至50個各自獨立選自C、O、N及S之原子的直鏈；該直鏈視情況包含1至3個碳環或雜環且視情況經(C1－6 )烷基、鹵基、－O－(C1－6 )烷基、側氧基或硫基取代。
本發明之衍生物之一特定實例具有以下式D1：
合成方法
可根據以下流程中所概述之通用程序方便地實現本發明之式(I)化合物之合成，其中a、b、c、X、R2 、R3 、R4 、R6 及R7 如本文中所定義。下文中所述之具體實例為熟習此項技術者提供進一步說明。
可如以下流程1中所概述來製備式(Ia)化合物，其中X為O或NR1 ，鍵c為單鍵，R2 為O，R3 為視情況經取代之如本文中所定義之烷基、烯基或炔基，包括鹵烷基、環烷基－烷基、芳基－烷基或Het－烷基，且R1 、R4 、R6 及R7 如本文中所定義。
流程1：
式(II)之中間物(其中X為O或NH且R4 、R6 及R7 如本文中所定義)可購得或藉由熟習此項技術者已知之程序或如以下實例中所述來製備。藉由熟習此項技術者已知之程序或如以下實例中所述使其與丁二酸之適當衍生物縮合可提供式(III)中間物，其中R為酯保護基，諸如甲基或乙基。藉由熟習此項技術者已知之程序或如以下實例中所述將中間物(III)烷基化可提供式(IV)中間物，其中R3 為視情況經取代之如本文中所定義之烷基、烯基或炔基，包括鹵烷基、環烷基－烷基、芳基－烷基或Het－烷基。預期可在該流程中之任何化學上適宜的中間階段藉由此項技術中熟知之程序或如以下實例中所述將一R3 基團轉化為另一R3 基團。使中間物(IV)之酯保護基水解可提供式(Ia)化合物，其中X為O或NR1 ，R2 為O，鍵c為單鍵，R3 為視情況經取代之如本文中所定義之烷基、烯基或炔基，包括鹵烷基、環烷基－烷基、芳基－烷基或Het－烷基，且R1 、R4 、R6 及R7 如本文中所定義。
亦可藉由熟習此項技術者已知之烷基化程序或如以下實例中所述，使其中X為NH之式(IV)中間物轉化為式(Id)化合物，其中鍵c為單鍵，R2 為－O(C1－6 )烷基且R3 、R4 、R6 及R7 如本文中所定義，及/或轉化為式(Ic)化合物，其中鍵c為單鍵，R2 為O且R1 、R3 、R4 、R6 及R7 如本文中所定義，繼而使酯保護基水解。
可如以下流程2中所概述來製備式(Id)化合物，其中鍵c為單鍵，R2 為H或(C1－6 )烷基且R3 、R4 、R6 及R7 如本文中所定義。
流程2：
式(IIa)中間物(其中R4 、R6 及R7 如本文中所定義)可購得或藉由熟習此項技術者已知之程序或如以下實例中所述來製備。藉由熟習此項技術已知之程序或如以下實例中所述使中間物(IIa)與適當γ－酮酯試劑縮合可提供式(V)中間物，其中R為酯保護基，諸如甲基或乙基，且R2 為H或(C1－6 )烷基。藉由熟習此項技術者已知之程序或如以下實例中所述將中間物(V)烷基化可提供式(VII)中間物，其中R3 為視情況經取代之如本文中所定義之烷基、烯基或炔基，包括鹵烷基、環烷基－烷基、芳基－烷基或Het－烷基。或者，藉由熟習此項技術者已知之程序或如以下實例中所述使中間物(IIa)與適當的α,γ－二酮酯試劑縮合以提供式(VI)中間物，其中R為酯保護基，諸如甲基或乙基，且R2 為H或(C1－6 )烷基。藉由熟習此項技術者已知之程序或如以下實例中所述使中間物(VI)轉化成中間物(VII)，其中R3 為(C1－6 )亞烷基或式－O－R31 之基團，其中R31 如本文中所定義。預期可在該流程中之任何化學上適宜的中間階段藉由此項技術中熟知之程序或如以下實例中所述將一R3 基團轉化為另一R3 基團。藉由熟習此項技術者已知之程序或如以下實例中所述使中間物(VII)之酯保護基水解可提供式(Id)化合物，其中鍵c為單鍵，R2 為H或(C1－6 )烷基且R3 、R4 、R6 及R7 如本文中所定義。
或者，可如以下流程3中所概述來製備式(Id)化合物，其中鍵c為單鍵，R2 為H或(C1－6 )烷基，R3 為－O－R31 或視情況經取代之如本文中所定義之烷基、烯基或炔基，包括鹵烷基、環烷基－烷基、芳基－烷基或Het－烷基，且R31 、R4 、R6 及R7 如本文中所定義。
流程3：
式(VIII)中間物(其中R'為COOH或H且R6 及R7 如本文中所定義)可購得或藉由熟習此項技術者已知之程序或如以下實例中所述來製備。藉由熟習此項技術者已知之程序或如以下實例中所述自式(VIII)中間物製備式(IX)中間物，其中LG為離去基團(諸如鹵原子)，R為酯保護基(諸如甲基或乙基)且R2 為H或(C1－6 )烷基。藉由熟習此項技術者已知之程序或如以下實例中所述，藉由使中間物(IX)與重氮化試劑(諸如4－乙醯胺基苯磺醯疊氮化物)反應來使其轉化成式(X)中間物。藉由熟習此項技術者已知之程序或如以下實例中所述用醇置換重氮基可提供式(XI)中間物，其中R3 為－O－R31 ，其中R31 如本文中所定義。或者，可使用熟習此項技術者已知之程序或如以下實例中所述，藉由烷基化使中間物(IX)轉化為中間物(XI)，其中R3 為視情況經取代之如本文中所定義之烷基、烯基或炔基，包括鹵烷基、環烷基－烷基、芳基－烷基或Het－烷基。藉由熟習此項技術者已知之程序或如以下實例中所述使中間物(XI)與適當R4 前驅物偶合可提供式(VII)中間物，如流程2中所概述該中間物經水解產生式(Id)化合物，其中鍵c為單鍵，R2 為H或(C1－6 )烷基且R3 、R4 、R6 及R7 如本文中所定義。
如上所述，當鍵c為單鍵時，與－COOH及R3 取代基鍵結之碳原子可以如下式(Ie)及(If)所示之兩種可能的立體化學構型存在： 其中a、b、X、R2 、R3 、R4 、R6 及R7 如本文中所定義。因此，當與R3 鍵結之碳原子為式(I)化合物中唯一的立體對稱中心時，該式(I)化合物可以對映異構體之形式存在。當由非對掌性前驅物製備式(I)化合物時，其通常以對映異構體(Ie)與(If)之外消旋混合物之形式存在。該外消旋混合物可藉由熟習此項技術者已知之任何對掌性離析方法分離為其組成對映異構體，該等方法包括(但不限於)酶促離析，對掌性層析分離，與對掌性助劑反應以形成物理上可分離之非對映異構體混合物、分離非對映異構體及移除對掌性助劑以使式(I)化合物之個別對映異構體再生，及此項技術中已知或本文中所述之其他對掌性離析方法。
實例
自以下舉例說明本發明原理之非限制性實例可清楚瞭解本發明之其他特徵。熟習此項技術者應瞭解，下文所例示之程序可經適當修改後用於製備如本文中所述之本發明之其他化合物。
如熟習此項技術者所熟知，需要時反應可在惰性氣氛(包括但不限於氮氣或氬氣)中進行以保護反應組分使其免於接觸空氣或水分。溫度以攝氏度(℃)給出。除非另有說明，否則溶解百分比及比率表示為體積與體積之關係。急驟層析係根據W.C.Still等人，J.Org.Chem.,(1978),43,2923之程序在矽膠(SiO2 )上進行。使用電噴霧質譜法記錄質譜分析情況。在標準條件下，使用Combiscreen ODS－AQ C18逆相管柱，YMC，50 x 4.6 mm內徑，5 μM，120在220 nM下，使用如下表中所述之線性梯度(溶劑A為H2 O中之0.06% TFA；溶劑B為CH3 CN中之0.06% TFA)溶離來進行分析HPLC：
本文中所用之縮寫或符號包括：Ac：乙醯基；AcOH：乙酸；Ac2 O：乙酸酐；BOC或Boc：第三丁氧羰基；Bu：丁基；DBU：1,8－二氮雜二環[5.4.0]十一－7－烯；DCM：二氯甲烷；DME：二甲氧基乙烷；DMF：N,N－二甲基甲醯胺；DMSO：二甲亞碸；EC50 ：50%有效濃度；Et：乙基；Et3 N：三乙胺；Et2 O：乙醚；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；HPLC：高效液相層析；IC50 ：50%抑制濃度；i Pr或i－Pr：1－甲基乙基(異丙基)；LiHMDS：雙(三甲基矽烷)胺基鋰；Me：甲基；MeCN：乙腈；MeOH：甲醇；MOI：感染倍率；MS：質譜法(MALDI－TOF：基質輔助雷射解吸離子化－飛行時間，FAB：高速原子轟擊)；NMR：核磁共振光譜；Ph：苯基；PG：保護基；Pr：丙基；RPMI：Roswell Park Memorial Institute(細胞培養基)；RT：室溫(約18℃至25℃)；tert －butyl或t－butyl：1,1－二甲基乙基；Tf：三氟甲烷磺醯基；Tf2 O：三氟甲烷磺酸酐；TFA：三氟乙酸；THF：四氫呋喃；及TLC：薄層層析。
實例1A
步驟1： 在0℃下將4－氯苯基溴化鎂(5.0 mL，5.0 mmol)添加至醛1a1(0.5 g，2.5 mmol)於Et2 O(10 mL)中之溶液中，且使混合物在0℃反應下15分鐘。添加飽和NH4 Cl水溶液，且用EtOAc將混合物萃取3次。將有機層組合，用水、飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，經由MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由層析(己烷/EtOAc：100：0至3：1)純化以得到化合物1a2。
步驟2： 將經活化之MnO2 (10.0 g，115 mmol)添加至醇1a2(5.82 g，18.5 mmol)於CH2 Cl2 (35 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌18小時且經由CeliteTM 過濾。將濾液在減壓下濃縮以得到化合物1a3。
實例1B
將KBr(12.3 g，103.6 mmol)及NaBO3 ．4H2 O(15.9 g，103.6 mmol)添加至化合物1b1(20.0 g，86.3 mmol)於AcOH(150 mL)中之溶液中，且將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物傾倒至冰上且用EtOAc萃取且將有機層用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。將殘餘物層析純化(EtOAc/己烷)得到化合物1b2。
實例1C
遵照S.Frye等人，J.Org.Chem.1991 ,56,3750－3752之程序。
步驟1： 將化合物1c1(24.5 g，124.1 mmol)分批添加至CH3 NH－OCH3 ．HCl(12.35 g，126.6 mmol)及Et3 N(18 mL，140.2 mmol)於DMF(140 ml)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌16小時，接著在50℃下加熱16小時。將混合物用EtOAc(300 mL)稀釋，用鹽水洗滌(4次)，乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸乾。將殘餘物藉由急驟管柱層析(50% EtOAc/己烷)純化以提供中間物1c2。
步驟2： 將化合物1c2(5.25 g，24.5 mmol)及1－乙基－4－碘苯(5.3 mL，36.7 mmol)溶於無水THF(130 mL)中且冷卻至－78℃歷時30分鐘。將n－BuLi(1.6 M於THF中，38.2 mL，61.15 mmol)經約40分鐘添加至此溶液中。藉由添加10% HCl(水溶液)來中止反應，且用EtOAc萃取混合物。將有機相用鹽水洗滌，經由無水MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶於EtOAc中且藉由急驟管柱層析純化以得到化合物1c3。
流程1及2中之式(II)或(IIa)之其他中間物可使用實例1A、1B及1C之程序來製備。
實例2A
化合物3001及3002(表3)之製備
步驟1： 將吡啶(0.725 mL，9.0 mmol)及3－甲氧羰基丙醯氯(0.36 mL，2.9 mmol)添加至化合物1a3(實例1A)(0.72 g，2.3 mmol)與CH2 Cl2 之混合物中。將混合物在室溫下攪拌2小時，添加至1 M HCl中且用EtOAc萃取。將有機層經由MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。將粗產物藉由矽膠急驟層析(20% EtOAc/己烷)純化以得到化合物2a1。
步驟2： 將化合物2a1(0.54 g，1.3 mmol)、三乙胺(4.0 mL)與乙酸酐(6.0 mL)之混合物在100℃下加熱18小時。將混合物添加至1 M HCl及鹽水(1：1混合物)中且用EtOAc萃取。將有機層用飽和NaHCO3 水溶液洗滌，經由MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。將殘餘物藉由急驟層析純化以得到化合物2a2。
步驟3： 在0℃下將LiHMDS(0.7 mL，0.70 mmol)添加至化合物2a2(0.18 g，0.44 mmol)及烯丙基溴(0.6 mL，6.9 mmol)於THF(2.0 mL)中之溶液中。當藉由TLC偵測反應完成時，添加飽和NH4 Cl且將混合物用EtOAc萃取。將經組合之有機相用鹽水洗滌，經由MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(己烷/EtOAc：100：0至4：1)純化得到化合物2a3。
步驟4： 將H2 O(0.15 mL)及NaOH(10 N，0.15 mL)添加至化合物2a3(0.10 g，0.22 mmol)與DMSO(2 mL)之混合物中，且將混合物在60℃下加熱1小時。用飽和NH4 Cl中止反應且用EtOAc萃取混合物。將經組合之有機層用鹽水洗滌，經由MgSO4 乾燥，過濾且濃縮以得到化合物3002(表3)。
步驟5： 將化合物3002(0.0740 g，0.17 mmol)、EtOAc(2.5 mL)與氧化鉑(IV)(8 mg)之混合物在H2 氣氛下攪拌1小時。將混合物經由CeliteTM 過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備性HPLC純化以得到化合物3001。
實例2B
化合物2011(表2)之製備
步驟1： 將碳酸二甲酯(22 mL，269 mmol)及NaH(60%於油中，10.8 g，270 mmol)於甲苯(80 mL)中組合且加熱至90℃歷時20分鐘，接著經約15分鐘逐滴添加4－氯苯乙酮2b1(14 mL，109 mmol)。將混合物在90℃下攪拌30分鐘，接著冷卻且用5% HCl(水溶液)(100 mL)及EtOAc(100 mL)謹慎處理。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮至乾。將殘餘物藉由急驟層析(15% EtOAc/己烷)純化以得到化合物2b2。
步驟2： 將化合物2b2(7.1 g，33.4 mmol)與4－氯苯胺(5.9 g，46.3 mmol)於DMF/二甲苯(7 mL/40 mL)中之混合物在140℃加熱下10小時。將混合物分溶於1 M HCl(40 mL)與EtOAc(150 mL)之間。將有機層用1 M HCl、水及鹽水洗滌，經由MgSO4 乾燥，過濾且濃縮至乾。將殘餘物藉由急驟層析(SiO2 ，15%至20% EtOAc/己烷)純化以得到化合物2b3。
步驟3： 將2－溴正戊酸乙酯(3.2 mL，18.25 mmol)添加至化合物2b3(4.79 g，15.5 mmol)、KOtBu(2.0 g，18.57 mmol)與DMF(23 mL)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌16小時，接著經由冰傾倒至1 N HCl溶液(100 mL)中且用EtOAc萃取混合物(2次，每次100 mL)。將經組合之有機萃取物用鹽水洗滌(4次)，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮，在藉由層析(EtOAc/己烷)純化後提供非對映異構體混合物形式之化合物2b4。
步驟4： 使化合物2b4(1.26 g、0.77 g及1.09 g之個別份；共7.15 mmol)與H2 SO4 (24 mL、15 mL及19 mL之個別份)之混合物在150℃下反應20分鐘。將經組合之反應混合物稍微冷卻且逐滴添加至冰水中。將混合物用EtOAc萃取(3次)，用鹽水洗滌(1次)，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物(0.69 g，1.76 mmol)溶於EtOH(25 mL)中，且將POCl3 (2.4 mL，27 mmol)添加至此溶液中。將反應物在回流下加熱1小時，接著傾倒至冰水中且用CH2 Cl2 萃取(3次)。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，且將殘餘物藉由層析純化以提供化合物2b5。
步驟5： 將K2 CO3 (150 mg，1.1 mmol)及4－溴甲基吡啶(36 mg，0.14 mmol)添加至化合物2b5(30 mg，0.072 mmol)與無水MeCN(1.8 mL)之混合物中且將混合物加熱至70℃且使其反應16小時。將混合物用EtOAc(40 mL)稀釋，用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮以提供化合物2b6。
步驟6： 使用實例3A，步驟4之程序使化合物2b6水解以得到化合物2011(表2)。
實例2C
化合物2010(表2)之製備
步驟1： 將乙基碘(40 μl，0.5 mmol)添加至化合物2b5(實例2B)(20 mg，0.05 mmol)、無水MeCN(1.2 mL)與K2 CO3 (15 mg，0.1 mmol)之混合物中。使混合物在70℃下反應16小時，接著用EtOAc(40 mL)稀釋，用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮以得到化合物2c1與2c2之混合物。
步驟2： 如實例3A，步驟4中所述使化合物2c1與2c2之混合物皂化。藉由製備性HPLC純化混合物得到化合物2010(表2)。
實例3A
化合物1058(表1)之製備
步驟1： 相繼將乙醯丙酮酸乙酯(2.65 mL，18.4 mmol)、濃H2 SO4 (438 μl)添加至化合物1c3(實例1C)(3.69 g，14.17 mmol)於AcOH(88 mL)中之溶液中。將所得混合物加熱至50℃歷時16小時，使其冷卻至室溫，接著在減壓下濃縮，且將殘餘物分溶於EtOAc與水之間。在攪拌下謹慎添加固體NaHCO3 ，且將有機相用鹽水洗滌，經由無水MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(20% EtOAc/己烷)純化以得到化合物3a1(較弱極性)及副產物3a2(較強極性)。
步驟2： 將NaBH4 (213 mg，5.63 mmol)經1分鐘之時段添加至已冷卻至0℃的化合物3a1(2.39 g，6.26 mmol)與THF/EtOH(40 mL/10 mL)之混合物中。將混合物在0℃下攪拌40分鐘且用水及10% HCl水溶液稀釋。將混合物用EtOAc萃取且將有機萃取物用鹽水洗滌，經由無水MgSO4 乾燥，過濾且濃縮以得到醇3a3。
步驟3： 將化合物3a3(513 mg，1.34 mmol)於無水DMF(10 mL)中之溶液經1分鐘之時段用LiHMDS(1 M於THF中，1.56 mL，1.56 mmol)逐滴處理。添加碘乙烷(0.60 mL，7.5 mmol)且將反應混合物在室溫N2 氣氛下攪拌30分鐘。用水中止反應且將混合物分溶於水與EtOAc之間。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮以得到中間物3a4。
步驟4： 使化合物3a4(530 mg，1.29 mmol)、MeOH/THF(6 mL/6 mL)與1 N NaOH(0.77 mL，7.72 mmol)之混合物反應30分鐘。將混合物分溶於水與EtOAc之間且將水相酸化至pH值約為5－6且用EtOAc萃取。將經組合之有機相乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮以得到化合物1058(表1)。
實例3B
化合物1061(表1)之製備
步驟1： 在0℃下相繼將Et3 N(125 μl，0.90 mmol)、特戊醯氯(85 μL，0.69 mmol)添加至化合物1058(實例3A)(230 mg，0.60 mmol)於無水THF(15 mL)中之經攪拌溶液中。將所得溶液在0℃下攪拌30分鐘且接著在室溫下攪拌1.5小時。將混合物冷卻至－78℃歷時30分鐘，且向其中添加藉由用n－BuLi於己烷中之溶液(1.6 M，487 μl，0.78 mmol)處理已冷卻至－78℃的(R)－(＋)－4－苄基－2－噁唑啶酮(127 mg，0.72 mmol)於無水THF(5mL)中之溶液，且將所得混合物在－78℃下攪拌30分鐘所形成的混合物。使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌2小時。添加飽和NH4 Cl(30 mL)且將混合物用EtOAc萃取兩次。將經組合之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，且將殘餘物藉由急驟管柱層析(5－45% EtOAc於己烷中)純化以將較強極性的加合物3b2與其非對映異構體3b1分離。
步驟2： 在0℃下將H2 O2 (62 μl，0.61 mmol)添加至化合物3b2(110 mg，0.20 mmol)於THF/水(2mL/1 mL)中之溶液中，繼而逐滴添加LiOH．H2 O(12.2 mg於0.2 mL之H2 O中)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著添加10% Na2 SO3 (2 mL)且將混合物分溶於EtOAc與水之間(pH值調整至10)。將水相pH值調整至4－5且用EtOAc萃取3次。將有機相乾燥(MgSO4 )、過濾且濃縮，且將殘餘物溶於DMSO中且藉由製備性HPLC純化以得到化合物1061(表1)，如藉由對掌性HPLC(ChiralCel OD－R管柱；4.6×250 mm，10 μm)所測定，該化合物具有99.7%對映異構體過量之光學純度。
實例3B之程序可用於將其他具有對掌性中心之式(I)化合物之外消旋混合物離析為其組成對映異構體。
實例3C
化合物1078(表1)之製備
步驟1： 將0℃的化合物3a3(實例3A)(2.9 g，7.55 mmol)、無水二噁烷(40 mL)、異丁烯氣體(在0℃下冷凝為約10 mL)與BF3 ．Et2 O(8 mL，61 mmol)之混合物在室溫下在TeflonTM 密封管中攪拌16小時。在0℃下再添加異丁烯(約5 mL)且在室溫下繼續攪拌3小時。在0℃下再添加BF3 ．Et2 O(2 mL)及異丁烯(5 mL)且在室溫下繼續攪拌16小時。將飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)添加至反應混合物中，繼而添加固體NaHCO3 及水，將混合物攪拌30分鐘且分離各相。萃取(EtOAc)水相且將經組合之有機相經由MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析(10%至60% EtOAc/己烷之梯度)純化以得到化合物3c1。
步驟2： 遵照實例3A，步驟4中所用的程序。
實例4A
化合物1035(表1)之製備
步驟1： 將化合物1b2(實例1B)(3.0 g，9.66 mmol)、乙醯丙酸(1.4 mL，13.5 mmol)、濃H2 SO4 (0.39 mL)與AcOH(30 μL)之混合物在130℃下加熱17小時。將混合物添加至H2 O(50 mL)中，且藉由添加1 M NaOH將pH值調整為4。用EtOAc及正丁醇萃取水相，且將有機萃取物用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。將殘餘物用Et2 O與EtOAc之混合物濕磨以得到化合物4a1。
步驟2： 將三甲基矽烷基重氮甲烷(2 M，3.0 mL，6.0 mmol)添加至化合物4a1(1.5 g，3.84 mmol)於甲苯/MeOH(2：1，30 mL)中之混合物中。在減壓下濃縮混合物得到化合物4a2。
步驟3： 在0℃下相繼將3－溴－2－甲基丙烯(0.3 mL，3.0 mmol)、LiHMDS(0.5 mL，0.50 mmol)添加至化合物4a2(0.080g，0.20 mmol)於THF(5.0 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物直至反應完全。添加NH4 Cl水溶液且用EtOAc萃取混合物。將有機層組合，用鹽水洗滌，經由MgSO4 乾燥，過濾且濃縮以得到化合物4a3。
步驟4： 將化合物4a3(0.0910 g，0.20 mmol)、EtOAc/MeOH(9：1,10 mL)與Pt2 O(Adam氏催化劑)(10 mg)之混合物在室溫H2 氣氛下攪拌30分鐘。使N2 氣穿過混合物，接著將其經由CeliteTM 過濾且濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物得到化合物4a4。
步驟5： 將化合物4a4(0.047g，0.102 mmol)、DMSO(1.0 mL)、水(0.1 mL)與NaOH(10 N，0.1 mL)之混合物在65℃攪拌1小時。添加AcOH(0.15 mL)且藉由製備性HPLC純化混合物以得到化合物1035(表1)。
實例4B
化合物1101(表1)之製備
步驟1： 在0℃下將Tf2 O(191 μl，1.13 mmol)添加至化合物2b5(實例2B)(238 mg，0.56 mmol)、無水CH2 Cl2 (4mL)與吡啶(276 μl，3.4 mmol)之混合物中。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，升溫至室溫且攪拌20小時。將混合物傾倒至冰水中且用CH2 Cl2 萃取(3次)。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮至乾燥。藉由層析純化殘餘物以提供化合物4b1。
步驟2： 將三－正丁基乙烯錫(37 μl，0.127 mmol)添加至化合物4b1(50 mg，0.091 mmol)及Pd[P(t－Bu)3 ]2 (5 mg，10 mol%)於DMF(1 mL)中之溶液中。將混合物密封且使其在微波條件下，在110℃反應20分鐘。將混合物傾倒至EtOAc(50 mL)中，用鹽水洗滌1次，用NaHCO3 及鹽水洗滌3次。將有機相乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮，且藉由急驟層析(1：30矽膠；9：1己烷/EtOAc)純化殘餘物以提供化合物4b2。
步驟3： 使化合物4b2(27 mg，0.063 mmol)、EtOH(1.5 mL)與PtO2 (4 mg)之混合物在1個大氣壓之H2 下反應20分鐘。將混合物經由CeliteTM 過濾且用EtOH洗滌CeliteTM 墊。將經組合之濾液在減壓下濃縮以提供化合物4b3。
步驟4： 使用實例3A，步驟4中所述之程序，將化合物4b3轉化為化合物1101(表1)。
實例5A
化合物1034(表1)之製備
步驟1： 將MgSO4 (6.5 g)添加至酸5a1(3.2 g，18.7 mmol)與乙醯丙酸乙酯5a2(2.7 mL，19.0 mmol)於THF(25 mL)中之混合物中。將混合物在65℃下加熱1小時，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物與POCl3 (12 mL)混合且在回流下加熱4小時。將反應混合物濃縮且用冰及固體NaHCO3 處理殘餘物以將pH值調整為7－8。過濾混合物且將所收集之固體溶解於EtOAc中，用水洗滌，經由MgSO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟層析(100%己烷至1：1 Hex/EtOAc)純化以得到化合物5a3。
步驟2： 將LiHMDS(0.4 mL，1.0 M，0.4 mmol)添加至酯5a3(0.0761 g，0.26 mmol)、0℃之THF(3.0 mL)與烯丙基溴(0.2 mL，2.3 mmol)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著添加NH4 Cl水溶液，且用EtOAc萃取混合物。將經組合之有機層用鹽水洗滌，經由MgSO4 乾燥，過濾且濃縮以得到化合物5a4。
步驟3： 使用實例4A，步驟4之程序使化合物5a4氫化以得到化合物5a5。
步驟4： 將(CH3 )3 SiBr(15 mL，4.6 mmol)添加至化合物5a5(0.1466 g，1.5 mmol)於CH3 CH2 CN(5 mL)中之溶液中，且將混合物在75℃下攪拌隔夜，藉由蒸餾移除(CH3 )3 SiCl。添加飽和NaHCO3 且用EtOAc萃取混合物。將經組合之有機層用鹽水洗滌，經由MgSO4 乾燥，過濾且濃縮以得到化合物5a6。
步驟5： 將化合物5a6(20.7 mg，0.054 mmol)、4－乙烯基苯基酸(10 mg，0.068 mmol)與DMF(2.0 mL)之混合物用Ar淨化，且向此混合物中添加Pd(PPh3 )4 (3.0 mg，0.003 mmol)。使反應混合物在120℃下反應2.5小時，接著於室溫下反應隔夜。將混合物分溶於EtOAc與H2 O之間，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且濃縮。將殘餘物藉由急驟層析(20－30% EtOAc/己烷)純化以得到化合物5a7。
步驟6： 將化合物5a7(21.4 mg，0.052 mmol)、DMSO(1.0 mL)與NaOH(5 N，52 μl)之混合物在60℃下攪拌45分鐘。添加CF3 COOH且將混合物藉由製備性HPLC純化以得到化合物1034(表1)。
實例5B
化合物1093(表1)之製備
步驟1： 遵照Hahn等人(J.Organometal.Chem.(2004)689(16)：2662－73)之程序。
在室溫下將DBU(501 μL，3.35 mmol)添加至化合物5a3(實例5A)(200 mg，0.671 mmol)與4－乙醯胺基苯磺醯疊氮化物(322 mg，1.34 mmol)於無水MeCN(9 mL)中之混合物中。將混合物在室溫下攪拌3小時，接著添加鹽水(0.5 mL)且將混合物分溶於鹽水與EtOAc之間。將經組合之有機相經由MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由管柱層析(20%乙酸乙酯/己烷)純化以得到化合物5b1。
步驟2： 使化合物5b1(200 mg，0.617 mmol)、2－丙醇(7.7 mL，100 mmol)與乙酸銠(II)二聚體(81.8 mg，0.185 mmol)之混合物在Biotage InitiatorTM Sixty微波裝置中在160℃反應10分鐘。將THF(5.0 mL)、MeOH(1.25 mL)及LiOH(1 N，1.5 mL，1.5 mmol)添加至混合物中，且在室溫將混合物攪拌隔夜。在用1 N HCl酸化後，用EtOAc萃取混合物且將有機萃取物乾燥(MgSO4 )、過濾且濃縮。將殘餘物溶於THF(10 mL)中且用重氮甲烷處理。將混合物濃縮且藉由急驟層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到化合物5b2。
步驟3： 遵照Wolf等人(Synlett(2003)(12)：1801－4)之程序。
將化合物5b2(132 mg，0.386 mmol)、THF(1.5 mL)與HCl/二噁烷(4M，0.964 mL，3.86 mmol)之混合物在室溫攪拌10分鐘。混合物在減壓下濃縮，將殘餘物懸浮於CH3 CN(3.0 mL)中，且在此混合物中添加NaI(0.405 g，2.7 mmol)。混合物在回流加熱2天，用EtOAc稀釋，用水及0.5 N Na2 S2 O3 洗，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(20% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到化合物5b3。
步驟4： 將雙(頻哪醇基)(pinacolato)二硼(265 mg，1.045 mmol)及KOAc(205 mg，2.09 mmol)添加至化合物5b4(210 mg，0.95 mmol)於DMF(6.0 mL)中之混合物中。使氬氣通過混合物歷時5分鐘且添加PdCl2 (dppf)．CH2 Cl2 (77.6 mg，0.095 mmol)。使氬氣再通過混合物歷時3分鐘且使混合物在80℃反應隔夜。用EtOAc萃取混合物且萃取物用鹽水洗，乾燥(MgSO4 )，經由CeliteTM 過濾且濃縮，得到酸5b5。
步驟5： 使化合物5b3(90 mg，0.208 mmol)、化合物5b5(111.3 mg，0.415 mmol)、K2 CO3 (86 mg，0.623 mmol)、Pd(PPh3 )4 (24.0 mg，0.021 mmol)與DMF(6.0 mL)之混合物在Biotage InitiatorTM Sixty微波裝置中在120℃反應兩個各5分鐘之時段。反應混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，得到化合物5b6。
步驟6： 使化合物5b6(35 mg，0.078 mmol)、LiOH(1N，0.234 mL，0.234 mmol)、MeOH(125 mg)與THF(1.27 mL)之混合物在40℃反應2小時。混合物用TFA酸化且藉由製備性HPLC純化，得到化合物1093。
實例5C
步驟1： 將苯胺5c1(68 mL，0.75 mol)與乙醯基丁二酸二乙酯5c2(149.2 mL，0.75 mol)之混合物在P2 O5 存在下在真空中於室溫下經密封乾燥器中攪拌2天。將反應混合物用CH2 Cl2 稀釋且藉由急驟層析(1：8至1：6之EtOAc/己烷梯度)純化以得到化合物5c3。
步驟2： 將化合物5c3(19.85 g，68.1 mmol)與Ph2 O(100 mL)之混合物在250℃下加熱10分鐘，接著冷卻至室溫。將己烷添加至混合物中且藉由過濾收集所形成之固體，將其用己烷洗滌且乾燥以得到化合物5c4。
步驟3： 將化合物5c4(15.8 g，64.0 mmol)與POCl3 (50 mL)之混合物在回流下，在Ar氣氛下加熱4小時。將混合物冷卻且在減壓下濃縮，且將殘餘物用粉末狀NaHCO3 處理且用EtOAc稀釋。將有機相用飽和NaHCO3 、水及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，且經由矽膠墊過濾。在減壓下濃縮濾液而得到化合物5c5。
可使用實例5A(步驟2－6)及5B之程序使化合物5c5轉化為式(Id)化合物，其中R6 為H且R2 為CH3 。
實例6A
化合物1009(表1)之製備
步驟1 將化合物1b2(實例1B)(324.5 mg，1.04 mmol)、吡啶(3.0 mL)與3－甲氧羰基丙醯氯(193 μL，1.57 mmol)之混合物在室溫下攪拌30分鐘。再添加一部分3－甲氧羰基丙醯氯(193 μL，1.57 mmol)且繼續攪拌1小時。將混合物添加至飽和NaHCO3 水溶液中且用EtOAc萃取，且將EtOAc萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。將殘餘物藉由急驟層析純化以得到化合物6a1。
步驟2： 使化合物6a1(450 mg，1.04 mmol)、NaOEt(21%於EtOH中，1.36 mL，4.18 mmol)與EtOH(5.0 mL)之混合物在80℃下反應1小時，接著冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。用1 N HCl將混合物酸化至pH值約為1且分離各相。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮以得到化合物6a2。
步驟3： 將Et2 O中之過量重氮甲烷添加至化合物6a2(447 mg，1.14 mmol)於EtOAc(10 mL)中之溶液中且將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物濃縮且將殘餘物藉由急驟層析(20－50% EtOAc/己烷)純化以得到化合物6a3。
步驟4： 在0℃下將LiHMDS(1 M於甲苯中，182 μl，0.182 mmol)添加至化合物6a3(51 mg，0.121 mmol)與烯丙基溴(105 μl，1.21 mmol)於THF(1.5 mL)中之混合物中。將反應混合物在0℃下攪拌45分鐘，接著添加水。將混合物用EtOAc稀釋，分離各相，且將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。藉由急驟層析(15－20% EtOAc/己烷)純化殘餘物而得到化合物6a4。
步驟5： 將化合物6a4(38 mg，0.082 mmol)、EtOH(2.0 mL)與Pt2 O5 (5.0 mg)之混合物用N2 淨化，且在在室溫下H2 氣氛中攪拌20分鐘。經由Millex－HV過濾器過濾混合物且將濾液濃縮以得到化合物6a5。
步驟6： 使化合物6a5(35.4 mg，0.076 mmol)與5 N NaOH(70 μL，0.38 mmol)於DMSO(1.5 mL)中之混合物在60℃下反應45分鐘且冷卻至室溫。將混合物用TFA酸化且藉由製備性HPLC純化以得到化合物1009(表1)。
實例7A
化合物1007(表1)之製備
步驟1： 使化合物1b2(實例1B)(6.0 g，19.3 mmol)、乙醯丙酮酸乙酯(3.6 mL，25 mmol)與濃H2 SO4 (0.90 mL)於AcOH(45 mL)中之混合物在130℃下反應3小時。將混合物在減壓下濃縮且將殘餘物藉由急驟層析(10－35% EtOAc/己烷)純化以得到化合物7a1。
步驟2： 在0℃下將nBuLi(0.75 mL，1.20 mmol)添加至CH3 CH2 CH2 PPh3 Br(427.4 mg，1.11 mmol)於無水THF(5 mL)中之混合物中且經30分鐘使混合物升溫至室溫。再將混合物冷卻至0℃，且向此混合物中添加化合物7a1(400 mg，0.924 mmol)於THF(1.5 mL)中之混合物。將混合物在室溫下攪拌2小時，且添加飽和NH4 Cl(10 mL)。將混合物用EtOAc萃取3次且將經組合之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。將殘餘物藉由急驟層析(1050 EtOAc/己烷)純化以得到化合物7a2。
步驟3： 使化合物7a2(16 mg，0.035 mmol)與2.5M NaOH(70 μl，0.175 mmol)於DMSO(1 mL)中之混合物在室溫下反應30分鐘。將混合物用TFA酸化且藉由製備性HPLC純化以得到化合物1007(表1)。
實例8A
衍生物D1之合成
步驟1： 將(Boc)2 O之溶液(1M於THF中，2.47 mL，2.47 mmol)添加至H2 NCH2 CH2 Br．HBr(506 mg，2.47 mmol)與Et3 N(860 μL，6.175 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌18小時且分溶於EtOAc(100 mL)與飽和NaHCO3 水溶液(25 mL)之間。將有機相用鹽水洗滌，經由無水MgSO4 乾燥且濃縮。將殘餘物藉由層析(5%至20% EtOAc/hex)純化以得到BocNHCH2 CH2 Br。將KOtBu(67 mg，0.598 mmol)添加至化合物2b5(實例2B)(200 mg，0.495 mmol)於DMF(3 mL)中之冷溶液(0℃)中。將混合物攪拌15分鐘，接著添加BocNHCH2 CH2 Br(160 mg，0.717 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。添加水(1 mL)，用EtOAc(100 mL)稀釋混合物且將有機相用飽和NaHCO3 水溶液(25 mL)及鹽水洗滌，經由無水MgSO4 乾燥且濃縮。將殘餘物藉由層析(10%至30% EtOAc/hex)純化以得到化合物8a1。
步驟2： 將5 N NaOH(175 μl，0.875 mmol)添加至化合物8a1(96 mg，0.175 mmol)於DMSO(2.5 mL)中之溶液中。將混合物攪拌30分鐘且藉由半製備性HPLC純化以提供Boc－去保護之羧酸。在NaOH存在下將該化合物用Boc2 O處理以得到外消旋混合物形式之化合物8a2。使用ChiralCel OD－R管柱(20 x 250 mm，購自Chiral Technologies Inc)及20% H2 O(含有0.06% TFA)與80%由H2 O中75% MeCN組成之溶劑混合物(含有0.06% TFA)之等度溶劑系統，藉由對掌性HPLC進行分離而得到(S)－對映異構體8a2。
步驟3：
將TFA(750 μl)添加至化合物8a2(9.2 mg，0.017 mmol)與CH2 Cl2 (1.5 mL)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌1小時且濃縮。將殘餘物溶於CH2 Cl2 (1.0 mL)中且向此混合物中添加Et3 N(7 μl，0.051 mmol)，繼而添加EZ－LinkTM TFP－PEO－生物素(Pierce；17.2 mg，0.025 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，將溶劑蒸發且將殘餘物藉由半製備性HPLC純化以提供衍生物D1。
實例9
C8166 HIV－1螢光素酶檢定(EC 50 ) 使用如WO 2004/050643(第73－75頁)中所述之檢定，經如下修改來量測HIV複製之抑制作用：
化合物之製備 在完全培養基中，用DMSO儲備溶液製備HIV－1抑制劑之連續稀釋液。在1 mL深孔滴定盤(96孔)中製備11份所要濃度之連續稀釋液。第12個孔含有無抑制劑的完全培養基且充當陽性對照。所有樣本均含有相同濃度之DMSO(小於0.1% DMSO)。將抑制劑添加至經組織培養物處理之96孔清晰黑色微量滴定盤(Corning Costar目錄號#3904)之三個重複孔中。每孔含有細胞及抑制劑的培養基總體積為200 μl。最後一列用以保存充當本底空白對照的未經感染之C8166 LTRluc細胞且第一列僅為培養基。
細胞感染 計數C8166 LTRluc細胞且將其置於組織培養瓶中最小體積之完全RPMI 1640中(例如10 mL培養基中30×106 個細胞/25 cm2 燒瓶)。以0.005之moi用HIV－1感染細胞。將細胞在5% CO2 恆溫箱中之旋轉架上在37℃下培育1.5小時。將細胞再懸浮於完全RPMI中，使最終濃度為25,000個細胞/孔。將細胞添加至96孔微量滴定盤之含有抑制劑的孔中。將200 μl完全RPMI中每孔25,000個未經感染之C8166－LTRluc細胞添加至最後一列用於本底對照。將細胞在5% CO2 恆溫箱中在37℃下培育3天。
化合物清單 以下表格列舉了本發明之代表性化合物。下表1至3中所列舉之代表性化合物當經實例9之HIV－1螢光素酶檢定測試時具有不超過20 μM之EC50 值。
使用實例中所述之標準分析HPLC條件量測各化合物之滯留時間(tR )。如熟習此項技術者所熟知，滯留時間值對特定量測條件敏感。因此，即使使用一致的溶劑、流速、線性梯度及類似條件，滯留時間值亦可能改變，例如當在不同HPLC儀器上量測時。即使當在相同儀器上量測時，該等值亦可能改變，例如當使用不同的個別HPLC管柱量測時；或當在相同儀器及相同個別管柱上量測時，例如不同時刻進行的個別量測之間的值亦可能改變。

Claims (36)

  1. 一種式(I)表示之化合物之限制構形異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或互變異構體： 其中：鍵a為雙鍵且鍵b為單鍵，或鍵a為單鍵且鍵b為雙鍵；當鍵a為單鍵時，X為O或NR1 ；或當鍵a為雙鍵時，X為N；R1 為H、(C1-6 )烷基、(C1-6 )鹵烷基、(C3-7 )環烷基-(C1-6 )烷基-、芳基-(C1-6 )烷基-或Het(C1-6 )烷基-；其中(C1-6 )烷基、(C3-7 )環烷基-(C1-6 )烷基-、芳基-(C1-6 )烷基-及Het-(C1-6 )烷基-各自視情況經-OH、-O(C1-6 )烷基、-SH、-S(C1-6 )烷基、-NH2 、-NH(C1-6 )烷基或-N((C1-6 )烷基)2 取代；當鍵b為單鍵時，R2 為H、(C1-6 )烷基或-O(C1-6 )烷基；或當鍵b為雙鍵時，R2 為O；R3 為(C1-6 )烷基、(C1-6 )鹵烷基、(C2-6 )烯基、(C2-6 )炔基、(C3-7 )環烷基-(C1-6 )烷基-、芳基-(C1-6 )烷基-、Het-(C1－6 )烷基－或－Y－R31 ，且鍵c為單鍵；或R3 為(C1－6 )亞烷基且鍵c為雙鍵；其中Y為O或S且R31 為(C1－6 )烷基、(C1－6 )鹵烷基、(C2－6 )烯基、(C2－6 )炔基、(C3－7 )環烷基、芳基、(C3－7 )環烷基－(C1－6 )烷基－、芳基－(C1－6 )烷基－或Het－(C1－6 )烷基－；其中(C1－6 )亞烷基、(C1－6 )烷基、(C1－6 )鹵烷基、(C2－6 )烯基、(C2－6 )炔基、(C3－7 )環烷基－(C1－6 )烷基－、芳基－(C1－6 )烷基－、Het－(C1－6 )烷基－及－Y－R31 各自視情況經1至3個各自獨立選自(C1－6 )烷基、鹵基、氰基、側氧基(oxo)及－O(C1－6 )烷基之取代基取代；R4 為芳基或Het，其中芳基及Het各自視情況經1至5個各自獨立選自以下基團之取代基取代：鹵基、(C1－6 )烷基、(C2－6 )烯基、(C1－6 )鹵烷基、(C3－7 )環烷基、－OH、－O(C1－6 )烷基、－SH、－S(C1－6 )烷基、－NH2 、－NH(C1－6 )烷基及－N((C1－6 )烷基)2 ；其中該(C1－6 )烷基視情況經羥基、氰基或側氧基取代；R6 及R7 各自獨立選自H、鹵基、(C1－6 )烷基及(C1－6 )鹵烷基；其限制條件為當鍵a為單鍵且鍵b為雙鍵；且X為NR1 ；R1 為H；且R2 為O；且R4 為未經取代之苯基；R6 為Cl；R7 為H；且鍵c為雙鍵時，則R3 不為＝CH－CH(CH3 )2 ；且其中Het為具有1至4個各自獨立選自O、N及S之雜原子的4員至7員飽和、不飽和或芳族雜環，或只要可行具有1至5個各自獨立選自O、N及S之雜原子的7員至14員飽和、不飽和或芳族雜多環；或其鹽或酯。
  2. 如請求項1之化合物，其中X為O或NR1 且鍵a為單鍵。
  3. 如請求項1之化合物，其中X為N且鍵a為雙鍵。
  4. 如請求項1之化合物，其中R4 為萘基或苯基，其中該苯基視情況經1至3個各自獨立選自以下基團之取代基取代：鹵基、(C1－4 )烷基、(C2－4 )烯基、(C1－4 )鹵烷基、(C3－7 )環烷基、－OH、－O(C1－4 )烷基、－SH、－S(C1－4 )烷基、－NH2 、－NH(C1－4 )烷基及－N((C1－4 )烷基)2 ；其中(C1－4 )烷基視情況經羥基、氰基或側氧基取代。
  5. 如請求項4之化合物，其中R4 為苯基視情況經1至3個各自獨立選自以下基團之取代基取代：鹵基、(C1－4 )烷基、(C2－4 )烯基、(C1－4 )鹵烷基、(C3－7 )環烷基、－OH、－O(C1－4 )烷基、－SH、－S(C1－4 )烷基、－NH2 、－NH(C1－4 )烷基及－N((C1－4 )烷基)2 ；其中(C1－4 )烷基視情況經羥基、氰基或側氧基取代。
  6. 如請求項1之化合物，其中R4 為Het視情況經1至5個各自獨立選自以下基團之取代基取代：鹵基、(C1－6 )烷基、(C2－6 )烯基、(C1－6 )鹵烷基、(C3－7 )環烷基、－OH、－O(C1－6 )烷基、－SH、－S(C1－6 )烷基、－NH2 、－NH(C1－6 )烷基及－N((C1－6 )烷基)2 ；其中(C1－6 )烷基視情況經羥基、氰基或側氧基取代。
  7. 如請求項6之化合物，其中R4 為Het視情況經1至3個各自獨立選自鹵基、(C1－6 )烷基及－O(C1－6 )烷基之取代基取代；其中該Het為具有1至3個各自獨立選自N、O及S之雜原子的5員或6員雜環；或該Het為具有1至3個各自獨立選自N、O及S之雜原子的9員或10員雜多環。
  8. 如請求項1之化合物，具有式(Ia)： 其中：X為O或NR1 ；R1 為H、(C1－6 )烷基、(C3－7 )環烷基－(C1－6 )烷基－或Het－(C1－6 )烷基－；其中Het為具有1至3個各自獨立選自N、O及S之雜原子之4員至7員雜環；且其中(C1－6 )烷基、(C3－7 )環烷基－(C1－6 )烷基－及Het－(C1－6 )烷基－各自視情況經－OH、－O(C1－3 )烷基、－NH2 、－NH(C1－3 )烷基或－N((C1－3 )烷基)2 取代；R2 為O；R3 為(C1－6 )烷基或(C2－6 )烯基；且鍵c為單鍵；R4 為萘基或苯基，其中苯基視情況經1至3個各自獨立選自以下基團之取代基取代：鹵基、(C1－4 )烷基、(C2－4 )烯基、(C1－4 )鹵烷基、(C3－7 )環烷基、－OH、－O(C1－4 )烷基、－SH、－S(C1－4 )烷基、－NH2 、－NH(C1－4 )烷基及－N((C1－4 )烷基)2 ；其中(C1－4 )烷基視情況經羥基、氰基或側氧基取代；R6 為H、鹵基、(C1－3 )烷基或(C1－3 )鹵烷基；R7 為H或F；或其鹽或酯。
  9. 如請求項8之化合物，其中X為O。
  10. 如請求項8之化合物，其中X為NR1 。
  11. 如請求項8之化合物，其中R4 為苯基視情況經1至3個各自獨立選自以下基團之取代基取代：鹵基、(C1－4 )烷基、(C2－4 )烯基、(C1－4 )鹵烷基、(C3－7 )環烷基、－OH、－O(C1－4 )烷基、－SH、－S(C1－4 )烷基、－NH2 、－NH(C1－4 )烷基及－N((C1－4 )烷基)2 ；其中(C1－4 )烷基視情況經羥基、氰基或側氧基取代。
  12. 如請求項11之化合物，其中R4 為下式之基團： 其中R41 係選自鹵基、(C1－4 )烷基及(C1－4 )鹵烷基。
  13. 如請求項8之化合物，其中R6 為H、Cl或Br且R7 為H。
  14. 如請求項1之化合物，具有式(Id)： 其中：R2 為(C1－6 )烷基或－O(C1－6 )烷基；R3 為(C1－6 )烷基、(C2－6 )烯基、－O－(C1－6 )烷基、－O－(C1－6 )鹵烷基、－O－(C2－6 )烯基、－O－(C2－6 )炔基、－O－(C3－7 )環烷基、－O－芳基、(C3－7 )環烷基－(C1－6 )烷基－O－、芳基－(C1－6 )烷基－O－或Het－(C1－6 )烷基－O－；其中－O－(C1－6 )烷基、－O－(C2－6 )烯基、－O－(C2－6 )炔基、－O－(C3－7 )環烷基、－O－芳基、(C3－7 )環烷基－(C1－6 )烷基－O－、芳基－(C1－6 )烷基－O－及Het－(C1－6 )烷基－O－各自視情況經1至3個各自獨立選自(C1－6 )烷基、鹵基、氰基、側氧基及－O(C1－6 )烷基之取代基取代；且鍵c為單鍵；或R3 為(C1－6 )亞烷基且鍵c為雙鍵；R4 為萘基或苯基，其中苯基視情況經1至3個各自獨立選自以下基團之取代基取代：鹵基、(C1－4 )烷基、(C2－4 )烯基、(C1－4 )鹵烷基、(C3－7 )環烷基、－OH、－O(C1－4 )烷基、－SH、－S(C1－4 )烷基、－NH2 、－NH(C1－4 )烷基及－N((C1－4 )烷基)2 ；其中(C1－4 )烷基視情況經羥基、氰基或側氧基取代；或R4 為Het視情況經1至5個各自獨立選自以下基團之取代基取代：鹵基、(C1－6 )烷基、(C2－6 )烯基、(C1－6 )鹵烷基、(C3－7 )環烷基、－OH、－O(C1－6 )烷基、－SH、－S(C1－6 )烷基、－NH2 、－NH(C1－6 )烷基及－N((C1－6 )烷基)2 ；其中(C1－6 )烷基視情況經羥基、氰基或側氧基取代；R6 為H、鹵基、(C1－3 )烷基或(C1－3 )鹵烷基；及R7 為H或F；或其鹽或酯。
  15. 如請求項14之化合物，其中R7 為H且R6 為H、Cl或Br。
  16. 如請求項14之化合物，其中R2 為(C1－6 )烷基。
  17. 如請求項16之化合物，其中R2 為CH3 。
  18. 如請求項14之化合物，其中R3 為－O－(C1－6 )烷基、－O－(C1－6 )鹵烷基、－O－(C2－6 )烯基、－O－(C2－6 )炔基、－O－(C3－7 )環烷基、－O－芳基、(C3－7 )環烷基－(C1－6 )烷基－O－、芳基－(C1－6 )烷基－O－或Het－(C1－6 )烷基－O－；其中－O－(C1－6 )烷基、－O－(C2－6 )烯基、－O－(C2－6 )炔基、－O－(C3－7 )環烷基、－O－芳基、(C3－7 )環烷基－(C1－6 )烷基－O－、芳基－(C1－6 )烷基－O－及Het－(C1－6 )烷基－O－各自視情況經1至3個各自獨立選自(C1－6 )烷基、鹵基、氰基、側氧基及－O(C1－6 )烷基之取代基取代；且鍵c為單鍵。
  19. 如請求項14之化合物，其中R4 為苯基視情況經1至3個各自獨立選自以下基團之取代基取代：鹵基、(C1－4 )烷基、(C2－4 )烯基、(C1－4 )鹵烷基、(C3－7 )環烷基、－OH、－O(C1－4 )烷基、－SH、－S(C1－4 )烷基、－NH2 、－NH(C1－4 )烷基及－N((C1－4 )烷基)2 ；其中(C1－4 )烷基視情況經羥基、氰基或側氧基取代。
  20. 如請求項14之化合物，其中R4 為Het視情況經1至3個各自獨立選自鹵基、(C1－6 )烷基及－O(C1－6 )烷基之取代基取代；其中該Het為具有1至3個各自獨立選自N、O及S之雜原子的5員或6員雜環；或該Het為具有1至3個各自獨立選自N、O及S之雜原子的9員或10員雜多環。
  21. 如請求項1之化合物，具有下式： 其中：
  22. 如請求項1之化合物，具有下式： 其中：
  23. 如請求項1之化合物，其有下式： 其中：
  24. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯及一或多種醫藥學上可接受之載劑。
  25. 如請求項24之醫藥組合物，其另外包含至少一種其他抗病毒劑。
  26. 如請求項25之醫藥組合物，其中該至少一種抗病毒劑包含至少一種NNRTI。
  27. 如請求項25之醫藥組合物，其中該至少一種抗病毒劑包含至少一種NRTI。
  28. 如請求項25之醫藥組合物，其中該至少一種抗病毒劑包含至少一種蛋白酶抑制劑。
  29. 如請求項25之醫藥組合物，其中該至少一種抗病毒劑包含至少一種侵入抑制劑。
  30. 如請求項25之醫藥組合物，其中該至少一種抗病毒劑包含至少一種整合酶抑制劑。
  31. 一種如請求項24之醫藥組合物之用途，其係用於製備治 療患有HIV感染或具有HIV感染危險之哺乳動物的HIV感染之藥物。
  32. 一種如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯或如請求項24之組合物之用途，其係用於製備治療患有HIV感染或具有HIV感染危險之哺乳動物之HIV感染的藥物，其中該藥物係與至少一種其他抗病毒劑併用。
  33. 一種如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯之用途，其係用於製造一種治療患有HIV感染或具有HIV感染危險之哺乳動物之HIV感染的藥物。
  34. 一種製品，其包含一種可有效治療HIV感染的組合物及包含一個指示該組合物可用於治療HIV感染之標籤的包裝材料；其中該組合物包含如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
  35. 一種抑制HIV複製之活體外方法，該方法包含在抑制HIV複製的條件下使該病毒暴露於有效量之如請求項1之式(I)化合物或其鹽或酯。
  36. 一種如請求項1之式(I)化合物或其鹽或酯之用途，其係用於製備抑制HIV複製之藥物。
TW096117144A 2006-05-16 2007-05-15 人類免疫缺乏病毒複製之抑制劑 TWI406856B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74731106P 2006-05-16 2006-05-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200812997A TW200812997A (en) 2008-03-16
TWI406856B true TWI406856B (zh) 2013-09-01

Family

ID=38693497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096117144A TWI406856B (zh) 2006-05-16 2007-05-15 人類免疫缺乏病毒複製之抑制劑

Country Status (34)

Country Link
US (1) US7939545B2 (zh)
EP (1) EP2019825B9 (zh)
JP (3) JP5144649B2 (zh)
KR (1) KR20090007755A (zh)
CN (1) CN101448812B (zh)
AR (1) AR060949A1 (zh)
AT (1) ATE479673T1 (zh)
AU (1) AU2007250427B2 (zh)
BR (1) BRPI0711642A2 (zh)
CA (1) CA2650798C (zh)
CL (1) CL2007001392A1 (zh)
DE (1) DE602007008874D1 (zh)
DK (1) DK2019825T3 (zh)
EA (1) EA018655B1 (zh)
EC (1) ECSP088784A (zh)
ES (1) ES2352576T3 (zh)
HK (1) HK1131153A1 (zh)
HR (1) HRP20100553T1 (zh)
IL (1) IL195244A0 (zh)
ME (1) ME01217B (zh)
MX (1) MX2008014459A (zh)
MY (1) MY148534A (zh)
NO (1) NO20084081L (zh)
NZ (1) NZ573526A (zh)
PE (1) PE20080093A1 (zh)
PL (1) PL2019825T3 (zh)
PT (1) PT2019825E (zh)
RS (1) RS51465B (zh)
SI (1) SI2019825T1 (zh)
TW (1) TWI406856B (zh)
UA (1) UA100005C2 (zh)
UY (1) UY30350A1 (zh)
WO (1) WO2007131350A1 (zh)
ZA (1) ZA200808022B (zh)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050075279A1 (en) * 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7939545B2 (en) * 2006-05-16 2011-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP5269085B2 (ja) * 2007-11-15 2013-08-21 ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド ヒト免疫不全ウイルス複製のインヒビター
JP5269086B2 (ja) * 2007-11-15 2013-08-21 ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害薬
JP5269087B2 (ja) * 2007-11-16 2013-08-21 ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド ヒト免疫不全ウイルス複製のインヒビター
CN101918365B (zh) * 2007-11-16 2013-10-09 吉联亚科学股份有限公司 人类免疫缺陷病毒复制的抑制剂
GB0908394D0 (en) 2009-05-15 2009-06-24 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
US8338441B2 (en) * 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
GB0913636D0 (en) 2009-08-05 2009-09-16 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
WO2011133707A2 (en) * 2010-04-23 2011-10-27 Kineta, Inc. Anti-viral compounds
WO2012003498A1 (en) * 2010-07-02 2012-01-05 Gilead Sciences, Inc. 2 -quinolinyl- acetic acid derivatives as hiv antiviral compounds
ES2634490T3 (es) 2010-07-02 2017-09-28 Gilead Sciences, Inc. Derivados de ácido napht-2-ylacetico para tratar el sida
US8633200B2 (en) 2010-09-08 2014-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP2640705A2 (en) 2010-11-15 2013-09-25 Katholieke Universiteit Leuven Novel antiviral compounds
JP2014510139A (ja) 2011-04-04 2014-04-24 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 固体形態のｈｉｖ阻害剤
AU2012240314A1 (en) * 2011-04-04 2013-05-02 Gilead Sciences, Inc. Process for the preparation of an HIV integrase inhibitor
EP2508511A1 (en) 2011-04-07 2012-10-10 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
EP2511273B8 (en) 2011-04-15 2019-06-26 Hivih Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
PE20141066A1 (es) 2011-04-21 2014-09-05 Gilead Sciences Inc Compuestos de benzotiazol
WO2013002357A1 (ja) * 2011-06-30 2013-01-03 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖ複製阻害剤
US8791108B2 (en) 2011-08-18 2014-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP6099149B2 (ja) 2011-10-25 2017-03-22 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖ複製阻害剤
PL2781519T3 (pl) * 2011-11-15 2020-06-29 St Pharm Co., Ltd. Nowa przeciwwirusowa pochodna pirolopirydyny i sposób jej wytwarzania
WO2013103724A1 (en) * 2012-01-04 2013-07-11 Gilead Sciences, Inc. 2- (tert - butoxy) -2- (7 -methylquinolin- 6 - yl) acetic acid derivatives for treating aids
US9284323B2 (en) 2012-01-04 2016-03-15 Gilead Sciences, Inc. Naphthalene acetic acid derivatives against HIV infection
US8629276B2 (en) 2012-02-15 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9034882B2 (en) 2012-03-05 2015-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9006235B2 (en) 2012-03-06 2015-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
ES2571479T3 (es) 2012-04-20 2016-05-25 Gilead Sciences Inc Derivados del ácido benzotiazol-6-il acético y su uso para tratar una infección por VIH
US8906929B2 (en) 2012-08-16 2014-12-09 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US20140094609A1 (en) * 2012-10-03 2014-04-03 Gilead Sciences, Inc. Process for the preparation of an hiv integrase inhibitor
US20140094485A1 (en) 2012-10-03 2014-04-03 Gilead Sciences, Inc. Solid state forms of hiv inhibitor
EP2716632A1 (en) 2012-10-05 2014-04-09 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
EP2716639A1 (en) 2012-10-05 2014-04-09 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
EP2719685A1 (en) 2012-10-11 2014-04-16 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
TW201441197A (zh) 2013-01-31 2014-11-01 Shionogi & Co Ｈｉｖ複製抑制劑
EP2970273B1 (en) 2013-03-13 2017-03-01 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN105189510B (zh) 2013-03-13 2017-05-17 百时美施贵宝公司 人免疫缺陷病毒复制的抑制剂
JP2016512511A (ja) 2013-03-13 2016-04-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤
JP6268656B2 (ja) 2013-03-14 2018-01-31 ビーブ・ヘルスケア・ユーケイ・（ナンバー５）・リミテッドＶｉｉＶ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＵＫ （Ｎｏ．５） Ｌｉｍｉｔｅｄ ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤
EP2970274B1 (en) 2013-03-14 2017-03-01 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP2821104A1 (en) * 2013-07-05 2015-01-07 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
EP2821082A1 (en) 2013-07-05 2015-01-07 Laboratoire Biodim Method of producing an inactivated lentivirus, especially HIV, vaccine, kit and method of use
WO2015123230A1 (en) 2014-02-12 2015-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2015126743A1 (en) 2014-02-18 2015-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolopyrimidine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9409922B2 (en) 2014-02-18 2016-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2015126758A1 (en) 2014-02-18 2015-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyrimidine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
ES2687322T3 (es) 2014-02-19 2018-10-24 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibidores de la replicación del virus de inmunodeficiencia humana
US9273067B2 (en) 2014-02-19 2016-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolopyrimidine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9193720B2 (en) 2014-02-20 2015-11-24 Bristol-Myers Squibb Company Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
ES2670010T3 (es) 2014-02-20 2018-05-29 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Macrociclos de ácido piridin-3-il acético como inhibidores de replicación del virus de inmunodeficiencia humana
JP6579549B2 (ja) 2014-05-16 2019-09-25 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖ複製阻害作用を有する３環性複素環誘導体
US9802898B2 (en) * 2014-07-21 2017-10-31 Viiv Healthcare Uk Limited Phenyl and tertbutylacetic acid substituted pyridinones having anti-HIV effects
AU2016271762B2 (en) 2015-05-29 2020-01-23 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing tricyclic derivatives having HIV replication inhibitory activity
KR20180025928A (ko) 2015-07-06 2018-03-09 비브 헬스케어 유케이 (넘버5) 리미티드 인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제로서 피리딘-3-일 아세트산 유도체
CN107835808A (zh) 2015-07-08 2018-03-23 Viiv保健英国第五有限公司 作为人类免疫缺陷性病毒复制的抑制剂的吡啶‑3‑基乙酸衍生物
AU2016290205A1 (en) 2015-07-09 2018-01-18 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP3319954A1 (en) 2015-07-09 2018-05-16 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CA2994512A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
KR20180035908A (ko) 2015-08-10 2018-04-06 비브 헬스케어 유케이 (넘버5) 리미티드 인간 면역결핍 바이러스 복제의 억제제로서의 이미다조피리딘 매크로사이클
AR105653A1 (es) * 2015-08-11 2017-10-25 VIIV HEALTHCARE UK (Nº 5) LTD Derivados del ácido 5-(n-bencil-tetrahidroisoquinolin-6-il)-piridin-3-il acético como inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
WO2017025914A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited 5-(n-fused tricyclic aryl tetrahydroisoquinolin-6-yl) pyridin-3- yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN108137553A (zh) 2015-08-12 2018-06-08 Viiv保健英国第五有限公司 作为人免疫缺陷病毒复制的抑制剂的5-(n-[6,5]-稠合双环芳基四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基乙酸衍生物
TW201718537A (zh) 2015-08-12 2017-06-01 Ｖｉｉｖ醫療保健英國（Ｎｏ．５）有限公司 做為人類免疫缺陷病毒複製抑制劑之吡啶－３－基乙酸衍生物
US10106504B2 (en) * 2015-08-20 2018-10-23 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP2019515939A (ja) 2016-05-11 2019-06-13 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としてのピリジン−３−イル酢酸誘導体
EP3455217A1 (en) 2016-05-11 2019-03-20 ViiV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2017195113A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2018127801A1 (en) 2017-01-03 2018-07-12 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
UY37555A (es) 2017-01-03 2018-08-31 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Derivados de ácido piridin-3-il-acético como inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
WO2019244066A2 (en) 2018-06-19 2019-12-26 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
WO2020003093A1 (en) 2018-06-25 2020-01-02 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5371226A (en) * 1992-03-16 1994-12-06 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-oxoquinoline derivatives
US5700810A (en) * 1992-09-04 1997-12-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
US5731321A (en) * 1995-08-02 1998-03-24 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Endothelin receptor antagonists
US6184231B1 (en) * 1998-12-04 2001-02-06 Bristol-Myers Squibb 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives as potassium channel modulators

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6463518A (en) * 1987-09-02 1989-03-09 Otsuka Pharma Co Ltd Antiarrhythmic agent
JPH03227923A (ja) 1990-01-30 1991-10-08 Sawai Seiyaku Kk ひと免疫不全ウイルス疾患処置剤
US5304554A (en) * 1990-04-27 1994-04-19 Emory University 4-[(alkyl or dialkyl)amino]quinolines and their method of preparation
IL108459A0 (en) * 1993-02-05 1994-04-12 Opjohn Company 4-Hydroxy-benzopyran-2-ones and 4-hydroxy-cycloalkyl [B] pyran-2-ones useful for treating infections due to hiv and other retroviruses
IT1289238B1 (it) * 1996-12-10 1998-09-29 Bio S S P A Ora Bio S S R L Composizioni farmaceutiche per il trattamento di infezioni virali comprendenti una 4 arilcumarina
FR2772761B1 (fr) 1997-12-23 2000-05-26 Lipha Nouveaux derives de n-phenylamide et n-pyridylamide, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
AU2001234690A1 (en) 2000-02-01 2001-08-14 Cor Therapeutics, Inc. 2-(1h)-quinolone and 2-(1h)-quinoxalone inhibitors of factor xa
DE10155076A1 (de) * 2001-11-09 2003-05-22 Merck Patent Gmbh Verwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Tumorerkrankungen
EP2284157A1 (en) 2003-12-12 2011-02-16 Wyeth Quinolines useful in treating cardiovascular disease
US7939545B2 (en) * 2006-05-16 2011-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5371226A (en) * 1992-03-16 1994-12-06 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-oxoquinoline derivatives
US5700810A (en) * 1992-09-04 1997-12-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
US5731321A (en) * 1995-08-02 1998-03-24 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Endothelin receptor antagonists
US6184231B1 (en) * 1998-12-04 2001-02-06 Bristol-Myers Squibb 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives as potassium channel modulators

Also Published As

Publication number Publication date
PT2019825E (pt) 2010-11-08
ES2352576T3 (es) 2011-02-21
NO20084081L (no) 2008-12-12
HK1131153A1 (en) 2010-01-15
EP2019825B9 (en) 2011-01-26
BRPI0711642A2 (pt) 2011-11-29
IL195244A0 (en) 2009-09-22
JP5530506B2 (ja) 2014-06-25
ATE479673T1 (de) 2010-09-15
JP2009537459A (ja) 2009-10-29
MY148534A (en) 2013-04-30
JP5144649B2 (ja) 2013-02-13
CA2650798A1 (en) 2007-11-22
HRP20100553T1 (hr) 2010-11-30
AR060949A1 (es) 2008-07-23
KR20090007755A (ko) 2009-01-20
US20080221159A1 (en) 2008-09-11
UA100005C2 (ru) 2012-11-12
DE602007008874D1 (de) 2010-10-14
TW200812997A (en) 2008-03-16
AU2007250427A1 (en) 2007-11-22
MX2008014459A (es) 2008-11-26
JP2014139242A (ja) 2014-07-31
NZ573526A (en) 2012-03-30
PL2019825T3 (pl) 2011-02-28
EP2019825B1 (en) 2010-09-01
JP2013060454A (ja) 2013-04-04
RS51465B (en) 2011-04-30
ES2352576T8 (es) 2011-11-22
EA200802209A1 (ru) 2009-06-30
EP2019825A4 (en) 2009-06-03
CA2650798C (en) 2014-01-14
UY30350A1 (es) 2008-01-02
PE20080093A1 (es) 2008-03-25
EP2019825A1 (en) 2009-02-04
WO2007131350A1 (en) 2007-11-22
US7939545B2 (en) 2011-05-10
ZA200808022B (en) 2009-09-30
ME01217B (me) 2013-03-20
SI2019825T1 (sl) 2011-01-31
AU2007250427B2 (en) 2012-08-30
EA018655B1 (ru) 2013-09-30
ECSP088784A (es) 2008-10-31
CN101448812A (zh) 2009-06-03
CN101448812B (zh) 2012-07-04
DK2019825T3 (da) 2010-11-22
CL2007001392A1 (es) 2008-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI406856B (zh) 人類免疫缺乏病毒複製之抑制劑
CA2707418C (en) Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP5269086B2 (ja) ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害薬
CA2705312C (en) Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
TW201802097A (zh) 用於製備經取代多環吡啶酮衍生物之方法及其結晶
EP2220084A1 (en) Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP2010511635A (ja) Ｈｉｖ複製の阻害剤
JP2020531461A (ja) Ａｈｒ阻害剤およびその使用
JP2010535155A (ja) ウイルスポリメラーゼ阻害剤
JPH037290A (ja) チエノピリジン系メバロノラクトン類

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees