MX2008014459A - Inhibidores de la replicacion del virus de la inmunodeficiencia humana. - Google Patents

Inhibidores de la replicacion del virus de la inmunodeficiencia humana.

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MX2008014459A
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het
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Youla S Tsantrizos
Craig Fenwick
Eric Malenfant
Stephen Mason
Marc Pesant
Michael Boes
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Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

La invención se refiere a compuestos de fórmula (I): (ver fórmula (I)) a sus derivados que comprenden un marcador detectable, sus composiciones y su uso en el tratamiento de una infección por virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). En particular, la invención proporciona nuevos inhibidores de la replicación del HIV, composiciones farmacéuticas que contienen compuesto de este tipo y métodos para usar estos compuestos en el tratamiento de una infección por HIV.

Description

INHIBIDORES DE LA REPLICAC1ÓN DEL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de una infección por virus de la inmunodeficiencia humana (HIV - siglas en inglés). En particular, la presente invención proporciona nuevos inhibidores de la replicación del HIV, composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de este tipo y métodos para usar estos compuestos en el tratamiento de una infección por HIV. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es provocado por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), en particular la cepa HIV-1. Las terapias más recientemente aprobadas para la infección por HIV fijan como objetivo la transcriptasa viral inversa y enzimas proteasa, con un fármaco adicional aprobado que fija como objetivo gp41 para inhibir la entrada viral. Dentro de las clases de inhibidores de la transcriptasa inversa e inhibidores de proteasa, la resistencia del HIV a los fármacos existentes es un problema. Por lo tanto, es importante descubrir y desarrollar nuevos compuestos anti-retrovirales.
La solicitud de patente japonesa 03-227923 describe cumarinas con actividad anti-HIV. Se describe un compuesto de la fórmula: como un producto intermedio sintético en la síntesis de alcaloides de pirano[2,3- bjquinolina en M. Sekar y K.J. Rajendra Prasad (1998) J. Nal Prod. 61_: 294-296. LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una nueva serie de compuestos con actividad inhibidora contra la replicacion del HIV. Además, compuestos representativos de la invención tienen actividad como inhibidores en un ensayo de replicacion del HIV basado en células. Objetos adicionales de esta invención resultan para un experto en la técnica a partir de la siguiente descripción y de los ejemplos. Un aspecto de la invención proporciona compuestos de fórmula (I): en la que enlace a es un doble enlace y enlace b es un enlace sencillo, o enlace a es un enlace sencillo y enlace b es un doble enlace; X es O o NR1 cuando enlace a es un enlace sencillo; o X es N cuando enlace a es un doble enlace; R1 es H, alquilo (Ci-6), haloalquilo (Ci-6), cicloalquil (C3-7)-alquilo (Ci-6), aril-alquilo (C-i-6) o Het-alquilo (C1-6); en donde cada uno de alquilo (Ci_6), cicloalquil (C3-7)-alquilo (Ci-6), aril-alquilo (C-i-6) y Het-alquilo (?-?-ß) está opcionalmente sustituido con -OH, -Oalquilo (C1-6), -SH, -Salquilo (Ci-6), -NH2, -NHalquilo (C1-6) o -N(alquilo (C1-6))2; R2 es H, alquilo (C-i^) u -Oalquilo (?-?-ß) cuando enlace b es un enlace sencillo; o R2 es O cuando enlace b es un doble enlace; R3 es alquilo (Ci-6), haloalquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquil (C3-7) -alquilo (C1-6), aril-alquilo (C1-6), Het-alquilo (Ci-6) o -Y-R31, y enlace c es un enlace sencillo; o R3 es alquilideno (Ci-6) y enlace c es un doble enlace; en donde Y es O o S y R31 es alquilo (Ci-6), haloalquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, cicloalquil (C3-7)-alquiIo (C-i-6), aril-alquilo (C1-6) o Het-alquilo (C1-6); en donde cada uno de alquilideno (Ci.6), alquilo (Ci-6), haloalquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C -6), aril-alquilo (Ci-6), Het-alquilo (C1-6) e -Y-R31 está opcionaimente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquilo (C -6), halo, ciano, oxo y -Oalquilo (Ci-6); R4 es arilo o Het, en donde cada uno del arilo y Het está opcionaimente sustituido con 1 a 5 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), haloalquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3..7), -OH, -Oalquilo (d-e), -SH, -Salquilo (C1-6)! -NH2: -NHalquilo (Ci-6) y -Nfalquilo (C1-6))2; en donde el alquilo (C1-6) está opcionaimente sustituido con hidroxi, ciano u oxo; R6 y R7, cada uno independientemente, se seleccionan de H, halo, alquilo (C-1-6) y haloalquilo (Ci-6); con la condición de que cuando enlace a es un enlace sencillo y enlace b es un doble enlace; y X es NR1; R1 es H; y R2 es O; y R4 es fenilo no sustituido; R6 es Cl; R7 es H; y enlace c es un doble enlace; entonces R3 no es =CH-CH (CH3)2; y. - - - en donde Het es un heterociclo de 4 a 7 miembros saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, N y S, o un heteropoliciclo de 7 a 14 miembros saturado, insaturado o aromático que tiene, en la medida de lo posible, 1 a 5 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, N y S; o una de sus sales o ésteres. Otro aspecto de esta invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de un medicamento. Todavía otro aspecto de esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; y uno o más soportes farmacéuticamente aceptables. De acuerdo con una realización de este aspecto, la composición farmacéutica de acuerdo con esta invención comprende adicionalmente al menos otro agente antivira!. La invención también proporciona el uso de una composición farmacéutica según se describe aquí antes para el tratamiento de una infección por HIV en un mamífero que tiene o que está en riesgo de la infección. Un aspecto adicional de la invención implica un método para tratar un método de tratar un infección por HIV en un mamífero que tiene o que está en riesgo de la infección, comprendiendo el método administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición del mismo según se describe aquí antes. - Otro aspecto de la invención implica un método para tratar un método de tratar un infección por HIV en un mamífero que tiene o que está en riesgo de la infección, comprendiendo el método administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto de fórmula (I), una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos otro agente antiviral, o una de sus composiciones. También dentro del alcance de esta invención se encuentra el uso de un compuesto de fórmula (I) según se describe en esta memoria, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una infección por HIV en un mamífero que tiene o que está en riesgo de la infección. Otro aspecto de esta invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) según se describe en esta memoria, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento el tratamiento de una infección por HIV en un mamífero que tiene o que está en riesgo de la infección. Un aspecto adicional de esta invención se refiere a un artículo de manufactura que comprende una composición eficaz para tratar una infección por HIV; y un material de envasado que comprende una etiqueta que indica que la composición se puede utilizar para tratar la infección por HIV; en donde la composición comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con esta invención o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. Todavía otro aspecto de esta invención se refiere a un método de inhibir la replicación de HIV, que comprende exponer el virus de una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I), o una sal o éster del mismo, bajo condiciones en las que se inhibe la replicación de HIV. - Incluido además en el alcance de la invención se encuentra el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o éster del mismo, para inhibir la replicación de HIV. Todavía otro aspecto de la invención proporciona un derivado de un compuesto de fórmula (I), comprendiendo el derivado una etiqueta detectable. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Como se emplea en esta memoria, se aplican las siguientes definiciones salvo que se indique lo contrario: El término "sustituyente", tal como se utiliza en esta memoria y a menos que se especifique de otro modo, pretende dar a entender un átomo, radical o grupo que puede unirse a un átomo de carbono, un heteroátomo o cualquier otro átomo que puede formar parte de una molécula o fragmento del mismo que, de otro modo, estaría unido a al menos un átomo de hidrógeno. Sustituyentes contemplados en el contexto de una molécula específica o fragmento de la misma son los que dan origen a compuestos químicamente estables, tales como se reconocen por los expertos en la técnica. El término "alquilo (Ci-n)", tal como se utiliza en esta memoria, en donde n es un número entero, ya sea solo o en combinación con otro radical, pretende dar a entender radicales alquilo acíclicos, de cadena lineal o ramificada, que contienen de 1 a n átomos de carbono. "Alquilo(Ci-6)" incluye, pero no se limita a metilo, etilo, propilo (n-propilo), butilo (/7-butiIo), 1-metiletilo (/so-propilo), 1-metilpropiIo (sec-butilo), 2-metilpropilo (/so-butilo), 1 ,1-dimetiletilo (ferc.-butilo), pentilo y hexilo. La abreviatura Me indica un grupo metilo; Et indica un grupo etilo, Pr indica un grupo propilo, ¡Pr indica, un grupo 1-metiletilo, Bu indica un grupo butilo y tBu indica un grupo 1 ,1-dimetiIetilo. El término "alqúilideno (Ci-n)", tal como se utiliza en esta memoria, en la que n es un número entero, ya sea solo o en combinación con otro radical, pretende dar a entender radicales alquilo acíclicos, de cadena lineal o ramificada, que contienen de 1 a n átomos de carbono, que están unidos a una molécula o fragmento entre sí, en calidad de un sustituyente del mismo, por un doble enlace.
"Alqúilideno (C-i-6)" incluye, pero no se limita a grupos CH2=, CH3CH= CH3CH2CH= . Salvo que se especifique lo contrario, el término "alqúilideno (C2-n)" se entiende que abarca estereoisómeros individuales cuando sea posible, que incluyen, pero no se limitan a isómeros (E) y (Z), y sus mezclas.
Cuando un grupo alqúilideno (C2-n) está sustituido, se entiende que está sustituido en cualquier átomo de carbono del mismo que, de otro modo, porta un átomo de hidrógeno, a menos que se especifique de otro modo, de manera que la sustitución daría origen a un compuesto químicamente estable, tal como se reconoce por los expertos en la técnica. La expresión "alquenilo (C2-n)", tal como se utiliza en esta memoria, en la que n es un número entero, ya sea solo o en combinación con otro radical, se pretende que signifique un radical insaturado de cadena acíclica lineal que contiene de dos a n átomos de carbono, dos de los cuales al menos están unidos entre sí por un doble enlace. Ejemplos de dichos radicales incluyen, pero no se limitan a etenilo (vinilo), 1-propenilo, 2-propenilo y 1-butenilo. Salvo que se especifique lo contrario, el término "alquenilo (C2-n)" se entiende que abarca estereoisómeros individuales cuando sea posible, que incluyen, pero no se limitan a isómeros (£) y (Z), y sus mezclas. Cuando un grupo alquenilo. (C2-n) está sustituido, se entiende que está sustituido en cualquier átomo de carbono del mismo que, de otro modo, porta un átomo de hidrógeno, a menos que se especifique de otro modo, de manera que la sustitución daría origen a un compuesto químicamente estable, tal como se reconoce por los expertos en la técnica. El término "alquinilo (C2-n)". tal como se utiliza en esta memoria, en la que n es un número entero, ya sea solo o en combinación con otro radical, se pretende que signifique un radical insaturado de cadena acíclica lineal que contiene de dos a n átomos de carbono, dos de los cuales al menos están unidos entre sí por un triple enlace. Ejemplos de dichos radicales incluyen, pero no se limitan a etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo y 1 -butiniIo. Cuando un grupo alquinilo (C2-n) está sustituido, se entiende que está sustituido en cualquier átomo de carbono del mismo que, de otro modo, porta un átomo de hidrógeno, a menos que se especifique de otro modo, de manera que la sustitución daría origen a un compuesto químicamente estable, tal como se reconoce por los expertos en la técnica. El término "cicloalquilo (C-3-m)", tal como se utiliza en esta memoria, en donde m es un número entero, ya sea solo o en combinación con otro radical, pretende dar a entender un sustituyente cicloalquilo que contiene de 3 a m átomos de carbono e incluye, pero no se limita a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. El término "cicloalquil (C3-m) -alquilo (Ci-n) -", tal como se utiliza en esta memoria, en donde n y m son ambos números enteros, ya sea solos o en combinación con otro radical, pretende dar a entender un radical alquilo con 1 a n átomos de carbono según se define antes, que está por sí mismo sustituido con un radical cicloalquilo que contiene de 3 a m átomos de carbono según se define antes. Ejemplos de cicloalquil (C3-7)-alquilo (C-i-6)- incluyen, pero no se limitan a ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 1-ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclobutiletilo, 2-ciclobutiletilo, 1-ciclopentiletilo, 2-ciclopentiletilo, 1-ciclohexiletilo y 2-ciclohexiletilo. Cuando un grupo cicloalquil (C3-fT,)-alquiIo (C -n) está sustituido, se entiende que los sustituyentes pueden estar fijados a la porción de cicloalquilo o a la porción de alquilo o a ambas, a menos que se especifique de otro modo, de manera que la sustitución daría origen a un compuesto químicamente estable, tal como se reconoce por los expertos en la técnica. El término "arilo", tal como se utiliza en esta memoria, ya sea solo o en combinación con otro radical, pretende dar a entender un grupo monocíclico carbocíclico, aromático, que contiene 6 átomos de carbono que puede estar condensado, además, a un segundo grupo carbocíclico de 5 ó 6 miembros, que puede ser aromático, saturado o insaturado. Arilo incluye, pero no se limita a fenilo, indanilo, indenilo. 1-naftilo, 2-naftilo, tetrahidronaftilo y dihidronaftilo. El término "aril-alquilo (Ci-n)", tal como se utiliza en esta memoria, en donde n es un número entero, ya sea solo o en combinación con otro radical, pretende dar a entender un radical alquilo que tiene de 1 a n átomos de carbono según se define arriba que por sí mismo está sustituido con un radical arilo según se define arriba. Ejemplos de aril-alquilo (Ci-n) - incluyen, pero no se limitan a fenilmetilo (bencilo), 1-feniletilo, 2-feniletilo y fenilpropilo. Cuando un grupo aril-alquilo (Ci-n) está sustituido, se entiende que los sustituyentes pueden estar fijados a la porción de arilo o a la porción de alquilo o a ambas, a menos que se especifique de otro modo, de manera que la sustitución daría origen a un compuesto químicamente estable, tal como se reconoce por los expertos en la técnica. El término "Het", tal como se utiliza en esta memoria, ya sea solo o en combinación con otro radical, pretende dar a entender un heterociclo de 4 a 7 miembros, saturado, insaturado o aromático, que tiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, N y S, o un heteropoliciclo de 7 a 14 miembros, saturado, insaturado o aromático que tiene, siempre que sea posible, 1 a 5 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, N y S, a menos que se especifique de otro modo. Cuando un grupo Het está sustituido, se entiende que los sustituyentes pueden estar fijados a cualquier átomo de carbono o heteroátomo del mismo que, de otro modo, porta un átomo de hidrógeno, a menos que se especifique de otro modo, de manera que la sustitución daría origen a un compuesto químicamente estable, tal como se reconoce por los expertos en la técnica. El término "Het-alquilo (Ci-n)", tal como se utiliza en esta memoria y a menos que se especifique de otro modo, en donde n es un número entero, ya sea solo o en combinación con otro radical, pretende dar a entender un radical alquilo que tiene de 1 a n átomos de carbono según se define arriba que por sí mismo está sustituido con un sustituyente Het según se define arriba. Ejemplos de Het-alquilo (C1-n) incluyen, pero no se limitan a tienilmetilo, furiímetilo, piperidiniletilo, 2-piridinilmetilo, 3-piridinilmetilo, 4-piridinilmetilo, quinolinilpropilo, y similares. Cuando un grupo Het-alquilo (Ci-n) está sustituido, se entiende que los sustituyentes pueden estar fijados a la porción de Het o a la porción de alquilo o a ambas, a menos que se especifique de otro modo, de manera que la sustitución daría origen a un compuesto químicamente estable,. tal como se reconoce por los expertos en la técnica. El término "heteroátomo", tal como se utiliza en esta memoria, pretende dar a entender O, S o N. El término "heterociclo", tal como se utiliza en esta memoria y a menos que se especifique de otro modo, ya sea solo o en combinación con otro radical, pretende dar a entender un heterociclo de 3 a 7 miembros saturado, insaturado o aromático que contiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, N y S; o un radical monovalente derivado por la separación del mismo de un átomo de hidrógeno. Ejemplos de heterociclos de este tipo incluyen, pero no se limitan a azetidina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tiazolidina, oxazolidina, pirrol, tiofeno, furano, pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, triazol, tetrazol, piperidina, piperazina, azepina, diazepina, pirano, 1 ,4-dioxano, 4-morfolina, 4-tiomorfolina, piridina, piridina-N-óxido, piridazina, pirazina y pírimidina, y derivados saturados, insaturados y aromáticos de los mismos. El término "heteropoliciclo", tal como se utiliza en esta memoria y a menos que se especifique de otro modo, ya sea solo o en combinación con otro radical, pretende dar a entender un heterociclo según se define arriba condensado a uno o más de otros ciclos, que incluyen un carbociclo, un heterociclo o cualquier otro ciclo; o un radical monovalente derivado por la separación del mismo de un átomo de hidrógeno. Ejemplos de heteropoliciclos de este tipo incluyen, pero no se limitan a indol, isoindol, bencimidazol, benzotiofeno, benzofurano, benzopirano, benzodioxol, benzodioxano, benzotiazol, quinolina, isoquinolina y naftiridina, y derivados saturados, insaturados y aromáticos de los mismos. - El término "halo", tal como se utiliza en esta memoria, . pretende dar a entender un sustituyente halógeno seleccionado de fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquilo (Ci-n)", tal como se utiliza en esta memoria, en donde n es un número entero, ya sea solo o en combinación con otro radical, pretende dar a entender un radical alquilo que tiene de 1 a n átomos de carbono según se define arriba, en donde uno o más átomos de hidrógeno está cada uno reemplazado por un sustituyente halo. Ejemplos de haloalquilo (Ci-n) incluyen, pero no se limitan a clorometilo, cloroetilo, dicloroetilo, bromometilo, bromoetilo, dibromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo y difluoroetilo.
Los términos "O-alquilo (Ci-n)" o "alcoxi (Ci-n)", tal como se utiliza en ssta memoria de manera indistinta, en donde n es un número entero, ya sea solo o en combinación con otro radical, pretende dar a entender un átomo de oxígeno, unido adicionalmente a un radical alquilo que tiene de 1 a n átomos de carbono según se define arriba. Ejemplos de -O-afquilo (Ci-n) incluyen, pero no se limitan a metoxi (CH30-), etoxi (CH3CH20-), propoxi (CH3CH2CH20-), 1-metiletoxi (iso-propoxi; (CH3)2CH-0-) y 1 ,1-dimetiletoxi (ferc.-butoxi; (CH3)3C-O-). Cuando un radical -O-alquilo (C1-n) está sustituido, se entiende que está sustituido en la porción de alquilo (C -n) del mismo, de modo que la sustitución daría origen a un compuesto químicamente estable, tal como se reconoce por los expertos en la técnica. Los términos "-S-alquilo (C-|.n)" o "alquiltio (Ci-n)", tal como se utiliza en esta memoria de manera indistinta, en donde n es un número entero, ya sea solo o en combinación con otro radical, pretende dar a entender un átomo de azufre, unido adicionalmente a un radical alquilo que tiene de 1 a n átomos de carbono según se define arriba. Ejemplos de -S-alquilo (C-i-n) incluyen, pero no se limitan a metiltio (CH3S-), etiltio (CH3CH2Sr), propiltio (CH3CH2CH2S-), 1-metiletiltio (feopropiftio; (CH3)2CH-S-) y 1 ,1-dimetiletiltio (tere. -butiltio; (CH3)3C-S-). Cuando un radical -S-alquilo (Ci-n), o un derivado oxidado del mismo, tal como un radical -SO-alquilo (Ci-n) o un radical -SO2-alquilo (Ci-n), está sustituido, se entiende que cada uno está sustituido en la porción de alquilo (Ci-n) del mismo, de modo que la sustitución daría origen a un compuesto químicamente estable, tal como se reconoce por los expertos en la técnica. El término "oxo", tal como se utiliza en esta memoria, pretende dar a entender un átomo de oxígeno fijado a un átomo de carbono como un sustituyente por un doble enlace (=O). El término "tioxo", tal como se utiliza en esta memoria, pretende dar a entender un átomo de azufre fijado a un átomo de carbono como un sustituyente por un doble enlace (=S). El término "COOH", tal como se utiliza en esta memoria, pretende dar a entender un grupo carboxilo (-C (=0) -OH). Es bien conocido por un experto en la técnica que los grupos carboxilo pueden estar sustituidos con equivalentes de grupo funcional. Ejemplos de equivalentes de grupo funcional de este tipo, contemplados en esta invención, incluyen, pero no se limitan a ésteres, amidas, ¡midas, ácidos bóricos, ácidos fosfónicos, ácidos fosfóricos, tetrazoles, triazoles, N-acilsulfamidas (RCONHSO2NR2) y N-acilsulfonamidas (RCONHSO2R). La expresión "equivalente de grupo funcional", tal como se utiliza en esta memoria, pretende dar a entender un átomo o grupo que puede reemplazar a otro átomo o grupo que tiene propiedades electrónicas, de hibridación o de unión similares. La expresión "grupo protector", tal como se utiliza en esta memoria, pretende dar a entender grupos protectores que se pueden utilizar durante la transformación de síntesis, incluidos pero no limitados a ejemplos que se listan en Greene, "Protective Groups ¡n Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Nueva York (1981), y ediciones más recientes del mismo La siguiente designación ' se utiliza en sub-fórmulas para indicar que el enlace está conectado al resto de la molécula según se define. La expresión "sal del mismo", tal como se utiliza en esta memoria, pretende dar a entender cualquier sal por adición de un ácido y/o una base de un compuesto de acuerdo con la invención, que incluye pero no se limita a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en esta memoria, pretende dar a entender una sal de un compuesto de acuerdo con la invención que, de acuerdo con el alcance del juicio cabal médico, es adecuada para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin una toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares, proporcional con una relación beneficio/riesgo razonable, generalmente agua o soluble o dispersable en aceite, y eficaz para su uso pretendido. La expresión incluye sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y sales por adición de bases farmacéuticamente aceptables. Listas de sales adecuadas se encuentran, por ejemplo, en S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 977, 66, págs. 1-19. La expresión "sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en esta memoria, pretende dar a entender aquellas sales que conservan su efectividad biológica y las propiedades de las bases libres y que no son indeseables biológicamente ni de otro modo, formadas con ácidos inorgánicos, que incluyen, pero no se limitan a ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido , sulfámico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos, que incluyen, pero no se limitan a ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido butírico, ácido canfórico, ácido canfosulfónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido diglucónico, ácido etanosulfónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido glicerofosfórico, ácido hemisúlfico, ácido hexanoico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido 2-hidroxietanosulfónico (ácido isetiónico), ácido láctico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido mesitilenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido fenilacético, ácido 3-fenilpropiónico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido undecanoico y similares. La expresión "sal por adición de bases farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en esta memoria, pretende dar a entender las sales que conservan la eficacia biológica y propiedades de los ácidos libres y que no son indeseables biológicamente ni de otro modo, formados con bases inorgánicas, que incluyen pero no de limitan a amoniaco o el hidróxido, carbonato o bicarbonato de amonio o un catión de un metal tal como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Sales derivadas de bases orgánicas, farmacéuticamente aceptables y no tóxicas incluyen, pero no se limitan a sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, compuestos de amina cuaternarios, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas que se producen en la naturaleza, aminas, cíclicas y resinas de intercambio de iones de carácter básico, tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, isopropílamina, tripropilamina, tributilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2- dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, compuestos de tetrametilamonio, compuestos de tetraetilamonio, piridina, ?,?-dimetilanilins, N- metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina, ?,?'-dibenGiletilendiamina, resinas de poliamina y similares. Las bases orgánicas no tóxicas particularmente preferidas son isopropílamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína. La expresión "éster del mismo", tal como se utiliza en esta memoria, pretende dar a entender cualquier éster de un compuesto de acuerdo con la invención en el cual cualquiera de los sustituyentes -COOH de la molécula está reemplazado por un sustituyente -COOR, en el que el resto R del éster es cualquier grupo que contiene carbono que forma un resto éster estable, que incluye, pero no se limita a alquilo, alquenilo, alquínilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido de forma adicional. La expresión "sus ésteres" incluye, pero no se limita a sus ésteres farmacéuticamente aceptables. La expresión "éster farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en esta memoria, pretende dar a entender ésteres del compuesto de acuerdo con la invención en el cual cualesquiera de los sustituyentes COOH de la molécula están reemplazados por un sustituyente -COOR, en el cual el resto R del éster se selecciona de alquilo (que incluye, pero no se limita a metilo, etilo, propilo, 1- metiletilo, 1 ,1-dimetiletilo, butilo); alcoxialquilo (que incluye, pero no se limita a metoximetilo); aciloxialquilo (que incluye, pero no se limita a acetoximetilo); arilalquilo (que incluye, pero no se limita a bencilo); ariloxialquilo (que incluye, pero no se limita a fenoximetilo); y arilo (que incluye, pero no se limita a fenilo), opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo(Ci-4) o alcoxi(C-|.4). Otros ésteres adecuados se pueden encontrar en Design of prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985). Ésteres farmacéuticamente aceptables de este tipo se hidrolizan habitualmente in vivo cuando se inyectan en un mamífero y se transforman en la forma ácida del compuesto de acuerdo con la invención. Con respecto a los ésteres descritos arriba, a menos que se especifique de otro modo, cualquier resto alquilo presente contiene preferiblemente 1 a 16 átomos de carbono, más preferiblemente 1 a 6 átomos de carbono. Cualquier resto arilo presente en ésteres de este tipo comprende preferiblemente un grupo fenilo. En particular, los ésteres pueden ser un éster alquíiico (Ci-i6), un éster bencílico no sustituido o un éster bencílico sustituido con al menos un halógeno, alquilo (C- e), alcoxi (Ci-6), nitro o trifluorometilo. El término "mamífero", tal como se utiliza en esta memoria, pretende abarcar seres humanos, así como mamíferos no humanos que son susceptibles de infección por HIV. Mamíferos no humanos incluyen, pero no se limitan a animales domésticos, tales como vacas, cerdos, caballos, perros, gatos, conejos, ratas y ratones, y animales no domésticos. El término "tratamiento", tal como se utiliza en esta memoria, pretende dar a entender la administración de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención para aliviar o -eliminar síntomas de infección por HIV y/o para reducir la carga viral en un paciente. El término "tratamiento" también abarca la administración de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención post-exposición del individuo al virus, pero antes de la aparición de síntomas de la enfermedad, y/o antes de la detección del virus en la sangre, para prevenir la aparición de síntomas de la enfermedad y/o para prevenir que el virus alcance niveles detectables en la sangre, y la administración de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención para prevenir la transmisión perinatal de HIV de la madre al bebé, mediante administración a la madre antes de dar a luz y al niño en los primeros días de vida. La expresión "agente antiviral", tal como se utiliza en esta memoria, pretende dar a entender un agente que es eficaz para inhibir la formación y/o replicación de un virus en un mamífero, que incluye, pero no se limita a agentes que interfieren con cualquiera de los mecanismos del huésped o virales necesarios para la formación y/o replicación de un virus en un mamífero. La expresión "inhibidor de la replicación de HIV", tal como se utiliza en esta memoria, pretende dar a entender un agente capaz de reducir o eliminar la capacidad de HIV de replicar en una célula hospedante, ya sea in vitro, ex vivo o in vivo. Realizaciones preferidas En las siguientes realizaciones preferidas, se describen en detalle grupos y sustituyentes de los compuestos de acuerdo con esta invención. Núcleo: Núcleo-A: En una realización, X es O o NR1; a es un enlace sencillo y b es un doble enlace. En esta realización, los compuestos de la invención se representan por la fórmula (la): - . en donde c, R1, R2, R3, R4, R6 y R7 son como se definen en esta memoria. Núcleo-B: En otra realización, X es O; a es un enlace sencillo; y b es un doble enlace. En esta realización, los compuestos de la invención se representan por la fórmula (Ib): en donde c, R2, R3, R4, R6 y R7 son como se definen en esta memoria. Núcleo-C: En otra realización, X es NR1; a es un enlace sencillo; y b es un doble enlace. En esta realización, los compuestos de la invención se representan por la fórmula (le): en donde c, R1, R2, R3, R4, R6 y R7 son como se definen en esta memoria. Resultará evidente para un experto en la técnica que cuando R1 es H y R2 es O, los compuestos de fórmula (le) pueden existir en dos formas tautomeras (lc-1) (lc-2) Núcleo-D: En una realización alternativa, X es N; a es un doble enlace; y b es un enlace sencillo. En esta realización, los compuestos de la invención se representan por la fórmula (Id): en donde c, R2, R3, R4, R6 y R7 son como se definen en esta memoria. Resultará evidente para una persona experta en la técnica que, cuando el enlace c es un enlace sencillo, el átomo de carbono unido a -COOH y los sustituyentes R3 pueden existir en dos configuraciones estereoquímicas posibles, tal como se muestra en las fórmulas (le) y (If) que figuran más abajo: (le) (If) en donde a, b, X, R\ R2, R3, R4, R6 y R7 son como se definen en esta memoria. Se ha encontrado que compuestos de fórmula (le) tienen actividad mejorada frente a compuestos de fórmula (If). Núcleo-E: Por lo tanto, en una realización, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (le): en donde a, b, X, R2, R3, R4, R6 y R7 son como se definen en esta memoria. Núcleo-F: En otra realización, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (If): en donde a, b, X, R2, R3, R4, R6 y R7 son como se definen en esta memoria. Núcleo-G: En otra realización, los compuestos de la invención se representan por la fórmula (Ig): en donde R2, R3, R4, R6 y R7 son como se definen en esta memoria. Núcleo-H: En otra realización, los compuestos de la invención se representan por la fórmula (Ih): en donde R2, R3, R4, R6 y R7 son como se definen en esta memoria. Núcleo-I: En otra realización, los compuestos de la invención se representan por la fórmula (li): en donde R1, R2, R3, R4, R6 y R7 son como se definen en esta memoria. Núcleo-J: En otra realización, los compuestos de la invención se representan por la fórmula (Ij): (ÜJ- en donde R1, R2, R3, R4, R6 y R7 son como se definen en esta memoria.
Resultará evidente para un experto en la técnica que cuando R1 es H y R2 es O, los compuestos de fórmulas (li) e (Ij) pueden existir cada uno en dos formas íautómeras posibles, según se describe para compuestos de la fórmula (le) anterior. Núcleo-K: En una realización alternativa, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (Ik): en donde R2, R3, R4, R6 y R7 son como se definen en esta memoria. Núcleo-M: En una realización alternativa, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula (Im): en donde R2, R3, R4, R6 y R7 son como se definen en esta memoria. Cualquiera y cada definición individual de a, b y X según se recoge en esta memoria, se puede combinar con cualquiera y cada definición individual de c, R2, R3, R4, R6 y R7 según se recoge en esta memoria. R1: R1-A: En una realización, cuando X es -NR1, R1 es H, alquilo (Ci-6), cicloalquil (C3-7)-alquilo (Ci-6)-, o Het-alquilo (Ci-6)-; en donde Het es un heterociclo de 4 a 7 miembros con 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de N, O y S; y en donde cada uno del alquilo (?-?-ß), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C-i-6)- y Het-alquilo (C-i-6)- está opcionalmente sustituido con -OH, -Oalquilo (Ci-3), -NH2, -NHalquilo (C1-3) o -N(alquilo (C^))2. R1-B: En otra realización, cuando X es -NR , R es H, alquilo (C1-6), cicloalquií (C3_7)-alquilo (Ci-6)-, o Het-alquilo (Ci-6)-; en donde Het es un heterociclo de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de N, O y S; y en donde el alquilo (Ci-ß) está opcionalmente sustituido con -OCH3 o -NH2. R1-C: Todavía en otra realización, cuando X es -NR1, R1 es H, CH3,_CH2CH3, Cualquiera y cada definición individual de R según se recoge en esta memoria, se puede combinar con cualquiera y cada definición individual de c, R3, R4, R6 y R7 según se recoge en esta memoria. R2: R2-A: En una realización, cuando enlace b es un doble enlace, R2 es O. R2-B: En una realización alternativa, cuando enlace b es un enlace sencillo, R2 es alquilo (Ci-6) u -Oalquilo (C1-6). R2-C: En otra realización, cuando enlace b es un enlace sencillo, R2 es alquilo (C1-6).
R2-D: En otra realización, cuando enlace b es un enlace sencillo, R2 es -Oalquilo (C1-6). R2-E: En otra realización, cuando enlace b es un enlace sencillo, R2 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3l -CH(CH3)2, -OCH3l -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 u -OCH(CH3)2. R2-F: En otra realización, cuando enlace b es un enlace sencillo, R2 es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 u -OCH3. R2-G: En otra realización, cuando enlace b es un enlace sencillo, R2 es -CH3 o -CH2CH3. R2-H: En otra realización, cuando enlace b es un enlace sencillo, R2 es -CH3. Cualquiera y cada definición individual de b y R2 según se recoge en esta memoria, se puede combinar con cualquiera y cada definición individual de c, X, R1, R3, R4, R6 y R7 según se recoge en esta memoria. R3: R3-A: En una realización, R3 es alquilo (Ci-6), haloalquilo (C-i-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6): cicloalquil (C3-7)-alquilo (Ci-6)-, aril-alquilo (Ci-6)- o Het-alquilo (Ci-6)-; en donde cada uno del alquilo (Ci-ß), haloalquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C1-6), aril-alquilo (C1-6) y Het-alquilo (C1-6) está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquilo (C1-6), halo, ciano, oxo y -Oalquilo (C1-6); y enlace c es un enlace sencillo. R3-B: En otra realización, R3 es alquilo (C-i-e) o alquenilo (C2.6); y enlace c es un enlace sencillo. R3-C: En otra realización, R3 es alquilideno (Ci-ß) y enlace c es un doble enlace. R3-D: En otra realización, R3 se selecciona de: -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH=CH2 y -CH2C(CH3)=CH2; y enlace c es un enlace sencillo; o R3 es =CHCH2CH3 y enlace c es un doble enlace. R3-E: En una realización alternativa, R3 es -Y-alquilo (Ci-6). -Y-haloalquilo (Ci-6), -Y-alquenilo (C2-6), -Y-alquinilo (C2-6), -Y-cicloalquilo (C3-7), -Y-arilo, cicloalquil (C3-7) -alquil (C1-6) -Y-, aril-alquil (C1-6)-Y- o Het-alquil (C1-6)-Y-; en donde Y es O o S; y en donde cada uno del -Y-alquilo (Ci-6), -Y-alquenilo (C2-6), -Y-alquinilo (C2-6), -Y-cicloalquilo (C3-7), -Y-arilo, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-Y-, aril-alquil (C1-6)-Y- y Het-alquil (C1-6)-Y- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquilo (Ci-ß), halo, ciano, oxo y -Oalquilo (C1-6); y enlace c es un enlace sencillo. R3-F: En otra realización, R3 es -O-alquilo (Ci-6), -O-haloalquilo (C -6), -O-alquenilo (C2-6), -O-alquinilo (C2-6), -O-cicloalquilo (C3-7), -O-arilo, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-0-, aril-alquil (C1-6)-O- o Het-alquil (d-6)-O-; en donde cada uno del -O-alquilo (C-i-e), O-alquenilo (C2-6), -O-alquinilo (C2-6), -O-cicloalquilo (C3-7), -O-arilo, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-O-, aril-alquil (C1-6)-O-y Het-alquil (Ci-6)-O- está opcionalmente sustituido cón 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquilo (Ci-ß), halo, ciano, oxo y -Oalquilo (C -6); y enlace c es un enlace sencillo. R3-G: En otra realización, R3 es -O-alquilo (C1-6), -O-haloalquilo (C1-6), -O-alquenilo (C2-6), -O-alquinilo (C2-6), -O-cicloalquilo (C3-7), -O-arilo, cicloalquil (C3-7) -alquil (C1-3)-O- o Het-alquil (C1-3)-O-; en donde Het es un heterociclo de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de N, O y S; y en donde cada uno del -Oalquilo (Ci-6), -O-cicloalquilo (C3-7) y Het-alquil (Ci-3)-O- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquilo (C1-3), ciano, oxo y -Oalquilo (C1-e); y enlace c es un enlace sencillo. R3-H: En otra realización, R3 es -Oalquilo (Ci-6), -O-haloalquilo (Ci-6), -Oalquenilo (C-2-ß), -Oalquinilo (C2-6) u -O-cicloalquilo (C3-7); en donde cada uno del -Oalquilo (C1-6) y -O-cicloalquilo (C3-7) está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquilo (Ci-3), ciano, oxo y -Oalquilo (Ci-6); y enlace c es un enlace sencillo. R3-l: En otra realización, R3 es -Oalquilo (Ci_6); en donde el -Oalquilo (Ci-6) está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de ciano, oxo y -Oalquilo (Ci-6); y enlace c es un enlace sencillo. R3-J: En otra realización, R3 es -Oalquilo (C2-4); y enlace c es un enlace sencillo. R3-K: En otra realización, R3 se selecciona de: - -OCH2CH2CH2CH3, -OCH(CH3)CH2CH3/ ?? Cualquiera y cada definición individual de c y R3 según se recoge en esta memoria, se puede combinar con cualquiera y cada definición individual de a, b, * X, R1, R2, R4, R6 y R7 según se recoge en esta memoria. R4: R4-A: En una realización, R4 es arilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), haloalquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), -OH, -Oalquilo (C1-6), -SH, -Salquilo (C1-6), -NH2, -NHalquilo (C-i-6) y -N(alquilo (Ci-6))2; en donde el alquilo (Ci-ß) está opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano u oxo. R4-B: En otra realización, R4 es naftilo o fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo (Ci-4), alquenilo (C2-4), haloalquilo (Ci-4), cicloalquilo (C3-7), -OH, -Oalquilo (C1-4), -SH, -Salquilo (C1-4), -NH2, -NHalquilo (C1-4) y -N(alquilo (Ci_4))2; en donde el alquilo (C1-4) está opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano u oxo. R4-C: En otra realización, R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo (C-1-4), alquenilo (C2-4), haloalquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-7), -OH, -Oalquilo (C1-4), -SH, -Salquilo (C1-4), -NH2, -NHalquilo (C1-4) y -N(a!qui!o (Ci-4))2; en. donde e! alquilo (Ci-4) está opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano u oxo. R4-D: En otra realización, R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de F, Cl, Br, -CH3) -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2i ~C(CH3)3, CH2F, CF3, -CF2CH3 -CH2CH2F, ciclopropilo, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -SCH3, -N(CH3)2, -CH2OH -CH2CN y CH3C(=O)-. R4-E: En otra realización, R4 se selecciona de: R4-F: En otra realización, R4 es un grupo de fórmula^ en donde R4 se selecciona de halo, alquilo (C1-4) y haloalquilo (C-M). R4-G: En una realización alternativa, R4 es Het opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo (C-i-6), alquenilo (C2-6), haloalquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3-7), -OH, -Oalquilo (C1-6), -SH, -Salquilo (Ci-6), -NH2) -NHalquilo (Ci-6) y -N(alquilo (Ci-6))2; en donde el alquilo (C-i-e) está opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano u oxo. R4-H: En otra realización alternativa, R4 es Het opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo (C-j-e) y -Oalquilo (Ci-6); en donde el Het es un heterociclo de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de N, O y S; o el Het es un heteropoliciclo de 9 ó 10 miembros con 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de N, O y S. R4-l: En otra realización alternativa, R4 es Het opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo (?-?-ß) y -Oalquilo (Ci-6); en donde el Het se selecciona de: Cualquiera y cada definición individual de R4 según se recoge en ésta memoria, se puede combinar con cualquiera y cada definición individual de a, b, c, X, R1, R2, R3, R6 y R7 según se recoge en esta memoria. Un experto en la técnica reconocerá que cuando el sustituyente R4 no está simétricamente sustituido en torno al eje de rotación del enlace que fija R4 a Núcleo, son posibles isómeros o atropoisómeros rotacionales. Compuestos de la invención, en que el sustituyente R4 no está simétricamente sustituido en torno al eje de rotación del enlace que fija R4 a Núcleo y en que el átomo de carbono unido a los sustituyentes -COOH y R3 es quiral, según se describe antes, tendrá dos centros quirales, un átomo de carbono quiral y un eje rotacional de asimetría y, así, los atropoisómeros existirán en forma de diastereoisómeros. Sin embargo, atropoisómeros diastereoisómeros individuales pueden o pueden no ser detectables y/o separables, dependiendo de las cantidades relativas de cada atropoisómero presente en equilibrio, y el grado de impedimento estérico a la rotación en torno a este enlace y, así, la velocidad a la que se produce la rotación para interconvertir estos atropoisómeros. Una vez separados, los atropoisómeros individuales se pueden interconvertir, rápida o lentamente, uno con otro para formar una mezcla en equilibrio de atropoisómeros.
R6: R6-A: En una realización, R6 es H, halo, alquilo (C-i^) o haloalquilo (C1-3). R6-B: En otra realización, R6 es H, F, Cl, Br, CH3 o CF3. R6-C: En otra realización, R6 es H, F, Cl o Br. R6-D: En otra realización, R6 es H, Cl o Br. Cualquiera y cada definición individual de R4 según se recoge en esta memoria, se puede combinar con cualquiera y cada definición individual de a, b, c, X, R , R2, R3, R4 y R7 según se recoge en esta memoria. R7: R7-A: En una realización, R7 es H o F. R7-B: En otra realización, R7 es H. Cualquiera y cada definición individual de R7 según se recoge en esta memoria, se puede combinar con cualquiera y cada definición individual de a, b, c, X, R1, R* R3, R4, R6 y R7 según se recoge en esta memoria. Ejemplos de realizaciones subgenéricas preferidas de la presente invención se recogen en la siguiente tabla, en donde cada grupo sustituyente de cada realización se define de acuerdo con las definiciones arriba recogidas: Realización Núcleo: R R2: R3: R4 R6: R7: E-1 Núcleo-B: R2-A R3-B: R4-B: R6-A: R7-A: E-2 Núcleo-G: R2-A R3-B: R4-B: R6-A: R7-A: E-3 Núcleo-C: R1-A: R2-A R3-B: R -B: R6-A: R7-A: E-4 Núcleo-I: R1-A: R2-A R3-B: R4-B: R6-A: R7-A: E-5 Núcieo-D: R2-C: R3-B: R4-B: "-A: R7-A: E-6 Núcleo-K: R2-C: R3-B: R4-B: R6-A: R7-A: E-7 Núcleo-D: R2-D R3-B: R4-B: R6-A: R7-A: E-8 Núcleo-K: R2-D R3-B: R4-B: R6-A: R7-A: E-9 Núcleo-B: R2-A R3-C: R4-B: R6-A: R7-A: Realización Núcleo: R1 R2: R3: R4 R6: R7: E-10 Núcleo-G: R2-A R3-C: R4-B: R6-A: R7-A: E-11 Núcleo-C: R1-A: R2-A R3-C: R4-B: R6-A: R7-A: E-12 Núcleo-I: R1-A: R2-A R3-C: R4-B: R6-A: R7-A: E-13 Núcleo-D: R2-C: R3-C: R4-B: R6-A: R7-A: E-14 Núcleo-K: R2-C: R3-C: R4-B: R6-A: R7-A: E-15 Núcleo-D: R -D R3-C: R4-B: R6-A: R7-A: E-16 Núcleo-K: R2-D R3-C: R4-B: R6-A: R7-A: E-17 Núcleo-B: R2-A R3-F: R -B: R6-A: R7-A: E-18 Núcleo-G: R2-A R3-F: R -B: R6-A: R7-A: E-19 Núcleo-C: R1-A: R2-A R3-F: R4-B: R6-A: R7-A: E-20 Núcleo-I: R1-A: R2-A R3-F: R4-B: R6-A: R7-A: E-21 Núcleo-D: R2-C: R3-F: R4-B: R6-A: R7-A: E-22 Núcleo-K: R2-C: R3-F: R -B: R6-A: R7-A: E-23 Núcleo-D: R2-D R3-F: R4-B: R6-A: R7-A: E-24 Núcleo-K: R2-D R3-F: R -B: R6-A: R7-A: E-25 Núcleo-B: R2-A R3-B: R4-H: R6-A: R7-A: E-26 Núcleo-G: R2-A R3-B: R -H: R6-A: R7-A: E-27 Núcleo-C: R -A: R -A R3-B: R4-H: R6-A: R7-A: E-28 Núcleo-I: R -A: R2-A R3-B: R4-H: R6-A: R7-A: E-29 Núcleo-D: R2-C: R3-B: R -H: R6-A: R7-A: E-30 Núcleo-K: R2-C: R3-B: R4-H: R6-A: R7-A: E-31 Núcleo-D: R2-D R3-B: R4-H: R6-A: R7-A: E-32 Núcleo-K: R2-D R3-B: R -H: R6-A: R7-A: E-33 Núcleo-B: R2-A R3-C: R -H: R6-A: R7-A: E-34 Núcleo-G: R2-A R3-C: R4-H: R6-A: R7-A: E-35 Núcleo-C: R1-A: R2-A R3-C: R4-H: R6-A: R7-A: E-36 Núcleo-I: R1-A: R -A R3-C: R -H: R6-A: R7-A: C_¾7 Núcleo-D: R2-C: R3-C: R -H: R6-A: R7-A: E-38 Núcleo-K: R2-C: R3-C: R -H: R6-A: R7-A: E-39 Núcleo-D: R2-D R3-C: R -H: R6-A: R7-A: E-40 Núcleo-K: R2-D R3-C: R4-H: R6-A: R7-A: E-41 Núcleo-B: R2-A R3-F: R4-H: R6-A: R7-A: Realización Núcleo: R1 R2: R3: R4 R6: R7: E-42 Núcleo-G: R2-A R3-F: R -H: R6-A: R7-A: E-43 Núcleo-C: R -A: R2-A R3-F: R -H: R6-A: R7-A: E-44 Núcleo-I: R1-A: R2-A R3-F: R4-H: R6-A: R7-A: E-45 Núcleo-D: R2-C: R3-F: R4-H: R6-A: R7-A: E-46 Núcleo-K: R2-C: R3-F: R4-H: R6-A: R7-A: E-47 Núcleo-D: R2-D R3-F: R -H: R6-A: R7-A: E-48 Núcleo-K: R2-D R3-F: R -H: R6-A: R7-A: Ejemplos de los compuestos más preferidos de acuerdo con esta invención son cada compuesto sencillo listado en las siguientes Tablas 1 a 3. En general, se pretenden todas las formas tautómeras y formas isómeras y mezclas de las mismas, por ejemplo tautómeros individuales, isómeros geométricos, estereoisómeros, atropoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, racematos, mezclas racémicas o no racémicas de estereoisómeros, mezclas de diastereoisómeros, o mezclas de cualquiera de las formas que anteceden de una estructura química o compuesto, a menos que la estereoquímica o forma isómera específica esté específicamente indicada en el nombre o estructura de! compuesto. Es bien conocido en la técnica que la actividad biológica y farmacológica de un compuesto es sensible a la estereoquímica del compuesto. De esta manera, por ejemplo, los enantiómeros a menudo presentan una actividad biológica notablemente diferente, incluyendo diferencias en propiedades farmacocinéticas, incluyendo el metabolismo, unión a proteínas y similares, y propiedades farmacológicas, incluyendo el tipo de actividad presentada, el grado de actividad, la toxicidad y similares. De esta manera, un experto en la técnica apreciará que un enantiómero puede ser más activo o puede presentar efectos beneficiosos cuando está enriquecido en relación con el otro enantiómero o cuando se separa del otro enantiómero. Adicionalmente, un experto en la técnica sabrá cómo separar, enriquecer; o preparar selectivamente los enantiómeros de los compuestos de la presente invención a partir de esta descripción y el conocimiento de la técnica. La preparación de estereoisómeros puros, por ejemplo enantiómeros y diastereoisómeros, o de mezclas con un exceso enantiomérico (ee) deseado o con pureza enantiomérica, se consigue por uno o más de los muchos métodos de (a) separación o resolución de enantiómeros, o (b) síntesis enantioselectiva conocida por los expertos en la técnica, o una combinación de los dos métodos.
Estos métodos de resolución generalmente se basan en el reconocimiento quiral e incluyen, por ejemplo, cromatografía usando fases estacionarias quirales, formación de complejos hospedante-huésped enantioselectivos, resolución o síntesis usando adyuvantes quirales, síntesis enantioselectiva, resolución cinética enzimática y no enzimática, o cristalización enantioselectiva espontánea.
Métodos de este tipo se describen, en general, en Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2a Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T. E. Beesley y R. P. W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; y Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc, 2000, Además, hay métodos igualmente bien conocidos para la cuantificación del exceso o de la pureza enantiomérica, por ejemplo, GC, HPLC, CE o RMN, y la asignación de una configuración absoluta y conformación, por ejemplo, CD ORD, cristalografía de rayos X o RMN. Composición farmacéutica Compuestos de la presente invención se pueden administrar a un mamífero que necesite tratamiento. -de una infección por. HIV en forma de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; y uno o más soportes, adyuvantes o vehículos convencionales no tóxicos y farmacéuticamente aceptables. La formulación específica de la composición se determina por la solubilidad y naturaleza química del compuesto, la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar. La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se puede administrar por vía oral o por vía sistémica. Cuando un enantiómero de un ingrediente activo quiral tiene una actividad biológica diferente del otro, se contempla que la composición farmacéutica de acuerdo con la invención pueda comprender una mezcla racémica del ingrediente activo, una mezcla enriquecida en un enantiómero del ingrediente activo o un enantiómero puro del ingrediente activo. Se contempla que la mezcla enriquecida en un enantiómero del ingrediente activo contenga desde más de 50% hasta aproximadamente 100% de un enantiómero del ingrediente activo y desde aproximadamente 0% a menos de 50% del otro enantiómero del ingrediente activo. Preferiblemente, cuando la composición comprende una mezcla enriquecida en un enantiómero del ingrediente activo o un enantiómero puro del ingrediente activo, la composición comprende de más de 50% hasta aproximadamente 100% de, o solamente, el enantiómero más fisiológicamente activo y/o el enantiómero menos tóxico. Es bien conocido que un enantiómero de un ingrediente activo puede ser el más fisiológicamente activo para una indicación terapéutica, mientras que el otro enantiómero del ingrediente activo puede ser el más fisiológicamente activo para una indicación terapéutica diferente; por lo tanto, la constitución enantiomérica preferida .de la composición farmacéutica puede diferir para uso de la composición en tratar diferentes indicaciones terapéuticas. Para la administración por vía oral, el compuesto, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede formular en una forma de dosificación aceptable por vía oral que incluye, pero no se limita a suspensiones y soluciones acuosas, cápsulas o comprimidos. Para la administración sistémica, que incluye pero no se limita a la administración por técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrasinovial, intrasternal, intratecal e intralesional, se prefiere utilizar una solución del compuesto, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en un vehículo acuoso estéril, farmacéuticamente aceptable. Soportes, adyuvantes, vehículos, excipientes y aditivos farmacéuticamente aceptables, así como métodos de formular composiciones farmacéuticas para diversos modos de administración son bien conocidos por los expertos en la técnica y se describen en textos farmacéuticos tales como Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición, Lippincott Williams & Wilkins, 2005; y L.V. Alien, N.G. Popovish y H.C. Ansel, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8a ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2004. La dosificación administrada variará en función de factores conocidos, que incluyen pero no se limitan a la actividad y características farmacodinámicas del compuesto específico empleado y de su modo, instante y vía de administración; la edad, dieta, sexo, peso corporal y estado general de salud del receptor; la naturaleza y el grado de los síntomas; La gravedad y el transcurso de la infección; el tipo de tratamiento simultáneo; la frecuencia de tratamiento; el efecto deseado; y el juicio del médico que lo . trate. En general, el compuesto se administra, lo más deseablemente, a un nivel de dosificación que, en general, proporcionará resultados antiviralmente eficaces sin provocar ningún efecto secundario dañino o perjudicial. Se puede esperar que una dosificación diaria del ingrediente activo sea de aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal, siendo la dosis preferida de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 50 mg/kg. Típicamente, la composición farmacéutica de esta invención se administrará de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 veces al día o, alternativamente, en forma de una infusión continua. Dicha administración se puede usar como terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales vehículo para producir una sola forma de dosificación, variará dependiendo del hospedante tratado y del modo de administración particular. Una preparación típica contendrá entre aproximadamente 5% y aproximadamente 95% de compuesto activo (p/p).
Preferentemente, dichas preparaciones contienen entre aproximadamente 20% y aproximadamente 80% del compuesto activo. Por lo tanto, de acuerdo con una forma de realización, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende una mezcla racémica del compuesto de fórmula (I), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma. Una forma de realización alternativa proporciona una composición farmacéutica que comprende una mezcla enriquecida en un enantiómero del compuesto de fórmula (I), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma. Una forma de realización adicional - proporciona una composición farmacéutica que comprende un enantiómero puro del compuesto de fórmula (I), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma. Terapia de combinación Se contempla una terapia de combinación en donde un compuesto de acuerdo con la invención, o una sal q éster farmacéuticamente aceptable del mismo, se co-administra con al menos un agente antiviral adicional. Los agentes adicionales se pueden combinar con compuestos de esta invención para crear una forma de dosificación única. Alternativamente, estos agentes adicionales se pueden administrar por separado, al mismo tiempo o secuencialmente, como parte de una forma de dosificación múltiple. Cuando la composición farmacéutica de esta invención comprende una combinación de un compuesto de acuerdo con la invención, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes antivirales adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional deberían estar presentes a niveles de dosificación de entre aproximadamente 10 y 100%, y más preferiblemente entre aproximadamente 0 y 80% de la dosificación normalmente administrada en un régimen de monoterapia. En el caso de una interacción sinérgica entre el compuesto de la invención y el agente o los agentes antivirales adicionales, la dosificación de cualquiera o de todos los agentes activos en la combinación se puede reducir en comparación con la dosificación normalmente administrada en un régimen de monoterapia. Agentes antivirales contemplados para uso en una terapia de combinación de este tipo incluyen agentes (composiciones o productos biológicos) que son eficaces para inhibir la formación y/o replicacion de un virus en un mamífero, que incluye, pero no se limita a. agentes que interfieren^. con . cualquiera de los. mecanismos del hospedante o virales necesarios para la formación y/o replicación de un virus en un mamífero. Dichos agentes se pueden seleccionar de: • NRTIs (inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa - siglas en inglés; que incluyen, pero no se limitan a zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, emtricitabina, abacavir y tenofovir); • NNRTIs (inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósidos - siglas en inglés; que incluyen, pero no se limitan a nevirapina, delavirdina, efavirenz, capravirina, etravirina, rilpivirina y BILR 355); • inhibidores de proteasa (que incluyen, pero no se limitan a ritonavir, tipranavir, saquinavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir, fosamprenavir, atazanavir, lopinavir, VX-385 y T C-114); • inhibidores de entrada que incluyen, pero no se limitan a • antagonistas de CCR5 (que incluyen, pero no se limitan a maraviroc (UK-427,857) y TAK-652), • antagonistas de CXCR4 (que incluyen, pero no se limitan a AMD-11070), • inhibidores de fusión (que incluyen, pero no se limitan a enfuvirtida (T-20)) y • otros (que incluyen, pero no se limitan a BMS-488043); • inhibidores de integrasa (que incluyen, pero no se limitan a MK-0518, c-1605, BMS-538158 y GS 9137); • inhibidores de TAT; • inhibidores de maduración (incluyendo, aunque sin limitarse a ello, PA-457); y • agentes inmunomoduladores _ (que . incluyen,, pero, no se limitan a levamisol). Además, un compuesto de acuerdo con la invención se puede utilizar con al menos otro compuesto de acuerdo con la invención o con uno o más agentes antifúngicos o antibacterianos (que incluyen, pero no se limitan a fluconazol). Por lo tanto, de acuerdo con una forma de realización, la composición farmacéutica de esta invención comprende adicionalmente uno o más agentes antivirales. Una realización adicional proporciona la composición farmacéutica de esta invención, en donde el uno o más agentes antivirales comprenden al menos un NNRTI. De acuerdo con otra realización de la composición farmacéutica de esta invención, el uno o más agentes antivirales comprenden al menos un NRTI. De acuerdo todavía con otra forma de realización de la composición farmacéutica de esta invención, el uno o más agentes antivirales comprenden al menos un inhibidor de proteasa. De acuerdo todavía con otra forma de realización de la composición farmacéutica de esta invención, el uno o más agentes antivirales comprenden al menos un inhibidor de entrada. De acuerdo con una forma de realización adicional de la composición farmacéutica de esta invención, el uno o más agentes antivirales comprenden al menos un inhibidor de integrasa. Un compuesto de acuerdo con la presente invención también se puede utilizar como un reactivo de laboratorio o un reactivo de investigación. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se puede utilizar como control positivo para validar ensayos, que incluyen pero no se limitan a ensayos sustitutivos basados en células y ensayos de replicacion viral in vitro o in vivo. Además, un compuesto de acuerdo con la presente invención se puede utilizar para tratar o prevenir una contaminación viral de materiales y, por lo tanto, reduce el riesgo de una infección viral de personal de laboratorio o médico o pacientes que entran en contacto con materiales de este tipo (p. ej. sangre, tejido, instrumentos y vestimenta quirúrgicos, instrumentos y vestimenta de laboratorio y aparatos y materiales para la recogida de sangre). Derivados que comprenden un marcador detectable Otro aspecto de la invención proporciona un derivado de un compuesto de fórmula (I), comprendiendo el derivado un marcador detectable. Un marcador de este tipo permite el reconocimiento, ya sea directa o indirectamente del derivado, de modo que éste se puede detectar, medir o cuantificar. El marcador detectable puede ser por sí mismo detectable, medible o cuantificable, o puede interactuar con uno o más de otros restos que, por sí mismos, comprenden uno o más marcadores detectables, de modo que la interacción entre ellos permite que el derivado sea detectado, medido o cuantificado. Derivados de este tipo se pueden utilizar como sondas para estudiar la replicacion del HIV, que incluyen, pero no se limitan al estudio del mecanismo de acción de proteínas virales y del hospedante implicadas en la replicacion del HIV, el estudio de cambios conformacionales que sufren estas proteínas virales y del hospedante bajo diversas condiciones y el estudio de interacciones con entidades que se unen a o interactúan de otro modo con estas proteínas virales y del hospedante. Derivados de acuerdo con este aspecto de la invención se pueden utilizar en ensayos para identificar compuestos que interactúan con proteínas virales y del hospedante, incluyendo los ensayos, pero no están limitados a . ensayos de desplazamiento que miden el grado al que se desplaza el derivado de interactuar con las proteínas virales y del hospedante. Derivados de este tipo también se pueden utilizar para formar interacciones covalentes o no covalentes con las proteínas virales y del hospedante o para identificar residuos de las proteínas virales y del hospedante que interactúan con los compuestos de la invención. Marcadores detectables contemplados para uso con derivados de los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a marcadores fluorescentes, marcadores quimioluminiscentes, cromóforos, anticuerpos, marcadores enzimáticos, isótopos radiactivos, etiquetas de afinidad y grupos fotorreactivos. Un marcador fluorescente es un marcador que fluoresce, emitiendo luz de una longitud de onda tras la absorción de luz de una longitud de onda diferente.
Marcadores fluorescentes incluyen, pero no se limitan a fluoresceína; Texas Red; aminometilcumarina; colorantes de tiocianato, que incluyen pero no se limitan a tetrametiltiocianato (TAMRA - siglas en inglés); colorantes Alexa, que incluyen pero no se limitan a Alexa Fluor® 555; colorantes de cianina, que incluyen pero no se limitan a Cy3; moléculas fluorescentes basadas en la serie de europio o lantánido; y similares. Un marcador quimioluminiscente es un marcador que puede sufrir una reacción química que produce luz. Marcadores quimioluminiscentes incluyen pero no se limitan a luminol, luciferina, lucigenina, y similares. Un cromóforo es un marcador que absorbe selectivamente determinadas longitudes de onda de luz visible, a la vez que transmite o refleja otras, determinando con ello que los compuestos que contienen el cromóforo aparezcan coloreados. Cromóforos incluyen pero no se limitan a colorantes naturales y sintéticos. Un anticuerpo es una proteína producida por el sistema inmune de un mamífero en respuesta a un antígeno específico, que se une específicamente a ese antígeno. Anticuerpos contemplados para uso como marcadores detectabies de acuerdo con la invención incluyen pero no se limitan a anticuerpos contra lo siguiente: etiquetas de polihistidina, glutation-S-transferasa (GST), hemoaglutinina (HA), etiquetas de epítopos FLAG®, etiqueta Myc, proteína de unión a maltosa (MBP - siglas en inglés), proteína fluorescente verde (GFP -siglas en inglés) y similares. Un marcador enzimático es una enzima, cuya presencia se puede detectar por medio de un ensayo, específico para la actividad catalítica de la enzima. Marcadores enzimáticos contemplados para uso como marcadores detectabies de acuerdo con la invención incluyen, pero no se limitan a luciferasa, peroxidasa de rábano picante (HRP - siglas en inglés), ß-galactosidasa y similares. Un isótopo radiactivo es un isótopo de un átomo que produce radiación tras la declinación radioactiva. Isótopos radiactivos incluyen, pero no se limitan a 14C, 3H, 31P, 1211, 125l y similares. Una etiqueta de afinidad es un marcador que tiene una fuerte afinidad por otro resto, designado en esta memoria como un participante en la unión. Una etiqueta de afinidad de este tipo se puede utilizar para formar un complejo con el participante en la unión, de modo que el complejo se puede detectar o separar selectivamente de una mezcla. Etiquetas de afinidad incluyen, pero no se limitan a biotina o un derivado de la misma, un polipéptido histidina, una poliarginina, un resto azúcar amilosa. o . un epítopo definido reconocible por un anticuerpo específico; epítopos adecuados incluyen, pero no se limitan a glutation-S-transferasa (GST), hemoaglutinina (HA), etiquetas de epítopos FLAG®, etiqueta Myc, proteína de unión a maltosa (MBP), proteína fluorescente verde (GFP) y similares. Además, compuestos de la invención utilizados como sondas se pueden marcar con un grupo fotorreactivo que es transformado, tras ser activado por la luz, de un grupo inerte en una especie reactiva, tal como un radical libre. Un grupo de este tipo se puede utilizar para activar el derivado, de modo que puede formar un enlace covalente con uno o más residuos de una proteína viral u hospedante. Grupos fotorreactivos incluyen, pero no se limitan a marcadores de fotoafinidad tales como grupos benzofenona y azida. Una realización del derivado de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención tiene la fórmula (le'): en donde L es un enlazador; Q es un marcador detectable; y c, R2, R3, R4, R6 y R7 son como se definen en esta memoria. Una realización alternativa del derivado de un compuesto de fórmuia (i) de acuerdo con la invención tiene la fórmula (IF): en donde L es un enlazador; Q es un marcador detectable; y R2, R3, R4, R6 y R7 son como se definen en esta memoria. En una realización, Q se selecciona de un marcador fluorescente, un marcador quimioluminiscente, un cromóforo, un anticuerpo, un marcador enzimático, un isótopo radiactivo, una etiqueta de afinidad y un grupo fotorreactivo. En otra realización, Q es un marcador fluorescente o una etiqueta de afinidad. Todavía en otra realización, Q se selecciona de biotina, fluoresceína, TA RA, Alexa Fluor® 555, Cy3, moléculas fluorescentes basadas en la serie de europio o lantánido, etiquetas de polihistidina, glutation-S-transferasa (GST), hemoaglutinina (HA), etiquetas de epítopos FLAG®, etiqueta Myc y un isótopo radiactivo seleccionado de 14C, 3H, 3 P, 121l e 125l. Se contempla que el enlazador L puede ser cualquier grupo químicamente estable que actúa para poner el marcador Q detectable en una posición apropiada con relación al compuesto de la invención y/o con cualquier resto o restos con los que interactúa, de modo que el derivado del compuesto de la invención se puede detectar, medir o cuantificar. Por lo tanto, en una realización, cuando Q es un marcador fluorescente o una etiqueta de afinidad, el enlazador L comprende una pluralidad de átomos, cada uno independientemente seleccionado de C, O, N y S; estando los átomos unidos para formar una cadena lineal o ramificada que, opcionalmente, comprende uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos; de modo que la distancia media entre el átomo de N al que está unido L y Q es de aproximadamente 2 Á hasta aproximadamente 100 A. En otra realización, cuando Q es un marcador fluorescente o un maleador de afinidad, el enlazador L comprende una pluralidad de átomos, cada uno independientemente seleccionado de C, O, N y S; estando los átomos unidos para formar una cadena lineal o ramificada que, opcionalmente, comprende uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos; de modo que la distancia media entre el átomo de N al que está unido L y Q es de aproximadamente 10 A hasta aproximadamente 50 A. Todavía en otra realización, cuando Q es un marcador fluorescente o un marcador de afinidad, el enlazador L comprende una pluralidad de átomos, cada uno independientemente seleccionado de C, O, N y S; estando los átomos unidos para formar una cadena lineal o ramificada que, opcionalmente, comprende uno o más anillos carbocíclicos o heterocíclicos; de modo que la distancia media entre el átomo de N al que está unido L y Q es de aproximadamente 25 A hasta aproximadamente 35 A. En una realización alternativa, cuando Q es un marcador fluorescente o una etiqueta de afinidad, el enlazador L comprende una cadena lineal de 1 a 100 átomos, cada uno independientemente seleccionado de C, O, N y S; comprendiendo la cadena lineal, opcionalmente, de uno a cinco anillos carbocíclicos o . heterocícjicos y estando opcionalmente sustituida con alquilo (C-i-6), halo, -O-alquilo (Ci-ß), oxo o tioxo. En otra realización alternativa, cuando Q es un marcador fluorescente o una etiqueta de afinidad, el enlazador L comprende una cadena lineal de 10 a 50 átomos, cada uno independientemente seleccionado de C, O, N y S; comprendiendo la cadena lineal, opcionalmente, de uno a tres anillos carbocíclicos o heterocíclicos y estando opcionalmente sustituida con alquilo (Ci-6), halo, -O-alquilo (Ci-6), oxo o tioxo. Un ejemplo específico de un derivado de acuerdo con la invención tiene la siguiente fórmula D1: METODOLOGÍA Y SÍNTESIS La síntesis de compuestos de fórmula (I) de acuerdo con esta invención se logra convenientemente siguiendo el proceso general esbozado en los esquemas que figuran más abajo, en donde a, b, c, X, R2, R3, R4, R6 y R7 son como se definen en esta memoria. Se proporciona una instrucción adicional a un experto en la técnica mediante los ejemplos específicos recogidos aquí en lo que sigue. Compuestos de fórmula (la), en donde X .es O o NR1, enlace c es un enlace sencillo, R2 es O, R3 es un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido según se define en esta memoria, que incluye un grupo haloalquilo, cicloalquil-alquilo, aril-alquilo o Het-alquilo, y R1, R4, R6 y R7 son como se definen en esta memoria, se pueden preparar según se esboza en el Esquema 1 que figura más abajo. Esquema 1: Compuestos intermedios de fórmula (II), en donde X es O o NH y R4, R6 y R7 son como se definen en esta memoria, están comercialmente disponibles o se preparan mediante procesos conocidos por el experto en la técnica o según se recoge en los ejemplos que figuran más abajo. La condensación con un derivado apropiado de ácido succínico, mediante procesos conocidos por el experto en la técnica o según se recogen en los ejemplos que figuran más abajo, proporciona compuestos intermedios de fórmula (III), en donde R es un grupo protector para éster tal como metilo o etilo. La alquilación de compuestos intermedios (III), mediante procesos conocidos por el experto en la técnica o según se recoge en los ejemplo que figuran más abajo, proporciona compuestos intermedios de fórmula (IV), en donde R3 es un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido según se define en esta memoria, incluido un grupo haloalquilo, cicloalquil-aiquilo, aril-alquilo o Het-alquilo. Se contempla que un grupo R3 pueda transformarse en otro grupo R3 mediante procesos bien conocidos en la técnica o según se recoge en los ejemplos que figuran más abajo, en cualquier etapa intermedia químicamente conveniente en el esquema. La hidrólisis del grupo protector para éster de compuestos intermedios (IV) proporciona compuestos de fórmula (la), en donde X es O o NR1, R2 es O, enlace c es un enlace sencillo, R3 es un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido según se define en esta memoria, que incluye un grupo haloalquilo, cicloalquil-aiquilo, aril-alquilo o Het-alquilo, y R1, R4, R6 y R7 son como se definen en esta memoria. Compuestos intermedios de fórmula (IV), en donde X es NH, también se pueden transformar en compuestos de fórmula (Id), en donde enlace c es un enlace sencillo, R2 es -Oalquilo (C-i-6) y R3, R4, R6 y R7 son como se definen en esta memoria y/o en compuestos de fórmula (le), en donde enlace c es un enlace sencillo, R2 es O y R1, R3, R4, R6 y R7 son como se definen en esta memoria mediante procesos de alquilación conocidos por el experto en la técnica o según se recogen en los ejemplos que figuran más abajo, seguido de hidrólisis del grupo protector para éster. Compuestos de fórmula (Id), en donde enlace c es un enlace sencillo, R2 es H o alquilo (C-i-6) y R3, R4, R6 y R7 son como se definen en esta memoria, se pueden preparar según se esboza en el Esquema 2 que figura más abajo. Esquema 2: VI VII Id Compuestos intermedios de fórmula (lia), en donde R4, R6 y R7 son como se definen en esta memoria, están comercialmente disponibles o se preparan mediante procesos conocidos por el experto en la técnica o según se recoge en los ejemplos que figuran más abajo. La condensación de compuestos intermedios (lia) con un reactivo ?-cetoéster apropiado, mediante procesos conocidos por el experto en la técnica o según se recogen en los ejemplos que figuran más abajo, proporciona compuestos intermedios de fórmula (V), en donde R es un grupo protector para éster tal como metilo o etilo, y R2 es H o alquilo (Ci-6). La alquilación de compuestos intermedios (V), mediante procesos conocidos por el experto en la técnica o según se recoge en los ejemplo que figuran más abajo, proporciona compuestos intermedios de fórmula (Vil), en donde R3 es un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido según se define en esta memoria, incluido un grupo haloalquilo, cicloalquil-alquilo, aril-alquilo o Het-alquilo. Alternativamente, compuestos intermedios (lia) se condensan con un reactivo de a,?-dicetoéster adecuado, mediante procesos conocidos por el experto en la técnica o según se recogen en los ejemplos que figuran más abajo, para proporcionar compuestos intermedios de fórmula (VI), en donde R es un grupo protector para éster tal como metilo o etilo, y R2 es H o alquilo (C1-6).
Compuestos intermedios (VI) se transforman, mediante procesos conocidos por el experto en la técnica o según se recoge en los ejemplos que figuran más abajo, en compuestos intermedios (VII), en donde R3 es alquilideno (C-i-6) o un grupo de fórmula -O-R31, en donde R31 es como se define en esta memoria. Se contempla que un grupo R3 pueda transformarse en otro grupo R3 mediante procesos bien conocidos en la técnica o según se recoge en los ejemplos que figuran más abajo, en cualquier etapa intermedia químicamente conveniente en el esquema. La hidrólisis del grupo protector para éster del compuesto intermedio (VII), mediante procesos conocidos por el experto en la técnica o según se recoge en los ejemplos que figuran más abajo, proporciona compuestos de fórmula (Id), en donde enlace c es un anillo sencillo, R2 es H o alquilo (C-i-6) y R3, R4, R6 y R7 son como se definen en esta memoria. Alternativamente, compuestos de fórmula (Id), en donde enlace c es un enlace sencillo, R2 es H o alquilo (Ci-6), R3 es -O-R31 o es un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido según se define en esta memoria, que incluye un grupo haloalquilo, cicloalquil-alquilo, aril-alquilo o Het-alquilo, y R3 , R4, R6 y R7 son como se definen en esta memoria, se pueden preparar según se esboza en el Esquema 3 que figura más abajo. Esquema 3 : Compuestos intermedios de fórmula (VIII), en donde R' es COOH o H y R y R7 son como se definen en esta memoria, están comercialmente disponibles o se preparan mediante procesos conocidos por el experto en la técnica o según se recoge en los ejemplos que figuran más abajo. Compuestos intermedios de fórmula (IX), en donde LG es un grupo lábil tal como un átomo de halógeno, R es grupo protector de éster tal como metilo o etilo y R2 es H o alquilo (Ci-e), se preparan a partir de compuestos intermedios de fórmula (VIII) mediante procesos conocidos por el experto en la técnica o según se recoge en los ejemplos que figuran más abajo. Compuestos intermedios (IX) se transforman en compuestos intermedios de fórmula (X) mediante reacción con un reactivo diazotizante tal como 4-acetamidobencenesulfonill-azida, mediante procesos conocidos por el experto en la técnica o según se recoge en los ejemplos que figuran más abajo.
El desplazamiento del grupo diazo con un alcohol, mediante procesos conocidos por el experto en la técnica o según se recoge en los ejemplos que figuran más abajo, proporciona compuestos intermedios de fórmula (XI), en donde R3 es -O-R31, en donde R31 es como se define en esta memoria. Alternativamente, compuestos intermedios (IX) se pueden convertir en compuestos intermedios (XI), en donde R3 es un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo opcionalmente sustituido según se define en esta memoria, incluido un grupo haloalquilo, cicloalquil-alquilo, aril-alquilo o Het-alquilo, mediante alquilación, utilizando procesos conocidos por el experto en la técnica o según se recoge en los ejemplos que figuran más abajo. El acoplamiento de compuestos intermedios (XI) con un precursor de R4 adecuado mediante procesos conocidos por el experto en la técnica o según se recoge en los ejemplos que figuran más abajo, proporciona compuestos intermedios de fórmula (VII) los cuales se hidrolizan para dar compuestos de fórmula (Id), en donde enlace c es un enlace sencillo, R2 es H o alquilo (C-i-6) y R3, R4, R6 y R7 son como se definen en esta memoria, según se esboza en el Esquema 2. Según se describe arriba, cuando enlace c es ün enlace sencillo, el átomo de carbono unido a -COOH y los sustituyentes R3 pueden existir en dos configuraciones estereoquímicas posible, tal como se muestra en las fórmulas (le) y (If) que figuran más abajo: en donde a, b, X, R2, R3, R4, R6 y R7 son como se definen en esta memoria. Por lo tanto, cuando el átomo de carbono al que R3 está unido es el único centro estereogénico en un compuesto de fórmula (I), un compuesto de fórmula (I) de este tipo puede existir en forma de enantiomeros. Cuando se prepara a partir de precursores aquirales, el compuesto de fórmula (I) existirá generalmente en forma de una mezcla racémica de enantiomeros (le) y (If). Una mezcla racémica de este tipo se puede separar en sus enantiómeros constituyentes por cualesquiera medios de resolución quirales conocidos por el experto en la técnica, que incluye pero no se limita a resolución enzimática, separación por cromatografía quiral, reacción con un adyuvante quiral para formar una mezcla de diastereoisómeros físicamente separable, separación de los diastereoisómeros, y separación del adyuvante quiral para regenerar los enantiómeros separados del compuesto de fórmula (I), y los otros medios de resolución quirales conocidos en la técnica o descritos en esta memoria. EJEMPLOS Otros rasgos de la presente invención resultarán evidentes a partir de los siguientes ejemplos no limitantes que ¡lustran, a modo de ejemplo, los principios de la invención. Resultará evidente a una persona experta que se pueden utilizar los procesos ejemplificados más abajo, con modificaciones apropiadas, para preparar otros compuestos de la invención según se describe en esta memoria. Como es bien conocido por una persona experta en la técnica, las reacciones se realizan en una atmósfera inerte (que incluye pero no se limita a nitrógeno o argón), en caso necesario para proteger a los componentes de la reacción del aire o la humedad. Las temperaturas se dan en grados Celsius (°C).
Los porcentajes y relaciones en solución expresan una relación volumen a volumen, a menos que se establezca de otro modo. La cromatografía de resolución rápida se lleva a cabo sobre gel de sílice (S¡O2) de acuerdo con el proceso de W.C. Still et al., J. Org. Chem., (1978), 43, 2923. Análisis espectrales de masa se registran utilizando espectrometría de masa por electroproyección.
La HPLC analítica se lleva a cabo bajo condiciones estándares utilizando una columna de fase inversa Combiscreen ODS-AQ C18, YMC, 50 x 4.6 mm d.i., 5 µ?, 120 Á a 220 nM, elución con un gradiente lineal, según se describe en la tabla siguiente (el disolvente A es TFA al 0.06% en H2O; el disolvente B es TFA al 0.06% en CH3CN): Las abreviaturas o los símbolos usados en esta memoria incluyen: Ac: acetilo; AcOH: ácido acético; AC2O: anhídrido acético; BOC o Boc: íerc.-butiloxicarbonilo; Bu: butilo; DBU: 1 ,8-diazabicicIo[5.4.0]undec-7-eno; DCM: diclorometano; DME: dimetoxietano; DMF: ?,/V-dimetiIformamida; DMSO: dimetilsulfóxido; CE50: concentración eficaz ai 50%; Et: etilo; Et3N : trietiiamina; Et20: dietil-éter; EtOAc: acetato de etilo; EtOH: etanol; ' ' HPLC: cromatografía en fase líquida de alta resolución; Cl50: concentración inhibitoria al 50%; 'Pr o i-Pr: 1-metiletiIo (/so-propilo); LiHMDS: hexametildisilazida de litio; Me: metilo; MeCN: acetonitrilo; MeOH: metanol; MOI: multiplicidad de infección; EM: espectrometría de masas (MALDI-TOF: Matrix Assisted Láser Desorption lonization-Time of Flight - desorción/ionización mediante láser asistida por matriz-tiempo de vuelo, FAB: Bombardeo con Átomos Rápidos); RMN: espectroscopia de resonancia magnética nuclear; Ph: fenilo; PG: grupo protector; Pr: propilo; RPMI: RosweII Park Memorial Institute (medio de cultivo celular); T.A.: temperatura ambiente (aproximadamente 18°C a 25°C); tere. -butilo o t-butilo: 1,1-dimetiletilo; Tf: trifluorometanosulfonilo; TÍ2O: anhídrido trifluorometanosulfónico; TFA: ácido trifluoroacético; THF: tetrahidrofurano; y CCD: cromatografía de capa fina. EJEMPLO 1 A 1a1 1a2 1a3 Etapa 1 : A una solución de aldehido 1a1 (0.5 g, 2.5 mmol) en Et2O (10 ml_) a 0°C, se añade bromuro de 4-clorofeniI-magnesio (5.0 ml_, 5.0 mmol) y la mezcla se deja reaccionar a 0°C durante 15 minutos. Se añade NH4CI acuoso saturado, y la mezcla se extrae tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se reúnen, se lavan con agua, NaHC03 acuoso saturado y salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía (hexanos/EtOAc 100:0 a 3:1) para dar compuesto 1a2. Etapa 2: A una solución de alcohol 1a2 (5.82 g, 18.5 mmol) en CH2CI2 (35 mL) se añade MnÜ2 activado (10.0 g, 115 mmol). La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 18 horas y se filtra a través de Celite™. El filtrado se concentra a presión reducida para proporcionar el compuesto 1a3. EJEMPLO 1B 1b1 1b2 - A una solución de compuesto 1b1 (20.0 g, 86.3 mmol) en AcOH (150 mL) se añade KBr (12.3 g, 103.6 mmol) y NaBO3-4H2O (15.9 g, 103.6 mmol) y la mezcla se deja agitar a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vierte sobre hielo y se extrae con EtOAc, y la capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca (MgSO ), se filtra y se concentra. La purificación cromatográfica del residuo (EtOAc/hexano) proporciona el compuesto 1b2. EJEMPLO 1C Se sigue el proceso de S. Frye et al. J. Org. Chem. 1991, 56, 3750-3752. Etapa 1 : A una solución de CH3NH-OCH3-HCI (12.35 g, 126.6 mmol) y Et3N ( 8 mL, 140.2 mmol) en D F (140 mL) se añade el compuesto 1c1 (24.5 g, 124.1 mmol) en porciones. La reacción se agita a TA durante 16 h, luego se calienta a 50°C durante 16 h. La mezcla se diluye con EtOAc (300 mL), se lava con salmuera (4 veces), se seca (MgSO ), se filtra y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de resolución rápida (EtOAc al 50%/hexanos) para proporcionar el compuesto intermedio 1c2. Etapa 2: El compuesto 1c2 (5.25 g, 24.5 mmol) y 1-etil-4-yodobenceno (5.3 mL, 36.7 mmol) se disuelven en THF anhidro (130 mL) y se enfrían hasta -78°C durante 30 min. A esta solución se añade n-BuL¡ (1.6M en THF, 38.2 mL, 61.15 mmol) a lo largo de aproximadamente 40 min. La reacción se enfría bruscamente mediante la adición de HCI (ac) al 10%, y la mezcla se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgS04 anhidro, se filtra y se concentra. El residuo se disuelve en EtOAc y se purifica mediante cromatografía en columna de resolución rápida para dar el compuesto 1c3. Otros compuestos intermedios de fórmula (II) o (lia) en ios Esquemas 1 y 2 se pueden preparar utilizando los procesos de los Ejemplos 1A, 1B y 1C. EJEMPLO 2A Preparación de compuestos 3001 y 3002, Tabla 3 Compuesto 3001 Compuesto 3002 2a3 Etapa 1 : A una mezcla de compuesto 1a3 (Ejemplo 1A) (0.72 g, 2.3 mmol) y CH2CI2 se añade piridina (0.725 mL, 9.0 mmol) y cloruro de 3-carbometoxipropionilo (0.36 mL, 2.9 mmol). La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 2 horas, se añade a HCI 1 M y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a presión reducida. El producto bruto se purifica mediante cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice (EtOAc al 20%/hexanos) para dar compuesto 2a1. Etapa 2: Una mezcla de compuesto 2a1 (0.54 g, 1.3 mmol), trietilamina (4.0 mL) y anhídrido acético (6.0 mL) se calienta a 100°C durante 18h. La mezcla se añade a HCI 1M y salmuera (mezcla 1 :1) y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con NaHCO3 acuoso saturado, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida para dar el compuesto 2a2. Etapa 3: A una solución de compuesto 2a2 (0.18 g, 0.44 mmol) y bromuro de aiilo (0.6 mL, 6.9 mmol) en THF (2.0 mL) a 0°C se añade LiHMDS (0.7 mL, 0.70 mmol). Cuando la reacción se completa mediante TLC, se añade NH4CI saturado y la mezcla se extrae con EtOAc. La fase orgánica reunida se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. La purificación mediante cromatografía de resolución rápida (hexano/EtOAc 100:0 a 4:1) da el compuesto 2a3. Etapa 4: A una mezcla de compuesto 2a3 (0.10 g, 0.22 mmol) y DMSO (2 mL) se añade H2O (0.15 mL) y NaOH (10 N, 0.15 mL) y la mezcla se calienta a 60°C durante 1 hora. La reacción se enfría bruscamente con NH4CI acuoso saturado, y la mezcla se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran para dar el compuesto 3002 (Tabla a). . . .
Etapa 5: Una mezcla de compuesto 3002 (0.0740 g, 0.17 mmol), EtOAc (2.5 mL) y óxido de platino (IV) (8 mg) se agita bajo una atmósfera de H2 durante 1 hora. La mezcla se filtra a través de Celite™ y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 3001. EJEMPLO 2B Preparación de compuesto 2011, Tabla 2 Etapa 1: Carbonato de dimetilo (22 mL, 269 mmol) y NaH (al 60% en aceite, 10.8 g, 270 mmol) se reúnen en tolueno (80 mL) y se calientan hasta 90°C durante 20 minutos y luego se añade 4-cloroacetofenona 2b1 (14 mL, 109 mmol) gota a gota a lo largo de aprox. 15 minutos. La mezcla se agita a 90°C durante 30 minutos y luego se enfría y trata cuidadosamente con HCI al 5% (ac) (100 mL) y EtOAc (100 mL). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca ( gSO4), se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida (EtOAc al 15%/hexanos) para dar compuesto 2b2. Etapa 2: Una mezcla de compuesto 2b2 (7.1 g, 33.4 mmol) y 4-cloroanilina (5.9 g, 46.3 mmol) en DMF/xileno (7 mL/40 mL) se calienta a 140°C durante 10 h. La mezcla se reparte entre HCI 1 M (40 mL) y EtOAc (150 mL). La capa orgánica se lava con HCI 1M, agua y salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida (S1O2, EtOAc al 15% a 20% /hexanos) para dar el compuesto 2b3. Etapa 3: A una mezcla de compuesto 2b3 (4.79 g; 15.5 mmol), KOtBu (2.0 g; 18.57 mmol) y DMF (23 mL) se añade 2-bromovalerato de etilo (3.2 mL, 18.25 mmol). La mezcla se deja agitar a la temperatura ambiente durante 16 h, luego se vierte sobre hielo en una solución de HC1 1 N (100 mL) y la mezcla se extrae con EtOAc (2 X 100 mL). Los extractos orgánicos reunidos se lavan con salmuera (4 veces), se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran para proporcionar, después de la purificación por cromatografía (EtOAc/ hexanos) el compuesto 2b4 en forma de una mezcla de diastereoisómeros. Etapa 4: Una mezcla de compuesto 2b4 (en porciones separadas de 1.26 g, 0.77 g y 1.09 g; 7.15 mmol en total) y H2SO4 (en porciones separadas de 24 mL, 15 mL y 19 mL) se deja reaccionar a 150°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción reunida se deja enfriar ligeramente y se añade gota a gota a hielo-agua. La mezcla se extrae con EtOAc (3 veces), se lava con salmuera (1 vez), se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra en vacío El residuo (0.69 g; 1.76 mmol) se disuelve en EtOH (25 mL) y a esta solución- se añade POCI3 (2.4 mL; 27 mmol).
La reacción se calienta a reflujo durante 1 h, luego se vierte en hielo-agua y se extrae con CH2CI2 (3 veces). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (MgS04), se filtra y se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía para proporcionar el compuesto 2b5. Etapa 5: A una mezcla de compuesto 2b5 (30 mg; 0.072 mmol) y MeCN anhidro (1.8 mL) se añade K2CO3 (150 mg; 1 ,1 mmol) y 4-bromometilpiridina (36 mg; 0.14 mmol) y la mezcla se calienta hasta 70°C y se deja reaccionar durante 16 h. La mezcla se diluye con EtOAc (40 mL), se lava con salmuera, se seca (Na2SOa), se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto 2b6. Etapa 6: Utilizando el proceso del Ejemplo 3A, etapa 4, el compuesto 2b6 se hidroliza para dar el compuesto 2011 (Tabla 2). EJEMPLO 2C Preparación de compuesto 2010 (Tabla 2) Etapa 2 Etapa 1: A una mezcla de compuesto 2b5 (Ejemplo 2B) (20 mg; 0.05 mmol), MeCN anhidro (1.2 mL) y K2CO3 (15 mg; 0.1 mmol) se añade yoduro de etilo (40 pL; 0.5 mmol). La mezcla se deja reaccionar a 70°C durante 16 h, luego se diluye con EtOAc (40 mL), se lava con salmuera, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra para proporcionar una mezcla de compuestos 2c1 y 2c2. Etapa 2: La mezcla de compuestos 2c1 y 2c2 se saponifica según se describe en el Ejemplo 3A, etapa 4. La purificación de la mezcla mediante HPLC preparativa proporciona compuesto 2010 (Tabla 2). EJEMPLO 3A Preparación de compuesto 1058, Tabla 1 Compuesto 1058 Etapa : A una solución de compuesto 1c3 (Ejemplo 1C) (3.69 g, 14. 7 mmol) en AcOH (88 mL) se añade acetdpiruvato de etilo (2.65 mL, 18.4 mmol), seguido de H2SO4 conc. (438 pL). La mezcla resultante se calienta hasta 50°C durante 16 h, se deja enfriar hasta TA, luego se concentra a presión reducida y el residuo se reparte entre EtOAc y agua. Se añade cuidadosamente NaHC03 sólido con agitación y la fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de resolución rápida (EtOAc al 20%/hexano) para proporcionar el compuesto 3a1 (menos polar) y el sub-producto 3a2 (más polar). Etapa 2: A una mezcla de compuesto 3a1 (2.39 g, 6.26 mmol) y THF/EtOH (40 mL/10 mL), enfriada hasta 0°C, se añade NaBH4 (213 mg, 5.63 mmol) a lo largo de un periodo de 1 min. La mezcla se agita a 0°C durante 40 minutos y se diluye con agua y HCI acuoso al 10%. La mezcla se extrae con EtOAc y el extracto orgánico se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4 anhidro y se concentra para dar el alcohol 3a3. Etapa 3: Una solución de compuesto 3a3 (513 mg, 1.34 mmol) en D F anhidra (10 mL) se trata gota a gota con LiHMDS (1 M en THF, 1.56 mL, 1.56 mmol) a lo largo de un periodo de 1 minuto. Se añade yodoetano (0.60 mL, 7.5 mmol) y la mezcla de reacción se deja agitar a TA bajo una atmósfera de N2 durante 30 min. La reacción se enfría bruscamente con agua y la mezcla se reparte entre agua y EtOAc. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (MgSO ), se filtra y se concentra para dar el compuesto intermedio 3a4. Etapa 4: Una mezcla de compuesto 3a4 (530 mg, 1.29 mmol), MeOH/THF (6 mL/6 mL) y NaOH 1 N (0.77 mL, 7.72 mmol) se deja reaccionar durante 30 minutos. La mezcla se reparte entre agua y EtOAc y la fase acuosa se acidifica hasta pH -5-6 y se extrae con EtOAc. La fase orgánica reunida se seca (MgSO4), se filtra y se concentra para dar el compuesto 1058 (Tabla 1 ). EJEMPLO 3B Preparación de compuesto 1061, Tabla 1 Compuesto ioei Etapa 1 : A una solución agitada de compuesto 1058 (Ejemplo 3A) (230 mg, 0.60 mmol) en THF anhidro (15 mL) a 0°C se añade Et3N (125 pL, 0.90 mmol), seguido de cloruro de pivaloílo (85 pL, 0.69 mmol). La solución resultante se agita a 0°C durante 30 min y luego a TA durante 1.5 h. La mezcla se enfría hasta -78°C durante 30 minutos, y a ella se añade una mezcla formada al tratar una solución de (R)-(+)-4-bencil-2-oxazolidinona (127 mg, 0.72 mmol) en THF anhidro (5 mL), enfriada hasta -78°C, con una solución de /7-BuLi en hexanos ( .6 M, 487 pL, 0.78 mmol) y agitar la mezcla resultante a -78°C durante 30 min. La mezcla se deja calentar lentamente hasta TA y se agita durante 2 h. Se añade NH4CI saturado (30 mL) y la mezcla se extrae dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con salmuera, se secan ( gSO4), se filtran y se concentran, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de resolución rápida (EtOAc al 5-45% en hexanos) para separar el aducto 3b2 más polar de su diastereoisómero 3b1. Etapa 2: A una solución de compuesto 3b2 (110 mg, 0.20 mmol) en THF/agua (2 mL/1 mL) a 0°C se añade H2O2 (62 pL, 0.61 mmol), seguido de la adición gota a gota de L¡OH-H2O (12.2 mg en 0.2 mL de H20). La mezcla se agita a 0°C durante 30 min, luego se añade a2SÜ3 al 10% (2 mL) y la mezcla se reparte entre EtOAc y agua (pH ajustado a 10). La fase acuosa se ajusta a pH 4-5 y se extrae tres veces con EtOAc. La fase orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se concentra, y el residuo se disuelve en DMSO y se purifica medante HPLC preparativa para dar el compuesto 1061 (Tabla 1) con una pureza óptica de 99.7% de exceso de enantiómeros, según se determina mediante HPLC quiral (columna ChiralCel OD-R; 4.6 x 250 mm, 10 pm). El proceso del Ejemplo 3B se puede utilizar para resolver mezclas racémicas de otros compuestos de fórmula (I) que portan un centro quiral en sus enantiómeros constituyentes. EJEMPLO 3C Preparación de compuesto 1078, Tabla 1 Etapa 1 : Una mezcla de compuesto 3a3 (Ejemplo 3A) (2.9 g, 7.55 mmol), dioxano anhidro (40 mL), gas isobutileno (aprox. 10 mL condensado a 0°C) y BF3-Et2O (8 mL, 61 mmol) a 0°C se deja agitar a la temperatura ambiente en un tubo sellado de Teflon™ durante 16 h. Se añade isobutileno adicional a 0°C (aprox. 5 mL) y la agitación se continúa a la temperatura ambiente durante 3 h. Se añade BF3-EÍ2O (2 mL) e isobutileno (5 mL) adicionales a 0°C y la agitación se continúa a la temperatura ambiente durante 16 h. Se añade NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) a la mezcla de reacción, seguido de NaHC03 sólido y agua, la mezcla se agita durante 30 min y las fases se separan. La fase acuosa se extrae (EtOAc) y la fase orgánica reunida se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de resolución rápida (gradiente EtOAc al 10% a 60% /hexanos) para dar el compuesto 3c1. Etapa 2: Se sigue el proceso utilizado en el Ejemplo 3A, Etapa 4. EJEMPLO 4A Preparación de compuesto 1035, Tabla 1 Compuesto 1035 Etapa 1 : Una mezcla de compuesto 1b2 (Ejemplo 1 B) (3.0 g, 9.66 mmol), ácido levulínico (1.4 mL, 3.5 mmol), H2S04 concentrado (0.39 mL) y AcOH (30 pL) se calienta a 130°C durante 17 h. La mezcla se añade a H2O (50 mL) y el pH se ajusta a 4 mediante la adición de NaOH 1 . La fase acuosa se extrae con EtOAc y n-butanol y el extracto orgánico se lava con agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. El residuo se tritura con una mezcla de Et.20 y EtOAc para proporcionar el compuesto 4a1. Etapa 2: A una mezcla de compuesto 4a1 (1.5 g, 3.84 mmol) en tolueno/MeOH (2:1 , 30 mL) se añade trimetilsilildiazometano (2 M, 3.0 mL, 6.0 mmol). La concentración de la mezcla a presión reducida proporciona el compuesto 4a2. Etapa 3: A una solución de compuesto 4a2 (0.080 g, 0.20 mmol) en THF (5.0 mL) a 0°C se añade 3-bromo-2-metilpropeno (0.3 mL, 3.0 mmol), seguido de LiHMDS (0.5 mL, 0.50 mmol) y la mezcla de reacción se deja agitar a TA hasta completar la reacción. Se añade NH4CI acuoso, y la mezcla se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se reúnen, se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran para proporcionar el compuesto 4a3. Etapa 4: Una mezcla de compuesto 4a3 (0.0910 g, 0.20 mmol), EtOAc/MeOH (9:1 , 10 mL) y Pt20 (catalizador de Adam) (10 mg) se deja agitar a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de H2 durante 30 min. Gas N2 se hace pasar a través de la mezcla, la cual se filtra a través de Celite™ y se concentra. La purificación del residuo mediante cromatografía de resolución rápida proporciona el compuesto 4a4. Etapa 5: Una mezcla de compuesto 4a4 (0.047g, 0.102 mmol), DMSO (1 .0 mL), agua (0.1 mL) y NaOH (10 N, 0.1 mL) se agita a 65°C durante 1 hora. Se añade AcOH (0.15 mL) y la mezcla se purifica mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 1035 (Tabla 1 ). EJEMPLO 4B Preparación de compuesto 1 01 (Tabla 1) Compuesto 1101 Etapa 1 : A una mezcla de compuesto 2b5 (Ejemplo 2B) (238 mg; 0.56 mmol), CH2CI2 anhidro (4 mL) y piridina (276 µ?; 3.4 mmol) a 0°C se añade Tf20 (191 pl; 1.13 mmol). La mezcla se agita a 0°C durante 30 min, se calienta hasta la temperatura ambiente y se agita durante 20 h. La mezcla se vierte en hielo-agua y se extrae con CH2CI2 (3 veces). La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (MgS04), se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía para proporcionar el compuesto 4b1. Etapa 2: A una solución de compuesto 4b1 (50 mg; 0.091 mmol) y Pd[P(t-Bu)3]2 (5 mg; 10 % en moles) en DMF (1 mL) se añade tri-n-butilvinilestaño (37 pl; 0.127 mmol). La mezcla se sella y se deja reaccionar en condiciones de microondas a 110°C durante 20 min. La mezcla se vierte en EtOAc (50 mL), se lava con salmuera (1 vez), NaHC03 y salmuera (3 veces). La fase orgánica se seca (Na2S04), se filtra y se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida (1 :30 gel de sílice; 9:1 hexano/EtOAc) para proporcionar compuesto 4b2. Etapa 3: Una mezcla de compuesto 4b2 (27 mg; 0.063 mmol), EtOH (1.5 mL) y PtÜ2 (4 mg) se deja reaccionar bajo H2 a 1 atm durante 20 min. La mezcla se filtra a través de Celite™, y la almohadilla de Celite™ se lava con EtOH. El filtrado reunido se concentra a presión reducida para proporcionar el compuesto 4b3. Etapa 4: Utilizando el proceso descrito en el Ejemplo 3A, etapa 4, el compuesto 4b3 se convierte en el compuesto 1101 (Tabla 1 ). EJEMPLO 5A Preparación de compuesto 1034, Tabla 1 Compuesto 1034 Etapa 1 : A una mezcla de ácido 5a1 (3.2 g, 18.7 mmol) y levulinato de etilo 5a2 (2.7 mL, 19.0 mmol) en THF (25 mL) se añade MgS04 (6.5 g). La mezcla se calienta a 65°C durante 1 hora, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se mezcla con POCI3 (12 mL) y se calienta a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se trata con hielo y NaHCOs sólido para ajusfar el pH a 7-8. La mezcla se filtra y el sólido recogido se recoge en EtOAc, se lava con agua, se seca sobre MgS04, se filtra, se concentra y se purifica mediante cromatografía de resolución rápida (hexano al 100% hasta 1:1 Hex/EtOAc) para proporcionar el compuesto 5a3. Etapa 2: A una mezcla de éster 5a3 (0.0761 g, 0.26 mmol), THF (3.0 mL) a 0°C y bromuro de alilo (0.2 mL, 2.3 mmol) se añade LiHMDS (0.4 mL, 1.0 , 0.4 mmol). La mezcla se deja agitar a TA durante 30 minutos, luego se añade NH4CI acuoso y la mezcla se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran para proporcionar el compuesto 5a4. Etapa 3: El compuesto 5a4 se hidrogena utilizando el proceso del Ejemplo 4A, Etapa 4, para proporcionar el compuesto 5a5. Etapa 4: A una solución de compuesto 5a5 (0.1466 g, 1.5 mmol) en CH3CH2CN (5 mL) se añade (CH3)3SiBr (15 mL, 4,6 mmol) y la mezcla se agita a 75°C durante una noche, con la separación de (Cl^SiCí mediante destilación. Se añade aHCOs saturado, y la mezcla se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavan con salmuera, se secan sobre gSO.4, se filtran y se concentran para dar el compuesto 5a6.
Etapa 5: Una mezcla de compuesto 5a6 (20.7 mg, 0.054 mmol), ácido 4-etenilfenilbórico (10 mg, 0.068 mmol) y DMF (2,0 mL) se purga con Ar, y a esta mezcla se añade Pd(PPr )4 (3.0 mg, 0.003 mmol). La mezcla de reacción se deja reaccionar a 120°C durante 2.5 horas y luego a TA durante una noche. La mezcla se reparte entre EtOAc y H20 y la fase orgánica se lava con salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida (EtOAc al 20-30%/hexano) para dar compuesto 5a7. Etapa 6: Una mezcla de compuesto 5a7 (21.4 mg, 0.052 mmol), DMSO (1.0 mL) y NaOH (5 N, 52 pL) se agita a 60°C durante 45 minutos. Se añade CF3COOH y la mezcla se purifica mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 1034 (Tabla 1). EJEMPLO 5B Preparación de compuesto 1093, Tabla 1 Etapa 1 : Se sigue el proceso de Hahn et al (J. Organometal. Chem. (2004) 689(16): 2662-73). A una mezcla de compuesto 5a3 (Ejemplo 5A) (200 mg, 0.671 mmol) y 4-aceíamidobencenesuifonii-azida (322 mg, 1.34 mmol) en MeCN anhidro (9 mL) se añade DBU (501 pL, 3.35 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, luego se añade salmuera (0.5 mL) y la mezcla se reparte entre salmuera y EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre gS04, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (acetato de etilo al 20%/hexano) para proporcionar compuesto 5b1.
Una mezcla de compuesto 5b1 (200 mg, 0.6 7 mmol), 2-propanol (7.7 ml_, 100 mmol) y dímero de acetato de radio (II) (81.8 mg, 0.185 mmol) se deja reaccionar en un aparato de microondas Biotage Initiator™ Sixty a 160°C durante 10 minutos. A la mezcla se añade THF (5.0 ml_), MeOH (1,25 ml_) y LiOH (1N, 1.5 mL, 1.5 mmol) y la mezcla se deja agitar durante una noche a la temperatura ambiente. Después de la acidificación con HCI 1 N, la mezcla se extrae con EtOAc y el extracto orgánico se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. El residuo se disuelve en THF (10 mL) y se trata con diazometano. La concentración de la mezcla y la purificación del residuo mediante cromatografía de resolución rápida (EtOAc/hexano) proporcionan compuesto 5b2. Etapa 3: Se sigue el proceso de Wolf et al {Synlett (2003) (12): 1801-4). Una mezcla de compuesto 5b2 (132 mg, 0.386 mmol), THF (1.5 mL) y HCI/dioxano (4 M, 0.964 mL, 3.86 mmol) se deja agitar a la temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se concentra a presión reducida, el residuo se suspende en CH3CN (3.0 mL), y a esta mezcla se añade Nal (0.405 g, 2.7 mmol).
La mezcla se calienta a reflujo durante 2 días, se diluye con EtOAc, se lava con agua y Na2S2O3 0.5 N, se seca (MgS04), se filtra y se concentra a presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía de resolución rápida (EtOAc al 20%/hexano) proporciona compuesto 5b3. Etapa 4: A una mezcla de compuesto 5b4 (210 mg, 0.95 mmol) en DMF (6.0 mL) se añade bis(pinacolato)diboro (265 mg, 1.045 mmol) y KOAc (205 mg, 2.09 mmol). Se hace pasar argón a través de la mezcla durante 5 minutos y se añade PdCI2(dppf)"CH2Cl2 (77.6 mg, 0.095 mmol). Se hace pasar argón a través de la mezla durante 3 minutos adicionales y la mezcla se deja reaccionar a 80°C durante una noche. La mezcla se extrae con EtOAc y el extracto se lava con salmuera, se seca (MgS04), se filtra a través de Celite™ y se concentra para proporcionar ácido bórico 5b5. Etapa 5: Una mezcla de compuesto 5b3 (90 mg, 0.208 mmol), compuesto 5b5 (111.3 mg, 0.415 mmol), K2C03 (86 mg, 0.623 mmol), Pd(PPh3)4 (24.0 mg, 0.021 mmol) y DMF (6.0 mL) se deja reaccionar en un aparato microondas Biotage Initiator™ Sixty a 120°C durante dos periodos de 5 minutos cada uno. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con salmuera, se seca (MgS04), se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida para proporcionar el compuesto 5b6. Etapa 6: Una mezcla de compuesto 5b6 (35 mg, 0.078 mmol). LiQH (1 NA 0.234 mL, 0.234 mmol), MeOH (125 mg) y THF (1.27 mL) se deja reaccionar a 40°C durante 2 h. La mezcla se acidifica con TFA y se purifica mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 1093. EJEMPLO 5C Etapa 1: Una mezcla de anilina 5c1 (68 ml_, 0.75 mol) y acetilsuccinato de dietilo 5c2 (149.2 mL, 0.75 mol) se deja agitar a la temperatura ambiente durante 2 días en un desecador sellado bajo vacío en presencia de P2O5. La mezcla de reacción se diluye con CH2CI2 y se purifica mediante cromatografía de resolución rápida (gradiente de EtOAc / hexano 1 :8 a 1 :6) para proporcionar compuesto 5c3. Etapa 2: Una mezcla de compuesto 5c3 (19.85 g, 68.1 mmol) y Ph20 (100 mL) se calienta a 250°C durante 10 min y luego se deja enfriar hasta la temperatura ambiente. Se añade hexano a la mezcla y el sólido que se forma se recoge mediante filtración, se lava con hexano y se seca para proporcionar compuesto 5c4. Etapa 3: Una mezcla de compuesto 5c4 (15.8 g, 64.0 mmol) y POCI3 (50 mL) se calienta a reflujo bajo una atmósfera de Ar durante 4 h. La mezcla se enfría y se concentra a presión reducida y el residuo se trata con NaHCO3 en polvo y se diluye con EtOAc. La fase orgánica se lava con NaHCO3 saturado, agua y salmuera, se seca ( a2SO4), y se filtra a través de una almohadilla de gel de sílice. La concentración del filtrado a presión reducida proporciona el compuesto 5c5. El compuesto 5c5 se puede transformar en compuestos de fórmula (Id), en donde R6 es H y R2 es CH3, utilizando los procesos de los Ejemplos 5A (etapas 2-6) y 5B. EJEMPLO 6A Preparación de compuesto 1009, Tabia 1 Compuesto 1009 Etapa 1: Una mezcla de compuesto 1b2 (Ejemplo 1 B) (324.5 mg, 1.04 mmol), piridina (3.0 mL) y cloruro de 3-carbometoxipropanoílo (193 pl_, 1.57 mmol) se deja agitar a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añade una porción adicional de cloruro de 3-carbometoxipropanoílo (193 pl_, 1.57 mmol) y se continúa agitando durante 1 hora. La mezcla se añade a NaHCO3 acuoso saturado y se extrae con EtOAc, y e! extracto en EtOAc se lava con salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida para proporcionar el compuesto 6a1.
Etapa 2: Una mezcla de compuesto 6a1 (450 mg, 1.04 mmol), NaOEt (21% en EtOH, 1.36 mL, 4.18 mmol) y EtOH (5.0 ml_) se deja reaccionar a 80°C durante 1 hora, luego se enfría hasta la temperatura ambiente y se diluye con EtOAc. La mezcla se acidifica a aproximadamente pH 1 con HCI 1 N y las fases se separan. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (MgS04), se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto 6a2. Etapa 3: A una solución de compuesto 6a2 (447 mg, 1.14 mmol) en EtOAc ( 0 mL) se añade diazometano en exceso en Et2Ü y la mezcla se deja agitar a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida (EtOAc al 20-50% /hexano) para proporcionar compuesto 6a3. Etapa 4: A una mezcla de compuesto 6a3 (51 mg, 0.121 mmol) y bromuro de alilo (105 pL, 1.21 mmol) en THF (1.5 mL) a 0°C se añade LiHMDS (1 M en tolueno, 182 pL, 0.182 mmol). La mezcla de reacción se deja agitar a 0°C durante 45 minutos, y luego se añade agua. La mezcla se diluye con EtOAc, las fases se separan y la fase orgánica se lava con salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. La purificación del residuo mediante cromatografía de resolución rápida (EtOAc al 15-20%/hexano) proporciona compuesto 6a4. Etapa 5: Una mezcla de compuesto 6a4 (38 mg, 0.082 mmol), EtOH (2.0 mL) y Pt2O5 (5.0 mg) se purga con N2 y se deja agitar bajo una atmósfera de H2 durante 20 minutos a la temperatura ambiente. La mezcla se filtra a través de un filtro Millex®-HV y el filtrado se concentra para proporcionar compuesto 6a5. Etapa 6: Una mezcla de compuesto 6a5 (35.4 mg, 0.076 mmol), NaOH 5 N (70 pl_, 0.38 mmol) en DMSO (1.5 mL) se deja reaccionar a 60°C durante 45 minutos y se enfría hasta la temperatura ambiente. La mezcla se acidifica con TFA y se purifica mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 1009 (Tabla 1 ). EJEMPLO 7A Preparación de compuesto 1007, Tabla 1 Compuesto 1007 Etapa 1 : Una mezcla de compuesto 1b2 (Ejemplo 1B) (6.0 g, 19.3 mmol), acetopiruvato de etilo (3.6 mL, 25 mmol) y H2SO4 concentrado (0.90 mL) en AcOH (45 mL) se deja reaccionar a 130°C durante 3 h. La mezcla se concentra a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida (EtOAc al 10-35%/hexano) para proporcionar el compuesto 7a1. Etapa 2: A una mezcla de CHsCHaCHaPPhsBr (427.4 mg, 1.11 mmol) en THF anhidro (5 mL) a 0°C se añade nBuLi (0.75 mL, 1.20 mmol) y la mezcla se deja calentar hasta la temperatura ambiente a lo largo de 30 minutos. La mezcla se enfría de nuevo hasta 0°C y a esta mezcla se añade una mezcla de compuesto 7a1 (400 mg, 0.924 mmol) en THF (1.5 mL). La mezcla se deja agitar a la temperatura ambiente durante 2 h y se añade NH4CI saturado (10 mL). La mezcla se extrae tres veces con EtOAc y el extracto orgánico reunido se lava con salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida (EtOAc al 20-30%/hexano) para proporcionar compuesto 7a2. Etapa 3: Una mezcla de compuesto 7a2 (16 mg, 0.035 mmol) y NaOH 2.5 M (70 pL, 0.175 mmol) en DIVISO (1 mL) se deja reaccionar durante 30 minutos a la temperatura ambiente. La mezcla se acidifica con TFA y se purifica mediante HPLC preparativa para dar el compuesto 1007 (Tabla 1 ). EJEMPLO 8A Síntesis de derivado D1 Derivado D1 Etapa 1 : Una solución de (Boc)20 (1 M en THF, 2.47 mL, 2.47 mmol) se añade a una solución de H2NCH2CH2Br-HBr (506 mg, 2.47 mmol) y Et3N (860 µ1_, 6.175 mmol) en THF (10 mL). La mezcla de reacción se agita a TA durante 18 h y se reparte entre EtOAc (100 mL) y NaHCO3 acuoso saturado (25 mL). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4 anhidro y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía (EtOAc al 5% a 20%/hex) para dar BocNHCH2CH2Br. A una solución enfriada (0°C) de compuesto 2b5 (Ejemplo 2B) (200 mg, 0.495 mmol) en DMF (3 mL) se añade KOtBu (67 mg, 0.598 mmol). La mezcla se agita durante 15 min, y luego se añade una solución de BocNHCH2CH2Br (160 mg, 0.717 mmol) en DMF (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h. Se añade agua (1 ml_) y la mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml_) y la fase orgánica se lava con NaHCO3 acuoso saturado (25 ml_) y salmuera, se seca sobre MgS04 anhidro y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía (EtOAc al 0-30%/hex) para dar compuesto 8a1. Etapa 2: A una solución de compuesto 8a1 (96 mg, 0.175 mmol) en DIVISO (2.5 ml_) se añade NaOH 5 N (175 pL, 0.875 mmol). La mezcla se agita durante 30 min y se purifica mediante HPLC semi-preparativa para proporcionar el ácido carboxílico Boc-desprotegido. El compuesto se trata con B0C2O en presencia de NaOH para proporcionar compuesto 8a2 en forma de una mezcla racémica. La separación mediante HPLC quiral, utilizando una columna ChiralCel OD-R (20 x 250 mm de Chiral Technologies Inc) y un sistema disolvente ¡socrático de 20% de H2O (que contiene TFA al 0.06%) y 80% de una mezcla de disolventes constituida por MeCN al 75% en H2O (que contiene TFA al 0.06%) proporciona el enantiómero (S) 8a2. Etapa 3: A una mezcla de compuesto 8a2 (9.2 mg, 0.017 mmol) y CH2CI2 (1.5 mL) se añade TFA (750 pL). La mezcla se agita a TA durante 1 h y se concentra. El residuo se disuelve en CH2CI2 (1.0 mL) y a esta mezcla se añade Ets (7 pL, 0.051 mmol), seguido de TFP-PEO-biotina EZ-Link™ (Pierce; 17.2 mg, 0.025 mmol). La mezcla de reacción se agita a TA durante 18 h, el disolvente se evapora y el residuo se purifica mediante HPLC semi-preparativa para proporcionar el derivado D1. EJEMPLO 9 Análisis de la luciferasa VIH-1 en células C8166 fECsn) El ensayo, utilizado para medir la inhibición de la replicación de HIV, es como se describe en el documento WO 2004/050643, páginas 73-75, con las siguientes modificaciones: Preparación de los compuestos Se preparan diluciones en serie de inhibidores de HIV-1 en medio completo procedente de soluciones patrón de DMSO. Se preparan once diluciones en serie de concentración deseada en una placa de titulación de pocilios de 1 ml_ de capacidad (96 pocilios). El 12° pocilio contiene medio completo sin inhibidor y sirve como control positivo. Todas las muestras contienen la misma concentración de DMSO (DMSO al < 0.1%). Se añade inhibidor, a pocilios por triplicado, de una placa de microtitulacion negra, de visión clara, tratada con cultivo tisular de 96 pocilios (Corning Costar catálogo n° 3904).
El volumen total por pocilio es de 200 pl_ de medio que contiene las células y el inhibidor. La última fila se reserva para las células C8166 LTRIuc sin infectar para servir de control blanco del fondo, y la primera fila es solamente media. Infección de las células Recontar células C8166 LTRIuc y disponerlas en un volumen mínimo de RPMI 1640 completo en un matraz de cultivo tisular (ej. 30 X 106 células en 10 mL de medio/matraz de 25 cm2). Infectar las células con el VIH-1 a una moi de 0.005. Incubar células durante 1.5 horas a 37°C en un bastidor rotatorio en una incubadora con 5% de CO2. Resuspender las células en RPMI completo para dar una concentración final de 25.000-células/pocillo. Añador células a los pocilios de una placa de microtitulacion de 96 pocilios que contiene inhibidores. Añadir 25.000 células C8166- LTRIuc no infectadas/pocilio en 200 pL de RRMI completo hasta la última fila para el control de fondo. Incubar las células a 37°C en una incubadora con 5% de CO2 durante 3 días. TABLAS DE COMPUESTOS Las siguientes tablas listan compuestos representativos de la invención. Compuestos representativos listados en las Tablas 1 a 3 que figuran más abajo tienen valores CE50 de no más de 20 µ? cuando se someten a ensayo en el ensayo de luciferasa HIV-1 del Ejemplo 9. Los tiempos de retención (ÍR) para cada compuesto se miden utilizando las condiciones de HPLC analítica estándares descritas en los Ejemplos. Como es bien sabido por un experto en la técnica, los valores de tiempo de retención son sensibles a las condiciones de medición específicas. Por lo tanto, incluso si se utlizan condiciones idénticas de disolvente, caudal, gradiente lineal y similares, los valores del tiempo de retención pueden variar cuando se miden, por ejemplo, en diferentes instrumentos de HPLC. Incluso cuando se miden en el mismo instrumento, los valores pueden variar, por ejemplo, usando diferentes columnas individuales de HPLC, o cuando se miden en el mismo instrumento y con la misma columna individual, los valores pueden variar, por ejemplo, entre mediciones individuales tomadas en diferentes ocasiones. TABLA 1 110 ??

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1.- isómero, racemato, enantiómero, diastereoisómero o tautómero de un compuesto representado por la fórmula (I): en la que enlace a es un doble enlace y enlace b es un enlace sencillo, o enlace a es un enlace sencillo y enlace b es un doble enlace, X es O o NR1 cuando enlace a es un enlace sencillo, o X es N cuando el enlace a es un doble enlace, R1 es H, alquilo (Ci-6), haloalquilo (Ci-6), cicloalquil (C3-7)-alquilo (C^6), aril-alquilo (Ci-6) o Het-alquilo (C1-6), en donde cada uno de alquilo (C-i-e), cicloalquil (C3-7)-aIquilo (C1-6), aril-alquilo (C-i-6) y Het-alquilo (Ci-6) está opcionalmente sustituido con -OH, -Oalquilo (C1-6), -SH, -Salquilo (Ci-6), -NH2, -NHalquilo (C1-6) o -N(alquilo (C -6))2l R2 es H, alquilo (C-i-6) u -Oalquilo (Ci-6) cuando enlace b es un enlace sencillo; o R2 es O cuando enlace b es un doble enlace, R3 es alquilo (Ci-ß), haloalquilo (?-?-ß), alquenilo (C2-6). alquinilo (C2-6), cicloalquil (C3-7)-alquilo (Ci-6), aril-alquilo (Ci-6), Het-alquilo (Ci-6) o -Y-R31, y enlace c es un enlace sencillo; o R3 es alquilideno (Ci-6) y enlace c es un doble enlace, en donde Y es O o S y R31 es alquilo (C-i-6), haloalquilo (C-i-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, cicloalquil (C3-7)-alquilo (C-i-e), aril-alquilo (Ci-6) o Het-alquilo (Ci-6), en donde cada uno de alquilideno (Ci-6), alquilo (C -6), haloalquilo (C-i-6), alquenilo (C2-6). alquinilo (C2-6), cicloalquil (C3-7)-alquilo (Ci-ß), aril-alquilo (C1-6), Het-alquilo (C-i-6) e -Y-R31 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquilo (Ci-6), halo, ciano, oxo y -Oalquilo (C1-6), R4 es arilo o Het, en donde cada uno del arilo y Het está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), haloalquilo (C1-6), cicloalquilo (03-7). -OH, -Oalquilo (Ci-6), -SH, -Salquilo (C -6), -NH2, -NHalquilo (C1-e) y -N(alquilo (C -6))2; en donde el alquilo (Ci-6) está opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano u oxo, R6 y R7, cada uno independientemente, se seleccionan de H, halo, alquilo (Ci-6) y haloalquilo (C -6), con la condición de que cuando enlace a es un enlace sencillo y enlace b es un doble enlace; y X es NR1; R1 es H; y R2 es O; y R4 es fenilo no sustituido; R6 es Cl; R7 es H; y enlace c es un doble enlace; entonces R3 no es =CH-CH(CH3)2; y en donde Het es un heterociclo de 4 a 7 miembros saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, N y S, o un héteropoliciclo de 7 a 14 miembros saturado, insaturado o aromático que tiene, en la medida de lo posible 1 a 5 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de O, N y S, o una de sus .sales o ésteres 2. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde X es O o NR1 y enlace a es un enlace sencillo. 3. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde X es N y enlace a es un doble enlace. 4. - Compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R4 es naftilo o fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, alqui1 . (C- ), alquenilo (C2-4), haloalquilo (C-i-4), cicloalquilo (C37), -OH, -Oalquilo (C- ), -SH, -Salquilo (C-i_4), -NH2, -NHalquilo (CM) y -N(alquilo (Ci-4))2; en donde < alquilo (C1-4) está opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano u oxo. 5. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R4 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), haloalquilo (Ci-4), cicloalquilo (C3-7), -OH, -Oalquilo (Ci-4), -SH, -Salquilo (C-1-4), -NH2, -NHalquilo (C -4) y -N(alquilo (C-i-4))2; en donde el alquilo (Ci_ ) está opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano u oxo. 6. - Compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R4 es Het, opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo (C-i-6), alquenilo (C2-6), haloalquilo (C -6), cicloalquilo (C3-7), -OH, -Oalquilo (C -6), -SH, -Salquilo (Ci_6), -NH2, -NHalquilo (Ci-6) y -N(alquilo (Ci-6))2; en donde el alquilo (Ci-6) está opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano u oxo. 7. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R4 es Het opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo (C-i-6) y -Oalquilo (C-i-6); en donde el Het es un heterociclo de 5 ó 6 miembros con 1 a 3 heteroatomos, cada uno independientemente seleccionado de N, O y S; o el Het es un heteropoliciclo de 9 ó 10 miembros con 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de N, O y S. 8.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (la): en la que X es O o NR1, R1 es H, alquilo (Ci-6), cicloalquil (C3-7)-alquilo (Ci-e)- o Het-alquilo (Ci-ß); en donde Het es un heterociclo de 4 a 7 miembros con 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de N, O y S, y en donde cada uno del alquilo (Ci-6), cicloalquil (C3-7)-alquilo (Ci-6)- y Het-alquilo (Ci-6)- está opcionalmente sustituido con -OH, -Oalquilo (C1-3), -NH2, -NHalquilo (C1-3) o -N(aiquilo (Ci-3))2, R2 es O, R3 es alquilo (C-i-6) o alquenilo (C2-6); y enlace c es un enlace sencillo, R4 es naftilo o fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo (Ci-4), alquenilo (C2-4), haloalquilo (C- ), cicloalquilo (C3-7), -OH, -Oalquilo (Ci^), -SH, -Salquilo (C -4), -NH2> -NHalquilo (C-M) y -N(alquilo (C-i^)^; en donde el alquilo (C-1-4) está opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano u oxo, R6 es H, halo, alquilo (C-i.3) o haloalquilo (C1-3); R7 es H o F; o una de sus sales o ésteres. 9. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde X es O. 10. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde X es NR1. 11. - Compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 8 a 10, en donde R4 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), haloalquilo (C^), cicloalquilo (C3-7), -OH, -Oalquilo (Ci-4), -SH, -Salquilo (C-,-4), -NH2, -NHalquilo (Ci-4) y -N(alquilo (C1-4))2; en donde el alquilo (Ci-4) está opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano u oxo. 12. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 1 , en donde R4 es un grupo de fórmula: en donde R se selecciona de halo, alquilo (Ci-4) y haloalquilo (C- ). 13. - Compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 12, en donde R6 es H, Cl o Br y R7 es H. 14. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (Id): en la que R2 es alquilo (Ci-6) u -Oalquilo (Ci-6), R3 es alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), -O-alquilo (C1-6), -O-haloalquilo (C1-6), -O-alquenilo (C2-6), -O-alquinilo (C2-6), -O-cicloalquilo (C3-7), -O-arilo, cicloalquil (C3-7)-alquil (C -6)-0-, aril-alquil (C1-6)-0- o Het-alquil (Ci_6)-O-; en donde cada uno del -O-alquilo (C-i-6), -O-alquenilo (C2-6), -O-alquinilo (C2-6), -O-cicloalquilo (C3-7), -O-arilo, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-O-, aril-alquil (C-i-6)-O-y Het-alquil (Ci-6)-O- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquilo (Ci-6), halo, ciano, oxo y -Oalquilo (Ci-6); y enlace c es un enlace sencillo; o R3 es alquilideno (Ci-6) y enlace c es un doble enlace; R4 es naftilo o fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo (C-M), alquenilo (C2-4), haloalquilo (Ci-4), cicloalquilo (C3-7), -OH, -Oalquilo (C-M), -SH, -Salquilo (C1-4), -NH2, -NHalquilo (Ci-4) y -N(alquilo (C -4))2; en donde el alquilo (Ci-4) está opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano u oxo; o R4 es Het opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), haloalquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3-7), -OH, -Oalquilo (C1-6), -SH, -Salquilo (Ci-6), -NH2, -NHalquilo (?1-6) y -N(alquilo (Ci.6))2; en donde el alquilo (C1-6) está opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano u oxo; R6 es H, halo, alquilo (Ci-3) o haloalquilo (Ci-3); y R7 es H o F; o una de sus sales o ésteres 15. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde R7 es H y R6 es Cl o Br. 16. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde R2 es alquilo (Ci-ß). 17. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde R2 es CH3. 18. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde R3 es -O-alquilo (C-¡-6), -O-haloalquilo (Ci-6), -O-alquenilo (C2-6), -O-alquinilo (C2.6), -O-cicloalquilo (C3-7), -O-arilo, cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-0-, aril-alquil (C1-6)-0- o Het-alquil (C1-6)-O-; en donde cada uno del -O-alquilo (Ci-6), -O-alquenilo (C2-6), -O-alquinilo (C2-6), -O-cicloalquilo (03-7), -O-arilo, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-O-, aril-alquil (C -6)-O- y Het-alquil (C-i-6)-O- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquilo (C1-6), halo, ciano, oxo y -Oalquilo (C-i-6); y enlace c es un enlace sencillo. 19. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde R4 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo (C- ), alquenilo (C2- ), haloalquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-7), -OH, -Oalquilo (C-M), -SH, -Salquilo (Ci_4), -NH2) -NHalquilo (C1-4) y -N(alquilo (C -4))2; en donde el alquilo (C1-4) está opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano u oxo. 20. - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde R4 es Het opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, alquilo (Ci-6) y -Oalquilo (Ci-6); en donde el Het es un heterociclo de. 5 ó 6 miembros con .1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de N, O y S; o el Het es un heteropoliciclo de 9 ó 10 miembros con 1 a 3 heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de N, O y S. 21.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula: - Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula: a que R1, R3, R4 y R6 se definen de acuerdo con la siguiente tabla: 23.- Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula: en la que R3, R4 y R6 se definen de acuerdo con la siguiente tabla: 24. - Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) según se define en la reivindicación 1o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; y uno o más soportes farmacéuticamente aceptables. 25. - Composición farmacéutica según se define en la reivindicación 24 que comprende adicionalmente al menos otro agente antiviral. 26. - Composición farmacéutica según se define en la reivindicación 25, en donde el al menos un agente antiviral comprende al menos un NNRTI. 27. - Composición farmacéutica según se define en la reivindicación 25, en donde el al menos un agente antiviral comprende al menos un NRTI. 28. - Composición farmacéutica según se define en la reivindicación 25, en donde el al menos un agente antiviral comprende al menos un inhibidor de proteasa. 29. - Composición farmacéutica según se define en la reivindicación 25, en donde el al menos un agente antiviral comprende al menos un inhibidor de entrada. 30. - Composición farmacéutica según se define en la reivindicación 25, en donde el al menos un agente antiviral comprende al menos un inhibidor de intregrasa. 31. - Uso de una composición farmacéutica según se define en la reivindicación 24 para el tratamiento de una infección por HIV en un mamífero que tiene o que está en riesgo de la infección. 32. - Método para tratar un método de tratar un infección por HIV en un mamífero que tiene o que está en riesgo de la infección, comprendiendo el método administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) según se define en la reivindicación 1 , o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición según se define en la reivindicación 24. 33. - Método para tratar una infección por HIV en un mamífero que tiene o que está en riesgo de la infección, comprendiendo el método administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto de fórmula (I) según se define en la reivindicación 1, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos otro agente antiviral, o una composición del mismo según se define en la reivindicación 24. 34. - Uso de un compuesto de fórmula (I) según se define en la reivindicación 1 , o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una infección por HIV en un mamífero que tiene o que está en riesgo de la infección. 35. - Uso de un compuesto de fórmula (I) según se define en la reivindicación 1, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una infección por HIV en un mamífero que tiene o que está en riesgo de la infección. 36. - Artículo de manufactura que comprende una composición eficaz para tratar una infección por HIV; y un material de envasado que comprende un marcador que indica que la composición se puede utilizar para tratar la infección por HIV; en donde la composición comprende un compuesto de fórmula (I) según se define en la reivindicación 1 , o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. 37. - Método de inhibir la replicación de HIV, que comprende exponer el virus a una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) según se define en la reivindicación 1 , o una sal o éster del mismo, bajo condiciones en las que se inhibe la replicación de HIV. 38. - Uso de un compuesto de fórmula (I) según se define en la reivindicación 1 , o una sal o éster del mismo, para inhibir la replicación de HIV. 39. - Derivado de un . compuesto de fórmula (I) según se define en la reivindicación 1 , comprendiendo el derivado un marcador detectable. 40.- Derivado de acuerdo con la reivindicación 39 de fórmula (le'): en donde L es un enlazador; Q es un marcador detectable; y c, R2, R3, R4, R6 y R7 son como se definen en la reivindicación 1.
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