PT2019825E - Inibidores da replicação do vírus da imunodeficiência humana - Google Patents

Inibidores da replicação do vírus da imunodeficiência humana Download PDF

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PT2019825E
PT2019825E PT07784947T PT07784947T PT2019825E PT 2019825 E PT2019825 E PT 2019825E PT 07784947 T PT07784947 T PT 07784947T PT 07784947 T PT07784947 T PT 07784947T PT 2019825 E PT2019825 E PT 2019825E
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bond
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cycloalkyl
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PT07784947T
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Youla S Tsantrizos
Michael Boes
Christian Brochu
Craig Fenwick
Eric Malenfant
Stephen Mason
Marc Pesant
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Boehringer Ingelheim Int
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Description

DESCRIÇÃO "INIBIDORES DA REPLICAÇÃO DO VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos e composições adequadas para o tratamento de infecção pelo virus da imunodeficiência humana (HIV). Em particular, a presente invenção proporciona novos inibidores da replicação do HIV e composições farmacêuticas contendo tais compostos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A sindrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) é provocada pelo virus da imunodeficiência humana (HIV), em particular pela estirpe Hiv-l. A maioria das terapias presentemente aprovadas para a infecção por HIV, visa as enzimas transcriptase inversa e protease virais, com um fármaco adicional aprovado que visa a gp41 para inibir a entrada virai. Nas classes de inibidores da transcriptase inversa e de inibidores de protease, a resistência do HIV aos fármacos existentes é um problema. Portanto, é importante identificar e desenvolver novos compostos anti-retrovirais. 0 pedido de patente Japonesa 03-227923 descreve cumarinas com actividade anti-HIV.
Um composto da fórmula: 1
é descrito como um intermediário sintético na síntese de alcaloides de pirano[2,3-b]quinolina em M. Sekar e K.J. Rajendra Prasad (1998) J. Nat. Prod. 61: 294-296.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona uma nova série de compostos possuindo actividade inibidora contra a replicação do HIV. Além disso, os compostos representativos da invenção têm actividade como inibidores num ensaio de replicação do HIV com base em células. Outros objectos desta invenção surgem ao especialista na técnica a partir da descrição e dos exemplos que se seguem.
Um aspecto da invenção proporciona compostos de fórmula (I) :
COOH em que 2 (I) é uma ligação dupla e a ligação b é uma ligação simples ou a ligação a é uma ligação simples e a ligação b é uma ligação dupla; é 0 ou NR1 quando a ligação a for uma ligação simples; ou X é N quando a ligação a for uma ligação dupla; é H, alquilo (Ci_6), haloalquilo (Ci_6), cicloalquil (C3-7) -alquil (Ci_6) aril-alquil (C1-6) - ou Het-alquil (C1-6)-; em que cada de alquilo (Ci_6) r cicloalquil (C3_7) -alquil (Ci 6)aril-alquil (Ci_6) - e Het-alquil (Ci_ 6)- está opcionalmente substituído com -OH, -Oalquilo (Ci_6), -SH, -Salquilo (Ci_6) , -NH2, -NHalquilo (Ci_6) ou -N (alquilo (Ci 6)) 2} é H, alquilo (Ci_6) ou -Oalquilo (Ci-6) quando a ligação b for uma ligação simples; ou R2 é 0 quando a ligação b for uma ligação dupla; é alquilo (Ci_6), haloalquilo (Ci_6), alcenilo (C2-6) r alcinilo (C2-6), cicloalquil (C3_7) -alquil (C1-6) aril-alquil (Ci-6) -,
Het-alquil (Ci-6) - ou -Y-R31, e a ligação c é uma ligação simples; ou é alquilideno (Ci_6) e a ligação c é uma ligação dupla; em que Y é 0 ou S e R31 é alquilo (Ci_6), haloalquilo (Ci_6), alcenilo (C2-6) r alcinilo (C2-6) r cicloalquilo (C3_7), arilo, cicloalquil (C3_7)-alquil (Ci_6)aril-alquil (C1-6) - ou
Het-alquil (Ci-6) -; em que cada de alquilideno (Ci_6), alquilo (Ci_6), haloalquilo (Ci_6), alcenilo (C2-6) r alcinilo (C2-6) r R4 cicloalquil (C3_7) -alquil (Ci 6 aril-alquil (Ci_6)Het-alquil (Ci_6) - e -Y-R31 está opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada independentemente seleccionado de alquilo(Ci_6)r halo, ciano, oxo e -Oalquilo (Ci-6); é arilo ou Het, em que cada de arilo e Het está opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes, cada independentemente seleccionado de halo, alquilo (Ci_6), alcenilo (C2-6) , haloalquilo (Ci_e), cicloalquilo (C3_7), -OH, -Oalquilo (Ci_6), -SH, -Salquilo (C7 6), -NH2, -NHalquilo (Ci_6) e -N(alquilo(Ci 6))2} em que o alquilo(Ci 6) está opcionalmente substituído com hidroxilo, ciano ou oxo; R6 e R7 são cada independentemente seleccionados de H, halo, alquilo (Ci_6) e haloalquilo (Ci_6); na condição de que quando a ligação a for uma ligação simples e a ligação b for uma ligação dupla; e X for NR1; R1 for H; e R2 for 0; e R4 for fenilo não substituído; R6 for Cl; R7 for H; e a ligação c for uma ligação dupla; então R3 não seja =CH-CH (CH3) 2; e em que Het é um heterociclo saturado, insaturado ou aromático de 4 a 7 membros possuindo 1 a 4 heteroátomos, cada independentemente seleccionado de 0, Ne S, ou um heteropoliciclo saturado, insaturado ou aromático de 7 a 14 membros possuindo, onde for possível, 1 a 4 5 heteroátomos, cada independentemente seleccionado de 0, N e S; ou um seu sal ou éster.
Outro aspecto desta invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, como um medicamento.
Ainda outro aspecto desta invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável; e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com uma forma de realização deste aspecto, a composição farmacêutica de acordo com esta invenção compreende adicionalmente, pelo menos, um outro agente antiviral.
Outro aspecto desta invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) como aqui descrito ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma infecção por HIV num mamífero que tem, ou em risco de ter, a infecção.
Um aspecto adicional desta invenção refere-se a um artigo de fabrico compreendendo uma composição eficaz para tratar uma infecção por HIV; e material de embalagem compreendendo um marcador que indica que a composição pode ser utilizada para tratar infecção por HIV; em que a composição compreende um composto de fórmula (I) de acordo com esta invenção ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável. 5
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições
Como aqui utilizadas, aplica-se as seguintes definições a menos que mencionado de outro modo: O termo "substituinte", como aqui utilizado e a menos que especificado de outro modo, pretende significar um átomo, radical ou grupo que pode estar ligado a um átomo de carbono, um heteroátomo ou qualquer outro átomo que possa fazer parte de uma molécula ou fragmento desta, o qual estaria de outro modo ligado a, pelo menos, um átomo de hidrogénio. Os substituintes contemplados no contexto de uma molécula especifica ou fragmento desta são aqueles que originam compostos quimicamente estáveis, tal como são reconhecidos pelos especialistas na técnica. 0 termo "alquilo (Ci_n)" como aqui utilizado, em que n é um número inteiro, sozinho ou em associação com outro radical, pretende significar radicais alquilo de cadeia aciclica, linear ou ramificada contendo de 1 a n átomos de carbono. "Alquilo(Ci-6)" inclui, mas não se limita a, metilo, etilo, propilo (n-propilo), butilo (n-butilo), 1-metiletilo [isso-propilo), 1-metilpropilo (sec-butilo), 2-metilpropilo [iso-butilo), 1,1-dimetiletilo (terc-butilo), pentilo e hexilo. A abreviatura Me denota um grupo metilo; Et denota um grupo etilo, Pr denota um grupo propilo, iPr denota um grupo 1-metiletilo, Bu denota um grupo butilo e tBu denota um grupo 1,1-dimetiletilo. 0 termo "alquilideno (Ci_n)" como aqui utilizado, em que n é um número inteiro, sozinho ou em associação com outro radical, 6 pretende significar radicais alquilo de cadeia aciclica, linear ou ramificada contendo de 1 a n átomos de carbono que estão ligados a uma molécula ou fragmento desta, como um seu substituinte, por uma ligação dupla. "Alquilideno(Ci_6)" inclui, mas não se limita aos, grupos CH2=, CH3CH=, CH3CH2CH=,
A menos que especificado de outro modo, o termo "alquilideno (C2_n) " é entendido como abrangendo os estereoisómeros individuais, quando seja possível, que incluem mas não se limitam aos isómeros (E) e (Z), e as suas misturas.
Quando um grupo alquilideno(C2_n) está substituído, entende-se que está substituído em qualquer átomo de carbono deste que, de outro modo, suportaria um átomo de hidrogénio, a menos que especificado de outro modo, de modo a que a substituição daria origem a um composto quimicamente estável, tal como são reconhecidos pelos especialistas na técnica. 0 termo "alcenilo (C2_n)" como aqui utilizado, em que n é um número inteiro, sozinho ou em associação com outro radical, pretende significar um radical de cadeia aciclica, linear ou ramificada insaturada contendo dois a n átomos de carbono, pelo menos dois dos quais estão ligados um ao outro por uma ligação dupla. Exemplos de tais radicais incluem, mas não se limitam a, etenilo (vinilo), 1-propenilo, 2-propenilo e 1-butenilo. A menos que especificado de outro modo, o termo "alcenilo(C2_n)" é entendido como abrangendo os estereoisómeros individuais, quando seja possível, que incluem mas não se limitam aos isómeros (E) e (Z), e as suas misturas. Quando um grupo alcenilo (C2-n) está 7 substituído, entende-se que está substituído em qualquer átomo de carbono deste que, de outro modo, suportaria um átomo de hidrogénio, a menos que especificado de outro modo, de modo a que a substituição daria origem a um composto quimicamente estável, tal como são reconhecidos pelos especialistas na técnica. 0 termo "alcinilo (C2-n)" como aqui utilizado, em que n é um número inteiro, sozinho ou em associação com outro radical, pretende significar um radical de cadeia acíclica, linear ou ramificada insaturada contendo dois a n átomos de carbono, pelo menos dois dos quais estão ligados um ao outro por uma ligação tripla. Exemplos de tais radicais incluem, mas não se limitam a, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo e 1-butinilo. Quando um grupo alcinilo(C2-n) está substituído, entende-se que está substituído em qualquer átomo de carbono deste que, de outro modo, suportaria um átomo de hidrogénio, a menos que especificado de outro modo, de modo a que a substituição daria origem a um composto quimicamente estável, tal como são reconhecidos pelos especialistas na técnica. 0 termo "cicloalquilo (C3-m)" como aqui utilizado, em que m é um número inteiro, sozinho ou em associação com outro radical, pretende significar um substituinte cicloalquilo contendo de 3 a m átomos de carbono e inclui, mas não se limita a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. 0 termo "cicloalquil (C3_m) -alquil (Ci_n) -" como aqui utilizado, em que nem são ambos números inteiros, sozinho ou em associação com outro radical, pretende significar um radical alquilo possuindo 1 a n átomos de carbono como definido acima que está ele próprio substituído com um radical cicloalquilo contendo desde 3 a m átomos de carbono, como definido acima. Exemplos de cicloalquil (C3_7) -alquil (Ci_5) - incluem, mas não se limitam a, ciclopentilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 1- ciclopentiletilo, 2- ciclo-hexiletilo. ciclobutilmetilo, 1-ciclopropiletilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopropilmetilo, ciclo-hexilmetilo, 1-ciclobutiletilo, 2-ciclopentiletilo, 1-ciclo-hexiletilo e Quando um grupo cicloalquil(C 3 _m)- alquil(Ci_n)- está substituído, entende-se que os substituintes podem estar ligados à parte de cicloalquilo ou alquilo daquele ou a ambas, a menos que especificado de outro modo, de modo a que a substituição daria origem a um composto quimicamente estável, tal como são reconhecidos pelos especialistas na técnica. 0 termo "arilo" como aqui utilizado, sozinho ou em associação com outro radical, pretende significar um grupo monociclico carbociclico aromático contendo 6 átomos de carbono, o qual pode estar ainda fundido com um segundo grupo carbociclico de 5 ou 6 membros, o qual pode ser aromático, saturado ou insaturado. Arilo inclui, mas não se limita a, fenilo, indanilo, indenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, tetra-hidronaftilo e di-hidronaftilo. 0 termo "aril-alquil (Ci_n) como aqui utilizado, em que n é um número inteiro, sozinho ou em associação com outro radical, pretende significar um radical alquilo possuindo 1 a n átomos de carbono, como definido acima, que está ele próprio substituído com um radical arilo, como definido acima. Exemplos de aril-alquil (Ci_n) - incluem, mas não se limitam a, fenilmetilo (benzilo), 1-feniletilo, 2-feniletilo e fenilpropilo. Quando um grupo aril-alquil(Ci_n)- está substituído, entende-se que os substituintes podem estar ligados à parte de arilo ou alquilo 9 daquele ou a ambas, a menos que especificado de outro modo, de modo a que a substituição daria oriqem a um composto quimicamente estável, tal como são reconhecidos pelos especialistas na técnica. 0 termo "Het" como aqui utilizado, sozinho ou em associação com outro radical, pretende significar um heterociclo saturado, insaturado ou aromático de 4 a 7 membros possuindo 1 a 4 heteroátomos, cada independentemente seleccionado de 0, N e S, ou um heteropoliciclo saturado, insaturado ou aromático de 7 a 14 membros possuindo, onde for possível, 1 a 5 heteroátomos, cada independentemente seleccionado de 0, N e S, a menos que especificado de outro modo. Quando um grupo Het está substituído, entende-se que os substituintes podem estar ligados a qualquer átomo de carbono ou heteroátomo daquele que, de outro modo, suportaria um átomo de hidrogénio, a menos que especificado de outro modo, de modo a que a substituição daria origem a um composto quimicamente estável, tal como são reconhecidos pelos especialistas na técnica. 0 termo "Het-alquil (Ci_n)como aqui utilizado e a menos que especificado de outro modo, em que n é um número inteiro, sozinho ou em associação com outro radical, pretende significar um radical alquilo possuindo 1 a n átomos de carbono como definido acima que está ele próprio substituído com um substituinte Het, como definido acima. Exemplos de Het-alquil(Ci_n)-incluem, mas não se limitam a, tienilmetilo, furilmetilo, piperidiniletilo, 2-piridinilmetilo, 3-piridinilmetilo, 4-piridinilmetilo, quinolinilpropilo e semelhantes. Quando um grupo Het-alquil(Ci_n)- está substituído, entende-se que os substituintes podem estar ligados à parte de Het ou alquilo daquele ou a ambas, a menos que especificado de 10 outro modo, de modo a que a substituição daria origem a um composto quimicamente estável, tal como são reconhecidos pelos especialistas na técnica. 0 termo "heteroátomo" como aqui utilizado pretende significar 0, S ou N. 0 termo "heterociclo" como aqui utilizado e a menos que especificado de outro modo, sozinho ou em associação com outro radical, pretende significar um heterociclo saturado, insaturado ou aromático de 3 a 7 membros contendo desde 1 a 4 heteroátomos, cada independentemente seleccionado de 0, N e S; ou um radical monovalente derivado por remoção de um átomo de hidrogénio daquele. Exemplos de tais heterociclos incluem, mas não se limitam a, azetidina, pirrolidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, tiazolidina, oxazolidina, pirrole, tiofeno, furano, pirazole, imidazole, isoxazole, oxazole, isotiazole, tiazole, triazole, tetrazole, piperidina, piperazina, azepina, diazepina, pirano, 1,4-dioxano, 4-morfolina, 4-tiomorfolina, piridina, N-óxido de piridina, piridazina, pirazina e pirimidina, e os seus derivados saturados, insaturados e aromáticos. 0 termo "heteropoliciclo" como aqui utilizado e a menos que especificado de outro modo, sozinho ou em associação com outro radical, pretende significar um heterociclo como definido acima fundido com um ou mais de outros ciclos, incluindo um carbociclo, um heterociclo ou qualquer outro ciclo; ou um radical monovalente derivado por remoção de um átomo de hidrogénio daquele. Exemplos de tais heteropoliciclos incluem, mas não se limitam a, índole, isoindole, benzimidazole, benzotiofeno, benzofurano, benzopirano, benzodioxole, 11 benzodioxano, benzotiazole, quinolina, isoquinolina e naftiridina, e os seus derivados saturados, insaturados e aromáticos. 0 termo "halo" como aqui utilizado pretende significar um halogéneo substituinte seleccionado de fluoro, cloro, bromo ou iodo. 0 termo "haloalquilo (Ci_n)" como aqui utilizado, em que n é um número inteiro, sozinho ou em associação com outro radical, pretende significar um radical alquilo possuindo 1 a n átomos de carbono, como definido acima, em que um ou mais átomos de hidrogénios estão substituídos com um substituinte halo. Exemplos de haloalquilo(Ci_n) incluem, mas não se limitam a clorometilo, cloroetilo, dicloroetilo, bromometilo, bromoetilo, dibromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo e difluoroetilo.
Os termos "-O-alquilo (Ci_n)" ou "alcoxilo (Ci_n)" como aqui utilizados alternadamente, em que n é um número inteiro, sozinho ou em associação com outro radical, pretendem significar um átomo de oxigénio ligado adicionalmente a um radical alquilo possuindo 1 a n átomos de carbono como definido acima. Exemplos de -O-alquilo (Ci_n) incluem, mas não se limitam a, metoxilo (CH30-), etoxilo (CH3CH2O-), propoxilo (CH3CH2CH20-), 1-metiletoxilo (iso-propoxilo; (CH3)2CH-0-) e 1,1-dimetiletoxilo (terc-butoxilo; (CH3)3C-0-). Quando um radical -O-alquilo (Ci_n) está substituído, entende-se que está substituído na parte de alquilo(Ci_n) daquele, de modo a que a substituição daria origem a um composto quimicamente estável, tal como são reconhecidos pelos especialistas na técnica. 12
Os termos "-S-alquilo (Ci_n)" ou "alquiltio (Ci_n)" como aqui utilizados indiscriminadamente, em que n é um número inteiro, sozinho ou em associação com outro radical, pretendem significar um átomo de enxofre ligado adicionalmente a um radical alquilo possuindo 1 a n átomos de carbonom como definido acima. Exemplos de -S-alquilo (Ci_n) incluem, mas não se limitam a, metiltio (CH3S-), etiltio (CH3CH2S-), propiltio (CH3CH2CH2S-) , 1-metiletiltio (isopropiltio; (CH3)2CH-S-) e 1,1-dimetiletiltio (terc-butiltio; (CH3)3C-S-). Quando o radical -S-alquilo (Ci_n), ou um seu derivado oxidado, tais como um radical -SO-alquilo(Ci_n) ou um radical -S02-alquilo(Ci_n), está substituído, entende-se que cada está substituído na sua parte de alquilo (Ci n), de modo a que a substituição daria origem a um composto quimicamente estável, tal como são reconhecidos pelos especialistas na técnica. 0 termo "oxo" como aqui utilizado pretende significar um átomo de oxigénio ligado a um átomo de carbono como um substituinte através de uma ligação dupla (=0). 0 termo "tioxo" como aqui utilizado pretende significar um átomo de enxofre ligado a um átomo de carbono como um substituinte através de uma ligação dupla (=S). 0 termo "COOH" como aqui utilizado pretende significar um grupo carboxilo (-C(=0)-0H). É bem conhecido de um especialista na técnica que os grupos carboxilo podem ser substituídos com equivalentes de grupo funcional. Exemplos de tais equivalentes de grupo funcional contemplados nesta invenção incluem, mas não se limitam a, ésteres, amidas, imidas, ácidos borónicos, ácidos fosfónicos, ácidos fosfóricos, tetrazoles, triazoles, N-acilsulfamidas (RC0NHS02NR2) e N-acilsulfonamidas (RC0NHS02R) . 13 0 termo "equivalente de grupo funcional" como aqui utilizado pretende significar um átomo ou grupo que pode substituir outro átomo ou grupo que tem propriedades electrónicas, de hibridação ou ligação semelhantes. 0 termo "grupo de protecção" como aqui utilizado pretende significar grupos de protecção que podem ser utilizados durante a transformação sintética, incluindo mas não se limitando aos exemplos que são listados em Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Nova Iorque (1981), e em edições mais recentes deste. A seguinte designação é utilizada em subfórmulas para indicar a ligação que está conectada ao resto da molécula como definida. 0 termo "seu sal" como aqui utilizado pretende significar qualquer sal de adição de ácido e/ou base de um composto de acordo com a invenção, incluindo, mas não se limitando a, um seu sal farmaceuticamente aceitável. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" como aqui utilizado pretende significar um sal de um composto de acordo com a invenção o qual é, no âmbito de uma sólida opinião médica, adequado para ser utilizado em contacto com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica e semelhantes, indevidas em proporção com uma razão beneficio/risco razoável, geralmente solúvel ou dispersável em água ou óleo, e eficaz para a sua utilização pretendida. 0 termo inclui sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e 14 sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis. Listas de sais adequados encontram-se, por exemplo, em S.M. Birge et al., J. Pharm. Sei., 1977, 66, p. 1-19. 0 termo "sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" como aqui utilizado pretende significar aqueles sais que retêm a eficácia e propriedades biológicas das bases livres e que não são indesejáveis biologicamente, nem de outro modo, formados com ácidos inorgânicos incluindo, mas não se limitando a, ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes, e ácidos orgânicos incluindo, mas não se limitando a, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfónico, ácido benzóico, ácido butírico, ácido canfórico, ácido canforsulfónico, ácido cinâmico, ácido citrico, ácido diglucónico, ácido etanossulfónico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido glicerofosfórico, ácido hemissúlfico, ácido hexanóico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido 2-hidroxietanossulfónico (ácido isetiónico), ácido láctico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido mesitilenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido naftalenossulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-naftalenossulfónico, ácido oxálico, ácido pamóico, ácido pectínico, ácido fenilacético, ácido 3-fenilpropiónico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido p-toluenossulfónico, ácido undecanóico e semelhantes. 0 termo "sal de adição de base farmaceuticamente aceitável" como aqui utilizado pretende significar aqueles sais que retêm a eficácia e propriedades biológicas dos ácidos livres e que não 15 são indesejáveis biologicamente, nem de outro modo, formados com bases inorgânicas incluindo, mas não se limitando a, amónia ou o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de amónio ou um catião de metal tal como sódio, potássio, litio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganésio, alumínio e semelhantes. São particularmente preferidos os sais de amónio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Os sais derivados de bases orgânicas não tóxicas, farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, compostos de amina quaternária, aminas substituídas incluindo aminas substituídas naturais, aminas ciclicas e resinas de troca iónica básicas, tais como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, isopropilamina, tripropilamina, tributilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclo-hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, compostos de tetrametilamónio, compostos de tetraetilamónio, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclo-hexilamina, dibenzilamina, Ν,Ν-dibenzilfenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenziletilenodiamina, resinas de poliamina e semelhantes. As bases orgânicas não tóxicas particularmente preferidas são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclo-hexilamina, colina e cafeína. 0 termo "seu éster" como aqui utilizado pretende significar qualquer éster de um composto de acordo com a invenção, no qual qualquer dos substituintes -COOH da molécula está substituído com um substituinte -COOR, no qual a unidade R do éster é qualquer grupo contendo carbono que forma uma unidade éster 16 estável, incluindo, mas não se limitando a, alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, estando cada deles ainda opcionalmente substituído. 0 termo "seu éster" inclui mas não se limita aos seus ésteres farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "éster farmaceuticamente aceitável" como aqui utilizado pretende significar ésteres do composto de acordo com a invenção no qual qualquer um dos substituintes COOH da molécula está substituído com um substituinte -COOR, no qual a unidade R do éster é seleccionada de alquilo (incluindo, mas não se limitando a, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, 1,1-dimetiletilo, butilo); alcoxialquilo (incluindo, mas não se limitando a metoximetilo); aciloxialquilo (incluindo, mas não se limitando a acetoximetilo) ; arilalquilo (incluindo, mas não se limitando a, benzilo); ariloxialquilo (incluindo, mas não se limitando a, fenoximetilo); e arilo (incluindo, mas não se limitando a fenilo) opcionalmente substituído com halogéneo, alquilo(Ci_4) ou alcoxilo(Ci 4) · Outros ésteres adequados podem ser encontrados em Design of Prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985) . Tais ésteres farmaceuticamente aceitáveis são geralmente hidrolisados in vivo quando injectados num mamífero e transformados na forma ácida do composto de acordo com a invenção. No que se refere aos ésteres descritos acima, a menos que especificado de outro modo, qualquer unidade alquilo presente contém, de um modo preferido, 1 a 16 átomos de carbono, de um modo mais preferido, 1 a 6 átomos de carbono. Qualquer unidade arilo presente em tais ésteres compreende, de um modo preferido, um grupo fenilo. Em particular, os ésteres podem ser um éster de alquilo (Ci_i6), um éster de benzilo não substituído ou um éster de benzilo substituído com, pelo menos, um halogéneo, alquilo (Ci_6), alcoxilo (Ci_6), nitro ou trif luorometilo. 17 0 termo "mamífero" como aqui utilizado pretende abranger os humanos, bem como mamíferos não humanos que são susceptíveis a infecção por HIV. Os mamíferos não humanos incluem, mas não se limitam a, animais domésticos, tais como vacas, porcos, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos e ratinhos, e animais não-domésticos. 0 termo "tratamento" como aqui utilizado pretende significar a administração de um composto ou composição de acordo com a presente invenção para aliviar ou eliminar sintomas de infecção por HIV e/ou para reduzir a carga virai num doente. 0 termo "tratamento" também abrange a administração de um composto ou composição de acordo com a presente invenção, após exposição do indivíduo ao vírus mas antes do aparecimento de sintomas da doença, e/ou antes da detecção do vírus no sangue, para prevenir o aparecimento de sintomas da doença e/ou para impedir que o vírus atinja níveis detectáveis no sangue, e a administração de um composto ou composição de acordo com a presente invenção para prevenir a transmissão perinatal de HIV da mãe para o bebé, por administração à mãe antes do parto e à criança nos primeiros dias de vida. 0 termo "agente antiviral" como aqui utilizado pretende significar um agente que é eficaz para inibir a formação e/ou replicação de um vírus num mamífero, incluindo, mas não se limitando a, agentes que interferem com mecanismos do hospedeiro ou virais necessários para a formação e/ou replicação de um vírus num mamífero. 0 termo "inibidor da replicação do HIV" como aqui utilizado pretende significar um agente capaz de reduzir ou eliminar a 18 aptidão do HIV para replicar numa célula hospedeira in vitro, ex vivo ou in vivo.
Formas de realização preferidas
Nas formas de realização preferidas seguintes, os grupos e substituintes dos compostos de acordo com esta invenção são descritos em detalhe. Núcleo: Núcleo-A: Numa forma de realização, X é 0 ou NR1; a é uma ligação simples e b é uma ligação dupla. Nesta forma de realização, os compostos da invenção são representados pela fórmula (Ia) :
em que c, R1, R2, R3, R4, R6 e R7 são como aqui definidos. Núcleo-B: Noutra forma de realização, X é 0; a é uma ligação simples; e b é uma ligação dupla. Nesta forma de realização, os compostos da invenção são representados pela fórmula (Ib): 19
em que c, R2, R3, R4, R6 e R7 são como aqui definidos. Núcleo-C: Noutra forma de realização, X é NR1; a é uma ligação simples; e b é uma ligação dupla. Nesta forma de realização, os compostos da invenção são representados pela fórmula (Ic) :
em que c, R1, R2, R3, R4, R6 e R7 são como aqui definidos.
Será evidente para um especialista na técnica que quando R1 é H e R2 é 0, os compostos de fórmula (ic) podem existir em duas formas tautoméricas possíveis, (Ic—1) e (Ic-2), como mostrado abaixo: 20
COOH
COOH Núcleo-D: Numa forma de realização alternativa, X é N; a é uma ligação dupla; e b é uma ligação simples. Nesta forma de realização, os compostos da invenção são representados pela fórmula (Id):
em que c, R2, R3, R4, R6 e R7 são como aqui definidos.
Será evidente para um especialista na técnica que, quando a ligação c é uma ligação simples, o átomo de carbono ligado aos substituintes -COOH e R3 pode existir em duas configurações estereoquimicas possíveis, como mostrado nas fórmulas (Ie) e (If) abaixo:
COOH
'COOH 21 em que a, b, X, R1, R2, R3, R4, R6 e R7 são como aqui definidos. Constatou- se que os compostos de fórmula (Ie) têm actividade melhorada relativamente aos compostos de fórmula (If) . Núcleo-E: Portanto, numa forma de realização, os compostos da presente invenção são representados pela fórmula (ie):
em que a, b, X, R2, R3, R4, R6 e R7 são como aqui definidos. Núcleo-F: Noutra forma de realização, os compostos da presente invenção são representados pela fórmula (If):
em que a, b, X, R2, R3, R4, R6 e R7 são como aqui definidos. Núcleo-G: Noutra forma de realização, os compostos da invenção são representados pela fórmula (ig): 22 R4 R3
COOH (ig). em que R2, R3, R4, R6 e R7 são como aqui definidos. Núcleo-H: Noutra forma de realização, os compostos da invenção são representados pela fórmula (Ih): R4 R3
COOH (Ih). em que R2, R3, R4, R6 e R7 são como aqui definidos. Núcleo-I: Noutra forma de realização, os compostos da invenção são representados pela fórmula (li):
em que R1, R2, R3, R4, R6 e R7 são como aqui definidos. 23 os compostos da Núcleo-J: Noutra forma de realização, invenção são representados pela fórmula (Ij):
em que R1, R2, R3, R4, R6 e R7 são como aqui definidos.
Será evidente para um especialista na técnica que quando R1 é H e R2 é 0, os compostos de fórmula (li) e (Ij) também podem, cada, existir em duas formas tautoméricas possíveis, como se descreveu para os compostos de fórmula (Ic) acima. Núcleo-K: Numa forma de realização alternativa, os compostos da invenção são representados pela fórmula (Ik): R4 R3
em que R2, R3, R4, R6 e R7 são como aqui definidos. Núcleo-M: Numa forma de realização alternativa, os compostos da invenção são representados pela fórmula (Im): 24
em que R2, R3, R4, R6 e R7 são como aqui definidos.
Todas e cada uma das definições individuais de a, b e X como aqui indicadas podem ser combinadas com todas e cada uma das definições individuais de c, R2, R3, R4, R6 e R7 como aqui indicadas. R1: R^A: Numa forma de realização, quando X é -NR1, R1 é H, alquilo (Ci_6), cicloalquil (C3-7) -alquil (Ci_6) - ou Het-alquil (Ci_6) -; em que Het é um heterociclo de 4 a 7 membros possuindo 1 a 3 heteroátomos, cada independentemente seleccionado de N, 0 e S; e em que cada de alquilo (Ci_6), cicloalquil (C3_7) -alquil (Ci_6) - e Het-alquil (Ci_6) - está opcionalmente substituído com -OH, -Oalquilo (Ci_3), -NH2, -NHalquilo (Ci_3) ou -N (alquilo (Ci_3) ) 2 . R^B: Noutra forma de realização, quando X é -NR1, R1 é H, alquilo (Ci_6), cicloalquil (C3_7) -alquil (Ci_6) - ou
Het-alquil (C1-6) -; em que Het é um heterociclo de 5 ou 6 membros possuindo 1 ou 2 heteroátomos, cada independentemente seleccionado de N, 0 e S; e em que o alquilo (Ci_6) está opcionalmente substituído com -OCH3 ou -NH2. 25 R1-C:
Ainda noutra forma de realização, quando X é -NR1, R1 é H, CH3, CH2CH3,
Todas e cada uma das definições individuais de R1, como aqui indicadas, podem ser combinadas com todas e cada uma das definições individuais de c, R3, R4, R6 e R7 como aqui indicadas. R2-A: R2-B: R2-C: R2-D: R2-E: R2-F: R2-G: R2-H:
Numa forma de realização, quando a ligação b é uma ligação dupla, R2 é 0.
Numa forma de realização alternativa, quando a ligação b é uma ligação simples, R2 é alquilo (Ci_6) ou -Oalquilo (Ci_6) .
Noutra forma de realização, quando a ligação b é uma ligação simples, R2 é alquilo(Ci 6).
Noutra forma de realização, quando a ligação b é uma ligação simples, R2 é -Oalquilo (Ci_6) .
Noutra forma de realização, quando a ligação b é uma ligação simples, R2 é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 ou -OCH(CH3)2. Noutra forma de realização, quando a ligação b é uma ligação simples, R2 é -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, ou -0CH3. Noutra forma de realização, quando a ligação b é uma ligação simples, R2 é -CH3 ou -CH2CH3.
Noutra forma de realização, quando a ligação b é uma ligação simples, R2 é -CH3. 26
Todas e cada uma das definições individuais de b e R2 como aqui indicadas podem ser combinadas com todas e cada uma das definições individuais de c, X, R1, R3, R4, R6 e R7 como aqui indicadas. R3-A: R3-B: R3-C: R3-D: R3-E:
Numa forma de realização, R3 é alquilo (Ci_6), haloalquilo (Ci_6), alcenilo (C2-6) , alcinilo (C2-6) / cicloalquil (C3_7)-alquil (Ci_6)aril-alquil (Ci_e) - ou Het-alquil (Ci_6) -} em que cada de alquilo (Ci_6), haloalquilo (Ci_6), alcenilo (C2-e), alcinilo (C2-6), cicloalquil (C3-7) -alquil (Ci_6)aril-alquil (Ci-6) - e Het-alquil (Ci_e) -está opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada independentemente seleccionado de alquilo (C1-6), halo, ciano, oxo e -Oalquilo (Ci 6); e a ligação c é uma ligação simples.
Noutra forma de realização, R3 é alquilo (Ci-6) ou alcenilo (C2-6); e a ligação c é uma ligação simples.
Noutra forma de realização, R3 é alquilideno (Ci_e) e a ligação c é uma ligação dupla.
Noutra forma de realização, R3 é seleccionado de: -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH=CH2 e -CH2C(CH3) =CH2; e a ligação c é uma ligação simples; ou R3 é =CHCH2CH3 e a ligação c é uma ligação dupla.
Numa forma de realização alternativa, R3 é -Y-alquilo (C1-6), -Y-haloalquilo (Ci_6), -Y-alcenilo (C2_6), -Y-alcinilo (C2-6) r -Y-cicloalquilo (C3^7), -Y-arilo, cicloalquil (C3_7) - 27 ou alquil (Ci_6) -Y-, aril-alquil (Ci_6) -Y-
Het-alquil (Ci_6) -Y-; em que Y é 0 ou S; e em que cada de -Y-alquilo (Ci_6), -Y-alcenilo (C2-6) , -Y-alcinilo (C2-6) , -Y-cicloalquilo (C3_7), -Y-arilo, cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci_6)-Y-, aril-alquil (Ci_6)-Y- e Het-alquil(C1-6)-Y- está opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada independentemente seleccionado de alquilo (Ci_6), halo, ciano, oxo e -Oalquilo (Ci_6) ; e a ligação c é uma ligação simples. R3-F: Noutra forma de realização, R3 é -O-alquilo (Ci_6), -O-haloalquilo (Ci_6), -O-alcenilo (C2-6) , -O-alcinilo (C2_6), -O-cicloalquilo (C3 7), -O-arilo, cicloalquil (C3^7) -alquil (Ci_6) -0-, aril-alquil (Ci 6) -Ciou Het-alquil (Ci_6)-0-; em que cada de -O-alquilo (Ci-6), -O-alcenilo (C2-6), -O-alcinilo (C2-6) 7 -O-cicloalquilo (C3_7), -O-arilo, cicloalquil (C3_7)-alquil (Ci_6)-0-, aril-alquil (Ci_6)-0- e Het-alquil(Ci_6)-0- está opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada independentemente seleccionado de alquilo (C1-6), halo, ciano, oxo e -Oalquilo (Ci_6) ; e a ligação c é uma ligação simples. R3-G: Noutra forma de realização, R3 é -Oalquilo (Ci_6), -O-haloalquilo (Ci_6), -O-alcenilo (C2-e), -Oalcinilo (C2-6), -O-cicloalquilo (C3-7), -O-arilo, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-3)-0- ou Het-alquil (Ci_3)-0-; 28 em que Het é um heterociclo de 5 ou 6 membros possuindo 1 a 3 heteroátomos, cada independentemente seleccionado de N, 0 e S; e em que cada de -Oalquilo (Ci-6) r -O-cicloalquilo (C3_7) e Het-alquil(Ci_3)-0- está opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada independentemente seleccionado de alquilo (Ci_3), ciano, oxo e -Oalquilo (Ci_6) ; e a ligação c é uma ligação simples.
Noutra forma de realização, R3 é -Oalquilo (Ci_6), -O-haloalquilo (Ci-6), -Oalcinilo (C2—e), -Oalcenilo (C2-6) ou -O-cicloalquilo (C3_7) ; em que cada de -Oalquilo (Ci-6) e -O-cicloalquilo (C3_7) está opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada independentemente seleccionado de alquilo (C1-3), ciano, oxo e -Oalquilo (Ci_6); e a ligação c é uma ligação simples. R3-I: R3-J: R3-K:
Noutra forma de realização, R3 é -Oalquilo (Ci_6); em que o -Oalquilo (Ci_6) está opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada independentemente seleccionado de ciano, oxo e -Oalquilo(Cx 6); e a ligação c é uma ligação simples.
Noutra forma de realização, R3 é -Oalquilo (C2-4) ; e a ligação c é uma ligação simples.
Noutra forma de realização, R3 é seleccionado de:
-OCHa, -OCH2CH3, — . -OCH2CH2CH3i -OCH(CH3)2j 29 h3c h3c 0‘" CH, ÇT CH, -OCH2CH2CH2CH3i -OCH(CH3)CH2CH3i -·
CH,
> I I CH,
<^CH,
11 ch3
I J—I h3c^| ? 1 1 1 1 .1
30
Todas e cada uma das definições individuais de c e R3 como aqui indicadas podem ser combinadas com todas e cada uma das definições individuais de a, b, X, R1, R2, R4, R6 e R7 como aqui indicadas. R4: R4-A: Numa forma de realização, R4 é arilo opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes, cada independentemente seleccionado de halo, alquilo(Ci-6)r alcenilo (C2 6), haloalquilo (Ci_6), cicloalquilo (C3-7), -OH, -Oalquilo (Ci 6) , -SH, -Salquilo (C1-6) , -NH2, -NHalquilo (Ci_6) e -N (alquilo (Ci_6) ) 2} em que o alquilo (Ci_6) está opcionalmente substituído com hidroxilo, ciano ou oxo. R4-B: Noutra forma de realização, R4 é naftilo ou fenilo, em que o fenilo está opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada independentemente seleccionado de 31 halo, alquilo (C1-4), alcenilo (C2-4), haloalquilo (C1-4), cicloalquilo (C3_7), -OH, -Oalquilo (Ci_4), -SH, -Salquilo (C1-4), -nh2, -NHalquilo (C1-4) e -N (alquilo (C1-4) ) 2; em que 0 alquilo (C1-4) está opcionalmente substituído com hidroxilo, ciano ou oxo. R4-C: Noutra forma de realização, R4 é fenilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada independentemente seleccionado de halo, alquilo(Ci_4), alcenilo (C2-4), haloalquilo (Ci_4), cicloalquilo (C3_7), -OH, -Oalquilo (C1-4), -SH, -Salquilo (C1-4), -nh2, -NHalquilo (C1-4) e -N (alquilo (C1-4) ) 2; em que o alquilo (C1-4) está opcionalmente substituído com hidroxilo, ciano ou oxo. R4-D: Noutra forma de realização, R4 é fenilo opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes, cada independentemente seleccionado de F, Cl, Br, -CH3, -ch2ch3, -ch2ch2ch3, -CH (CH3) 2, -C (CH3) 3, -CH=CH2, ch2f, CF3, -CF2CH3, -CH2CH2F, ciclopropilo, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -SCH3, -N(CH3)2, -ch2oh, -CH2CN e CH3C(=0)-. R4-E: Noutra forma de realização, R4 é seleccionado de:
FF Cl
PP • * · Í r »
ch3 h3c f~\ HaC—\
32
33 F F Cl F H3C CHj F pMe F. OΓ\ f\
R4-F:
Noutra forma de realização, R4 é um grupo de fórmula:
em que R41 é seleccionado de halo, alquilo (C1-4) e haloalquilo (Ci_4) · R4-G: Numa forma de realização alternativa, R4 é Het opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes, cada independentemente seleccionado de halo, alquilo(C1-6), 34 alcenilo (C2-6) < haloalquilo (Ci_6), cicloalquilo (C3_7), -OH, -Oalquilo (Ci_6) , -SH, -Salquilo (Ci_6), -NH2, -NHalquilo (Ci_6) e -N (alquilo (Ci_6) ) 2; em que 0 alquilo(Ci_6) está opcionalmente substituído com hidroxilo, ciano ou oxo. R4-H: Noutra forma de realização alternativa, R4 é Het opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada independentemente seleccionado de halo, alquilo(Ci_6) e -Oalquilo (Ci_6) ; em que 0 Het é um heterociclo de 5 ou 6 membros possuindo 1 a 3 heteroátomos, cada independentemente seleccionado de N, 0 e S; ou o Het é um heteropoliciclo de 9 ou 10 membros possuindo 1 a 3 heteroátomos, cada independentemente seleccionado de N, O e S. R4-I: Noutra forma de realização alternativa, R4 é Het opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada independentemente seleccionado de halo, alquilo(Ci_6) e -Oalquilo(Ci 6); em que o Het é seleccionado de:
KJ
35
R4-J: Noutra forma de realização alternativa, R4 é seleccionado de:
36
e
Todas e cada uma das definições individuais de R4 como aqui indicadas podem ser combinadas com todas e cada uma das definições individuais de a, b, c, X, R1, R2, R3, R6 CD como aqui indicadas.
Um especialista na técnica reconhecerá que quando o substituinte R4 não está simetricamente substituído em torno do eixo de rotação da ligação que liga R4 ao Núcleo, são possíveis isómeros rotacionais ou atropisómeros. Os compostos da invenção, nos quais o substituinte R4 não está simetricamente substituído em torno do eixo de rotação da ligação que liga R4 ao Núcleo e nos quais o átomo de carbono ligado aos substituintes -COOH e R3 é quiral, como descrito acima, terão dois centros quirais, um átomo de carbono quiral e um eixo de simetria rotacional e, desse modo, os atropisómeros existirão como diastereómeros. No entanto, os atropisómeros diastereoméricos individuais podem, ou não, ser detectáveis e/ou separáveis, dependendo das quantidades relativas de cada atropisómero presente no equilíbrio, e o grau de impedimento estérico à rotação em torno desta ligação, e desse modo, à velocidade a que a rotação ocorre para interconverter estes atropisómeros. Uma vez separados, os 37 atropisómeros individuais podem interconverter-se, rápida ou lentamente, um no outro para formar uma mistura de equilíbrio de atropisómeros. R6: R6-A: Numa forma de realização, R6 é H, halo, alquilo (C1-3) ou haloalquilo (C1-3) . R6-B: Noutra forma de realização, R6 é H, F, ci, Br, CH3 ou CF3. R6-C: Noutra forma de realização, R6 é H, F, Cl ou Br. R6-D: Noutra forma de realização, R6 é H, Cl OU Br.
Todas e cada uma das definições individuais de R6 como aqui indicadas podem ser combinadas com todas e cada uma das definições individuais de a, b, c, X, R1, R2, R3, R4 e R7 como aqui indicadas. R7: R7-A: Numa forma de realização, R7 é H ou F, R7-B: Noutra forma de realização, R7 é H.
Todas e cada uma das definições individuais de R7, como aqui indicadas podem ser combinadas com todas e cada uma das definições individuais de a, b, c, X, R1, R2, R3, R4, R6 e R7, como aqui indicadas.
Exemplos de formas de realização subgenéricas preferidas da presente invenção são definidos no quadro seguinte, em que cada grupo substituinte de cada forma de realização é definido de acordo com as definições estabelecidas acima: 38
Forma de realização Núcleo R1 R2 R3 R4 R6 R7 E-l Núcleo-B r2-a r3-b r4-b r6-a r7-a E-2 Núcleo-G r2-a r3-b r4-b r6-a r7-a E-3 Núcleo-C R4-A r2-a r3-b r4-b r6-a r7-a E-4 Núcleo-I R4-A r2-a r3-b r4-b r6-a r7-a E-5 Núcleo-D r2-c r3-b r4-b r6-a r7-a E-6 Núcleo-K r2-c r3-b r4-b r6-a r7-a E-7 Núcleo-D r2-d r3-b r4-b r6-a r7-a E-8 Núcleo-K r2-d r3-b r4-b r6-a r7-a E-9 Núcleo-B r2-a r3-c r4-b r6-a r7-a E-10 Núcleo-G r2-a r3-c r4-b r6-a r7-a E-ll Núcleo-C R4-A r2-a r3-c r4-b r6-a r7-a E-12 Núcleo-I R4-A r2-a r3-c r4-b r6-a r7-a E-13 Núcleo-D r2-c r3-c r4-b r6-a r7-a E-14 Núcleo-K r2-c r3-c r4-b r6-a r7-a E-15 Núcleo-D r2-d r3-c r4-b r6-a r7-a E-16 Núcleo-K r2-d r3-c r4-b r6-a r7-a E-17 Núcleo-B r2-a r3-f r4-b r6-a r7-a E-18 Núcleo-G r2-a r3-f r4-b r6-a r7-a E-19 Núcleo-C R4-A r2-a r3-f r4-b r6-a r7-a E-20 Núcleo-I R4-A r2-a r3-f r4-b r6-a r7-a E-21 Núcleo-D r2-c r3-f r4-b r6-a r7-a E-22 Núcleo-K r2-c r3-f r4-b r6-a r7-a E-23 Núcleo-D r2-d r3-f r4-b r6-a r7-a E-24 Núcleo-K r2-d r3-f r4-b r6-a r7-a E-25 Núcleo-B r2-a r3-b r4-h r6-a r7-a E-2 6 Núcleo-G r2-a r3-b r4-h r6-a r7-a E-27 Núcleo-C R4-A r2-a r3-b r4-h r6-a r7-a E-28 Núcleo-I R4-A r2-a r3-b r4-h r6-a r7-a 39 (continuação)
Forma de realização Núcleo R1 R2 R3 R4 R6 R7 E-29 Núcleo-D r2-c r3-b r4-h r6-a r7-a E-30 Núcleo-K & LO 1 o r3-b r4-h r6-a r7-a E-31 Núcleo-D r2-d r3-b r4-h r6-a r7-a E-32 Núcleo-K r2-d r3-b r4-h r6-a r7-a E-33 Núcleo-B r2-a r3-c r4-h r6-a r7-a E-34 Núcleo-G r2-a r3-c r4-h r6-a r7-a E-35 Núcleo-C R4-A r2-a r3-c r4-h r6-a r7-a E-36 Núcleo-I R4-A r2-a 0 1 PÍ r4-h r6-a r7-a E-37 Núcleo-D r2-c r3-c r4-h r6-a r7-a E-38 Núcleo-K π LO 1 o r3-c r4-h r6-a r7-a E-39 Núcleo-D r2-d π LO 1 o r4-h r6-a r7-a E-40 Núcleo-K r2-d 0 1 r4-h r6-a r7-a E-41 Núcleo-B r2-a r3-f r4-h r6-a r7-a E-42 Núcleo-G r2-a r3-f r4-h r6-a r7-a E-43 Núcleo-C R4-A r2-a r3-f r4-h r6-a r7-a E-44 Núcleo-I R4-A r2-a r3-f r4-h r6-a r7-a E-45 Núcleo-D r2-c r3-f r4-h r6-a r7-a E-46 Núcleo-K r2-c r3-f r4-h r6-a r7-a E-47 Núcleo-D r2-d r3-f r4-h r6-a r7-a E-48 Núcleo-K r2-d r3-f r4-h r6-a r7-a
Exemplos de compostos muito preferidos, de acordo com esta invenção, são cada dos compostos particulares listados nos Quadros 1 a 3 seguintes.
Em geral, são pretendidos os tautómeros, isómeros geométricos, estereoisómeros, atropisómeros, enantiómeros, diastereómeros individuais, racematos, misturas racémicas ou não racémicas de estereoisómeros, misturas de diastereómeros ou misturas de quaisquer das formas anteriores de uma estrutura 40 química ou composto, a menos que seja especificamente indicada a forma estereoquímica ou isomérica no nome ou estrutura do composto. É bem conhecido na técnica que a actividade biológica e farmacológica de um composto é sensível à estereoquímica do composto. Assim, por exemplo, os enantiómeros exibem frequentemente actividade biológica impressionantemente diferente incluindo diferenças nas propriedades farmacocinéticas, incluindo metabolismo, ligação a proteínas; e semelhantes, e nas propriedades farmacológicas, incluindo o tipo de actividade apresentada, o grau de actividade, toxicidade e semelhantes. Assim, um especialista na técnica entenderá que um enantiómero pode ser mais activo ou pode exibir efeitos benéficos quando enriquecido em relação ao outro enantiómero ou quando separado do outro enantiómero. Além disso, um especialista na técnica saberia como separar, enriquecer ou preparar selectivamente os enantiómeros dos compostos da presente invenção a partir desta divulgação e do conhecimento na técnica. A preparação de estereoisómeros puros, e. g., enantiómeros e diastereómeros, ou misturas de excesso enantiomérico (ee) ou pureza enantiomérica desejado, é conseguida por um ou mais dos muitos métodos de (a) separação ou resolução de enantiómeros, ou (b) síntese enantiosselectiva conhecidos pelos especialistas na técnica ou por uma combinação destes. Estes métodos de resolução assentam geralmente em reconhecimento quiral e incluem, por exemplo, cromatografia utilizando fases estacionárias quirais, complexação hospedeiro-hóspede enantiosselectiva, resolução ou síntese utilizando auxiliares quirais, síntese enantiosselectiva, resolução cinética enzimática e não 41 enzimática, ou cristalização enantiosselectiva espontânea. Tais métodos são descritos de um modo geral em Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2a Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley e R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; e Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000. Além disso, existem métodos igualmente bem conhecidos para a quantificação do excesso ou pureza enantiomérico, por exemplo, GC, HPLC, CE ou RMN, e determinação da configuração e conformação absolutas, por exemplo, CD ORD, cristalografia de raios X ou RMN.
Composição farmacêutica
Os compostos da presente invenção podem ser administrados a um mamifero necessitado de tratamento para infecção por HIV, como uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável; e um ou mais portadores, adjuvantes ou veículos não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, convencionais. A formulação específica da composição é determinada pela solubilidade e natureza química do composto, pela via de administração escolhida e pela prática farmacêutica corrente. A composição farmacêutica, de acordo com a presente invenção pode ser administrada por via oral ou sistémica.
Quando um enantiómero de um ingrediente activo quiral tem uma actividade biológica diferente do outro, é contemplado que a composição farmacêutica, de acordo com a invenção, possa compreender uma mistura racémica do ingrediente activo, uma 42 mistura enriquecida num enantiómero do ingrediente activo ou um enantiómero puro do ingrediente activo. É contemplado que a mistura enriquecida num enantiómero do ingrediente activo contenha de mais do que 50% até cerca de 100% de um enantiómero do ingrediente activo e de cerca de 0% até menos do que 50% do outro enantiómero do ingrediente activo. De um modo preferido, quando a composição compreende uma mistura enriquecida num enantiómero do ingrediente activo ou um enantiómero puro do ingrediente activo, a composição compreende de mais do que 50% até cerca de 100%, ou apenas, do enantiómero fisiologicamente mais activo e/ou do enantiómero menos tóxico. É bem conhecido que um enantiómero de um ingrediente activo pode ser o fisiologicamente mais activo para uma indicação terapêutica, enquanto o outro enantiómero do ingrediente activo pode ser o fisiologicamente mais activo para uma indicação terapêutica diferente; por conseguinte, a constituição enantiomérica preferida da composição farmacêutica pode diferir para utilização da composição no tratamento de indicações terapêuticas diferentes.
Para administração oral, o composto ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, pode ser formulado em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, mas não se limitando a, suspensões e soluções aquosas, cápsulas ou comprimidos. Para administração sistémica, incluindo, mas não se limitando a, administração por injecção subcutânea, intracutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrassinovial, intraesternal, intratecal e intralesional ou por técnicas de infusão, é preferido utilizar uma solução do composto, ou de um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, num veiculo aquoso farmaceuticamente aceitável, estéril. 43
Os veículos, adjuvantes, transportadores, excipientes e aditivos farmaceuticamente aceitáveis bem como os métodos de formulação de composições farmacêuticas para os vários modos de administração, são bem conhecidos pelos especialistas na técnica e são descritos em textos farmacêuticos, tal como Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edição, Lippincott Williams & Wilkins, 2005; e L.V. Allen, N.G. Popovish e H.C. Ansel, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8a edição, Lippincott Williams & Wilkins, 2004. A dosagem administrada variará em função de factores conhecidos, incluindo mas não se limitando à actividade e caracteristicas farmacodinâmicas do composto específico utilizado e ao seu modo, altura e via de administração; à idade, dieta, género, peso corporal e estado físico geral do receptor; à natureza e extensão dos sintomas; à gravidade e desenvolvimento da infecção; ao tipo de tratamento simultâneo; à frequência de tratamento; ao efeito desejado; e à avaliação do médico assistente. Em geral, o composto é administrado de modo muito desejável a um nível de dosagem que geralmente proporciona resultados eficazes em termos antivirais sem provocar quaisquer efeitos secundários perigosos ou perniciosos.
Pode esperar-se que uma dosagem diária de ingrediente activo seja de cerca de 0,001 até cerca de 100 miligrama por quilograma de peso corporal, sendo a dose preferida desde cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg. Tipicamente, a composição farmacêutica desta invenção será administrada de cerca de 1 até cerca de 5 vezes por dia ou, alternativamente, como uma infusão contínua. Essa administração pode ser utilizada como uma terapia crónica ou aguda. A quantidade de ingrediente activo que pode ser combinada com os materiais portadores para produzir uma 44 única forma de dosagem variará em função do hospedeiro tratado e do modo de administração particular. Uma preparação típica irá conter desde cerca de 5% a cerca de 95% de composto activo (m/m). De um modo preferido, tais preparações contêm desde cerca de 20% a cerca de 80% de composto activo.
Portanto, de acordo com uma forma de realização, a composição farmacêutica de acordo com a invenção compreende uma mistura racémica do composto de fórmula (I) ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável.
Uma forma de realização alternativa proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma mistura enriquecida em um enantiómero do composto de fórmula (I) ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável.
Uma outra forma de realização proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um enantiómero puro do composto de fórmula (I) ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável.
Terapia de associação É contemplada a terapia de associação em que um composto de acordo com a invenção ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, é co-administrado com, pelo menos, um agente antiviral adicional. Os agentes adicionais podem ser combinados com os compostos desta invenção para criar uma única forma de dosagem. Alternativamente, estes agentes adicionais podem ser administrados separadamente, simultânea ou sequencialmente, como parte de uma forma de dosagem múltipla. 45
Quando a composição farmacêutica desta invenção compreende uma associação de um composto de acordo com a invenção ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável e um ou mais agentes antivirais adicionais, o composto e o agente adicional deverão estar presentes a niveis de dosagem entre cerca de 10 a 100% e, de um modo mais preferido, entre cerca de 10 e 80% da dosagem, normalmente, administrada num regime de monoterapia. No caso de uma interacção sinérgica entre o composto da invenção e o agente ou agentes antivirais adicionais, a dosagem de qualquer ou de todos os agentes activos da associação, pode ser reduzida em comparação com a dosagem normalmente administrada num regime de monoterapia.
Os agentes antivirais contemplados para serem utilizados numa tal terapia de associação, incluem agentes (compostos ou produtos biológicos) que são eficazes para inibir a formação e/ou replicação de um virus num mamífero, incluindo, mas não se limitando a, agentes que interferem com os mecanismos do hospedeiro ou virais necessários para a formação e/ou replicação de um vírus num mamífero. Tais agentes podem ser seleccionados de: • NRTI (inibidores nucleósidos ou nucleótidos da transcriptase inversa de; incluindo, mas não se limitando a, zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, emtricitabina, abacavir e tenofovir); • NNRTI (inibidores não nucleósidos da transcriptase inversa; incluindo, mas não se limitando a, nevirapina, delavirdina, efavirenz, capravirina, etravirina, rilpivirina e BILR 355); • inibidores de protease (incluindo, mas não se limitando a, ritonavir, tipranavir, saquinavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir, fosamprenavir, atazanavir, lopinavir, VX-385 e TMC-114); • inibidores de entrada incluindo, mas não se limitando a, • antagonistas de CCR5 (incluindo, mas não se limitando a, maraviroc (UK-427,857) e TAK-652), • antagonistas de CXCR4 (incluindo, mas não se limitando a, AMD-11070), • inibidores de fusão (incluindo, mas não se limitando a, enfuvirtide (T—20)) e • outros (incluindo, mas não se limitando a, BMS-488043); • inibidores da integrase (incluindo, mas não se limitando a, MK-0518, c-1605, BMS-538158 e GS 9137); • inibidores de TAT; • inibidores da maturação (incluindo, mas não se limitando a, PA-457); e • agentes imunomoduladores (incluindo, mas não se limitando a, levamisole).
Além disso , um composto de acordo com a invenção pode ser utilizado com pelo menos um outro composto de acordo com a invenção ou com um ou mais agentes antifúngicos ou antibacterianos (incluindo, mas não se limitando a, fluconazole). 47
Por conseguinte, de acordo com uma forma de realização, a composição farmacêutica desta invenção compreende adicionalmente um ou mais agente antivirais.
Uma outra forma de realização proporciona uma composição farmacêutica desta invenção em que o um ou mais agentes antivirais compreendem, pelo menos, um NNRTI.
De acordo com outra forma de realização da composição farmacêutica desta invenção, o um ou mais agentes antivirais compreendem, pelo menos, um NRTI.
De acordo com ainda outra forma de realização da composição farmacêutica desta invenção, o um ou mais agentes antivirais compreendem, pelo menos, um inibidor de protease.
De acordo com ainda outra forma de realização da composição farmacêutica desta invenção, o um ou mais agentes antivirais compreendem, pelo menos, um inibidor de entrada.
De acordo com uma outra forma de realização da composição farmacêutica desta invenção, o um ou mais agentes antivirais compreendem, pelo menos, um inibidor da integrase.
Um composto de acordo com a presente invenção também pode ser utilizado como um reagente laboratorial ou um reagente de investigação. Por exemplo, um composto da presente invenção pode ser utilizado como controlo positivo para validar ensaios, incluindo, mas não se limitando a, ensaios com base em células sucedâneas e ensaios de replicação virai in vitro ou in vivo. 48
Além disso, um composto de acordo com a presente invenção pode ser utilizado para tratar ou prevenir a contaminação virai de materiais e, por conseguinte, reduzir o risco de infecção virai de pessoal de laboratório ou médico ou doentes que entram em contacto com tais materiais (e. g., sangue, tecido, instrumentos e vestuário cirúrgico, instrumentos e vestuário de laboratório, e aparelhos e materiais de colheita de sangue).
Derivados compreendendo um marcador detectável
Os derivados de um composto de fórmula (I) podem compreender um marcador detectável. Uma tal marcador permite reconhecer directa ou indirectamente o derivado pelo que pode ser detectado, medido ou quantificado. 0 marcador detectável pode ser, por si só, detectável, mensurável ou quantificável, ou pode interactuar com uma ou mais de outras unidades que compreendem, por si só, um ou mais marcadores detectáveis, pelo que a interacção entre aqueles permite que o derivado seja detectado, medido ou quantificado.
Tais derivados podem ser utilizados como sondas para estudar a replicação do HIV, incluindo mas não se limitando ao estudo do mecanismo de acção das proteínas virais e hospedeiras envolvidas na replicação do HIV, estudo de alterações conformacionais sofridas por tais proteínas virais e hospedeiras em várias condições e estudo de interacções com entidades que se ligam, ou interagem de outro modo, com estas proteínas virais e hospedeiras. Tais derivados podem ser utilizados em ensaios para identificar compostos que interactuam com proteínas virais e hospedeiras, em que os ensaios incluem, mas não se limitam a, ensaios de substituição que medem a extensão na qual o derivado 49 é deslocado da interacção com as proteínas virais e hospedeiras. Tais derivados também podem ser utilizados para formar interacções covalentes ou não covalentes com as proteínas virais e hospedeiras ou para identificar resíduos das proteínas virais e hospedeiras que interactuam com os compostos da invenção.
Os marcadores detectáveis contemplados para serem utilizados com os derivados dos compostos da invenção incluem, mas não se limitam a, marcadores fluorescentes, marcadores quimioluminescentes, cromóforos, anticorpos, marcadores enzimáticos, isótopos radioactivos, marcadores de afinidade e grupo fotorreactivos.
Um marcador fluorescente é um marcador que entra em fluorescência, emitindo luz de um comprimento de onda ao absorver luz de um comprimento de onda diferente. Os marcadores fluorescentes incluem, mas não se limitam a, fluoresceína; Vermelho do Texas; aminometilcumarina; corantes de rodamina, incluindo, mas não se limitando a, tetrametilrodamina (TAMRA); corante Alexa incluindo, mas não se limitando a, Alexa Fluor® 555; corantes de cianina incluindo, mas não se limitando a, Cy3; moléculas fluorescentes com base em európio ou na série de lantanídeos; e semelhantes.
Um marcador quimioluminescente é um marcador que pode sofrer uma reacção química que produz luz. Os marcadores quimioluminescentes incluem, mas não se limitam a, luminol, luciferina, lucigenina e semelhantes.
Um cromóforo é um marcador que absorve selectivamente determinados comprimentos de onda de luz visível enquanto transmite ou reflecte outros, fazendo com que desse modo os 50 compostos que contêm o cromóforo surjam coloridos. Os cromóforos incluem, mas não se limitam a, corantes naturais e sintéticos.
Um anticorpo é uma proteína produzida pelo sistema imunitário de um mamífero em resposta a um antigénio específico, que se liga especificamente ao antigénio. Os anticorpos contemplados para serem utilizados como marcadores detectáveis de acordo com a invenção incluem, mas não se limitam a, anticorpos contra as seguintes: marcadores de poli-histidina, glutationa-S-transferase (GST), hemaglutinina (HA), marcadores de epítopo FLAG®, marcador Myc, proteína de ligação a maltose (MBP), proteína fluorescente verde (GFP) e semelhantes.
Um marcador enzimático é uma enzima cuja presença pode ser detectada por meio de um ensaio especifico para a actividade catalítica da enzima. Os marcadores enzimáticos contemplados para serem utilizados como marcadores detectáveis de acordo com a invenção incluem, mas não se limitam a, luciferase, peroxídase de rábano-silvestre (HRP), β-galactosidase e semelhantes.
Um isótopo radioactivo é um isótopo de um átomo que produz radiação por decaimento radioactivo. Os isótopos radioactivos incluem, mas não se limitam a, 14C, 3H, 31P, 121I, 125I e semelhantes.
Um marcador de afinidade é um marcador que tem uma afinidade forte para outra unidade, aqui designada como um parceiro de ligação. Um tal marcador de afinidade pode ser utilizada para formar um complexo com o parceiro de ligação de modo a que o complexo possa ser selectivamente detectado ou separado da mistura. Os marcadores de afinidade incluem, mas não se limitam a, biotina ou um seu derivado, um polipéptido de 51 histidina, uma poliarginina, uma unidade de açúcar amilose ou um epítopo definido reconhecível por um anticorpo específico; os epítopos adequados incluem, mas não se limitam a, glutationa-S-transferase (GST), hemaglutinina (HA), marcadores de epítopo FLAG®, marcador Myc; proteína de ligação a maltose (MBP), proteína fluorescente verde (GFP) e semelhantes.
Além disso, os compostos da invenção utilizados como sondas podem ser marcados com um grupo fotorreactivo que é transformado, por activação com luz, de um grupo inerte numa espécie reactiva, tal como um radical livre. Um tal grupo pode ser utilizado para activar o derivado de modo a que possa formar uma ligação covalente com um ou mais resíduos de uma proteína virai ou hospedeira. Os grupos fotorreactivos incluem, mas não se limitam a, marcadores de fotoafinidade, tais como grupos benzofenona e azida.
METODOLOGIA E SÍNTESE A síntese de compostos de fórmula (I), de acordo com esta invenção, é convenientemente conseguida seguindo o processo geral delineado nos esquemas abaixo, em que a, b, c, X, R2, R3, R4, R6 e R7 são como aqui definidos, são ainda proporcionados ensinamentos para um especialista na técnica através dos exemplos específicos descritos abaixo.
Os compostos de fórmula (Ia), em que X é 0 ou NR1, a ligação c é uma ligação simples, R2 é 0, R3 é um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo opcionalmente substituído, como aqui definido, incluindo um grupo haloalquilo, cicloalquil-alquilo, aril-alquilo ou Het-alquilo, e R1, R4, R6 e R7, são como aqui 52 definidos podem ser preparados como delineado no Esquema 1 abaixo.
Esquema 1:
Os intermediários de fórmula (II), em que X é 0 ou NH e R4, R6 e R7 são como aqui definidos, estão comercialmente disponíveis ou são preparados por processos conhecidos pelo especialista na técnica ou como estabelecido nos exemplos abaixo. A condensação com um derivado de ácido succínico apropriado, por processos conhecidos pelo especialista na técnica ou como estabelecido nos exemplos abaixo, proporciona intermediários de fórmula (III) em que R é um grupo de protecção éster tal como metilo ou etilo. A alquilação de intermediários (III), por processos conhecidos pelo especialista na técnica ou como estabelecido nos exemplos abaixo, proporciona intermediários de fórmula (IV), em que R3 é 53 um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo opcionalmente substituído como aqui definido, incluindo um grupo haloalquilo, cicloalquil-alquilo, aril-alquilo ou Het-alquilo. É contemplado que um grupo R3 possa ser transformado noutro grupo R3 por processos bem conhecidos na técnica ou como estabelecido nos exemplos abaixo, em qualquer etapa intermediária quimicamente conveniente no esquema. A hidrólise do grupo de protecção éster de intermediários (IV) proporciona compostos de fórmula (Ia) em que X é 0 ou NR1, R2 é 0, a ligação c é uma ligação simples, R3 é um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo opcionalmente substituído como aqui definido, incluindo um grupo haloalquilo, cicloalquil-alquilo, aril-alquilo ou Het-alquilo, e R1, R4, R6 e R7 são como aqui definidos.
Os intermediários de fórmula (IV) em que X é NH também podem ser transformados em compostos de fórmula (Id) em que a ligação c é uma ligação simples, R2 é -Oalquilo (Ci_6) e R3, R4, R6 e R7, são como aqui definidos e/ou em compostos de fórmula (Ic) em que a ligação c é uma ligação simples, R2 é 0 e R1, R3, R4, R6 e R7, são como aqui definidos, por processos de alquilação conhecidos pelo especialista na técnica ou como estabelecido nos exemplos abaixo, seguidos de uma hidrólise do grupo de protecção éster.
Os compostos de fórmula (Id) em que a ligação c é uma ligação simples, R2 é H ou alquilo(Ci-6) e R3, R4, R6 e R7 são como aqui definidos, podem ser preparados como delineado no Esquema 2 abaixo. 54
Esquema 2:
Os intermediários de fórmula (lia), em que R4, R6 e R7 são como aqui definidos, estão comercialmente disponíveis ou são preparados por processos conhecidos pelo especialista na técnica ou como estabelecido nos exemplos abaixo. A condensação de intermediários (lia) com um reagente γ-cetoéster apropriado, por processos conhecidos pelo especialista na técnica ou como estabelecido nos exemplos abaixo, proporciona intermediários de fórmula (V), em que R é um grupo de protecção éster, tais como metilo ou etilo e R2 é H ou alquilo (Ci_6) · A alquilação de intermediários (V), por processos conhecidos pelo especialista na técnica ou como estabelecido nos exemplos abaixo, proporciona intermediários de fórmula (VII), em que R3 é um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo opcionalmente substituído como aqui definido, incluindo um grupo haloalquilo, cicloalquil-alquilo, aril-alquilo ou Het-alquilo. Alternativamente, os intermediários (lia) são condensados com um reagente α,γ-dicetoéster apropriado, por processos conhecidos pelo especialista na técnica ou como estabelecido nos exemplos abaixo, para proporcionar intermediários de fórmula (VI), em que R é um grupo de protecção 55 éster tal como metilo ou etilo e R2 é H ou alquilo (Ci_6) . Os intermediários (VI) são transformados, por processos conhecidos pelo especialista na técnica ou como estabelecido nos exemplos abaixo, em intermediários (VII), em que R3 é alquilideno(Ci_6) ou um grupo de fórmula -0-R31 em que R31 é como aqui definido. É contemplado que um grupo R3 possa ser transformado noutro grupo R3 por processos bem conhecidos na técnica ou como estabelecido nos exemplos abaixo, em qualquer etapa intermediária quimicamente conveniente no esquema. A hidrólise do grupo de protecção éster do intermediário (vil), por processos conhecidos pelo especialista na técnica ou como estabelecido nos exemplos abaixo, proporciona compostos de fórmula (Id), em que a liqação c é uma ligação simples, R2 é H ou alquilo (Ci 6) e R3, R4, R6 e R7 são como aqui definidos.
Alternativamente, os compostos de fórmula (Id), em que a ligação c é uma ligação simples, R2 é H ou alquilo (Ci_6), R3 é -0-R31 ou é um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo opcionalmente substituído como aqui definido, incluindo um grupo haloalquilo, cicloalquil-alquilo, aril-alquilo ou Het-alquilo, e R31, R4, R6 e R7 são como aqui definidos, podem ser preparados como delineado no Esquema 3 abaixo. 56
Esquema 3:
Os intermediários de fórmula (VIII), em que R' é COOH ou H e R6 e R7 são como aqui definidos estão comercialmente disponíveis ou são preparados por processos conhecidos pelo especialista na técnica ou como estabelecido nos exemplos abaixo. Os intermediários de fórmula (IX), em que LG é um grupo de saida tal como um átomo de halogéneo, R é um grupo de protecção éster tal como metilo ou etilo e R2 é H ou alquilo (Ci_ 6), são preparados a partir de intermediários de fórmula (VIII) por processos conhecidos pelo especialista na técnica ou como estabelecido nos exemplos abaixo. Os intermediários (IX) são transformados em intermediários de fórmula (X) por reacção com um reagente de diazotação tal como azida de 4-acetamidobenzenossulfonilo, por processos conhecidos pelo especialista na técnica ou como estabelecido nos exemplos abaixo. A substituição do grupo diazo com um álcool, por processos conhecidos pelo especialista na técnica ou como estabelecido nos exemplos abaixo, proporciona os intermediários de fórmula (XI) em que R3 é -0-R31, em que R31 é como aqui definido. Alternativamente, os intermediários (ix) podem ser 57 convertidos nos intermediários (XI), em que R3 é um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo opcionalmente substituído como aqui definido, incluindo um grupo haloalquilo, cicloalquil- alquilo, aril-alquilo ou Het-alquilo, por alquilação, utilizando processos conhecidos pelo especialista na técnica ou como estabelecido nos exemplos abaixo. A condensação de intermediários (XI) com um precursor de R4 adequado, por processos conhecidos pelo especialista na técnica ou como estabelecido nos exemplos abaixo, proporciona intermediários de fórmula (VII) que são hidrolisados em compostos de fórmula (id), em que a ligação c é uma ligação simples, R2 é H ou alquilo (Ci_6) e R3, R4, R6 e R7 são como aqui definidos, como delineado no
Esquema 2.
Como se descreveu acima, quando a ligação c é uma ligação simples, o átomo de carbono ligado aos substituintes -COOH e R3 pode existir em duas configurações estereoquímicas possíveis, como se mostra nas fórmulas (Ie) e (If) abaixo: R4 R3 R4 R3 λ R\ ^ COOH ^ '^'COOH R7^ v a , . 6 R2 R7^ KJ . a ' X'' . b R2 (le) (if) que a , b, X, R2 R3, R4, R6 e R7 são como aqui definidos conseguinte, quando o átomo de carbono ao qual R3 está ligado é o único centro estereogénico num composto de fórmula (I), esse composto de fórmula (I) pode existir como enantiómeros. Quando preparado a partir de precursores não quirais, o composto de fórmula (I) existirá geralmente como uma mistura racémica de 58 enantiómeros (Ie) e (If) . Uma tal mistura racémica pode ser separada nos seus enantiómeros constituintes por qualquer meio de resolução quiral conhecido pelo especialista na técnica, incluindo mas não se limitando a, resolução enzimática, separação por cromatografia quiral, reacção com um auxiliar quiral para formar uma mistura de diastereómeros fisicamente separável, separação dos diastereómeros e remoção do auxiliar quiral para regenerar os enantiómeros separados do composto de fórmula (I) e outros meios de resolução quiral conhecidos na técnica ou descritos aqui.
EXEMPLOS
Outras caracteristicas da presente invenção tornar-se-ão evidentes a partir dos seguintes exemplos não limitativos que ilustram, a titulo de exemplo, os princípios da invenção. Será evidente para um especialista que os processos ilustrados abaixo podem ser utilizados, com as modificações apropriadas, para preparar outros compostos da invenção como aqui descritos.
Como é bem conhecido pelo especialista na técnica, as reacções são realizadas numa atmosfera inerte (incluindo, mas não se limitando a, azoto ou árgon), quando necessário para proteger componentes reaccionais do ar ou humidade. As temperaturas são dadas em graus Celsius (°C). As percentagens e proporções de solução exprimem uma relação volume por volume, a menos que especificado de outro modo. A cromatografia flash é realizada sobre sílica gel (S1O2) de acordo com o processo de W.C. Still et al., J. Org. Chem., (1978), 43. 2923. As análises de espectrometria de massa são registadas utilizando espectrometria de massa de electropulverização. A HPLC analítica 59 é realizada em condições correntes utilizando uma coluna de fase inversa Combiscreen ODS-AQ C18, YMC, 50 x 4,6 mm i.d., 5 μΜ, 120 o A a 220 nM, eluição com um gradiente linear como se descreve no quadro seguinte (Solvente A é 0,06% de TFA em H20; solvente B é 0,06% de TFA em CH3CN):
Tempo (min) Caudal (mL/min) Solvente A (%) Solvente B (%) 0 3,0 95 5 0,5 3,0 95 5 6,0 3,0 50 50 10,5 3,5 0 100
As abreviaturas ou símbolos aqui utilizados incluem:
Ac: acetilo;
AcOH: ácido acético; AC2O: anidrido acético; BOC ou Boc: terc-butiloxicarbonilo;
Bu: butilo; DBU: 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DCM: diclorometano; DME: dimetoxietano; DMF: N,N-dimetilformamida; DMSO: dimetilsulfóxido; EC50: concentração 50% eficaz;
Et: etilo;
Et3N: trietilamina;
Et20: éter dietilico;
AcOEt: acetato de etilo;
EtOH: etanol; HPLC: cromatografia liquida de alta eficiência; IC50: concentração 50% inibidora; 60 ^Pr ou i-Pr: 1-metiletilo (iso-propilo);
LiHMDS: hexametildissilazida de lítio;
Me: metilo;
MeCN: acetonitrilo;
MeOH: metanol; MOI: multiplicidade de infecção; MS: espectrometria de massa (MALDI-TOF: Ionização de
Dessorção por Laser Assistida pela Matriz-Tempo de Voo, FAB: Bombardeamento com Átomos Rápidos); rmn: espectroscopia de ressonância magnética nuclear;
Ph: fenilo; PG: grupo de protecção;
Pr: propilo; rpmi : Roswell Park Memorial Institute (meio de cultura de células); t.a.: temperatura ambiente (aproximadamente 18 °C a 25 °C) ; terc-butilo ou t-butilo: 1,1-dimetiletilo;
Tf: trifluorometanossulfonilo;
Tf20: anidrido trifluorometanossulfónico; TFA: ácido trifluoroacético; THF: tetra-hidrofurano; e TLC: cromatografia em camada fina. 61 EXEMPLO ΙΑ
Cl Cl
Passo 1: A uma solução de aldeído lai (0,5 g, 2,5 mmol) em Et20 (10 mL) a 0 °C, é adicionado brometo de 4-clorofenilmagnésio (5,0 mL, 5,0 mmol) e a mistura é deixada a reagir a 0 °C durante 15 minutos. É adicionado NH4C1 aquoso saturado, e a mistura é extraida três vezes com AcOEt. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com água, NaHC03 aquoso saturado e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgS04, filtradas e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia (hexanos/AcOEt 100:0 a 3:1) para dar o composto la2.
Passo 2: A uma solução de álcool la2 (5,82 g, 18,5 mmol) em CH2CI2 (35 mL) é adicionado Mn02 activado (10,0 g, 115 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e filtrada através de Celite™. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 0 composto la3. 62
EXEMPLO 1B
Cl
Cl
Cr NH„ 1b1 A uma solução de composto lbl (20,0 g, 86,3 mmol) em AcOH (150 mL) é adicionado KBr (12,3 g, 103,6 mmol) e NaB03-4H20 (15,9 g, 103,6 mmol) e a mistura é deixada a agitar à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura é vertida para gelo e extraida com AcOEt e a camada orgânica é lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04), filtrada e concentrada. A purificação cromatográfica do resíduo (AcOEt/hexano) proporciona o composto lb2.
EXEMPLO 1C
E seguido o processo de S. Frye et al. J. Org. Chem. 1991, 56, 3750-3752. 63
Passo 1: A uma solução de CH3NH-OCH3·HC1 (12,35 g, 126,6 mmol) e Et3N (18 mL, 140,2 mmol) em DMF (140 mL) é adicionado composto lcl (24,5 g, 124,1 mmol) em porções. A reacção é agitada à t.a. durante 16 h, em seguida aquecida a 50 °C durante 16 h. A mistura é diluída com AcOEt (300 mL), lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (4X), seca (MgS04), filtrada e evaporada até à secura. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna flash (50% AcOEt/hexanos) para proporcionar o intermediário lc2.
Passo 2: O composto lc2 (5,25 g, 24,5 mmol) e l-etil-4-iodobenzeno (5,3 mL, 36,7 mmol) são dissolvidos em THF anidro (130 mL) e arrefecidos até -78 °C durante 30 min. A esta solução é adicionado n-BuLi (1,6 M em THF, 38,2 mL, 61,15 mmol) ao longo de cerca de 40 min. A reacção é desactivada por adição de HC1 a 10% (aq) e a mistura é extraída com AcOEt. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo é dissolvido em AcOEt e purificado por cromatografia em coluna flash para dar o composto lc3.
Outros intermediários de fórmula (II) ou (lia) nos Esquemas 1 e 2 podem ser preparados utilizando os processos dos Exemplos IA, 1B e 1C. 64 EXEMPLO 2Ά
Preparação dos compostos 3001 e 3002, Quadro 3
Passo 1: A uma mistura de composto la3 (Exemplo IA) (0,72 g, 2,3 mmol) e CH2CI2, é adicionada piridina (0,725 mL, 9,0 mmol) e cloreto de 3-carbometoxipropionilo (0,36 mL, 2,9 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, adicionada a HC1 1 M e extraída com AcOEt. A camada orgânica é seca sobre MgS04, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto em bruto é purificado por cromatografia flash sobre sílica gel (20% AcOEt/hexanos) para dar o composto 2al. 65
Passo 2:
Uma mistura de composto 2al (0,54 g, 1,3 mmol), trietilamina (4,0 mL) e anidrido acético (6,0 mL) é aquecida a 100 °C durante 18 h. A mistura é adicionada a HC1 1 M e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (mistura 1:1) e extraída com AcOEt. A camada orgânica é lavada com NaHC03 aquoso saturado, seca sobre MgS04, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia flash para dar o composto 2a2.
Passo 3: A uma solução de composto 2a2 (0,18 g, 0,44 mmol) e brometo de alilo (0,6 mL, 6,9 mmol) em THF (2,0 mL) a 0 °C é adicionado LiHMDS (0,7 mL, 0,70 mmol). Quando a reacção está concluída por TLC, é adicionado NH4C1 saturado e a mistura é extraída com AcOEt. A fase orgânica combinada é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia flash (Hexano/AcOEt 100:0 a 4:1) dá o composto 2a3.
Passo 4: A uma mistura de composto 2a3 (0,10 g, 0,22 mmol) e DMSO (2 mL), é adicionada H20 (0,15 mL) e NaOH (10 N, 0,15 mL) e a mistura é aquecida a 60 °C durante 1 hora. A reacção é desactivada com NH4C1 saturado e a mistura é extraída com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução aquosa 66 saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgS04, filtradas e concentradas para dar o composto 3002 (Quadro 3).
Passo 5:
Uma mistura de composto 3002 (0,0740 g, 0,17 mmol), AcOEt (2,5 mL) e óxido de platina (IV) (8 mg) é agitada sob uma atmosfera de H2 durante 1 hora. A mistura é filtrada através de Celite™ e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por HPLC preparativa para proporcionar o composto 3001. 67
EXEMPLO 2B
Preparação do composto 2011, Quadro 2
Passo 1:
Carbonato de dimetilo (22 mL, 269 mmol) e NaH (60% em óleo, 10,8 g, 270 mmol) são combinados em tolueno (80 mL) e aquecidos até 90 °C durante 20 minutos, em seguida é adicionada 4-cloroacetofenona 2bl (14 mL, 109 mmol), gota a gota, ao longo de ca. 15 minutos. A mistura é agitada a 90 °C durante 30 minutos, em seguida arrefecida e cuidadosamente tratada com HC1 a 5% (aq) (100 mL) e AcOEt (100 mL) . A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04), filtrada e concentrada até à secura. O residuo é purificado por cromatografia flash (15% AcOEt/hexanos) para dar o composto 2b2. 68
Passo 2:
Uma mistura de composto 2b2 (7,1 g, 33,4 mmol) e 4-cloroanilina (5,9 g, 46,3 mmol) em DMF/xileno (7 mL/40 mL) é aquecida a 140 °C durante 10 h. A mistura é partilhada entre HC1 1 M (40 mL) e AcOEt (150 mL). A camada orgânica é lavada com HC1 1 M, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04, filtrada e concentrada até à secura. O residuo é purificado por cromatografia flash (Si02, 15% a 20% AcOEt/hexanos) para dar o composto 2b3.
Passo 3: A uma mistura de composto 2b3 (4,79 g; 15,5 mmol), KOtBu (2,0 g; 18,57 mmol) e DMF (23 mL) é adicionado 2-bromovalerato de etilo (3,2 mL, 18,25 mmol). A mistura é deixada a agitar à temperatura ambiente durante 16 h, em seguida é vertida sobre gelo numa solução de HC1 1 N (100 mL) e a mistura é extraída com AcOEt (2x100 mL) . Os extractos orgânicos combinados são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (4x), secos (Na2S04), filtrados e concentrados para proporcionar, após uma purificação por cromatografia (AcOEt/hexanos), o composto 2b4 como uma mistura de diastereoisómeros.
Passo 4:
Uma mistura de composto 2b4 (em porções separadas de 1,26 g, 0,77 g e 1,09 g; 7,15 mmol total) e H2S04 (em porções separadas de 24 mL, 15 mL e 19 mL) é deixada a reagir a 150 °C 69 durante 20 minutos. A mistura reaccional combinada é deixada arrefecer ligeiramente e adicionada, gota a gota, a água gelada. A mistura é extraída com AcOEt (3x), lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (lx), seca (Na2S04), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo (0,69 g; 1,76 mmol) é dissolvido em EtOH (25 mL) e a esta solução é adicionado P0C13 (2,4 mL; 27 mmol). A reacção é aquecida a refluxo durante 1 h, em seguida vertida para água gelada e extraída com CH2C12(3x). A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04), filtrada e concentrada e o resíduo é purificado por cromatografia para proporcionar o composto 2b5.
Passo 5: A uma mistura de composto 2b5 (30 mg; 0, 072 mmol) e MeCN anidro (1,8 mL) é adicionado K2C03 (150 mg; 1,1 mmol) e 4-bromometilpiridina (36 mg; 0,14 mmol) e a mistura é aquecida até 70 °C e deixada a reagir durante 16 h. A mistura é diluída com AcOEt (40 mL), lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (Na2S04), filtrada e concentrada para proporcionar o composto 2b6.
Passo 6: composto
Utilizando o processo do Exemplo 3A, passo 4, o 2b6 é hidrolisado para dar o composto 2011 (Quadro 2). 70
EXEMPLO 2C
Preparação do composto 2010 (Quadro 2)
Passo 2
Cl
Passo 1: A uma mistura de composto 2b5 (Exemplo 2B) (20 mg; 0,05 mmol), MeCN anidro (1,2 mL) e K2C03 (15 mg; 0,1 mmol) é adicionado iodeto de etilo (40 pL; 0,5 mmol). A mistura é deixada a reagir a 70 °C durante 16 h, em seguida é diluída com AcOEt (40 mL), lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (Na2S04), filtrada e concentrada para proporcionar uma mistura de compostos 2cl e 2c2. 71
Passo 2: A mistura de compostos 2cl e 2c2 é saponificada como se descreve no Exemplo 3A, passo 4. A purificação da mistura por HPLC preparativa proporciona o composto 2010 (Quadro 2).
EXEMPLO 3A
Preparação do composto 1058, Quadro 1
Composto 1058 334 3a3
Passo 1: A uma solução de composto lc3 (Exemplo 1C) (3,69 g, 14,17 mmol) em AcOH (88 mL) é adicionado acetopiruvato de etilo (2,65 mL, 18,4 mmol), seguido de H2S04 conc. (438 pL) . A mistura 72 resultante é aquecida até 50 °C durante 16 h, deixada arrefecer até à t.a., em seguida concentrada sob pressão reduzida e o resíduo partilhado entre AcOEt e água. É cuidadosamente adicionado NaHC03 sólido sob agitação e a fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna flash (20% AcOEt/hexano) para proporcionar o composto 3al (menos polar) e o produto secundário 3a2 (mais polar).
Passo 2: A uma mistura de composto 3al (2,39 g, 6,26 mmol) e THF/EtOH (40 mL/10 mL) arrefecidos até 0 °C é adicionado NaBH4 (213 mg, 5,63 mmol) ao longo de um período de 1 min. A mistura é agitada a 0 °C durante 40 minutos e diluída com água e HC1 aquoso a 10%. A mistura é extraída com AcOEt e o extracto orgânico é lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre MgS04 anidro, filtrado e concentrado para dar o álcool 3a3.
Passo 3:
Uma solução de composto 3a3 (513 mg, 1,34 mmol) em DMF anidra (10 mL) é tratada, gota a gota, com LiHMDS (1 M em THF, 1,56 mL, 1,56 mmol) ao longo de um período de 1 minuto. É adicionado iodoetano (0,60 mL, 7,5 mmol) e a mistura reaccional é deixada a agitar à t.a. sob uma atmosfera de N2 durante 30 min. A reacção é desactivada com água e a mistura partilhada entre água e AcOEt. A fase orgânica é lavada com solução aquosa 73 saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04), filtrada e concentrada para dar o intermediário 3a4.
Passo 4:
Uma mistura de composto 3a4 (530 mg, 1,29 mmol), MeOH/THF (6 mL/6 mL) e NaOH 1 N (0,77 mL, 7,72 mmol) é deixada a reagir durante 30 minutos. A mistura é partilhada entre água e AcOEt e a fase aquosa é acidificada até pH ~5-6 e extraída com AcOEt. A fase orgânica combinada é seca (MgS04), filtrada e concentrada para dar o composto 1058 (Quadro 1). 74
EXEMPLO 3B
Preparação do composto 1061, Quadro 1
Passo 1: A uma solução, mantida sob agitação, de composto 1058 (Exemplo 3A) (230 mg, 0,60 mmol) em THF anidro (15 mL) a 0 °C é adicionada Et3N (125 pL, 0,90 mmol) seguida de cloreto de pivaloilo (85 pL, 0,69 mmol). A solução resultante é agitada a 0 °C durante 30 min e depois à t.a. durante 1,5 h. A mistura é arrefecida até -78 °C durante 30 minutos, e é-lhe adicionada uma mistura preparada tratando uma solução de (R)-(+)-4-benzil-2-oxazolidinona (127 mg, 0,72 mmol) em THF anidro (5 mL), arrefecida até -78 °C, com uma solução de n-BuLi em hexanos (1,6 M, 487 pL, 0,78 mmol) e agitando a mistura resultante a -78 °C durante 30 min. A mistura é deixada aquecer lentamente até à t.a. e agitada durante 2 h. É adicionado NH4C1 saturado 75 (30 mL) e a mistura é extraída duas vezes com AcOEt. Os extractos orgânicos combinados são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos (MgSOí), filtrados e concentrados, e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna flash (5-45% AcOEt em hexanos) para separar o produto de adição mais polar 3b2 do seu diastereómero 3bl.
Passo 2: A uma solução de composto 3b2 (110 mg, 0,20 mmol) em THF/água (2 mL/Ι mL) a 0 °C é adicionado H202 (62 pL, 0,61 mmol) seguido de adição, gota a gota, de Li0H-H20 (12,2 mg em 0,2 mL de h20) . A mistura é agitada a 0 °C durante 30 min, em seguida é adicionado Na2S03 a 10% (2 mL) e a mistura é partilhada entre AcOEt e água (pH ajustado a 10) . A fase aquosa é ajustada a pH 4-5 e extraída três vezes com AcOEt. A fase orgânica é seca (MgS04), filtrada e concentrada, e o resíduo é dissolvido em DMSO e purificado por HPLC preparativa para dar o composto 1061 (Quadro 1) com uma pureza óptica de 99,7% de excesso enantiomérico como determinado por HPLC (coluna ChiralCel OD-R; 4,6x250 mm, 10 pm). O processo do Exemplo 3B pode ser utilizado para resolver misturas racémicas de outros compostos de fórmula (I) que sejam portadores de um centro quiral, nos seus enantiómeros constituintes. 76
EXEMPLO 3C
Preparação do composto 1078, Quadro 1
Passo 1:
Uma mistura de composto 3a3 (Exemplo 3A) (2,9 g, 7,55 mmol), dioxano anidro (40 mL), isobutileno gasoso (aprox. 10 mL condensado a 0 °C) e BF3-Et20 (8 mL, 61 mmol) a 0 °C é deixada a agitar à temperatura ambiente num tubo de Teflon™ selado durante 16 h. É adicionado mais isobutileno a 0 °C (aprox. 5 mL) e a agitação continua à temperatura ambiente durante 3 h. É adicionado mais BF3-Et20 (2 mL) e isobutileno (5 mL) a 0 °C e a agitação continua à temperatura ambiente durante 16 h. É adicionado NaHC03 aquoso saturado (10 mL) à mistura reaccional, seguido de NaHC03 sólido e água, a mistura é agitada durante 30 min e as fases são separadas. A fase aquosa é extraída (AcOEt) e a fase orgânica combinada é seca sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna flash (gradiente de 10% a 60% AcOEt/hexanos) para dar o composto 3cl. 77
Passo 2: É seguido o processo utilizado no Exemplo 3A, Passo 4.
EXEMPLO 4A
Preparação do composto 1035, Quadro 1
Passo 1:
Uma mistura de composto lb2 (Exemplo 1B) (3,0 g, 9,66 mmol), ácido levulinico (1,4 mL, 13,5 mmol), H2S04 concentrado (0,39 mL) e AcOH (30 pL) é aquecida a 130 °C durante 17 h. A mistura é adicionada a H20 (50 mL) e o pH é ajustado a 4 por adição de NaOH 1 Μ. A fase aquosa é extraída com AcOEt e n-butanol e o extracto orgânico é lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco (MgS04), filtrado e 78 concentrado. 0 resíduo é triturado com uma mistura de Et20 e AcOEt para proporcionar o composto 4al.
Passo 2: A uma mistura de composto 4al (1,5 g, 3,84 mmol) em tolueno/MeOH (2:1, 30 mL) é adicionado trimetilsilildiazometano (2M, 3,0 mL, 6,0 mmol). A concentração da mistura sob pressão reduzida proporciona o composto 4a2.
Passo 3: A uma solução de composto 4a2 (0,08Og, 0,20 mmol) em THF (5,0 mL) a 0 °C é adicionado 3-bromo-2-metilpropeno (0,3 mL, 3,0 mmol), seguido de LiHMDS (0,5 mL, 0,50 mmol) e a mistura reaccional é deixada a agitar à t.a. até a reacção estar concluída. É adicionado NH4C1 aquoso e a mistura é extraída com AcOEt. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgS04, filtradas e concentradas para proporcionar o composto 4a3. 79
Passo 4:
Uma mistura de composto 4a3 (0,0910 g, 0,20 mmol), AcOEt/MeOH (9:1, 10 mL) e Pt20 (catalisador de Adam) (10 mg) é deixada a agitar à temperatura ambiente sob uma atmosfera de H2 durante 30 min. O N2 gasoso é feito passar através da mistura, a qual é em seguida filtrada através de Celite™ e concentrada. A purificação do residuo por cromatografia flash proporciona o composto 4a4.
Passo 5:
Uma mistura de composto 4a4 (0,047 g, 0,102 mmol), DMSO (1,0 mL), água (0,1 mL) e NaOH (10 N, 0,1 mL) é agitada a 65 °C durante 1 hora. É adicionado AcOH (0,15 mL) e a mistura é purificada por HPLC preparativa para proporcionar o composto 1035 (Quadro 1) . 80
EXEMPLO 4B
Preparação do composto 1101 (Quadro 1)
Cl
.Passo 1
Passo 2 4b 1
Cl
Passo 3
Os/
Passo 1: A uma mistura de composto 2b5 (Exemplo 2B) (238 mg; 0,56 mmol), CH2C12 anidro (4 mL) e piridina (276 pL; 3,4 mmol) a 0 °C é adicionado Tf20 (191 pL; 1,13 mmol). A mistura é agitada a 0 °C durante 30 min, aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 20 h. A mistura é vertida para água gelada e extraída com CH2C12 (3x). A camada orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04), filtrada e concentrada até à secura. O resíduo é purificado por cromatografia para proporcionar o composto 4bl. 81
Passo 2: A uma solução de composto 4bl (50 mg; 0,091 mmol) e Pd [P (t-Bu) 3] 2 (5 mg; 10 mol%) em DMF (1 mL) é adicionado tri-n-butilvinilestanho (37 pL; 0,127 mmol). A mistura é selada e deixada a reagir em condições de microondas a 110 °C durante 20 min. A mistura é vertida para AcOEt (50 mL), lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (lx), NaHC03 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (3x). A fase orgânica é seca (Na2SC>4), filtrada e concentrada e o residuo é purificado por cromatografia flash (1:30 sílica gel; Hexano/AcOEt 9:1) para proporcionar o composto 4b2.
Passo 3:
Uma mistura de composto 4b2 (27 mg; 0,063 mmol), EtOH (1,5 mL) e Pt02 (4 mg) é deixada a reagir sob H2 a 1 atm durante 20 min. A mistura é filtrada através de Celite™ e a almofada de Celite™ é lavada com EtOH. O filtrado combinado é concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto 4b3.
Passo 4:
Utilizando o processo descrito no Exemplo 3A, passo 4, o composto 4b3 é convertido no composto 1101 (Quadro 1). 82
EXEMPLO 5A
Preparação do composto 1034, Quadro 1
Composto 1034
Passo 1: A uma mistura de ácido 5al (3,2 g, 18,7 mmol) e levulinato de etilo 5a2 (2,7 mL, 19,0 mmol) em THF (25 mL) é adicionado
MgS04 (6,5 g) . A mistura é aquecida a 65 °C durante 1 hora, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é misturado com P0C13 (12 mL) e aquecido a refluxo durante 4 horas. A mistura reaccional é concentrada e o residuo é tratado com gelo e NaHC03 sólido para ajustar o pH a 7-8. A mistura é filtrada e o sólido recolhido é tomado em AcOEt, lavado com 83 água, seco sobre MgS04, filtrado, concentrado e purificado por cromatografia flash, (100% Hexano a Hex/AcOEt 1:1) para proporcionar o composto 5a3.
Passo 2: A uma mistura de éster 5a3 (0,0761 g, 0,26 mmol), THF (3,0 mL) a 0 °C e brometo de alilo (0,2 mL, 2,3 mmol) é adicionado LiHMDS (0,4 mL, 1,0 M, 0,4 mmol). A mistura é deixada a agitar à t.a. durante 30 minutos, em seguida é adicionado NH4C1 aquoso e a mistura é extraída com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgS04, filtradas e concentradas para proporcionar o composto 5a4.
Passo 3: O composto 5a4 é hidrogenado utilizando o processo do Exemplo 4A, Passo 4, para proporcionar o composto 5a5.
Passo 4: A uma solução de composto 5a5 (0,1466 g, 1,5 mmol) em CH3CH2CN (5 mL), é adicionado (CH3)3SiBr (15 mL, 4,6 mmol) e a mistura é agitada a 75 °C de um dia para o outro, com a remoção de (CH3) 3SiCl por destilação. É adicionado NaHC03 saturado e a mistura é extraida com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, 84 secas sobre MgS04, filtradas e concentradas para dar o composto 5a6.
Passo 5:
Uma mistura de composto 5a6 (20,7 mg, 0,054 mmol), ácido 4-etenilfenilborónico (10 mg, 0,068 mmol) e DMF (2,0 mL) é purgada com Ar e a esta mistura é adicionado Pd(PPh3)4 (3,0 mg, 0,003 mmol). A mistura reaccional é deixada a reagir a 120 °C durante 2,5 horas, em seguida à t.a., de um dia para o outro. A mistura é partilhada entre AcOEt e H20 e a fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04) e concentrada. O residuo é purificado por cromatografia flash (20-30% AcOEt/hexano) para dar o composto 5a7.
Passo 6:
Uma mistura de composto 5a7 (21,4 mg, 0,052 mmol), DMSO (1,0 mL) e NaOH (5 N, 52 pL) é agitada a 60 °C durante 45 minutos. É adicionado CF3COOH e a mistura é purificada por HPLC preparativa para proporcionar o composto 1034 (Quadro 1). 85
EXEMPLO 5B
Preparação do composto 1093, Quadro 1
Passo 1: É seguido o processo de Hahn et ai. (J. Organometal. Chem. (2004) 689(16) : 2662-73) . A uma mistura de composto 5a3 (Exemplo 5A) (200 mg, 0,671 mmol) e azida de 4-acetamidobenzenossulfonilo (322 mg, 1,34 mmol) em MeCN anidro (9 mL) à t.a. é adicionado DBU (501 pL, 3,35 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, em seguida é adicionada solução aquosa saturada 86 de cloreto de sódio (0,5 mL) e a mistura é partilhada entre solução aquosa saturada de cloreto de sódio e AcOEt. As fases orgânicas combinadas são secas sobre MgSCh, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna (20% acetato de etilo/hexano) para proporcionar o composto 5bl.
Passo 2:
Uma mistura de composto 5bl (200 mg, 0,617 mmol), 2-propanol (7,7 mL, 100 mmol) e dímero de acetato de ródio(II) (81,8 mg, 0,185 mmol) é deixada a reagir num equipamento de microondas Biotage Initiator™ Sixty a 160 °C durante 10 minutos. À mistura é adicionado THF (5,0 mL), MeOH (1,25 mL) e LiOH (1 N, 1,5 mL, 1,5 mmol) e a mistura é deixada a agitar, de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após acidificação com HC1 1 N, a mistura é extraída com AcOEt e o extracto orgânico é seco (MgS04), filtrado e concentrado. O resíduo é dissolvido em THF (10 mL) e tratado com diazometano. A concentração da mistura e a purificação do resíduo por cromatografia flash (AcOEt/hexano) proporciona o composto 5b2.
Passo 3: É seguido o processo de Wolf et al. (Synlett (2003) (12): 1801-4) .
Uma mistura de composto 5b2 (132 mg, 0,386 mmol), THF (1,5 mL) e HCl/dioxano (4 M, 0, 964 mL, 3,86 mmol) é deixada a agitar à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura é 87 concentrada sob pressão reduzida, o resíduo é suspenso em CH3CN (3,0 mL) e a esta mistura é adicionado Nal (0,405 g, 2,7 mmol). A mistura é aquecida a refluxo durante 2 dias, diluída com AcOEt, lavada com água e Na2S203 0, 5 N, seca (MgS04), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por cromatografia flash (20% AcOEt/hexano) proporciona o composto 5b3.
Passo 4: A uma mistura de composto 5b4 (210 mg, 0,95 mmol) em DMF (6,0 mL) é adicionado bis(pinacolato)diboro (265 mg, 1,045 mmol) e KOAc (205 mg, 2,09 mmol). É feito passar árgon através da mistura durante 5 minutos e é adicionado PdCl2 (dppf) ·0Η2012 (77,6 mg, 0,095 mmol). É feito passar árgon através da mistura durante mais 3 minutos e a mistura é deixada a reagir a 80 °C de um dia para o outro. A mistura é extraída com AcOEt e o extracto é lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco (MgS04), filtrado através de Celite™ e concentrado para proporcionar o ácido borónico 5b5.
Passo 5:
Uma mistura de composto 5b3 (90 mg, 0,208 mmol), composto 5b5 (111,3 mg, 0,415 mmol), K2C03 (86 mg, 0,623 mmol), Pd(PPh3)4 (24,0 mg, 0,021 mmol) e DMF (6,0 mL) é deixada a reagir num equipamento de microondas Biotage Initiator™ Sixty a 120 °C durante dois períodos de 5 minutos cada. A mistura reaccional é diluída com AcOEt, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04), filtrada e concentrada. O resíduo é 88 purificado por cromatografia flash para proporcionar o composto 5b6.
Passo 6:
Uma mistura de composto 5b6 (35 mg, 0,078 mmol), LiOH (1 N, 0,234 mL, 0,234 mmol), MeOH (125 mg) e THF (1,27 mL) é deixada a reagir a 40 °C durante 2 h. A mistura é acidificada com TFA e purificada por hplc preparativa para proporcionar o composto 1093.
EXEMPLO 5C
• r 5c 1
EtOOC COOEt
EtOOC.
nh2 O CHj Passo 1 5c2
5c3 COOEt 'CH3 Passo 2
COOEt COOEt 5c5
Passo 1:
Uma mistura de anilina 5cl (68 mL, 0,75 mol) e acetilsuccinato de dietilo 5c2 (149,2 mL, 0,75 mol) é deixada a agitar à temperatura ambiente durante 2 dias num exsicador selado sob vácuo na presença de P205. A mistura reaccional é 89 diluída com CH2C12 e purificada por cromatograf ia flash (gradiente de AcOEt/hexano 1:8 a 1:6) para proporcionar o composto 5c3.
Passo 2:
Uma mistura de composto 5c3 (19,85 g, 68,1 mmol) e Ph20 (100 mL) é aquecida a 250 °C durante 10 min, em seguida deixada arrefecer até à temperatura ambiente. É adicionado hexano à mistura e o sólido que se forma é recolhido por filtração, lavado com hexano e seco para proporcionar o composto 5c4.
Passo 3:
Uma mistura de composto 5c4 (15,8 g, 64,0 mmol) e P0C13 (50 mL) é aquecida a refluxo sob atmosfera de Ar durante 4 h. A mistura é arrefecida e concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é tratado com NaHC03 em pó e diluído com AcOEt. A fase orgânica é lavada com NaHC03 saturado, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (Na2S04) e filtrada através de uma almofada de sílica gel. A concentração do filtrado sob pressão reduzida proporciona o composto 5c5. O composto 5c5 pode ser transformado nos compostos de fórmula (Id) em que R6 é H e R2 é CH3, utilizando os processos dos Exemplos 5A (passos 2-6) e 5B. 90
EXEMPLO 6A
Preparação do composto 1009, Quadro 1
Composto 1009
Passo 1:
Uma mistura de composto lb2 (Exemplo 1 B) (324,5 mg, 1,04 mmol), piridina (3,0 mL) e cloreto de 3-carbometoxipropanoílo (193 pL, 1,57 mmol) é deixada a agitar à 91 temperatura ambiente durante 30 minutos. É adicionada mais uma porção de cloreto 3-carbometoxipropanoílo (193 pL, 1,57 mmol) e a agitação continua durante 1 hora. A mistura é adicionada a NaHC03 aquoso saturado e extraída com AcOEt, e o extracto em AcOEt é lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco (MgS04), filtrado e concentrado. O resíduo é purificado por cromatografia flash para proporcionar o composto 6al.
Passo 2:
Uma mistura de composto 6al (450 mg, 1,04 mmol), NaOEt (21% em EtOH, 1,36 mL, 4,18 mmol) e EtOH (5,0 mL) é deixada a reagir a 80 °C durante 1 hora, em seguida arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com AcOEt. A mistura é acidificada até aproximadamente pH 1 com HC1 1 N e as fases são separadas. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgS04), filtrada e concentrada para proporcionar o composto 6a2.
Passo 3: A uma solução de composto 6a2 (447 mg, 1,14 mmol) em AcOEt (10 mL) é adicionado excesso de diazometano em Et20 e a mistura é deixada a agitar à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura é concentrada e o resíduo é purificado por cromatografia flash (20-50% AcOEt/hexano) para proporcionar o composto 6a3. 92
Passo 4: A uma mistura de composto 6a3 (51 mg, 0,121 mmol) e brometo de alilo (105 pL, 1,21 mmol) em THF (1,5 mL), a 0 °C é
adicionado LiHMDS (1 M em tolueno, 182 pL, 0,182 mmol). A mistura reaccional é deixada a agitar a 0 °C durante 45 minutos, em seguida é adicionada água. A mistura é diluída com AcOEt, as fases são separadas e a fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca (MgSCg), filtrada e concentrada. A purificação do resíduo por cromatografia flash (15-20% AcOEt/hexano) proporciona o composto 6a4.
Passo 5:
Uma mistura de composto 6a4 (38 mg, 0,082 mmol), EtOH (2,0 mL) e Pt205 (5, 0 mg) é purgada com N2 e deixada a agitar sob uma atmosfera de H2 durante 20 minutos à temperatura ambiente. A mistura é filtrada através de um filtro Millex®-HV e o filtrado é concentrado para proporcionar o composto 6a5.
Passo 6:
Uma mistura de composto 6a5 (35,4 mg, 0,076 mmol) e NaOH 5N (70 pL, 0,38 mmol) em DMSO (1,5 mL) é deixada a reagir a 60 °C durante 45 minutos e arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura é acidificada com TFA e purificada por HPLC preparativa para proporcionar o composto 1009 (Quadro 1). 93 EXEMPLO 7Ά
Preparação do composto 1007, Quadro 1
Composto 1007
Passo 1:
Uma mistura de composto lb2 (Exemplo 1B) (6,0 g, 19,3 mmol), acetopiruvato de etilo (3,6 mL, 25 mmol) e H2S04 concentrado (0,90 mL) em AcOH (45 mL) é deixada a reagir a 130 °C durante 3 h. A mistura é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia flash (10-35% AcOEt/hexano) para proporcionar o composto 7al. 94
Passo 2: A uma mistura de CH3CH2CH2PPh3Br (427, 4 mg, 1,11 mmol) em THF anidro (5 mL) a 0 °C é adicionado nBuLi (0,75 mL, 1,20 mmol) e a mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 30 minutos. A mistura é novamente arrefecida até 0 °C e a esta mistura é adicionada uma mistura de composto 7al (400 mg, 0, 924 mmol) em THF (1,5 mL) . A mistura é deixada a agitar à temperatura ambiente durante 2 h e é adicionado NH4C1 saturado (10 mL) . A mistura é extraída três vezes com AcOEt e o extracto orgânico combinado é lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco (MgS04), filtrado e concentrado. O resíduo é purificado por cromatografia flash (10% AcOEt/hexano) para proporcionar o composto 7a2.
Passo 3:
Uma mistura de composto 7a2 (16 mg, 0,035 mmol) e NaOH 2,5 M (70 pL, 0,175 mmol) em DMSO (1 mL) é deixada a reagir durante 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura é acidificada com TFA e purificada por HPLC preparativa para dar o composto 1007 (Quadro 1) . 95
EXEMPLO 8A Síntese do derivado Dl
Passo 1:
Uma solução de (Boc)20 (1 M em THF, 2,47 mL, 2,47 mmol) é adicionada a uma solução de H2NCH2CH2Br·HBr (506 mg, 2,47 mmol) e Et3N (860 pL, 6,175 mmol) em thf (lOmL). a mistura reaccional é agitada à t.a. durante 18 h e é partilhada entre AcOEt (100 mL) e NaHC03 aquoso saturado (25 mL) . A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04 anidro e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia (5% a 20% AcOEt/hex) para dar o BocNHCH2CH2Br. 96 A uma solução arrefecida (0 °C) de composto 2b5 (Exemplo 2B) (200 mg, 0,495 mmol) em DMF (3 mL) é adicionado KOtBu (67 mg, 0,598 mmol). A mistura é agitada durante 15 min, em seguida é adicionada uma solução de BocNHCH2CH2Br (160 mg, 0,717 mmol) em DMF (2 mL) . A mistura reaccional foi agitada à t.a. durante 18 h. É adicionada água (1 mL), a mistura foi diluida com AcOEt (100 mL) e a fase orgânica é lavada com NaHCC>3 aquoso saturado (25 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04 anidro e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia (10% a 30% AcOEt/hex) para dar o composto 8al.
Passo 2: A uma solução de composto 8al (96 mg, 0,175 mmol) em DMSO (2,5 mL) é adicionado NaOH 5 N (175 pL, 0,875 mmol). A mistura é agitada durante 30 min e purificada por HPLC semi-preparativa para proporcionar o ácido carboxilico desprotegido do Boc. O composto é tratado com Boc20 na presença de NaOH para proporcionar o composto 8a2 como uma mistura racémica. A separação por HPLC quiral, utilizando uma coluna ChiralCel OD-R (20x250 mm de Chiral Technologies Inc) e um sistema solvente isocrático de 20% H20 (contendo 0,06% TFA) e 80% de uma mistura solvente constituída por 75% MeCN em H20 (contendo 0,06% TFA) proporciona o enantiómero (S) 8a2.
Passo 3: A uma mistura de composto 8a2 (9,2 mg, 0,017 mmol) e CH2C12 (1,5 mL) é adicionado TFA (750 pL) . A mistura é agitada à t.a. 97 durante lhe concentrada. 0 resíduo é dissolvido em CH2CI2 (1,0 mL) e a esta mistura é adicionada Et3N (7 pL, 0,051 mmol), seguida de EZ-Link™ TFP-PEO-biotina (Pierce; 17,2 mg, 0,025 mmol). A mistura reaccional é agitada à t.a. durante 18 h, o solvente é evaporado e o resíduo é purificado por HPLC semi-preparativa para proporcionar o derivado Dl. EXEMPLO 9
Ensaio da luciferase de C8166 Hiv-l (EC5o) O ensaio utilizado para medir a inibição da replicação do HIV é como descrito no documento WO 2004/050643, páginas 73-75, com as seguintes modificações:
Preparação de Compostos São preparadas diluições sucessivas de inibidores de HIV-1 em meio completo a partir de soluções-mães em DMSO. São preparadas onze diluições sucessivas de concentração desejada numa placa de titulação com poços com 1 mL de profundidade (96 poços). O 12° poço contém meio completo sem inibidor e serve como controlo positivo. Todas as amostras contêm a mesma concentração de DMSO (^ 0,1% DMSO). O inibidor é adicionado, a poços em triplicado, de uma placa microtítulo preta de 96 poços, de visão transparente, tratada para cultura de tecido (catálogo N° 3904 da Corning Costar) . O volume total por poço é de 200 pL de meio contendo as células e inibidor. A última fila é reservada a células C8166 LTRluc não infectadas para servir como controlo branco do fundo e a primeira fila é apenas de meio. 98
Infecção de Células
Fazer a contagem das células C8166 LTRIuc e colocar num volume mínimo de RPMI 1640 completo num balão de cultura de tecido (ex. 30 x 106 células em 10 mL de meio/balão de 25 cm2), infectar as células com Hiv-1 a uma moi de 0, 005. incubar as células durante 1,5 horas a 37 °C numa prateleira rotativa numa incubadora com 5% C02. Ressuspender as células em RPMI completo para dar uma concentração final de 25 000 células/poço. Adicionar as células a poços da placa microtítulo de 96 poços contendo inibidores. Adicionar 25 000 células C8166-LTRluc não infectadas/poço em 200 pL de RPMI completo à última fila para controlo do fundo. Incubar as células a 37 °C numa incubadora com 5% C02 durante 3 dias.
QUADRO DE COMPOSTOS
Os quadros seguintes listam compostos representativos da invenção. Os compostos representativos listados nos Quadros 1 a 3 abaixo têm valores de EC50 não superiores a 20 μΜ quando testados no ensaio de luciferase de HIV-1 do Exemplo 9.
Os tempos de retenção (tR) para cada composto são medidos utilizando as condições padrão de hplc analítica descritas nos Exemplos. Como é bem conhecido por um especialista na técnica, os valores de tempo de retenção são sensíveis às condições específicas de medição. Portanto, mesmo se forem utilizadas condições idênticas de solvente, caudal, gradiente linear e semelhantes, os valores do tempo de retenção podem variar quando medidos, por exemplo, em instrumentos de HPLC diferentes. Mesmo quando medidos no mesmo instrumento, os valores podem variar 99 quando medidos, por exemplo, utilizando colunas de HPLC diferentes ou, quando medidos no mesmo instrumento e na mesma coluna particular, os valores podem variar, por exemplo, entre medições individuais feitas em ocasiões diferentes. QUADRO 1 R4 R3 '^COOH ^R2 Comp R2 R3 R4 R6 R7 (min) MS (M+H) + 1001 ch3 „ch3 0 Cl p Br H 5,2 419, 8 1002 ch3 J._ Cl P Br H 6,2 447,8 1003 ch3 o'CH’ Cl p Br H 4,5 419,9 1004 ch3 1 1 Cl P Br H 5,1 430,0 100 (continuação)
Comp R2 R3 R4 R6 R7 (min) MS (M+H) + 1005 ch3 CHS CF, p Cl H 4,8 410, 0 1006 ch3 CH, J C! 0 Br H 5,3 432, 0 1007 ch3 Cl-L J Cl .0 Br H 5, 0 430, 0 1008 ch3 ch3 J Br 0 Cl H 5,9 432, 0 1009 -och3 CH, J Cl 0 Br H 7,5 448, 0 1010 -CH(CH3)2 CH., Cl 0 Br H 7,7 460, 0 1011 ch3 0'CH* .1 Cl 0 H H 3,5 342, 1 101 (continuação)
Comp R2 R3 R4 R6 R7 (min) MS (M+H) + 1012 ch3 CH, J Cl H 5, 9 404, 1 1013 ch3 CH, J CH, 0 Cl H 5, 6 368, 1 1014 ch3 CH, J F CH, P Cl H 5,7 386, 1 1015 ch3 0^h3 ± 0\ Cl H 4,7; 4,9 mistura de diastereómeros 395, 1 1016 ch3 o"CH> ± fp Cl H 4,3; 4,3 mistura de diastereómeros 384, 1 1017 ch3 „ch3 0 OMe 0 Cl H 4,3 372, 1 1018 ch3 CH, CH, H.O-0 Cl H 5,8; 5,9 mistura de diastereómeros 382, 1 102 (continuação)
Comp R2 R3 R4 R6 R7 (min) MS (M+H) + 1019 ch3 0-CH> Cl H 4,2; 4,6 mistura de diastereómeros 381, 0 1020 ch3 H3C. Vh Cr „1. Cl p Br H 5, 6 501, 0 1021 ch3 0.=¾ .1. p Cl H 4,1; 4,1 mistura de diastereómeros 382, 0 1022 ch3 Cl p Br H 4,2 460, 0 1023 ch3 !—O Cl P Br H 5, 6 512, 1 1024 ch3 .1. CH, p Cl H 4,1 356, 0 103 (continuação)
Comp R2 R3 R4 R6 R7 (min) MS (M+H) + 1025 ch3 CH„ X <j> CH, Cl 7 Br H 5,7 448, 0 1026 ch3 CT 1. 7 Cl 7 Br H 5, 2 459, 9 1027 ch3 h3c ( 0^ .1 -o fN CH, 0 Br H 4,7 483, 0 1028 ch3 Cl 7 Br H 5, 0 446, 0 1029 ch3 .CH3 Cl 7 Cl H 4,7 376, 0 1030 ch3 CH, J 7' Cl H 5, 2 372, 1 1031 ch3 CH, J p Cl H 5, 0 354, 1 104 (continuação)
Comp R2 R3 R4 R6 R7 (min) MS (M+H) + 1032 ch3 CH, J ch3 P Br H 5, 0 414, 0 1033 ch3 ch3 J P' H H 4,3 334, 1 1034 ch3 CH J /=ch2 p Cl H 5,1 380, 1 1035 ch3 CH, A Cl 0 Br H 6,1 446, 0 1036 ch3 JH> OMe p Cl H 4,7 384, 1 1037 ch3 CH. J Cl H 5, 2 394, 1 1038 ch3 CN .1 Cl p Br H 5, 2 444, 9 105 (continuação)
Comp R2 R3 R4 R6 R7 (min) MS (M+H) + 1039 ch3 CH, J Cl p Br H 6,0 460 1040 ch3 ch3 0> .1 Cl p Br H 6,3 474 1041 ch3 o" .1 Cl p Br H 5,3 443, 9 1042 ch3 c H3 Cl p Br H 5, 6 458 1043 ch3 CH, .1 Cl p Br H 5,3 434 1044 ch3 CH, J J. Cl p Br H 6,4 462 106 (continuação)
Comp R2 R3 R4 R6 R7 (min) MS (M+H) + 1045 ch3 .OMe C) .1 Cl p Br H 5, 0 464 1046 ch3 ch3 (3 Cl p Br H 6,8 476 1047 ch3 .ch3 Q> J._ Cl P Br H 6,8 476 1048 ch3 CN / Cl 0 Br H 5, 2 473 1049 ch3 CN C/^CH, .1 Cl P Br H LO LO 458, 9 1050 ch3 HsC-γΟ (x^ch, .1. Cl p Br H 5, 0 476 1051 ch3 CN o'"^ch3 Cl p Br H 5,7 459 107 (continuação)
Comp R2 R3 R4 R6 R7 (min) MS (M+H) + 1052 ch3 H3CyO o' xh3 Cl .0 Br H 5,4 476 1053 ch3 CH, J ps F F 5, 6 370, 1 1054 ch3 CH, J CH3 p Cl H 5, 2 382, 1 1055 ch3 CH, I 0'CH, Cl 0 Br H 4,9 447, 9 1056 ch3 CH, J Cl 0 Cl H 5, 2 386, 0 1057 ch3 CH, I f^CH, J CH3 £ Cl H 5, 2 398, 1 1058 ch3 CH, P r~c h3 $ Cl H 4,9 384, 1 108 (continuação)
Comp R2 R3 R4 R6 R7 (min) MS (M+H) + 1059 ch3 CH, 1 o^ch3 OMe p Cl H 4,5 400, 1 1060 ch3 CH3 p OMe p Cl H 4,2 386, 0 1061 ch3 CH, P ^ / CH3 £ Cl H 5, 0 384, 1 1062 ch3 CH. 1 /~CH3 p Cl H 5, 2 398, 1 1063 ch3 CH, J Cl P Cl H 5, 6 388 1064 ch3 CH, J P Cl H 5,7; 5,9 mistura de diastereómeros 406 1065 ch3 CH, J P Cl H 5,5; 5,6 mistura de diastereómeros 388 109 (continuação)
Comp R2 R3 R4 R6 R7 (min) MS (M+H) + 1066 ch3 CH, J MeO p Cl H 4,9; 5,0 mistura de diastereómeros 384, 1 1067 ch3 CH, J Cl H 6,3 394, 1 1068 ch3 CH3 J Cl β Cl H 6,3 394 1069 ch3 CH, J H,C Cl p Cl H 6,0 402 1070 ch3 CH, J OMe Cl H 5,1 398, 1 1071 ch3 CH, J H,C \ Nv. p3 Cl H 5, 0 407, 1 1072 ch3 CH, Cl CH, P Cl H 5,9; 6,0 mistura de diastereómeros 402 110 (continuação)
Comp R2 R3 R4 R6 R7 (min) MS (M+H) + 1073 ch3 CH, OMe p Cl H 4,2 386, 0 1074 ch3 CH, 1 O^CH, OMe p Cl H 4,5 400, 1 1075 ch3 CH, J ρ Cl H 5,4 400 1076 ch3 CH, 9 Cl H 5, 2 360 1077 ch3 CH, J F F p Cl H 5,4; 5,5 mistura de diastereómeros 390 1078 ch3 CH, J<CH· 9 ch, y~CH3 P Cl H 5, 5 412, 2 1079 ch3 O o o—: Cl 0 Br H 5,1 462, 0 111 (continuação)
Comp R2 R3 R4 R6 R7 (min) MS (M+H) + 1080 ch3 CH, .1 Cl p Cl H 4,7 390, 0 1081 ch3 :—o )“£ O Jt 2" Cl H 4,0 412, 0 1082 ch3 CH, Γ Cl p H H 4,0 370, 0 1083 ch3 i—O Ks o jn /“CH3 p Cl H 6,3 506, 0 1084 ch3 ,t) A O X w Cl H 5, 8 432, 1 1085 ch3 H,C >o^ O CH3 .1 / CH3 Cl H 5, 8 426, 2 1086 ch3 X> .1 _ / CH3 Cl H 5,9 438, 2 112 (continuação)
Comp R2 R3 R4 R6 R7 (min) MS (M+H) + 1087 ch3 CH. H.C 3 \ N—CH, ...0 Cl H 4,2 413, 2 1088 ch3 CH, 1 o^ch3 Cl H 3,1 421, 2 1089 ch3 ch3 JUch3 g ch3 p Cl H 5,4 412, 1 1090 ch3 tO ± y/ CH3 Cl H 6,2 452, 2 1091 ch3 /— 0 „1. f~ CH3 $ Cl H 5,4 410, 2 1092 ch3 P /~CH3 £ Cl H 5,7 424, 2 1093 ch3 CH, ppCH3 W Cl H 4,8 434, 1 113 (continuação)
Comp R2 R3 R4 R6 R7 (min) MS (M+H) + 1094 ch3 ch3 SA 0 .1 ^ CH3 $ Cl H 5, 6 424, 2 1095 ch3 h3c^G 0 .1 /~CHZ $ Cl H 5, 6 424, 2 1096 ch3 h3Cv/^ 0 J._ /~CH3 A Cl H 5, 2 410, 2 1097 ch3 h3c. ? 1 — - ch3 f Cl H 5, 6 426, 2 1098 ch3 ch3 JA* /°~Λ 0 CH’ Cl H 5, 2 414, 2 1099 ch3 h3c. $r Cl H 5, 3 412, 2 1100 ch3 :—o }-2 o X CJ p2 Cl H 4,5; 4,7 mistura de diastereómeros 414, 1 114 (continuação)
Comp R2 R3 R4 R6 R7 (min) MS (M+H) + 1101 -ch2ch3 CH, J Cl p Cl H 5,4 402, 1 1102 ch3 O"" XH, _J„ _ / CH3 Cl H 5,3 412, 2 1103 ch3 JkCH3 0 ch3 J-CH3 $ Cl H 5, 8 466, 1 1104 ch3 ch,f L-ch2f j CHS /-ch3 Cl H 5, 2 448, 2 1105 ch3 h3c^>L 0 ± ,—CH, $ Cl H 5,9 438, 2 1106 ch3 ch3 Ach> ° CH, Cl p Br H 5,1 462, 0 1107 ch3 CH2CI J<CH> 9 CH, jT~CH3 p Cl H 5, 5 446, 1 115 (continuação)
Comp R2 R3 R4 R6 R7 (min) MS (M+H) + 1108 ch3 CH, S A:ch> 0 CH, y^~CH3 Cl H 6,1 440, 2 1109 ch3 CH, 1 CT^CH, ± p Cl H 4,8 370, 1 1110 ch3 CH, 1 O^CH3 Br p Cl H 5,7 448, 0 1111 ch3 CH, 1 fN», Cp Cl H 5, 5 420, 2 1112 ch3 CH, 1 O^CH, Cl p Cl H 5, 6 404, 1 1113 ch3 CH, i CH, p Cl H 5, 2 384, 2 1114 ch3 CH, 1 H,C p Cl H 5, 2 384, 2 116 (continuação)
Comp R2 R3 R4 R6 R7 (min) MS (M+H) + 1115 ch3 CH, Ϊ CH, SCH, 0 Cl H 5,3 416, 1 1116 ch3 CH, jA* h3C_^3 Cl H 5,1 384, 2 1117 ch3 CH, 1 p Cl H 5, 0 376, 1 1118 ch3 CH, jA* P Cl H 4,6; 4,6 mistura de diastereómeros 376, 1 1119 ch3 ch3 1 'j)"AvCH3 CF, .0 Cl H 6,0 438, 1 1120 ch3 CH, J o^ch3 ’0 Cl H 5,1; 5,1 mistura de diastereómeros 388, 1 1121 ch3 :—o )“s o X w ,p«, Cl H 5,2; 5,4 mistura de diastereómeros 390, 1 1122 ch3 CH, jA* /=CH2 A Cl H 5,4 396, 2 117 (continuação)
Comp R2 R3 R4 R6 R7 (min) MS (M+H) + 1123 ch3 CH, Ϊ 0 CH, N—Λ ..p Cl H 3,1 371, 1 1124 ch3 C"t °i . o—; f Cl H 3,6 400, 2 1125 ch3 CH, jA, F OMe P Cl H 4,8; 5,0 mistura de diastereómeros 418, 1 1126 ch3 0 1 CJ ch3 (y Cl H 6,1 412, 2 1127 ch3 CH, jA* H C CH, p Cl H 5,5; 5,5 mistura de diastereómeros 398, 2 1128 ch3 CH, Ϊ 0 CH, ± ΓΛ 0 0 p Cl H 4,5; 4,7 mistura de diastereómeros 428, 2 1129 ch3 CH, H3C CH3 '/“CH, p Cl H 6,3 426, 2 118 (continuação)
Comp R2 R3 R4 R6 R7 (min) MS (M+H) + 1130 ch3 CH, 1 0 CH3 MeO OMe p Cl H 4,2; 4,4 mistura de diastereómeros 430, 2 1131 ch3 CH, A 0 ch3 1 H,C p- Cl H 6,0 412, 2 1132 ch3 :—o o X OH P Cl H 3,7 386, 1 1133 ch3 CH, A fí^^N s Cl H 6,3 426, 1 1134 ch3 CH, 1 o^ch3 $O Cl H 5, 6 426, 1 1135 ch3 CH, 1 ο"^οη J.. OMe P Cl H 4,4 401, 2 1136 ch3 :—o o X H,C OMe p Cl H 5,1; 5,3 mistura de diastereómeros 414, 2 119 (continuação)
Comp R2 R3 R4 R6 R7 (min) MS (M+H) + 1137 ch3 :—o y~2 o jr <r~\ H Cl H 4,4 421, 2 1138 ch3 CH, 1 o^ch3 CH, H.C-0 Cl H 5, 6 398, 2 1139 ch3 CH, 1 cr^cH3 I H,C Cl p Cl H 5,9 418, 1 1140 ch3 nT O H , O—! Cl H3c~ Cl H 5, 9 418, 1 1141 ch3 CH, Ϊ <j) ch3 N—\ p Cl H 3,6 372, 1 1142 ch3 CH, xV OMe P Cl H 4,0 402, 2 1143 ch3 CH, i o^ch3 Cl p Cl H 4,8 405, 1 120 (continuação)
Comp R2 R3 R4 R6 R7 (min) MS (M+H) + 1144 ch3 CH, I y ch3 Cl H 4,3; 5,0 mistura de diastereómeros 409, 2 1145 ch3 CH, Ϊ 0 CH3 OMe F^5 Cl H 5,1; 5,2 mistura de diastereómeros 418, 2 1146 ch3 CH, 1 o^ch3 O X Cl H 5,0; 5,1 mistura de diastereómeros 390, 1 1147 ch3 CH, 1 y^cH, ^ch3 F 0 p Cl H 5,3; 5,4 mistura de diastereómeros 432, 2 1148 ch3 CH, X o ^ch3 a-p Cl H 5,2; 5,6 mistura de diastereómeros 410, 1 1149 ch3 CH, CH, P Cl H 3,0 385, 2 1150 ch3 co í/0 . o—: ^CH3 H.C 0 P Cl H 5,6; 5,8 mistura de diastereómeros 428, 2 121 (continuação)
Comp R2 R3 R4 R6 R7 (min) MS (M+H) + 1151 ch3 CH, 1 <j>^V HO— Cl H 4,2 386, 1 1152 ch3 CH, 1 HO-/^ H H 3,6 352, 1 1153 ch3 CH, 1 O^CH. HO p Cl H 3,6; 4,2 mistura de diastereómeros 386, 1 1154 ch3 CH, /c. HO p H H 2,8; 3,4 mistura de diastereómeros 352, 1 1155 ch3 CH, JcCH> Ç' CH, F—\ (y Cl H 4,6 430, 2 1156 ch3 CH, J<CH> 0 ^CH, F—\ (y Cl H 4,6 430, 1 1157 ch3 CH, Ach· 0 CH3 3 p H H 4,8 378, 2 122 (continuação)
Comp R2 R3 R4 R6 R7 (min) MS (M+H) + 1158 ch3 —O 0)tp I? Cl P H H 4,4 384, 1 1159 ch3 CH, JkCH· o ch, f—CHa p H H 00 378, 2 1160 ch3 CH, J<CH> 0 CH3 Cl P H H 4,4 384, 1 1161 ch3 CH, 1 o^ch3 CH, p H H 4,0 350, 1 1162 ch3 CH, JcCH> 0 "CH, Cl H 4,4 416, 1 1163 ch3 ch3 JL-OHj o ch, çf H H 3,8 382, 1 1164 ch3 r'0 Cl p Br H 6,3 474 123 (continuação)
Comp R2 R3 R4 R6 R7 (min) MS (M+H) + 1165 ch3 CH, J -p Cl H 5, 6 388 1166 ch3 ch3 J /—CN Cl H 4,5 393, 1 QUADRO 2 R4 R3 N X0 R1 Comp R1 R3 R4 R6 (min) MS (M+H)+ 2001 H 1 • \-O X w Cl P Cl 6,2 390,1 2002 nh2 CH, J Cl p Cl CM LO 433,1 2003 Cl P Cl 7,1 555,1 (M+Na)+ CH. 124 (continuação)
Comp R1 R3 R4 R6 (min) MS (M+H)+ 2004 H CH, J Cl p Br 5,9 434,0 2005 H ch3 0 Cl p H 5, 5 356,1 2006 H ch, J Cl p Br 6,1 434,0 2007 0 CH, J Cl 0 Cl 6,9 444,0 2008 OMe CH, J Cl 0 Cl 6,4 448,0 2009 ch3 CH, J Cl 0 Cl 6,5 404,1 2010 ^CH3 CH, J Cl p Cl 6,7 418,1 2011 ^0" CH, J Cl 0 Cl 5,4 480,9 125 QUADRO 3
Rx R4 R3 | XOOH Comp R3 R4 R6 (min) MS (M+H) + 3001 CH Cl P Br 8,1 435,0 3002 CH, .r* Cl P Br -J OO 433,0 3003 ch2 pvCH3 Cl p Br 6, 4 446,9 3004 r1- Cl p Br 6, 5 448,0
Lisboa, 28 de Outubro de 2010 126

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Atropisómero, racemato, enantiómero, diastereómero ou tautómero de um composto representado pela fórmula (I):
    em que a ligação a é uma ligação dupla e a ligação b é uma ligação simples ou a ligação a é uma ligação simples e a ligação b é uma ligação dupla; X é 0 ou nr1 quando a ligação a for uma ligação simples; ou X é N quando a ligação a for uma ligação dupla; R1 é H, alquilo (Ci_6), haloalquilo (Ci_6), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)aril-alquil (Ci_6) - ou Het-alquil (Ci_6) -; em que cada de alquilo (Ci_6), cicloalquil (C3_7) -alquil (Ci_6)aril-alquil (Ci_6) - e Het-alquil (Ci_6) -está opcionalmente substituído com -OH, -Oalquilo (Ci_6), -SH, -Salquilo (Ci_6), -NH2, -NHalquilo (Ci_6) ou -N (alquilo (Ci_6) ) 2; R2 é H, alquilo (Ci_6) ou -Oalquilo (Ci_6) quando a ligação b for uma ligação simples; ou R2 é 0 quando a ligação b for uma ligação dupla; 1 R3 é alquilo (Ci_6), haloalquilo (Ci_6), alcenilo (C2-6), alcinilo (C2-e) f cicloalquil (C3_7) -alquil (Ci_6) -, aril-alquil (Ci_6)-, Het-alquil (Ci_6) - ou -Y-R31, e a ligação c é uma ligação simples; ou R3 é alquilideno (Ci- -6) e a ligação c é uma ligação dupla; em que Y é 0 ou S e R31 é alquilo( Cl-6 ) , haloalquilo (Ci_6), alcenilo (C2-6) r alcinilo( C2-6 ), cicloalquilo (C3_7), arilo, cicloalquil( C3-7) - alquil (Ci—5) , aril-alquil (Ci_6) - ou Het -alquil (Ci_6) — f em que cada de alquilideno (Ci_e) , alquilo( Cl-6 ) , haloalquilo (Ci_6), alcenilo (C2-6) r alcinilo( C2-6 ) , cicloalquil (C3_7) -alquil (Ci_6) -, aril-alquil (Ci_6) -, Het-alquil (Ci-6) - e -Y-R31 está opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada independentemente seleccionado de alquilo(Ci_6), halo, ciano, oxo e -Oalquilo (Ci_6); R4 é arilo ou Het, em que cada de arilo e Het está opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes, cada independentemente seleccionado de halo, alquilo (Ci_6), alcenilo (C2 6), haloalquilo (Ci_6), cicloalquilo (C3_7), -OH, -Oalquilo (Ci_6), -SH, -Salquilo (Ci_6), -NH2, -NHalquilo (Ci_6) e -N (alquilo (Ci_6) ) 2; em que o alquilo (Ci-6) está opcionalmente substituído com hidroxilo, ciano ou oxo; R6 e R7 são cada independentemente seleccionados de H, halo, alquilo (Ci_6) e haloalquilo (Ci_6) ; na condição de que quando a ligação a for uma ligação simples e a ligação b for uma ligação dupla; e 2 X for NR1; R1 for H; e R2 for 0; e R1 for fenilo não substituído; R6 for Cl; R7 for H; e a ligação c for uma ligação dupla; então R3 não seja =CH-CH (CH3) 2; e em que Het é um heterociclo saturado, insaturado ou aromático de 4 a 7 membros possuindo 1 a 4 heteroátomos, cada independentemente seleccionado de 0, N e S, ou um heteropoliciclo saturado, insaturado ou aromático de 7 a 14 membros possuindo, onde for possível, 1 a 5 heteroátomos, cada independentemente seleccionado de 0, N e S; ou um seu sal ou éster.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é naftilo ou fenilo, em que o fenilo está opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada independentemente seleccionado de halo, alquilo (Ci_4), alcenilo (C2_4), haloalquilo (Ci-4), cicloalquilo (C3-7), -OH, -Oalquilo (C1-4), -SH, -Salquilo (C1-4), -NH2, -NHalquilo (C4 4) e -N (alquilo (C4_4)) 2; em que o alquilo (C4_4) está opcionalmente substituído com hidroxilo, ciano ou oxo.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é Het opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes, cada independentemente seleccionado de halo, alquilo(Ci_6), alcenilo (C2_6), haloalquilo (Ci_6) , cicloalquilo (C3-7), -OH, -Oalquilo (Ci_6), -SH, -Salquilo (Ci_6), -NH2, -NHalquilo (Ci_6) e -N (alquilo (Ci_6)) 2; em que o alquilo (C4 6) está opcionalmente substituído com hidroxilo, ciano ou oxo. 3 1 Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula (Ia):
    em que X é 0 ou NR1; R1 é H, alquilo (Ci_6), cicloalquil (C3-7) -alquil (Ci_6)-, ou Het-alquil (Ci_6) -; em que Het é um heterociclo de 4 a 7 membros possuindo 1 a 3 heteroátomos, cada independentemente seleccionado de N, 0 e S; e em que cada de alquilo (Ci_6), cicloalquil (C3_7)-alquil (Ci_6) - e Het-alquil (C1-6) - está opcionalmente substituído com -OH, -Oalquilo (Ci_3), -NH2, -NHalquilo (C1-3) ou -N (alquilo (Ci_3) ) 2; R2 é 0; R3 é alquilo (Ci_6) ou alcenilo (C2-6); © a ligação c é uma ligação simples; R4 é naftilo ou fenilo, em que o fenilo está opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada independentemente seleccionado de halo, alquilo (C1-4), alcenilo (C2-4) , haloalquilo (C1-4), cicloalquilo (C3_7), -OH, -Oalquilo (Ci_4), -SH, -Salquilo (C1-4), -NH2, -NHalquilo (Ci_4) e -N (alquilo (C1-4)) 2; em que o alquilo (Ci 4) está opcionalmente substituído com hidroxilo, ciano ou oxo; R6 é H, halo, alquilo (Ci_3) ou haloalquilo (0χ_3); R7 é H ou F; ou um seu sal ou éster. 4
  4. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R4 é fenilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada independentemente seleccionado de halo, alquilo(C1-4), alcenilo (C2 4), haloalquilo (Ci_4), cicloalquilo (C3_7), -OH, -Oalquilo (C1-4), -SH, -Salquilo (Ci_4), -NH2, -NHalquilo (Ci 4) e -N (alquilo (C1-4)) 2} em que o alquilo (Ci 4) está opcionalmente substituído com hidroxilo, ciano ou oxo.
  5. 6. Composto de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 5, em que R6 é H, Cl ou Br e R7 é H,
  6. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula (Id):
    COOH (Id) em que R é alquilo (Ci_6) ou -Oalquilo (Ci_6) ; R3 é alquilo (C1-6), alcenilo (C2-e), -O-alquilo (Ci_6), -O-alcenilo (C2-6), -O-haloalquilo (Ci_6) , -O-alcinilo (C2-6) t -O-cicloalquilo (C3_7), -O-arilo, cicloalquil (C3_7) -alquil (Ci_6) -0-, aril-alquil (Ci_6) -0-ou Het-alquil (Ci_6)-0-; em que cada de -O-alquilo (Ci_6) , -O-alcenilo (C2-6) r -O-alcinilo (C2-6) r -O-cicloalquilo (C3_7), -O-arilo, cicloalquil (C3_7)-alquil (Ci_6)-0-, aril-alquil (Ci_6)-0- e Het-alquil(C1-6)-0- está opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada independentemente 5 seleccionado de alquilo (Ci_6) r halo, ciano, oxo e -Oalquilo (Ci_6) ; e a ligação c é uma ligação simples; ou R3 é alquilideno (Ci_6) e a ligação c é uma ligação dupla; R4 é naftilo ou fenilo, em que o fenilo está opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada independentemente seleccionado de halo, alquilo (Ci_4), alcenilo (C2-4), haloalquilo (Ci_4), cicloalquilo (C3-7) , -OH, -Oalquilo (Ci-4) , -SH, -Salquilo (Ci_4), -NH2, -NHalquilo (Ci_4) e -N (alquil (Ci_4) ) 2; em que o alquilo (Ci_4) está opcionalmente substituído com hidroxilo, ciano ou oxo; ou R4 é Het opcionalmente substituído com 1 a 5 substituintes, cada independentemente seleccionado de halo, alquilo (Ci_6), alcenilo (C2-6), haloalquilo (Ci_6), cicloalquilo (C3-7), -OH, -Oalquilo (C1-6), -SH, -Salquilo (Ci_6), -NH2, -NHalquilo (Ci_6) e -N (alquilo (Ci_6) ) 2; em que o alquilo (Ci_6) está opcionalmente substituído com hidroxilo, ciano ou oxo; R6 é H, halo, alquilo (C1-3) ou haloalquilo (C1-3); e R7 é H ou F; Ou um seu sal ou éster.
  7. 8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que R4 é fenilo opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada independentemente seleccionado de halo, alquilo(Ci_4), alcenilo (C2-4), haloalquilo (Ci_4), cicloalquilo (C3_7), -OH, -Oalquilo (Ci_4), -SH, -Salquilo (Ci_4), -NH2, -NHalquilo (Ci_4) e -N (alquilo (Ci_4) ) 2; em que o alquilo (Ci_4) está opcionalmente substituído com hidroxilo, ciano ou oxo. 6
  8. 9. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que R4 é Het opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada independentemente seleccionado de halo, alquilo(Ci_6) e -Oalquilo (Ci_6); em que o Het é um heterociclo de 5 ou 6 membros possuindo 1 a 3 heteroátomos, cada independentemente seleccionado de N, 0 e S; ou o Het é um heteropoliciclo de 9 ou 10 membros possuindo 1 a 3 heteroátomos, cada independentemente seleccionado de N, O e S.
  9. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1 da fórmula:
    em que R2, R3, R4, R6 e R7 são definidos de acordo com o quadro seguinte: Comp R2 R3 R4 R6 R7 1001 CH3 c·*) I o \ o—: 1 Cl P Br H 7 (continuação) Comp R2 R3 R4 R6 R7 1002 CH3 ± Cl 0 Br H 1003 CH3 ^CH3 0 Cl p Br H 1004 CH3 CH, J Cl P Br H 1005 CH3 ο,°Η3 .1 P Cl H 1006 CH3 CH, J Cl p Br H 1007 CH3 CH. J Cl P Br H 1008 CH3 CH, J Br ..0 Cl H 8 (continuação) Comp R2 R3 R4 R6 R7 1009 -OCH3 CH, J Cl ..0 Br H 1010 -CH(CH3)2 CH, J Cl .0 Br H 1011 CH3 0.ch3 ..L Cl P H H 1012 CH3 CH, J Cl H 1013 CH3 CH, J CH, p Cl H 1014 CH3 CH, J Cl H 1015 CH3 -1. p** Cl H 9 (continuação) Comp R2 R3 R4 R6 R7 1016 CH3 .1. Cl H 1017 CH3 .ch3 0 OMe P Cl H 1018 CH3 ch3 CH, H.C-0 Cl H 1019 CH3 eo T o \ o—; ^ ^-NH Cl H 1020 CH3 h3cx y~°\ Cr „l„ Cl 0 Br H 1021 CH3 0.=¾ ± A Cl H 1022 CH3 / Cl 0 Br H 10 (continuação) Comp R2 R3 R4 R6 R7 1023 CH3 O N 0 cr ..L Cl 0 Br H 1024 CH3 O^* CH, 0 Cl H 1025 CH3 CH, X 1 CHj Cl p Br H 1026 CH3 0 ..L Cl 0 Br H 1027 CH3 h3cv 0 .1 CH, 0 Br H 1028 CH3 i—o 1 V Cl p Br H 11 (continuação) Comp R2 R3 R4 R6 R7 1029 CH3 .CH3 Cl P Cl H 1030 CH3 CH, J P Cl H 1031 CH3 CH3 J P Cl H 1032 CH3 CK J ch3 p Br H 1033 CH3 ch3 J CH, P H H 1034 CH3 CK /r=CH2 P Cl H 1035 CH3 ch3 A Cl 0 Br H 1036 CH3 CK 0 OMe p Cl H 12 (continuação) Comp R2 R3 R4 R6 R7 1037 CH3 CH, J Cl H 1038 CH3 CN .1. Cl p Br H 1039 CH3 CH. J λ. Cl p Br H 1040 CH3 ch3 1. Cl p Br H 1041 CH3 o' .1. Cl p Br H 1042 CH3 c .1 H3 Cl p Br H 13 (continuação) Comp R2 R3 R4 R6 R7 1043 CH3 CH, .1 Cl 0 Br H 1044 CH3 ch3 J Cl 0 Br H 1045 CH3 OMe çr Cl P Br H 1046 CH3 Çh3 \ Cl 0 Br H 1047 CH3 XH3 Q> Cl 0 Br H 1048 CH3 CN / Cl 0 Br H 1049 CH3 CN (/^CH- .1 Cl P Br H 14 (continuação) Comp R2 R3 R4 R6 R7 1050 CH3 Η3εγΟ cr^cH, ± Cl p Br H 1051 CH3 CN o'"^ch3 Cl P Br H 1052 CH3 H3CyO 0 ‘‘‘ ch3 .1 Cl p Br H 1053 CH3 CH, J CH, p F F 1054 CH3 CH, J /~CH 3 Cl H 1055 CH3 CH, A, Cl p Br H 1056 CH3 ch2 Cl 0 Cl H 15 (continuação) Comp R2 R3 R4 R6 R7 1057 CH3 CH, 1 yT-CH 3 p Cl H 1058 CH3 CH, P „1. /—CH, Cl H 1059 CH3 CH, 1 o^ch3 OMe p Cl H 1060 CH3 CH3 p OMe P Cl H 1061 CH3 CH, p y CH3 Cl H 1062 CH3 CH, J ? ch3 /~CH 3 p Cl H 1063 CH3 CH, J Cl P Cl H 16 (continuação) Comp R2 R3 R4 R6 R7 1064 CH3 CH, J P Cl H 1065 CH3 CH, J P Cl H 1066 CH3 CH, J MeO P Cl H 1067 CH3 CH, J 6' Cl H 1068 CH3 CH J Cl P Cl H 1069 CH3 CH, J H,C Cl P Cl H 1070 CH3 CH, J OMe Cl H 17 (continuação) Comp R2 R3 R4 R6 R7 1071 CH3 CH, J fp Cl H 1072 CH3 CH, J Cl CH, p Cl H 1073 CH3 CH, OMe p Cl H 1074 CH3 CH, 1 OMe P Cl H 1075 CH3 CH, J {Γ Cl H 1076 CH3 CH, J P Cl H 1077 CH3 CH, J F F P Cl H 18 (continuação) Comp R2 R3 R4 R6 R7 1078 CH3 CH, JcCH· 9 ch, /~CH3 $ Cl H 1079 CH3 ch3 9 CH, Cl P Br H 1080 CH3 CH, P .1 Cl p Cl H 1081 CH3 CH, ^CH, i" Cl H 1082 CH3 CH, 1 o^ch3 Cl P H H 1083 CH3 /~CH3 p Cl H 1084 CH3 jO ff Cl H 19 (continuação) Comp R2 R3 R4 R6 R7 1085 CH3 h3c )Och3 0 CH3 .1 JT Cl H 1086 CH3 %> A. /-ch3 P Cl H 1087 CH3 CH. H,C 3 \ n-chl ..0 Cl H 1088 CH3 !—O )-S 0 1 W Cl H 1089 CH3 ch3 Λ p Cl H 1090 CH3 cQ J /-CH3 $ Cl H 1091 CH3 P 0 ± ^ / CH3 £ Cl H 20 (continuação) Comp R2 R3 R4 R6 R7 1092 CH3 ^~CH3 ff Cl H 1093 CH3 CH. f" Cl H 1094 CH3 CH, O ± /—CH3 A Cl H 1095 CH3 0 .1 C~CH 3 A Cl H 1096 CH3 0 .1 / ^H3 £ Cl H 1097 CH3 Ϊ 1 — ch3 pr Cl H 1098 CH3 CH. jA* P~\ ri CH* Cl H 21 (continuação) Comp R2 R3 R4 R6 R7 1099 CH3 h3c. ^CH, Cl H 1100 CH3 CH, 1 o^ch3 Cl H 1101 -CH2CH3 CH, J Cl p Cl H 1102 CH3 O"" XH, _J„ Cl H 1103 CH3 CF, JcCH· 9 CH, /~CH3 .p Cl H 1104 CH3 CH,F UCH,F 0' CH, /”CH3 P Cl H 1105 CH3 0 ± CH3 p Cl H 22 (continuação) Comp R2 R3 R4 R6 R7 1106 CH3 ch3 J<CH· ? CH, Cl p Br H 1107 CH3 CH2CI PcCH· 9 CH, y—CH 3 Cl H 1108 CH3 Çh3 JcCH3 O CH, y~CH3 Cl H 1109 CH3 :—o }“S O JE P Cl H 1110 CH3 CH, 1 o^ch3 Br p Cl H 1111 CH3 CH, i Cl H 1112 CH3 CH, 1 o^ch3 Cl P Cl H 1113 CH3 CH, 1 CH, p Cl H 23 (continuação) Comp R2 R3 R4 R6 R7 1114 CH3 CH, 1 o^ch3 H,C Cl H 1115 CH3 CH, f^CH, SCH, P Cl H 1116 CH3 CH, 1 Cl H 1117 CH3 CH, 1 ^CH, p Cl H 1118 CH3 CH, 1 p Cl H 1119 CH3 CH, 1 ^^CH, ,0" Cl H 1120 CH3 CH, 'P Cl H 1121 CH3 CH, p. Cl H 24 (continuação) Comp R2 R3 R4 R6 R7 1122 CH3 CH, /=CH2 £ Cl H 1123 CH3 CH, 0A 0 CH, p Cl H 1124 CH3 CH, 1 O^CH, f Cl H 1125 CH3 CH, jA, F OMe p Cl H 1126 CH3 CH, 1 <f"CH3 ch3 (y Cl H 1127 CH3 CH, Ϊ 0 CH, H,C CH, p Cl H 1128 CH3 CH, Ϊ 0 CH, ΓΛ 0 0 P Cl H 25 (continuação) Comp R2 R3 R4 R6 R7 1129 CH3 <-s X o o—; h3c ch3 p Cl H 1130 CH3 CH, 1 o^ch3 MeO OMe P Cl H 1131 CH3 Ch, 1 Cl H 1132 CH3 CH, 1 0 CH3 OH p Cl H 1133 CH3 CH, 1 O^^CHj Cl H 1134 CH3 CH, 1 o^ch3 So Cl H 1135 CH3 CH, 1 .1 OMe p Cl H 26 (continuação)
    27 (continuação) Comp R2 R3 R4 R6 R7 1143 CH3 CH, 1 o^ch3 Cl p Cl H 1144 CH3 CH, 1 <j> ch3 Cl H 1145 CH3 CH, Ϊ ± OMe -p Cl H 1146 CH3 CH, 1 p, CH3 Cl H 1147 CH3 °-( . o—; /CH3 r F 0 0 Cl H 1148 CH3 CH, Λ o ch3 a-p Cl H 1149 CH3 CH, CH, p Cl H 28 (continuação) Comp R2 R3 R4 R6 R7 1150 CH3 CH, J ^CH3 H,C 0 p Cl H 1151 CH3 CH, 1 o^ch3 HO—^ ^ Cl H 1152 CH3 CH, 1 HO— H H 1153 CH3 CH, 1 o^ch3 HO p Cl H 1154 CH3 CH, 1 o^ch3 HO p H H 1155 CH3 CH, JUc h3 o ^ch3 F—\ (y Cl H 1156 CH3 CH, JcCH> 0 CH, F—\ (y Cl H 29 (continuação) Comp R2 R3 R4 R6 R7 1157 CH3 x nf « υ o—! j—CH, H H 1158 CH3 ;—o 0)r2 Cl P H H 1159 CH3 CH, ACH· 9 CH, Γ- ch3 p H H 1160 CH3 ÇH, J<CK> 9 CH, Cl P H H 1161 CH3 CH, A 0 ch3 CH p H H 1162 CH3 CH, Ach» 9 CH, Cl H 1163 CH3 CH, Ach> 0 CH3 P' H H 30 (continuação) Comp R2 R3 R4 R6 R7 1164 CH3 fO C! 0 Br H 1165 CH3 CH, J °-p Cl H 1166 CH3 CH, J /—CN Cl H
  10. 11. Composto de acordo com a reivindicação 1 da fórmula:
    COOH em que R1, R3, R4 e R6 são definidos de acordo com o quadro seguinte: Comp R1 R3 R4 R6 2001 H CH, 0 Cl P Cl 31 (continuação) Comp R1 R3 R4 R6 2002 S nh2 CH, J Cl p Cl 2003 s ch3 μ 0 P Cl 2004 H CH, J Cl p Br 2005 H CHa Cl p H 2006 H ch3 J Cl p Br 2007 '0 CH, J Cl 0 Cl 2008 OMe CH, J Cl P Cl 32 (continuação) Comp R1 R3 R4 R6 2009 CH3 CH, J Cl 0 Cl 2010 ^ch3 CH, J Cl p Cl 2011 Vi CH, J Cl P Cl
  11. 12. Composto de acordo com a reivindicação 1 da fórmula:
    em que R3, R4 e R6 são definidos de acordo com o quadro seguinte: Comp R3 R4 R6 3001 CH, Cl P Br 33 (continuação) Comp R3 R4 R6 3002 CH, .r* P° Br 3003 CH, Cl p Br 3004 ÇH3 Cl P Br
  12. 13. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável; e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
  13. 14. Composição farmacêutica como definida na reivindicação 13 compreendendo adicionalmente, pelo menos, um outro agente antiviral.
  14. 15. Utilização de um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma infecção por HIV num mamifero que tem, ou em risco de ter, a infecção. Lisboa, 28 de Outubro de 2010 34
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