CN101448812A - 人免疫缺陷病毒复制的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物、其包含可检测标记的衍生物、其组合物以及其用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染的用途。具体地，本发明提供了新的HIV复制抑制剂、包含所述化合物的药物组合物以及使用这些化合物用于治疗HIV感染的方法。

Description

人免疫缺陷病毒复制的抑制剂
发明领域
本发明涉及用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的化合物、组合物及方法。具体而言，本发明提供了新的HIV复制抑制剂、含有这些化合物的药物组合物及使用这些化合物治疗HIV感染的方法。
发明背景
获得性免疫缺陷综合征(AIDS)起因于人类免疫缺陷病毒(HIV)，尤其是HIV-1病毒株。目前获得批准的大部分HIV感染疗法是针对病毒逆转录酶及蛋白酶，另有一种获得批准的药物作用于gp41以抑制病毒的侵入(entry)。在逆转录酶抑制剂及蛋白酶抑制剂种类中，HIV对现有药物的耐药性是个问题。因此，发现并研发新颖的抗逆转录病毒化合物非常重要。
日本专利申请03-227923描述了具有抗-HIV活性的香豆素。
下式的化合物：
Figure A200780017997D00291
在M.Sckar及K.J.Rajendra Prasad(1998)J.Nat.Prod.61.294-296中被描述为合成吡喃并[2，3-b]喹啉生物碱的合成中间体。
发明概述
本发明提供了一系列具有抑制HIV复制的活性的新化合物。此外，本发明的代表性化合物在细胞水平的HIV复制检测中具有作为抑制剂的活性。本领域的普通技术人员根据以下说明及实例可了解本发明的其他目标。
本发明的一方面提供式(I)化合物：
其中：
键a为双键并且键b为单键，或
键a为单键并且键b为双键；
当键a为单键时，X为O或NR1；
或当键a为双键时，X为N；
R1为H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基-(C1-6)烷基-或Het-(C1-6)烷基-；
其中所述的(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基-(C1-6)烷基-及Het-(C1-6)烷基-各自任选地被以下基团取代：-OH、-O(C1-6)烷基、-SH、-S(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基或-N((C1-6)烷基)2；
当键b为单键时，R2为H、(C1-6)烷基或-O(C1-6)烷基；
或当键b为双键时，R2为O；
R3为(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基-(C1-6)烷基-、Het-(C1-6)烷基-或-Y-R31，且键c为单键；或R3为(C1-6)亚烷基且键c为双键；
其中Y为O或S且R31为(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、芳基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基-(C1-6)烷基-或Het-(C1-6)烷基-；
其中所述的(C1-6)亚烷基、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基-(C1-6)烷基-、Het-(C1-6)烷基-及-Y-R31各自任选地被1至3个各自独立选自以下基团的取代基取代：(C1-6)烷基、卤素、氰基、氧代基及-O(C1-6)烷基；
R1为芳基或Het，其中芳基及Het各自任选地被1至5个各自独立选自以下基团的取代基取代：卤素、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、-OH、-O(C1-6)烷基-、-SH、-S(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)2；其中(C1-6)烷基任选地被羟基、氰基或氧代基取代；
R6及R7各自独立选自H、卤素、(C1-6)烷基及(C1-6)卤代烷基；
其条件为当
键a为单键且键b为双键；且
X为NR1；R1为H；且R2为O；且
R4为未被取代的苯基；R6为Cl；R7为H；且
键c为双键时，则
R3不为＝CH-CH(CH3)2；且
其中Het为具有1至4个各自独立选自O、N及S的杂原子的4元至7元饱和、不饱和或芳香杂环，或具有1至5个各自独立选自O、N及S杂原子(可能情形下)的7元至14元饱和、不饱和或芳香杂多环；
或其盐或酯。
本发明的另一方面提供了作为药物的式(I)化合物或其可药用盐或酯。
本发明的另一方面提供药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐或酯及一或多种可药用载体。
根据此方面的实施方案，本发明的药物组合物另外包含至少一种其他的抗病毒剂。
本发明亦提供如上文中所述的药物组合物在治疗患有感染或具有患感染危险的哺乳动物的HIV感染中的用途。
本发明的另一方面涉及一种治疗患有感染或具有患感染危险的哺乳动物的HIV感染的方法，该方法包含将治疗有效量的如上文中所述的式(I)化合物、其可药用盐或酯，或其组合物给药该哺乳动物。
本发明的另一方面涉及一种治疗患有感染或具有患感染危险的哺乳动物的HIV感染的方法，该方法包含将治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐或酯与至少一种其他的抗病毒剂的组合，或其组合物给药该哺乳动物。
如本文中所述的式(I)化合物或其可药用盐或酯用于治疗患有感染或具有患感染危险的哺乳动物的HIV感染的用途亦属于本发明的范围。
本发明的另一方面提供了如本文中所述的式(I)化合物或其可药用盐或酯在制备治疗患有感染或具有患感染危险的哺乳动物的HIV感染的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及包含有效治疗HIV感染的组合物及包含指示可使用该组合物治疗HIV感染的标签的包装材料的制品；其中该组合物包含本发明的式(I)化合物或其可药用盐或酯。
本发明的另一方面涉及一种抑制HIV复制的方法，其包含在抑制HIV复制的条件下使病毒暴露于有效量的(I)化合物或其盐或酯。
本发明的范围进一步包括式(I)化合物或其盐或酯用于抑制HIV复制的用途。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物的衍生物，该衍生物包含可检测的标记。
发明详述
定义
除非另有说明，否则本文中使用以下定义：
如本文中所用的术语“取代基”(除非另有说明)意指可与碳原子、杂原子或其他任何可形成分子或其片段的部分的原子连接的原子、自由基或基团，该原子在非取代情况下与至少一氢原子连接。在特定分子或其片段的情况下所包含的取代基为形成化学上稳定的化合物的取代基，例如可由本领域的普通技术人员来识别的那些取代基。
如本文中单独或与另一基团组合使用的术语“(C1-n)烷基”(其中n为整数)意指含有1至n个碳原子的非环状的直链或支链烷基。“(C1-6)烷基”包括(但不限于)甲基、乙基、丙基(正丙基)、丁基(正丁基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、戊基及己基。缩写Me表示甲基；Et表示乙基；Pr表示丙基；iPr表示1-甲基乙基；Bu表示丁基且tBu表示1，1-二甲基乙基。
如本文中单独或与另一基团组合使用的术语“(C1-n)亚烷基”(其中n为整数)意指包含有1至n个碳原子的非环状的直链或支链烷基，且其作为取代基通过双键与分子或其片段连接。“(C1-6)亚烷基”包括(但不限于)CH2＝、CH3CH＝、CH3CH2CH＝、
Figure A200780017997D00321
及
Figure A200780017997D00322
基团。应了解，除非另有说明，否则术语“(C2-n)亚烷基”包含可能的各单一的立体异构体，包括(但不限于)(E)异构体及(Z)异构体以及其混合物。当(C2-n)亚烷基被取代时，应了解，除非另有说明，否则取代可在其任何碳原子上进行使得取代形成化学上稳定的化合物(例如可由本领域的普通技术人员来识别)，在非取代情况下该碳原子带有氢原子。
如本文中单独或与另一基团组合使用的术语“(C2-n)烯基”(其中n为整数)意指含有2至n个碳原子的不饱和的非环状的直链或支链基团，其中至少两个碳原子经双键彼此连接。这种基团的实例包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基及1-丁烯基。应了解，除非另有说明，否则术语“(C2-n)烯基”包含可能的各个立体异构体，包括(但不限于)(E)异构体及(Z)异构体以及其混合物。当(C2-n)烯基被取代时，应了解，除非另有说明，否则取代可在任何碳原子上进行使得取代将形成化学上稳定的化合物(例如可由本领域的普通技术人员来识别)，在非取代情况下该碳原子带有氢原子。
如本文中单独或与另一基团组合使用的术语“(C2-n)炔基”(其中n为整数)意指含有2至n个碳原子的不饱和的非环状的直链或支链基团，其中至少两个碳原子经叁键彼此连接。这种基团的实例包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基及1-丁决基。当(C2-n)炔基被取代时，应了解，除非另有说明，否则取代可在其任何碳原子上进行使得取代将形成化学上稳定的化合物(例如可由本领域的普通技术人员来识别)，在非取代情况下该碳原子带有氢原子。
如本文中单独或与另一基团组合使用的术语“(C3-m)环烷基”(其中m为整数)意指含有3至m个碳原子的环烷基取代基且包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。
如本文中单独或与另一基团组合使用的术语“(C3-m)环烷基-(C1-n)烷基-”(其中n及m为整数)意指如上文定义的具有1至n个碳原子且其本身经如上文定义的含有3至m个碳原子的环烷基取代基的烷基。(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-的实例包括(但不限于)环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、1-环丁基乙基、2-环丁基乙基、1-环戊基乙基、2-环戊基乙基、1-环己基乙基及2-环己基乙基。当(C3-m)环烷基-(C1-n)烷基-基团被取代时，应了解，除非另有说明，否则取代基可与其环烷基或烷基部分或两者连接使得取代将形成化学上稳定的化合物(例如可由本领域的普通技术人员来识别)。
如本文中单独或与另一基团组合使用的术语“芳基”意指含有6个碳原子的碳环芳香单环基团，其可进一步与第二个芳香的、饱和或不饱和的5元或6元碳环基团稠合。芳基包括(但不限于)苯基、茚满基、茚基、1-萘基、2-萘基、四氢萘基及二氢萘基。
如本文中单独或与另一基团组合使用的术语“芳基-(C1-n)烷基-”(其中n为整数)意指如上文定义的具有1至n个碳原子且其本身经如上文定义的芳基取代的烷基。芳基-(C1-n)烷基-的实例包括(但不限于)苯基甲基(苄基)、1-苯基乙基、2-苯基乙基及苯基丙基。当芳基-(C1-n)烷基-被取代时，应了解，除非另有说明，否则取代基可与其芳基或烷基部分或两者连接使得取代将形成化学上稳定的化合物(例如可由本领域的普通技术人员来识别)。
除非另有说明，如本文中单独或与另一基团组合使用的术语“Het”意指具有1至4个各自独立选自O、N及S的杂原子的4元至7元饱和、不饱和的或芳香的杂环，或具有1至5个(可能的情形下)各自独立选自O、N及S的杂原子的7元至14元饱和、不饱和或芳香的杂多环。当Het基团被取代时，应了解，除非另有说明，否则取代基可与其任何碳原子或杂原子连接使得取代将形成化学上稳定的化合物(例如可由本领域的普通技术人员来识别)，在非取代情况下该原子带有氢原子。
如本文中单独或与另一基团组合使用的术语“Het-(C1-n)烷基-”(其中n为整数)(除非另有说明)意指如上文定义的具有1至n个碳原子且其本身经如上文定义的Het取代基取代的烷基。Het-(C1-n)烷基-的实例包括(但不限于)噻吩基甲基、呋喃基甲基、哌啶基乙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、喹啉基丙基等。当Het-(C1-n)烷基-被取代时，应了解，除非另有说明，否则取代基可与其Het或烷基部分或两者连接使得取代将形成化学上稳定的化合物(例如可由本领域的普通技术人员来识别)。
如本文中所用的术语“杂原子”意指O、S或N。
如本文中单独或与另一基团组合使用的术语“杂环”(除非另有说明)意指含有1至4个各自独立选自O、N及S的杂原子的3元至7元饱和、不饱和或芳香的杂环；或通过自其去除氢原子而衍生的单价基团。这种杂环的实例包括(但不限于)氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、噻唑烷、噁唑烷、吡咯、噻吩、呋喃、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、三唑、四唑、哌啶、哌嗪、氮杂
Figure A200780017997D0034110421QIETU
、二氮杂
Figure A200780017997D0034110421QIETU
、吡喃、1，4-二噁烷、4-吗啉、4-硫代吗啉、吡啶、吡啶-N-氧化物、哒嗪、吡嗪及嘧啶及其饱和、不饱和及芳香衍生物。
如本文中单独或与另一基团组合使用的术语“杂多环”(除非另有说明)意指与一或多个其他环(包括碳环、杂环或其他任何环)稠合的如上文定义的杂环；或通过自其去除氢原子而衍生的单价基团。这种杂多环的实例包括(但不限于)吲哚、异吲哚、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并二氧杂环戊烯、苯并二噁烷、苯并噻唑、喹啉、异喹啉及二氮杂萘及其饱和、不饱和及芳香衍生物。
如本文中所用的术语“卤素”意指选自氟、氯、溴或碘的卤素取代基。
如本文中单独或与另一基团组合使用的术语“(C1-n)卤代烷基”(其中n为整数)意指其中一或多个氢原子各自经卤素取代基置换的如上文定义的具有1至n个碳原子的烷基。(C1-n)卤代烷基的实例包括(但不限于)氯甲基、氯乙基、二氯乙基、溴甲基、溴乙基、二溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基及二氟乙基。
如本文中可互换地使用的术语“-O-(C1-n)烷基”或“(C1-n)烷氧基”(其中n为整数)，单独或与另一基团组合的情形下，意指另外与如上文定义的具有1至n个碳原子的烷基连接的氧原子。-O-(C1-n)烷基的实例包括(但不限于)甲氧基(CH3O-)、乙氧基(CH3CH2O-)、丙氧基(CH3CH2CH2O-)、1-甲基乙氧基(异丙氧基；(CH3)2CH-O-)及1，1-二甲基乙氧基(叔丁氧基；(CH3)3C-O-)。当-O-(C1-n)烷基被取代时，应了解，取代可在其(C1-n)烷基部分上进行使得取代将形成化学上稳定的化合物(例如可由本领域的普通技术人员来识别)。
如本文中可互换地使用的术语“-S-(C1-n)烷基”或“(C1-n)烷硫基”(其中n为整数)，单独或与另一基团组合的情形下，意指另外与如上文定义的具有1至n个碳原子的烷基连接的硫原子。-S-(C1-n)烷基的实例包括(但不限于)甲硫基(CH3S-)、乙硫基(CH3CH2S-)、丙硫基(CH3CH2CH2S-)、1-甲基乙硫基(异丙硫基；(CH3)2CH-S-)及1，1-二甲基乙硫基(叔丁硫基；(CH3)3C-S-)。当-S-(C1-n)烷基或其氧化衍生物(例如-SO-(C1-n)烷基或-SO2-(C1-n)烷基)被取代时，应了解，取代可分别在使得取代将形成化学上稳定的化合物(例如可由本领域的普通技术人员来识别)的情况下在其(C1-n)烷基部分上进行。
如本文中所用的术语“氧代基”意指作为取代基经双键与碳原子连接的氧原子(＝O)。
如本文中所用的术语“硫代”意指作为取代基经双键与碳原子连接的硫原子(＝S)。
如本文中所用的术语“COOH”意指羧基(-C(＝O)-OH)。本领域的普通技术人员应熟知羧基可经等效官能基取代。本发明中所包含的这种等效官能基的实例包括(但不限于)酯、酰胺、酰亚胺、硼酸、膦酸、磷酸、四唑、三唑、N-酰基硫酰胺(RCONHSO2NR2)及N-酰基磺酰胺(RCONHSO2R)。
如本文中所用的术语“等效官能基”意指可置换另一具有类似电子、杂化或价键性质的原子或基团的原子或基团。
如本文中所用的术语“保护基”意指可在合成转化期间使用的保护基，包括(但不限于)在Greene，“Protective Groups in Organic Chemistry”，JohnWiley & Sons，New York(1981)及其最新版本中所列举的实例。
分子式中所用的以下符号
Figure A200780017997D0036110532QIETU
表示与所定义的分子的其余部分连接的化学键。
如本文中所用的术语“其盐”意指本发明的化合物的任何酸加成盐及/或碱加成盐，包括(但不限于)其可药用盐。
如本文中所用的术语“可药用盐”意指本发明的化合物的盐，在合理的医疗判断范围内，该盐适于与人类及低等动物的组织接触使用而无过度的毒性、刺激作用、过敏反应等，其具有合理的效益/风险比，通常可溶于或可分散于水或油中，且可有效完成其预定用途。该术语包括可药用酸加成盐及可药用碱加成盐。适当盐的清单可见于(例如)S.M.Birge等人，J.Pharm.Sci.，1977，66，第1-19页中。
如本文中所用的术语“可药用酸加成盐”意指与以下酸所形成的保留游离碱的生物有效性及特性且在生物学上或其他方面合乎需要的那些盐：无机酸，包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸等；及有机酸，包括(但不限于)乙酸、三氟乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、二葡糖酸、乙烷磺酸、谷氨酸、乙醇酸、甘油磷酸、半硫酸、己酸、甲酸、富马酸、2-羟基乙烷磺酸(羟乙磺酸)、乳酸、羟基马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、均三甲苯磺酸、甲烷磺酸、萘磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、双羟萘酸、果胶酯酸、苯乙酸、3-苯基丙酸、特戊酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、丁二酸、磺氨酸、酒石酸、对甲苯磺酸、十一烷酸等。
如本文中所用的术语“可药用碱加成盐”意指与以下各物所形成的保留游离酸的生物有效性及特性且在生物学上或其他方面合乎需要的那些盐：与无机碱形成的盐，包括(但不限于)铵，或例如钠、钾、锂、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝及类似物的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。尤其优选的为铵盐、钾盐、钠盐、钙盐及镁盐。自可药用无毒有机碱所衍生的盐包括(但不限于)以下有机碱形成的盐：伯胺、仲胺及叔胺、季铵化合物；被取代的胺，包括天然存在的被取代的胺、环胺及碱性离子交换树脂，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡萄胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、四甲铵化合物、四乙铵化合物、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-安非胺、N，N’-二苄基乙二胺、聚胺树脂及类似物。尤其优选的的无毒有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱及咖啡碱。
如本文中所用的术语“其酯”意指本发明的化合物的任何酯，其中分子中的任何-COOH取代基已经-COOR取代基置换，其中酯的R部分可为可形成稳定酯部分的任何含碳基团，包括(但不限于)烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基，其中各基团任选地进一步被取代。术语“其酯”包括(但不限于)其可药用酯。
如本文中所用的术语“可药用酯”意指本发明的化合物的酯，其中分子中的任何COOH取代基已经-COOR取代基置换，其中酯的R部分选自以下基团：烷基，包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丁基；烷氧基烷基，包括(但不限于)甲氧基甲基；酰氧基烷基，包括(但不限于)乙酰氧基甲基；芳基烷基，包括(但不限于)苄基；芳氧基烷基，包括(但不限于)苯氧基甲基；及芳基，包括(但不限于)苯基，其任选地被卤素、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基取代。其他适当酯可见于Design of Prodrugs，Bundgaard，H.Ed.Elsevier(1985)中。这种可药用酯在注射入哺乳动物体内时通常在活体内水解且转化成本发明化合物的酸形式。对于上述酯而言，除非另有说明，否则任何所存在的烷基部分优选的含有1至16个碳原子，优选含有1至6个碳原子。这种酯中所存在的任何芳基部分优选地包含苯基。具体地，这种酯可为(C1-6)烷基酯、未被取代的苄基酯或经至少一个卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、硝基或三氟甲基取代的苄基酯。
如本文中所用的术语“哺乳动物”旨在包含易患HIV感染的人类以及非人类哺乳动物。非人类哺乳动物包括(但不限于)例如牛、猪、马、犬、猫、兔、大鼠及小鼠的家畜，及非家畜。
如本文中所用的术语“治疗”意指给药本发明的化合物或组合物以缓解或消除HIV感染症状及/或降低患者体内病毒负荷。术语“治疗”亦包含在个体暴露于病毒后，但在疾病症状出现之前及/或在血液中检测到病毒之前给药本发明的化合物或组合物以预防疾病症状出现及/或预防血液中病毒达到可检测的量；及将本发明的化合物或组合物在产前给药母亲及在幼儿出生的第一天内给药幼儿以预防HIV在围产期由母亲传递给幼儿。
如本文中所用的术语“抗病毒剂”意指有效抑制病毒在哺乳动物体内形成及/或复制的药剂，包括(但不限于)可干预病毒在哺乳动物体内形成及/或复制所必需的宿主或病毒机制的药剂。
如本文中所用的术语“HIV复制抑制剂”意指能够降低或消除HIV在宿主细胞中(活体外、离体或活体内)复制的能力的药剂。
优选的实施方案
在以下优选的实施方案中，详述本发明的化合物的基团及取代基。核：
核-A：在一个实施方案中，X为O或NR1；a为单键且b为双键。在此实施方案中，本发明的化合物由式(Ia)表示：
Figure A200780017997D00381
其中c、R1、R2、R3、R4、R6及R7如本文中所定义。
核-B：在另一个实施方案中，X为O；a为单键；且b为双键。在此实施方案中，本发明的化合物由式(Ib)表示：
其中c、R2、R3、R4、R6及R7如本文中所定义。
核-C：在另一个实施方案中，X为NR1；a为单键；且b为双键。在此实施方案中，本发明的化合物由式(Ic)表示：
其中c、R1、R2、R3、R4、R6及R7如本文中所定义。
对于本领域的普通技术人员显而易见的是当R1为H且R2为O时，式(Ic)化合物可以如下所示的两种可能的互变异构形式(Ic-1)及(Ic-2)存在：
Figure A200780017997D00393
核-D：在一个替代性实施方案中，X为N；a为双键；且b为单键。在此实施方案中，本发明的化合物由式(Id)表示：
其中c、R2、R3、R4、R6及R7如本文中所定义。
对于本领域的普通技术人员显而易见的是当键c为单键时，与-COOH及R3取代基连接的碳原子可以如下式(Ie)及(If)中所示的两种可能的立体化学构型存在：
Figure A200780017997D00401
其中a、b、X、R1、R2、R3、R4、R6及R7如本文中所定义。
已发现式(Ie)化合物与式(If)化合物相比具有改良的活性。
核-E：因此，在一个实施方案中，本发明的化合物由式(Ie)表示：
Figure A200780017997D00402
其中a、b、X、R2、R3、R4、R6及R7如本文中所定义。
核-F：在另一个实施方案中，本发明的化合物由式(If)表示：
Figure A200780017997D00403
其中a、b、X、R2、R3、R4、R6及R7如本文中所定义。
核-G：在另一个实施方案中，本发明的化合物由式(Ig)表示：
Figure A200780017997D00411
其中R2、R3、R4、R6及R7如本文中所定义。
核-H：在另一个实施方案中，本发明的化合物由式(Ih)表示：
Figure A200780017997D00412
其中R2、R3、R4、R6及R7如本文中所定义。
核-I：在另一个实施方案中，本发明的化合物由式(Ii)表示：
其中R1、R2、R3、R4、R6及R7如本文中所定义。
核-J：在另一个实施方案中，本发明的化合物由式(Ij)表示：
其中R1、R2、R3、R4、R6及R7如本文中所定义。
对于本领域的普通技术人员显而易见的是当R1为H且R2为O时，式(Ii)化合物及式(Ij)化合物各自亦可以如上文对于式(Ic)化合物所述的存在两种可能的互变异构形式。
核-K：在一个替代性实施方案中，本发明的化合物由式(Ik)表示：
Figure A200780017997D00421
其中R2、R3、R4、R6及R7如本文中所定义。
核-M：在一个替代性实施方案中，本发明的化合物由式(Im)表示：
Figure A200780017997D00422
其中R2、R3、R4、R6及R7如本文中所定义。
这里所定义的a、b及X的任一个及各自的单一的定义可与如这里所定义的c、R2、R3、R4、R6及R7的任一个及各自的单一的定义组合。
R1：
R1-A：在一个实施方案中，当X为-NR1时，R1为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-或Het-(C1-6)烷基-；
其中Het为具有1至3个各自独立选自N、O及S的杂原子的4元至7元杂环；
且其中(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-及Het-(C1-6)烷基-各自任选地被-OH、-O(C1-3)烷基、-NH2、-NH(C1-3)烷基或-N((C1-3)烷基)2取代。
R1-B：在另一个实施方案中，当X为-NR1时，R1为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-或Het-(C1-6)烷基-；
其中Het为具有1或2个各自独立选自N、O及S的杂原子的5元或6元杂环；
且其中(C1-6)烷基任选地被-OCH3或-NH2取代。
R1-C：在另一个实施方案中，当X为-NR1时，R1为H、CH3、CH2CH3、
Figure A200780017997D00431
或者
Figure A200780017997D00432
如本文中所述的R1的任一及各自的单一的定义可与如本文中所述的c、R3、R4、R6及R7的任一及各自的单一的定义组合。
R2：
R2-A：在一个实施方案中，当键b为双键时，R2为O。
R2-B：在一个替代性实施方案中，当键b为单键时，R2为(C1-6)烷基或-O(C1-6)烷基。
R2-C：在另一个实施方案中，当键b为单键时，R2为(C1-6)烷基。
R2-D：在另一个实施方案中，当键b为单键时，R2为-O(C1-6)烷基。
R2-E：在另一个实施方案中，当键b为单键时，R2为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3或-OCH(CH3)2。
R2-F：在另一个实施方案中，当键b为单键时，R2为-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-OCH3。
R2-G：在另一个实施方案中，当键b为单键时，R2为-CH3或-CH2CH3。
R2-H：在另一个实施方案中，当键b为单键时，R2为-CH3。
如本文中所述的b及R2的任一及各自的单一的定义可与如本文中所述的c、X、R1、R3、R4、R6及R7的任一及各自的单一的定义组合。
R3：
R3-A：在一个实施方案中，R3为(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基-(C1-6)烷基-或Het-(C1-6)烷基；其中(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基-(C1-6)烷基-及Het-(C1-6)烷基-各自任选地被1至3个各自独立选自(C1-6)烷基、卤素、氰基、氧代基及-O(C1-6)烷基的取代基取代；且
键c为单键。
R3-B：在另一个实施方案中，R3为(C1-6)烷基或(C2-6)烯基；且键c为单键。
R3-C：在另一个实施方案中，R3为(C1-6)亚烷基且键c为双键。
R3-D：在另一个实施方案中，R3选自：-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH＝CH2及-CH2C(CH3)＝CH2；且键c为单键。
或R3为＝CHCH2CH3且键c为双键。
R3-E：在一个替代性实施方案中，R3为-Y-(C1-6)烷基、-Y-(C1-6)卤代烷基、-Y-(C2-6)烯基、-Y-(C2-6)炔基、-Y-(C3-7)环烷基、-Y-芳基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-Y-、芳基-(C1-6)烷基-Y-或Het-(C1-6)烷基-Y-；
其中Y为O或S；且
其中-Y-(C1-6)烷基、-Y-(C2-6)烯基、-Y-(C2-6)炔基、-Y-(C3-7)环烷基、-Y-芳基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-Y-、芳基-(C1-6)烷基-Y-及Het-(C1-6)烷基-Y-各自任选地被1至3个各自独立选自(C1-6)烷基、卤素、氰基、氧代基及-O(C1-6)烷基的取代基取代；且
键c为单键。
R3-F：在另一个实施方案中，R3为-O-(C1-6)烷基、-O-(C1-6)卤代烷基、-O-(C2-6)烯基、-O-(C2-6)炔基、-O-(C3-7)环烷基、-O-芳基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-O-、芳基-(C1-6)烷基-O-或Het-(C1-6)烷基-O-；
其中-O-(C1-6)烷基、-O-(C2-6)烯基、-O-(C2-6)炔基、-O-(C3-7)环烷基、-O-芳基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-O-、芳基-(C1-6)烷基-O-及Het-(C1-6)烷基-O-各自任选地被1至3个各自独立选自(C1-6)烷基、卤素、氰基、氧代基及-O(C1-6)烷基的取代基取代；且
键c为单键。
R3-G：在另一个实施方案中，R3为-O(C1-6)烷基、-O-(C1-6)卤代烷基、-O-(C2-6)烯基、-O(C2-6)炔基、-O-(C3-7)环烷基、-O-芳基、(C3-7)环烷基-(C1-3)烷基-O-或Het-(C1-3)烷基-O-；
其中Het为具有1至3个各自独立选自N、O及S的杂原子的5元或6元杂环；且
其中-O(C1-6)烷基、-O-(C3-7)环烷基Het-(C1-3)烷基-O-各自任选地被1至3个各自独立选自(C1-3)烷基、氰基、氧代基及-O(C1-6)烷基的取代基取代；且键c为单键。
R3-H：在另一个实施方案中，R3为-O(C1-6)烷基、-O-(C1-6)卤代烷基、-O(C2-6)烯基、-O(C2-6)炔基或-O-(C3-7)环烷基；
其中-O(C1-6)烷基及-O-(C3-7)环烷基各自任选地被1至3个各自独立选自(C1-3)烷基、氰基、氧代基及-O(C1-6)烷基的取代基取代；且
键c为单键。
R3-I：在另一个实施方案中，R3为-O(C1-6)烷基；其中-O(C1-6)烷基任选地被1至3个各自独立选自氰基、氧代基及-O(C1-6)烷基的取代基取代；且键c为单键。
R3-J：在另一个实施方案中，R3为-O(C2-4)烷基；且键c为单键。
R3-K：在另一个实施方案中，R3选自：
Figure A200780017997D00451
Figure A200780017997D00462
和
Figure A200780017997D00463
如本文中所述的c及R3的任一及各自的单一的定义可与如本文中所述的a、b、X、R1、R2、R4、R6及R7的任一及各自的单一的定义组合。
R4：
R4-A：在一个实施方案中，R4为任选地被1至5个各自独立选自以下基团的取代基取代的芳基：卤素、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、-OH、-O(C1-6)烷基、-SH、-S(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)2；其中该(C1-6)烷基任选地被羟基、氰基或氧代基取代。
R4-B：在另一个实施方案中，R4为萘基或苯基，其中苯基任选地被1至3个各自独立选自以下基团的取代基取代：卤素、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C1-4)卤代烷基、(C3-7)环烷基、-OH、-O(C1-4)烷基、-SH、-S(C1-4)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基及-N((C1-4)烷基)2；其中(C1-4)烷基任选地被羟基、氰基或氧代基取代。
R4-C：在另一个实施方案中，R4为任选地被1至3个各自独立选自以下基团的取代基取代的苯基：卤素、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C1-4)卤代烷基、(C3-7)环烷基、-OH、-O(C1-4)烷基、-SH、-S(C1-4)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基及-N((C1-4)烷基)2；其中(C1-4)烷基任选地被羟基、氰基或氧代基取代。
R4-D：在另一个实施方案中，R4为任选地被1或2个各自独立选自以下基团的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH＝CH2、CH2F、CF3、-CF2CH3、-CH2CH2F、环丙基、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-SCH3、-N(CH3)2、-CH2OH、-CH2CN及CH3C(＝O)-。
R4-E：在另一个实施方案中，R4选自：
Figure A200780017997D00471
Figure A200780017997D00481
Figure A200780017997D00482
和
R4-F：在另一个实施方案中，R4为下式的基团：
Figure A200780017997D00484
其中R41选自卤素、(C1-4)烷基及(C1-4)卤代烷基。
R4-G：在一个替代性实施方案中，R4为任选地被1至5个各自独立选自以下基团的取代基取代的Het：卤素、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、-OH、-O(C1-6)烷基、-SH、-S(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)2；其中(C1-6)烷基任选地被羟基、氰基或氧代基取代。
R4-H：在另一个替代性实施方案中，R4为任选地被1至3个各自独立选自卤素、(C1-6)烷基及-O(C1-6)烷基的取代基取代的Het；
其中Het为具有1至3个各自独立选自N、O及S的杂原子的5元或6元杂环；或Het为具有1至3个各自独立选自N、O及S的杂原子的9元或10元杂多环。
R4-I：在另一个替代性实施方案中，R4为任选地被1至3个各自独立选自卤素、(C1-6)烷基及-O(C1-6)烷基的取代基取代的Het；
其中Het选自：
Figure A200780017997D00491
Figure A200780017997D00492
和
R4-J：在另一个替代性实施方案中，R4选自：
Figure A200780017997D00501
和
如本文中所述的R4的任一及各自的单一的定义可与如本文中所述的a、b、c、X、R1、R2、R3、R6及R7的任一及各自的单一的定义组合。
本领域的普通技术人员可知当R4取代基沿R4与核连接的键的旋转轴被非对称取代时，可能存在旋转异构体或阻转异构体(atropisomer)。如上所述的其中R4取代基沿R4与核连接的键的旋转轴被非对称取代且其中与-COOH及R3取代基连接的碳原子为手性的本发明化合物具有两个手性中心：手性碳原子及非对称旋转轴，且因此阻转异构体可以非对映异构体形式存在。然而，单一的非对映异构的阻转异构体可检测及/或可分离或无法检测及/或无法分离，取决于平衡时所存在的各阻转异构体的相对量及绕此键旋转的位阻程度且因取决于这些阻转异构体互变时所发生的旋转的速度而定。一旦分离，单一的阻转异构体即可快速地或缓慢地彼此互变而形成阻转异构体的平衡混合物。
R6：
R6-A：在一个实施方案中，R6为H、卤素、(C1-3)烷基或(C1-3)卤代烷基。
R6-B：在另一个实施方案中，R6为H、F、Cl、Br、CH3或CF3。
R6-C：在另一个实施方案中，R6为H、F、Cl或Br。
R6-D：在另一个实施方案中，R6为H、Cl或Br。
如本文中所述的R6的任一及各自的单一的定义可与如本文中所述的a、b、c、X、R1、R2、R3、R4及R7的任一及各自的单一的定义组合。
R7：
R7-A：在一个实施方案中，R7为H或F。
R7-B：在另一个实施方案中，R7为H。
如本文中所述的R7的任一及各自的单一的定义可与如本文中所述的a、b、c、X、R1、R2、R3、R4、R6及R7的任一及各自的单一的定义组合。
本发明的优选的亚属实施方案的实例列于下表中，其中各实施方案的各取代基团是根据上文所述的定义来定义：
 
实施方案 核 R1 R2 R3 R4 R6 R7
E-1 核-B R2-A R3-B R4-B R6-A R7-A
E-2 核-G R2-A R3-B R4-B R6-A R7-A
E-3 核-C R1-A R2-A R3-B R4-B R6-A R7-A
E-4 核-I R1-A R2-A R3-B R4-B R6-A R7-A
E-5 核-D R2-C R3-B R4-B R6-A R7-A
E-6 核-K R2-C R3-B R4-B R6-A R7-A
E-7 核-D R2-D R3-B R4-B R6-A R7-A
E-8 核-K R2-D R3-B R4-B R6-A R7-A
E-9 核-B R2-A R3-C R4-B R6-A R7-A
E-10 核-G R2-A R3-C R4-B R6-A R7-A
E-11 核-C R1-A R2-A R3-C R4-B R6-A R7-A
E-12 核-I R1-A R2-A R3-C R4-B R6-A R7-A
E-13 核-D R2-C R3-C R4-B R6-A R7-A
E-14 核-K R2-C R3-C R4-B R6-A R7-A
E-15 核-D R2-D R3-C R4-B R6-A R7-A
E-16 核-K R2-D R3-C R4-B R6-A R7-A
E-17 核-B R2-A R3-F R4-B R6-A R7-A
E-18 核-G R2-A R3-F R4-B R6-A R7-A
E-19 核-C R1-A R2-A R3-F R4-B R6-A R7-A
E-20 核-I R1-A R2-A R3-F R4-B R6-A R7-A
E-21 核-D R2-C R3-F R4-B R6-A R7-A
E-22 核-K R2-C R3-F R4-B R6-A R7-A
E-23 核-D R2-D R3-F R4-B R6-A R7-A
 
E-24 核-K R2-D R3-F R4-B R6-A R7-A
E-25 核-B R2-A R3-B R4-H R6-A R7-A
E-26 核-G R2-A R3-B R4-H R6-A R7-A
E-27 核-C R1-A R2-A R3-B R4-H R6-A R7-A
E-28 核-I R1-A R2-A R3-B R4-H R6-A R7-A
E-29 核-D R2-C R3-B R4-H R6-A R7-A
E-30 核-K R2-C R3-B R4-H R6-A R7-A
E-31 核-D R2-D R3-B R4-H R6-A R7-A
E-32 核-K R2-D R3-B R4-H R6-A R7-A
E-33 核-B R2-A R3-C R4-H R6-A R7-A
E-34 核-G R2-A R3-C R4-H R6-A R7-A
E-35 核-C R1-A R2-A R3-C R4-H R6-A R7-A
E-36 核-I R1-A R2-A R3-C R4-H R6-A R7-A
E-37 核-D R2-C R3-C R4-H R6-A R7-A
E-38 核-K R2-C R3-C R4-H R6-A R7-A
E-39 核-D R2-D R3-C R4-H R6-A R7-A
E-40 核-K R2-D R3-C R4-H R6-A R7-A
E-41 核-B R2-A R3-F R4-H R6-A R7-A
E-42 核-G R2-A R3-F R4-H R6-A R7-A
E-43 核-C R1-A R2-A R3-F R4-H R6-A R7-A
E-44 核-I R1-A R2-A R3-F R4-H R6-A R7-A
E-45 核-D R2-C R3-F R4-H R6-A R7-A
E-46 核-K R2-C R3-F R4-H R6-A R7-A
E-47 核-D R2-D R3-F R4-H R6-A R7-A
E-48 核-K R2-D R3-F R4-H R6-A R7-A
本发明的最优选的化合物的实例为下表1至表3中所列出的各单一的化合物。
一般而言，除非化合物名称或结构中具体指明特定的立体化学或同分异构形式，否则意指所有的互变异构形式及同分异构形式及其混合物，例如单一的互变异构体、几何异构体、立体异构体、阻转异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、立体异构体的外消旋或非外消旋混合物、非对映异构体的混合物或任何上述化学结构或化合物形式的混合物。
本领域已熟知化合物的生物活性及药理活性对于化合物的立体化学的敏感。因此，例如，对映异构体通常呈现明显不同的生物活性，包括药物动力学性质的差异，包括代谢、蛋白质结合及类似性质程度的差异；及药理学性质的差异，包括所显示的活性类型、活性、毒性程度等的差异。因此，本领域的普通技术人员将意识到一种对映异构体当相对于其他对映异构体富集时或当与其他对映异构体分离时可能活性更强或可能呈现有益的效应。此外，本领域的普通技术人员根据本揭示内容及对现有技术的了解会知晓如何分离、富集或选择性制备本发明化合物的对映异构体。
制备纯立体异构体(例如对映异构体及非对映异构体)或所要对映异构过量(ee)或所要对映异构纯度的混合物可通过本领域的普通技术人员已知的(a)分离或拆分对映异构体或(b)对映异构选择性合成的多种方法中的一或多种或其组合来实现。这些拆分方法通常依赖于手性辨别且包括(例如)使用手性固定相的层析、对映异构选择性主客体复合、使用手性助剂的拆分或合成、对映异构选择性合成、酶促及非酶促动力学拆分或自发对映异构选择性结晶。这种方法大体揭示于Chiral Separation Techniques：A PracticalApproach(第2版)，G.Subramanian(编)，Wiley-VCH，2000；T.E.Beesley及R.P.W.Scott，Chiral Chromatography，John Wiley & Sons，1999；及SatinderAh uja，Chiral Separations by Chromatography，Am.Chem.Soc，2000中。此外，同样存在定量对映异构过量或纯度的已知方法，例如GC、HPLC、CE或NMR；及确定绝对构型及构象的已知方法，例如CD ORD、X射线结晶学或NMR。
药物组合物
可将本发明的化合物以药物组合物形式给药需要HIV感染治疗的哺乳动物，该药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐或酯以及一或多种常规的、无毒的可药用载体、佐剂或溶媒。组合物的具体制剂由化合物的溶解性及化学性质、选择的给药途径及标准医药实践来确定。本发明的药物组合物可经口或全身性地给药。
当手活性成分的一种对映异构体与另一对映异构体具有不同生物活性时，本发明的药物组合物意欲可包含活性成分的外消旋混合物，富含活性成分的一种对映异构体的混合物，或活性成分的一种纯对映异构体。富含活性成分的一种对映异构体的混合物意欲含有50％以上至约100％的活性成分的一种对映异构体及约0％至50％以下的活性成分的另一种对映异构体。优选地，当组合物包含富含活性成分的一种对映异构体的混合物或活性成分的一种纯对映异构体时，该组合物包含50％以上至约100％或仅包含生理学活性较强的对映异构体及/或毒性较弱的对映异构体。众所周知活性成分的一种对映异构体可能对于一种治疗适应症具有较强生理学活性，而活性成分的另一种对映异构体可能对于不同的治疗适应症具有较强生理学活性；因此药物组合物的优选的对映异构组成在组合物用于治疗不同的治疗适应症时候可能不同。
对于经口给药，可将化合物或其可药用盐或酯调配成任何经口可接受的剂型，包括(但不限于)水性悬浮液及溶液、胶囊或片剂。对于全身性给药，包括(但不限于)经皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内及损害内(病灶内)(intralesional)注射或输液技术给药，优选的为使用化合物或其可药用盐或酯于可药用灭菌水性媒剂中的溶液。
用于各种给药方式的可药用载体、佐剂、媒剂、赋形剂及添加剂以及调配药物组合物的方法为本领域的普通技术人员所熟知，且描述于医药学教科书中，例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins，2005；及L.V.Allen，N.G.Popovish与H.C.Ansel，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第8版，Lippincott Williams & Wilkins，2004。
给药的剂量视以下已知因素而变化：包括(但不限于)所用具体的化合物的活性及药效特征及其给药方式、时间及途径；接受者的年龄、饮食、性别、体重及一般健康状态；症状的性质及程度；感染的严重程度及病程；合并治疗的种类；治疗频率；期望的效果；及治疗医师的判断。一般而言，化合物最适宜以通常可提供抗病毒有效结果而不产生任何有害或有毒副作用的剂量给药。
活性成分的日剂量预期为每公斤体重约0.001至约100毫克，优选的剂量为约0.01至约50mg/kg。通常，本发明的药物组合物每天给药约1至约5次，或以连续输液方式给药。该给药可用作慢性或急性疗法。可与载体物质组合以制得单一剂型的活性成分的量视所治疗的宿主及具体给药方式而变化。典型制剂含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。这种制剂优选的含有约20％至约80％的活性化合物。
因此，根据一个实施方案，本发明的药物组合物包含式(I)化合物的外消旋混合物或其可药用盐或酯。
一个替代性实施方案提供一种包含一种式(I)化合物的对映异构体富集的混合物或其可药用盐或酯的药物组合物。
另一个实施方案提供一种包含纯式(I)化合物对映异构体或其可药用盐或酯的药物组合物。
组合疗法
本发明包含组合疗法，其中将本发明的化合物或其可药用盐或酯与至少一种其他的抗病毒剂共给药。其他药剂可与本发明的化合物组合形成单一剂型。或者，可将这些其他药剂作为多剂型的部分同时或相继单独给药。
当本发明的药物组合物包含本发明化合物或其可药用盐或酯与一或多种其他的抗病毒剂的组合时，该化合物与其他药剂应以介于单疗法方案中通常所给药的剂量的约10％至100％之间，且优选介于约10％与80％之间的剂量存在。在本发明化合物与其他的抗病毒剂之间存在协同相互作用的情况下，组合中的所有或任何活性剂的剂量可比单疗法方案中通常所给药的剂量降低。
预期用于这种组合疗法中的抗病毒剂包括有效抑制病毒在哺乳动物体内形成及/或复制的药剂(化合物或生物制剂)，包括(但不限于)干预病毒在哺乳动物体内形成及/或复制所必需的宿主或病毒机制的药剂。这种药剂可选自：
·NRTI(核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂)，包括(但不限于)齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、恩曲他滨、阿巴卡韦及替诺福韦；
·NNRTI(非核苷逆转录酶抑制剂)，包括(但不限于)奈韦拉平(envirapine)、地拉夫定、依法韦仑、卡普韦林、伊特维林(etravirine)、瑞尔皮林(rilpivirine)及BILR 355；
·蛋白酶抑制剂，包括(但不限于)利托那韦、替拉那韦、沙奎那韦、那非那韦、印地那韦、安泼那韦、福沙那韦、安他沙那韦(atazanavir)、洛匹那韦(lopinavir)、VX-385及TMC-114；
·侵入抑制剂，包括(但不限于)：
·CCR5拮抗剂，包括(但不限于)吗拉维诺(maraviroc)(UK-427，857)及TAK-625；
·CXCR4拮抗剂，包括(但不限于)AMD-11070；
融合抑制剂，包括(但不限于)恩福韦地(enfuvirtide)(T-20)及
·其他抑制剂，包括(但不限于)BMS-488043；
·整合酶抑制剂，包括(但不限于)MK-0518、c-1605、BMS-538158及GS9137；
·TAT抑制剂；
·成熟抑制剂，包括(但不限于)PA-457；及
·免疫调节剂，包括(但不限于)左旋咪唑。
此外，本发明的化合物亦可与至少一种本发明的其他化合物或与一或多种抗真菌剂或抗菌剂(包括(但不限于))氟康唑一起使用。
因此，根据一个实施方案，本发明的药物组合物另外包含一或多种抗病毒剂。
另一个实施方案提供其中一或多种抗病毒剂包含至少一种NNRTI的本发明的药物组合物。
根据本发明的药物组合物的另一个实施方案，一或多种抗病毒剂包含至少一种NRTI。
根据本发明的药物组合物的另一个实施方案，一或多种抗病毒剂包含至少一种蛋白酶抑制剂。
根据本发明的药物组合物的另一个实施方案，一或多种抗病毒剂包含至少一种侵入抑制剂(entry inhibitor)。
根据本发明的药物组合物的另一个实施方案，一或多种抗病毒剂包含至少一种整合酶抑制剂。
本发明的化合物亦可用作实验室试剂或研究试剂。例如，本发明的化合物可用作阳性对照剂用以验证检定，包括(但不限于)基于替代细胞的检定及活体外或活体内病毒复制检定。
此外，本发明的化合物亦可用于处理或预防材料病毒污染且因此降低与这种材料(例如血液、组织、手术仪器及手术服、实验仪器及实验服以及血液采集装置及材料)接触的实验室或医务人员或患者的病毒感染风险。
包含可检测标记的衍生物
本发明的另一方面提供一种式(I)化合物的衍生物，该衍生物包含可检测标记。该标记可使人直接或间接辨别该衍生物以使其可检测、测量或定量。可检测标记本身为可检测、可测量或可定量的，或其可与一或多种本身包含一或多种可检测标记的其他部分相互作用以便彼此间的相互作用可使得衍生物得以检测、测量或定量。
这种衍生物可用作研究HIV复制的探针，此研究包括(但不限于)研究HIV复制所涉及的病毒及宿主蛋白质的作用机制、研究这种病毒及宿主蛋白质在各种条件下所经历的构型改变及研究与结合这些病毒及宿主蛋白质或与其相互作用的实体的相互作用。根据本发明此方面的衍生物可用于鉴别与病毒及宿主蛋白质相互作用的化合物的检定中，这种检定包括(但不限于)测量衍生物因与病毒及宿主蛋白质相互作用而经置换的程度的置换检定。这种衍生物亦可用于与病毒及宿主蛋白质形成共价或非共价相互作用或鉴别与本发明化合物相互作用的病毒及宿主蛋白质中的残基。
预期可用于本发明化合物的衍生物的可检测标记包括(但不限于)荧光标记、化学发光标记、发色团、抗体、酶标记、放射性同位素、亲和标记及光活性基团。
荧光标记为发出荧光，在吸收不同波长的光时发射一种波长的光的标记。荧光标记包括(但不限于)荧光素；得克萨斯红(Texas Red)；氨基甲基香豆素；罗丹明(rhodamine)染料，包括(但不限于)四甲基罗丹明(TAMRA)；Alexa染料，包括(但不限于)Alexa 
Figure A200780017997D0057112652QIETU
 555；花青染料，包括(但不限于)Cy3；基于铕或镧系元素的荧光分子；及类似物。
化学发光标记为可经历产生光的化学反应的标记。化学发光标记包括(但不限于)鲁米诺(luminol)、荧光素、光泽精(lucigenin)及类似物。
发色团为一种选择性吸收特定波长的可见光而透射或反射其他波长的可见光，从而使得含有发色团的化合物呈现颜色的标记。发色团包括(但不限于)天然及合成染料。
抗体为哺乳动物免疫系统响应于特定抗原所产生的与该抗原特异性结合的蛋白质。预期可用作本发明的可检测标记的抗体包括(但不限于)针对以下各物的抗体：聚组氨酸标记、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、血凝素(HA)、
Figure A200780017997D0058112719QIETU
抗原决定基标记、Myc标记、麦芽糖结合蛋白(MBP)、绿色荧光蛋白(GFP)及类似物。
酶标记为一种酶，可藉助于特异于该酶的催化活性的检定检测其存在。预期可用作本发明的可检测标记的酶标记包括(但不限于)荧光素酶、辣根过氧化酶(HRP)、β-半乳糖苷酶及类似物。
放射性同位素为经放射性衰变产生辐射的原子同位素。放射性同位素包括(但不限于)14C、3H、31P、121I、125I及类似物。
亲和标记为一种对于另一部分(本文中命名为结合搭配物)具有强亲和力的标记。该亲和标记可用于与结合搭配物形成复合物以便该复合物可经选择性检测或自混合物分离。亲和标记包括(但不限于)生物素或其衍生物、组氨酸多肽、聚精氨酸、直链淀粉糖部分或可由特异性抗体识别的确定抗原决定基；适当的抗原决定基包括(但不限于)谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、血凝素(HA)、
Figure A200780017997D0058112744QIETU
抗原决定基标记、Myc标记、麦芽糖结合蛋白(MBP)、绿色荧光蛋白(GFP)及类似物。
此外，用作探针的本发明化合物可用光活性基团标记，光活性基团经光照活化后可由惰性基团转化为反应性物质，例如自由基。这种基团可用于活化衍生物使其可与病毒或宿主蛋白质的一或多个残基形成共价键。光活性基团包括(但不限于)光亲和标记，例如二苯甲酮基及叠氮基。
本发明的式(I)化合物的衍生物的一个实施方案具有式(Ic’)：
Figure A200780017997D00581
其中L为连接基团；
Q为可检测标记；且
c、R2、R3、R4、R6及R7如本文中所定义。
本发明的式(I)化合物的衍生物的一个替代性实施方案具有式(Ii’)
Figure A200780017997D00591
其中L为连接基团；
Q为可检测标记；且
其中R2、R3、R4、R6及R7如本文中所定义。
在一个实施方案中，Q选自荧光标记、化学发光标记、发色团、抗体、酶促标记(enzymatic marker)、放射性同位素、亲和标记及光活性基团。
在另一个实施方案中，Q为荧光标记或亲和标记。
在另一个实施方案中，Q选自生物素、荧光素、TAMRA、Alexa
Figure A200780017997D0059112809QIETU
555、Cy3、基于铕或镧系元素的荧光分子、聚组氨酸标记、谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、血凝素(HA)、
Figure A200780017997D0058112744QIETU
抗原决定基标记、Myc标记及选自14C、3H、31P、121I及125I的放射性同位素。
连接基团L可为任何化学上稳定的可用以使可检测标记Q相对于本发明化合物及/或任何其他与其相互作用的部分定位于适当位置以使得本发明化合物的衍生物可检测、测量或定量的基团。
因此，在一个实施方案中，当Q为荧光标记或亲和标记时，连接基团L包含多个各自独立选自C、O、N及S的原子；该原子连接形成任选地包含一或多个碳环或杂环的直链或支链；使得与L连接的N原子与Q之间的平均距离为约
Figure A200780017997D0059112827QIETU
至约。
在另一个实施方案中，当Q为荧光标记或亲和标记时，连接基团L包含多个各自独立选自C、O、N及S的原子；该原子连接形成任选地包含一或多个碳环或杂环的直链或支链；使得与L连接的N原子与Q之间的平均距离为约
Figure A200780017997D0059112842QIETU
至约
Figure A200780017997D0059112845QIETU
。
在另一个实施方案中，当Q为荧光标记或亲和标记时，连接基团L包含多个各自独立选自C、O、N及S的原子；该原子连接形成任选地包含一或多个碳环或杂环的直链或支链；使得与L连接的N原子与Q之间的平均距离为约
Figure A200780017997D0060112935QIETU
至约
Figure A200780017997D0060112958QIETU
。
在一个替代性实施方案中，当Q为荧光标记或亲和标记时，连接基团L包含1至100个各自独立选自C、O、N及S的原子的直链；该直链任选地包含1至5个碳环或杂环且任选地被(C1-6)烷基、卤素、-O-(C1-6)烷基、氧代基或硫代取代。
在另一个替代性实施方案中，当Q为荧光标记或亲和标记时，连接基团L包含10至50个各自独立选自C、O、N及S的原子的直链；该直链任选地包含1至3个碳环或杂环且任选地被(C1-6)烷基、卤素、-O-(C1-6)烷基、氧代基或硫代取代。
本发明的衍生物的一个具体的实例具有以下式D1：
Figure A200780017997D00601
合成方法
可根据以下流程中所概述的通用步骤方便地实现本发明的式(I)化合物的合成，其中a、b、c、X、R2、R3、R4、R6及R7如本文中所定义。下文中所述的具体实例为本领域的普通技术人员提供进一步说明。
可按以下流程1中所概述来制备式(Ia)化合物，其中X为O或NR1，键c为单键，R2为O，R3为任选地被取代的如本文中所定义的烷基、烯基或炔基，包括卤代烷基、环烷基-烷基、芳基-烷基或Het-烷基，且R1、R4、R6及R7如本文中所定义。
流程1：
Figure A200780017997D00611
式(II)的中间体(其中X为O或NH且R4、R6及R7如本文中所定义)可购得或通过本领域的普通技术人员已知的步骤或如以下实例中所述来制备。通过本领域的普通技术人员已知的步骤或如以下实例中所述使其与琥珀酸的适当衍生物缩合以提供式(III)中间体，其中R为酯保护基，例如甲基或乙基。通过本领域的普通技术人员已知的步骤或如以下实例中所述将中间体(III)的烷基化可提供式(IV)中间体，其中R3为任选地被取代的如本文中所定义的烷基、烯基或炔基，包括卤代烷基、环烷基-烷基、芳基-烷基或Het-烷基。预期可在该流程中的任何化学上适宜的中间阶段通过此项技术中熟知的步骤或如以下实例中所述将一R3基团可转化为另一R3基团。将中间体(IV)的酯保护基水解可提供式(Ia)化合物，其中X为O或NR1，R2为O，键c为单键，R3为任选地被取代的如本文中所定义的烷基、烯基或炔基，包括卤代烷基、环烷基-烷基、芳基-烷基或Het-烷基，且R1、R4、R6及R7如本文中所定义。
亦可通过本领域的普通技术人员已知的烷基化步骤或如以下实例中所述，使其中X为NH的式(IV)中间体转化为式(Id)化合物，其中键c为单键，R2为-O(C1-6)烷基且R3、R4、R6及R7如本文中所定义，及/或转化为式(Ic)化合物，其中键c为单键，R2为O且R1、R3、R4、R6及R7如本文中所定义，继而水解酯保护基团。
可按以下流程2中所概述来制备式(Id)化合物，其中键c为单键，R2为H或(C1-6)烷基且R3、R4、R6及R7如本文中所定义。
流程2：
Figure A200780017997D00621
式(IIa)中间体(其中R4、R6及R7如本文中所定义)可购得或通过本领域的普通技术人员已知的步骤或如以下实例中所述来制备。通过本领域的普通技术人员所已知的步骤或如以下实例中所述使中间体(IIa)与适当γ-酮酯试剂缩合可提供式(V)中间体，其中R为酯保护基，例如甲基或乙基，且R2为H或(C1-6)烷基。通过本领域的普通技术人员已知的步骤或如以下实例中所述将中间体(V)烷基化可提供式(VII)中间体，其中R3为任选地被取代的如本文中所定义的烷基、烯基或炔基，包括卤代烷基、环烷基-烷基、芳基-烷基或Het-烷基。或者，通过本领域的普通技术人员已知的步骤或如以下实例中所述使中间体(IIa)与适当的α，γ-二酮酯试剂缩合以提供式(VI)中间体，其中R为酯保护基，例如甲基或乙基，且R2为H或(C1-6)烷基。通过本领域的普通技术人员已知的步骤或如以下实例中所述使中间体(VI)转化成中间体(VII)，其中R3为(C1-6)亚烷基或式-O-R31的基团，其中R31如本文中所定义。预期可在该流程中的任何化学上适宜的中间阶段通过此项技术中熟知的步骤或如以下实例中所述将一R3基团转化为另一R3基团。通过本领域的普通技术人员已知的步骤或如以下实例中所述使中间体(VII)的酯保护基水解可提供式(Id)化合物，其中键c为单键，R2为H或(C1-6)烷基且R3、R4、R6及R7如本文中所定义。
或者，可按以下流程3中所概述来制备式(Id)化合物，其中键c为单键，R2为H或(C1-6)烷基，R3为-O-R31或任选地被取代的如本文中所定义的烷基、烯基或炔基，包括卤代烷基、环烷基-烷基、芳基-烷基或Het-烷基，且R31、R4、R6及R7如本文中所定义。
流程3：
Figure A200780017997D00631
式(VIII)中间体(其中R’为COOH或H且R6及R7如本文中所定义)可购得或通过本领域的普通技术人员已知的步骤或如以下实例中所述来制备。通过本领域的普通技术人员已知的步骤或如以下实例中所述自式(VIII)中间体制备式(IX)中间体，其中LG为离去基团(例如卤原子)，R为酯保护基(例如甲基或乙基)且R2为H或(C1-6)烷基。通过本领域的普通技术人员已知的步骤或如以下实例中所述，通过使中间体(IX)与重氮化试剂(例如4-乙酰胺基苯磺酰叠氮化物)反应来使其转化成式(X)中间体。通过本领域的普通技术人员已知的步骤或如以下实例中所述用醇置换重氮基可提供式(XI)中间体，其中R3为-O-R31，其中R31如本文中所定义。或者，可使用本领域的普通技术人员已知的步骤或如以下实例中所述，通过烷基化使中间体(IX)转化为中间体(XI)，其中R3为任选地被取代的如本文中所定义的烷基、烯基或炔基，包括卤代烷基、环烷基-烷基、芳基-烷基或Het-烷基。通过本领域的普通技术人员已知的步骤或如以下实例中所述使中间体(XI)与适当R4前体偶合可提供式(VII)中间体，如流程图2中所概述该中间体经水解产生式(Id)化合物，其中键c为单键，R2为H或(C1-6)烷基且R3、R4、R6及R7如本文中所定义。
如上所述，当键c为单键时，与-COOH及R3取代基连接的碳原子可存在如下式(Ie)及(If)所示的两种可能的立体化学构型：
Figure A200780017997D00641
其中a、b、X、R2、R3、R4、R6及R7如本文中所定义。因此，当与R3连接的碳原子为式(I)化合物中唯一的立体对称中心时，该式(I)化合物可以存在对映异构体。当由非手性前体制备式(I)化合物时，其通常以对映异构体(Ie)与(If)的外消旋混合物的形式存在。该外消旋混合物可通过本领域的普通技术人员已知的任何手性拆分方法分离为其组成对映异构体，这种方法包括(但不限于)酶促拆分，手性层析分离，与手性助剂反应以形成物理上可分离的非对映异构体混合物、分离非对映异构体及去除手性助剂以使式(I)化合物的单一的对映异构体再生，以及此项技术中已知或本文中所述的其他手性拆分方法。
实施例
自以下举例说明本发明原理的非限制性实例可清楚了解本发明的其他特征。本领域的普通技术人员将了解，下文所例示的步骤可经适当修改后用于制备如本文中所述的本发明的其他化合物。
如本领域的普通技术人员所熟知，需要时反应可在惰性气氛(包括但不限于氮气或氩气)中进行以保护反应组分免于接触空气或水分。温度以摄氏度(℃)给出。除非另有说明，否则溶液百分比及比率以体积对体积的关系表示。快速层析是根据W.C.Still等人，J.Org.Chem.，(1978)，43，2923的步骤在硅胶(SiO2)上进行。使用电喷雾质谱法记录质谱分析情况。在标准条件下，使用Combiscreen ODS-AQ C18反相柱，YMC，50x4.6mm内径，5μM，
Figure A200780017997D0065113307QIETU
在220nM下，使用如下表中所述的线性梯度(溶剂A为0.06％三氟乙酸的水溶液；溶剂B为0.06％三氟乙酸的乙腈溶液)进行洗脱而实施分析HPLC：
 
时间(分) 流速(mL/分) 溶剂A(％) 溶剂B(％)
0 3.0 95 5
0.5 3.0 95 5
6.0 3.0 50 50
10.5 3.5 0 100
本文中所用的缩写或符号包括：
Ac：乙酰基；
AcOH：乙酸；
Ac2O：乙酸酐；
BOC或Boc：叔丁氧羰基；
Bu：丁基；
DBU：1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；
DCM：二氯甲烷；
DME：二甲氧基乙烷；
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；
DMSO：二甲亚砜；
EC50：50％有效浓度；
Et：乙基；
Et3N：三乙胺；
Et2O：乙醚；
EtOAc：乙酸乙酯；
EtOH：乙醇；
HPLC：高效液相色谱；
IC50：50％抑制浓度；
iPr或i-Pr：1-甲基乙基(异丙基)；
LiHMDS：双(三甲基甲硅烷基)胺基锂；
Me：甲基；
MeCN：乙腈；
MeOH：甲醇；
MOI：感染复数(multiplicity of infection)；
MS：质谱法(MALDI-TOF：基质辅助激光解吸离子-飞行时间，FAB：快原子轰击)；
NMR：核磁共振光谱；
Ph：苯基；
PG：保护基；
Pr：丙基；
RPMI：Roswell Park Memorial Institute(细胞培养基)；
RT：室温(约18℃至25℃)；
tert-butyl或t-butyl：1，1-二甲基乙基；
Tf：三氟甲磺酰基；
Tf2O：三氟甲磺酸酐；
TFA：三氟乙酸；
THF：四氢呋喃；及
TLC：薄层层析。
实施例1A
Figure A200780017997D00661
步骤1：
在0℃下，将4-氯苯基溴化镁(5.0mL，5.0mmol)添加至醛1a1(0.5g，2.5mmol)于Et2O(10mL)中的溶液中，且使混合物在0℃下反应15分钟。添加饱和NH4Cl水溶液，且用EtOAc将混合物萃取3次。将有机层合并，用水、饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过层析(己烷/EtOAc：100:0至3:1)纯化，得到化合物1a2。
步骤2：
将经活化的MnO2(10.0g，115mmol)添加至醇1a2(5.82g，18.5mmol)于CH2Cl2(35mL)中的溶液中，将混合物在室温下搅拌18小时且经CeliteTM过滤。将滤液在减压下浓缩，得到化合物1a3。
实施例1B：
Figure A200780017997D00671
将KBr(12.3g，103.6mmol)及NaBO3·4H2O(15.9g，103.6mmol)添加至化合物1b1(20.0g，86.3mmol)于AcOH(150mL)中的溶液中，且将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物倾倒至冰上且用EtOAc萃取，将有机层用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物层析纯化(EtOAc/己烷)，得到化合物1b2。
实施例1C：
Figure A200780017997D00672
参照S.Frye等人，J.Org.Chem.1991，56，3750-3752的步骤。
步骤1：
将化合物1c1(24.5g，124.1mmol)分批添加至CH3NH-OCH3·HCl(12.35g，126.6mmol)及Et3N(18mL，140.2mmol)于DMF(140ml)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌16小时，接着在50℃下加热16小时。将混合物用EtOAc(300mL)稀释，用盐水洗涤(4次)，干燥(MgSO4)，过滤且蒸干。将残余物通过快速柱层析(50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到中间体1c2。
步骤2：
将化合物1c2(5.25g，24.5mmol)及1-乙基-4-碘苯(5.3mL，36.7mmol)溶于无水THF(130mL)中且冷却至-78℃，持续30分钟。将n-BuLi(1.6M的THF溶液，38.2mL，61.15mmol)经约40分钟添加至此溶液中。通过添加10％ HCl(水溶液)来中止反应，且用乙酸乙酯萃取混合物。将有机相用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中且通过快速柱层析纯化，得到化合物1c3。
流程1及2中的式(II)或(IIa)的其他中间体可使用实施例1A、1B及1C的步骤来制备。
实施例2A
化合物3001及3002(表3)的制备
Figure A200780017997D00691
步骤1：
将吡啶(0.725mL，9.0mmol)及3-甲氧羰基丙酰氯(0.36mL，2.9mmol)添加至化合物1a3(实施例1A)(0.72g，2.3mmol)于CH2Cl2的混合物中。将混合物在室温下搅拌2小时，添加至1M HCl中且用乙酸乙酯萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤且在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶快速层析(20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到化合物2a1。
步骤2：
将化合物2a1(0.54g，1.3mmol)、三乙胺(4.0mL)与乙酸酐(6.0mL)的混合物在100℃下加热18小时。将混合物添加至1M HCl及盐水(1:1混合物)中且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤且在减压下蒸发。将残余物通过快速层析纯化，得到化合物2a2。
步骤3：
在0℃下，将LiHMDS(0.7mL，0.70mmol)添加至化合物2a2(0.18g，0.44mmol)及烯丙基溴(0.6mL，6.9mmol)于THF(2.0mL)中的溶液中。当通过TLC检测反应完成时，添加饱和NH4Cl且将混合物乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析(己烷/乙酸乙酯：100:0至4:1)纯化，得到化合物2a3。
步骤4：
将H2O(0.15mL)及NaOH(10N，0.15mL)添加至化合物2a3(0.10g，0.22mmol)与DMSO(2mL)的混合物中，且将混合物在60℃下加热1小时。用饱和NH4Cl中止反应且用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物3002(表3)。
步骤5：
将化合物3002(0.0740g，0.17mmol)、乙酸乙酯(2.5mL)与氧化铂(IV)(8mg)的混合物在H2气氛下搅拌1小时。将混合物经CeliteTM过滤且在减压下浓缩。将残余物通过制备性HPLC纯化，得到化合物3001。
实施例2B
化合物2011(表2)的制备
Figure A200780017997D00701
步骤1：
将碳酸二甲酯(22mL，269mmol)及NaH(60％于油中，10.8g，270mmol)于甲苯(80mL)中混合且加热至90℃，持续20分钟，接着经约15分钟逐滴添加4-氯苯乙酮2b1(14mL，109mmol)。将混合物在90℃下搅拌30分钟，接着冷却且用5％ HCl(水溶液)(100mL)及乙酸乙酯(100mL)小心处理。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速层析(15％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到化合物2b2。
步骤2：
将化合物2b2(7.1g，33.4mmol)与4-氯苯胺(5.9g，46.3mmol)于DMF/二甲苯(7mL/40mL)中的混合物在140℃下加热10小时。将混合物在1M HCl(40mL)与乙酸乙酯(150mL)之间分配。将有机层用1M HCl、水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物通过快速层析(SiO2，15％至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到化合物2b3。
步骤3：
将2-溴戊酸乙酯(3.2mL，18.25mmol)添加至化合物2b3(4.79g，15.5mmol)、KOtBu(2.0g，18.57mmol)与DMF(23mL)的混合物中。将混合物在室温下搅拌16小时，接着倾倒经冰至1N HCl溶液(100mL)中且用乙酸乙酯萃取混合物(2次，每次100mL)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤(4次)，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，在通过层析(乙酸乙酯/己烷)纯化后提供非对映异构体混合物形式的化合物2b4。
步骤4：
使化合物2b4(分成1.26g，0.77g及1.09g的单独份；共7.15mmol)与H2SO4(分成24mL、15mL及19mL的单独份)的混合物在150℃下反应20分钟。将合并的反应混合物稍微冷却且逐滴添加至冰水中。将混合物用乙酸乙酯萃取(3次)，用盐水洗涤(1次)，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩。将残余物(0.69g，1.76mmol)溶于EtOH(25mL)中，且将POCl3(2.4mL，27mmol)添加至此溶液中。将反应物在回流下加热1小时，接着倾倒至冰水中且用CH2Cl2萃取(3次)。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，且将残余物通过层析纯化，得到化合物2b5。
步骤5：
将K2CO3(150mg，1.1mmol)及4-溴甲基吡啶(36mg，0.14mmol)添加至化合物2b5(30mg，0.072mmol)与无水MeCN(1.8mL)的混合物中且将混合物加热至70℃且使其反应16小时。将混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到化合物2b6。
步骤6：
使用实施例3A，步骤4的步骤使化合物2b6水解，得到化合物2011(表2)。
实施例2C
化合物2010(表2)的制备
Figure A200780017997D00721
步骤1：
将碘乙烷(40μl，0.5mmol)添加至化合物2b5(实施例2B)(20mg，0.05mmol)、无水MeCN(1.2mL)与K2CO3(15mg，0.1mmol)的混合物中。使混合物在70℃下反应16小时，接着用乙酸乙酯(40mL)稀释，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到化合物2c1与2c2的混合物。
步骤2：
如实施例3A，步骤4中所述使化合物2c1与2c2的混合物皂化。通过制备性HPLC纯化混合物，得到化合物2010(表2)。
实施例3A
化合物1058(表1)的制备
Figure A200780017997D00731
步骤1：
相继将乙酰丙酮酸乙酯(2.65mL，18.4mmol)、浓H2SO4(438μl)添加至化合物1c3(实施例1C)(3.69g，14.17mmol)于AcOH(88mL)中的溶液中。将所得混合物加热至50℃历时16小时，使其冷却至室温，接着在减压下浓缩，且将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。在搅拌下小心地添加固体NaHCO3，且将有机相用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱层析(20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到化合物3a1(较弱极性)及副产物3a2(较强极性)。
步骤2：
将NaBH4(213mg，5.63mmol)经1分钟添加至已冷却至0℃的化合物3a1(2.39g，6.26mmol)与THF/EtOH(40mL/10mL)的混合物中。将混合物在0℃下搅拌40分钟且用水及10％HCl水溶液稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取且将有机萃取物用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到醇3a3。
步骤3：
将化合物3a3(513mg，1.34mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液经1分钟用LiHMDS(1M的THF溶液，1.56mL，1.56mmol)逐滴处理。添加碘乙烷(0.60mL，7.5mmol)且将反应混合物在室温N2气氛下搅拌30分钟。用水中止反应且将混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以得到中间体3a4。
步骤4：
使化合物3a4(530mg，1.29mmol)、MeOH/THF(6mL/6mL)与1N NaOH(0.77mL，7.72mmol)的混合物反应30分钟。将混合物在水与乙酸乙酯之间分配且将水相酸化至pH值约为5-6且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到化合物1058(表1)。
实施例3B
化合物1061(表1)的制备
Figure A200780017997D00741
步骤1：
在0℃下，相继将Et3N(125μl，0.90mmol)、新戊酰氯(85μl，0.69mmol)添加至化合物1058(实施例3A)(230mg，0.60mmol)于无水THF(15mL)中的经搅拌溶液中。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟，且接着在室温下搅拌1.5小时。将混合物冷却至-78℃历时30分钟，且向其中添加通过用n-BuLi于己烷中的溶液(1.6M，487μl，0.78mmol)处理已冷却至-78℃的(R)-(+)-4-苄基-2-噁唑烷酮(127mg，0.72mmol)于无水THF(5mL)中所形成的混合物，且将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟。使混合物缓慢升温至室温且搅拌2小时。添加饱和NH4Cl(30mL)且将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，且将残余物通过快速柱层析(5-45％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化以将较强极性的加合物3b2与其非对映异构体3b1分离。
步骤2：
在0℃下将H2O2(62μl，0.61mmol)添加至化合物3b2(110mg，0.20mmol)于THF/水(2mL/1mL)中的溶液中，继而逐滴添加LiOH·H2O(12.2mg于0.2mL的H2O中)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，接着添加10％ Na2SO3(2mL)且将混合物在乙酸乙酯与水(pH值调节至10)之间分配。将水相pH值调节至4-5且用乙酸乙酯萃取3次。将有机相干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，且将残余物溶于DMSO中且通过制备性HPLC纯化，得到化合物1061(表1)，如通过手性HPLC(ChiralCel OD-R柱；4.6×250mm，10μm)所测定，该化合物具有99.7％对映异构体过量的光学纯度。
实施例3B的步骤可用于将其他带有手性中心的式(I)化合物的外消旋混合物拆分为其组成的对映异构体。
实施例3C
化合物1078(表1)的制备
Figure A200780017997D00751
步骤1：
将0℃的化合物3a3(实施例3A)(2.9g，7.55mmol)、无水二噁烷(40mL)、异丁烯气体(在0℃下冷凝为约10mL)与BF3·Et2O(8mL，61mmol)的混合物在室温下在TeflonTM密封管中搅拌16小时。在0℃下再添加异丁烯(约5mL)且在室温下继续搅拌3小时。在0℃下再添加BF3·Et2O(2mL)及异丁烯(5mL)且在室温下继续搅拌16小时。将饱和NaHCO3水溶液(10mL)添加至反应混合物中，继而添加固体NaHCO3及水，将混合物搅拌30分钟且分离各相。萃取(乙酸乙酯)水相且将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱层析(10％至60％乙酸乙酯/己烷的梯度)纯化，得到化合物3c1。
步骤2：
遵照实施例3A，步骤4中所用的步骤。
实施例4A
化合物1035(表1)的制备
Figure A200780017997D00761
步骤1：
将化合物1b2(实施例1B)(3.0g，9.66mmol)、乙酰丙酸(1.4mL，13.5mmol)、浓H2SO4(0.39mL)与AcOH(30μL)的混合物在130℃下加热17小时。将混合物添加至H2O(50mL)中，且通过添加1M NaOH将pH值调节为4。用乙酸乙酯及正丁醇萃取水相，且将有机萃取物用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物用Et2O与乙酸乙酯的混合物湿磨，得到化合物4a1。
步骤2：
将三甲基硅烷基重氮甲烷(2M，3.0mL，6.0mmol)添加至化合物4a1(1.5g，3.84mmol)于甲苯/MeOH(2:1，30mL)中的混合物中。在减压下浓缩混合物得到化合物4a2。
步骤3：
在0℃下，相继将3-溴-2-甲基丙烯(0.3mL，3.0mmol)、LiHMDS(0.5mL，0.50mmol)添加至化合物4a2(0.080g，0.20mmol)于THF(5.0mL)中的溶液中，且在室温下搅拌反应混合物直至反应完全。添加NH4Cl水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物4a3。
步骤4：
将化合物4a3(0.0910g，0.20mmol)、乙酸乙酯/MeOH(9:1，10mL)与Pt2O(Adam氏催化剂)(10mg)的混合物在室温H2气氛下搅拌30分钟。使N2气穿过混合物，接着将其经CeliteTM过滤并浓缩。通过快速层析纯化残余物，得到化合物4a4。
步骤5：
将化合物4a4(0.047g，0.102mmol)、DMSO(1.0mL)、水(0.1mL)与NaOH(10N，0.1mL)的混合物在65℃搅拌1小时。添加AcOH(0.15mL)且通过制备性HPLC纯化混合物，得到化合物1035(表1)。
实施例4B
化合物1101(表1)的制备
Figure A200780017997D00781
步骤1：
在0℃下将Tf2O(191μl，1.13mmol)添加至化合物2b5(实施例2B)(238mg，0.56mmol)、无水CH2Cl2(4mL)与吡啶(276μl，3.4mmol)的混合物中。将混合物在0℃下搅拌30分钟，升温至室温且搅拌20小时。将混合物倾倒至冰水中且用CH2Cl2萃取(3次)。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干燥。通过层析纯化残余物，得到化合物4b1。
步骤2：
将三-正丁基乙烯锡(37μl，0.127mmol)添加至化合物4b1(50mg，0.091mmol)及Pd[P(t-Bu)3]2(5mg，10mol％)于DMF(1mL)中的溶液中。将混合物密封且使其在微波条件下，在110℃反应20分钟。将混合物倾倒至乙酸乙酯(50mL)中，用盐水洗涤1次，用NaHCO3及盐水洗涤3次。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，且通过快速层析(1:30硅胶；9:1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到化合物4b2。
步骤3：
使化合物4b2(27mg，0.063mmol)、EtOH(1.5mL)与PtO2(4mg)的混合物在1个大气压的H2下反应20分钟。将混合物经CeliteTM过滤且用EtOH洗涤CeliteTM垫。将合并的滤液在减压下浓缩，得到化合物4b3。
步骤4：
使用实施例3A，步骤4中所述的步骤，将化合物4b3转化为化合物1101(表1)。
实施例5A
化合物1034(表1)的制备
步骤1：
将MgSO4(6.5g)添加至酸5a1(3.2g，18.7mmol)与乙酰丙酸乙酯5a2(2.7mL，19.0mmol)于THF(25mL)中的混合物中。将混合物在65℃下加热1小时，过滤且在减压下浓缩。将残余物与POCl3(12mL)混合且在回流下加热4小时。将反应混合物浓缩且用冰及固体NaHCO3处理残余物以将pH值调节为7-8。过滤混合物且将所收集的固体溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩且通过快速层析(100％己烷至1:1Hex/乙酸乙酯)纯化，得到化合物5a3。
步骤2：
将LiHMDS(0.4mL，1.0M，0.4mmol)添加至酯5a3(0.0761g，0.26mmol)、0℃的THF(3.0mL)与烯丙基溴(0.2mL，2.3mmol)的混合物中。将混合物在室温下搅拌30分钟，接着添加NH4Cl水溶液，且用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物5a4。
步骤3：
使用实施例4A，步骤4的步骤使化合物5a4氢化，得到化合物5a5。
步骤4：
将(CH3)3SiBr(15mL，4.6mmol)添加至化合物5a5(0.1466g，1.5mmol)于CH3CH2CN(5mL)中的溶液中，且将混合物在75℃下搅拌过夜，通过蒸馏去除(CH3)3SiCl。添加饱和NaHCO3且用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物5a6。
步骤5：
将化合物5a6(20.7mg，0.054mmol)、4-乙烯基苯基硼酸(10mg，0.068mmol)与DMF(2.0mL)的混合物用Ar除气，且向此混合物中添加Pd(PPh3)4(3.0mg，0.003mmol)。使反应混合物在120℃下反应2.5小时，接着于室温下反应过夜。将混合物在乙酸乙酯与H2O之间分配，且将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。将残余物通过快速层析(20-30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到化合物5a7。
步骤6：
将化合物5a7(21.4mg，0.052mmol)、DMSO(1.0mL)与NaOH(5N，52μl)的混合物在60℃下搅拌45分钟。添加CF3COOH且将混合物通过制备性HPLC纯化，得到化合物1034(表1)。
实施例5B
化合物1093(表1)的制备
Figure A200780017997D00811
步骤1：
按照Hahn等人(J.Organometal.Chem.(2004)689(16)：2663-73)的步骤。
在室温下将DBU(501μL，3.35mmol)添加至化合物5a3(实施例5A)(200mg，0.671mmol)与4-乙酰氨基苯磺酰叠氮化物(322mg，1.34mmol)于无水MeCN(9mL)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌3小时，接着添加盐水(0.5mL)且将混合物在盐水与乙酸乙酯之间分配。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将残余物通过柱层析(20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到化合物5b1。
步骤2：
使化合物5b1(200mg，0.617mmol)、2-丙醇(7.7mL，100mmol)与乙酸铑(II)二聚体(81.8mg，0.185mmol)的混合物在Biotage InitiatorTM Sixty微波装置中在160℃反应10分钟。将THF(5.0mL)、MeOH(1.25mL)及LiOH(1N，1.5mL，1.5mmol)添加至混合物中，且在室温将混合物搅拌过夜。在用1N HCl酸化后，用乙酸乙酯萃取混合物且将有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将残余物溶于THF(10mL)中且用重氮甲烷处理。将混合物浓缩且通过快速层析(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到化合物5b2。
步骤3：
遵照Wolf等人(Synlett(2003)(12)：1801-4)的步骤。
将化合物5b2(132mg，0.386mmol)、THF(1.5mL)与HCl/二噁烷(4M，0.964mL，3.86mmol)的混合物在室温搅拌10分钟。混合物在减压下浓缩，将残余物悬浮于CH3CN(3.0mL)中，且在此混合物中添加NaI(0.405g，2.7mmol)。混合物在回流下加热2天，用乙酸乙酯稀释，用水及0.5N Na2S2O3洗，干燥(MgSO4)，过滤且在减压下浓缩。通过快速层析(20％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到化合物5b3。
步骤4：
将双(频哪醇基)(pinacolato)二硼(265mg，1.045mmol)及KOAc(205mg，2.09mmol)添加至化合物5b4(210mg，0.95mmol)于DMF(6.0mL)中的混合物中。使氩气通过混合物，持续5分钟，并添加PdCl2(dppf)·CH2Cl2(77.6mg，0.095mmol)。使氩气再通过混合物持续3分钟，并将混合物在80℃反应过夜。用乙酸乙酯萃取混合物且萃取物用盐水洗，干燥(MgSO4)，经CeliteTM过滤并浓缩，得到硼酸5b5。
步骤5：
使化合物5b3(90mg，0.208mmol)、化合物5b5(111.3mg，0.415mmol)、K2CO3(86mg，0.623mmol)、Pd(PPh3)4(24.0mg，0.021mmol)与DMF(6.0mL)的混合物在Biotage InitiatorTM Sixty微波装置中在120℃反应两个各5分钟的时段。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过快速层析纯化残余物，得到化合物5b6。
步骤6：
使化合物5b6(35mg，0.078mmol)、LiOH(1N，0.234mL，0.234mmol)、MeOH(125mg)与THF(1.27mL)的混合物在40℃反应2小时。混合物用三氟乙酸酸化且通过制备性HPLC纯化，得到化合物1093。
实施例5C
Figure A200780017997D00831
步骤1：
将苯胺5c1(68mL，0.75mol)与乙酰基琥珀酸二乙酯5c2(149.2mL，0.75mmol)的混合物在P2O5存在下在真空中于室温下在密封干燥器中搅拌2天。将反应混合物用CH2Cl2稀释且通过快速层析(1:8至1:6的乙酸乙酯/己烷梯度)纯化，得到化合物5c3。
步骤2：
将化合物5c3(19.85g，68.1mmol)与Ph2O(100mL)的混合物在250℃下加热10分钟，接着冷却至室温。将己烷添加至混合物中且通过过滤收集所形成的固体，将其用己烷洗涤且干燥，得到化合物5c4。
步骤3：
将化合物5c4(15.8g，64.0mmol)与POCl3(50mL)的混合物在回流下在Ar气氛下加热4小时。将混合物冷却且在减压下浓缩，且将残余物用粉末状NaHCO3处理且用乙酸乙酯稀释。将有机相用饱和NaHCO3、水及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，且经硅胶垫过滤。在减压下浓缩滤液而得到化合物5c5。
可使用实施例5A(步骤2-6)及5B的步骤使化合物5c5转化为式(Id)化合物，其中R6为H且R2为CH3。
实施例6A
化合物1009(表1)的制备
Figure A200780017997D00841
步骤1：
将化合物1b2(实施例1B)(324.5mg，1.04mmol)、吡啶(3.0mL)与3-甲氧羰基丙酰氯(193μL，1.57mmol)的混合物在室温下搅拌30分钟。再添加一部分3-甲氧羰基丙酰氯(193μL，1.57mmol)且继续搅拌1小时。将混合物添加至饱和NaHCO3水溶液中且用乙酸乙酯萃取，且将乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物通过快速层析纯化，得到化合物6a1。
步骤2：
使化合物6a1(450mg，1.04mmol)、NaOEt(21％于EtOH中，1.36mL，4.18mmol)与EtOH(5.0mL)的混合物在80℃下反应1小时，接着冷却至室温且用乙酸乙酯稀释。用1N HCl将混合物酸化至pH值约为1且分离各相。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到化合物6a2。
步骤3：
将Et2O中的过量重氮甲烷添加至化合物6a2(447mg，1.14mmol)于乙酸乙酯(10mL)中的溶液中且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩且将残余物通过快速层析(20-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到化合物6a3。
步骤4：
在0℃下，将LiHMDS(1M的甲苯溶液，182μl，0.182mmol)添加至化合物6a3(51mg，0.121mmol)与烯丙基溴(105μl，1.21mmol)于THF(1.5mL)中的混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌45分钟，接着添加水。将混合物用乙酸乙酯稀释，分离各相，且将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过快速层析(15-20％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到化合物6a4。
步骤5：
将化合物6a4(38mg，0.082mmol)、EtOH(2.0mL)与Pt2O5(5.0mg)的混合物用N2净化，且在室温下H2气氛中搅拌20分钟。经
Figure A200780017997D0085113858QIETU
-HV过滤器过滤混合物且将滤液浓缩，得到化合物6a5。
步骤6：
使化合物6a5(35.4mg，0.076mmol)与5N NaOH(70μl，0.38mmol)于DMSO(1.5mL)中的混合物在60℃下反应45分钟且冷却至室温。将混合物用三氟乙酸酸化且通过制备性HPLC纯化，得到化合物1009(表1)。
实施例7A
化合物1007(表1)的制备
Figure A200780017997D00861
步骤1：
使化合物1b2(实施例1B)(6.0g，19.3mmol)、乙酰丙酮酸乙酯(3.6mL，25mmol)与浓H2SO4(0.90mL)于AcOH(45mL)中的混合物在130℃下反应3小时。将混合物在减压下浓缩且将残余物通过快速层析(10-35％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到化合物7a1。
步骤2：
在0℃下，将nBuLi(0.75mL，1.20mmol)添加至CH3CH2CH2PPh3Br(427.4mg，1.11mmol)于无水THF(5mL)中的混合物中且经30分钟使混合物升温至室温。再将混合物冷却至0℃，且向此混合物中添加化合物7a1(400mg，0.924mmol)于THF(1.5mL)中的混合物。将混合物在室温下搅拌2小时，且添加饱和NH4Cl(10mL)。将混合物用乙酸乙酯萃取3次且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物通过快速层析(1050乙酸乙酯/己烷)纯化，得到化合物7a2。
步骤3：
使化合物7a2(16mg，0.035mmol)与2.5M NaOH(70μl，0.175mmol)于DMSO(1mL)中的混合物在室温下反应30分钟。将混合物用三氟乙酸酸化且通过制备性HPLC纯化，得到化合物1007(表1)。
实施例8A
衍生物D1的合成
Figure A200780017997D00871
步骤1：
将(Boc)2O的溶液(1M的THF溶液，2.47mL，2.47mmol)添加至H2NCH2CH2Br·HBr(506mg，2.47mmol)与Et3N(860μl，6.175mmol)于THF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时且在乙酸乙酯(100mL)与饱和NaHCO3水溶液(25mL)之间分配。将有机相用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过层析(5％至20％乙酸乙酯/hex)纯化以得到BocNHCH2CH2Br。将KOtBu(67mg，0.598mmol)添加至化合物2b5(实施例2B)(200mg，0.495mmol)于DMF(3mL)中经冷却的溶液(0℃)中。将混合物搅拌15分钟，接着添加BocNHCH2CH2Br(160mg，0.717mmol)于DMF(2mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌18小时。添加水(1mL)，用乙酸乙酯(100mL)稀释混合物且将有机相用饱和NaHCO3水溶液(25mL)及盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过层析(10％至30％乙酸乙酯/hex)纯化，得到化合物8a1。
步骤2：
将5N NaOH(175μl，0.875mmol)添加至化合物8a1(96mg，0.175mmol)于DMSO(2.5mL)中的溶液中。将混合物搅拌30分钟且通过半制备性HPLC纯化以提供Boc-去保护的羧酸。在NaOH存在下将该化合物用Boc2O处理，得到外消旋混合物形式的化合物8a2。使用ChiralCel OD-R柱(20 x 250mm，购自Chiral Technologies Inc)及20％H2O(含有0.06％三氟乙酸)与80％由H2O中75％ MeCN组成的溶剂混合物(含有0.06％三氟乙酸)的等度溶剂系统，通过手性HPLC进行分离，得到(S)-对映异构体8a2。
步骤3：
将三氟乙酸(750μl)添加至化合物8a2(9.2mg，0.017mmol)与CH2Cl2(1.5mL)的混合物中。将混合物在室温下搅拌1小时且浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(1.0mL)中且向此混合物中添加Et3N(7μl，0.051mmol)，继而添加EZ-LinkTM TFP-PEO-生物素(Pierce；17.2mg，0.025mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，将溶剂蒸发且将残余物通过半制备性HPLC纯化，得到衍生物D1。
实施例9
C8166HIV-1荧光素酶检测(EC50)
使用如WO 2004/050643(第73-75页)中所述的测定，经如下修改来测量对HIV复制的抑制作用：
化合物的制备
用DMSO储备溶液制备HIV-1抑制剂在完全培养基中的连续稀释液。在1mL深孔滴定板(96孔)中制备11个所要浓度的连续稀释液。第12个孔含有无抑制剂的完全培养基且充当阳性对照。所有样本均含有相同浓度的DMSO(小于0.1％ DMSO)。将抑制剂添加至经组织培养物处理的96孔清晰黑色微量滴定板(Corning Costar目录号#3904)的三个重复孔中。每孔含有细胞及抑制剂的培养基总体积为200μl。最后一列用以保存充当本底空白对照的未经感染的C8166 LTRluc细胞且第一列仅为培养基。
细胞感染
计数C8166 LTRluc细胞且将其置于组织培养瓶中的最小体积的完全RPMI 1640中(例如10mL培养基中30×106个细胞/25cm2烧瓶)。以0.005的moi用HIV-1感染细胞。将细胞在5％ CO2培养箱中的旋转架上在37℃下培育1.5小时。将细胞再悬浮于完全RPMI中，使最终浓度为25,000个细胞/孔。将细胞添加至含有抑制剂的96孔微量滴定板的孔中。将在200μl完全RPMI中的每孔25,000个未经感染的C8166-LTRluc细胞添加至最后一列用于本底对照。将细胞在5％ CO2培养箱中在37℃下培育3天。
化合物列表
以下表格列举了本发明的代表性化合物。下表1至3中所列举的代表性化合物当用实施例9的HIV-1荧光素酶分析测试时具有不超过20μM的EC50值。
使用实施例中所述的标准分析HPLC条件测量各化合物的保留时间(tR)。如本领域的普通技术人员所熟知，保留时间值对特定测量条件敏感。因此，即使使用同样的溶剂、流速、线性梯度及类似条件，保留时间值亦可能改变，例如当在不同HPLC仪器上测量时。即使当在相同仪器上测量时，这种值亦可能改变，例如当使用不同的HPLC柱测量时；或当在相同仪器及相同单一的柱上测量时，例如不同场合进行的单一的测量之间的值亦可能不同。
表1
Figure A200780017997D00901
Figure A200780017997D00902
Figure A200780017997D00911
Figure A200780017997D00921
Figure A200780017997D00931
Figure A200780017997D00941
Figure A200780017997D00951
Figure A200780017997D00961
Figure A200780017997D00971
Figure A200780017997D00981
Figure A200780017997D00991
Figure A200780017997D01011
Figure A200780017997D01021
Figure A200780017997D01041
Figure A200780017997D01051
Figure A200780017997D01061
Figure A200780017997D01071
表2
Figure A200780017997D01091
Figure A200780017997D01092
Figure A200780017997D01101
表3

Claims (40)

1.式(I)表示的化合物的异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体：
Figure A200780017997C00021
其中：
键a为双键并且键b为单键，或
键a为单键并且键b为双键；
当键a为单键时，X为O或NR1；
或当键a为双键时，X为N；
R1为H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基-(C1-6)烷基-或Het-(C1-6)烷基-；
其中(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基-(C1-6)烷基-及Het-(C1-6)烷基-各自任选地被-OH、-O(C1-6)烷基、-SH、-S(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基或-N((Cx)烷基)2取代；
当键b为单键时，R2为H、(C1-6)烷基或-O(C1-6)烷基；
或当键b为双键时，R2为O；
R3为(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基-(C1-6)烷基-、Het-(C1-6)烷基-或-Y-R31，且键c为单键；或R3为(C1-6)亚烷基且键c为双键；
其中Y为O或S且R31为(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基、芳基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基-(C1-6)烷基-或Het-(C1-6)烷基-；
其中(C1-6)亚烷基、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基-(C1-6)烷基-、Het-(C1-6)烷基-及-Y-R31各自任选地被1至3个各自独立选自(C1-6)烷基、卤素、氰基、氧代基及-O(C1-6)烷基的取代基取代；
R4为芳基或Het，其中芳基及Het各自任选地被1至5个各自独立选自以下基团的取代基取代：卤素、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、-OH、-O(C1-6)烷基-、-SH、-S(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)2；其中(C1-6)烷基任选地被羟基、氰基或氧代基取代；
R6及R7各自独立选自H、卤素、(C1-6)烷基及(C1-6)卤代烷基；
其条件为当
键a为单键并且键b为双键；且
X为NR1；R1为H；且R2为O；且
R4为未被取代的苯基；R6为Cl；R7为H；且
键c为双键时，则
R3不为＝CH-CH(CH3)2；且
其中Het为具有1至4个各自独立选自O、N及S的杂原子的4元至7元饱和、不饱和或芳香杂环，或只要可能具有1至5个各自独立选自O、N及S杂原子的7元至14元饱和、不饱和或芳香杂多环；
或其盐或酯。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X为O或NR1且a为单键。
3.如权利要求1所述的化合物，其中X为N且键a为双键。
4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物，其中R4为萘基或苯基，其中该苯基任选地被1至3个各自独立选自以下基团的取代基取代：卤素、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C1-4)卤代烷基、(C3-7)环烷基、OH、-O(C1-4)烷基、-SH、-S(C1-4)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基及-N((C1-4)烷基)2；其中(C1-4)烷基任选地被羟基、氰基或氧代基取代。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R4为苯基，任选地被1至3个各自独立选自以下基团的取代基取代：卤素、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C1-4)卤代烷基、(C3-7)环烷基、OH、-O(C1-4)烷基、-SH、-S(C1-4)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基及-N((C1-4)烷基)2；其中(C1-4)烷基任选地被羟基、氰基或氧代基取代。
6.如权利要求1～3中任一项所述的化合物，其中R4为Het，任选地被1至5个各自独立选自以下基团的取代基取代：卤素、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、OH、-O(C1-6)烷基、-SH、-S(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)2；其中(C1-6)烷基任选地被羟基、氰基或氧代基取代。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R4为Het，任选地被1至3个各自独立选自卤素、(C1-6)烷基及-O(C1-6)烷基的取代基取代；
其中该Het为具有1至3个各自独立选自N、O及S的杂原子的5元或6元杂环；或该Het为具有1至3个各自独立选自N、O及S的杂原子的9元或10元杂多环。
8.如权利要求1所述的化合物，具有式(Ia)：
Figure A200780017997C00041
其中：
X为O或NR1；
R1为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-或Het-(C1-6)烷基-；
其中Het为具有1至3个各自独立选自N、O及S的杂原子的4元至7元杂环；
且其中(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-及Het-(C1-6)烷基-各自任选地被-OH、-O(C1-3)烷基、-NH2、-NH(C1-3)烷基或-N((C1-3)烷基)2取代；
R2为O；
R3为(C1-6)烷基或(C2-6)烯基；且
键c为单键；
R4为萘基或苯基，其中该苯基任选地被1至3个各自独立选自以下基团的取代基取代：卤素、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C1-4)卤代烷基、(C3-7)环烷基、OH、-O(C1-4)烷基、-SH、-S(C1-4)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基及-N((C1-4)烷基)2；其中所述的(C1-4)烷基任选地被羟基、氰基或氧代基取代；
R6为H、卤素、(C1-3)烷基或(C1-3)卤代烷基；
R7为H或F；
或其盐或酯。
9.如权利要求8所述的化合物，其中X为O。
10.如权利要求8所述的化合物，其中X为NR1。
11.如权利要求8～10中任一项所述的化合物，其中R4为苯基，任选地被1至3个各自独立选自以下基团的取代基取代：卤素、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C1-4)卤代烷基、(C3-7)环烷基、OH、-O(C1-4)烷基、-SH、-S(C1-4)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基及-N((C1-4)烷基)2；其中(C1-4)烷基任选地被羟基、氰基或氧代基取代。
12.如权利要求11所述的化合物，其中R4为下式的基团：
Figure A200780017997C00051
其中R41选自卤素、(C1-4)烷基及(C1-4)卤代烷基。
13.如权利要求1～12中任一项所述的化合物，其中R6为H、Cl或Br且R7为H。
14.如权利要求1所述的化合物，具有式(Id)：
Figure A200780017997C00052
其中：
R2为(C1-6)烷基或-O(C1-6)烷基；
R3为(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、-O-(C1-6)烷基、-O-(C1-6)卤代烷基、-O-(C2-6)烯基、-O-(C2-6)炔基、-O-(C3-7)环烷基、-O-芳基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-O-、芳基-(C1-6)烷基-O-或Het-(C1-6)烷基-O-；
其中-O-(C1-6)烷基、-O-(C2-6)烯基、-O-(C2-6)炔基、-O-(C3-7)环烷基、-O-芳基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-O-、芳基-(C1-6)烷基-O-及Het-(C1-6)烷基-O-各自任选地被1至3个各自独立选自(C1-6)烷基、卤素、氰基、氧代基及-O(C1-6)烷基的取代基取代；且
键c为单键；或
R3为(C1-6)亚烷基且键c为双键；
R4为萘基或苯基，其中该苯基任选地被1至3个各自独立选自以下基团的取代基取代：卤素、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C1-4)卤代烷基、(C3-7)环烷基、-OH、-O(C1-4)烷基、-SH、-S(C1-4)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基及-N((C1-4)烷基)2；其中(C1-4)烷基任选地被羟基、氰基或氧代基取代；或
R4为Het，任选地被1至5个各自独立选自以下基团的取代基取代：卤素、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、-OH、-O(C1-6)烷基、-SH、-S(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)2；其中(C1-6)烷基任选地被羟基、氰基或氧代基取代；
R6为H、卤素、(C1-3)烷基或(C1-3)卤代烷基；及
R7为H或F；
或其盐或酯。
15.如权利要求14所述的化合物，其中R7为H且R6为H、Cl或Br。
16.如权利要求14所述的化合物，其中R2为(C1-6)烷基。
17.如权利要求16所述的化合物，其中R2为CH3。
18.如权利要求14所述的化合物，其中R3为-O-(C1-6)烷基、-O-(C1-6)卤代烷基、-O-(C2-6)烯基、-O-(C2-6)炔基、-O-(C3-7)环烷基、-O-芳基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-O-、芳基-(C1-6)烷基-O-或Het-(C1-6)烷基-O-；
其中所述的-O-(C1-6)烷基、-O-(C2-6)烯基、-O-(C2-6)炔基、-O-(C3-7)环烷基、-O-芳基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-O-、芳基-(C1-6)烷基-O-及Het-(C1-6)烷基-O-各自任选地被1至3个各自独立选自(C1-6)烷基、卤素、氰基、氧代基及-O(C1-6)烷基的取代基取代；且
键c为单键。
19.如权利要求14所述的化合物，其中R4为苯基，任选地被1至3个各自独立选自以下基团的取代基取代：卤素、(C1-4)烷基、(C2-4)烯基、(C1-4)卤代烷基、(C3-7)环烷基、OH、-O(C1-4)烷基、-SH、-S(C1-4)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基及-N((C1-4)烷基)2；其中(C1-4)烷基任选地被羟基、氰基或氧代基取代。
20.如权利要求14所述的化合物，其中R4为Het，任选地被1至3个各自独立选自卤素、(C1-6)烷基及-O(C1-6)烷基的取代基取代；
其中该Het为具有1至3个各自独立选自N、O及S的杂原子的5元或6元杂环；或该Het为具有1至3个各自独立选自N、O及S的杂原子的9元或10元杂多环。
21.如权利要求1所述的化合物，具有下式：
Figure A200780017997C00071
其中R2、R3、R4、R6和R7如下表中定义：
Figure A200780017997C00072
Figure A200780017997C00081
Figure A200780017997C00091
Figure A200780017997C00101
Figure A200780017997C00111
Figure A200780017997C00121
Figure A200780017997C00131
Figure A200780017997C00141
Figure A200780017997C00151
Figure A200780017997C00161
Figure A200780017997C00171
Figure A200780017997C00181
Figure A200780017997C00191
Figure A200780017997C00201
Figure A200780017997C00211
Figure A200780017997C00221
Figure A200780017997C00231
Figure A200780017997C00241
22.如权利要求1所述的化合物，具有下式：
Figure A200780017997C00242
其中其中R1、R3、R4和R6如下表中定义：
Figure A200780017997C00243
Figure A200780017997C00251
23.如权利要求1所述的化合物，具有下式：
Figure A200780017997C00261
其中R3、R4和R6如下表中定义：
Figure A200780017997C00262
24.药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1定义的式(I)化合物或其可药用盐或酯及一或多种可药用载体。
25.如权利要求24所述的药物组合物，其另外包含至少一种其他的抗病毒剂。
26.如权利要求25所述的药物组合物，其中该至少一种抗病毒剂包含至少一种NNRTI。
27.如权利要求25所述的药物组合物，其中该至少一种抗病毒剂包含至少一种NRTI。
28.如权利要求25所述的药物组合物，其中该至少一种抗病毒剂包含至少一种蛋白酶抑制剂。
29.如权利要求25所述的药物组合物，其中该至少一种抗病毒剂包含至少一种侵入抑制剂。
30.如权利要求25所述的药物组合物，其中该至少一种抗病毒剂包含至少一种整合酶抑制剂。
31.如权利要求24所述的药物组合物用于治疗患有HIV感染或具有HIV感染危险的哺乳动物的HIV感染的用途。
32.一种治疗患有HIV感染或具有HIV感染危险的哺乳动物的HIV感染的方法，该方法包含将治疗有效量的如权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐或酯或如权利要求24所述的组合物给药该哺乳动物。
33.一种治疗患有HIV感染或具有HIV感染危险的哺乳动物的HIV感染的方法，该方法包含将治疗有效量的如权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐或酯与至少一种其他的抗病毒剂的组合或如权利要求24所述的组合物给药该哺乳动物。
34.如权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐或酯用于治疗患有HIV感染或具有HIV感染危险的哺乳动物的HIV感染的用途。
35.如权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐或酯在制备用于治疗患有HIV感染或具有HIV感染危险的哺乳动物的HIV感染的药物中的用途。
36.制品，其包含有效治疗HIV感染的组合物及包含指示该组合物可用于治疗HIV感染的标签的包装材料；其中该组合物包含如权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐或酯。
37.一种抑制HIV复制的方法，该方法包含在抑制HIV复制的条件下使该病毒暴露于有效量的如权利要求1定义的式(I)化合物或其盐或酯。
38.如权利要求1的式(I)化合物或其盐或酯用于抑制HIV复制的用途。
39.如权利要求1的式(I)化合物的衍生物，该衍生物包含可检测的标记。
40.如权利要求39所述的衍生物，具有式(Ic’)：
其中L为连接基团；
Q为可检测标记；且
c、R2、R3、R4、R6及R7如权利要求1中所定义。
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