KR20090007755A - 사람 면역결핍 바이러스 복제의 억제제 - Google Patents

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율라 에스. 찬트리조스
미하엘 뵈스
크리스챤 브로슈
크레이그 펜윅
에릭 맬런펀트
스티븐 메이슨
마크 페전트
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 검출가능한 표지를 포함하는 이의 유도체, 이의 조성물 및 사람 면역결핍 바이러스(HIV) 감염을 치료하는데 있어서의 이의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 HIV 복제의 신규한 억제제, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 HIV 감염의 치료에 상기 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
화학식 I
Figure 112008078914719-PCT00112
사람 면역결핍 바이러스 복제, 사람 면역결핍 바이러스 복제 억제제, 사람 면역결핍 바이러스 감염 치료, 항바이러스제, 검출가능한 표지.

Description

사람 면역결핍 바이러스 복제의 억제제{Inhibitors of human immunodeficiency virus replication}
본 발명은 사람 면역결핍 바이러스(HIV) 감염을 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 HIV 복제의 신규한 억제제, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 HIV 감염을 치료하는데 상기 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
후천성 면역결핍 증후군(AIDS)은 사람 면역결핍 바이러스(HIV), 특히 HIV-1 주(strain)에 의해 야기된다. 가장 최근에 승인된 HIV 감염 치료법은 바이러스 역전사효소 및 프로테아제 효소를 표적으로 하고 있으며, 추가로 승인된 약물 중의 하나는 바이러스 유입을 억제하기 위해 gp41을 표적으로 한다. 역전사효소 억제제 및 프로테아제 억제제 부류에 있어서, 현존 약물에 대한 HIV의 내성이 문제가 된다. 따라서, 새로운 항레트로바이러스성 화합물을 발견하고 개발하는 것이 중요하다.
일본 특허원 제03-227923호에는 항-HIV 활성을 갖는 쿠마린이 기재되어 있 다.
하기 화학식의 화합물이 문헌[참조: M. Sekar and K.J. Rajendra Prasad (1998) J. Nat. Prod. 61: 294-296]에서 피라노[2,3-b]퀴놀린 알칼로이드의 합성에 있어서 합성 중간체로서 기재되어 있다.
Figure 112008078914719-PCT00001
발명의 개요
본 발명은 HIV 복제에 대해 억제 활성을 갖는 신규한 화합물 부류를 제공한다. 추가로, 본 발명의 대표적인 화합물은 세포 기반 HIV 복제 분석에서 억제제로서의 활성을 갖는다. 본 발명의 추가의 목적은 하기의 발명의 상세한 설명 및 실시예로부터 당업자들에게 드러날 것이다.
본 발명의 한가지 양상은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르를 제공한다.
Figure 112008078914719-PCT00002
위의 화학식 I에서,
결합 a는 이중결합이고 결합 b는 단일결합이거나, 결합 a는 단일결합이고 결 합 b는 이중결합이고,
X는, 결합 a가 단일결합인 경우, O 또는 NR1이거나, 결합 a가 이중결합인 경우, N이고,
R1은 H, (C1-6)알킬, (C1-6)할로알킬, (C3-7)사이클로알킬-(C1-6)알킬-, 아릴-(C1-6)알킬- 또는 Het-(C1-6)알킬-이고, 여기서, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬-(C1-6)알킬-, 아릴-(C1-6)알킬- 및 Het-(C1-6)알킬-은 각각 -OH, -O(C1-6)알킬, -SH, -S(C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-6)알킬 또는 -N((C1-6)알킬)2로 임의로 치환되며,
R2는, 결합 b가 단일결합인 경우, H, (C1-6)알킬 또는 -O(C1-6)알킬이거나, 결합 b가 이중결합인 경우, O이고,
R3은 (C1-6)알킬, (C1-6)할로알킬, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, (C3-7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴-(C1 -6)알킬-, Het-(C1 -6)알킬- 또는 -Y-R31 (여기서, Y는 O 또는 S이고, R31은 (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C3 -7)사이클로알킬, 아릴, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴-(C1 -6)알킬- 또는 Het-(C1 -6)알킬-이며, 이때 (C1 -6)알킬리덴, (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C3-7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴-(C1 -6)알킬-, Het-(C1 -6)알킬- 및 -Y-R31은 각각 (C1-6)알킬, 할로, 시아노, 옥소 및 -O(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다)이고, 결합 c는 단일결합이거나,
R3은 (C1 -6)알킬리덴이고, 결합 c는 이중결합이며,
R4는 아릴 또는 Het이고, 여기서, 아릴 및 Het은 각각 할로, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C1-6)할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, -OH, -O(C1-6)알킬, -SH, -S(C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-6)알킬 및 -N((C1-6)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체(여기서, (C1-6)알킬은 하이드록시, 시아노 또는 옥소로 임의로 치환된다)로 임의로 치환되며,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로, (C1-6)알킬 및 (C1-6)할로알킬로부터 선택되고,
단, 결합 a가 단일결합이고, 결합 b가 이중결합이며, X가 NR1이고, R1이 H이며, R2가 O이고, R4가 치환되지 않은 페닐이며, R6이 Cl이고, R7이 H이며, 결합 c가 이중결합인 경우, R3은 =CH-CH(CH3)2가 아니고,
Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 가능한 모든 경우에 갖는 7원 내지 14원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클이다.
본 발명의 또 다른 양상은 약제로서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 제공한다.
본 발명의 또 다른 양상은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르와 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
당해 양상의 양태에 따르면, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 하나 이상의 다른 항바이러스제를 추가로 포함한다.
또한, 본 발명은 HIV에 감염되었거나 감염 위험이 있는 포유동물에서 HIV 감염을 치료하기 위한 상기한 바와 같은 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 양상은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 또는 상기한 바와 같은 이의 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하여, HIV에 감염되었거나 감염 위험이 있는 포유동물에서 HIV 감염을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르와 하나 이상의 다른 항바이러스제와의 병용물, 또는 이의 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하여, HIV에 감염되었거나 감염 위험이 있는 포유동물에서 HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, HIV에 감염되었거나 감염 위험이 있는 포유동물에서 HIV 감염을 치료하기 위한, 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 용도가 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 또 다른 양상은 HIV에 감염되었거나 감염 위험이 있는 포유동물에서 HIV 감염 치료용 약제를 제조하기 위한, 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 양상은 HIV 감염을 치료하는데 효과적이며 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 조성물 및 상기 조성물이 HIV에 의한 감염을 치료하는데 사용될 수 있음을 나타내는 라벨을 포함하는 포장재를 포함하는 제조품에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은 HIV의 복제가 억제되는 조건하에서 바이러스를 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르에 노출시킴을 포함하여, HIV의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다.
추가로, HIV의 복제를 억제하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르의 용도도 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 또 다른 양상은 검출가능한 표지를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 유도체를 제공한다.
정의
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한 다음의 정의가 적용된다:
본원에서 사용되는 용어 "치환체"는, 달리 언급하지 않는 한, 하나 이상의 수소원자에 결합되는 탄소원자, 헤테로원자, 또는 분자나 이의 단편의 일부를 형성할 수 있는 기타의 원자에 결합될 수 있는 원자, 라디칼 또는 그룹을 의미한다. 특정 분자 또는 이의 단편과 관련하여 고려되는 치환체는 당업자들이 인지하고 있는 것과 같은 화학적으로 안정한 화합물을 생성하는 것이다.
단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 본원에서 사용되는 용어 "(C1-n)알킬"(여기서, n은 정수이다)은 1 내지 n개의 탄소원자를 함유하는 비사이클릭, 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 의미한다. "(C1 -6)알킬"에는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필), 부틸(n-부틸), 1-메틸에틸(이소-프로필), 1-메틸프로필(2급-부틸), 2-메틸프로필(이소-부틸), 1,1-디메틸에틸(3급-부틸), 펜틸 및 헥실이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 약어 Me는 메틸 그룹을 나타내고, Et는 에틸 그룹을 나타내며, Pr은 프로필 그룹을 나타내고, iPr은 1-메틸에틸 그룹을 나타내며, Bu는 부틸 그룹을 나타내고, tBu는 1,1-디메틸에틸 그룹을 나타낸다.
단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 본원에서 사용되는 용어 "(C1-n)알킬리덴"(여기서, n은 정수이다)은 이중결합에 의해 치환체로서 분자 또는 이의 단편에 결합되는 1 내지 n개의 탄소원자를 함유하는 비사이클릭, 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 의미한다. "(C1 -6)알킬리덴"에는 CH2=, CH3CH=, CH3CH2CH=,
Figure 112008078914719-PCT00003
및
Figure 112008078914719-PCT00004
그룹이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 달리 언급하지 않는 한, 용어 "(C2 -n)알킬리덴"은 (E) 및 (Z) 이성체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 가능한 개개의 입체이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다. (C2 -n)알킬리덴 그룹이 치환되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 치환에 의해 당업자들이 인지하고 있는 것과 같은 화학적으로 안정한 화합물을 생성하도록, 수소원자를 갖는 탄소원자 상에서 치환되는 것으로 이해된다.
단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 본원에서 사용되는 용어 "(C2-n)알케닐"(여기서, n은 정수이다)은 적어도 2개의 탄소원자가 이중결합에 의해 서로 결합되어 있는 2 내지 n개의 탄소원자를 함유하는 불포화, 비사이클릭, 직쇄 또는 측쇄 라디칼을 의미한다. 이러한 라디칼의 예에는 에테닐(비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐 및 1-부테닐이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 달리 언급하지 않는 한, 용어 "(C2 -n)알케닐"은 (E) 및 (Z) 이성체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 가능한 개개의 입체이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다. (C2-n)알케닐 그룹이 치환되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 치환에 의해 당업자들이 인지하고 있는 것과 같은 화학적으로 안정한 화합물을 생성하도록, 수소원자를 갖는 탄소원자 상에서 치환되는 것으로 이해된다.
단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 본원에서 사용되는 용어 "(C2-n)알키닐"(여기서, n은 정수이다)은 적어도 2개의 탄소원자가 삼중결합에 의해 서로 결합되어 있는 2 내지 n개의 탄소원자를 함유하는 불포화, 비사이클릭, 직쇄 또는 측쇄 라디칼을 의미한다. 이러한 라디칼의 예에는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 1-부티닐이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. (C2 -n)알키닐 그룹이 치환되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 치환에 의해 당업자들이 인지하고 있는 것과 같은 화학적으로 안정한 화합물을 생성하도록, 수소원자를 갖는 탄소원자 상에서 치환되는 것으로 이해된다.
단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 본원에서 사용되는 용어 "(C3-m)사이클로알킬"(여기서, m은 정수이다)은 3 내지 m개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬 치환체를 의미하며, 여기에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 본원에서 사용되는 용어 "(C3-m)사이클로알킬-(C1-n)알킬-"(여기서, n 및 m은 둘 다 정수이다)은 앞서 정의한 바와 같은 3 내지 m개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼로 자체 치환된, 앞서 정의한 바와 같은 1 내지 n개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼을 의미한다. (C3-7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-의 예에는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 1-사이클로프로필에틸, 2-사이클로프로필에틸, 1-사이클로부틸에틸, 2-사이클로부틸에틸, 1-사이클로펜틸에틸, 2-사이클로펜틸에틸, 1-사이클로헥실에틸 및 2-사이클로헥실에틸이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. (C3-m)사이클로알킬-(C1 -n)알킬- 그룹이 치환되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 치환에 의해 당업자들이 인지하고 있는 것과 같은 화학적으로 안정한 화합물을 생성하도록, 치환체가 사이클로알킬 또는 알킬 부분 또는 둘 다에 결합될 수 있는 것으로 이해된다.
단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 방향족, 포화 또는 불포화일 수 있는 제2의 5원 또는 6원 카보사이클릭 그룹에 추가로 융합될 수 있는 6개의 탄소원자를 함유하는 카보사이클릭 방향족 모노사이클릭 그룹을 의미한다. 아릴에는 페닐, 인다닐, 인데닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 테트라하이드로나프틸 및 디하이드로나프틸이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 본원에서 사용되는 용어 "아릴-(C1-n)알킬-"(여기서, n은 정수이다)은 앞서 정의한 바와 같은 아릴 라디칼로 자체 치환된, 앞서 정의한 바와 같은 1 내지 n개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼을 의미한다. 아릴-(C1 -n)알킬-의 예에는 페닐메틸(벤질), 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 및 페닐프로필이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 아릴-(C1 -n)알킬- 그룹이 치환되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 치환에 의해 당업자들이 인지하고 있는 것과 같은 화학적으로 안정한 화합물을 생성하도록, 치환체가 아릴 또는 알킬 부분 또는 둘 다에 결합될 수 있는 것으로 이해된다.
단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 본원에서 사용되는 용어 "Het"은, 달리 언급하지 않는 한, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 가능한 모든 경우에 갖는 7원 내지 14원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클을 의미한다. Het 그룹이 치환되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 치환에 의해 당업자들이 인지하고 있는 것과 같은 화학적으로 안정한 화합물을 생성하도록, 치환체가 수소원자를 갖는 탄소원자 또는 헤테로원자에 결합될 수 있는 것으로 이해된다.
단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 본원에서 사용되는 용어 "Het-(C1-n)알킬-"(여기서, n은 정수이다)은, 달리 언급되지 않는 한, 앞서 정의한 바와 같은 Het 치환체로 자체 치환된, 앞서 정의한 바와 같은 1 내지 n개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼을 의미한다. Het-(C1 -n)알킬-의 예에는 티에닐메틸, 푸릴메틸, 피페리디닐에틸, 2-피리디닐메틸, 3-피리디닐메틸, 4-피리디닐메틸, 퀴놀리닐프로필 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. Het-(C1 -n)알킬- 그룹이 치환되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 치환에 의해 당업자들이 인지하고 있는 것과 같은 화학적으로 안정한 화합물을 생성하도록, 치환체가 Het 또는 알킬 부분 또는 둘 다에 결합될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로원자"는 O, S 또는 N을 의미한다.
단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클"은, 달리 언급되지 않는 한, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, 또는 이로부터 수소를 제거하여 유도된 1가 라디칼을 의미한다. 이러한 헤테로사이클의 예에는 아제티딘, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 티아졸리딘, 옥사졸리딘, 피롤, 티오펜, 푸란, 피라졸, 이미다졸, 이소옥사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 피페리딘, 피페라진, 아제핀, 디아제핀, 피란, 1,4-디옥산, 4-모르폴린, 4-티오모르폴린, 피리딘, 피리딘-N-옥사이드, 피리다진, 피라진 및 피리미딘, 및 이의 포화, 불포화 및 방향족 유도체가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 본원에서 사용되는 용어 "헤테로폴리사이클"은, 달리 언급되지 않는 한, 카보사이클, 헤테로사이클 또는 기타의 사이클을 포함하는 하나 이상의 다른 사이클에 융합되는 앞서 정의한 바와 같은 헤테로사이클, 또는 이로부터 수소원자를 제거하여 유도된 1가 라디칼을 의미한다. 이러한 헤테로폴리사이클의 예에는 인돌, 이소인돌, 벤즈이미다졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤조피란, 벤조디옥솔, 벤조디옥산, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린 및 나프티리딘, 및 이의 포화, 불포화 및 방향족 유도체가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로부터 선택된 할로겐 치환체를 의미한다.
단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 본원에서 사용되는 용어 "(C1-n)할로알킬"(여기서, n은 정수이다)은 하나 이상의 수소원자가 할로 치환체로 각각 대체되는, 앞서 정의한 바와 같은 1 내지 n개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼을 의미한다. (C1 -n)할로알킬의 예에는 클로로메틸, 클로로에틸, 디클로로에틸, 브로모메틸, 브로모에틸, 디브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸 및 디플루오로에틸이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 본원에서 교환 가능하게 사용되는 용어 "-O-(C1-n)알킬" 또는 "(C1-n)알콕시"(여기서, n은 정수이다)는 앞서 정의한 바와 같은 1 내지 n개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼에 추가로 결합된 산소원자를 의미한다. -O-(C1 -n)알킬의 예에는 메톡시(CH3O-), 에톡시(CH3CH2O-), 프로폭시(CH3CH2CH2O-), 1-메틸에톡시(이소-프로폭시; (CH3)2CH-O-) 및 1,1-디메틸에톡시(3급-부톡시; (CH3)3C-O-)가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. -O-(C1 -n)알킬 라디칼이 치환되는 경우, 치환에 의해 당업자들이 인지하고 있는 것과 같은 화학적으로 안정한 화합물을 생성하도록, (C1 -n)알킬 부분에서 치환되는 것으로 이해된다.
단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 본원에서 교환 가능하게 사용되는 용어 "-S-(C1-n)알킬" 또는 "(C1-n)알킬티오"(여기서, n은 정수이다)는 앞서 정의한 바와 같은 1 내지 n개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼에 추가로 결합된 황원자를 의미한다. -S-(C1 -n)알킬의 예에는 메틸티오(CH3S-), 에틸티오(CH3CH2S-), 프로필티오(CH3CH2CH2S-), 1-메틸에틸티오(이소프로필티오; (CH3)2CH-S-) 및 1,1-디메틸에틸티오(3급-부틸티오; (CH3)3C-S-)가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. -S-(C1-n)알킬 라디칼 또는 이의 산화된 유도체, 예를 들면, -SO-(C1 -n)알킬 라디칼 또는 -SO2-(C1 -n)알킬 라디칼이 치환되는 경우, 각각 치환에 의해 당업자들이 인지하고 있는 것과 같은 화학적으로 안정한 화합물을 생성하도록, (C1-n)알킬 부분에서 치환되는 것으로 이해된다.
본원에서 사용되는 용어 "옥소"는 이중결합에 의해 치환체로서 탄소원자에 결합된 산소원자(=0)를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "티옥소"는 이중결합에 의해 치환체로서 탄소원자에 결합된 황원자(=S)를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "COOH"는 카복실 그룹(-C(=O)-OH)을 의미한다.
카복실 그룹이 관능 그룹 등가물에 의해 치환될 수 있다는 것은 당업자들에게 널리 공지되어 있다. 본 발명에서 고려되는 관능 그룹 등가물의 예에는 에스테르, 아미드, 이미드, 보론산, 포스폰산, 인산, 테트라졸, 트리아졸, N-아실설파미드(RCONHSO2NR2) 및 N-아실설폰아미드(RCONHSO2R)가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "관능 그룹 등가물"은 유사한 전자, 혼성 또는 결합 특성을 갖는 다른 원자 또는 그룹을 대체할 수 있는 원자 또는 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "보호 그룹"은 문헌[참조: Greene, "Protective groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York (1981)] 및 이의 최신판에 열거된 예를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 합성 변환 동안 사용될 수 있는 보호 그룹을 의미한다.
표시
Figure 112008078914719-PCT00005
는 정의된 바와 같은 분자의 나머지에 연결되는 결합을 나타내기 위해 하위-화학식에서 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "이의 염"은 약제학적으로 허용되는 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 본 발명에 따르는 화합물의 산 및/또는 염기 부가염을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비의 균형을 이루며, 일반적으로 수용성 또는 지용성이거나 분산성이고, 의도하는 용도에 효과적인 본 발명에 따르는 화합물의 염을 의미한다. 상기 용어는 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 약제학적으로 허용되는 염기 부가염을 포함한다. 적합한 염의 목록을, 예를 들면, 문헌[참조: S. M. Birge et al., J. Pharm. ScL, 1977, 66, pp. 1-19]에서 찾아볼 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 산 부가염"은 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 인산 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 무기산, 및 아세트산, 트리플루오로아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 부티르산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 신남산, 시트르산, 디글루콘산, 에탄설폰산, 글루탐산, 글리콜산, 글리세로포스포르산, 헤미황산, 헥산산, 포름산, 푸마르산, 2-하이드록시에탄설폰산(이세티온산), 락트산, 하이드록시말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메시틸렌설폰산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 파모산, 펙틴산, 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 피발산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설판산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 운데칸산 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 유기산과 함께 형성되는, 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 생물학 등의 측면에서 바람직한 염을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염기 부가염"은 암모니아, 또는 암모늄 또는 금속 양이온, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 무기 염기와 함께 형성되는, 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 생물학 등의 측면에서 바람직한 염을 의미한다. 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 약제학적으로 허용되는 유기 무독성 염기로부터 유도되는 염에는 1급, 2급 및 3급 아민, 4급 아민 화합물, 천연 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온교환 수지, 예를 들면, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 이소프로필아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로마인, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 테트라메틸암모늄 화합물, 테트라에틸암모늄 화합물, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 디벤질아민, N,N-디벤질펜에틸아민, 1-에펜아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 폴리아민 수지 등의 염이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 특히 바람직한 유기 무독성 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
본원에서 사용되는 용어 "이의 에스테르"는 분자의 -COOH 치환체가 -COOR 치환체로 대체되는 본 발명에 따르는 화합물의 에스테르를 의미하고, 여기서, 에스테르의 R 잔기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 안정한 에스테르 잔기를 형성하는 탄소 함유 그룹이며, 이들은 각각 추가로 임의로 치환된다. 용어 "이의 에스테르"는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 분자의 COOH 치환체가 -COOR 치환체로 대체되는 본 발명에 따르는 화합물의 에스테르를 의미하며, 여기서, 에스테르의 R 잔기는 할로겐, (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알콕시로 임의로 치환된, 알킬(메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 부틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음); 알콕시알킬(메톡시메틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음); 아실옥시알킬(아세톡시메틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음); 아릴알킬(벤질을 포함하지만 이에 제한되지 않음); 아릴옥시알킬(페녹시메틸을 포함하지만 이에 제한되지 않음); 및 아릴 (페닐을 포함하지만 이에 제한되지 않음)로부터 선택된다. 다른 적합한 에스테르를 문헌[참조: Design of Prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985)]에서 찾아볼 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 에스테르는 포유동물에게 주입하는 경우 통상적으로 생체내에서 가수분해되어 본 발명에 따르는 화합물의 산 형태로 전환된다. 상기한 에스테르에 대하여, 달리 언급하지 않는 한, 존재하는 알킬 잔기는 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유한다. 이러한 에스테르에 존재하는 아릴 잔기는 바람직하게는 페닐 그룹을 포함한다. 특히, 에스테르는 (C1 -16)알킬 에스테르 또는 치환되지 않은 벤질 에스테르이거나, 하나 이상의 할로겐, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸로 치환된 벤질 에스테르일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "포유동물"은 HIV에 감염되기 쉬운 사람 및 비-사람 포유동물을 포함하는 의미이다. 비-사람 포유동물에는 젖소, 돼지, 말, 개, 고양이, 토끼, 랫트 및 마우스와 같은 가축 및 비-가축이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 본 발명에 따르는 화합물 또는 조성물을 투여하여 환자에서 HIV 감염의 증상을 완화 또는 제거하고/하거나 바이러스 부하를 감소시킴을 의미한다. 용어 "치료"는 또한 본 발명에 따르는 화합물 또는 조성물을, 바이러스에 노출된 후, 그러나 질환의 증상이 발현하기 전 및/또는 혈중에 바이러스가 검출되기 전에 투여하여, 질환의 증상 발현을 예방하고/하거나 바이러스가 혈중에서 검출가능한 수준에 도달하는 것을 예방하고, 본 발명에 따르는 화합물 또는 조성물을 분만 전에 어머니에게 그리고 생후 1일내에 아기에게 투여함으로써 어머니로부터 아기로의 HIV의 주산기(perinatal) 전염을 예방하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "항바이러스제"는 포유동물에서 바이러스의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 기전을 방해하는 제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 포유동물에서 바이러스의 형성 및/또는 복제를 억제하는데 효과적인 제제를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "HIV 복제의 억제제"는 시험관내, 시험관외 또는 생체내에서 HIV가 숙주 세포에서 복제할 수 있는 능력을 감소시키거나 없앨 수 있는 제제를 의미한다.
바람직한 양태
하기의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 화합물의 그룹 및 치환체가 상세하게 설명된다.
코어
코어-A: 한가지 양태에서, X는 O 또는 NR1이고, a는 단일결합이며, b는 이중결합이다. 상기 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ia로 나타내어진다.
Figure 112008078914719-PCT00006
위의 화학식 Ia에서,
c, R1, R2, R3, R4, R6 및 R7은 본원에서 정의한 바와 같다.
코어-B: 또 다른 양태에서, X는 O이고, a는 단일결합이며, b는 이중결합이다. 상기 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ib로 나타내어진다.
Figure 112008078914719-PCT00007
위의 화학식 Ib에서,
c, R2, R3, R4, R6 및 R7은 본원에서 정의한 바와 같다.
코어-C: 또 다른 양태에서, X는 NR1이고, a는 단일결합이며, b는 이중결합이다. 상기 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ic로 나타내어진다.
Figure 112008078914719-PCT00008
위의 화학식 Ic에서,
c, R1, R2, R3, R4, R6 및 R7은 본원에서 정의한 바와 같다.
R1이 H이고 R2가 O인 경우, 화학식 Ic의 화합물은 아래에 나타낸 바와 같은 두 가지의 가능한 토토머 형태인 화학식 Ic1 및 Ic-2로 존재할 수 있다는 것은 당업자들에게 자명할 것이다.
Figure 112008078914719-PCT00009
Figure 112008078914719-PCT00010
코어-D: 또 다른 양태에서, X는 N이고, a는 이중결합이며, b는 단일결합이다. 상기 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Id로 나타내어진다.
Figure 112008078914719-PCT00011
위의 화학식 Id에서,
c, R2, R3, R4, R6 및 R7은 본원에서 정의한 바와 같다.
결합 c가 단일결합인 경우, -COOH 및 R3 치환체에 결합된 탄소원자는 아래에 화학식 Ie 및 If로 나타낸 바와 같은 두 가지 가능한 입체화학 배위로 존재할 수 있다는 것은 당업자들에게 자명할 것이다.
Figure 112008078914719-PCT00012
Figure 112008078914719-PCT00013
위의 화학식 Ie 및 If에서,
a, b, X, R1, R2, R3, R4, R6 및 R7은 본원에서 정의한 바와 같다.
화학식 Ie의 화합물은 화학식 If의 화합물을 능가하는 개선된 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
코어-E: 따라서, 한가지 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ie로 나타내어진다.
화학식 Ie
Figure 112008078914719-PCT00014
위의 화학식 Ie에서,
a, b, X, R2, R3, R4, R6 및 R7은 본원에서 정의한 바와 같다.
코어-F: 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 If로 나타내어진다.
화학식 If
Figure 112008078914719-PCT00015
위의 화학식 If에서,
a, b, X, R2, R3, R4, R6 및 R7은 본원에서 정의한 바와 같다.
코어-G: 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ig로 나타내어진다.
Figure 112008078914719-PCT00016
위의 화학식 Ig에서,
R2, R3, R4, R6 및 R7은 본원에서 정의한 바와 같다.
코어-H: 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ih로 나타내어진다.
Figure 112008078914719-PCT00017
위의 화학식 Ih에서,
R2, R3, R4, R6 및 R7은 본원에서 정의한 바와 같다.
코어-I: 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ii로 나타내어진다.
Figure 112008078914719-PCT00018
위의 화학식 Ii에서,
R1, R2, R3, R4, R6 및 R7은 본원에서 정의한 바와 같다.
코어-J: 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ij로 나타내어진다.
Figure 112008078914719-PCT00019
위의 화학식 Ij에서,
R1, R2, R3, R4, R6 및 R7은 본원에서 정의한 바와 같다.
R1이 H이고 R2가 O인 경우, 화학식 Ii 및 Ij의 화합물은 각각 상기한 화학식 Ic의 화합물에 대해 기재한 바와 같이 두 가지 가능한 토토머 형태로도 존재할 수 있다는 것은 당업자들에게 자명할 것이다.
코어-K: 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ik로 나타내어진다.
Figure 112008078914719-PCT00020
위의 화학식 Ik에서,
R2, R3, R4, R6 및 R7은 본원에서 정의한 바와 같다.
코어-M: 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Im으로 나타내어진다.
Figure 112008078914719-PCT00021
위의 화학식 Im에서,
R2, R3, R4, R6 및 R7은 본원에서 정의한 바와 같다.
본원에 기재된 바와 같은 a, b 및 X의 각각의 정의는 본원에 기재된 바와 같은 c, R2, R3, R4, R6 및 R7의 각각의 정의와 조합될 수 있다.
R 1
R1-A: 한가지 양태에서, X가 -NR1인 경우, R1은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬-(C1-6)알킬- 또는 Het-(C1-6)알킬-이고, 여기서, Het는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클이고, 여기서 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬- 및 Het-(C1 -6)알킬-은 각각 -OH, -O(C1-3)알킬, -NH2, -NH(C1 -3)알킬 또는 -N((C1 -3)알킬)2로 임의로 치환된다.
R1-B: 또 다른 양태에서, X가 -NR1인 경우, R1은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬-(C1-6)알킬- 또는 Het-(C1-6)알킬-이고, 여기서, Het는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클이며, (C1-6)알킬은 -OCH3 또는 -NH2로 임의로 치환된다.
R1-C: 또 다른 양태에서, X가 -NR1인 경우, R1은 H, CH3, CH2CH3,
Figure 112008078914719-PCT00022
이다.
본원에 기재된 바와 같은 R1의 각각의 정의는 본원에 기재된 바와 같은 c, R3, R4, R6 및 R7의 각각의 정의와 조합될 수 있다.
R 2
R2-A: 한가지 양태에서, 결합 b가 이중결합인 경우, R2는 O이다.
R2-B: 또 다른 양태에서, 결합 b가 단일결합인 경우, R2는 (C1-6)알킬 또는 -O(C1-6)알킬이다.
R2-C: 또 다른 양태에서, 결합 b가 단일결합인 경우, R2는 (C1-6)알킬이다.
R2-D: 또 다른 양태에서, 결합 b가 단일결합인 경우, R2는 -0(C1-6)알킬이다.
R2-E: 또 다른 양태에서, 결합 b가 단일결합인 경우, R2는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 또는 -OCH(CH3)2이다.
R2-F: 또 다른 양태에서, 결합 b가 단일결합인 경우, R2는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 또는 -OCH3이다.
R2-G: 또 다른 양태에서, 결합 b가 단일결합인 경우, R2는 -CH3 또는 -CH2CH3이다.
R2-H: 또 다른 양태에서, 결합 b가 단일결합인 경우, R2는 -CH3이다.
본원에 기재된 바와 같은 b 및 R2의 각각의 정의는 본원에 기재된 바와 같은 c, X, R1, R3, R4, R6 및 R7의 각각의 정의와 조합될 수 있다.
R 3
R3-A: 한가지 양태에서, R3은 (C1-6)알킬, (C1-6)할로알킬, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, (C3-7)사이클로알킬-(C1-6)알킬-, 아릴-(C1-6)알킬- 또는 Het-(C1-6)알킬-이고, 여기서, (C1-6)알킬, (C1-6)할로알킬, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, (C3-7)사이클로알킬-(C1-6)알킬-, 아릴-(C1-6)알킬- 및 Het-(C1-6)알킬-은 각각 (C1-6)알킬, 할로, 시아노, 옥소 및 -0(C1-6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 로 임의로 치환되며, 결합 c는 단일결합이다.
R3-B: 또 다른 양태에서, R3은 (C1-6)알킬 또는 (C2-6)알케닐이고, 결합 c는 단일결합이다.
R3-C: 또 다른 양태에서, R3은 (C1 -6)알킬리덴이고, 결합 c는 이중결합이다.
R3-D: 또 다른 양태에서, R3은 -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH=CH2 및 -CH2C(CH3)=CH2로부터 선택되고, 결합 c는 단일결합이거나, R3은 =CHCH2CH3이고, 결합 c는 이중결합이다.
R3-E: 또 다른 양태에서, R3은 -Y-(C1-6)알킬, -Y-(C1-6)할로알킬, -Y-(C2-6)알케닐, -Y-(C2-6)알키닐, -Y-(C3-7)사이클로알킬, -Y-아릴, (C3-7)사이클로알킬-(C1-6)알킬-Y-, 아릴-(C1-6)알킬-Y- 또는 Het-(C1-6)알킬-Y-이고, 여기서, Y는 O 또는 S이며, -Y-(C1-6)알킬, -Y-(C2-6)알케닐, -Y-(C2-6)알키닐, -Y-(C3-7)사이클로알킬, -Y-아릴, (C3-7)사이클로알킬-(C1-6)알킬-Y-, 아릴-(C1-6)알킬-Y- 및 Het-(C1-6)알킬-Y-는 각각 (C1-6)알킬, 할로, 시아노, 옥소 및 -O(C1-6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 결합 c는 단일결합이다.
R3-F: 또 다른 양태에서, R3은 -O-(C1-6)알킬, -O-(C1-6)할로알킬, -O-(C2-6)알케닐, -O-(C2-6)알키닐, -O-(C3-7)사이클로알킬, -O-아릴, (C3-7)사이클로알킬-(C1-6)알킬-O-, 아릴-(C1-6)알킬-O- 또는 Het-(C1-6)알킬-O-이고, 여기서, -O-(C1-6)알킬, -O- (C2-6)알케닐, -O-(C2-6)알키닐, -O-(C3-7)사이클로알킬, -O-아릴, (C3-7)사이클로알킬-(C1-6)알킬-O-, 아릴-(C1 -6)알킬-O- 및 Het-(C1 -6)알킬-O-는 각각 (C1 -6)알킬, 할로, 시아노, 옥소 및 -O(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 결합 c는 단일결합이다.
R3-G: 또 다른 양태에서, R3은 -O(C1-6)알킬, -O-(C1-6)할로알킬, -O-(C2-6)알케닐, -O(C2-6)알키닐, -O-(C3-7)사이클로알킬, -O-아릴, (C3-7)사이클로알킬-(C1-3)알킬-O- 또는 Het-(C1-3)알킬-O-이고, 여기서, Het는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클이며, -O(C1-6)알킬, -O-(C3-7)사이클로알킬 및 Het-(C1-3)알킬-O-는 각각 (C1-3)알킬, 시아노, 옥소 및 -O(C1-6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 결합 c는 단일결합이다.
R3-H: 또 다른 양태에서, R3은 -O-(C1-6)알킬, -O-(C1-6)할로알킬, -O(C2-6)알케닐, -O(C2-6)알키닐 또는 -O-(C3-7)사이클로알킬이고, 여기서, -O-(C1-6)알킬 및 -O-(C3-7)사이클로알킬은 각각 (C1-3)알킬, 시아노, 옥소 및 -O(C1-6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 결합 c는 단일결합이다.
R3-I: 또 다른 양태에서, R3은 -O(C1-6)알킬이고, 여기서, -O(C1-6)알킬은 시아노, 옥소 및 -O(C1-6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 결합 c는 단일결합이다.
R3-J: 또 다른 양태에서, R3은 -O(C2 -4)알킬이고, 결합 c는 단일결합이다.
R3-K: 또 다른 양태에서, R3은
Figure 112008078914719-PCT00023
Figure 112008078914719-PCT00024
로부터 선택된다.
본원에 기재된 바와 같은 c 및 R3의 각각의 정의는 본원에 기재된 바와 같은 a, b, X, R1, R2, R4, R6 및 R7의 각각의 정의와 조합될 수 있다.
R 4
R4-A: 한가지 양태에서, R4는 할로, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C1-6)할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, -OH, -O(C1-6)알킬, -SH, -S(C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-6)알킬 및 -N((C1-6)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 아릴이고, 여기서, (C1-6)알킬은 하이드록시, 시아노 또는 옥소로 임의로 치환된 다.
R4-B: 또 다른 양태에서, R4는 나프틸 또는 페닐이고, 여기서, 페닐은 할로, (C1-4)알킬, (C2-4)알케닐, (C1-4)할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, -OH, -O(C1-4)알킬, -SH, -S(C1-4)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬 및 -N((C1-4)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되며, 여기서, (C1-4)알킬은 하이드록시, 시아노 또는 옥소로 임의로 치환된다.
R4-C: 또 다른 양태에서, R4는 할로, (C1-4)알킬, (C2-4)알케닐, (C1-4)할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, -OH, -O(C1-4)알킬, -SH, -S(C1-4)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬 및 -N((C1-4)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서, (C1-4)알킬은 하이드록시, 시아노 또는 옥소로 임의로 치환된다.
R4-D: 또 다른 양태에서, R4는 F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH=CH2, CH2F, CF3, -CF2CH3, -CH2CH2F, 사이클로프로필, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -SCH3, -N(CH3)2, -CH2OH, -CH2CN 및 CH3C(=O)-로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
R4-E: 또 다른 양태에서, R4는
Figure 112008078914719-PCT00025
Figure 112008078914719-PCT00026
로부터 선택된다.
R4-F: 또 다른 양태에서, R4는 화학식
Figure 112008078914719-PCT00027
의 그룹이고, 여기서, R41은 할로, (C1 -4)알킬 및 (C1 -4)할로알킬로부터 선택된다.
R4-G: 또 다른 양태에서, R4는 할로, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C1-6)할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, -OH, -O(C1-6)알킬, -SH, -S(C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-6)알킬 및 -N((C1-6)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 Het이고, 여기서, (C1-6)알킬은 하이드록시, 시아노 또는 옥소로 임의로 치환된다.
R4-H: 또 다른 대안적인 양태에서, R4는 할로, (C1-6)알킬 및 -O(C1-6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 Het이고, 여기서, Het는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클이거나, Het는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 9원 또는 10원 헤테로폴리사이클이다.
R4-I: 또 다른 대안적인 양태에서, R4는 할로, (C1-6)알킬 및 -O(C1-6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 Het이고, 여기서, Het는
Figure 112008078914719-PCT00028
로부터 선택된다.
R4-J: 또 다른 대안적인 양태에서, R4는
Figure 112008078914719-PCT00029
로부터 선택된다.
본원에 기재된 바와 같은 R4의 각각의 정의는 본원에 기재된 바와 같은 a, b, c, X, R1, R2, R3, R6 및 R7의 각각의 정의와 조합될 수 있다.
R4 치환체가 R4를 코어에 부착시키는 결합의 회전축에 대해 대칭으로 치환되지 않은 경우, 회전이성체 또는 회전장애이성체가 가능하다는 것을 당업자들은 인 지할 것이다. R4 치환체가 R4를 코어에 부착시키는 결합의 회전축에 대해 대칭으로 치환되지 않고 -COOH 및 R3 치환체에 결합된 탄소원자가 상기한 바와 같이 키랄성인 본 발명의 화합물은 두 개의 키랄 중심, 키랄성 탄소원자 및 비대칭 회전축을 가지며, 이에 따라 회전장애이성체가 부분입체이성체로서 존재할 것이다. 그러나, 각각의 부분입체이성체성 회전장애이성체는 평형 상태에서 존재하는 각각의 회전장애이성체의 상대적인 양 및 이러한 결합에 대한 회전의 입체장애도 및 이에 따라 회전장애이성체를 상호전환시키기 위해 일어나는 회전의 속도에 따라 검출 가능하고/하거나 분리 가능할 수 있거나 그렇지 않을 수 있다. 일단 분리되면, 각각의 회전장애이성체는 서로 신속하게 또는 느리게 상호전환되어 회전장애이성체의 평형 혼합물을 형성할 수 있다.
R 6
R6-A: 한가지 양태에서, R6은 H, 할로, (C1-3)알킬 또는 (C1-3)할로알킬이다.
R6-B: 또 다른 양태에서, R6은 H, F, Cl, Br, CH3 또는 CF3이다.
R6-C: 또 다른 양태에서, R6은 H, F, Cl 또는 Br이다.
R6-D: 또 다른 양태에서, R6은 H, Cl 또는 Br이다.
본원에 기재된 바와 같은 R6의 각각의 정의는 본원에 기재된 바와 같은 a, b, c, X, R1, R2, R3, R4 및 R7의 각각의 정의와 조합될 수 있다.
R 7
R7-A: 한가지 양태에서, R7은 H 또는 F이다.
R7-B: 또 다른 양태에서, R7은 H이다.
본원에 기재된 바와 같은 R7의 각각의 정의는 본원에 기재된 바와 같은 a, b, c, X, R1, R2, R3, R4, R6 및 R7의 각각의 정의와 조합될 수 있다.
본 발명의 바람직한 하위개념 양태의 예가 아래의 표에 기재되어 있으며, 여기서 각 양태의 각각의 치환체 그룹은 앞서 기재한 정의에 따라 정의된다:
Figure 112008078914719-PCT00030
Figure 112008078914719-PCT00031
본 발명에 따르는 가장 바람직한 화합물의 예는 하기 표 1 내지 3에 열거된 단일 화합물이다.
일반적으로, 특정 입체화학 또는 이성체 형태가 화합물 명칭 또는 구조에 구체적으로 나타나 있지 않는 한, 모든 토토머 및 이성체 형태 및 이들의 혼합물, 예를 들면, 각각의 토토머, 기하이성체, 입체이성체, 회전장애이성체, 에난티오머, 부분입체이성체, 라세미체, 입체이성체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 부분입체이성체의 혼합물 또는 상기한 형태의 화학적 구조 또는 화합물의 혼합물이 의도된다.
화합물의 생물학적 및 약리학적 활성은 화합물의 입체화학에 민감하다는 것 은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다. 따라서, 예를 들면, 에난티오머는 대사, 단백질 결합 등을 포함하는 약력학적 특성 및 나타나는 활성의 유형, 활성도, 독성 등을 포함하는 약리학적 특성에서의 차이를 포함하는 매우 상이한 생물학적 활성을 나타낸다. 따라서, 당업자들은 하나의 에난티오머가 다른 에난티오머에 비해 풍부하거나 다른 에난티오머로부터 분리되는 경우에 보다 활성이거나 유리한 효과를 나타낼 수 있음을 인지할 것이다. 추가로, 당업자들은 본 명세서 및 당해 기술분야의 지식으로부터 본 발명의 화합물의 에난티오머를 분리하거나 풍부하게 하거나 선택적으로 제조하는 방법을 알 것이다.
순수한 입체이성체, 예를 들면, 에난티오머 및 부분입체이성체, 또는 목적하는 에난티오머 과잉(ee; enantiomeric excess) 또는 에난티오머 순도의 혼합물의 제조는 (a) 에난티오머의 분리 또는 분해 또는 (b) 당업자들에게 공지된 거울상선택적(enantioselective) 합성, 또는 이들의 조합의 다수의 방법들 중의 하나 이상에 의해 달성된다. 상기 분해 방법은 일반적으로 키랄 인식(chiral recognition)에 의존하며, 예를 들면, 키랄성 고정상을 사용한 크로마토그래피, 거울상선택적 호스트-게스트(host-guest) 착화, 키랄성 보조제를 사용한 분해 또는 합성, 거울상선택적 합성, 효소적 및 비효소적 동력학적 분해 또는 자발적 거울상선택적 결정화를 포함한다. 이러한 방법들은 일반적으로 문헌[참조: Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; 및 Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc, 2000]에 기재되어 있다. 추가로, 에난티오머 과잉 또는 순도의 정량을 위한 동등하게 널리 공지된 방법, 예를 들면, GC, HPLC, CE 또는 NMR, 및 절대 배위 및 배치의 할당을 위한 동등하게 널리 공지된 방법, 예를 들면, CD ORD, X-선 결정학 또는 NMR이 있다.
약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 치료학적 유효량의 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 및 하나 이상의 통상의 무독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물로서 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여할 수 있다. 조성물의 특정 제형은 화합물의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여경로 및 표준 약제학적 실행에 의해 결정된다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 경구 투여되거나 전신 투여될 수 있다.
키랄성 활성 성분의 하나의 에난티오머가 나머지와는 상이한 생물학적 활성을 갖는 경우, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 활성 성분의 라세미 혼합물, 활성 성분의 하나의 에난티오머가 풍부한 혼합물 또는 활성 성분의 순수한 에난티오머를 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 활성 성분의 하나의 에난티오머가 풍부한 혼합물은 활성 성분의 하나의 에난티오머를 50% 이상 내지 약 100% 함유하고 활성 성분의 또 다른 에난티오머를 약 0% 내지 50% 미만 함유하는 것으로 고려된다. 바람직하게는, 조성물이 활성 성분의 하나의 에난티오머가 풍부한 혼합물 또는 활 성 성분의 순수한 에난티오머를 포함하는 경우, 조성물은 보다 생리학적으로 활성인 에난티오머 및/또는 덜 독성인 에난티오머만을 50% 이상 내지 약 100% 포함한다. 활성 성분의 하나의 에난티오머는 한가지 치료학적 징후에 대해 보다 생리학적으로 활성일 수 있는 반면, 활성 성분의 다른 에난티오머는 다른 치료학적 징후에 대해 보다 생리학적으로 활성일 수 있으며, 이에 따라 약제학적 조성물의 바람직한 에난티오머 구성은 상이한 치료학적 징후를 치료하는데 있어서 조성물의 사용을 위해 상이할 수 있음은 널리 공지되어 있다.
경구 투여를 위해, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를, 수성 현탁액제 및 용액제, 캡슐제 또는 정제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 경구 허용되는 투여 형태로 제형화할 수 있다. 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액막내, 흉골내, 협막내 및 병변내 주사 또는 주입 기술에 의한 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는 전신 투여를 위해, 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 비히클 중의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 용액을 사용하는 것이 바람직하다.
약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 비히클, 부형제 및 첨가제 뿐만 아니라 다양한 투여 방식을 위한 약제학적 조성물의 제형화 방법은 당업자들에게 널리 공지되어 있으며, 약제학적 교재[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005; and L.V. Allen, N. G. Popovish and H. C. Ansel, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2004]에 기재되어 있다.
투여되는 용량은 사용되는 특정 화합물의 활성 및 약력학적 특성, 투여 방식, 투여 시간 및 투여 경로, 수령자의 연령, 식이, 성별, 체중 및 일반적인 건강 상태, 증상의 성질 및 정도, 감염의 중증도 및 진행도, 동시에 수행되는 치료의 종류, 치료의 빈도, 목적하는 효과 및 담당의의 판단을 포함하지만 이에 제한되지 않는 공지된 요인들에 따라 다를 것이다. 일반적으로, 화합물은 어떠한 유해하거나 해로운 부작용을 야기하지 않으면서 효과적인 항바이러스 결과를 일반적으로 제공하는 투여량 수준으로 투여하는 것이 가장 바람직하다.
활성 성분의 1일 투여량은 체중 kg당 약 0.001 내지 약 100mg이고, 바람직한 투여량은 약 0.01 내지 약 50mg/kg인 것으로 예상할 수 있다. 통상적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 1일당 약 1 내지 약 5회 투여되거나, 또는 연속 주입으로서 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 사용될 수 있다. 단일 투여형을 생성하기 위해 담체 물질과 배합할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 다를 것이다. 통상적인 제제는 활성 화합물을 약 5% 내지 약 95%(w/w) 함유할 것이다. 바람직하게는, 이러한 제제는 활성 화합물을 약 20% 내지 약 80% 함유한다.
따라서, 한가지 양태에 따르면, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 라세미 혼합물을 포함한다.
또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 하나의 에난티오머가 풍부한 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가의 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 순수한 에난티오머를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
병용 요법
본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 하나 이상의 추가의 항바이러스제와 함께 투여하는 병용 요법이 고려된다. 단일 투여형을 생성하기 위해 추가의 제제를 본 발명의 화합물과 병용할 수 있다. 또는, 이러한 추가의 제제를 수회 투여형의 일부로서, 별도로, 동시에 또는 연속해서 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르와 하나 이상의 추가의 항바이러스제와의 병용물을 포함하는 경우, 화합물 및 추가의 제제 둘 모두는 단독요법(monotherapy)으로 통상적으로 투여되는 투여량의 약 10 내지 100%, 보다 바람직하게는 약 10 내지 80%의 투여량 수준으로 존재해야 한다. 본 발명의 화합물과 추가의 항바이러스제(들) 간에 상승작용적 상호작용이 일어나는 경우, 병용되는 활성제 중의 일부 또는 전부의 투여량을 단독요법으로 통상적으로 투여되는 투여량에 비해 감소시킬 수 있다.
이러한 병용 요법에서 사용하기 위해 고려되는 항바이러스제에는 포유동물에서 바이러스의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 기전을 방해하는 제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 포유동물에서 바이러스의 형성 및/또는 복 제를 억제하는데 효과적인 제제(화합물 또는 생물학적 제제)가 포함된다. 이러한 제제는 다음의 물질로부터 선택될 수 있다:
ㆍ NRTIs(지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 라미부딘, 엠트리시타빈, 아바카비르 및 테노포비르를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제);
ㆍ NNRTIs(네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 카프라비린, 에트라비린, 릴피비린 및 BILR 355를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제);
ㆍ 프로테아제 억제제(리토나비르, 티프라나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르, 인디나비르, 암프레나비르, 포스암프레나비르, 아타자나비르, 로피나비르, VX-385 및 TMC-114를 포함하지만 이에 제한되지 않음);
ㆍ다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는 유입 억제제(entry inhibitor)
ㆍCCR5 길항제(마라비록(UK-427,857) 및 TAK-652를 포함하지만 이에 제한되지 않음),
ㆍCXCR4 길항제(AMD-11070을 포함하지만 이에 제한되지 않음),
ㆍ융합 억제제(엔푸비르티드(T-20)를 포함하지만 이에 제한되지 않음) 및
ㆍ기타(BMS-488043을 포함하지만 이에 제한되지 않음);
ㆍ 인테그라제 억제제(MK-0518, c-1605, BMS-538158 및 GS 9137을 포함하지만 이에 제한되지 않음);
ㆍ TAT 억제제;
ㆍ 성숙 억제제(PA-457을 포함하지만 이에 제한되지 않음); 및
ㆍ 면역조절제(레바미솔을 포함하지만 이에 제한되지 않음).
추가로, 본 발명에 따르는 화합물은 본 발명에 따르는 하나 이상의 다른 화합물 또는 하나 이상의 항진균제 또는 항세균제(플루코나졸을 포함하지만 이에 제한되지 않음)와 함께 사용될 수 있다.
따라서, 한가지 양태에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 항바이러스제를 추가로 포함한다.
추가의 양태는 하나 이상의 항바이러스제가 하나 이상의 NNRTI을 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 또 다른 양태에 따르면, 하나 이상의 항바이러스제는 하나 이상의 NRTI를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 또 다른 양태에 따르면, 하나 이상의 항바이러스제는 하나 이상의 프로테아제 억제제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 또 다른 양태에 따르면, 하나 이상의 항바이러스제는 하나 이상의 유입 억제제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 추가의 양태에 따르면, 하나 이상의 항바이러스제는 하나 이상의 인테그라제 억제제를 포함한다.
본 발명에 따르는 화합물은 실험실용 시약 또는 연구 시약으로서 사용될 수도 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 대용(surrogate) 세포 기반 분석 및 시험관내 또는 생체내 바이러스 복제 분석을 포함하지만 이에 제한되지 않는 유효성 분석에 대한 양성 대조군으로서 사용될 수 있다.
추가로, 본 발명에 따르는 화합물은 재료의 바이러스 오염을 치료 또는 예방하고, 이에 따라 이러한 재료(예를 들면, 혈액, 조직, 수술 기구 및 수술복, 실험 기구 및 실험복, 혈액 수집 장치 및 재료)와 접촉하게 되는 실험자 또는 의료인 또는 환자의 바이러스 감염 위험을 감소시키는데 사용될 수 있다.
검출가능한 표지를 포함하는 유도체
본 발명의 또 다른 양상은 검출가능한 표지를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 유도체를 제공한다. 이러한 표지로 인해 유도체를 직접 또는 간접적으로 인식하여 이를 검출, 측정 또는 정량할 수 있게 된다. 검출가능한 표지는 자체로 검출, 측정 또는 정량 가능하거나, 자체로 하나 이상의 검출가능한 표지를 포함하는 하나 이상의 다른 잔기와 상호작용하여 이들 사이의 상호작용에 의해 유도체가 검출, 측정 또는 정량 가능하도록 할 수 있다.
이러한 유도체는 HIV 복제에 관여하는 바이러스 및 숙주 단백질의 작용 기전 연구, 다양한 조건하에서 이러한 바이러스 및 숙주 단백질에 의해 일어나는 형태학적 변화 연구 및 이러한 바이러스 및 숙주 단백질에 결합되거나 달리 상호작용하는 실재물과의 상호작용 연구를 포함하지만 이에 제한되지 않는 HIV 복재 연구를 위한 프로브로서 사용될 수 있다. 본 발명의 이러한 양상에 따르는 유도체는 유도체가 바이러스 및 숙주 단백질과의 상호작용으로부터 변위되는 정도를 측정하는 변위 분석을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 바이러스 및 숙주 단백질과 상호작용하는 화 합물을 확인하기 위한 분석에 사용될 수 있다. 이러한 유도체는 또한 바이러스 및 숙주 단백질과 공유 또는 비공유 상호작용을 형성하거나 본 발명의 화합물과 상호작용하는 바이러스 및 숙주 단백질의 잔기를 확인하는데에도 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 유도체에 사용하기 위해 고려되는 검출가능한 표지에는 형광 표지, 화학발광 표지, 발색단, 항체, 효소적 마커, 방사능 동위원소, 친화도 태그(affinity tag) 및 광반응성 그룹이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
형광 표지는 상이한 파장의 광의 흡수시 하나의 파장의 광을 방출하여 형광을 내는 표지이다. 형광 표지에는 플루오레세인; 텍사스 레드(Texas Red); 아미노메틸쿠마린; 테트라메틸로다민(TAMRA)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 로다민 염료; 알렉사 플루오르(Alexa Fluor)® 555를 포함하지만 이에 제한되지 않는 알렉사 염료; Cy3를 포함하지만 이에 제한되지 않는 시아닌 염료; 에로퓸 또는 란타니드 계열에 기초한 형광 분자 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
화학발광 표지는 광을 발생하는 화학반응을 수행할 수 있는 표지이다. 화학발광 표지에는 루미놀, 루시페린, 루시게닌 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
발색단은 가시광선의 특정 파장은 선택적으로 흡수하고 다른 파장은 투과하거나 반사시킴으로써 발색단을 함유하는 화합물이 색을 나타내도록 하는 표지이다. 발색단에는 천연 및 합성 염료가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
항체는 특정 항원에 반응하여 그 항원에 특이적으로 결합하는, 포유류 면역계에 의해 생성되는 단백질이다. 본 발명에 따르는 검출가능한 표지로서 사용하기 위해 고려되는 항체에는 다음의 항체가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다: 폴리히스티딘 태그, 글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST), 헤마글루티닌(HA), FLAG® 에피토프 태그, Myc 태그, 말토즈 결합 단백질(MBP), 녹색 형광 단백질(GFP) 등.
효소적 마커는 효소의 촉매 활성에 특이적인 분석에 의해 존재여부를 검출할 수 있는 효소이다. 본 발명에 따르는 검출가능한 표지로서 사용하기 위해 고려되는 효소적 마커에는 루시퍼라제, 양고추냉이 과산화효소(HRP), β-갈락토시다제 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
방사성 동위원소는 방사성 붕괴시 방사선을 생성하는 원자의 동위원소이다. 방사성 동위원소에는 14C, 3H, 31P, 121I, 125I 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
친화도 태그는 결합 상대로서 본원에 나타낸 또 다른 잔기에 대해 강한 친화력을 갖는 표지이다. 이러한 친화도 태그는 결합 상대와 착물을 형성하여 착물이 혼합물로부터 선택적으로 검출되거나 분리될 수 있도록 하는데 사용될 수 있다. 친화도 태그에는 비오틴 또는 이의 유도체, 히스티딘 폴리펩타이드, 폴리아르기닌, 아밀로즈 당 잔기 또는 특정 항체에 의해 인식 가능한 한정된 에피토프가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니며, 적합한 에피토프에는 글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST), 헤마글루티닌(HA), FLAG® 에피토프 태그, Myc 태그, 말토즈 결합 단백질(MBP), 녹색 형광 단백질(GFP) 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
추가로, 프로브로서 사용되는 본 발명의 화합물은, 광에 의한 활성화시, 불 활성 그룹에서 반응성 화학종, 예를 들면, 유리 라디칼로 변형되는 광반응성 그룹으로 표지될 수 있다. 이러한 그룹은 유도체를 활성화시켜 유도체가 바이러스 또는 숙주 단백질의 하나 이상의 잔기와 공유결합을 형성할 수 있도록 하는데 사용될 수 있다. 광반응성 그룹에는 광친화도 표지, 예를 들면, 벤조페논 및 아지드 그룹이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 유도체의 한가지 양태는 화학식 Ica를 갖는다:
Figure 112008078914719-PCT00032
위의 화학식 Ica에서,
L은 링커(linker)이고,
Q는 검출가능한 표지이며,
c, R2, R3, R4, R6 및 R7은 본원에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 유도체의 또 다른 양태는 화학식 Iia를 갖는다:
Figure 112008078914719-PCT00033
위의 화학식 Iia에서,
L은 링커이고,
Q는 검출가능한 표지이며,
R2, R3, R4, R6 및 R7은 본원에서 정의한 바와 같다.
한가지 양태에서, Q는 형광 표지, 화학발광 표지, 발색단, 항체, 효소적 마커, 방사성 동위원소, 친화도 태그 및 광반응성 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, Q는 형광 표지 또는 친화도 태그이다.
또 다른 양태에서, Q는 비오틴, 플루오레세인, TAMRA, 알렉사 플루오르® 555, Cy3, 에로퓸 또는 란타니드 계열에 기초한 형광 분자, 폴리히스티딘 태그, 글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST), 헤마글루티닌(HA), FLAG® 에피토프 태그, Myc 태그, 및 14C, 3H, 31P, 121I 및 125I로부터 선택된 방사성 동위원소로부터 선택된다.
링커 L은 검출가능한 표지 Q를 본 발명의 화합물 및/또는 이와 상호작용하는 또 다른 잔기(들)에 대해 적당한 위치에 배치시켜 본 발명의 화합물의 유도체가 검출, 측정 또는 정량될 수 있도록 하는 작용을 하는 화학적으로 안정한 그룹일 수 있다.
따라서, 한가지 양태에서, Q가 형광 표지 또는 친화도 태그인 경우, 링커 L은 C, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 다수의 원자를 포함하며, 상기 원자는 결합하여, L이 결합되는 N원자와 Q 사이의 평균 거리가 약 2 내지 약 100Å으로 되도록 하나 이상의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 임의로 포함하는 직쇄 또는 측쇄를 형성한다.
또 다른 양태에서, Q가 형광 표지 또는 친화도 태그인 경우, 링커 L은 C, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 다수의 원자를 포함하며, 상기 원자는 결합하여, L이 결합되는 N원자와 Q 사이의 평균 거리가 약 10 내지 약 50Å으로 되도록 하나 이상의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 임의로 포함하는 직쇄 또는 측쇄를 형성한다.
또 다른 양태에서, Q가 형광 표지 또는 친화도 태그인 경우, 링커 L은 C, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 다수의 원자를 포함하며, 상기 원자는 결합하여, L이 결합되는 N원자와 Q 사이의 평균 거리가 약 25 내지 약 35Å으로 되도록 하나 이상의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 임의로 포함하는 직쇄 또는 측쇄를 형성한다.
또 다른 양태에서, Q가 형광 표지 또는 친화도 태그인 경우, 링커 L은 C, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 100개 원자로 이루어진 직쇄를 포함하며, 상기 직쇄는 1개 내지 5개의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 임의로 포함하고 (C1 -6)알킬, 할로, -O-(C1 -6)알킬, 옥소 또는 티옥소로 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, Q가 형광 표지 또는 친화도 태그인 경우, 링커 L은 C, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 10 내지 50개 원자로 이루어진 직쇄를 포함하며, 상기 직쇄는 1개 내지 3개의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 임의로 포함하고 (C1 -6)알킬, 할로, -O-(C1 -6)알킬, 옥소 또는 티옥소로 임의로 치환된다.
본 발명에 따르는 유도체의 구체적인 예는 다음의 화학식 D1을 갖는다:
Figure 112008078914719-PCT00034
방법 및 합성
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 합성은 하기 반응식에 요약되어 있는 일반적인 과정에 따라 통상적으로 달성되며, 여기서 a, b, c, X, R2, R3, R4, R6 및 R7은 본원에서 정의한 바와 같다. 아래에 기재된 특정 실시예에 의해 당업자들에게 추가의 지침이 제공된다.
X가 O 또는 NR1이고, 결합 c가 단일결합이며, R2가 O이고, R3이 할로알킬, 사이클로알킬-알킬, 아릴-알킬 또는 Het-알킬 그룹을 포함하는 본원에서 정의한 바와 같은 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이며, R1, R4, R6 및 R7이 본원에 서 정의한 바와 같은 화학식 Ia의 화합물은 하기 반응식 1에 요약된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112008078914719-PCT00035
X가 O 또는 NH이고, R4, R6 및 R7이 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 II의 중간체는 시판중이거나, 당업자들에게 공지되거나 하기 실시예에 기재된 바와 같은 과정에 의해 제조된다. 당업자들에게 공지되거나 하기 실시예에 기재된 바와 같은 과정에 의해 석신산의 적당한 유도체와 축합시켜, R이 에스테르 보호 그룹, 예를 들면, 메틸 또는 에틸인 화학식 III의 중간체를 수득한다. 당업자들에게 공지되거나 하기 실시예에 기재된 바와 같은 과정에 의해 화학식 III의 중간체를 알킬화시켜, R3이 할로알킬, 사이클로알킬-알킬, 아릴-알킬 또는 Het-알킬 그룹을 포함하는 본원에서 정의한 바와 같은 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹인 화학식 IV의 중간체를 수득한다. 반응식의 화학적으로 통상적인 중간 단계에서, 당해 기술분야에 널리 공지되거나 하기 실시예에 기재된 바와 같은 과정에 의해 하나의 R3 그룹이 다른 R3 그룹으로 전환될 수 있는 것이 고려된다. 화학식 IV의 중간체의 에스테르 보호 그룹을 가수분해하여, X가 O 또는 NR1이고, R2가 O이며, 결합 c가 단일결합이고, R3이 할로알킬, 사이클로알킬-알킬, 아릴-알킬 또는 Het-알킬 그룹을 포함하는 본원에서 정의한 바와 같은 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이며, R1, R4, R6 및 R7이 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 Ia의 화합물을 수득한다.
또한, X가 NH인 화학식 IV의 중간체를 당업자들에게 공지되거나 하기 실시예에 기재된 바와 같은 알킬화 과정에 이어 에스테르 보호 그룹의 가수분해에 의해, 결합 c가 단일결합이고, R2가 -O(C1-6)알킬이며, R3, R4, R6 및 R7이 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 Id의 화합물 및/또는 결합 c가 단일결합이고, R2가 O이며, R1, R3, R4, R6 및 R7이 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 Ic의 화합물로 전환시킬 수 있다.
결합 c가 단일결합이고, R2가 H 또는 (C1-6)알킬이며, R3, R4, R6 및 R7이 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 Id의 화합물은 아래 반응식 2에 요약된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112008078914719-PCT00036
R4, R6 및 R7이 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 IIa의 중간체는 시판중이거나, 당업자들에게 공지되거나 하기 실시예에 기재된 바와 같은 과정에 의해 제조된다. 화학식 IIa의 중간체를 당업자들에게 공지되거나 하기 실시예에 기재된 바와 같은 과정에 의해 적합한 γ-케토에스테르 시약과 축합시켜, R이 에스테르 보호 그룹, 예를 들면, 메틸 또는 에틸이고, R2가 H 또는 (C1-6)알킬인 화학식 V의 중간체를 수득한다. 화학식 V의 중간체를 당업자들에게 공지되거나 하기 실시예에 기재된 바와 같은 과정에 의해 알킬화시켜, R3이 할로알킬, 사이클로알킬-알킬, 아릴-알킬 또는 Het-알킬 그룹을 포함하는 본원에서 정의한 바와 같은 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹인 화학식 VII의 중간체를 수득한다. 또는, 화학식 IIa의 중간체를 당업자들에게 공지되거나 하기 실시예에 기재된 바와 같은 과정에 의해 적합한 α,γ-디케토에스테르 시약과 축합시켜, R이 에스테르 보호 그룹, 예를 들면, 메틸 또는 에틸이고, R2가 H 또는 (C1-6)알킬인 화학식 VI의 중간체를 수득 한다. 화학식 VI의 중간체를 당업자들에게 공지되거나 하기 실시예에 기재된 바와 같은 과정에 의해 R3이 (C1-6)알킬리덴 또는 화학식 -O-R31의 그룹이고, R31이 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 VII의 중간체로 전환시킨다. 반응식의 화학적으로 통상적인 중간 단계에서, 당해 기술분야에 널리 공지되거나 하기 실시예에 기재된 바와 같은 과정에 의해 하나의 R3 그룹이 다른 R3 그룹으로 전환될 수 있는 것이 고려된다. 화학식 VII의 중간체의 에스테르 보호 그룹을 당업자들에게 공지되거나 하기 실시예에 기재된 바와 같은 과정에 의해 가수분해하여, 결합 c가 단일결합이고, R2가 H 또는 (C1-6)알킬이며, R3, R4, R6 및 R7이 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 Id의 화합물을 수득한다.
또는, 결합 c가 단일결합이고, R2가 H 또는 (C1-6)알킬이며, R3이 -O-R31이거나 할로알킬, 사이클로알킬-알킬, 아릴-알킬 또는 Het-알킬 그룹을 포함하여 본원에서 정의한 바와 같은 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이고, R31, R4, R6 및 R7이 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 Id의 화합물은 아래 반응식 3에 요약된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112008078914719-PCT00037
R'가 COOH 또는 H이고, R6 및 R7이 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 VIII의 중간체는 시판중이거나, 당업자들에게 공지되거나 하기 실시예에 기재된 바와 같은 과정에 의해 제조된다. LG가 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 원자이고, R이 에스테르 보호 그룹, 예를 들면, 메틸 또는 에틸이며, R2가 H 또는 (C1-6)알킬인 화학식 IX의 중간체는 당업자들에게 공지되거나 하기 실시예에 기재된 바와 같은 과정에 의해 화학식 VIII의 중간체로부터 제조된다. 화학식 IX의 중간체를 당업자들에게 공지되거나 하기 실시예에 기재된 바와 같은 과정에 의해 디아조화 시약, 예를 들면, 4-아세트아미도벤젠설포닐 아지드와 반응시켜 화학식 X의 중간체로 전환시킨다. 디아조 그룹을 당업자들에게 공지되거나 하기 실시예에 기재된 바와 같은 과정에 의해 알콜로 대체시켜, R3이 -O-R31이고, R31이 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 XI의 중간체를 수득한다. 또는, 화학식 IX의 중간체는 당업자들에게 공지되거나 하기 실시예에 기재된 바와 같은 과정을 사용하여 알킬화에 의해, R3이 할로 알킬, 사이클로알킬-알킬, 아릴-알킬 또는 Het-알킬 그룹을 포함하여 본원에서 정의한 바와 같은 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹인 화학식 XI의 중간체로 전환시킬 수 있다. 화학식 XI의 중간체를 당업자들에게 공지되거나 하기 실시예에 기재된 바와 같은 과정에 의해 적합한 R4 전구체와 커플링시켜, 화학식 VII의 중간체를 수득하며, 이를 반응식 2에 요약되어 있는 바와 같이 가수분해하여, 결합 c가 단일결합이고, R2가 H 또는 (C1 -6)알킬이며, R3, R4, R6 및 R7이 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 Id의 화합물을 수득한다.
상기한 바와 같이, 결합 c가 단일결합인 경우, -COOH 및 R3 치환체에 결합된 탄소원자는 아래 화학식 Ie 및 If로 도시된 바와 같이 두 개의 가능한 입체화학 배위로 존재할 수 있다:
화학식 Ie
Figure 112008078914719-PCT00038
화학식 If
Figure 112008078914719-PCT00039
위의 화학식 Ie 및 If에서,
a, b, X, R2, R3, R4, R6 및 R7은 본원에서 정의한 바와 같다. 따라서, R3이 결합되어 있는 탄소원자가 화학식 I의 화합물에서 유일한 입체 중심(stereogenic center)인 경우, 이러한 화학식 I의 화합물은 에난티오머로서 존재할 수 있다. 비키랄성 전구체로부터 제조되는 경우, 화학식 I의 화합물은 일반적으로 화학식 Ie 및 If의 에난티오머의 라세미 혼합물로서 존재할 것이다. 이러한 라세미 혼합물은 효소적 분해, 키랄성 크로마토그래피에 의한 분리, 부분입체이성체의 물리적으로 분리 가능한 혼합물을 형성하기 위한 키랄성 보조제와의 반응, 부분입체이성체의 분리 및 화학식 I의 화합물의 또 다른 에난티오머를 재생시키기 위한 키랄성 보조제의 제거 및 당해 기술분야에 공지되거나 본원에 기재된 기타의 키랄성 분해 수단을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 당업자들에게 공지된 키랄성 분해 수단에 의해 이의 구성 에난티오머로 분리될 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징은 본 발명의 원리를 예로 들어 예시한 하기의 비제한적 실시예로부터 자명해질 것이다. 아래에 예시된 과정을 적당히 변형시켜 사용하여 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 또 다른 화합물을 제조할 수 있음은 당업자들에게 자명할 것이다.
당업자들에게 널리 공지된 바와 같이, 공기 또는 습기로부터 반응 성분을 보호하기 위해 필요에 따라 반응은 불활성 대기(질소 또는 아르곤을 포함하지만, 이에 제한되지 않음)에서 수행한다. 온도는 섭씨(℃)로 표시된다. 용액 퍼센트 및 비는, 달리 언급하지 않는 한, 용적 대 용적 관계를 표현한다. 플래시 크로마토그래피는 문헌[참조: W. C. Still et al., J. Org. Chem., (1978), 43, 2923]에 따라 실리카겔(SiO2) 상에서 수행한다. 질량 스펙트럼 분석은 전자분무 질량 분광법을 사용하여 기록한다. 분석용 HPLC는 콤비스크린(Combiscreen) ODS-AQ C18 역상 칼럼, YMC, 50 x 4.6mm i.d., 5μM, 220nM에서 120Å, 하기 표에 기재된 바와 같은 선형 구배를 사용한 용출을 사용하여 표준 조건하에서 수행한다 (용매 A는 H2O 중의 0.06% TFA이고, 용매 B는 CH3CN 중의 0.06% TFA이다).
시간(분) 유량(ml/분) 용매 A(%) 용매 B(%)
0 3.0 95 5
0.5 3.0 95 5
6.0 3.0 50 50
10.5 3.5 0 100
본원에서 사용되는 약어 또는 기호는 다음을 포함한다:
Ac: 아세틸;
AcOH: 아세트산;
Ac2O: 아세트산 무수물;
BOC 또는 Boc: 3급-부틸옥시카보닐;
Bu: 부틸;
DBU: 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔;
DCM: 디클로로메탄;
DME: 디메톡시에탄;
DMF: N,N-디메틸포름아미드;
DMSO: 디메틸설폭사이드;
EC50: 50% 유효 농도;
Et: 에틸;
Et3N : 트리에틸아민;
Et2O: 디에틸 에테르;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
EtOH: 에탄올;
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피;
IC50: 50% 억제 농도;
iPr 또는 i-Pr: 1-메틸에틸(이소-프로필);
LiHMDS: 리튬 헥사메틸디실라지드;
Me: 메틸;
MeCN: 아세토니트릴;
MeOH: 메탄올;
MOI: 감염의 다중도;
MS: 질량 분광법(MALDI-TOF: 매트릭스 보조 레이저 탈착 이온화 비행시간형 질량 분석기(Matrix Assisted Laser Desorption lonization-Time of Flight), FAB: 고속 원자 충격(Fast Atom Bombardment));
NMR: 핵자기 공명 분광법;
Ph: 페닐;
PG: 보호 그룹;
Pr: 프로필;
RPMI: 로스웰 파크 기념 연구소(Roswell Park Memorial Institute)(세포 배양 배지);
RT: 실온(대략 18℃ 내지 25℃);
3급-부틸 또는 t-부틸: 1,1-디메틸에틸;
Tf: 트리플루오로메탄설포닐;
Tf2O: 트리플루오로메탄설폰산 무수물;
TFA: 트리플루오로아세트산;
THF: 테트라하이드로푸란; 및
TLC: 박층 크로마토그래피
실시예 1A
Figure 112008078914719-PCT00040
단계 1 :
0℃에서 Et2O(10mL) 중의 알데히드 1a1(0.5g, 2.5mmol)의 용액에 4-클로로페닐 마그네슘 브로마이드(5.0mL, 5.0mmol)를 가하고, 혼합물을 O℃에서 15분 동안 반응시킨다. 포화 수성 NH4Cl을 가하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출한다. 유기층을 합하고, 물, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산/EtOAc 100:0 내지 3:1)로 정제하여 화합물 1a2를 수득한다.
단계 2:
CH2Cl2(35mL) 중의 알콜 1a2(5.82g, 18.5mmol)의 용액에 활성화된 MnO2 (10.0g, 115mmol)를 가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 셀라이트(Celite)TM를 통해 여과한다. 여액을 감압하에 농축시켜 화합물 1a3을 수득한다.
실시예 1B
Figure 112008078914719-PCT00041
AcOH(150mL) 중의 화합물 1b1(20.0g, 86.3mmol)의 용액에 KBr(12.3g, 103.6mmol) 및 NaBO3·4H2O(15.9g, 103.6mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음에 붓고 EtOAc로 추출하며, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 1b2를 수득한다.
실시예 1C
Figure 112008078914719-PCT00042
문헌[참조: S. Frye et al. J. Org. Chem. 1991, 56, 3750-3752]의 과정에 따른다.
단계 1:
DMF(140mL) 중의 CH3NH-OCH3·HCl(12.35g, 126.6mmol) 및 Et3N(18ml, 140.2mmol)의 용액에 화합물 1c1(24.5g, 124.1mmol)를 소량씩 나누어 가한다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 16시간 동안 가열한다. 혼합물을 EtOAc(300mL)로 희석시키고, 염수(4x)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발 건조시킨다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)로 정제하여 중간체 1c2를 수득한다.
단계 2:
화합물 1c2(5.25g, 24.5mmol) 및 1-에틸-4-요오도벤젠(5.3mL, 36.7mmol)을 무수 THF(130mL)에 용해시키고, 30분 동안 -78℃로 냉각시킨다. 이 용액에 약 40분에 걸쳐 n-BuLi(THF 중의 1.6M, 38.2mL, 61.15mmol)를 가한다. 10% HCl(aq)을 가하여 반응을 급냉시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1c3을 수득한다.
반응식 1 및 2에서 화학식 II 또는 IIa의 다른 중간체들은 실시예 1A, 1B 및 1C의 과정을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 2A
화합물 3001 및 3002(표 3)의 제조
Figure 112008078914719-PCT00043
단계 1:
화합물 1a3(실시예 1A)(0.72g, 2.3mmol) 및 CH2Cl2의 혼합물에 피리 딘(0.725ml, 9.0mmol) 및 3-카보메톡시프로피오닐 클로라이드(0.36ml, 2.9mmol)를 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 1M HCl에 가하여 EtOAc로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시킨다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 2a1을 수득한다.
단계 2:
화합물 2a1(0.54g, 1.3mmol), 트리에틸아민(4.0ml) 및 아세트산 무수물(6.0ml)의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열한다. 혼합물을 1M HCl 및 염수(1:1 혼합물)에 가하고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2a2를 수득한다.
단계 3:
0℃에서 THF(2.0ml) 중의 화합물 2a2(0.18g, 0.44mmol) 및 알릴 브로마이드(0.6ml, 6.9mmol)의 용액에 LiHMDS(0.7ml, 0.70mmol)를 가한다. TLC에 의해 반응이 완료되면, 포화 NH4Cl을 가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc 100:0 내지 4:1)로 정제하여 화합물 2a3을 수득한다.
단계 4:
화합물 2a3(0.10g, 0.22mmol) 및 DMSO(2ml)의 혼합물에 H2O(0.15ml) 및 NaOH(10N, 0.15mL)를 가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열한다. 포화 NH4Cl로 반응을 급냉시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 3002(표 3)를 수득한다.
단계 5:
화합물 3002(0.0740g, 0.17mmol), EtOAc(2.5mL) 및 산화백금(IV)(8mg)의 혼합물을 H2 대기하에 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트TM를 통해 여과하고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 3001을 수득한다.
실시예 2B
화합물 2011(표 2)의 제조
Figure 112008078914719-PCT00044
단계 1:
디메틸 카보네이트(22mL, 269mmol) 및 NaH(오일 중의 60%, 10.8g, 270mmol) 를 톨루엔(80mL) 속에서 배합하여 20분 동안 90℃로 가열한 다음, 4-클로로아세토페논 2b1(14mL, 109mmol)을 약 15분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 90℃에서 30분 동안 교반한 다음, 냉각시키고 5% HCl(aq)(100mL) 및 EtOAc(100mL)로 조심스럽게 처리한다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축 건조시킨다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(15% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 2b2를 수득한다.
단계 2:
DMF/크실렌(7mL/40mL) 중의 화합물 2b2(7.1g, 33.4mmol) 및 4-클로로아닐린(5.9g, 46.3mmol)의 혼합물을 140℃에서 10시간 동안 가열한다. 혼합물을 1M HCl(40mL) 및 EtOAc(150mL) 사이에 분배한다. 유기층을 1M HCl, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시킨다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 15% 내지 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 2b3을 수득한다.
단계 3:
화합물 2b3(4.79g; 15.5mmol), KOtBu(2.Og; 18.57mmol) 및 DMF(23mL)의 혼합물에 에틸-2-브로모발레레이트(3.2mL, 18.25mmol)를 가한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 얼음 위에서 1N HCl(100mL)의 용액에 붓고, 혼합물을 EtOAc로 추출한다(2×1OOmL). 합한 유기 추출물을 염수(4X)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시킨 다음, 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 2b4를 부분입체이성체의 혼합물로서 수득한다.
단계 4:
화합물 2b4(1.26g, 0.77g 및 1.09g의 별도의 분획으로; 총 7.15mmol) 및 H2SO4(24mL, 15mL 및 19mL의 별도의 분획으로)의 혼합물을 150℃에서 20분 동안 반응시킨다. 합한 반응 혼합물을 약간 냉각시켜 빙수에 적가한다. 혼합물을 EtOAc(3X)로 추출하고, 염수(1X)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물(0.69g; 1.76mmol)을 EtOH(25mL)에 용해시키고, 이 용액에 POCl3(2.4mL; 27mmol)를 가한다. 반응물을 1시간 동안 환류하에 가열한 다음 빙수에 붓고, CH2Cl2(3X)로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2b5를 수득한다.
단계 5:
화합물 2b5(30mg; 0.072mmol) 및 무수 MeCN(1.8mL)의 혼합물에 K2CO3(150mg; 1.1mmol) 및 4-브로모메틸피리딘(36mg; 0.14mmol)을 가하고, 혼합물을 70℃로 가열하여 16시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 EtOAc(40mL)로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켜 화합물 2b6을 수득한다.
단계 6:
실시예 3A, 단계 4의 과정을 사용하여, 화합물 2b6을 가수분해하여 화합물 2011(표 2)을 수득한다.
실시예 2C
화합물 2010(표 2)의 제조
Figure 112008078914719-PCT00045
단계 1 :
화합물 2b5(실시예 2B)(20mg; 0.05mmol), 무수 MeCN(1.2ml) 및 K2CO3(15mg; 0.1mmol)의 혼합물에 에틸 요오다이드(40㎕; 0.5mmol)를 가한다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 반응시킨 다음, EtOAc(40mL)로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켜 화합물 2c1 및 2c2의 혼합물을 수득한다.
단계 2:
화합물 2c1 및 2c2의 혼합물을 실시예 3A, 단계 4에 기재된 바와 같이 비누화한다. 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 2010(표 2)을 수득한다.
실시예 3A
화합물 1058(표 1)의 제조
Figure 112008078914719-PCT00046
단계 1:
AcOH(88ml) 중의 화합물 1c3(실시예 1C)(3.69g, 14.17mmol)의 용액에 에틸 아세토피루베이트(2.65ml, 18.4mmol)를 가한 다음 진한 H2SO4(438㎕)을 가한다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 50℃로 가열하고 실온으로 냉각시킨 다음, 감압하에 농축시키고 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배한다. 고체 NaHCO3을 교반하면서 조심스럽게 가하고, 유기상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 3a1(극성이 더 작음) 및 부산물 3a2(극성이 더 큼)를 수득한다.
단계 2:
0℃로 냉각된 화합물 3a1(2.39g, 6.26mmol) 및 THF/EtOH(40mL/10mL)의 혼합물에 NaBH4(213mg, 5.63mmol)를 1분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하고, 물 및 10% 수성 HCl로 희석시킨다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 알콜 3a3을 수득한다.
단계 3:
무수 DMF(10mL) 중의 화합물 3a3(513mg, 1.34mmol)의 용액에 1분에 걸쳐 LiHMDS(THF 중의 1M, 1.56mL, 1.56mmol)를 적가한다. 요오도에탄(0.60mL, 7.5mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 N2 대기하에 30분 동안 실온에서 교반한다. 물로 반응물을 급냉시키고, 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에 분배한다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시켜 중간체 3a4를 수득한다.
단계 4:
화합물 3a4(530mg, 1.29mmol), MeOH/THF(6mL/6mL) 및 1N NaOH(0.77mL, 7.72mmol)의 혼합물을 30분 동안 반응시킨다. 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에 분배하고, 수성상을 pH 약 5 내지 6으로 산성화시키고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시켜 화합물 1058(표 1)을 수득한다.
실시예 3B
화합물 1061(표 1)의 제조
Figure 112008078914719-PCT00047
단계 1:
O℃에서 무수 THF(15mL) 중의 화합물 1058(실시예 3A)(230mg, 0.60mmol)의 교반 용액에 Et3N(125㎕, 0.90mmol)를 가한 다음, 피발로일 클로라이드(85㎕, 0.69mmol)를 가한다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 30분 동안 -78℃로 냉각시키고, 여기에 -78℃로 냉각된 무수 THF(5mL) 중의 (R)-(+)-4-벤질-2-옥사졸리디논(127mg, 0.72mmol)의 용액을 헥산 중의 n-BuLi(1.6M, 487㎕, 0.78mmol)의 용액으로 처리하여 형성된 혼합물을 가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켜 2시간 동안 교반한다. 포화 NH4Cl(30mL)을 가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시키며, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 5-45% EtOAc)로 정제하여, 이의 부분입체이성체 3b1로부터 보다 극성인 부가물 3b2를 분 리한다.
단계 2:
0℃에서 THF/물(2mL/1mL) 중의 화합물 3b2(110mg, 0.20mmol)의 용액에 H2O2(62㎕, 0.61mmol)를 가한 다음, LiOH·H2O(H2O 0.2ml 중의 12.2mg)를 적가한다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 10% Na2SO3(2mL)를 가하고 혼합물을 EtOAc 및 물(pH 10으로 조절) 사이에 분배한다. 수성상을 pH 4 내지 5로 조절하고 EtOAc로 3회 추출한다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시키며, 잔류물을 DMSO에 용해시키고 분취용 HPLC로 정제하여, 키랄 HPLC(키랄셀(ChiralCel) OD-R 칼럼; 4.6x250mm, 10㎛)로 측정시 광학 순도가 99.7% 에난티오머 과잉인 화합물 1061(표 1)을 수득한다.
실시예 3B의 과정을 사용하여 키랄 중심을 갖는 다른 화학식 1의 화합물의 라세미 혼합물을 이들의 구성 에난티오머로 분해할 수 있다.
실시예 3C
화합물 1078(표 1)의 제조
Figure 112008078914719-PCT00048
단계 1:
O℃에서 화합물 3a3(실시예 3A)(2.9g, 7.55mmol), 무수 디옥산(40mL), 이소부틸렌 가스(0℃에서 응축된 약 10mL) 및 BF3·Et2O(8mL, 61mmol)의 혼합물을 테플론(Teflon)TM 밀폐관 속에서 실온에서 16시간 동안 교반한다. 추가의 이소부틸렌을 0℃에서 가하고(약 5mL), 실온에서 3시간 동안 계속 교반한다. 추가로, BF3·Et2O(2mL) 및 이소부틸렌(5mL)을 0℃에서 가하고, 실온에서 16시간 동안 계속 교반한다. 포화 수성 NaHCO3(10mL)를 반응 혼합물에 가한 다음, 고체 NaHCO3 및 물을 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하며, 상을 분리한다. 수성상을 추출하고(EtOAc), 합한 유기상을 MgSO4로 건조하며, 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(10% 내지 60% EtOAc/헥산의 구배)로 정제하여 화합물 3c1을 수득한다.
단계 2:
실시예 3A, 단계 4에 사용된 과정을 따른다.
실시예 4A
화합물 1035(표 1)의 제조
Figure 112008078914719-PCT00049
단계 1:
화합물 1b2(실시예 1B)(3.0g, 9.66mmol), 레불린산(1.4 ml, 13.5mmol), 진한 H2SO4(0.39ml) 및 AcOH(30㎕)의 혼합물을 130℃에서 17시간 동안 가열한다. 혼합물을 H2O(50mL)에 가하고, 1M NaOH를 가하여 pH를 4로 조절한다. 수성상을 EtOAc 및 n-부탄올로 추출하고, 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하며, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 Et2O와 EtOAc의 혼합물로 연마(trituration)하여 화합물 4a1을 수득한다.
단계 2:
톨루엔/MeOH(2:1, 30mL) 중의 화합물 4a1(1.5g, 3.84mmol)의 혼합물에 트리메틸실릴디아조메탄(2M, 3.0mL, 6.0mmol)을 가한다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 화합물 4a2를 수득한다.
단계 3:
0℃에서 THF(5.0ml) 중의 화합물 4a2(0.08Og, 0.20mmol)의 용액에 3-브로모-2-메틸프로펜(0.3ml, 3.0mmol)을 가한 다음, LiHMDS(0.5ml, 0.50mmol)를 가하고, 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반한다. 수성 NH4Cl을 가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 화합물 4a3을 수득한다.
단계 4:
화합물 4a3(0.0910g, 0.20mmol), EtOAc/MeOH(9:1, 10mL) 및 Pt2O(아담(Adam) 촉매)(10mg)의 혼합물을 H2 대기하에 실온에서 30분 동안 교반한다. N2 가스를 혼합물에 통과시킨 다음, 이를 셀라이트TM를 통해 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4a4를 수득한다.
단계 5:
화합물 4a4(0.047g, 0.102mmol), DMSO(1.0mL), 물(0.1mL) 및 NaOH(10N, 0.1mL)의 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반한다. AcOH(0.15mL)를 가하고, 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 1035(표 1)를 수득한다.
실시예 4B
화합물 1101(표 1)의 제조
Figure 112008078914719-PCT00050
단계 1:
O℃에서 화합물 2b5(실시예 2B)(238mg; 0.56mmol), 무수 CH2Cl2(4mL) 및 피리딘(276㎕; 3.4mmol)의 혼합물에 Tf2O(19㎕1; 1.13mmol)를 가한다. 혼합물을 O℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온시켜 20시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고, CH2Cl2(3X)로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키며(MgSO4), 여과하고, 농축 건조시킨다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4b1을 수득한다.
단계 2:
DMF(1mL) 중의 화합물 4b1(50mg; 0.091mmol) 및 Pd[P(t-Bu)3]2(5mg; 10mol%)의 용액에 트리-n-부틸비닐주석(37㎕; 0.127mmol)을 가한다. 혼합물을 밀봉하고, 마이크로파 조건하에 110℃에서 20분 동안 반응시킨다. 혼합물을 EtOAc(50mL)에 붓고, 염수(1X), NaHCO3 및 염수(3X)로 세척한다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키며, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(1:30 실리카겔; 9:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 화합물 4b2를 수득한다.
단계 3:
화합물 4b2(27mg; 0.063mmol), EtOH(1.5mL) 및 PtO2(4mg)의 혼합물을 H2 하에 1atm에서 20분 동안 반응시킨다. 혼합물을 셀라이트TM를 통해 여과하고, 셀라이트TM 패드를 EtOH로 세척한다. 합한 여액을 감압하에 농축시켜 화합물 4b3을 수득한다.
단계 4:
실시예 3A, 단계 4에 기재된 과정을 사용하여, 화합물 4b3을 화합물 1101(표 1)로 전환시킨다.
실시예 5A
화합물 1034(표 1)의 제조
Figure 112008078914719-PCT00051
단계 1:
THF(25ml) 중의 산 5a1(3.2g, 18.7mmol) 및 에틸 레불리네이트 5a2(2.7ml, 19.0mmol)의 혼합물에 MgSO4(6.5g)를 가한다. 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 가열하고, 여과하며, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 POCl3(12mL)과 혼합하고, 4시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 얼음 및 고체 NaHCO3로 처리하여 pH를 7 내지 8로 조절한다. 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 EtOAc에 용해시키며, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키며, 플래시 크로마토그래피(100% 헥산 내지 1:1 Hex/EtOAc)로 정제하여 화합물 5a3을 수득한다.
단계 2:
에스테르 5a3(0.0761g, 0.26mmol), 0℃의 THF(3.0mL) 및 알릴 브로마이드(0.2mL, 2.3mmol)의 혼합물에 LiHMDS(0.4mL, 1.0M, 0.4mmol)를 가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 수성 NH4Cl을 가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 5a4를 수득한다.
단계 3:
화합물 5a4를 실시예 4A, 단계 4의 과정을 사용하여 수소화하여 화합물 5a5를 수득한다.
단계 4:
CH3CH2CN(5ml) 중의 화합물 5a5(0.1466g, 1.5mmol)의 용액에 (CH3)3SiBr(15ml, 4.6mmol)을 가하고, 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하며, 증류에 의해 (CH3)3SiCl을 제거한다. 포화 NaHCO3를 가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 5a6을 수득한다.
단계 5:
화합물 5a6(20.7mg, 0.054mmol), 4-에테닐페닐보론산(10mg, 0.068mmol) 및 DMF(2.0ml)의 혼합물을 Ar으로 퍼징(purging)시키고, 상기 혼합물에 Pd(PPh3)4(3.0mg, 0.003mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 120℃에서 2.5시간 동안 반 응시킨 다음, 실온에서 밤새 반응시킨다. 혼합물을 EtOAc 및 H2O 사이에 분배하고, 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키며(MgSO4), 농축시킨다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(20 내지 30% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 5a7을 수득한다.
단계 6:
화합물 5a7(21.4mg, 0.052mmol), DMSO(1.0ml) 및 NaOH(5N, 52㎕)의 혼합물을 60℃에서 45분 동안 교반한다. CF3COOH를 가하고, 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 1034(표 1)를 수득한다.
실시예 5B
화합물 1093(표 1)의 제조
Figure 112008078914719-PCT00052
단계 1:
문헌[참조: Hahn et al., J. Organometal. Chem.(2004) 689(16): 2662-73]의 과정을 따른다.
실온에서 무수 MeCN(9ml) 중의 화합물 5a3(실시예 5A)(200mg, 0.671mmol) 및 4-아세트아미도벤젠설포닐 아지드(322mg, 1.34mmol)의 혼합물에 DBU(501㎕, 3.35mmol)를 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 염수(0.5mL)를 가하고, 혼합물을 염수 및 EtOAc 사이에 분배한다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 화합물 5b1을 수득한다.
단계 2:
화합물 5b1(200mg, 0.617mmol), 2-프로판올(7.7mL, 100mmol) 및 로듐(II) 아세테이트 이량체(81.8mg, 0.185mmol)의 혼합물을 160℃에서 10분 동안 바이오티지 이니시에이터TM 식스티(Biotage InitiatorTM Sixty) 마이크로파 장치에서 반응시킨다. 상기 혼합물에 THF(5.0mL), MeOH(1.25mL) 및 LiOH(1N, 1.5mL, 1.5mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 1N HCl을 사용하여 산성화시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 THF(10mL)에 용해시키고, 디아조메탄으로 처리한다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 5b2를 수득한다.
단계 3:
문헌[참조: Wolf et al., Synlett(2003)(12): 1801-4]의 과정을 따른다.
화합물 5b2(132mg, 0.386mmol), THF(1.5mL) 및 HCl/디옥산(4M, 0.964mL, 3.86mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 CH3CN(3.0mL)에 현탁시키며, 상기 혼합물에 NaI(0.405g, 2.7mmol)를 가한다. 혼합물을 2일 동안 환류하에 가열하고, EtOAc로 희석시키고, 물 및 0.5N Na2S2O3로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 5b3을 수득한다.
단계 4:
DMF(6.0mL) 중의 화합물 5b4(210mg, 0.95mmol)의 혼합물에 비스(피나콜레이토)디보론(265mg, 1.045mmol) 및 KOAc(205mg, 2.09mmol)를 가한다. 아르곤을 5분 동안 혼합물에 통과시키고, PdCl2(dppf)·CH2Cl2(77.6mg, 0.095mmol)를 가한다. 아르곤을 추가로 3분 동안 혼합물에 통과시키고, 혼합물을 80℃에서 밤새 반응시킨다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 셀라이트TM를 통해 여과하고, 농축시켜 보론산 5b5를 수득한다.
단계 5:
화합물 5b3(90mg, 0.208mmol), 화합물 5b5(111.3mg, 0.415mmol), K2CO3(86mg, 0.623mmol), Pd(PPh3)4(24.0mg, 0.021mmol) 및 DMF(6.0mL)의 혼합물을 바이오티지 이니시에이터TM 식스티 마이크로파 장치 속에서 120℃에서 각 5분간 2회 반응시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5b6을 수득한다.
단계 6:
화합물 5b6(35mg, 0.078mmol), LiOH(1N, 0.234mL, 0.234mmol), MeOH(125mg) 및 THF(1.27mL)의 혼합물을 4O℃에서 2시간 동안 반응시킨다. 혼합물을 TFA를 사용하여 산성화시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 1093을 수득한다.
실시예 5C
Figure 112008078914719-PCT00053
단계 1:
아닐린 5c1(68ml, 0.75 mol) 및 디에틸 아세틸석시네이트 5c2(149.2mL, 0.75mol)의 혼합물을 P2O5의 존재하에 진공하에 밀봉된 데시케이터 속에서 실온에서 2일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헥산 1:8 내지 1:6 구배)로 정제하여 화합물 5c3을 수득한다.
단계 2:
화합물 5c3(19.85g, 68.1mmol) 및 Ph2O(100mL)의 혼합물을 250℃에서 10분 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시킨다. 헥산을 혼합물에 가하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하고 건조시켜 화합물 5c4를 수득한다.
단계 3:
화합물 5c4(15.8g, 64.0mmol) 및 POCl3(50mL)의 혼합물을 Ar 대기하에 4시간 동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 분말상 NaHCO3로 처리하고, EtOAc로 희석시킨다. 유기상을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 실리카겔 패드를 통해 여과한다. 여액을 감압하에 농축시켜 화합물 5c5를 수득한다.
실시예 5A(단계 2 내지 6) 및 5B의 과정을 사용하여 화합물 5c5를 R6이 H이고, R2가 CH3인 화학식 Id의 화합물로 전환시킬 수 있다.
실시예 6A
화합물 1009(표 1)의 제조
Figure 112008078914719-PCT00054
단계 1:
화합물 1b2(실시예 1B)(324.5mg, 1.04mmol), 피리딘(3.0mL) 및 3-카보메톡시프로파노일 클로라이드(193㎕, 1.57mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 추가 분획의 3-카보메톡시프로파노일 클로라이드(193㎕, 1.57mmol)를 가하고, 1시간 동안 계속 교반한다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 가하고, EtOAc로 추출하며, EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6a1을 수득한다.
단계 2:
화합물 6a1(450mg, 1.04mmol), NaOEt(EtOH 중의 21%, 1.36mL, 4.18mmol) 및 EtOH(5.0mL)의 혼합물을 8O℃에서 1시간 동안 반응시킨 다음, 실온으로 냉각시키고 EtOAc로 희석시킨다. 혼합물을 1N HCl을 사용하여 대략 pH 1로 산성화시키고, 상을 분리한다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜 화합물 6a2를 수득한다.
단계 3:
EtOAc(10mL) 중의 화합물 6a2(447mg, 1.14mmol)의 용액에 Et2O 중의 과량의 디아조메탄을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(20 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 6a3을 수득한다.
단계 4:
0℃에서 THF(1.5mL) 중의 화합물 6a3(51mg, 0.121mmol) 및 알릴 브로마이드(105㎕, 1.21mmol)의 혼합물에 LiHMDS(톨루엔 중의 1M, 182㎕, 0.182mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반한 다음, 물을 가한다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 상을 분리하며, 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(15-20% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 6a4를 수득한다.
단계 5:
화합물 6a4(38mg, 0.082mmol), EtOH(2.0mL) 및 Pt2O5(5.0mg)의 혼합물을 N2로 퍼징시키고, H2 대기하에 실온에서 20분 동안 교반한다. 혼합물을 밀렉스(Millex) ®-HV 필터를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 화합물 6a5를 수득한다.
단계 6:
DMSO(1.5mL) 중의 화합물 6a5(35.4mg, 0.076mmol) 및 5N NaOH(70㎕, 0.38mmol)의 혼합물을 60℃에서 45분 동안 반응시키고, 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 TFA를 사용하여 산성화시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 1009(표 1)를 수득한다.
실시예 7A
화합물 1007, 표 1의 제조
Figure 112008078914719-PCT00055
단계 1:
AcOH(45mL) 중의 화합물 1b2(실시예 1B)(6.0g, 19.3mmol), 에틸 아세토피루베이트(3.6mL, 25mmol) 및 진한 H2SO4(0.90ml)의 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 반응시킨다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(10- 35% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 7a1을 수득한다.
단계 2:
0℃에서 무수 THF(5mL) 중의 CH3CH2CH2PPh3Br(427.4mg, 1.11mmol)의 혼합물에 nBuLi(0.75mL, 1.20mmol)을 가하고, 혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온시킨다. 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 상기 혼합물에 THF(1.5mL) 중의 화합물 7a1(400mg, 0.924mmol)의 혼합물을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl(10mL)을 가한다. 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하며, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 7a2를 수득한다.
단계 3:
DMSO(1mL) 중의 화합물 7a2(16mg, 0.035mmol) 및 2.5M NaOH(70㎕, 0.175mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 반응시킨다. 혼합물을 TFA를 사용하여 산성화시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 1007(표 1)을 수득한다.
실시예 8A
유도체 D1의 합성
Figure 112008078914719-PCT00056
단계 1:
(Boc)2O(THF 중의 1M, 2.47ml, 2.47mmol)의 용액을 THF(1OmL) 중의 H2NCH2CH2Br·HBr(506mg, 2.47mmol) 및 Et3N(860㎕, 6.175mmol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, EtOAc(100mL) 및 포화 수성 NaHCO3(25ml) 사이에 분배한다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(5% 내지 20% EtOAc/hex)로 정제하여 BocNHCH2CH2Br을 수득한다. DMF(3mL) 중의 화합물 2b5(실시예 2B)(200mg, 0.495mmol)의 냉각 용액(0℃)에 KOtBu(67mg, 0.598mmol)를 가한다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, DMF(2mL) 중의 BocNHCH2CH2Br(160mg, 0.717mmol)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 물(1mL)을 가하고, 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석시키며, 유기상을 포화 수성 NaHCO3(25mL) 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(10% 내지 30% EtOAc/hex)로 정제하여 화합물 8a1을 수득한다.
단계 2:
DMSO(2.5ml) 중의 화합물 8a1(96mg, 0.175mmol)의 용액에 5N NaOH(175㎕, 0.875mmol)를 가한다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 세미분취용(semi-preparative) HPLC로 정제하여 Boc-탈보호된 카복실산을 수득한다. 화합물을 NaOH의 존재하에 Boc2O로 처리하여 화합물 8a2를 라세미 혼합물로서 수득한다. 키랄셀 OD-R 칼럼(20x250mm, 제조원; Chiral Technologies Inc.) 및 H2O(0.06% TFA 함유) 20% 및 H2O(0.06% TFA 함유) 중의 75% MeCN으로 이루어진 용매 혼합물 80%의 등용매성 용매 시스템을 사용하여 키랄 HPLC로 분리하여 (S)-에난티오머 8a2를 수득한다.
단계 3:
화합물 8a2(9.2mg, 0.017mmol) 및 CH2Cl2(1.5mL)의 혼합물에 TFA(750㎕)를 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 농축시킨다. 잔류물을 CH2Cl2(1.0mL)에 용해시키고, 상기 혼합물에 Et3N(7㎕, 0.051mmol)을 가한 다음, EZ-링크TM TFP-PEO-비오틴(피어스(Pierce); 17.2mg, 0.025mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키며, 잔류물을 세미분취용 HPLC로 정제하여 유도체 D1을 수득한다.
실시예 9
C8166 HIV-1 루시퍼라제 분석(EC50)
HIV 복제의 억제도를 측정하는데 사용되는 분석은 국제공개공보 제WO 2004/050643호, 제73면 내지 제75면에 기재된 바와 같으며, 다음과 같이 변형시킨다:
화합물의 제조
HIV-1 억제제의 일련의 희석물을 DMSO 스톡 용액으로부터 완전 배지 속에서 제조한다. 목적하는 농도의 11개의 일련의 희석물을 1mL 딥 웰 타이터 플레이트(deep well titer plate)(96웰)에 준비한다. 12번째 웰은 억제제가 없는 완전 배지를 함유하며, 양성 대조군으로서 역할을 한다. 모든 샘플은 동일한 농도의 DMSO(≤0.1% DMSO)를 함유한다. 96웰 조직 배양 처리된 클리어 뷰 블랙 마이크로타이터 플레이트(clear view black microtiter plate)(제조원: Corning Costar, 카탈로그 번호: 3904)의 3중 웰에 억제제를 가한다. 웰당 총 용적은 세포와 억제제를 함유하는 배지 200㎕이다. 마지막 열(row)은 백그라운드 블랭크 대조군으로서 작용하는 비감염된 C8166 LTRluc 세포를 위해 남겨두며, 첫번째 열은 배지만 함유한다.
세포의 감염
C8166 LTRluc 세포를 계수하고, 조직 배양 플라스크(예를 들면, 10mL 배지 중의 30 X 106개 세포/25cm2 플라스크)에서 최소 용적의 완전 RPMI 1640에 넣는다. 세포를 0.005의 moi에서 HIV-1로 감염시킨다. 5% CO2 항온배양기 속에 회전 랙(rotating rack)에서 37℃에서 1.5시간 동안 세포를 항온배양한다. 세포를 완전 RPMI 중에 최종 농도가 25,000개 세포/웰로 되도록 재현탁시킨다. 세포를 억제제를 함유하는 96웰 마이크로타이터 플레이트에 가한다. 백그라운드 대조군을 위해 마지막 열에 완전 RPMI 200㎕ 중의 25,000개 비감염된 C8166-LTRluc 세포/웰을 가한다. 세포를 37℃에서 5% CO2 항온배양기 속에서 3일간 항온배양한다.
화합물의 표
하기 표에는 본 발명의 대표적인 화합물들이 열거되어 있다. 표 1 내지 3에 열거된 대표적인 화합물들은, 실시예 9의 HIV-1 루시퍼라제 분석으로 시험하였을 때, 20μM 이하의 EC50 값을 갖는다.
각 화합물에 대한 체류 시간(tR)은 실시예에 기재된 표준 분석용 HPLC 조건을 사용하여 측정한다. 당업자들에게 널리 공지된 바와 같이, 체류 시간 값은 특정 측정 조건에 민감하다. 따라서, 용매, 유량, 선형 구배 등의 조건을 동일하게 하여 사용하더라도, 체류 시간 값은, 예를 들면, 상이한 HPLC 기기에서 측정할 경우, 변할 수 있다. 동일한 기기에서 측정하는 경우에라도, 예를 들면, 각각의 상이한 HPLC 칼럼을 사용하여 측정하는 경우, 값은 다를 수 있으며, 또는 동일한 기 기 및 동일한 각각의 칼럼에서 측정하는 경우, 예를 들면, 상이한 때에 실시한 각각의 측정 간에는 값이 다를 수 있다.
Figure 112008078914719-PCT00057
Figure 112008078914719-PCT00058
Figure 112008078914719-PCT00059
Figure 112008078914719-PCT00060
Figure 112008078914719-PCT00061
Figure 112008078914719-PCT00062
Figure 112008078914719-PCT00063
Figure 112008078914719-PCT00064
Figure 112008078914719-PCT00065
Figure 112008078914719-PCT00066
Figure 112008078914719-PCT00067
Figure 112008078914719-PCT00068
Figure 112008078914719-PCT00069
Figure 112008078914719-PCT00070
Figure 112008078914719-PCT00071
Figure 112008078914719-PCT00072
Figure 112008078914719-PCT00073
Figure 112008078914719-PCT00074
Figure 112008078914719-PCT00075
Figure 112008078914719-PCT00076
Figure 112008078914719-PCT00077
Figure 112008078914719-PCT00078
Figure 112008078914719-PCT00079
Figure 112008078914719-PCT00080

Claims (40)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르의 이성체, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 또는 토토머.
    화학식 I
    Figure 112008078914719-PCT00081
    위의 화학식 I에서,
    결합 a는 이중결합이고 결합 b는 단일결합이거나, 결합 a는 단일결합이고 결합 b는 이중결합이고,
    X는, 결합 a가 단일결합인 경우, O 또는 NR1이거나, 결합 a가 이중결합인 경우, N이고,
    R1은 H, (C1-6)알킬, (C1-6)할로알킬, (C3-7)사이클로알킬-(C1-6)알킬-, 아릴-(C1-6)알킬- 또는 Het-(C1-6)알킬-이고, 여기서, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬-(C1-6)알킬-, 아릴-(C1-6)알킬- 및 Het-(C1-6)알킬-은 각각 -OH, -O(C1-6)알킬, -SH, -S(C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-6)알킬 또는 -N((C1-6)알킬)2로 임의로 치환되며,
    R2는, 결합 b가 단일결합인 경우, H, (C1-6)알킬 또는 -O(C1-6)알킬이거나, 결 합 b가 이중결합인 경우, O이고,
    R3은 (C1-6)알킬, (C1-6)할로알킬, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, (C3-7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴-(C1 -6)알킬-, Het-(C1 -6)알킬- 또는 -Y-R31 (여기서, Y는 O 또는 S이고, R31은 (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C3 -7)사이클로알킬, 아릴, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴-(C1 -6)알킬- 또는 Het-(C1 -6)알킬-이고, 여기서 (C1 -6)알킬리덴, (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴-(C1 -6)알킬-, Het-(C1 -6)알킬- 및 -Y-R31은 각각 (C1 -6)알킬, 할로, 시아노, 옥소 및 -O(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다)이고, 결합 c는 단일결합이거나,
    R3은 (C1 -6)알킬리덴이고, 결합 c는 이중결합이며,
    R4는 아릴 또는 Het이고, 여기서 아릴 및 Het은 각각 할로, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C1-6)할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, -OH, -O(C1-6)알킬, -SH, -S(C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-6)알킬 및 -N((C1-6)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체(여기서, (C1-6)알킬은 하이드록시, 시아노 또는 옥소로 임의로 치환된 다)로 임의로 치환되며,
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로, (C1-6)알킬 및 (C1-6)할로알킬로부터 선택되고,
    단, 결합 a가 단일결합이고, 결합 b가 이중결합이며, X가 NR1이고, R1이 H이며, R2가 O이고, R4가 치환되지 않은 페닐이며, R6이 Cl이고, R7이 H이며, 결합 c가 이중결합인 경우, R3은 =CH-CH(CH3)2가 아니고,
    Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 가능한 모든 경우에 갖는 7원 내지 14원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 O 또는 NR1이고, 결합 a가 단일결합인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X가 N이고, 결합 a가 이중결합인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 나프틸 또는 페닐이고, 여기서 페닐은 할로, (C1 -4)알킬, (C2 -4)알케닐, (C1 -4)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, -OH, -O(C1 -4)알킬, -SH, -S(C1 -4)알킬, -NH2, -NH(C1 -4)알킬 및 -N((C1 -4)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체(여기서, (C1-4)알킬은 하이드록시, 시아노 또는 옥소로 임의로 치환된다)로 임의로 치환된 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R4가 할로, (C1-4)알킬, (C2-4)알케닐, (C1-4)할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, -OH, -O(C1-4)알킬, -SH, -S(C1-4)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬 및 -N((C1-4)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체(여기서, (C1-4)알킬은 하이드록시, 시아노 또는 옥소로 임의로 치환된다)로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 할로, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C1-6)할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, -OH, -O(C1-6)알킬, -SH, -S(C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-6)알킬 및 -N((C1-6)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체(여기서, (C1-6)알킬은 하이드록시, 시아노 또는 옥소로 임의로 치환된다)로 임의로 치환된 Het인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R4가 할로, (C1 -6)알킬 및 -O(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 Het이고, 이때 Het는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클이거나, Het는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 9원 또는 10원 헤테로폴리사이클인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
    화학식 Ia
    Figure 112008078914719-PCT00082
    위의 화학식 Ia에서,
    X는 O 또는 NR1이고,
    R1은 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬-(C1-6)알킬- 또는 Het-(C1-6)알킬-이고, 여기서, Het은 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클이며, 여기서 (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬-(C1-6)알킬- 및 Het-(C1 -6)알킬-은 각각 -OH, -O(C1 -3)알킬, -NH2, -NH(C1 -3)알킬 또는 -N((C1-3)알킬)2로 임의로 치환되고,
    R2는 O이고,
    R3은 (C1-6)알킬 또는 (C2 -6)알케닐이고,
    결합 c는 단일결합이고,
    R4는 나프틸 또는 페닐이고, 여기서, 페닐은 할로, (C1-4)알킬, (C2-4)알케닐, (C1-4)할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, -OH, -O(C1-4)알킬, -SH, -S(C1-4)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬 및 -N((C1-4)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체(여기서, (C1-4)알킬은 하이드록시, 시아노 또는 옥소로 임의로 치환된다)로 임의로 치환되며,
    R6은 H, 할로, (C1-3)알킬 또는 (C1 -3)할로알킬이고,
    R7은 H 또는 F이다.
  9. 제8항에 있어서, X가 O인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, X가 NR1인 화합물.
  11. 제8항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 할로, (C1-4)알킬, (C2-4)알케닐, (C1-4)할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, -OH, -O(C1-4)알킬, -SH, -S(C1-4)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬 및 -N((C1-4)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체(여기서, (C1-4)알킬은 하이드록시, 시아노 또는 옥소로 임의로 치환된다)로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R4가 화학식
    Figure 112008078914719-PCT00083
    의 그룹(여기서, R41은 할로, (C1 -4)알킬 및 (C1 -4)할로알킬로부터 선택된다)인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 H, Cl 또는 Br이고, R7이 H인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 화학식 Id의 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르.
    화학식 Id
    Figure 112008078914719-PCT00084
    위의 화학식 Id에서,
    R2는 (C1-6)알킬 또는 -O(C1-6)알킬이고,
    R3은 (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, -O-(C1-6)알킬, -O-(C1-6)할로알킬, -O-(C2-6)알케닐, -O-(C2-6)알키닐, -O-(C3-7)사이클로알킬, -O-아릴, (C3-7)사이클로알킬-(C1-6)알킬-O-, 아릴-(C1-6)알킬-O- 또는 Het-(C1-6)알킬-O-이고, 여기서, -O-(C1-6)알킬, -O-(C2-6)알케닐, -O-(C2-6)알키닐, -O-(C3-7)사이클로알킬, -O-아릴, (C3-7)사이클로알킬-(C1-6)알킬-O-, 아릴-(C1 -6)알킬-O- 및 Het-(C1 -6)알킬-O-는 (C1 -6)알킬, 할로, 시아노, 옥소 및 -O(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되며, 결합 c는 단일결합이거나,
    R3은 (C1 -6)알킬리덴이고, 결합 c는 이중결합이며,
    R4는 나프틸 또는 페닐이고, 여기서 페닐은 할로, (C1-4)알킬, (C2-4)알케닐, (C1-4)할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, -OH, -O(C1-4)알킬, -SH, -S(C1-4)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬 및 -N((C1-4)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체(여기서, (C1-4)알킬은 하이드록시, 시아노 또는 옥소로 임의로 치환된다)로 임의로 치환되거나,
    R4는 할로, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C1-6)할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, -OH, -O(C1-6)알킬, -SH, -S(C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-6)알킬 및 -N((C1-6)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체(여기서, (C1-6)알킬은 하이드록시, 시아노 또는 옥소로 임의로 치환된다)로 임의로 치환된 Het이고,
    R6은 H, 할로, (C1 -3)알킬 또는 (C1 -3)할로알킬이고,
    R7은 H 또는 F이다.
  15. 제14항에 있어서, R7이 H이고, R6이 H, Cl 또는 Br인 화합물.
  16. 제14항에 있어서, R2가 (C1 -6)알킬인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R2가 CH3인 화합물.
  18. 제14항에 있어서, R3이 -O-(C1 -6)알킬, -0-(C1 -6)할로알킬, -O-(C2 -6)알케닐, -O-(C2-6)알키닐, -O-(C3 -7)사이클로알킬, -O-아릴, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-O-, 아릴-(C1-6)알킬-O- 또는 Het-(C1-6)알킬-O-이고, 여기서, -O-(C1-6)알킬, -O-(C2-6)알케닐, -O-(C2-6)알키닐, -O-(C3-7)사이클로알킬, -O-아릴, (C3-7)사이클로알킬-(C1-6)알킬-O-, 아릴-(C1 -6)알킬-O- 및 Het-(C1 -6)알킬-O-는 각각 (C1 -6)알킬, 할로, 시아노, 옥소 및 -O(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 결합 c가 단일결합인 화합물.
  19. 제14항에 있어서, R4가 할로, (C1-4)알킬, (C2-4)알케닐, (C1-4)할로알킬, (C3-7)사이클로알킬, -OH, -O(C1-4)알킬, -SH, -S(C1-4)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬 및 -N((C1-4)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체(여기서, (C1-4)알킬은 하이드록시, 시아노 또는 옥소로 임의로 치환된다)로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  20. 제14항에 있어서, R4가 할로, (C1-6)알킬 및 -O(C1-6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 Het이고, 이때 Het는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클이거나, Het는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 9원 또는 10원 헤테로폴리사이클인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112008078914719-PCT00085
    위의 화학식에서,
    R2, R3, R4, R6 및 R7은 하기 표에 따라 정의된다:
    Figure 112008078914719-PCT00086
    Figure 112008078914719-PCT00087
    Figure 112008078914719-PCT00088
    Figure 112008078914719-PCT00089
    Figure 112008078914719-PCT00090
    Figure 112008078914719-PCT00091
    Figure 112008078914719-PCT00092
    Figure 112008078914719-PCT00093
    Figure 112008078914719-PCT00094
    Figure 112008078914719-PCT00095
    Figure 112008078914719-PCT00096
    Figure 112008078914719-PCT00097
    Figure 112008078914719-PCT00098
    Figure 112008078914719-PCT00099
    Figure 112008078914719-PCT00100
    Figure 112008078914719-PCT00101
    Figure 112008078914719-PCT00102
    Figure 112008078914719-PCT00103
    Figure 112008078914719-PCT00104
    Figure 112008078914719-PCT00105
  22. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112008078914719-PCT00106
    위의 화학식에서,
    R1, R3, R4 및 R6은 하기 표에 따라 정의된다:
    Figure 112008078914719-PCT00107
    Figure 112008078914719-PCT00108
  23. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112008078914719-PCT00109
    위의 화학식에서,
    R3, R4 및 R6은 하기 표에 따라 정의된다:
    Figure 112008078914719-PCT00110
  24. 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 하나 이상의 다른 항바이러스제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 하나 이상의 항바이러스제가 하나 이상의 NNRTI(비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제)를 포함하는 약제학적 조성물.
  27. 제25항에 있어서, 하나 이상의 항바이러스제가 하나 이상의 NRTI(뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제)를 포함하는 약제학적 조성물.
  28. 제25항에 있어서, 하나 이상의 항바이러스제가 하나 이상의 프로테아제 억제제를 포함하는 약제학적 조성물.
  29. 제25항에 있어서, 하나 이상의 항바이러스제가 하나 이상의 유입 억제제(entry inhibitor)를 포함하는 약제학적 조성물.
  30. 제25항에 있어서, 하나 이상의 항바이러스제가 하나 이상의 인테그라제 억제제를 포함하는 약제학적 조성물.
  31. HIV에 감염되었거나 감염 위험이 있는 포유동물에서 HIV 감염을 치료하기 위한, 제24항에 따르는 약제학적 조성물의 용도.
  32. 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 또는 제24항에 따르는 약제학적 조성물을, HIV에 감염되었거나 감염 위험이 있는 포유동물에게 투여함을 포함하여, HIV에 감염되었거나 감염 위험이 있는 포유동물에서 HIV 감염을 치료하는 방법.
  33. 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르와 하나 이상의 다른 항바이러스제, 또는 제24항에 따르는 약제학적 조성물을, HIV에 감염되었거나 감염 위험이 있는 포유동물에게 투여함을 포함하여, HIV에 감염되었거나 감염 위험이 있는 포유동물에서 HIV 감염을 치료하는 방법.
  34. HIV에 감염되었거나 감염 위험이 있는 포유동물에서 HIV 감염을 치료하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 용도.
  35. HIV에 감염되었거나 감염 위험이 있는 포유동물에서 HIV 감염을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 용도.
  36. 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 HIV 감염을 치료하는데 효과적인 조성물 및 상기 조성물이 HIV에 의한 감염을 치료하는데 사용될 수 있음을 나타내는 라벨을 포함하는 포장재를 포함하는 제조품.
  37. HIV의 복제가 억제되는 조건하에서 바이러스를 유효량의 제1항에 따르는 화 학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르에 노출시킴을 포함하여, HIV의 복제를 억제하는 방법.
  38. HIV의 복제를 억제하기 위한, 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르의 용도.
  39. 검출가능한 표지를 포함하는, 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물의 유도체.
  40. 제39항에 있어서, 화학식 Ica의 유도체.
    Figure 112008078914719-PCT00111
    위의 화학식 Ica에서,
    L은 링커(linker)이고,
    Q는 검출가능한 표지이며,
    c, R2, R3, R4, R6 및 R7은 제1항에서 정의한 바와 같다.
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