BRPI0711642A2 - compostos inibidores de replicação do virus da imunodeficiência humana, composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos, seus usos, e artigo de manufatura - Google Patents

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Marc Pesant
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Abstract

COMPOSTOS INIBIDORES DE REPLICAçãO DO VìRUS DA IMUNODEFICIêNçIA HUMANA, COMPOSIçãO FARMACêUTICA COMPREENDENDO OS REFERIDOS COMPOSTOS, SEUS USOS, E ARTIGO DE MANUFATURA. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula I: em que a, b, c, X, R^ 2^, R^ 3^, R^ 4^, R^ 6^ e R^ 7^ são definidos aqui, que são úteis como inibidores de replicação de HIV.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DE REPLICAÇÃO DO VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a compostos, composições e mé- todos para o tratamento de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Em particular, a presente invenção proporciona novos inibidores de replicação do HIV, composições farmacêuticas contendo tais compostos e métodos para uso desses compostos no tratamento de infecção pelo HIV.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A síndrome da emano deficiência adquirida (AIDS) é causada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), particularmente a cepa HIV-1. Terapias mais atualmente aprovadas para infecção pelo HIV objetivam as enzimas protease e transcriptase reversa viral, com um fármaco aprovado adicional objetivando gp41 para inibir a entrada viral. Dentro das classes de inibidores de protease e inibidores de transcriptase reversa, resistência do HIV aos fármacos existentes é um problema. Portanto, é importante desco- brir e desenvolver novos compostos anti-retrovirais.
O pedido de patente japonesa 03-227923 descreve cumarinas com atividade anti-HIV.
Um composto da fórmula:
<formula>formula see original document page 2</formula>
é descrito como um inte-miediário sintético na síntese de pirar»o[2,3- bjquinolina alcalóides em M. Sekar e K.J. Rajendra Prasad (1998) J. Nat.
Prod. 61: 294-296.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção proporciona uma nova série de compostos tendo atividade inibitória contra replicação do HIV. Além disso, compostos representativos da invenção têm atividade como inibidores em um ensaio de replicação de HIV célula-baseado. Outros objetivos da presente invenção surgirão para aqueles habilitados na técnica a partir da descrição e exem- plos a seguir.
Um aspecto da invenção proporciona compostos de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que:
a ligação a é uma ligação dupla e a ligação b é uma ligação sim- ples ou a ligação a é uma ligação simples e a ligação b é uma ligação dupla;
X é O ou NR1 quando a ligação a é uma ligação simples; ou X é N quando a ligação a é uma ligação dupla;
R1 é H, (C1-6)alquila, (C1-6)haloalquila, (C3-7)cicloalquil-(C1- 6)alquila-, aril-(C1-6)alquila- ou Het-(C1-6)alquila-; em que cada um de (C1- 6)alquila, (C3-7)cicloalquil-(C1-6)alquila-, aril-(C1-6)alquila- e Het-(C1-6)alquila- é opcionalmente substituída por -OH, -O(C1-6)alquila, -SH, -S(C1-6)alquila, - NH2, -NH(C1-6)alquila ou -N((C1-6)alquila)2;
R2 é H, (C1-6)alquila ou -O(C1-6)alquila quando a ligação b é uma ligação simples; ou R2 é O quando a ligação b é uma ligação dupla;
R3 é (C1-6)alquila, (C1-6)haloalquila, (C2-6)alquenila, (C2-6)alquinila, (C3-7)cicloalquil-(C1-6)alquila-, aril-(C1-6)alquila-, Het-(C1-6)alquila- ou -Y-R31 e a ligação c é uma ligação simples; ou
R3 é (C1-6)alquilideno e a ligação c é uma ligação dupla; em que Y é O ou S e R31 é (C1-6)alquila, (C1-6)haloalquila, (C2-6)alquenila, (C2- 6)alquinila, (C3-7)cidoaiquHa, arila, (C3-7)cicloalquil-(C1-6)alquila-, aril-(C1- 6)alquila- ou Het-(C1-6)alquila-;
em que cada um de (C1-6)alquilideno, (C1-6)alquila, (C1- 6)haloalquila, (C2-6)alquenila, (C2-6)alquinila, (C3-7)cicloalquil-(C1-6)alquila-, aril-(C1-6)alquila-, Het-(C1-6)alquila- e -Y-R31 é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1- 6)alquila, halo, ciano, oxo e -O(C1-6)alquila;
R4 é arila ou Het, em que cada um de arila e Het é opcionalmen- te substituído por 1 a 5 substituintes, cada um independentemente selecio- nado de halo, (C1-6)alquila, (C2-6)alquenila1 (C1-6)haloalquila, (C3- 7)cicloalquila, -OH, -O(C1-6)alquila, -SH, -S(C1-6)alquila, -NH2, -NH(C1-6)alquila e -N((C1-6)alquila)2; em que a (C1-6)alquila é opcionalmente substituída por hidróxi, ciano ou oxo;
R6 e R7 são, cada um independentemente, selecionados de H, halo, (C1-6)alquila e (C1-6)haloalquila; contanto que quando:
a ligação a é uma ligação simples e a ligação b é uma ligação dupla; e X é NR1; R1 é H; e R2 é O; e R4 é fenila não substituída; R6 é Cl; R7 é H; e ligação c é uma ligação dupla; então, R3 não é =CH-CH(CH3)2; e
em que Het é um heterociclo saturado, insaturado ou aromático de 4 a 7 elementos tendo 1 a 4 heteroátomos, cada um independentemente selecionado de O, N e S ou um heteropoliciclo saturado, insaturado ou aro- mático de 7 a 14 elementos tendo, sempre que possível, 1 a 5 heteroáto- mos, cada um independentemente selecionado de O, N e S;
ou um sal ou um éster do mesmo.
Outro aspecto da presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um medicamento.
Ainda outro aspecto da presente invenção proporciona uma composição-farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamen- te eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal ou éster farmaceutica- mente aceitável do mesmo; e um ou mais veículos farmaceuticamente acei- táveis.
De acordo com uma modalidade desse aspecto, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende adicionalmen- te pelo menos um outro agente antiviral.
A invenção também proporciona o uso de uma composição far- macêutica conforme descrito aqui acima para o tratamento de uma infecção pelo HIV em um mamífero tendo ou em risco de ter a infecção.
Um outro aspecto da invenção envolve um método de tratamen- to de uma infecção pelo HIV em um mamífero tendo ou em risco de ter a infecção, o método compreendendo administração, ao mamífero, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição dos mesmos conforme descrito aqui acima.
Outro aspecto da invenção envolve um método de tratamento de uma infecção pelo HIV em um mamífero tendo ou em risco de ter a infecção, o método compreendendo administração, ao mamífero, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de um composto de fórmula (I) ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um outro agente antiviral; ou uma composição dos mesmos.
Também dentro do escopo da presente invenção está o uso de um composto de fórmula (I) conforme descrito aqui ou um sal ou éster far- maceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento de uma infecção pelo HIV em um mamífero tendo ou em risco de ter a infecção.
Outro aspecto da presente invenção proporciona o uso de um composto de fórmula (I) conforme descrito aqui ou um sal ou éster farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção pelo HIV em um mamífero tendo ou em risco de ter a infecção.
Um aspecto adicional da presente invenção se refere a um artigo de manufatura compreendendo uma composição eficaz para tratar uma in- fecção pelo HIV; e material de embalagem compreendendo um rótulo o qual indica que a composição pode ser usada para tratar infecção pelo HIV; em que a composição compreende um composto de fórmula (!) de acordo com a presente invenção ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mes- mo.
Ainda outro aspecto da presente invenção se refere a um méto- do de inibição da replicação de HIV compreendendo exposição do vírus a uma quantidade eficaz do composto de fórmula (I) ou um sal ou éster do mesmo, sob condições onde replicação de HIV é inibida.
Ainda incluído no escopo da invenção é o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal ou éster do mesmo, para inibir a replicação de HIV. Ainda outro aspecto da invenção proporciona um derivado de um composto de fórmula (I), o derivado compreendendo um rótulo detectá- vel.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições
Conforme usado aqui, as definições a seguir se aplicam, a me- nos que de outro modo observado:
O termo "substituinte", conforme usado aqui e a menos que de outro modo especificado, se destina a significar um átomo, radical ou grupo o qual pode ser ligado a um átomo de carbono, um heteroátomo ou qualquer outro átomo o qual pode formar parte de uma molécula ou fragmento da mesma, o qual estaria, de outro modo, ligado a pelo menos um átomo de hidrogênio. Substituintes considerados no contexto de uma molécula especí- fica ou fragmento da mesma são aqueles os quais dão origem a compostos quimicamente estáveis, tal como é reconhecido por aqueles habilitados na técnica.
O termo "(C1-n)alquila", conforme usado aqui, em que η é um número inteiro, quer sozinho ou em combinação com outro radical, se desti- na a significar radicais alquila de cadeia acíclica, reta ou ramificada contendo de 1 a n átomos de carbono. "(C1-6)alquila" inclui, mas não está limitado a, metila, etila, propila (n-propila), butila (n-butila), 1-metiletila (/so-propila), 1- metilpropila (sec-butila), 2-metilpropila (/so-butila), 1,1-dimetiletila (terc- butila), peniila e hexila. A abreviação Me denota um grupo metila; Et denota um grupo etila, Prdenota um grupo propila, iPr denota um grupo 1-metiletila, Bu denota um grupo butila e tBu denota um grupo 1,1 -dimetiletila.
O termo "(C1-n)alquilideno", conforme usado aqui, em que n é um número inteiro, quer sozinho ou em combinação com outro radical, se desti- na a significar radicais alquila de cadeia acíclica, reta ou ramificada contendo de 1 a n átomos de carbono os quais estão ligados a uma molécula ou frag- mento da mesma, como um substituinte da mesma, através de uma ligação dupla . "{C1-6)alquilideno" inclui, mas não está limitado a, grupos CH2=, <formula>formula see original document page 7</formula>
. A menos que de outro mo-
do especificado, o termo "(C2-n)alquilideno" deve ser entendido como abran- gendo estereoisômeros individuais onde possível incluindo, mas não limitado a, isômeros (E) e (Z) e misturas dos mesmos. Quando um grupo (C2- n)alquilideno é substituído, ele deve ser entendido como sendo substituído sobre qualquer átomo de carbono do mesmo o qual poderia, de outro modo, trazer um átomo de hidrogênio, a menos que de outro modo especificado, de modo que a substituição daria origem a um composto quimicamente estável, tal como é reconhecido por aqueles habilitados na técnica.
O termo "(C2-n)alquenila", conforme usado aqui, em que n é um número inteiro, quer sozinho ou em combinação com outro radical, se desti- na a significar um radical insaturado, de cadeia acíclica, reta ou ramificada contendo dois a n átomos de carbono, pelo menos dois dos quais estão liga- dos um ao outro através de uma ligação dupla . Exemplos de tais radicais incluem, mas não estão limitados a, etenila (vinila), 1-propenila, 2-propenila e 1-butenila. A menos que de outro modo especificado, o termo "(C2- n)alquenila" deve ser entendido como abrangendo estereoisômeros individu- ais onde possível incluindo, mas não limitado a, isômeros (E) e (Z) e mistu- ras dos mesmos. Quando um grupo (C2-n)alquenila é substituído, ele deve ser entendido como sendo substituído sobre qualquer átomo de carbono do mesmo o qual poderia, de outro modo, trazer um átomo de hidrogênio, a menos que de outro modo especificado, de modo que a substituição daria origem a um composto quimicamente estável, tal como é reconhecido por aqueles habilitados na técnica.
O termo "(C2-n)alquinila", conforme usado aqui, em que η é um número inteiro, quer sozinho ou em combinação com outro radical, se desti- na a significar um radical insaturado, de cadeia acíclica, reta ou ramificada contendo dois a η átomos de carbono, pelo menos dois dos quais estão liga- dos um ao outro através de uma ligação tripla. Exemplos de tais radicais in- cluem, mas não estão limitados a, etinila, 1-propinila, 2-propinila e 1-butinila. Quando um grupo (C2-n)alquinila é substituído, ele deve ser entendido como sendo substituído sobre qualquer átomo de carbono do mesmo o qual pode- ria, de outro modo, trazer um átomo de hidrogênio, a menos que de outro modo especificado, de modo que a substituição daria origem a um composto quimicamente estável, tal como é reconhecido por aqueles habilitados na técnica.
O termo "(C3-m)cicloalquila", conforme usado aqui, em que m é um número inteiro, quer sozinho ou em combinação com outro radical, se destina a significar a cicloalquila substituinte contendo de 3 a m átomos de carbono e inclui, mas não está limitado a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopenti- la, ciclohexila e cicloheptila.
O termo "(C3-m)cicloalquil-(C1-n)alquila-", conforme usado aqui, em que nem são ambos números inteiros, quer sozinhos ou em combina- ção com outro radical, se destina a significar um radical alquila tendo 1 a η átomos de carbono conforme definido acima o qual é em si substituído por um radical cicloalquila contendo de 3 a m átomos de carbono conforme defi- nido acima. Exemplos de (C3-7)cicloalquil-(C1-6)alquila- incluem, mas não es- tão limitados a, ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, ciclohexil- metila, 1-ciclopropHetila, 2-ciclopropiletila, 1-ciclobutiletila, 2-ciclobutiletila, 1- ciclopentiletila, 2-ciclopentiletila, 1-ciclohexiletila e 2-ciclohexiletila. Quando um grupo (C3-m)cicloalquiKCi-n)alquila- é substituído, deve ser entendido que substituintes podem ser presos à porção cicloalquila ou alquila dos mesmos ou ambas, a menos que de outro modo especificado, de modo que a substi- tuição daria origem a um composto quimicamente estável, tal como é reco- nhecido por aqueles habilitados na técnica.
O termo "arila", conforme usado aqui, quer sozinho ou em com- binação com outro radical, se destina a significar um grupo monocíclico aro- mático carbocíclico contendo 6 átomos de carbono o qual pode ainda ser fundido a um segundo grupo carbocíclico de 5 ou 6 elementos o qual pode ser aromático, saturado ou insaturado. Arila inclui, mas não está limitado a, fenila, indanila, indenila, 1-naftila, 2-naftila, tetrahidronaftila e dihidronaftila.
O termo "aril-(C1-n)alquila-", conforme usado aqui, em que η é um número inteiro, quer sozinho ou em combinação com outro radical, se destina a significar um radical alquila tendo 1 a η átomos de carbono con- forme definido acima o qual é em si substituído por um radical arila conforme definido acima. Exemplos de aril-(C1-n)alquila- incluem, mas não estão limi- tados a, fenilmetila (benzila), 1-feniletila, 2-feniletila e fenilpropila. Quando um grupo aril-(C1-n)alquila- é substituído, deve ser entendido que substituin- tes podem ser presos à porção arila ou alquila do mesmo ou ambas, a me- nos que de outro modo especificado, de modo que a substituição daria ori- gem a um composto quimicamente estável, tal como é reconhecido por a- queles habilitados na técnica.
O termo "Het" conforme usado aqui, quer sozinho ou em combi- nação com outro radical, se destina a significar um heterociclo saturado, in- saturado ou aromático de 4 a 7 elementos tendo 1 a 4 heteroátomos, cada um independentemente selecionado de O, N e S ou um heteropoliciclo satu- rado, insaturado ou aromático de 7 a 14 elementos tendo, sempre que pos- sível, 1 a 5 heteroátomos, cada um independentemente selecionado de O, N e S, a menos que de outro modo especificado. Quando um grupo Het é substituído, deve ser entendido que substituintes podem ser presos a qual- quer átomo de carbono ou heteroátomo do mesmo o qual poderia, de outro modo, trazer um átomo de hidrogênio, a menos que de outro modo especifi- cado, de modo que a substituição daria origem a um composto quimicamen- te estável, tal como é reconhecido por aqueles habilitados na técnica.
O termo "Het-(C1-n)alquila-" conforme usado aqui e a menos que de outro modo especificado, em que η é um número inteiro, quer sozinho ou em combinação com outro radical, se destina a significar um radical alquila tendo 1 a η átomos de carbono conforme definido acima o qual é em si subs- tituído por um substituinte Het conforme definido acima. Exemplos de Het- (C1-n)alquila- incluem, mas não estão limitados a, tienilmetila, furilmetila, pi- peridiniletila, 2-piridinilmetila, 3-piridinilmetila, 4-piridinilmetila, quinolinilpropi- la e semelhantes. Quando um grupo Het-(C1-n)alquila- é substituído, deve ser entendido que substituintes podem ser presos à porção Het ou alquila do mesmo ou ambas, a menos que de outro modo especificado, de modo que a substituição daria origem a um composto quimicamente estável, tal como é reconhecido por aqueles habilitados na técnica.
O termo "heteroátomo", conforme usado aqui, se destina a signi- ficar O, S ou N.
O termo "heterociclo", conforme usado aqui e a menos que de outro modo especificado, quer sozinho ou em combinação com outro radical, se destina a significar um heterociclo saturado, insaturado ou aromático de 3 a 7 elementos contendo de 1 a 4 heteroátomos, cada um independentemen- te selecionado de O, N e S; ou um radical monovalente derivado através de remoção de um átomo de hidrogênio do mesmo. Exemplos de tais heteroci- cios incluem, mas não estão limitados a, azetidina, pirrolidina, tetrahidrofura- no, tetrahidrotiofeno, tiazolidina, oxazolidina, pirrola, tiofeno, furano, pirazola, imidazola, isoxazola, oxazola, isotiazola, tiazola, triazola, tetrazola, piperidi- na, piperazina, azepina, diazepina, pirano, 1,4-dioxano, 4-morfolina, 4- tiomorfolina, piridina, piridina-N-óxido, piridazina, pirazina e pirimidina e deri- vados saturados, insaturados e aromáticos dos mesmos.
O termo "heteropoliciclo", conforme usado aqui e a menos que de outro modo especificado, quer sozinho ou em combinação com outro ra- dical, se destina a significar um heterociclo conforme definido acima fundido a um ou mais ciclos, incluindo um carbociclo, um heterociclo ou qualquer outro ciclo; ou um radical monovalente derivado através dee remoção de um átomo de hidrogênio doinesmo. Exemplos de tais heteropoliciclos incluem, mas não estão limitados a, indola, isoindola, benzimidazola, benzotiofeno, benzofurano, benzopirano, benzodioxola, benzodioxano, benzotiazola, qui- nolina, isoquinolina e naftiridina e derivados saturados, insaturados e aromá- ticos -dos mesmos.
O termo "halo" conforme usado aqui se destina a significar um substituinte halogênio selecionado de flúor, cloro, bromo ou iodo.
O termo "(C1-n)haloalquila", conforme usado aqui, em que η é um número inteiro, quer sozinho ou em combinação com outro radical, se desti- na a significar um radical alquila tendo 1 a n átomos de carbono conforme definido acima em que um ou mais átomos de hidrogênio são, cada um, substituídos por um substituinte halo. Exemplos de (C1-n)haloalquila incluem, mas não estão limitados a, clorometila, cloroetila, dicloroetila, bromometila, bromoetila, dibromoetila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroeti- la e difluoroetila.
Os termos "-O-(C1-n)alquila" ou "(C1-n)alcóxi", conforme usado aqui permutavelmente, em que n é um número inteiro, quer sozinhos ou em combinação com outro radical, se destinam a significar um átomo de oxigê- nio ainda ligado a um radical alquila tendo 1 a n átomos de carbono confor- me definido acima. Exemplos de -O-(C-t-n)alquila incluem, mas não estão limitados a, metóxi (CH3O-), etóxi (CH3CH2O-), propóxi (CH3CH2CH2O-), 1- metiletóxi (iso-propóxi; (CH3)2CH-O-) e 1,1-dimetiletóxi (terc-butóxi; (CH3)3C- O-). Quando um radical -O-(C1-n)alquila é substituído, ele deve ser entendido como sendo substituído sobre a porção (C1-n)alquila do mesmo, de modo que a substituição daria origem a um composto quimicamente estável, tal como é reconhecido por aqueles habilitados na técnica.
Os termos "-S-(C1-n)alquila" ou "(C1-n)alquiltio", conforme usado aqui permutavelmente, em que η é um número inteiro, quer sozinho ou em combinação com outro radical, se destina a significar um átomo de enxofre ainda ligado a um radical alquila tendo 1 a n átomos de carbono conforme definido acima. Exemplos de -S-(C1-n)alquila incluem, mas não estão limita- dos a, metiJtio (CH3S-), etiltio (CH3CH2S-), propiltio (CH3CH2CH2S-), 1- metiletiltio (/sopropiltio; (CH3)2CH-S-) e 1,1-dimetiletiltio (terc-butiltio; (CH3)3C-S-). Quando um radical -S-(C1-n)alquila ou um derivado oxidado do mesmo, tal como um radical -SO-(C1-n)alquila ou um radical -SO2-(C1- n)alquila, é substituído, cada um deve ser entendido como sendo substituído sobre a porção (C1-n)alquila do mesmo, de modo que a substituição daria origem a um composto quimicamente estável, tal como é reconhecido por aqueles habilitados na técnica.
O termo "oxo", conforme usado aqui, se destina a significar um átomo de oxigênio preso a um átomo de carbono como um substituinte atra- vés de uma ligação dupla (=O).
O termo "tioxo", conforme usado aqui, se destina a significar um átomo de enxofre preso a um átomo de carbono como um substituinte atra- vés de uma ligação dupla (=S).
O termo "COOH", conforme usado aqui, se destina a significar um grupo carboxila (-C(=O)-OH). É bem sabido por aqueles habilitados na técnica que grupos carboxila podem ser substituídos por grupos funcionais equivalentes. Exemplos de tais grupos funcionais equivalentes considerados na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, ésteres, amidas, imidas, ácidos borônicos, ácidos fosfônicos, ácidos fosfóricos, tetrazolas, triazolas, N-acil-sulfamidas (RC0NHS02NR2) e N-acil-sulfonamidas (RCO- NHSO2R).
O termo "grupo funcional equivalente", conforme usado aqui, se destina a significar um átomo ou grupo que pode substituir outro átomo ou grupo o qual tem propriedades eletrônicas, de hibridização ou ligação simila- res.
O termo "grupo de proteção", conforme usado aqui, se destina a significar grupos de proteção que podem ser usados durante transformação sintética incluindo, mas não limitado a, exemplos os quais são listados em Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York (1981) e edições mais recentes do mesmo.
A designação
<figure>figure see original document page 12</figure>
a seguir é usada em sub-fórmulas para indi- car a ligação a qual está conectada ao resto da molécula, conforme definido.
O termo "sal do mesmo", conforme usado aqui, se destina a sig- nificar qualquer sal de adição de ácido a/ou base de um composto de acordo com a invenção incluindo, mas não limitado a, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável", conforme usado a- qui, se destina a significar um sal de um composto de acordo com a invenção o qual é, dentro do escopo do julgamento médico, adequado para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica indevidas e semelhantes, comensurá- vel com uma proporção benefício/risco razoável, geralmente dispersível ou solúvel em água ou óleo e eficaz para seu uso pretendido.O termo inclui sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis. Listas de sais adequados são encontradas, por exemplo, em S.M. Birge e colaboradores, J. Pharm. Sci., 1977, 66, pági- nas 1-19.
O termo "sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável", conforme usado aqui, se destina a significar aqueles sais os quais retêm a eficácia biológica e propriedades das bases livres e os quais não são bioló- gica ou de outro modo indesejáveis, formados com ácidos inorgânicos inclu- indo, mas não limitado a, ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúri- co, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes e ácidos orgânicos incluindo, mas não limitado a, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzeno-sulfônico, ácido benzóico, ácido butírico, ácido canfórico, ácido cânfor-sulfônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido diglucônico, ácido etano-sulfônico, ácido glu- tâmico, ácido glicólico, ácido glicerofosfórico, ácido hemi-súlfico, ácido hexa- nóico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido 2-hidróxietano-sulfônico (ácido isetiônico), ácido láctico, ácido hidróximaleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido mesitileno-sulfônico, ácido metano-sulfônico, ácido naftaleno-sulfônico, ácido nicotínico, ácido 2-naftaleno-sulfônico, ácido oxáli- co, ácido pamóico, ácido pectínico, ácido fenilacético, ácido 3- fenilpropiônico, ácido piválico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido p-tolueno-sulfônico, ácido undecanóico e semelhantes.
O termo "sal de adição de base farmaceuticamente aceitável", conforme usado aqui, se destina a significar aqueles sais os quais retêm a eficácia biológica e propriedades dos ácidos livres e os quais não são bioló- gica ou de outro modo indesejáveis, formados com bases inorgânicas inclu- indo, mas não limitado a, amônia ou o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de amônio ou um cátion de metal, tal como sódio, potássio, lítio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e semelhantes. Particu- larmente preferidos são os sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magné- sio. Sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente acei- táveis incluem, mas não estão limitados a, sais de aminas primárias, secun- dárias e terciárias, compostos de amina quaternária, aminas substituídas, aminas cíclicas e resinas de troca de íons básicas, tais como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, isopropilami- na, tripropilamina, tributilamina, etanolamina, dietanolamina, 2- dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glicosamina, metilglucamina, teobromo, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, compostos de tetrametilamônio, compostos de tetraetilamônio, piridina, N,N- dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, dibenzi- lamina, Ν,Ν-dibenzilfenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenziletilenodiamina, resinas de poliamina e semelhantes. Bases não tóxicas orgânicas particu- larmente preferidas são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilami- na, diciclohexilamina, colina e cafeína.
O termo "éster do mesmo", conforme usado aqui, se destina a significar qualquer éster de um composto de acordo com a invenção no qual qualquer um dos substituintes -COOH da molécula é substituído por um substituinte -COOR, no qual a porção R do éster é qualquer grupo contendo carbono o qual forma uma porção de éster estável incluindo, mas não limita- do a, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalqui- te, tieterociclila, heterociclilalquila, cada um dos quais sendo ainda substituí- do. O termo "éster do mesmo" inclui, mas não está limitado a, ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
O termo "éster farmaceuticamente aceitável", conforme usado aqui, se destina a significar ésteres do composto de acordo com a invenção nos quais qualquer um dos substituintes COOH da molécula é substituído por um substituinte -COOR, no qual a porção R do éster é selecionada de alquila (incluindo, mas não limitado a, metila, etila, propila, 1-metiletila, 1,1- dimetiletila, butila); alcóxialquila (incluindo, mas não limitado a metóximetila); acilóxialquila (incluindo, mas não limitado a, acetóximetila); arilalquila (inclu- indo, mas não limitado a, benzila); arilóxialquila (incluindo, mas não limitado a, fenóximetila); e arila (incluindo, mas não limitado a, fenila) opcionalmente substituída por halogênio, (C1-4)alquila ou (C1-4)alcóxi. Outros ésteres ade- quados podem ser encontrados em Design of Prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985). Tais ésteres farmaceuticamente aceitáveis são usualmente hidrolisados in vivo quando injetados em um mamífero e transformados na forma ácida do composto de acordo com a invenção. Com relação aos éste- res descritos acima, a menos que de outro modo especificado, qualquer por- ção alquila presente contém, de preferência, 1 a 16 átomos de carbono, mais preferivelmente 1 a 6 átomos de carbono. Qualquer porção arila pre- sente em tais ésteres compreende um grupo fenila. Em particular, os ésteres podem ser um (C1-16)alquil éster, um benzil éster não substituído ou benzil éster substituído por pelo menos um halogênio, (C1-6)alquila, (C1-6)alcóxi, nitro ou trifluorometila.
O termo "mamífero", conforme usado aqui, se destina a abran- ger seres humanos, bem como mamíferos não humanos os quais são susce- tíveis à infecção pelo HIV. Mamíferos não humanos incluem, mas não estão limitados a, animais domésticos, tais como vacas, porcos, cavalos, cães, coelhos, ratos e camundongos e animais não domésticos.
O termo "tratamento", conforme usado aqui, se destina a signifi- car a administração de um composto ou composição de acordo com a pre- sente invenção para aliviar ou eliminar sintomas de infecção pelo HIV e/ou reduzir a carga viral em um paciente. O termo "tratamento" também abrange a administração de um composto ou composição de acordo com a presente invenção pós-exposição do indivíduo ao vírus, mas antes do aparecimento de sintomas da doença e/ou antes de detecção do vírus no sangue, prevenir o aparecimento de sintomas-da doença e/ou impedir o vírus de atingir níveis detectáveis no sangue e a administração de um composto ou composição de acordo com a presente invenção para prevenir transmissão perinatal do HIV da mãe para o bebê, através de administração à mãe antes do nascimento e à criança dentro dos primeiros dias de vida.
O termo "agente antiviral", conforme usado aqui, se destina a significar um agente que é eficaz para inibir a formação e/ou replicação de um vírus em um mamífero incluindo, mas não limitado a, agentes que inter- ferem com os mecanismos do hospedeiro ou virais necessários para a for- mação e/ou replicação de um vírus em um mamífero.
O termo "inibidor de replicação de HIV", conforme usado aqui, se destina a significar um agente capaz de reduzir ou eliminar a capacidade do HIV de se replicar em uma célula hospedeira, quer in vitro, ex vivo ou in vivo.
Modalidades preferidas
Nas modalidades preferidas a seguir, grupos e substituintes dos compostos de acordo com a presente invenção são descritos em detalhes.
Núcleo:
Núcleo-A: Em uma modalidade, X é O ou NR1; a é uma ligação simples e b é uma ligação dupla. Nessa modalidade, os compostos da in- venção são representados pela fórmula (Ia):
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que c, R1, R2, R3, R4, R6 e R7 são conforme definido aqui.
Núcleo-B: Em outra modalidade, X é O; a é uma ligação simples; e b é uma ligação dupla. Nessa modalidade, os compostos da invenção são representados pela fórmula (Ib):
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que c, R2, R3, R4, R6 e R7 são conforme definido aqui.
Núcleo-C: Em outra modalidade, X é NR1; aé uma-ligação sim- ples; e b é uma ligação dupla. Nessa modalidade, os compostos-da invenção são representados pela fórmula (Ic):
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que c, R1, R2, R3, R4, R6 e R7 são conforme definido aqui.
Será evidente para aqueles habilitados na técnica que quando R1 é H e R2 é O, compostos de fórmula (Ic) podem existir em duas possíveis formas tautoméricas, (Ic-1) e (Ic-2), conforme mostrado abaixo:
<formula>formula see original document page 17</formula>
Núcleo-D: Em uma modalidade alternativa, X é N; a é uma liga- ção dupla; e b é uma ligação simples. Nessa modalidade, os compostos da invenção são representados pela fórmula (Id):
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que c, R2, R3, R4, R6 e R7 são conforme definido aqui.
Será evidente para aqueles habilitados na técnica que, quando a ligação c é uma ligação simples, o átomo de carbono ligado a -COOH e substituintes R3 podem existir em duas possíveis configurações estereoquí- micas, conforme mostrado nas fórmulas (Ie) e (If) abaixo:
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que a, b, X, R1, R2, R3, R4, R6 e R7 são conforme definido aqui.
Descobriu-se que compostos de fórmula (Ie) têm atividade aper- feiçoada com relação a compostos de fórmula (If).
Núcleo-E: Portanto, em uma modalidade, os compostos da pre- sente invenção são representados pela fórmula (Ie):
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que a, b, X, R2, R3, R4, R6 e R7 são conforme definido aqui.
Núcleo-F: Em outra modalidade, os compostos da presente in- venção são representados pela fórmula (If): <formula>formula see original document page 18</formula>
em que a, b, X, R2, R3, R41 R6 e R7 são conforme definido aqui.
Núcleo-G: Em outra modalidade, os compostos da invenção são representados pela fórmula (Ig):
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que R2, R3, R41 R6 e R7 são conforme definido aqui.
Núcleo-H: Em outra modalidade, os compostos da invenção são representados pela fórmula (Ih):
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que R2, R3, R4, R6 e R7 são conforme definido aqui.
Núcleo-I: Em outra modalidade, os compostos da invenção são representados pela fórmula (li):
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que R11 R2, R31 R41 R6 e R7 são conforme definido aqui.
Núcleo-J: Em outra modalidade, os compostos da invenção são representados pela fórmula (Ij):
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que R1, R2, R3, R4, R6 e R7 são conforme definido aqui.
Será evidente para aqueles habilitados na técnica que quando R1 é H e R2 é O, compostos de fórmula (li) e (Ij) podem também, cada um, existir em duas possíveis formas tautoméricas, conforme descrito para com- postos de fórmula (Ic) acima.
Núcleo-K: Em uma modalidade alternativa, os compostos da in- venção são representados pela fórmula (Ik):
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que R21 R31 R4, R6 e R7 são conforme definido aqui.
Núcleo-M: Em uma modalidade alternativa, os compostos da invenção são representados pela fórmula (Im):
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que R2, R3, R4, R6 e R7 são conforme definido aqui.
Qualquer e cada definição individual de a, b e X conforme apre- sentado aqui pode ser combinada com qualquer e cada definição individual de c, R2, R3, R4, R6 e R7 conforme apresentado aqui.
<formula>formula see original document page 19</formula>
R1-A: Em uma modalidade, quando X é -NR1, R1, é H, (C1- 6)alquila, <C3-7)cicloalquil-(Ci-6)alquila- ou Het-(C1-6)alquila-; em que Het é um heterociclo de 4 a 7 elementos tendo 1 a 3 heteroátomos, cada um indepen- dentemente selecionado de N, O e S; e em que cada um de (C1-6)alquila, (C3-7)cicloalquil-(C1-6)alquila- e Het-(C1-6)alquila- é opcionalmente substituído por -OH, -O(C1-3)alquila, -NH2, -NH(C1-3)alquila ou -N((C1-3)alquila)2.
R1-B: Em outra modalidade, quando X é -NR11 R1 é H, (C1- 6)alquila, (C3-7)cicloalquil-(C1-6)alquila- ou Het-C1-6)alquila-; em que Het é um heterociclo de 5 ou 6 elementos tendo 1 ou 2 heteroátomos, cada um inde- pendentemente selecionado de N, O e S; e em que a (C1-6)alquila é opcio- nalmente substituída por -OCH3 ou -NH2.
R1-C: Em ainda outra modalidade, quando X é -NR1, R1 é H, CH3,CH2CH3,
<formula>formula see original document page 20</formula>
ou
Qualquer e cada definição individual de R1 conforme apresenta- do aqui pode ser combinada com qualquer e cada definição individual de c, R3, R4, R6 e R7 conforme apresentado aqui.
R2:
R2-A: Em uma modalidade, quando a ligação b é uma ligação dupla , R2 é O.
R2-B: Em uma modalidade alternativa, quando a ligação b é uma ligação simples, R2 é (C1-6)alquila ou -0(C1-6)alquila.
R2-C: Em outra modalidade, quando a ligação b é uma ligação simples, R2 é (C1-6)alquila.
R2-D: Em outra modalidade, quando a ligação b é uma ligação simples, R2 é -0(C1-6)alquila.
R2-E: Em outra modalidade, quando a ligação b é uma ligação simples, R2 é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -OCH3, -OCH2CH3, - OCH2CH2CH3 ou -OCH(CH3)2.
R2-F: Em outra modalidade, quando a ligação b é uma ligação simples, R2 é -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 ou -OCH3.
R2-G: Em outra modalidade, quando a ligação b é uma ligação simples, R2 é -CH3 ou -CH2CH3.
R2-H: Em outra modalidade, quando a ligação b é uma ligação simples, R2 é -CH3.
Qualquer e cada definição individual de b e R2 conforme apre- sentado aqui pode ser combinada com qualquer e cada definição individual de c, X, R1, R3, R4, R6 e R7 conforme apresentado aqui.
R3:
R3-A: Em uma modalidade, R3 é (C1-6)alquila, (C1-6)haloalquila, (C2-6)alquenila, (C2-6)alquinila, (C3-7)cicloalquil-(C1-6)alquila-, (C1-6)halquila- ou Het-(C1-6)alquila-; em que cada um de (C1-6)alquila, (C1-6)haloalquila, (C2- 6)alquenila, (C2-6)alquinila, (C3-7)cicloalquil-(C1-6)alquila-, aril-(C1-6)alquila- e Het-(C1-6)alquila- é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-6)alquila, halo, ciano, oxo e - 0(C-6)alquila; e a ligação c é uma ligação simples.
R3-B: Em outra modalidade, R3 é (C1-6)alquila ou (C2-6)alquenila; e ligação c é uma ligação simples.
R3-C: Em outra modalidade, R3 é (C1-6)alquilideno e a ligação c é uma ligação dupla.
R3-D: Em outra modalidade, R3 é selecionado de: -CH2CH2CH3, - CH2CH(CH3)2, -CH2CH=CH2 e -CH2C(CH3)=CH2; e a ligação c é uma ligação simples; ou R3 é =CHCH2CH3 e a ligação c é uma ligação dupla.
R3-E: Em uma modalidade alternativa, R3 é -Y-(C1-6)alquila, -Y- (C1-6)haloalquila, -Y-(C2-6)alquenila, -Y-(C2-6)alquinila, -Y-(C3-7)cicloalquila, - Y-arila, (C3-7)cicloalquil-(C1-6)alquil-Y-, aril-(C1-6)alquil-Y- ou Het-(C1-6)alquil- Y-; em que Y é O ou S; e em que cada um de -Y-(C1-6)alquila, -Y-(C2- 6)alquenila, -Y-(C2-6)alquinila, -Y-(C3-7)cicloalquila, -Y-arila, (C3-7)cicloalquil- (C1-6)alquil-Y-, aril-(C1-6)alquil-Y- e Het-(C1-6)alquil-Y- é opcionalmente substi- tuído por 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-6)alquHa, halo, ciano, oxo e -0(C1-6)alquila; e a ligação c é uma ligação simples.
R3-F: Em outra modalidade, R3 é -O-(C1-6)alquila, -0-(C1- 6)haloalquila, -0-(C2-6)alquenila, -0-(C2-6)alquinila, -0-(C3-7)cicloalquila, -O- arHa, (C3-7)cicloalquil-(C1-6)alquil-0-, aril-(C1-6)alquil-0- ou Het-(C1-6)alquil-O-; em que cada um de -0-(C1-6)alquila, -0-(C2-6)alquenila, -0-(C2-6)alquinila, -O- (C3-7)cicloalquila, -O-arila, (C3-7)cicloalquil-(C1-6)alquil-0-, aril-(C1-6)alquil-0- e HeHC1-6)alquil-0- é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-6)alquila, halo, ciano, oxo e - 0(C1-6)alquila; e a ligação c é uma ligação simples.
R3-G: Em outra modalidade, R3 é -0(C1-6)alquila, -O-(C1- 6)haloalquila, -0-(C2-6)alquenila, -0(C2-6)alquinila, -0-(C3-7)cicloalquila, -O- arila, (C3-7)cicloalquil-(C1-3)alquil-0- ou Het-(C1-3)alquil-0-; em que Het é um heterociclo de 5 ou 6 elementos tendo 1 a 3 heteroátomos, cada um inde- pendentemente selecionado de N, O e S; e em que cada um de -0(C1- 6)alquila, -0-(C3-7)cicloalquila e Het-(C1-3)alquil-0- é opcionalmente substituí- -do por 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1- 3)alquila, ciano, oxo e -O(C1-6)alquHa; e a ligação cé uma ligação simples.
R3-H: Em outra modalidade, R3 é -O(C1-6)alquila, -O-(C1- 6)haloalquila, -O<C2-6)alquenila, -O(C2-6)alquinila ou -O-(C3-7)cicloalquila; em que cada um de -O(C1-6)alquila e -O-(C3-7)C1cloalquila é opC1onalmente subs- tituído por 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-3)alquila, ciano, oxo e -0(C1-6)alquila; e a ligação c é uma ligação sim- ples.
R3-I: Em outra modalidade, R3 é -0(C1-6)alquila; em que a -0(C1- 6)alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes, cada um inde- pendentemente selecionado de ciano, oxo e -0(C1-6)alquila; e a ligação c é uma ligação simples.
R3-J: Em outra modalidade, R3 é -0(C2-4)alquila; e a ligação c é uma ligação simples.
R3-K: Em outra modalidade, R3 é selecionado de:-OCH3, -
<formula>formula see original document page 22</formula> <formula>formula see original document page 23</formula>
Qualquer e cada definição individual de c e R3 conforme apre- sentado aqui pode ser combinada com qualquer e cada definição individual de a, b, X, R1, R2, R41 R6 e R7 conforme apresentado aqui.
R4:
R4-A: Em uma modalidade, R4 é arila opcionalmente substituída por 1 a 5 substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, (C1-6)alquila, (C2-6)alquenila, (C1-6)haloalquila, (C3-7)cicloalquila, -OH, -O(C1- 6)alquila, -SH, -S(C1-6)alquila, -NH2, -NH(C1-6)alquila e -N((C1-6)alquila)2; em que a (C1-6)alquila é opcionalmente substituída por hidróxi, ciano ou oxo.
R4-B: Em outra modalidade, R4 é naftila ou fenila, em que a feni- Ia é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes, cada um independen- temente selecionado de halo, (C1-4)alquila, (C2-4)alquenila, (C1-4)haloalquila, (C3-7)cicloalquila, -OH, -O(C1-4)alquila, -SH, -S(C1-4)alquila, -NH2, -NH(C1- 4)alquila e -N((C1-4)alquila)2; em que a (C1-4)alquila é opcionalmente substitu- ída por hidróxi, ciano ou oxo.
R4-C: Em outra modalidade, R4 é fenila opcionalmente substituí- da por 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, (C1-4)alquila, (C2-4)alquenila, (C1-4)haloalquila, (C3-7)cicloalquila, -OH, -O(C1- 4)alquila, -SH1 -S(Ci-4)alquila, -NH2, -NH(C1-4)alquila e -N((Ci-4)alquila)2; em que a (C1-4)alquila é opcionalmente substituída por hidróxi, ciano ou oxo.
R4-D: Em outra modalidade, R4 é fenila opcionalmente substituí- da por 1 ou 2 substituintes, cada um independentemente selecionado de F, Cl, Br, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH=CH2, CH2F, CF3, -CF2CH3, -CH2CH2F, ciclopropila, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -SCH3, - N(CH3)2, -CH2OH, -CH2CN e CH3C(=O)-.
R4-E: Em outra modalidade, R4 é selecionado de: <formula>formula see original document page 24</formula> <formula>formula see original document page 25</formula>
R4-F: Em outra modalidade, R4 é um grupo de fórmula:
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que R41 é selecionado de halo, (C1-4)alquila e (C1-4)haloalquila.
R4-G: Em uma modalidade alternativa, R4 é Het opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, (C1-6)alquila, (C2-6)alquenila, (C1-6)haloalquila, (C3-7)cicloalquila, -OH, -0(C1-6)alquila, -SH, -S(C1-6)alquila, -NH2, -NH(C1-6)alquila e -N((C1- 6)alquila)2; em que a (C1-6)alquila é opcionalmente substituída por hidróxi, ciano ou oxo.
R4-H: Em outra modalidade alternativa, R4 é Het opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, (C1-6)alquila e -O(C1-6)alquila;
em que o Het é um heterociclo de 5 ou 6 elementos tendo 1 a 3 heteroáto- mos, cada um independentemente selecionado de Ν, O e S; ou o Het é um heteropoliciclo de 9 ou 10 elementos tendo 1 a 3 heteroátomos, cada um independentemente selecionado de Ν, O e S.
R4-I: Em outra modalidade alternativa, R4 é Het opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, (C1-6)alquila e -O(C1-6)alquila; em que o Het é selecionado de:
<formula>formula see original document page 25</formula> <formula>formula see original document page 26</formula>
R4-J: Em outra modalidade alternativa, R4 é selecionado de:
<formula>formula see original document page 26</formula>
Qualquer e cada definição individual de R4 conforme apresenta- do aqui-pode ser combinada com qualquer e cada definição individual de a, b, c, X, R1, R2, R3, R6 e R7 conforme apresentado aqui.
Aqueles habilitados na técnica reconhecerão que, quando o substituinte R4 não é simetficamente substituído em torno do eixo de rotação da ligação que prende R4 ao Núcleo, isômeros rotacionais ou atropisômeros são possíveis. Compostos da invenção nos quais o substituinte R4 não é si- metricamente substituído em torno do eixo de rotação da ligação que prende R4 ao Núcleo e nos quais o átomo de carbono ligado ao -COOH e os substi- tuintes R3 são quirais, conforme descrito acima, terão dois centros quirais, um átomo de carbono quiral e um eixo rotacional de assimetria e, assim, os atropisômeros existirão como diastereômeros. Contudo, atropisômeros dias- tereoméricos individuais podem ou não ser detectáveis e/ou separáveis, de- pendendo das quantidades relativas de cada atropisômero presente em e- quilíbrio e do grau de impedimento estérico para rotação em torno dessa ligação e, assim, a taxa na qual rotação ocorre para interconverter esses atropisômeros. Uma vez separados, atropisômeros individuais podem inter- converter, rápida ou lentamente, uns aos outros para formar uma mistura de atropisômeros em equilíbrio.
R6:
R6-A: Em uma modalidade, R6 é H, halo, (C1-3)alquila ou (C1- 3)haloalquila.
R6-B: Em outra modalidade, R6 é H, F, Cl, Br, CH3 ou CF3.
R6-C: Em outra modalidade, R6 é H, F, Cl ou Br.
R6-D: Em outra modalidade, R6 é H, Cl ou Br.
Qualquer e cada definição individual de R6 conforme apresenta- do aqui pode ser combinada com qualquer e cada definição individual de a, b, c, X, R1, R2, R3, R4 e R7 conforme apresentado aqui.
R7:
R7-A: Em uma modalidade, R7 é H ou F.
R7-B: Em outra modalidade, R7 é H.
Qualquer e cada definição individual de R7 conforme apresenta- do aqui pode ser combinada com qualquer e cada definição individual de a, b, c, X, R1, R2, R3, R4, R6 e R7 conforme apresentado aqui.
Exemplos de modalidades subgenéricas preferidas da presente invenção são apresentadas na tabela a seguir, em que cada grupo substitu- inte de cada modalidade é definido de acordo com as definições apresenta- das acima:
<table>table see original document page 27</column></row><table> <table>table see original document page 28</column></row><table> <table>table see original document page 29</column></row><table>
Exemplos de compostos mais preferidos de acordo com a pre- sente invenção são cada composto simples listados nas Tabelas 1 a 3 a se- guir.
Em geral, todas as formas tautoméricas e isoméricas e misturas das mesmas, por exemplo, tautômeros individuais, isômeros geométrico, estereoisômeros, atropisômeros, enantiômeros, diastereômeros, racematos, misturas racêmicas ou não racêmicas de estereoisômeros, misturas de dias- tereômeros ou misturas de qualquer uma das formas precedentes de uma estrutura química ou composto são considerados, a menos que a estereo- química específica ou forma isomérica seja especificamente indicada no nome ou estrutura do composto.
É bem sabido na técnica que a atividade biológica e farmacoló- gica de um composto é sensível à estereoquímica do composto. Assim, por exemplo, enantiômeros freqüentemente exibem atividade biológica visivel- mente diferente, incluindo diferenças em propriedades farmacocinéticas, in- cluindo metabolismo, ligação à proteína e semelhantes e propriedades far- macológicas, incluindo o tipo de atividade mostrada, o grau de atividade, toxicidade e semelhantes. Assim, aqueles habilitados na técnica apreciarão que um enantiômero pode ser mais ativo ou pode exibir efeitos benéficos quando enriquecido com relação ao outro enantiômero ou quando separado do outro enantiômero. Adicionalmente, aqueles habilitados na técnica sabe- rão como separar, enriquecer ou preparar seletivamente os enantiômeros dos compostos da presente invenção a partir da presente divulgação e do conhecimento na técnica. O preparo de estereoisômeros puros, por exemplo, enantiôme- ros ou diastereômeros ou misturas de excesso enantiomérico (ee) ou pureza enantiomérica desejada, é realizado através de um ou mais dos muitos mé- todos de (a) separação ou decomposição de enantiômeros ou (b) síntese enantio-seletiva conhecida por aqueles habilitados na técnica ou uma com- binação dos mesmos. Esses métodos de decomposição geralmente contam com reconhecimento quiral e incluem, por exemplo, cromatografia usando fases estacionárias quirais, formação de complexo hospedeiro-hóspede e- nantio-seletivo, decomposição ou síntese usando auxiliares quirais, síntese enantio-seletiva, decomposição cinética enzimática e não enzimática ou cris- talização enantio-seletiva espontânea. Tais métodos são divulgados geral- mente em Chiral Separation Techniques: A Practical Approach {2- Ed.), G. Subramanian (ed.), WiIey-VCH, 2000; T.E. Beesley e R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; e Satinder Ahuja, Chiral Separa- tions by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000. Além disso, existem i- gualmente métodos bem conhecidos para a quantificação de excesso ou pureza enantiomérica, por exemplo, GC, HPLC, CE ou NMR e atribuição de configuração e conformação absolutas, por exemplo, CD ORD, cristalografia por raios X ou NMR.
Composição farmacêutica
Compostos da presente invenção podem ser administrados a um mamífero que precisa de tratamento para infecção pelo HIV com uma com- posição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção ou um sal ou éster farma- ceuticamente aceitável do mesmo; e um ou mais veículos, adjuvantes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos convencionais. A formulação específica da composição é determinada pela solubilidade e na- tureza química do composto, a via de administração escolhida e prática far- macêutica padrão. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser administrada oral ou sistemicamente.
Quando um enantiômero de um ingrediente ativo quiral tem uma atividade biológica diferente um do outro, considera-se que a composição farmacêutica de acordo com a invenção pode compreender uma mistura ra- cêmica do ingrediente ativo, uma mistura enriquecida em um enantiômero do ingrediente ativo ou um enantiômero puro do ingrediente ativo. A mistura enriquecida em um enantiômero do ingrediente ativo é considerada como contendo de mais de 50% a cerca de 100% de um enantiômero do ingredi- ente ativo e de cerca de 0% a menos de 50% do outro enantiômero do in- grediente ativo. De preferência, quando a composição compreende uma mis- tura enriquecida em um enantiômero do ingrediente ativo ou um enantiômero puro do ingrediente ativo, a composição compreende de mais de 50% a cer- ca de 100% de ou apenas o enantiômero mais fisiologicamente ativo e/ou o enantiômero menos tóxico. É bem sabido que um enantiômero de um ingre- diente ativo pode ser mais fisiologicamente ativo para uma indicação tera- pêutica, enquanto que o outro enantiômero do ingrediente ativo pode ser mais fisiologicamente ativo para uma indicação terapêutica diferente; portan- to, a composição enantiomérica preferida da composição farmacêutica pode diferir para uso da composição no tratamento de diferentes indicações tera- pêuticas.
Para administração oral, o composto ou um sal ou éster farma- ceuticamente aceitável do mesmo pode ser formulado em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, mas não limitado a, suspensões e soluções aquosas, cápsulas ou tabletes. Para administração sistêmica inclu- indo, mas não limitado a, administração através de técnicas de infusão ou injeção subcutânea, intracutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intra-esternal, intratecal e intralesional, é preferido usar uma solução do composto ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um veículo aquoso estéril farmaceuticamente aceitável.
Veículos, adjuvantes, carreadores, excipientes e aditivos farma- ceuticamente aceitáveis, bem como métodos de formulação de composições farmacêuticas para vários modos de administração são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica e são descritos em textos farmacêuticos, tais como Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 - Edição, Lip- pincott Williams & Wilkins, 2005; e L.V. Allen, N.G. Popovish e H.C. Ansel, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8§ e<±, Lippincott Williams & Wilkins, 2004.
A dosagem administrada variará, dependendo de fatores conhe- cidos incluindo, mas não limitado a, a atividade e características farmacodi- nâmicas do composto específico empregado e seu modo, tempo e via de administração; a idade, dieta, sexo, peso corporal e estado de saúde geral do recipiente; a natureza e extensão dos sintomas; a gravidade e curso da infecção; o tipo de tratamento concorrente; a freqüência de tratamento; o efeito desejado; e o julgamento do tratamento pelo médico. Em geral, o composto é, mais desejavelmente, administrado em um nível de dosagem que geralmente proporcionará resultados antiviralmente eficazes sem causar quaisquer efeitos prejudiciais ou colaterais.
Pode ser esperado que uma dosagem diária de ingrediente ativo seja cerca de 0,001 a cerca de 100 miligramas por quilograma de peso cor- poral, com a dose preferida sendo cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg. Tipi- camente, uma composição farmacêutica da presente invenção será adminis- trada de cerca de 1 a cerca de 5 vezes por dia ou, alternativamente, como uma infusão contínua. Tal administração pode ser usada como uma terapia crônica ou aguda. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combina- da com os materiais veículo para produzir uma única forma de dosagem va- riará, dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração em particular. Um preparado típico conterá de cerca de 5% a cerca de 95% de composto ativo (peso/peso). De preferência, tais preparados contêm de cer- ca de 20% a cerca -de 60% de composto ativo.
Portanto, de acordo com uma modalidade, a composição farma- cêutica de acordo com a invenção compreende uma mistura racêmica do composto de fórmula (I) ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Uma modalidade alternativa proporciona uma composição far- macêutica compreendendo uma mistura enriquecida em um enantiômero do composto de fórmula (I) ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma outra modalidade proporciona uma composição farmacêu- tica compreendendo um enantiômero puro do composto de fórmula (I) ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo. Terapia combinada
Terapia combinada é considerada, em que um composto de a- cordo com a invenção ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo é co-administrado com pelo menos um agente antiviral adicional. Os agentes adicionais podem ser combinados com compostos da presente in- venção para criar uma forma de dosagem única. Alternativamente, esses agentes adicionais podem ser separadamente administrados, concorrente ou seqüencialmente, como parte de uma forma de dosagem múltipla.
Quando a composição farmacêutica da presente invenção com- preende uma combinação de um composto de acordo com a invenção ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agen- tes antivirais adicionais, o composto e o agente adicional deverão estar pre- sentes em níveis de dosagem de entre cerca de 10 a 100% e, mais preferi- velmente, entre cerca de 10 e 80% da dosagem normalmente administrada em um regime de monoterapia. No caso de uma interação sinergística entre o composto d antígeno e o agente ou agentes antivirais adicionais, a dosa- gem de qualquer um ou todos os agentes ativos na combinação pode ser reduzida comparado com a dosagem normalmente administrada em um re- gime de monoterapia.
Agentes antivirais considerados para uso em tal terapia combi- nada incluem agentes (compostos ou produtos biológicos) que são eficazes para inibir a formação e/ou replicação de um vírus em um mamífero incluin- do, mas não limitado a, agentes que interferem com mecanismos virais ou do hospedeiro necessários para a formação e/ou replicação de um vírus em um mamífero. Tais agentes podem ser selecionados de:
• NRTIs (inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo ou nucleotídeo; incluindo, mas não limitado a, zidovudina, didanosina, zalcitabi- na, estavudina, lamivudina, emtricitabina, abacavir e tenofovir);
• NNRTIs (inibidores de transcriptase reversa de não- nucleosídeo; incluindo, mas não limitado a, nevirapina, delavirdina, efavi- renz, capravirina, etravirina, rilpivirina e BILR 355);
• inibidores de protease (incluindo, mas não limitado a, ritonavir, tipranavir, saquinavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir, fosamprenavir, ataza- navir, lopinavir, VX-385 e TMC-114);
• inibidores de entrada;
• antagonistas de CCR5 (incluindo, mas não limitado a, maravi- roc (UK-427.857) e TAK-652);
• antagonistas de CXCR4 (incluindo, mas não limitado a, AMD- 11070);
• inibidores de fusão (incluindo, mas não limitado a, enfuvirtida (T-20)) e
• outros (incluindo, mas não limitado a, BMS-488043);
• inibidores de integrase (incluindo, mas não limitado a, MK- 0518, c-1605, BMS-538158 e GS 9137);
• inibidores de TAT;
• inibidores de maturação (incluindo, mas não limitado a, PA- 457); e
• agentes de imunomodulação (incluindo, mas não limitado a, levamisola).
Além disso, um composto de acordo com a invenção pode ser usado com pelo menos um outro composto de acordo com a invenção ou com um ου mais agentes antifúngicos ou antibacterianos (incluindo, mas não limitado a, fluconazola).
Portanto, de acordo com uma modalidade, a composição farma- cêutica da presente invenção compreende, adicionalmente, um ou mais a- gentes antivirais.
Uma outra modalidade proporciona a composição farmacêutica da presente invenção, em que o um ou mais agentes antivirais compreen- dem pelo menos um NNRTI.
De acordo com outra modalidade de a composição farmacêutica da presente invenção, o um ou mais agentes antivirais compreendem pelo menos um NRTI.
De acordo com ainda outra modalidade de a composição farma- cêutica da presente invenção, o um ou mais agentes antivirais compreen- dem pelo menos um inibidor de protease.
De acordo com ainda outra modalidade da composição farma- cêutica da presente invenção, o um ou mais agentes antivirais compreen- dem pelo menos um inibidor de entrada.
De acordo com uma outra modalidade da composição farmacêu- tica da presente invenção, o um ou mais agentes antivirais compreendem pelo menos um inibidor de integrase.
Um composto de acordo com a presente invenção pode também ser usado como um reagente de laboratório ou um reagente de pesquisa. Por exemplo, um composto da presente invenção pode ser usado como con- trole positivo para validar ensaios incluindo, mas não limitado a, ensaios ba- seados em célula substituta e ensaios de replicação viral in vitro ou in vivo.
Além disso, um composto de acordo com a presente invenção pode ser usado para tratar ou prevenir contaminação viral de materiais e, portanto, reduzir o risco de infecção viral de pessoal de laboratório ou médi- co ou pacientes que entram em contato com tais materiais (por exemplo, sangue, tecido, instrumentos e vestuário cirúrgico, instrumentos e vestuário de laboratório e aparelhos e materiais de coleta de sangue).
Derivados compreendendo um rótulo detectável
Outro aspecto da invenção proporciona um derivado de um composto de fórmula (I), o derivado compreendendo um rótulo detectável. Tal rótulo permite o reconhecimento, direta ou indiretamente, do derivado, de modo que ele pode ser detectado, medido ou quantificado. O rótulo detectá- vel pode, em si, ser detectável, mensurável e quantificável ou pode interagir com uma ou mais porções as quais, em si, compreendem um ou mais rótu- los detectáveis, de modo que a interação entre os mesmos permite que o derivado seja detectado, medido ou quantificado.
Tais derivados podem ser usados como sondas para estudar a replicação de HIV incluindo, mas não limitado a, o estudo do mecanismo de ação de proteínas virais e do hospedeiro envolvidas em replicação do HIV1 estudo de alterações conformacionais sofridas por tais proteínas virais e do hospedeiro sob várias condições e estudo de interações com entidades as quais se ligam a ou de outro modo interagem com essas proteínas virais e do hospedeiro. Derivados de acordo com esse aspecto da invenção podem ser usados em ensaios para identificar compostos os quais interagem com proteínas virais e do hospedeiro, os ensaios incluindo, mas não limitado a, ensaios de deslocamento os quais medem a extensão até a qual o derivado é deslocado de interação com as proteínas virais e do hospedeiro. Tais deri- vados podem também ser usados para formar interações covalentes ou não covalentes com as proteínas virais e do hospedeiro ou para identificar resí- duos das proteínas virais e do hospedeiro os quais interagem com os com- postos da invenção.
Rótulos detectáveis considerados para uso com derivados dos compostos da invenção incluem, mas não estão limitados a, rótulos fluores- centes, rótulos quimioluminescentes, cromóforos, anticorpos, marcadores enzimáticos, isótopos radioativos, tags de afinidade e grupos foto-reativos.
Um rótulo fluorescente é um rótulo o qual fluoresce, emite luz de um comprimento de onda quando de absorção de luz de um comprimento de onda diferente. Rótulos fluorescentes incluem, mas não estão limitados a, fluoresceína; Texas Red; aminometil cumarina; corantes de rodamina, inclu- indo, mas não limitado a, tetrametil rodamina (TAMRA); corantes Alexa inclu- indo, mas não limitado a, AJexa Fluor® 555; corantes de cianina incluindo, mas não limitado a, Cy3; moléculas fluorescentes baseadas na série európio ou lantanídeo; e semelhantes.
Um rótulo quimioluminescente é um rótulo o qual pode sofrer uma reação química a qual produz luz. Rótulos quimioluminescentes inclu- em, mas não estão limitados a, luminol, luciferina, Iucigenina e semelhantes.
Um cromóforo é um rótulo o qual absorve seletivamente deter- minados comprimentos de onda de luz visível enquanto transmite ou reflete outros, desse modo, fazendo com que os compostos os quais contêm o cromóforo pareçam coloridos. Cromóforos incluem, mas não estão limitados a, corantes naturais e sintéticos.
Um anticorpo é uma proteína produzida pelo sistema imune de um mamífero em resposta a um antígeno específico, o qual se liga especifi- camente a esse antígeno. Anticorpos considerados para uso como rótulos detectáveis de acordo com a invenção incluem, mas não estão limitados a, anticorpos contra o seguinte: tags de polihistidina, glutationa-S-transferase (GST), hemaglutinina (HA), tags de epítopo FLAG®, tag Myc1 proteína de ligação a maltose (MBP), proteína verde fluorescente (GFP) e semelhantes.
Um marcador enzimático é uma enzima cuja presença pode ser detectada por meio de um ensaio específico para a atividade catalítica da enzima. Marcadores enzimáticos considerados para uso como rótulos detec- táveis de acordo com a invenção incluem, mas não estão limitados a, lucife- rase, peroxidase de armorácia (HRP), β-galactosidase e semelhantes.
Um isótopo radioativo é um isótopo de um átomo o qual produz radiação quando de declínio radioativo. Isótopos radioativos incluem, mas não estão limitados a, 14C, 3H, 31P, 121I,125I e semelhantes.
Uma tag de afinidade é um rótulo o qual tem uma forte afinidade por outra porção, designada aqui como um parceiro de ligação. Tal tag de afinidade pode ser usada para formar um complexo com o parceiro de liga- ção, de modo que o complexo pode ser seletivamente detectado ou separa- do de uma mistura. Tags de afinidade incluem, mas não estão limitadas a, biotina ou um derivado da mesma, um polipeptídeo de histidina, uma poliar- ginina, uma porção de açúcar amilose ou um epítopo definido reconhecível por um anticorpo específico; epítopos adequados incluem, mas não estão limitados a, glutationa-S-transferase (GST), hemaglutinina (HA), tags de epí- topo FLAG®, tag Myc, proteína de ligação a maltose (MBP), proteína verde fluorescente (GFP) e semelhantes.
Além disso, compostos da invenção usados como sondas po- dem ser rotulados com um grupo foto-reativo o qual é transformado, quando de ativação pela luz, de um grupo inerte a uma espécie reativa, tal como um radical livre. Tal grupo pode ser usado para ativar o derivado, de modo que ele pode formar uma ligação covalente com um ou mais resíduos de uma proteína viral ou do hospedeiro. Grupos foto-reativos incluem, mas não estão limitados a, rótulos de foto-afinidade, tais como grupos benzofenona e azida.
Uma modalidade do derivado de um composto de fórmula (I) de acordo com a invenção tem a fórmula (Ic'):
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que:
L é um ligante; Q é um rótulo detectável; e c, R2, R31 R4, R6 e R7 são conforme definido aqui. Uma modalidade alternativa do derivado de um composto de fórmula (I) de acordo com a invenção tem a fórmula (Ii'):
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que:
L é um ligante; Qe um rótulo detectável; e R21 R31 R41 R6 e R7 são conforme definido aqui. Em uma modalidade, Q é selecionado de um rótulo fluorescente, um rótulo quimkJkHrunescente, um cromoforo, um anticorpo, um marcador enzimático, um isótopo -radioativo, uma iag de afinidade e um grupo foto- reativo.
Em outra modalidade, Q é um rótulo fluorescente ou uma tag de
afinidade.
Em ainda outra modalidade, Q é selecionado de biotina, fluores- ceína, TAMRA, Alexa Fluor® 555, Cy3, moléculas fluorescentes baseadas na série «urópio ou lantanídeo, tags de polihistidina, glutationa-S-transferase (GST), hemaglutinina (HA), tags de epítopo FLAG®, tag Myc e um isótopo radioativo selecionado de 14C, 3H, 31P, 121Ie 125I.
Considera-se que o ligante L pode ser qualquer grupo quimica- mente estável o qual atua para colocar o rótulo detectável Q em uma posi- ção apropriada com relação ao composto da invenção e/ou a qualquer me- tade ou metades com as quais ele interage, de modo que o derivado do composto da invenção pode ser detectado, medido ou quantificado.
Portanto, em uma modalidade, quando Q é um rótulo fluorescen- te ou uma tag de afinidade, o ligante L compreende uma pluralidade de áto- mos, cada um independentemente selecionado de C, O, N e S; os átomos sendo ligados para formar uma cadeia linear ou ramificada a qual compre- ende, opcionalmente, um ou mais anéis carbocíclicos ou heterocíclicos; de modo que a distância média entre o átomo de N ao qual L está ligado e Q é de cerca de 2 Á a cerca de 100 À.
Em outra modalidade, quando Q é um rótulo fluorescente ou uma tag de afinidade, o ligante L compreende uma pluralidade de átomos, cada um independentemente selecionado de C, O, N e S; os átomos sendo ligados para formar uma cadeia linear ou ramificada a qual compreende, op- cionalmente, um ou mais anéis carbocíclicos ou heterocíclicos; de modo que a distância média entre o átomo de N ao qual L está ligado e Q é de cerca de 10 Á a cerca de 50 Â.
Em ainda outra modalidade, quando Q é um rótulo fluorescente ou uma tag de afinidade, o ligante L compreende uma pluralidade de áto- mos, cada um independentemente selecionado de C, O, N e S; os átomos sendo íigados para formar uma cadeia linear ou ramificada a qual compre- ende, opcionalmente, um ou mais anéis carbocíclicos ou heterocíclicos; de modo que a distância média entre o átomo de N ao qual L está ligado e Q é de cerca de 25 Á a cerca de 35 Á.
Em uma modalidade alternativa, quando Q é um rótulo fluores- cente ou uma tag de afinidade, o ligante L compreende uma cadeia linear de 1 a 100 átomos, cada um independentemente selecionado de C, O, N e S; a cadeia linear opcionalmente compreendendo de um a cinco anéis carbocícli- cos ou heterocíclicos e sendo opcionalmente substituída por (C1-6)alquila, halo, -0-(C1-6)alquila, oxo ou tioxo.
Em outra modalidade alternativa, quando Q é um rótulo fluores- cente ou uma tag de afinidade, o ligante L compreende uma cadeia linear de 10 a 50 átomos, cada um independentemente selecionado de C, O, N e S; a cadeia linear opcionalmente compreendendo de um a três anéis carbocícli- cos ou heterocíclicos e sendo opcionalmente substituída por (C1-6)alquila, halo, -0-(C1-6)alquila, oxo ou tioxo.
Um exemplo específico de um derivado de acordo com a invenção tem a seguinte fórmula D1:
<formula>formula see original document page 40</formula>
METODOLOGIA E SÍNTESE
A síntese de compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção é, convenientemente, realizada seguindo o procedimento geral es- boçado nos esquemas abaixo em que a, b, c, X, R2, R3, R4, R6 e R7 são con- forme definido aqui. Instrução adicional é fornecida para aqueles habilitados na tecnica através de dos exemplos específicos apresentados aqui abaixo.
Compostos de fórmula (Ia) em que X é O ou NR1, ligação c é uma ligação simples, R2 é O, R3 é um grupo alquila, alquenila ou aiquinila opcionaknente substituído conforme definido aqui, incluindo um grupo halo- alquila, cicloalquil-alquila, aril-alquila ou Het-alquila e R1, R4, R6 e R7 são conforme definido aqui podem ser preparados conforme esboçado no Es- quema 1 abaixo.
Esquema 1: <formula>formula see original document page 41</formula>
Intermediários de fórmula (II), em que X é O ou NH e R41 R6 e R7 são conforme definido aqui, estão comercialmente disponíveis ou são prepa- rados através de procedimentos conhecidos por aqueles habilitados na téc- nica ou conforme apresentado nos exemplos abaixo. Condensação com um derivado apropriado de ácido succínico, através de procedimentos conheci- dos por aqueles habilitados na técnica ou conforme apresentado nos exem- plos abaixo, proporciona intermediários de fórmula (III) em que R é um grupo de proteção de éster, tal como metila ou etila. Alquilação de intermediários (III), através de procedimentos conhecidos por aqueles habilitados na técni- ca ou conforme apresentado nos exemplos abaixo, proporciona intermediá- rios de fórmula (IV), em que R3 é um grupo alquila, alquenila ou alquinila op- cionalmente substituído conforme definido aqui, incluindo um grupo haloal- quila, cictoalquil-alquila, aril-alquila ou Het-alquila. Considera-se que um gru- po R3 pode ser transformado em outro grupo R3 através de procedimentos bem conhecidos na técnica ou conforme apresentado nos exemplos abaixo, em qualquer estágio de intermediário quimicamente conveniente no esque- ma. Hidrólise do grupo de proteção de éster dos intermediários (IV) propor- ciona compostos de fórmula (Ia) em que X é O ou NR1, R2 é O, ligação c é uma ligação simples, R3 é um grupo alquila, alquenila ou alquinila opcional- mente substituído conforme definido aqui, incluindo um grupo haloalquila, cicloalquil-alquila, aril-alquila ou Het-alquila e R1, R4, R6 e R7 são conforme definido aqui. Intermediários de fórmula (IV) em que X é NH podem também ser transformados em compostos de fórmula (Id) em que a ligação c é uma ligação simples, R2 é -O(C-6)alquila e R3, R4, R6 e R7 são conforme definido aqui e/ou em compostos de fórmula (Ic) em que a ligação c é uma ligação simples, R2 é O e R1, R3, R4, R6 e R7 são conforme definido aqui através de procedimentos de alquilação conhecidos por aqueles habilitados na técnica ou conforme apresentado nos exemplos abaixo, seguido por hidrólise do grupo de proteção de éster.
Compostos de fórmula (Id) em que a ligação c é uma ligação simples, R2 é H ou (C1-6)alquila e R3, R4, R6 e R7 são conforme definido aqui podem ser preparados conforme esboçado no Esquema 2 abaixo.
Esquema 2:
<formula>formula see original document page 42</formula>
Intermediários de fórmula (IIa) em que R4, R6 e R7 são conforme definido aqui,-estão comercialmente disponíveis ou são preparados através de procedimentos conhecidos por aqueles habilitados na técnica ou confor- me apresentado nos exemplos abaixo. Condensação de intermediários (IIa) com um reagente de γ-cetoéster apropriado, através de procedimentos co- nhecidos por aqueles habilitados na técnica ou conforme apresentado nos exemplos abaixo, proporciona intermediários de fórmula (V) em que R é um grupo de proteção de éster, tal como metila ou etila e R2 é H ou (C1-6)alquila. Alquilação de intermediários (V), através de procedimentos conhecidos por aqueles habilitados na técnica ou conforme apresentado nos exemplos abai- xo, proporciona intermediários de fórmula (VII), em que R3 é um grupo alqui- la, alquenila ou alquinila opcionalmente substituído conforme definido aqui, incluindo um grupo haloalquila, cicloalquil-alquila, aril-alquiia ou Het-alquila. Alternativamente, intermediários (IIa) são condensados com um reagente de α,γ-dicetoéster adequado, através de procedimentos conhecidos por aqueles habilitados na técnica ou conforme apresentado nos exemplos abaixo, para proporcionar intermediários de fórmula (VI), em que R é um grupo de prote- ção de éster, tal como metila ou etila e R2 é H ou (C1-6)alquila. Intermediários (VI) são transformados, através de procedimentos conhecidos por aqueles habilitados na técnica ou conforme apresentado nos exemplos abaixo, em intermediários (VII), em que R3 é (C1-6)alquilideno ou um grupo de fórmula - O-R31 em que R31 é conforme definido aqui. Considera-se que um grupo R3 pode ser transformado em outro grupo R3 através de procedimentos bem conhecidos na técnica ou conforme apresentado nos exemplos abaixo, em qualquer estágio de intermediário quimicamente conveniente no esquema. Hidrólise do grupo de proteção de éster do intermediário (VII), através de procedimentos conhecidos por aqueles habilitados na técnica ou conforme apresentado nos exemplos abaixo, proporciona compostos de fórmula (Id) em que a ligação c é uma ligação simples, R2 é H ou (C1-6)alquila e R3, R4, R6 e R7 são conforme definido aqui.
Alternativamente, compostos de fórmula (Id) em que a ligação c é uma ligação simples, R2 é H ou (C1-6)alquila, R3 é -O-R31 ou é um grupo alquila, alquenila ou alquinila opcionalmente substituído conforme definido aqui, incluindo um grupo halõalquila, cicloalquil-alquila, aril-alquila ou Het- alquila e R31, R4, R6 e R7 são conforme definido aqui podem ser preparados conforme esboçado no Esquema 3 abaixo.
Esquema 3:
<formula>formula see original document page 43</formula>
Intermediários de fórmula (VIII) em que R1 é COOH ou H e R6 e R7 são conforme definido aqui estão comercialmente disponíveis ou são preparados através de procedimentos conhecidos por aqueles habilitados na técnica ou conforme apresentado nos exemplos abaixo. Intermediários de fórmula (IX) em que LG é um grupo de condução, tal como um átomo de halogênio, R é um grupo de proteção de éster, tal como metila ou etila e R2 é H ou (C1-6)alquila, são preparados a partir de intermediários de fórmula (VIII) por meio de procedimentos conhecidos por aqueles habilitados na técnica ou conforme apresentado nos exemplos abaixo. Intermediários (IX) são trans- formados em intermediários de fórmula (X) através de reação com um rea- gente de diazotização, tal como azida de 4-acetamidobenzeno-sulfonila, a- través de procedimentos conhecidos por aqueles habilitados na técnica ou conforme apresentado nos exemplos abaixo. Deslocamento do grupo diazo com um álcool, através de procedimentos conhecidos por aqueles habilita- dos na técnica ou conforme apresentado na técnica ou conforme apresenta- do nos exemplos abaixo, proporciona intermediários de fórmula (XI) em que R3 é -O-R31 em que R31 é conforme definido aqui. Alternativamente, interme- diários (IX) podem ser convertidos em intermediários (XI) em que R3 é um grupo alquila, alquenila ou alquinila opcionalmente substituído conforme de- finido aqui, incluindo um grupo haloalquila, cicloalquil-alquila, aril-alquila ou Het-alquila, através de alquilação, usando procedimentos conhecidos por aqueles habilitados na técnica ou conforme apresentado nos exemplos abai- xo. Acoplamento de intermediários (XI) com um precursor R4 adequado atra- vés de procedimentos conhecidos por aqueles habilitados na técnica ou con- forme apresentado nos exemplos abaixo, proporciona intermediários de fór- mula (VII) os quais são hidrolisados a compostos de fórmula (Id)1 em que a ligação c é uma ligação simples, R2 é H ou (C1-6)alquila efl3, R4, R6-e R7 são conforme definido aqui, conforme esboçado no Esquema 2.
Conforme descrito acima, quando a ligação c é uma ligação simples, o átomo de carbono ligado ao -COOH e substituintes R3 podem e- xistir em duas possíveis configurações estereoquímicas, conforme mostrado nas fórmulas (Ie) e (If) abaixo: <formula>formula see original document page 45</formula>
em que a, b, X, R2, R3, R4, R6 e R7 são conforme definido aqui. Portanto, quando o átomo de carbono ao qual R3 está ligado é o único centro estereo- gênico em um composto de fórmula (I), tal como um composto de fórmula (I) pode existir como enantiômeros. Quando preparado a partir de precursores quirais, o composto de fórmula (I) geralmente existirá como uma mistura ra- cêmica de enantiômeros (Ie) e (If). Tal mistura racêmica pode ser separada em seus enantiômeros constituintes através de meios de decomposição qui- rais conhecidos por aqueles habilitados na técnica incluindo, mas não limita- do a, decomposição enzimática, separação através de cromatografia quiral, reação com um auxiliar quiral para formar uma mistura fisicamente separável de diastereômeros, separação dos diastereômeros e remoção do auxiliar quiral para regenerar os enantiômeros distintos do composto de fórmula (I) e outros meios de decomposição quiral conhecidos na técnica ou descritos aqui.
EXEMPLOS
Outras características da presente invenção se tornarão eviden- tes a partir dos exemplos não Iimitativos a seguir os quais ilustram, à guisa de exemplo, os princípios da invenção. Será evidente para aqueles habilita- dos na técnica que os procedimentos exemplificados abaixo podem ser usa- dos, com modificações apropriadas, para preparar outros compostos da in- venção, conforme descrito aqui.
Conforme é bem conhecido por aqueles habilitados na técnica, reações são realizadas em uma atmosfera inerte (incluindo, mas não limita- do a, nitrogênio ou argônio), onde necessário, para proteger os componen- tes de reação do ar ou umidade. As temperaturas são fornecidas em graus Celsius (°C). Os percentuais de solução e proporções expressam uma rela- ção volume para volume, a menos que de outro modo estabelecido. Croma- tografia rápida é realizada sobre gel de sílica (SiO2) de acordo com o proce- dimento de W.C. Still e colaboradores, J. Org. Chem., (1978), 43, 2923. Aná- lises espectrais de massa são registradas usando espectrometria de massa por eletropulverização. HPLC analítica é realizada sob condições padrões usando uma coluna de fase reversa Combiscreen ODS-AQ C18, YMC, d.i. de 50 χ 4,6 mm, 5 μΜ, 120 Á a 220 nM, eluição com um gradiente linear, conforme descrito na tabela a seguir (Solvente A é TFA a 0,06% em H2O; solvente B é TFA a 0,06% em CH3CN):
<table>table see original document page 46</column></row><table>
Abreviações ou símbolos usados aqui incluem:
Ac: acetila; AcOH: ácido acético; Ac2O: anidrido acético; BOC ou Boc: terc-butilóxicarbonila; Bu: butila; DBU: 1,8-diazabiciclo{5,4,0]undec-7-eno; DCM: diclorometano; DME: dimetóxietano; DMF: N,N-dimetilformamida; OMSO: sulfóxido de dimetila; EC50: concentração 50% eficaz; Et: etila; Et3N: trietilamina; Et2O: dietil éter; EtOAc: acetato de etila; EtOH: etanol; HPLC: cromatografia de líquido de elevado desempenho; IC50: concentração 50% inibitória; iProu i-Pr: 1-metiletila (/so-propila); LiHMDS: hexametildi-silazida de lítio;
Me: metila;
MeCN: acetonitrilo;
MeOH: metanol;
MOI: multiplicidade de infecção;
MS: espectrometria de massa (MALDI-TOF: Matrix Assisted Laser Desorpti- on Ionization-Time of Flight, FAB: Bombardeamento Rápido de Átomos);
NMR: espectroscopia por ressonância magnética nuclear;
Ph: fenila;
PG: grupo de proteção;
Pr: propila;
RPMI: Roswell Park Memorial Institute (meio de cultura de célula);
RT: temperatura ambiente (aproximadamente 18°C a 25°C); terc-butila ou t-butila: 1,1 -dimetiletila;
Tf: trifluorometano-sulfonila;
Tf2O: anidrido trifluorometano-sulfônico;
TFA: ácido trifluoroacético;
THF: tetrahidrofuran; e
TLC: cromatografia em camada fina.
EXEMPLO 1A
<formula>formula see original document page 47</formula>
Etapa 1:
A uma solução do aldeído 1 a 1 (0,5 g, 2,5 mmoles) em Et2O (10 mL) a 0°C, é adicionado brometo de 4-clorofenil magnésio (5,0 mL, 5,0 mmoles) e a mistura é deixada reagir a 0°C durante 15 minutos. NH4Cl satu- rado aquoso é adicionado e a mistura é extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com água, NaHCO3 saturado aquoso e salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo é purificado através de cromatografia (hexanos/EtOAc a 100:0 a 3:1) a fim de proporcionar o composto 1 a 2.
Etapa 2:
A uma solução do álcool 1a2 (5,82 g, 18,5 mmoles) em CH2Cl2 (35 mL) é adicionado MnO2 ativado (10,0 g, 115 mmoles). A mistura é agita- da em temperatura ambiente durante 18 horas e filtrada através de Celite™.
O filtrado é concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto 1 a 3.
EXEMPLO 1B
A uma solução de composto 1b1 (20,0 g, 86,3 mmoles) em A- cOH (150 mL) são adicionados KBr (12,3 g, 103,6 mmoles) e NaB03-4H20 (15,9 g, 103,6 mmoles) e a mistura é deixada agitar em temperatura ambien- te durante 2 horas. A mistura é entornada sobre gelo e extraída com EtOAc e a camada orgânica é lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. Purificação cromatográfica do resíduo (EtOAc/hexano) pro- porciona o composto 1b2.
EXEMPLO 1C
O procedimento de S. Frye e colaboradores, J. Org. Chem. 1991, 56, 375Ό-3752 é seguido.
Etapa 1:
A uma solução de CH3NH-OCH3 HCl (12,35 g, 126,6 mmoles) e Et3N (18 mL, 140,2 mmoles) em DMF (140 mL) é adicionado composto 1c1 (24,5 g, 124,1 mmoles) aos poucos. A reação é agitada em RT durante 16 h, então, aquecida a 50°C durante 16 h. A mistura é diluída com EtOAc (300 mL), lavada com salmoura (4x), seca (MgSC>4), filtrada e evaporada até se- cagem. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida em coluna (EtOAc/hexanos a 50%) para proporcionar intermediário 1c2. Etapa 2:
Composto 1c2 (5,25 g, 24,5 mmoles) e 1-etil-4-iodobenzeno (5,3 mL, 36,7 mmoles) são dissolvidos em THF anídrico (130 mL) e esfriados para -78°C durante 30 min. A essa solução é adicionado n-BuLi (1,6M em THF, 38,2 mL, 61,15 mmoles) durante cerca de 40 min. A reação é resfriada rapidamente através da adição de HCI a 10% (aq) e a mistura é extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com salmoura, seca sobre anídrico MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é dissolvido em EtOAc e purificado através de cromatografia rápida em coluna a fim de proporcionar o composto 1c3.
Outros intermediários de fórmula (II) ou (IIa) nos Esquemas 1 e 2 podem ser preparados usando os procedimentos dos Exemplos 1A, 1B e 1C.
EXEMPLO 2A Preparo de compostos 3001 e 3002, Tabela 3
<formula>formula see original document page 49</formula>
Etapa 1:
A uma mistura de composto 1a3 (Exemplo 1A) (0,72 g, 2,3 mmo- les) e CH2CI2 são adicionados piridina (0,725 mL, 9,0 mmoles) e cloreto de 3-carbometóxipropionila <0,36 mL, 2,9 mmoles). A mistura é agitada em tem- peratura ambiente durante 2 horas, adicionada a HCI a 1M e extraída com EtOAc. A camada orgânica é seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado através de cromatografia rá- pida sobre gel de sílica (EtOAc/hexanos a 20%) a fim de proporcionar o composto 2a 1.
Etapa 2:
Uma mistura de composto 2a1 (0,54 g, 1,3 mmoles), trietilamina (4,0 mL) e anidrido acético (6,0 mL) é aquecida a 100°C durante 18h. A mis- tura é adicionada a HCI a 1M e salmoura (mistura a 1:1) e extraída com E- tOAc. A camada orgânica é lavada com NaHCO3 saturado aquoso, seca so- bre MgSO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida.O resíduo é purifica- do através de cromatografia rápida a fim de proporcionar o composto 2a2.
Etapa 3:
A uma solução de composto 2a2 (0,18 g, 0,44 mmoles) e brome- to de alila (0,6 mL, 6,9 mmoles) em THF (2,0 mL) a 0°C é adicionado LiHMDS (0,7 mL, 0,70 mmoles). Quando a reação está completa através de TLC, NH4CI saturado é adicionado e a mistura é extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada é lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. Purificação através de cromatografia rápida (Hexano/EtOAc a 100:0 a 4:1) proporciona o composto 2a3.
Etapa 4:
A uma mistura de composto 2a3 <0,10 g, 0,22 mmoles) e DMSO (2 mL), são adicionados H2O (0,15 mL) e NaOH (10 N, 0,15 mL) e a mistura é aquecida a 60°C durante 1 hora. A reação é resfriada rapidamente com NH4CI saturado e a mistura é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas a fim de proporcionar o composto 3002 (Tabela 3).
Etapa 5:
Uma mistura de composto 3002 (0,0740 g, 0,17 mmoles), EtOAc (2,5 mL) e óxido de platina (IV) (8 mg) é agitada sob uma atmosfera de H2 durante 1 hora. A mistura é filtrada através de Celite™ e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de HPLC preparativa para proporcionar o composto 3001.
EXEMPLO 2B
Preparo de composto 2011, Tabela 2
<formula>formula see original document page 51</formula>
Etapa 1:
Carbonato de dimetila (22 mL, 269 mmoles) e NaH (60% em ó- leo, 10,8 g, 270 mmoles) são combinados em tolueno (80 mL) e aquecidos para 90°C durante 20 minutos, então, 4-cloroacetofenona 2b1 (14 mL, 109 mmoles) é adicionada gota a gota durante aproximadamente 15 minutos. A mistura é agitada a 90°C durante 30 minutos, então, esfriada e cuidadosa- mente tratada com HCl a 5% (aq) (100 mL) e EtOAc (100 mL). A fase orgâ- nica é lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada até seca- gem. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida (EtO- Ac/hexanos a 15%) a fim de proporcionar o composto 2b2.
Etapa 2:
Uma mistura de composto 2b2 (7,1 g, 33,4 mmoles) e 4- cloroanilina (5,9 g, 46,3 mmoles) em DMF/xileno (7 mL/40 mL) é aquecida a 140°C durante 10 h. A mistura é dividida entre HCl a 1M (40 mL) e EtOAc (150 mL). A camada orgânica é lavada com HCl a 1M, água e salmoura, se- ca sobre MgSO4, filtrada e concentrada até secagem. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida (SiO2, EtOAc/hexanos a 15% a 20%) a fim de proporcionar o composto 2b3.
Etapa 3:
A uma mistura de composto 2b3 (4,79 g; 15,5 mmoles), KOtBu (2,0 g; 13,57 mmoles) e DMF (23 mL) é adicionado etil-2-bromovalerato (3,2 mL, 18,25 mmoles). A mistura é deixada agitar em temperatura ambiente durante 16h, então, é entornada sobre gelo em uma solução de HCI a 1N (100 mL) e a mistura é extraída com EtOAc (2 X 100 mL). Os extratos orgâ- 5 nicos combinados são lavados com salmoura (4X), secos (Na2SO4), filtrados e concentrados para proporcionar, após purificação através de cromatografia (EtOAc/ hexanos), o composto 2b4 como uma mistura de diastereoisômeros.
Etapa 4:
Uma mistura de composto 2b4 (em porções separadas de 1,26 g, 0,77 g e 1,09 g; 7,15 mmoles no total) e H2SO4 (em porções separadas de 24 mL, 15 mL e 19 mL) é deixada reagir a 150°C durante 20 minutos. A mis- tura de reação combinada é deixada esfriar ligeiramente e adicionada gota a gota à água gelada. A mistura é extraída com EtOAc (3X), lavada com sal- moura (1X), seca (Na2SO4)1 filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo (0,69 g; 1,76 mmoles) é dissolvido em EtOH (25 mL) e, a essa solução, é adicio- nado POCl3 (2,4 mL; 27 mmoles). A reação é aquecida em refluxo durante 1h, então, .entornada em água gelada e extraída com CH2CI2 (3X). A fase orgânica é lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada e o resíduo é purificado através de cromatografia para proporcionar o composto 2b5.
Etapa 5:
A uma mistura de composto 2b5 (30 mg; 0,072 mmoles) e MeCN anidrico <1,8 mL) são adicionados K2CO3 (150 mg; 1,1 mmoles) e 4- bromometilpiridina (36-mg; 0,14 mmoles) e a mistura é aquecida para 70°C e deixada reagir durante 16 h. A mistura é diluída com EtOAc (40 mL), lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para proporcionar o composto 2b6.
Etapa 6:
Usando o procedimento de Exemplo 3A, etapa 4, composto 2b6 é hidrolisado a fim de proporcionar o composto 2011 (Tabela 2).
EXEMPLO 2C
Preparo de composto 2010 (Tabela 2) <formula>formula see original document page 53</formula>
Etapa 1:
A uma mistura de composto 2b5 (Exemplo 2B) (20 mg; 0,05 mmoles), MeCN anídrico (1,2 mL) e K2CO3O5 mg; 0,1 mmoles) é adiciona- do iodeto de etila (40 pL; 0,5 mmoles). A mistura é deixada reagir a 70°C durante 16 h, então, é diluída com EtOAc (40 mL), lavada com salmoura, seca (IN^SO4), filtrada e concentrada para proporcionar uma mistura de compostos 2c1 e 2c2. Etapa 2:
A mistura de compostos 2c1 e 2c2 é saponificada conforme des- crito no Exemplo 3A, etapa 4, Purificação da mistura através de HPLC pre- parativa proporciona o composto 2010 (Tabela 2). EXEMPLO 3A
Preparo de composto 1058, Tabela 1
<formula>formula see original document page 53</formula> Etapa 1:
A uma solução de composto 1c3 (Exemplo 1C) (3,69 g, 14,17 mmoles) em AcOH (88 mL) é adicionado acetopiruvato de etila (2,65 mL, 18,4 mmoles), seguido por H2SO4 conc. (438 μΙ_). A mistura resultante é a- quecida para 50°C durante 16 h, deixada esfriar para a RT, então, concen- trada sob pressão reduzida e o resíduo dividido entre EtOAc e água. NaH- CO3 sólido é cuidadosamente adicionado com agitação e a fase orgânica é lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 anídrico, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida em coluna (EtO- Ac/hexano a 20%) para proporcionar o composto 3a1 (menos polar) e o subproduto 3a2 (mais polar).
Etapa 2:
A uma mistura de composto 3a1 (2,39 g, 6,26 mmoles) e THF/EtOH (40 ml_/10 mL) esfriada para O0C é adicionado NaBH4 (213 mg, 5,63 mmoles) durante um período de 1 min. A mistura é agitada a O0C du- rante 40 minutos e diluída com água e HCI aquoso a 10%. A mistura é extra- ída com EtOAc e o extrato orgânico é lavado com salmoura, seco sobre aní- drico MgSO4, filtrado e concentrado a fim de proporcionar o álcool 3a3.
Etapa 3:
Uma solução de composto 3a3 (513 mg, 1,34 mmoles) em DMF anídrica (10 mL) é tratada gota a gota com LiHMDS (1M em THF, 1,56 mL, 1,56 mmoles) durante um período de 1 minuto. Iodoetano (0,60 mL, 7,5 mmoles) é adicionado e a mistura de reação é deixada agitar em RT sob uma atmosfera de N2 durante 30 min. A reação e resfriada rapidamente com água e a mistura dividida entre água e EtOAc. A fase orgânica é lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada a fim de proporcionar o in- termediário 3a4.
Etaoa 4:
Uma mistura de composto 3a4 (530 mg, 1,29 mmoles), Me- OH/THF (6 mL76 mL) e NaOH a 1N (0,77 mL, 7,72 mmoles) é deixada reagir durante 30 minutos. A mistura é dividida entre água e EtOAc e a fase aquo- sa é acidificada para um pH de -5-6 e extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada e é seca (MgSO4), filtrada e concentrada a fim de proporcionar o composto 1058 (Tabela 1).
EXEMPLO 3B
Preparo de composto 1061, Tabela 1
<formula>formula see original document page 55</formula>
Etapa 1:
A uma solução agitada de composto 1058 (Exemplo 3A) (230 mg, 0,60 mmoles) em THF anídrico (15 mL) a O0C é adicionado Et3N (125 pL, 0,90 mmoles), seguido por cloreto de pivaloíla (85 μL, 0,69 mmoles). A solução resultante é agitada a O0C durante 30 min e, então, em RT durante 1,5h. A mistura é esfriada para -78°C durante 30 minutos e à mesma é adi- cionada uma mistura formada através de tratamento de uma solução de (R)- (+)-4-benzil-2-oxazolidinona (127 mg, 0,72 mmoles) em THF anídrico (5 mL), esfriada para -78°C, com uma solução de n-BuLi em hexanos (1,6 M, 487 pL, 0,78 mmoles) e agitação da mistura resultante a -78°C durante 30 min. A mistura é deixada aquecer lentamente para a RT e agitada durante 2 h. NH4Cl saturado (30 mL) é adicionado e a mistura é extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, secos (MgSO4)1 filtrados e concentrados e o resíduo é purificado através de croma- tografia rápida em coluna (EtOAc em hexanos a 5-45%) para separar o adu- to mais polar 3b2 de seu diastereômero 3b1.
Etapa 2:
A uma solução de composto 3b2 (110 mg, 0,20 mmoles) em THF/água (2 mL/1 mL) a 0°C é adicionado H2O2 (62 pL, 0,61 mmoles), se- guido pela adição gota a gota de LiOH H2O (12,2 mg em 0,2 mL de H2O). A mistura-á agitada a O0C durante 30 min, então, Na2SO3 a 10% (2 mL) é adi- cionado e a mistura é dividida entre EtOAc e água (pH ajustado para 10). A fase aquosa é ajustada para um pH de 4-5 e extraída três vezes com EtOAc. A fase orgânica é seca (MgSO4)1 filtrada e concentrada e o resíduo é dissol- vido em DMSO e purificado através de HPLC preparativa a fim de proporcio- nar o composto 1061 (Tabela 1) com pureza óptica de excesso enantioméri- co de 99,7%, conforme determinado através de HPLC quiral (coluna Chiral- Cel OD-R; 4,6 x 250mm, 10 pm).
O procedimento do Exemplo 3B pode ser usado para decompor misturas racêmicas de outros compostos de fórmula (I) trazendo um centro quiral em seus enantiômeros constituintes.
EXEMPLO 3C
Preparo de composto 1078, Tabela 1
<formula>formula see original document page 56</formula>
Etapa 1:
Uma mistura de composto 3a3 (Exemplo 3A) (2,9 g, 7,55 mmo- les),-dioxano anídrico (40 mL), gás isobutileno (aprox. 10 mL condensado a 0°C) e BF3 Et2O (8 mL, 61 mmoles) a 0°C é deixada agitarem temperatura ambiente -em um tubo vedado de Teflon™ durante 16 h. Isobutileno extra é adicionado a 0°C ( aprox. 5 mL) e a agitação é continuada em temperatura ambiente durante 3 h. Mais BF3 Et2O (2 mL) e isobutileno (5 mL) são adicio- nados a 0°C e a agitação é continuada em temperatura ambiente durante 16 h. NaHCO3 saturado aquoso (10 mL) é adicionado à mistura de reação, se- guido por NaHCO3 sólido e água, a mistura é agitada durante 30 min e as fases são separadas. A fase aquosa é extraída (EtOAc) e a fase orgânica combinada é seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purifi- cado através de cromatografia rápida em coluna (gradiente de EtO- Ac/hexanos a 10% a 60%) a fim de proporcionar o composto 3c1.
Etapa 2: O procedimento usado no Exemplo 3A, Etapa 4 é seguido.
EXEMPLO 4A
Preparo de composto 1035, Tabela 1
<formula>formula see original document page 57</formula>
Etapa 1:
Uma mistura de composto 1b2 (Exemplo 1B) (3,0 g, 9,66 mmo- les), ácido levulínico (1,4 mL, 13,5 mmoles), H2SO4 concentrado (0,39 mL) e AcOH (30 μL) é aquecida a 130°C durante 17 h. A mistura é adicionada a H2O (50 mL) eopHé ajustado para 4 através da adição de NaOH a 1 Μ. A fase aquosa é extraída com EtOAc e n-butanol e o extrato orgânico é lavado com água e salmoura, seco (MgSO4), filtrado e concentrado. O resíduo é triturado com uma mistura de Et2O e EtOAc para proporcionar o composto 4a1.
Etapa 2:
A uma mistura de composto 4a1 (1,5 g, 3,84 mmoles) em tolue- no/MeOH <2:1, 30 mL) é adicionado trimetil-silil diazometano (2M, 3,0 mL, 6,0 mmoles). Concentração da mistura sob pressão reduzida proporciona o composto 4a2.
Etapa 3:
A uma solução de composto 4a2 (0,080g, 0,20 mmoles) em THF (5,0 mL) a 0°C é adicionado 3-bromo-2-metilpropeno (0,3 mL, 3,0 mmoles), seguido por LiHMDS (0,5 mL, 0,50 mmoles) e a mistura de reação é deixada agitar em RT até que a reação esteja completa.NH4Cl aquoso é adicionado e a mistura é extraída com EtOAc. A camada orgânicas são combinadas, la- vadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para proporcionar o composto 4a3.
Etapa 4:
Uma mistura de composto 4a3 (0,0910 g, 0,20 mmoles), EtO- Ac/MeOH (9:1, 10 mL) e Pt2O (catalisador de Adam) (10 mg) é deixada agi- tar em temperatura ambiente sob uma atmosfera de H2 durante 30 min. Gás N2 é passado através da mistura a qual é, então, filtrada através de Celite™ e concentrada. Purificação do resíduo através de cromatografia rápida pro- porciona o composto 4a4.
Etapa 5:
Uma mistura de composto 4a4 (0,047g, 0,102 mmoles), DMSO (1,0 mL), água (0,1 mL) e NaOH (10N, 0,1 mL) é agitada a 65°C durante 1 hora. AcOH (0,15 mL) é adicionado e a mistura é purificada através de H- PLC preparativa para proporcionar o composto 1035 (Tabela 1).
EXEMPLO 4B
Preparo de composto 1101 (Tabela 1)
<formula>formula see original document page 58</formula>
Etapa 1:
A uma mistura de composto 2fc>5 (Exemplo 2B) (238 mg; 0,56 mmoles), CH2CI2 anídrico (4 mL) e piridina (276 μl; 3,4 mmoles) a 0°C é adi- cionado Tf2O (191 μl; 1,13 mmoles). A mistura é agitada a 0°C durante 30 min, aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 20 h. A mistu- ra é entornada em água gelada e extraída com CH2CI2 (3X). A camada orgâ- nica é lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada até seca- gem. O resíduo é purificado através de cromatografia para proporcionar o composto 4b1. Etapa 2:
A uma solução de composto 4b1 (50 mg; 0,091 mmoles) e Pd[P(t-Bu)3]2 (5 mg; 10 moles %) em DMF (1 mL) é adicionado tri-n-butilvinil estanho (37 μl; 0, 127 mmoles). A mistura é vedada e deixada reagir sob condições de microondas a 110°C durante 20 min. A mistura é entornada em EtOAc (50 mL), lavada com salmoura (1X), NaHCO3 e salmoura (3X). A fase orgânica é seca (Na2SO4), filtrada e concentrada e o resíduo é purificado através de cromatografia rápida (gel de sílica a 1:30; Hexano/EtOAc a 9:1) para proporcionar o composto 4b2.
Etapa 3:
Uma mistura de composto 4b2 (27 mg; 0,063 mmoles), EtOH (1,5 mL) e PtO2 (4 mg) é deixada reagir sob H2 a 1 atm durante 20 min. A mistura é filtrada através de Celite™ e a almofada de Celite™ é lavada com EtOH. O filtrado combinado é concentrado sob pressão reduzida para pro- porcionar o composto 4b3.
Etapa 4:
Usando o procedimento descrito no Exemplo 3A, etapa 4, com- posto 4b3 é convertido em composto 1101 (Tabela 1).
EXEMPLO 5A
Preparo de composto 1034, Tabela 1
<formula>formula see original document page 59</formula>
Etapa 1:
A uma mistura de ácido 5a1 (3,2 g, 18,7 mmoles) e levulinato de etila 5a2 (2,7 mL, 19,0 mmoles) em THF (25 mL) é adicionado MgSO4 (6,5 g). A mistura é aquecida a 65°C durante 1 hora, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é misturado com POCI3 (12 mL) e aquecido em refluxo durante 4 horas. A mistura de reação é concentrada e o resíduo é tratado com gelo e NaHCO3 sólido para ajudar o pH para 7-8, A mistura é filtrada e o sólido coletado é captado em EtOAc, lavado com água, seco so- bre MgSO4, filtrado, concentrado e purificado através de cromatografia rápi- da (Hexano a 100% a Hex/EtOAc a 1:1) para proporcionar o composto 5a3. Etapa 2:
A uma mistura de éster 5a3 (0,0761 g, 0,26 mmoles), THF (3,0 mL) a ºC e brometo de alila (0,2 mL, 2,3 mmoles) é adicionado LiHMDS (0,4 mL, 1,0 M, 0,4 mmoles). A mistura é deixada agitar em RT durante 30 minutos, então, NH4CI aquoso é adicionado e a mistura é extraída com EtO- Ac. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para proporcionar o composto 5a4. Etapa 3:
Composto 5a4 é hidrogenado usando o procedimento de Exem- plo 4A, Etapa 4, para proporcionar o composto 5a5. Etapa 4:
A uma solução de composto 5a5 (0,1466 g, 1,5 mmoles) em CH3CH2CN (5 mL), é adicionado (CH3)3SiBr (15 mL, 4,6 mmoles) e a mistura é agitada a 75°C durante a noite, com remoção de (CH3)3SiCI através de destilação. NaHCO3 saturado é adicionado e a mistura é extraída com EtO- Ac. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas a fim de proporcionar o composto 5a6. Etapa 5:
Uma mistura de composto 5a6 (20,7 mg, 0,054 mmoles), ácido 4-etenilfenil borônico (10 mg, 0,068 mmoles) e DMF (2,0 mL) é purgada com Ar e a essa mistura é adicionado Pd(PPh3)4 (3,0 mg, 0,003 mmoles).A mistu- ra de reação é deixada reagir a 120°C durante 2,5 horas, então, em RT du- rante a noite. A mistura é dividida entre EtOAc e H2O e a fase orgânica é lavada com salmoura, seca (MgSO4) e concentrada. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida (EtOAc/hexano a 20-30%) a fim de propor- cionar o composto 5a7.
Etapa 6:
Uma mistura de composto 5a7 (21,4 mg, 0,052 mmoles), DMSO (1,0 mL) e NaOH (5N, 52 pL) é agitada a 60°C durante 45 minutos. CF3COOH é adicionado e a mistura é purificada através de HPLC preparati- va para proporcionar o composto 1034 (Tabela 1).
EXEMPLO 5B
Preparo de composto 1093, Tabela 1
<formula>formula see original document page 61</formula>
Etapa 1:
O procedimento de Hahn e colaboradores (J. Organometal. Chem. (2004) 689(16): 2662-73) é seguido.
A uma mistura de composto 5a3 (Exemplo 5A) (200 mg, 0,671 mmoles) e azida de 4-acetamidobenzeno-sulfonila (322 mg, 1,34 mmoles) em MeCN anídrico (9 mL) em RT é adicionado DBU (501 pL, 3,35 mmoles). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, então, sal- moura (0,5 mL) é adicionada e a mistura é dividida entre salmoura e EtOAc. As fases orgânicas combinadas são secas sobre MgSO4, filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatogra- fia em coluna (acetato de etila/hexano a 20%) para proporcionar o composto 5b1. Etapa 2:
Uma mistura de composto 5b1 (200 mg, 0,617 mmoles), 2- propanol (7,7 mL, 100 mmoles) e dímero de acetato de ródio(ll) (81,8 mg, 0,185 mmoles) é deixada reagir em um aparelho de microondas Biotage Ini- tiator™ Sixty a 160°C durante 10 minutos. À mistura são adicionados THF (5,0 mL), MeOH (1,25 mL) e LiOH (1N, 1,5 mL, 1,5 mmoles) e a mistura é deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. Após acidificação com HCI a 1N, a mistura é extraída com EtOAc e o extrato orgânico é seco (MgSO4), filtrado e concentrado. O resíduo é dissolvido em THF (10 mL) e tratado com diazometano. Concentração da mistura e purificação do resíduo através de cromatografia rápida (EtOAc/hexano) proporciona o composto 5b2. Etapa 3:
O procedimento de Wolf e colaboradores (Syniett (2003) (12): 1801-4) é seguido.
Uma mistura de composto 5b2 (132 mg, 0,386 mmoles), THF (1,5 mL) e HCI/dioxano (4M, 0,964 mL, 3,86 mmoles) é deixada agitar em temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura é concentrada sob pressão reduzida, o resíduo é suspenso em CH3CN (3,0 mL) e a essa mistu- ra é adicionado Nal (0,405 g, 2,7 mmoles). A mistura é aquecida em refluxo durante 2 dias, diluída com EtOAc, lavada com água e Na2S2O3 a 0,5N, seca (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação do resí- duo através de cromatografia rápida (EtOAc/hexano a 20%) proporciona o composto 5b3. Etapa 4:
A uma mistura de composto 5b4 (210 mg, 0,95 mmoles) em DMF (6,0 mL) são adicionados bis(pinacolato)diboro (265 mg, 1,045 mmo- les) e KOAc (205 mg, 2,09 mmoles). Argônio é passado através da mistura durante 5 minutos e PdCI2(dppf)CH2CI2 (77,6 mg, 0,095 mmoles) é adicio- nado. Argônio é passado através a mistura durante mais 3 minutos e a mis- tura é deixada reagir a 80°C durante a noite. A mistura é extraída com EtO- Ac e o extrato é lavado com salmoura, seco (MgSO4)1 filtrado através de Ce- lite™ e concentrado para proporcionar o ácido borônico 5b5.
Etapa 5:
Uma mistura de composto 5b3 (90 mg, 0,208 mmoles), compos- to 5b5 (111,3 mg, 0,415 mmoles), K2CO3 (86 mg, 0,623 mmoles), Pd(PPh3)4 (24,0 mg, 0,021 mmoles) e DMF (6,0 mL) é deixada reagir em um aparelho de microondas Biotage Initiator™ Sixty a 120°C durante dois períodos de 5 minutos cada. A mistura de reação é diluída com EtOAc1 lavada com sal- moura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida para proporcionar o composto 5b6.
Etapa 6:
Uma mistura de composto 5b6 (35 mg, 0,078 mmoles), LiOH (1N, 0,234 mL, 0,234 mmoles), MeOH (125 mg) e THF (1,27 mL) é deixada reagir a 40°C durante 2 h. A mistura é acidificada com TFA e purificada atra- vés de HPLC preparativa para proporcionar o composto 1093.
EXEMPLO 5C
<formula>formula see original document page 63</formula>
Etapa 1:
Uma mistura de anilina 5c1 (68 mL, 0,75 moles) e acetil- succinato de dietila 5c2 (149,2 mL, 0,75 moles) é deixada agitar em tempe- ratura ambiente durante 2 dias em um secador vedado sob vácuo na pre- sença de P2O5, A mistura de reação é diluída com CH2Cl2 e purificada atra- vés de cromatografia rápida (Gradiente de EtOAc / hexano a 1:8 a 1:6) para proporcionar o composto 5c3.
Etapa 2:
Uma mistura de composto 5c3 (19,85 g, 68,1 mmoles) e Ph2O (100 mL) é aquecida a 250°C durante 10 min, então, deixada esfriar para a temperatura ambiente. Hexario é adicionado à mistura e o sólido o qual se forma é coletado através de filtração, lavado com hexano e seco para pro- porcionar o composto 5c4. Etapa 3:
Uma mistura de composto 5c4 (15,8 g, 64,0 mmoles) e POCI3 (50 mL) é aquecida em refluxo sob uma atmosfera de Ar durante 4 h. A mis- tura é esfriada e concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é tratado com NaHCO3 em pó e diluído com EtOAc. A fase orgânica é lavada com NaHCO3 saturado, água e salmoura, seca (Na2SO4) e filtrada através de uma almofada de gel de sílica. Concentração do filtrado sob pressão reduzi- da proporciona o composto 5c5.
O composto 5c5 pode ser transformado em compostos de fór- mula (Id) em que R6 é H e R2 é CH3, usando os procedimentos dos Exem- plos 5A (etapas 2-6) e 5B. 15 EXEMPLO 6A
Etapa 1:
Uma mistura de composto 1b2 (Exemplo 1B) (324,5 mg, 1,04 mmoles), piridina (3,0 mL) e cloreto de 3-carbometóxi propanoíla (193 μΙ_, 1,57 mmoles) é deixada agitar em temperatura ambiente durante 30 minu- tos. Uma outra porção de cloreto de 3-carbometóxi propanoíla (193 μ!_, 1,57 mmoles) é adicionada e a agitação é continuada durante 1 hora. A mistura é adicionada a NaHCO3 saturado aquoso e extraída com EtOAc e o extrato de EtOAc é lavado com salmoura, seco (MgSO4)1 filtrado e concentrado. O re- síduo é purificado através de cromatografia rápida para proporcionar o com- posto 6a 1.
Etapa 2:
Uma mistura de composto 6a1 (450 mg, 1,04 mmoles), NaOEt (21% em EtOH, 1,36 mL, 4,18 mmoles) e EtOH (5,0 mL) é deixada reagir a 80°C durante 1 hora, então, esfriada para a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A mistura é acidificada para um pH de aproximadamente 1 com HCI a 1N e as fases são separadas. A fase orgânica é lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para proporcionar o composto 6a2. Etapa 3:
A uma solução de composto 6a2 (447 mg, 1,14 mmoles) em E- tOAc (10 mL) é adicionado diazometano em excesso em Et2O e a mistura é deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. A mistura é con- centrada e o resíduo é purificado através de cromatografia rápida (EtO- Ac/hexano a 20-50%) para proporcionar o composto 6a3. Etapa 4:
A uma mistura de composto 6a3 (51 mg, 0,121 mmoles) e bro- meto de alila (105 μί, 1,21 mmoles) em THF (1,5 mL), a O0C é adicionado LiHMDS (1M em tolueno, 182 μί, 0,182 mmoles). A mistura de reação é dei- xada agitar a O0C durante 45 minutos, então, água é adicionada. A mistura é diluída com EtOAc, as fases são separadas e a fase orgânica é lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. Purificação do resíduo atra- vés de cromatografia rápida (EtOAc/hexano a 15-20%) proporciona o com- posto 6a4,
Etapa 5:
Uma mistura de composto 6a4 (38 mg,0,082 mmoles), EtOH (2,0 mL) e Pt2O5 (5,0 mg) é purgada com N2 e deixada agitar sob uma atmosfera de H2 durante 20 minutos em temperatura ambiente. A mistura é filtrada a- través de um filtro Millex®-HV e o filtrado é concentrado para proporcionar o composto 6a5.
Etapa 6:
Uma mistura de composto 6a5 (35,4 mg, 0,076 mmoles) e NaOH a 5N (70 μL, 0,38 mmoles) em DMSO (1,5 mL) é deixada reagir a 60°C du- rante 45 minutos e esfriada para a temperatura ambiente. A mistura é acidifi- cada com TFA e purificada através de HPLC preparativa para proporcionar o composto 1009 (Tabela 1).
EXEMPLO 7A
Preparo de composto 1007, Tabela 1
<formula>formula see original document page 66</formula>
Etapa 1:
Uma mistura de composto 1b2 (Exemplo 1B) (6,0 g, 19,3 mmo- les), ac«topiruvato de etila (3,6 mL, 25 mmoles) e H2SO4 concentrado (0,90 mL) em AcOH (45 mL) é deixada reagir a 130°C durante 3 h. A mistura é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado através de cro- matografia rápida (EtOAc/hexano a 10-35%) para proporcionar o composto 7a1.
Etapa 2:
A uma mistura de CH3CH2CH2PPh3Br (427,4 mg, 1,11 mmoles) em THF anídrico (5 mL) a 0°C é adicionado nBuLi (0,75 mL, 1,20 mmoles) e a mistura é deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 30 minu- tos. A mistura é novamente esfriada para 0°C e a essa mistura é adicionada uma mistura de composto 7a1 (400 mg, 0,924 mmoles) em THF (1,5 mL). A mistura é deixada agitar em temperatura ambiente durante 2 h e NH4Cl satu- rado (10 mL) é adicionado. A mistura é extraída três vezes com EtOAc e o extrato orgânico combinado é lavado com salmoura, seco (MgSO4), filtrado e concentrado. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida (EtO- Ac/hexano a 10%) para proporcionar o composto 7a2.
Etapa 3:
Uma mistura de composto 7a2 (16 mg, 0,035 mmoles) e NaOH a 2,5M (70 μL, 0,175 mmoles) em DMSO (1 mL) é deixada reagir durante 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura é acidificada com TFA e purifi- cada através de HPLC preparativa a fim de proporcionar o composto 1007
(Tabela 1).
EXEMPLO 8A
Sintese de derivado D1
<formula>formula see original document page 67</formula>
Etapa 1:
Uma solução de (Boc)2O (1M em THF, 2,47 mL, 2,47 mmoles) é adicionada a uma solução de H2NCH2CH2Br HBr (506 mg, 2,47 mmoles) e Et3N (860 μί, 6,175 mmoles) em THF (10mL). A mistura de reação é agitada em RT durante 18 h e é dividida entre EtOAc (100 mL) e NaHCO3 saturado aquoso (25 mL). A fase orgânica é lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 anídrico e concentrada. O resíduo é purificado através de cromatografia (E- tOAc/hex a 5% a 20%) a firn de proporcionar BocNHCH2CH2Br.
A uma solução gelada (0°C) de composto 2b5 (Exemplo 2B) (200 mg, 0,495 mmoles) em DMF (3 mL) é adicionado KOtBu (67 mg, 0,598 mmoles). A mistura é agitada durante 15 min, então, uma solução de Boc- NHCH2CH2Br (160 mg, 0,717 mmoles) em DMF (2 mL) é adicionada. A mis- tura de reação foi agitada em RT durante 18 h. Água (1 mL) é adicionada, a mistura foi diluída com EtOAc (100 mL) e a fase orgânica é lavada com NaHCOa saturado aquoso (25 mL) e salmoura, seca sobre MgSÜ4 anídrico e concentrada. O resíduo é purificado através de cromatografia (EtOAc/hex a 10% a 30%) a fim de proporcionar o composto 8a1. Etapa 2:
A uma solução de composto 8a1 (96 mg, 0,175 mmoles) em DMSO (2,5 mL) é adicionado NaOH a 5N (175 pL, 0,875 mmoles). A mistura é agitada durante 30 min e purificada através de HPLC semi-preparativa pa- ra proporcionar o ácido carboxílico Boc-desprotegido. O composto é tratado com Boc2O na presença de NaOH para proporcionar o composto 8a2 como uma mistura racêmica. Separação através de HPLC quiral, usando a uma coluna ChiralCel OD-R (20 x 250 mm da Chiral Technologies lnc) e um sis- tema de solvente isocrático de H2O a 20% (contendo TFA a 0,06%) e 80% de uma mistura de solvente composta de MeCN a 75% em H2O (contendo TFA a 0,06%) proporciona o (S)-enantiômero 8a2, Etapa 3:
A uma mistura de composto 8a2 (9,2 mg, 0,017 mmoles) e CH2CI2 (1,5 mL) é adicionado TFA (750 pL). A mistura é agitada em RT du- rante 1h e concentrada. O resíduo é dissolvido em CH2Cl2 (1,0 mL) e a essa mistura é adicionado Et3N (7 pL, 0,051 mmoles), seguido por EZ-Link™ TFP-PEO-biotina (Pierce; 17,2 mg, 0,025 mmoles). A mistura de reação é agitada em RT durante 18 h, o solvente é evaporado e o resíduo é purificado através de HPLC semi-preparativa para proporcionar o derivado D1.
EXEMPLO 9
Ensaio de Luciferase de HIV-1 em C8166 (EC50) O ensaio usado para medir a inibição de replicação de HIV é conforme descrito no WO 2004/050643, páginas 73-75, com as seguintes modificações:
Preparo de Compostos
Diluições seriais de inibidores de HIV-1 são preparadas em meio completo a partir de soluções de estoque de DMSO. Onze diluições seriais de concentração desejada são preparadas em uma lâmina de titulação com cavidades de 1 mL de profundidade (96 cavidades). A 12§ cavidade contém meio sem inibidor e serve como o controle positivo. Todas as amostras con- têm a mesma concentração de DMSO (± 0,1% de DMSO). Inibidor é adicio- nado, à cavidades em triplicata, de uma lâmina de microtitulação preta com vista transparente de cultura tecidual em 96 cavidades tratada (Corning Cos- tar, catálogo # 3904). O volume total por cavidade é de 200 pL de meio con- tendo as células e inibidor. A última fileira é reservada para células C8166 LTRIuc não infectadas para servir como o controle de placebo de base e a primeira fileira é meio apenas.
Infeccão de células
Contar células C8166 LTRIuc e colocar em um volume mínimo de RPMI 1640 completo em um frasco de cultura tecidual (ex. 30 X 106 célu- las em 10 mL de meio/25 cm2 de frasco). Infectar as células com HIV-1 em uma moi de 0,005. Incubar as células durante 1,5 horas a 37°C sobre um rack giratório em uma incubadora com 5% de CO2. Resuspender as células em RPMI completo para proporcionar uma concentração final de 25.000 cé- lulas/cavidade. Adicionar as células à cavidades de uma lâmina de microtitu- lação com 96 cavidades contendo inibidores. Adicionar 25.000 células C8166- LTRIuc não infectadas/cavidade em 200 pL de RPMI completo à úl- tima fileira para controle de base. Incubar as células a 37°C em uma incuba- dora com 5% de CO2 durante 3 dias.
TABELAS DE COMPOSTOS
As tabelas a seguir listam compostos representativos da inven- ção. Compostos representativos listados nas Tabelas 1 a 3 abaixo têm valo- res de EC50 de não mais de 20 μΜ quando testados no ensaio de Iuciferase de HIV-1 do Exemplo 9.
Os tempos de retenção (tR) para cada composto são medidos usando as condições padrões de HPLC analítica descritas nos Exemplos. Conforme é bem conhecido por aqueles habilitados na técnica, os valores de tempo de retenção são sensíveis às condições de medição específicas. Por- tanto, mesmo se condições idênticas de solvente, taxa de fluxo, gradiente linear e semelhantes são usadas, os valores de tempo de retenção podem variar quando medidos, por exemplo, sobre diferentes instrumentos de H- PLC. Mesmo quando medidos no mesmo instrumento, os valores podem variar quando medidos, por exemplo, usando diferentes colunas de HPLC individuais ou quando medidos no mesmo instrumento e na mesma coluna individual, os valores podem variar, por exemplo, entre medições individuais tomadas em diferentes ocasiões.
TABELA 1
<table>table see original document page 70</column></row><table> <table>table see original document page 71</column></row><table> <table>table see original document page 72</column></row><table> <table>table see original document page 73</column></row><table> <table>table see original document page 74</column></row><table> <table>table see original document page 75</column></row><table> <table>table see original document page 76</column></row><table> <table>table see original document page 77</column></row><table> <table>table see original document page 78</column></row><table> <table>table see original document page 79</column></row><table> <table>table see original document page 80</column></row><table> <table>table see original document page 81</column></row><table> <table>table see original document page 82</column></row><table> <table>table see original document page 83</column></row><table> <table>table see original document page 84</column></row><table> <table>table see original document page 85</column></row><table> <table>table see original document page 86</column></row><table> <table>table see original document page 87</column></row><table> <table>table see original document page 88</column></row><table> <table>table see original document page 89</column></row><table> <table>table see original document page 90</column></row><table> <table>table see original document page 91</column></row><table> <table>table see original document page 92</column></row><table>
TABELA 2
<formula>formula see original document page 92</formula>
<table>table see original document page 92</column></row><table> <table>table see original document page 93</column></row><table>
tabela 3
<formula>formula see original document page 93</formula>
<table>table see original document page 93</column></row><table> <table>table see original document page 94</column></row><table>

Claims (40)

1. Isômero, racemato, enantiômero, diastereômero ou tautômero de um composto representado pela fórmula (I): <formula>formula see original document page 95</formula> em que: a ligação a é uma ligação dupla e a ligação b é uma ligação sim- ples ou a ligação a é uma ligação simples e a ligação b é uma ligação dupla; X é O ou NR, quando a ligação a é uma ligação simples; ou X é N quando a ligação a é uma ligação dupla; R1 é H, (C1-6)alquila, (C1-6)haloalquila, (C3-7)cicloalquil-(C1- 6)alquila-, aril-(C1-6)alquila- ou Het-(C1-6)alquila-; em que cada um de (C1- 6)alquila, (C3-7)cicloalquil-(C1-6)alquila-, aril-(C1-6)alquila- e Het-(C1-6)alquila- é opcionalmente substituído por -OH, -O(C1-6)alquila, -SH, -S(C1-6)alquila, - NH2, -NH(C1-6)alquila ou -N((C1-6)alquila)2; R2 é H, (C1-6)alquila ou -0(C1-6)alquila quando a ligação b é uma ligação simples; ou R2 é O quando a ligação b é uma ligação dupla; R3 é (C1-6)alquila, (C1-C6haloalquila, (C2-6)alquenila, (C2-6)alquinila, (C3-7)cicloalquil-(C1-6)alquila-, aril-(C1-6)alquila-, Het-(C1-6)alquila- ou -Y-R31 e a ligação c é uma ligação simples; ou R3 é (C1-6)alquilideno e a ligação c é uma ligação dupla; em que Y é O ou S e R31 é (C1-6)alquila, (C1-6)haloalquila, (C2- 6)alquenila, (C2-6)alquinila, (C3-7)cicloalquila, arila, (C3-7)cicloalquil-(C1- 6)alquila-, aril-(C1-6)alquila- ou Het-(C1-6)alquila-; em que cada um de (C1- 6)alquilideno, (C1-6)alquila, (C1-6)haloalquila, (C2-6)alquenila, (C2-6)alquinila, (C3-7)cicloalquil-(C1-6)alquila-, aril-(C1-6)alquila-, Het-(C1-6)alquila- e -Y-R31 é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes, cada um independente- mente selecionado de (C1-6)alquila, halo, ciano, oxo e -O(C1-6)alquila; R4 é arila ou Het, em que cada um de arila e Het é opcionalmen- te substituído por 1 a 5 substituintes, cada um independentemente selecio- nado de halo, (C1-6)alquila, (C2-6)alquenila, (C1-6)haloalquila, (C3-7)- cicloalquila, -OH, -O(C1-6)alquila, -SH, -S(C1-6)alquila, -NH2, -NH(C1-6)alquila e -N((C1-6)alquila)2; em que a (C1-6)alquila é opcionalmente substituída por hidróxi, ciano ou oxo; R6 e R7 são, cada um independentemente, selecionados de H, halo, (C1-6)alquila e (C1-6)haloalquila; contanto que quando: a ligação a é uma ligação simples e a ligação b é uma ligação dupla; e Xé NR1; R1 é H; e R2 é O; e R4 é fenila não substituída; R6 é Cl; R7 é H; a ligação c é uma ligação dupla; então, R3 não é =CH-CH(CH3)2; em que Het é um heterociclo saturado, insaturado ou aromático de 4 a 7 elementos tendo 1 a 4 heteroátomos, cada um independentemente selecionado de O, N e S ou um heteropoliciclo saturado, insaturado ou aro- mático de 7 a 14 elementos tendo, sempre que possível, 1 a 5 heteroáto- mos, cada um independentemente selecionado de O, N e S; ou um sal ou um éster do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X é O ou NR1 e a ligação a é uma ligação simples.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X é N e a ligação a é uma ligação dupla.
4. Composto de acordo com um ou mais das reivindicações 1 a -3 em que R4 é naftila ou fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, (C1-4)alquila, (C2-4)alquenila, (C1-4)haloalquila, (C3-7)cicloalquila, -OH, -O(C1- -4)alquila, -SH, -S(C1-4)alquila, -NH2, -NH(C1-4)alquila e -N((C1-4)alquila)2; em que a (C1-4)alquila é opcionalmente substituída por hidróxi, ciano ou oxo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R4 é feni- la opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes, cada um independen- temente selecionado de halo, (C1-4)alquila, (C2-4)alquenila, (C1-4)haloalquila, (C3-7)cicloalquila, -OH, -O(C1-4)alquila, -SH, -S(C1-4)alquila, -NH2, -NH(C1- -4)alquila e -N((C1-4)alquila)2; em que a (C1-4)alquila é opcionalmente substitu- ída por hidróxi, ciano ou oxo.
6. Composto de acordo com um ou mais das reivindicações 1 a -3, em que R4 é Het opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, (C1-6)alquila, (C2-6)alquenila, (C1-6)haloalquiia, (C3-7)cicloalquila, -OH, -O(C1-6)alquila, -SH, -S(C1-6)alquila, - NH2, -NH(C1-6)alquila e -N((C1-6)alquila)2; em que a (C1-6)alquila é opcional- mente substituída por hidróxi, ciano ou oxo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que R4 é Het opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes, cada um independente- mente selecionado de halo, (C1-6)alquila e -O(C1-6)alquila; em que o Het é um heterociclo de 5 ou 6 elementos tendo 1 a 3 heteroátomos, cada um in- dependentemente selecionado de Ν, O e S; ou o Het é um heteropoliciclo de -9 ou 10 elementos tendo 1 a 3 heteroátomos, cada um independentemente selecionado de Ν, O e S.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 97</formula> em que: X é O ou NR1; R1 é H, (C1-6)alquila, (C3-7)cicloalquil-(C1-6)alquila- ou Het-(C1- 6)alquila-; em que Het é um heterociclo de 4 a 7 elementos tendo 1 a 3 hete- roátomos, cada um independentemente selecionado de N1 O e S; e em que cada um de (C1-6)alquila, (C3-7)cicloalquil-(C1-6)alquila- e Het-(C1-6)alquila- é opcionalmente substituído por -OH, -O(C1-3)alquila, -NH2, -NH(C1-3)alquila ou -N((C1-3)alquila)2; R2 é O; R3 é (C1-6)alquila ou (C2-6)alquenila; e a ligação c é uma ligação simples; R4 é naftila ou fenila, em que a fenila é opcionalmente substituí- da por 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, (C1-4alquila, (C2-4)alquenila, (C1-4)haloalquila, (C3-7)cicloalquila, -OH, -0(C1- 4)alquila, -SH, -S(C1-4)alquila, -NH2, -NH(C1-4)alquila e -N((C1-4)alquila)2; em que a (C1-4)alquila é opcionalmente substituída por hidróxi, ciano ou oxo; R6 é H, halo, (C1-3)alquila ou (Ci.3)haloalquila; R7 é H ou F; ou um sal ou éster do mesmo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que X é O.
10. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que X é NR1.
11. Composto de acordo com um ou mais das reivindicações 8 a -10, em que R4 é fenila opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes, ca- da um independentemente selecionado de halo, (C1-4)alquila, (C2-4)alquenila, (C1-4)haloalquila, (C3-7)cicloalquila, -OH, -0(C1-4)alquila, -SH, -S(C1-4)alquila, - NH2, -NH(C1-4)alquila e -N((C1-4)alquila)2; em que a (C1-4)alquila é opcional- mente substituída por hidróxi, ciano ou oxo.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que R4 é um grupo de fórmula: <formula>formula see original document page 98</formula> em que R4 é selecionado de halo, (C1-4)alquila e (C1-4)haloalquila.
13. Composto de acordo com um ou mais das reivindicações 1 a -12, em que R6 é H, Cl ou Br e R7 é H.
14. Composto-de acordo com a reivindicação 1 de fórmula (Id): <formula>formula see original document page 98</formula> em que: R2 é (C1-6)alquila ou -0(C1-6)alquila; R3 é (C1-6)alquila, (C2-6)alquenila, -0-(C1-6)alquila, -0-(C1- -6)haloalquila, -0-(C2-6)alquenila, -0-(C2-6)alquinila, -0-(C3-7)cicloalquila, -O- arila, (C3-7)cicloalquiHC^alquil-O-, aril-(C1-6)alquil-0- ou Het-(C1-6)alquil-0-; em que cada um de -0-(Ci-6)alquila, -0-(C2-6)alquenila, -0-(C2-6)alquinila, -O- (C3-7)cicloalquila, -O-arila, (C3-7)cicloalquil-(C1-6)alquil-0-, aril-(C1-6)alquil-0- e Het-(C1-6)alquil-O- é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-6)alquila, halo, ciano, oxo e - O(C1-6)alquila; e ligação c é uma ligação simples; ou R3 é (C1-6)alquilideno e a ligação c é uma ligação dupla; R4 é naftila ou fenila, em que a fenila é opcionalmente substituí- da por 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, (C1-4)alquila, (C2-4)alquenila, (C1-4)haloalquila, (C3-7)cicloalquila, -OH, -0(Ci- 4)alquila, -SH1 -SiC1-4alquila, -NH2, -NH(C1-4)alquila e -N((C1-4)alquila)2; em que a (C1-4)alquila é opcionalmente substituída por hidróxi, ciano ou oxo; ou R4 é Het opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes, cada um independentemente selecionado de halo, (C1-6)alquila, (C2-6)alquenila, (C1-6haloalquila, (C3-7)cicloalquila, -OH1 -0(C16)alquila, -SH, -S(C1-6)alquila, - NH2, -NH(C1-6)alquila e -N((C1-6)alquila)2; em que a (C1-6)alquila é opcional- mente substituída por hidróxi, ciano ou oxo; R6 é H, halo, (C1-3)alquila ou (C1-3)haloalquila; e R7 é H ou F; ou um sal ou éster do mesmo.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que R7 é H e R6 é H, Cl ou Br.
16. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que R2 é (C1-6)alquila.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, em que R2 é CH3.
18. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que R3 é - 0- (C1-6)alquila, -0-(C1-6)haloalquila, -0-(C2-6)alquenila, -0-(C2-6)alquinila, -O- (C3-7)cicloalquila, -O-arila, (C3-7)cicloalquil-(C1-6)alquil-0-, aril-(C1-6)alquil-Õ- ou Het-(C1-6)alquil-0-; em que cada um de -0-(C1-6)alquila, -0-(C2- 6)alquenila, -0-(C2-6)alquinila, -0-(C3-7)cicloalquila, -O-arila, (C3-7)cicloalquil- (C1-6)alquil-0-, aril-(C1-6)alquil-0- e Het-(C1-e)alquil-O- é opcionalmente subs- tituído por 1 a 3 substituintes, cada um independentemente selecionado de (C1-6)alquila, halo, ciano, oxo e -0(C1-6)alquila; e ligação c é uma ligação simples.
19. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que R4 é fenila opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes, cada um indepen- dentemente selecionado de halo, (C1-4)alquila, (C2-4)alquenila, (C1- 4)haloalquila, (C3-7)cicloalquila, -OH, -0(C1-4)alquila, -SH, -S(C1-4)alquila, - NH2, -NHÍC^alquila e -N((C1-4)alquila)2; em que a (C1-4)alquila é opcional- mente substituída por hidróxi, ciano ou oxo.
20. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que R4 é Het opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes, cada um independen- temente selecionado de halo, (C6)alquila e -0(C1-6)alquila; em que o Het é um heterociclo de 5 ou 6 elementos tendo 1 a 3 heteroátomos, cada um independentemente selecionado de Ν, O e S; ou o Het é um heteropoliciclo de 9 ou 10 elementos tendo 1 a 3 heteroátomos, cada um independentemente selecionado de Ν, O e S.
21. Composto de acordo com a reivindicacao 1 da formula : <formula>formula see original document page 100</formula> em que R2, R3, R4, R6 e R7 são definidos de acordo com a tabela a seguir: <table>table see original document page 100</column></row><table> <table>table see original document page 101</column></row><table> <table>table see original document page 102</column></row><table> <table>table see original document page 103</column></row><table> <table>table see original document page 104</column></row><table> <table>table see original document page 105</column></row><table> <table>table see original document page 106</column></row><table> <table>table see original document page 107</column></row><table> <table>table see original document page 108</column></row><table> <table>table see original document page 109</column></row><table> <table>table see original document page 110</column></row><table> <table>table see original document page 111</column></row><table> <table>table see original document page 112</column></row><table> <table>table see original document page 113</column></row><table> <table>table see original document page 114</column></row><table> <table>table see original document page 115</column></row><table> <table>table see original document page 116</column></row><table> <table>table see original document page 117</column></row><table> <table>table see original document page 118</column></row><table> <table>table see original document page 119</column></row><table> <table>table see original document page 120</column></row><table>
22. Composto de acordo com a reivindicacao 1 da formula: <formula>formula see original document page 121</formula> em que R1, R3, R4 e R6 são definidos de acordo com a tabela a seguir: <table>table see original document page 121</column></row><table> <table>table see original document page 122</column></row><table>
23. Composto de acordo com a reivindicacao 1 da formula: <formula>formula see original document page 122</formula> em que R3, R4 e R6 sao definidos de acordo com a tabela a seguir: <table>table see original document page 122</column></row><table> <table>table see original document page 123</column></row><table>
24. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24 compreendendo adicionalmente pelo menos um outro agente antiviral.
26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25 em que o pelo menos um agente antiviral compreende pelo menos um NN- RTI.
27. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25, em que o pelo menos um agente antiviral compreende pelo menos um NRTI.
28. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25, em que o pelo menos um agente antiviral compreende pelo menos um inibi- dor de protease.
29. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25, em que o pelo menos um agente antiviral compreende pelo menos um inibi- dor de entrada.
30. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25, em que o pelo menos um agente antiviral compreende pelo menos um inibi- dor de integrase.
31. Uso de uma composição farmacêutica de acordo com a rei- vindicação 24 para o tratamento de uma infecção pelo HIV em um mamífero tendo ou em risco de ter a infecção.
32. Método de tratamento de uma infecção pelo HIV em um mamífero tendo ou em risco de ter a infecção, o método compreendendo administração, ao mamífero, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma composição de acordo com a reivindicação 24.
33. Método de tratamento de uma infecção pelo HIV em um mamífero tendo ou em risco de ter a infecção, o método compreendendo administração, ao mamífero, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindica- ção 1 ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo me- nos um outro agente antiviral; ou uma composição dos mesmos de acordo com a reivindicação 24.
34. Uso de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivin- dicação 1 ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento de uma infecção pelo HIV em um mamífero tendo ou em risco de ter a infecção.
35. Uso de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivin- dicação 1 ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção pelo HIV em um mamífero tendo ou em risco de ter a infecção.
36. Artigo de manufatura compreendendo uma composição efi- caz para tratar uma infecção peio HIV; e material de embalagem compreen- dendo um ró&rio o qual indica que a composição pode ser usada para tratar infecção pelo HIV; em que a composição compreende um composto de fór- mula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou um sal ou éster farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
37. Método de inibição da replicação de HIV compreendendo exposição do vírus a uma quantidade eficaz do composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou um sal ou éster do mesmo, sob condições onde replicação de HIV é inibida.
38. Uso de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivin- dicação 1 ou um sal ou éster do mesmo, para inibir a replicação de HIV.
39. Derivado de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, o derivado compreendendo um rótulo detectável.
40. Derivado de acordo com a reivindicação 39 de fórmula (Ic1): <formula>formula see original document page 125</formula> em que: L é um ligante; Q é um rótulo detectável; e c, R2, R3, R4, R6 e R7 são conforme definido na reivindicação 1.
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