CN108137553A - 作为人免疫缺陷病毒复制的抑制剂的5-(n-[6,5]-稠合双环芳基四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基乙酸衍生物 - Google Patents
作为人免疫缺陷病毒复制的抑制剂的5-(n-[6,5]-稠合双环芳基四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基乙酸衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
公开了式(I)的化合物,包括药学上可接受的盐,包含该化合物的药物组合物,制造该化合物的方法以及它们在抑制HIV整合酶和治疗被HIV或AIDS感染的那些患者中的用途。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2015年8月12日提交的美国临时申请系列号62/203,986的权利。
技术领域
本发明涉及用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)感染的化合物、组合物和方法。更特别地,本发明提供了HIV的新型抑制剂、含有此类化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗HIV感染的方法。本发明还涉及制造下文中所述的化合物的方法。
发明背景
人免疫缺陷病毒(HIV)已被确认为是造成获得性免疫缺陷综合征(AIDS)——一种以免疫系统破坏和不能对抗威胁生命的机会性感染为特征的绝症——的病原体。最近的统计数据表明全球估计有三千五百三十万人感染该病毒(UNAIDS: Report on the Global HIV/AIDS Epidemic, 2013)。除大量已感染的个体外,该病毒还在继续传播。来自2013年的估算指出仅该年就有接近三百四十万例新感染。同年与HIV和AIDS相关的死亡病例有大约一百六十万起。
目前用于HIV感染的个体的疗法包括获批的抗逆转录病毒药物的组合。目前超过两打的药物被批准用于HIV感染,作为单一药剂或作为固定计量组合或单一片剂方案,后两种包含2-4种获批的药剂。这些药剂属于许多不同类别,靶向病毒酶或病毒蛋白在病毒复制循环过程中的功能。由此,药剂分类成核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)、整合酶抑制剂(INI)、或进入抑制剂(一种是马拉维诺,靶向宿主CCR5蛋白,另一种是恩夫韦地,是靶向病毒gp160蛋白的gp41区域的肽)。此外,以商标名TYBOST™(可比西他)片剂获自GileadSciences, Inc.的不具有抗病毒活性的药代动力学增强子,即可比西他最近获批与可以获益于激发的某些抗逆转录病毒药物(ARV)组合使用。
在联合治疗广泛普及的美国,HIV相关死亡的数量已急剧下降(Palella, F. J.;Delany, K. M.;Moorman, A. C.;Loveless, M. O.;Furher, J.;Satten, G. A.;Aschman, D. J.;Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853-860)。
不幸的是,并非所有患者都有响应并且许多对这种治疗无效。事实上,最初的研究表明,该抑制性联合治疗中的至少一种药物最终对大约30-50%的患者无效。治疗失败在大多数情况下由病毒耐药性的出现造成。病毒耐药性又由HIV-1在感染过程中的复制速率以及与病毒聚合酶有关的相对较高的病毒突变速率和HIV感染个体在服用他们的处方药物时缺乏依从性造成。显然需要优选对已耐受目前批准药物的病毒具有活性的新抗病毒剂。其它重要的因素包括与许多目前批准药物相比改进的安全性和更方便的给药方案。
已经公开了抑制HIV复制的化合物。参见例如下列专利申请:WO2007131350、WO2009062285、WO2009062288、WO2009062289、WO2009062308、WO2010130034、WO2010130842、WO2011015641、WO2011076765、WO2012033735、WO2013123148、WO2013134113、WO2014164467、WO2014159959和WO2015126726。
现在在本领域中需要附加的化合物,其是新颖的,并可用于治疗HIV。此外,这些化合物可以合意地提供用于药物用途的优点,例如关于它们的作用机理、结合、抑制功效、靶标选择性、溶解度、安全性状况或生物利用率的一种或多种的优点。还需要使用这些化合物的新型制剂和治疗方法。
发明概述
本发明包括式I的化合物,包括其药学上可接受的盐,以及药物组合物,和它们在抑制HIV和治疗被HIV或AIDS感染的那些患者中的用途。
借助本发明,现在可以提供新颖并可用于治疗HIV的化合物。此外,该化合物可以提供用于药物用途的优点,例如关于它们的作用机理、结合、抑制功效、靶标选择性、溶解度、安全性状况或生物利用率的一种或多种的优点。
本发明还提供了包含本发明的化合物,包括其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂的药物组合物。
此外,本发明提供了治疗HIV感染的方法,包括向患者给药治疗有效量的本发明的化合物。
此外,本发明提供了抑制HIV整合酶的方法。
根据本发明,还提供了制造本发明的化合物的方法。
本发明涉及这些,以及下文中描述的其它重要方面。
发明详述
除非另有规定,这些术语具有下列含义。
“烷基”是指包含1至10个碳、优选1至6个碳的直链或支链的饱和烃基。
“链烯基”是指具有至少一个双键并任选被0-3个卤素或烷氧基取代的包含2至10个碳的直链或支链烃基。
“炔基”是指含有至少一个三键并任选被0-3个卤素或烷氧基取代的包含2至10个碳(优选2至6个碳)的直链或支链烃基。
“芳基”是指包含1-3个环的碳环基团,其是稠合和/或键合的,并且其中至少一个环或环的组合是芳族的。非芳族碳环部分(当存在时)包含C3至C7烷基。芳族基团的实例包括但不限于茚满基、茚基、萘基、苯基、四氢萘基和环丙基苯基。该芳基可以通过基团中任何可取代的碳原子与母体结构相连。
“芳烷基”是连接到1至2个芳基上并通过该烷基部分连接至母体结构的C1-C5烷基。实例包括但不限于-(CH2)nPh(其中n = 1-5)、-CH(CH3)Ph、-CH(Ph)2。
“芳氧基”是通过氧连接到母体结构上的芳基。
“环烷基”是指包含3至7个碳的单环的环体系。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”和“卤代烷氧基”包括由单卤代至全卤代的所有卤代异构体。
“杂芳基”是下文所定义的杂环基团的子集并包含1-3个环,其中至少一个环或环的组合是芳族的,并且该芳族基团含有至少一个选自氧、氮或硫的原子。
“杂环基或杂环”是指包含碳和至少一个独立地选自氧、氮和硫的其它原子的1-3个环的环状基团。该环可以是桥连的、稠合的和/或键合的,经直接连接或螺连接,任选具有为芳族的一个环或环的组合。实例包括但不限于氮杂吲哚、氮杂吲哚啉、吖丁啶、苯并咪唑、苯并二氧杂环戊烯(bezodioxolyl)、苯并异噻唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并噻吩、苯并噁唑、咔唑、色满、二卤代苯并二氧杂环戊烯、二氢苯并呋喃、二氢-苯并[1,4]噁嗪、1,3-二氢苯并[c]噻吩2,2-二氧化物、2,3-二氢苯并[d]异噻唑1,1-二氧化物、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪、2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶及其区域异构变体、6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪及其区域异构变体、呋喃基苯基、咪唑、咪唑并[1,2-a]吡啶、吲唑、吲哚、二氢吲哚、异喹啉、异喹啉酮、异噻唑烷1,1-二氧化物、吗啉、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、噁二唑-苯基、噁唑、苯基吖丁啶、苯基吲唑、苯基哌啶、苯基哌嗪、苯基噁唑、苯基吡咯烷、哌啶、吡啶、吡啶基苯基、吡啶基吡咯烷、嘧啶、嘧啶基苯基、吡唑-苯基、吡咯烷、吡咯烷-2-酮、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶及其区域异构变体、吡咯、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶及其区域异构变体、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四氢异喹啉、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶、四氢喹啉、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶、1,2,5-噻二唑烷1,1-二氧化物、噻吩、噻吩基苯基、三唑或三唑酮。除非另行具体列举,该杂环基团可以通过该基团中获得稳定化合物的任何合适的原子连接到母体结构上。
要理解的是,所述杂环实例的子集包括区域异构体。例如,“氮杂吲哚”是指任何下列区域异构体:1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶和1H-吡咯并[3,2-b]吡啶。此外,例如在“5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪及其区域异构变体”中的“区域异构体变体”表述还将包括7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪、1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪、5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪和5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶。类似地,6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪及其区域异构变体将包括6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-c]哒嗪。还要理解的是,缺少“区域异构变体”表述不以任何方式将权利要求的范围仅限于所提到的实例。
“杂环基烷基”是通过C1-C5烷基连接到母体结构上的杂环基部分。实例包括但不限于-(CH2)n-RZ或-CH(CH3)-(RZ),其中n = 1-5且RZ选自苯并咪唑、咪唑、吲唑、异噁唑、苯基-吡唑、吡啶、喹啉、噻唑、三唑、三唑酮、噁二唑。
具有烃部分的术语(例如烷氧基)包括具有指定数目的碳原子的烃部分的直链和支链异构体。
键合和位置键合关系是有机化学专业人员理解的稳定的那些。
括弧和多个括弧的术语意在向本领域技术人员阐明键合关系。例如,术语如((R)烷基)是指进一步被取代基R取代的烷基取代基。
在多环体系(例如双环的环体系)上的不同位置处键合的取代基(通过化学绘画例示)意在键合到它们被绘制为附着于其上的环上。括弧和多个括弧的术语意在向本领域技术人员阐明键合关系。例如,术语如((R)烷基)是指进一步被取代基R取代的烷基取代基。
关于式I的化合物与至少一种抗-HIV剂一起给药,“联合”、“共同给药”、“同时”和类似术语是指这些组分是如AIDS和HIV感染领域的专业人员所理解的联合抗逆转录病毒疗法或高效抗逆转录病毒疗法(“HAART”)的一部分。
“治疗有效”是指如AIDS和HIV感染领域的专业人员所理解的向患者提供益处所需的药剂量。一般而言,治疗目标是抑制病毒载量、恢复和保持免疫功能、改进的生活质量和HIV相关的发病率和死亡率的降低。
“患者”是指感染了HIV病毒的人。
“治疗”、“疗法”、“方案”、“HIV感染”、“ARC”、“AIDS”和相关术语如AIDS和HIV感染领域的专业人员理解的那样使用。
本文中并未具体列举的那些术语应具有本领域通常理解和接受的含义。
本发明包括该化合物的所有药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐是抗衡离子不会显著影响该化合物的生理活性或毒性并因此充当药理等效物的那些盐。可以根据常见有机技术使用市售试剂制造这些盐。一些阴离子盐形式包括乙酸盐、醋硬脂酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖醛酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。一些阳离子盐形式包括铵、铝、苄星青霉素、铋、钙、胆碱、二乙基胺、二乙醇胺、锂、镁、葡甲胺、4-苯基环己基胺、哌嗪、钾、钠、氨丁三醇和锌。
本发明的一些化合物以立体异构形式存在。本发明包括该化合物的所有立体异构形式,包括对映体和非对映体。制造和分离立体异构体的方法是本领域中已知的。本发明包括该化合物的所有互变异构形式。本发明包括阻转异构体和旋转异构体。
本发明意在包括本化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的原子。作为一般实例而非限制,氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文描述的那些类似的方法使用适当的同位素标记试剂代替原本使用的未标记试剂制备。这样的化合物具有各种潜在用途,例如作为测定生物活性中的标样和试剂。在稳定同位素的情况下,这样的化合物具有有利地改变生物、药理学或药代动力学性质的潜力。
在本发明的一个方面,提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐:
其中:
R1选自氢、烷基或环烷基;
R2是四氢异喹啉基并被1个R6取代基以及被0-3个卤素或烷基取代基取代;
R3选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基,并被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代;
R4选自烷基或卤代烷基;
R5是烷基;和
R6选自苯并噻唑基、吡唑并嘧啶基、噻唑并吡啶基、三唑并嘧啶基、苯并噁唑基、吡咯并嘧啶基、嘌呤基、咪唑并吡啶基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基或噻吩并嘧啶基,并被0-3个选自氨基、氰基、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代。
在本发明的一个方面,R2是被1个R6取代基取代的四氢异喹啉基。
在本发明的一个方面,R3是被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的哌啶基。
在本发明的一个方面,提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐:
其中:
R1选自氢、烷基或环烷基;
R2是四氢异喹啉基并被1个R6取代基取代;
R3选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基,并被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代;
R4选自烷基或卤代烷基;
R5是烷基;和
R6选自苯并噻唑基、吡唑并嘧啶基、噻唑并吡啶基、三唑并嘧啶基、苯并噁唑基、吡咯并嘧啶基、嘌呤基、咪唑并吡啶基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基或噻吩并嘧啶基,并被0-3个选自氨基、氰基、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代。
在本发明的一个方面,提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐:
其中:
R1选自氢、烷基或环烷基;
R2是四氢异喹啉基并被1个R6取代基以及被0-3个卤素或烷基取代基取代;
R3是被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的哌啶基;
R4选自烷基或卤代烷基;
R5是烷基;和
R6选自苯并噻唑基、吡唑并嘧啶基、噻唑并吡啶基、三唑并嘧啶基、苯并噁唑基、吡咯并嘧啶基、嘌呤基、咪唑并吡啶基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基或噻吩并嘧啶基,并被0-3个选自氨基、氰基、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代。
对于式I的特定化合物,可变取代基,包括R1、R2、R3、R4、R5和R6的任何情况的范围可以独立地与可变取代基的任何其它情况的范围一起使用。因此,本发明包括不同方面的组合。
在本发明的一个方面,提供了可用于治疗HIV感染的组合物,包含治疗量的式I的化合物和药学上可接受的载体。在本发明的一个方面,该组合物进一步包含治疗有效量的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其它药剂以及药学上可接受的载体,所述其它药剂选自核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV吸附抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV出芽或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。在本发明的一个方面,该其它药剂是度鲁特韦。
在本发明的一个方面,提供了用于治疗HIV感染的方法,包括向有需要的患者给药治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在本发明的一个方面,该方法进一步包括给药治疗有效量的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其它药剂,所述其它药剂选自核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV吸附抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV出芽或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。在本发明的一个方面,该其它药剂是度鲁特韦。在本发明的一个方面,该其它药剂在式I的化合物之前、同时或之后给药至患者。
根据本发明的优选化合物包括以下化合物:
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(2-(6-(三氟甲基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸;
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(2-(噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸;
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(7-氯噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(5,6-二氯苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(2-(5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸;
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(4-氯苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸;
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(2-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸;
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(2-(噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸;
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;
(S)-2-(5-(2-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸;
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(2-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸;
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(2-(7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸;和
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸;
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸;
(S)-2-(5-(2-(苯并[d]异噁唑-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸;
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;
(S)-2-(5-(2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸;
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(6-羟基-7H-嘌呤-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;
(S)-2-(5-(2-(5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸;
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(2-(6-(甲基氨基)-7H-嘌呤-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸;
(S)-2-(5-(2-(1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸;
(S)-2-(5-(2-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸;
(S)-2-(5-(2-(7H-嘌呤-6-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸;
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-5-(2-(2-甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(6-(叔丁基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(5-(2-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)乙酸;
(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(2-(3-苯基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸;以及
其药学上可接受的盐。
本文中描述的本发明的化合物通常以药物组合物形式给药。这些组合物包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体,并可以含有常规的赋形剂和/或稀释剂。治疗有效量是提供有意义的患者益处所需的量。药学上可接受的载体是具有可接受的安全性的那些常规已知的载体。组合物包括所有常见的固体和液体形式,包括胶囊、片剂、锭剂和粉剂以及液体混悬剂、糖浆、酏剂和溶液剂。使用常见配制技术以及通常用于组合物的赋形剂(如粘合剂和润湿剂)和媒介物(如水和醇)来制造组合物。参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company,Easton, PA (1985)。
固体组合物通常以剂量单位配制,且每剂提供大约1至1000毫克(“mg”)活性成分的组合物是典型的。剂量的一些实例是1毫克、10毫克、100毫克、250毫克、500毫克和1000毫克。通常,其它抗逆转录病毒药物在与临床使用的这类药剂类似的单位范围内存在。通常,这是大约0.25-1000毫克/单位。
液体组合物通常在剂量单位范围内。通常,该液体组合物在大约1-100毫克/毫升(“mg/mL”)的单位剂量范围内。剂量的一些实例是1毫克/毫升、10毫克/毫升、25毫克/毫升、50毫克/毫升和100毫克/毫升。通常,其它抗逆转录病毒药物在与临床使用的这类药剂类似的单位范围内存在。通常,这是大约1-100毫克/毫升。
本发明包括所有常规给药模式;口服和肠道外方法是优选的。通常,给药方案类似于临床使用的其它抗逆转录病毒药物。通常,日剂量为每天大约1-100毫克/公斤(“mg/kg”)体重。通常,口服需要的化合物较多,肠道外较少。但是,医生将利用合理的医疗判断确定具体给药方案。
本发明的化合物合意地具有对抗HIV的活性。因此,本发明的另一方面是在人类患者中治疗HIV感染的方法,包括给药治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
本发明还包括其中在联合疗法中提供该化合物的方法。也就是说,该化合物可以与可用于治疗AIDS和HIV感染的其它药剂联合使用,但与所述其它药剂分开使用。该化合物还可以在联合疗法中使用,其中该化合物与一种或多种其它药剂以固定剂量联用药(FDC)形式物理性地结合在一起。这些药剂的一部分包括HIV吸附抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV细胞融合抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV核苷逆转录酶抑制剂、HIV非核苷逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、出芽和成熟抑制剂、HIV衣壳抑制剂、抗感染剂和免疫调节剂,如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、抗体等等。在这些联合方法中,式I的化合物通常以每天大约1-100毫克/千克体重的每日剂量与其它药剂联合提供。其它药剂通常将以治疗使用量提供。但是,将由医师采用合理的医学判断来确定具体的给药方法。
核苷HIV逆转录酶抑制剂的实例包括阿巴卡韦、地达诺新、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨和齐多夫定。
非核苷HIV逆转录酶抑制剂的实例包括地拉夫定、依法韦仑、依曲韦林、奈韦拉平和利匹韦林。
HIV蛋白酶抑制剂的实例包括安普那韦、阿扎那韦、达芦那韦、福沙那韦、茚地那韦、洛匹那韦、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦和替拉那韦。
HIV融合抑制剂的实例是恩夫韦地或T-1249。
HIV进入抑制剂的实例是马拉韦罗。
HIV整合酶抑制剂的实例包括度鲁特韦、埃替拉韦或雷特格韦。
HIV吸附抑制剂的实例是fostemsavir。
HIV成熟抑制剂的实例是BMS-955176,具有下列结构:
。
由此,如上所述,本文中设想的是式I的化合物以及一种或多种可用于治疗AIDS的药剂的组合。例如,本发明的化合物可以有效地给药,无论在照射前和/或照射后的期间,结合有效量的AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或疫苗,如下列非限制性表中的那些:
合成方法
本发明的化合物可以通过本领域中已知的各种方法来制造,包括以下方案和具体实施方案部分中的那些。合成方案中显示的结构编号和变量编号与权利要求书或说明书其余部分中的结构或变量编号不同,并且不应相混淆。方案中的变量仅意味着显示如何制造某些本发明的化合物。本公开不限于上述示例性实例且这些实例应在所有方面被视为示例性而非限制性的,参考所附权利要求书而非上述实例,因此意在涵盖落在权利要求书的含义和等同范围内的所有变化。
方案和实施例中所用的缩写通常遵循本领域中使用的惯例。说明书和实施例中所用的化学缩写如下定义:“KHMDS”为双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾;"DMF"为N,N-二甲基甲酰胺;“HATU”为六氟磷酸O-(t-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓,“MeOH”为甲醇;“Ar”为芳基;"TFA"为三氟乙酸,“DMSO”为二甲亚砜;“h”为小时;“rt”为室温或保留时间(上下文会规定);“min”为分钟;"EtOAc"为乙酸乙酯;"THF"为四氢呋喃;“Et2O”为二乙醚;"DMAP"为4-二甲基氨基吡啶;“DCE”为1,2-二氯乙烷;“ACN”为乙腈;“DME”为1,2-二甲氧基乙烷;“HOBt”为水合1-羟基苯并三唑;和“DIEA”为二异丙基乙胺。
本文所用的某些其它缩写如下定义:“1 x”为一次,“2 x”为两次,“3 x”为三次,"℃"为摄氏度,“eq”为当量,“g”为克,“mg”为毫克,“L”为升,“mL”为毫升,“μL”为微升,“N”为标准,“M”为摩尔,“mmol”为毫摩尔,“atm”为大气压,“psi”为磅/平方英寸,“conc.”为浓缩,“sat”或“sat’d”为饱和,“MW”为分子量,“mp”为熔点,“ee”为对映体过量,“MS”或“MassSpec”为质谱法,“ESI”为电喷雾电离质谱法,“HR”为高分辨率,“HRMS”为高分辨质谱法,“LCMS”为液相色谱-质谱法,“HPLC”为高压液相色谱法,“RP HPLC”为反相HPLC,“TLC”或“tlc”为薄层色谱法,“NMR”为核磁共振波谱法,“1H”为质子,“δ”为delta,“s”为单重峰,“d”为双重峰,“t”为三重峰,“q”为四重峰,“m”为多重峰,“br”为宽,“Hz”为赫兹,且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”为本领域技术人员熟悉的立体化学名称。
本发明的一些化合物可以通过方案I中概述的方法来制备。
方案I
本发明的一些化合物可以通过方案II中概述的方法来制备。
方案II
本文中描述的化合物通过本领域技术人员公知的方法通过使用所述适当的溶剂体系在硅胶柱上的正相柱色谱法纯化。实验部分中提到的制备HPLC纯化通过在SunfirePrep C18 ODB柱(5 μm;19或30 X 100 mm)或Waters Xbridge C18柱(5 μM;19 X 200或30X 100 mm)或Water Atlantis(5 μm;19或30 X 100 mm)上使用下列流动相的梯度洗脱来进行。流动相A:9:1 H2O/乙腈,含有10 mM NH4OAc,和流动相B:A:9:1乙腈/H2O,含有10 mMNH4OAc;或流动相A:9:1 H2O/乙腈,含有0.1% TFA,和流动相B:A:9:1 乙腈/H2O,含有0.1%TFA;或流动相A:水/MeOH(9:1),含有20 mM NH4OAc,和流动相B:95:5 MeOH/H2O,含有20 mMNH4OAc,或流动相A:水/MeOH(9:1),含有0.1% TFA,和流动相B:95:5 MeOH/H2O,含有0.1%TFA,或流动相A:5:95 乙腈:水,含有10 mM乙酸铵;流动相B:95:5 乙腈:水,含有10 mM乙酸铵。
在Shimadzu LC-10AS或LC-20AS液相色谱仪上使用SPD-10AV或SPD-20A UV-Vis检测器记录所有液相色谱(LC)数据,并在电喷模式下使用用于LC的Micromass Platform测定质谱(MS)数据。
通过制备HPLC纯化的化合物在甲醇(1.2毫升)中稀释并使用Shimadzu LC-8A或LC-10A自动化制备型HPLC系统来纯化。
3,5-二溴-2,6-二甲基吡啶-4-醇:向装有机械搅拌器、加料漏斗和冷凝器的三颈圆底烧瓶装入2,6-二甲基吡啶-4-醇(100克,812毫摩尔)、CH2Cl2(1000毫升)和MeOH(120毫升)。向所得浅棕色或棕褐色溶液中添加叔-BuNH2(176毫升,1665毫摩尔), 在保持为5-10℃的水浴(冰-水)中冷却并经70分钟逐滴添加Br2(84毫升,1624毫摩尔)。在添加完成后,移除冷浴并在室温下搅拌1.5小时。随后,将浅橙色浆料过滤,滤饼用乙醚(250毫升)洗涤并干燥以获得白色固体形式的3,5-二溴-2,6-二甲基吡啶-4-醇,氢溴酸盐(280.75克,776毫摩尔,96%产率),其不经进一步纯化用于下一步骤。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 12.08 (br.s., 1H), 2.41 (s, 6H).LCMS (M+H) = 281.9。
替代程序:经由加料漏斗经60分钟将溴(72.8毫升,1.4摩尔)添加到2,6-二甲基吡啶-4-醇(87克,706毫摩尔)和4-甲基吗啉(156毫升,1.4摩尔)在二氯甲烷(1升)和甲醇(100毫升)中的机械搅拌的冷(冰-水浴)溶液中,并随后在室温下搅拌2小时。根据LCMS监控添加额外的溴(~15毫升)。将产物过滤,用乙醚洗涤并在真空下干燥以获得3,5-二溴-2,6-二甲基吡啶-4-醇176.8克(88%)。
3,5-二溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶:将三乙胺(28.8毫升,206毫摩尔)添加到3,5-二溴-2,6-二甲基吡啶-4-醇(58克,206毫摩尔)和三氯氧磷(57.7毫升,619毫摩尔)在氯仿(450毫升)中的氮吹扫溶液中,并在室温下搅拌1小时,随后在80℃下搅拌3小时。该反应从加热下移除并立即在低真空(house vacuum)下浓缩;随后在高真空下浓缩。外观为奶油色固体,其与甲苯(2×100毫升)共沸;用冰(200克)处理10分钟并小心地用NaHCO3(粉末)和1NNaOH溶液中和,并用DCM(2×400毫升)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4),浓缩,获得米色固体,其用己烷洗涤并在高真空下干燥以获得3,5-二溴-4-氯-2,6-二甲基-吡啶52.74克(85.1%)。己烷浓缩获得3.5克不太纯的产物。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ2.59 (s, 6H).LCMS (M+H) = 300.0。
2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯:在-30℃下经5分钟向3,5-二溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶(14.94克,49.9毫摩尔)和Cu(I)Br Me2S(0.513克,2.495毫摩尔)在THF(50毫升)中的搅拌混合物中逐滴添加2M iPrMgCl/THF(26.2毫升,52.4毫摩尔)。随后,所得浆料经30分钟升温至-10℃并搅拌30分钟。经由套管将均匀的棕色反应混合物快速转移到保持在-30℃下的2-氯-2-氧代乙酸乙酯(6.14毫升,54.9毫摩尔,通过将N2鼓泡穿过该溶液来脱气5分钟)在THF(50毫升)中的溶液中。在升温至0℃的同时搅拌所得反应混合物(1.5小时)。随后,吸收到Et2O(200毫升)中,用1:1饱和Na2CO3/1M NH4Cl(3×50毫升)洗涤,干燥(MgSO4),过滤并浓缩以获得棕色粘稠的油。使用2.5、5和7.5% EtOAc/己烷的快速色谱法获得白色固体形式的2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(14.37克,44.8毫摩尔,90%产率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 4.42 (q, J=7.0 Hz, 2H),2.76 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H).LCMS (M+H) = 322.1。
2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯:在室温下向4,4-二甲基哌啶(1.245克,11.00毫摩尔)和DIEA(3.49毫升,20.00毫摩尔)在无水CH3CN(40毫升)中的溶液中加入2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(3.21克,10毫摩尔)。所得混合物放置在预热的油浴(80℃)中。在22小时后,将该反应混合物浓缩,残余物通过快速色谱法使用各1升的2.5、5、7.5和10% EtOAc/己烷纯化以获得黄色固体形式的2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(2.846克,7.16毫摩尔,71.6%产率)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.37 (q, J=7.1 Hz,2H), 3.67-2.75 (br.s., 4H), 2.71 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.1 Hz,3H), 1.38 (t, J=5.6 Hz, 4H), 1.00 (s, 6H).LCMS (M+H) = 399.4。
(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸乙 酯:在-35℃下向2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(2.25克,5.66毫摩尔)和(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁唑硼烷(0.314克,1.133毫摩尔)在甲苯(30毫升)中的搅拌黄色溶液中经10分钟逐滴添加50%的儿茶酚硼烷(1.819毫升,8.49毫摩尔)。该反应混合物经1小时缓慢升温至-15℃并随后在-15℃下放置2小时。随后,用EtOAc(100毫升)稀释,通过剧烈搅拌和分离水层用饱和Na2CO3(4×25毫升)洗涤。将有机层干燥(MgSO4),过滤,浓缩并通过快速色谱法使用10、20和25%EtOAc/己烷纯化以获得被大约10%的(S)-2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸乙酯污染的所需(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸乙酯(2.2596克,5.66毫摩尔,100%产率)。不经进一步纯化用于下一步骤。1H NMR(500MHz, CDCl3) 5.71 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.54 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.29 (dq, J=10.8, 7.1 Hz, 1H), 4.16 (dq, J=10.8, 7.1 Hz, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 2.71(d, J=11.9 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.54 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.71(td, J=12.7, 4.7 Hz, 1H), 1.62 (td, J=13.0, 4.7 Hz, 1H), 1.42 (dd, J=13.1,2.2 Hz, 1H), 1.37 (dd, J=12.9, 2.4 Hz, 1H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.09 (s,3H), 1.04 (s, 3H).LCMS (M+H) = 401.3。
(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基) 乙酸乙酯:通过鼓泡穿过该反应混合物(10分钟),将(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸乙酯(2.45克,6.14毫摩尔)和70% HClO4(1.054毫升,12.27毫摩尔)在CH2Cl2(100毫升)中的搅拌的冰冷黄色混合物用异丁烯气体饱和。在2小时后,移除冷浴,浑浊的反应混合物在室温下搅拌22小时。此时的LCMS显示4:1产物/起始材料。因此,在室温下用异丁烯饱和(5分钟)并再搅拌24小时。随后,用饱和Na2CO3(30毫升)中和,将有机层分离,水层用CH2Cl2(25毫升)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4),过滤,浓缩并通过快速色谱法使用5、10、15、20和40% EtOAc/己烷纯化以获得黄色油状的(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(2.3074克,5.07毫摩尔,83%产率):1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.19 (br. s., 1H), 4.17-4.24 (m,1H), 4.08-4.14 (m, 1H), 4.04 (dt, J=2.5, 12.1 Hz, 1H), 3.51 (dt, J=2.5, 12.1Hz, 1H), 2.85-2.91 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.57-2.62 (m, 1H), 2.55 (s, 3H),1.55-1.66 (m, 2H), 1.41-1.46 (m, 1H), 1.32-1.37 (m, 1H), 1.21 (s, 9H), 1.20(t, J=7.2 Hz, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.03 (s, 3H).LCMS (M+H) = 457.4。以及浅黄色糊状的(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸乙酯(0.3克,0.751毫摩尔,12.24%产率):LCMS (M+H) = 401.3。
将丙-2-醇(38.2毫升,499毫摩尔)经15分钟逐滴添加到冷(0℃)的、氮气吹扫的乙二酰氯(101克,799毫摩尔)溶液中,反应在室温下搅拌2.5小时。随后安装回流冷凝器,并施加轻微真空大约1小时,直到除去HCl气体(通过NaHCO3的饱和溶液捕集HCl)。移除该回流冷凝器,并在烧瓶上安装短程蒸馏头。通过在低真空下的蒸馏除去过量试剂(油浴加热至65℃),随后将温度升高到85-95℃,将产物蒸馏(注意:弃去大约5毫升的第一批馏分)以提供2-氯-2-氧代乙酸异丙酯52.62克(70%)。
将2M的异丙基氯化镁溶液(84毫升,168毫摩尔)经20分钟逐滴添加到3,5-二溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶(48克,160毫摩尔)和溴化铜(I) -二甲硫醚配合物(1.65克,8.02毫摩尔)在THF(240毫升)中的冷(-70℃)的、氮气吹扫的溶液中,随后经60分钟令其升温至-10℃。经由套管将该反应混合物转移到保持在-60℃下的含有在THF(160毫升)中的2-氯-2-氧代乙酸异丙酯(26.6克,176毫摩尔)的1升圆底烧瓶中,该反应再搅拌2.5小时,同时令其升温至-10℃。在用乙醚(320毫升)中的10% NH4Cl溶液(80毫升)的混合物稀释时将该反应淬灭。有机层用160毫升饱和NaHCO3/10% NH4Cl溶液(1:1)、盐水洗涤,并干燥(Na2SO4)。将粗产物装入(DCM溶液)330克ISCO硅胶柱并使用Isolera色谱站用梯度洗脱(5-20% EtOAc/己烷),获得2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯40.38克(76%)。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 5.28–5.21 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.40 (d, J= 6.3 Hz, 6H). LCMS (M+H) = 336.04。
向2-(5-溴-4-氯-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯(7.2克,21.52毫摩尔)和DIEA(4.13毫升,23.67毫摩尔)在无水乙腈(15毫升)中的搅拌溶液中加入在乙腈(15毫升)中的4,4-二甲基哌啶(2.68克,23.67毫摩尔)。所得溶液放置在75℃下的预先加热的油浴中。在加热(75-78℃)24小时后,温度升高至85℃下24小时。加入在乙腈(3毫升)中的另一部分DIEA(3.5毫升,20.04毫摩尔)和4,4-二甲基哌啶(0.27克,2.4毫摩尔),并在85℃下加热一天。该反应混合物用乙醚(100毫升)稀释,用水(100毫升)、盐水(50毫升)洗涤,干燥(MgSO4),过滤,浓缩并通过ISCO 120克柱(EtOAc/己烷:0至20%)纯化以获得2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯(6.8克,16.53毫摩尔,77%产率)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.25 - 5.11 (m, 1H), 3.17 (br. s., 4H), 2.71(s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.42 - 1.37 (m, 10H), 1.00 (s, 6H).). LCMS (M+H) =413.3。
在-50℃下经5分钟向2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-氧代乙酸异丙酯(7.7克,18.72毫摩尔)和(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁唑硼烷(7.5毫升,7.50毫摩尔)在无水甲苯(100毫升)中的黄色溶液中逐滴加入50%的儿茶酚硼烷/甲苯(6毫升,28.0毫摩尔)。随后,经1小时将该反应混合物缓慢升温至-30℃并在冰箱(-20℃)中留置3天。随后,反应混合物用EtOAc(100毫升)和20毫升1MNa2CO3稀释,并剧烈搅拌30分钟。将水层分离,有机层通过每次剧烈搅拌15分钟用饱和Na2CO3(2×25毫升)洗涤,干燥(MgSO4),过滤并浓缩以获得淡紫色糊状粗产物,其通过快速色谱法使用0至40% EtOAc/己烷纯化以获得无色稠厚糊状的(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯(6.7克,15.72毫摩尔,84%产率)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 5.85 (d, J=5.7 Hz, 1H), 5.59 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.08(dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 2.76 -2.68 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.73 (td, J=12.8, 4.8 Hz, 1H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.27 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H).LCMS (M+H) =414.6。
通过鼓泡穿过该反应混合物(10分钟)来用异丁烯气体饱和(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-羟基乙酸异丙酯(6.7克,16.21毫摩尔)和70% HClO4(2.2毫升,25.6毫摩尔)在二氯甲烷(400毫升)中的搅拌的冰冷黄色混合物。该反应混合物不透明密封在密封管中,在室温下搅拌24小时。该反应混合物在-10℃浴中重新冷却,鼓泡额外的异丁烯(~15分钟)。此时,反应混合物变成澄清溶液。将该管密封并在室温下搅拌16小时。此时的LCMS显示不完全的反应。因此,将反应混合物冷却至-30℃,并鼓泡异丁烯(~15分钟)。在24小时后,反应混合物用饱和Na2CO3(20毫升)中和,将有机层分离,水层用CH2Cl2(25毫升)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4),过滤,浓缩并在ISCO 120克柱(EtOAc/己烷:0至40%)上纯化以获得粘稠油状的(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(5.43克,9.83毫摩尔,60.7%产率)。1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 6.26 (br. s., 1H), 5.09 - 4.97 (m, 1H), 4.06 (br. s., 1H),3.51 (br. s., 1H), 2.90 (br. s., 1H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.72 - 1.54(m, 3H), 1.47 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.23 - 1.20 (m, 12H), 1.15 (d,J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (br. s., 3H), 1.04 (br. s., 3H).LCMS (M+H) = 471.3。
由(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯制备中间体(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯和(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸:
步骤1:向(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(500毫克)、(2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)硼酸(365毫克)和Cs2CO3(715毫克)在1,4-二氧杂环己烷(25毫升)和水(5毫升)中的混合物中加入Pd(PPh3)4(127毫克)。该混合物用氮气清洗,随后在85℃下加热3小时。该混合物用水(20毫升)稀释并随后用EtOAc(2×20毫升)萃取。将有机层合并,用盐水洗涤,并在真空下浓缩以获得粗(S)-6-(5-(1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯,其原样使用。LCMS (M+H)+: 608.5。
步骤2:向(S)-6-(5-(1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(200毫克)在CH2Cl2(20毫升)中的溶液中添加TFA(1毫升)。反应在室温下搅拌3小时。在真空下除去所有溶剂以获得粗(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯,其不经进一步纯化而使用。LCMS (M+H)+: 508.3。
步骤3:向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(10毫克)在MeOH(1毫升)和THF(1毫升)中的溶液中添加氢氧化钠(0.158毫升,1N)。该反应在80℃下搅拌2小时。用1N HCl将该混合物酸化至pH~4。在真空下除去所有溶剂以提供残余物,所述残余物通过制备型HPLC系统纯化。LCMS (M+H)+: 480.3。
由(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯制备中间体(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯和(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸:
步骤1:向(S)-2-(5-溴-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-2-(叔丁氧基)乙酸异丙酯(1.1克)、(2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)硼酸(0.649克)和Cs2CO3(1.527克)在1,4-二氧杂环己烷(40毫升)和水(8毫升)中的混合物中添加Pd(PPh3)4(0.271克)。该混合物用氮气清洗并随后在85℃下加热5小时。该混合物用水(50毫升)稀释并随后用EtOAc(2×50毫升)萃取。将有机层合并,用盐水洗涤并在真空下浓缩以获得残余物,该残余物通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc = 10:1至3:1)纯化以获得(S)-6-(5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS (M+H)+: 622.4。
步骤2:向(S)-6-(5-(1-(叔丁氧基)-2-异丙氧基-2-氧代乙基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(420毫克)在CH2Cl2(5毫升)中的溶液中添加TFA(1毫升)。该反应混合物在室温下搅拌4小时。在真空下除去所有溶剂以获得(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯,其不经进一步纯化而使用。LCMS (M+H)+:522.3。
步骤3:向(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯(50毫克)在乙醇(4毫升)中的溶液中添加KOH(43.0毫克)和水(0.4毫升)。该反应混合物在85℃下加热6小时。用1N HCl将该混合物酸化至pH = 4。在真空下除去所有溶剂。该残余物不经进一步纯化而使用。LCMS (M+H)+:480.2。
一般程序A 用于由(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯或(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸异丙酯制备权利要求I:
步骤1:将Na2CO3或K2CO3或Cs2CO3或NaH(1–20当量)添加到(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯或异丙酯(1当量)和亲电子试剂(1-20当量)在乙腈或THF或DMF或二氧杂环己烷中的溶液中。该反应在室温下或在提高的温度(最高150℃)下进行一段时间(10分钟至72小时)。在真空下除去溶剂后,该残余物原样使用或通过制备型HPLC系统纯化。
步骤2:向来自步骤1的产物(1当量)在MeOH或EtOH与THF(体积比20:1至1:20)中的溶液中添加NaOH或KOH(1至100当量)。该反应在室温下或在提高的温度(最高150℃)下进行一段时间(10分钟至72小时)。用1N HCl将该混合物酸化至pH ~ 4。在真空下除去溶剂获得残余物,其通过制备型HPLC系统纯化以提供所需产物。
一般程序B 用于由(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸制备权利要求I:
将Na2CO3或K2CO3或Cs2CO3或NaH(1–20当量)添加到(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2,6-二甲基-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡啶-3-基)乙酸(1当量)和亲电子试剂(1-20当量)在乙腈或THF或DMF或二氧杂环己烷中的溶液中。该反应在室温下或在提高的温度(最高150℃)下进行一段时间(10分钟至72小时)。该混合物用EtOAc稀释,用水洗涤,并在MgSO4上干燥。在真空下除去溶剂后,该残余物原样使用或通过制备型HPLC系统纯化以获得所需产物。
生物学方法
抑制HIV复制:构建重组NL-RLuc原病毒克隆体,其中用Renilla荧光素酶基因替代NL4-3的nef基因的片段。这种病毒是完全感染性的,并可以在细胞培养物中进行多次复制循环。此外,荧光素酶报告基因为量化病毒生长程度提供了简单和容易的方法,并因此可以对受试化合物的抗病毒活性进行量化。质粒pNLRLuc含有原病毒NL-Rluc DNA,其在PvuII位点处克隆到pUC18中。通过用质粒pNLRLuc转染293T细胞来制备NL-RLuc病毒。使用来自Invitrogen(Carlsbad,CA)的LipofectAMINE PLUS试剂盒按照制造商的说明进行转染,并在MT-2细胞中滴定生成的病毒。对于敏感性分析,在化合物的存在下,滴定的病毒用于感染MT-2细胞,培养5天后,处理细胞,并通过表达的荧光素酶的量来量化病毒生长。试验培养基是补充有10%的热失活胎牛血清(FBS)、100单位/毫升青霉素G/100单位/毫升链霉素、10 mMHEPES缓冲液(pH7.55)和2 mM L-谷氨酰胺的RPMI 1640。来自至少2次试验的结果用于计算EC50值。使用来自Promega(Madison,WI)的Dual Luciferase试剂盒来量化荧光素酶。通过在系列稀释化合物的存在下进行培养来测定病毒对化合物的敏感性。通过使用中值效应方程式的指数形式计算50%有效浓度(EC50),其中(Fa)=1/[1+(ED50/药物浓度)m](Johnson VA,Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. 编辑AldoviniA, Walker BD.71-76. New York: Stockton Press.1990)。结果显示在表1中。
对本领域技术人员显而易见的是,本公开不限于前述说明性实施例,并且其可以在不离开其本质属性的情况下以其它具体形式实施。因此理想的是,在所有方面将实施例视为说明性的而非限制性的,参考所附权利要求,而非前述实施例,并且落在与权利要求等效的含义和范围内的所有变化因此旨在涵盖于其中。
Claims (12)
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐
其中:
R1选自氢、烷基或环烷基;
R2是四氢异喹啉基并被1个R6取代基以及被0-3个卤素或烷基取代基取代;
R3选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基,并被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代;
R4选自烷基或卤代烷基;
R5是烷基;和
R6选自苯并噻唑基、吡唑并嘧啶基、噻唑并吡啶基、三唑并嘧啶基、苯并噁唑基、吡咯并嘧啶基、嘌呤基、咪唑并吡啶基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基或噻吩并嘧啶基,并被0-3个选自氨基、氰基、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代。
2.权利要求1的化合物,其中R2是被1个R6取代基取代的四氢异喹啉基。
3.权利要求1的化合物,其中R3是被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的哌啶基。
4.式I的化合物或其药学上可接受的盐
其中:
R1选自氢、烷基或环烷基;
R2是四氢异喹啉基并被1个R6取代基取代;
R3选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基,并被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代;
R4选自烷基或卤代烷基;
R5是烷基;和
R6选自苯并噻唑基、吡唑并嘧啶基、噻唑并吡啶基、三唑并嘧啶基、苯并噁唑基、吡咯并嘧啶基、嘌呤基、咪唑并吡啶基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基或噻吩并嘧啶基,并被0-3个选自氨基、氰基、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代。
5.式I的化合物或其药学上可接受的盐
其中:
R1选自氢、烷基或环烷基;
R2是四氢异喹啉基并被1个R6取代基以及被0-3个卤素或烷基取代基取代;
R3是被0-3个选自氰基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的哌啶基;
R4选自烷基或卤代烷基;
R5是烷基;和
R6选自苯并噻唑基、吡唑并嘧啶基、噻唑并吡啶基、三唑并嘧啶基、苯并噁唑基、吡咯并嘧啶基、嘌呤基、咪唑并吡啶基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基或噻吩并嘧啶基,并被0-3个选自氨基、氰基、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代。
6.可用于治疗HIV感染的组合物,包含治疗量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
7.权利要求6的组合物,进一步包含治疗有效量的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其它药剂以及药学上可接受的载体,所述其它药剂选自核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV吸附抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV出芽或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。
8.权利要求7的组合物,其中所述其它药剂是度鲁特韦。
9.用于治疗HIV感染的方法,包括向有需要的患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
10.权利要求9的方法,进一步包括给药治疗有效量的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其它药剂,所述其它药剂选自核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV吸附抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV出芽或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。
11.权利要求10的方法,其中所述其它药剂是度鲁特韦。
12.权利要求10的方法,其中所述其它药剂在权利要求1的化合物之前、同时或之后给药至患者。
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