合成方法
本発明の化合物は、次のスキームおよび具体的態様の章に示すものを含む、当分野で知られる種々の方法により製造できる。合成スキームにおいて示す構造番号付けおよび可変基番号付けは、特許請求の範囲または明細書の他の部分の構造または可変基番号付けと異なり、混乱してはならない。スキームにおける可変基は、本発明の化合物のいくつかをどのように製造するかを説明することのみを意図する。本発明は先の説明的例に限定されず、例はあらゆる点で制限的ではなく説明的と見なすべきであり、先の例ではなく添付する特許請求の範囲を参照すべきであり、請求の範囲と等価の意味および範囲に入る全ての変化は包含されると意図される。
スキームおよび実施例で使用する略語は、一般に当分野での慣例に従う。本明細書および実施例で使用する化学的略語は次の通りである。“KHMDS”はカリウムビス(トリメチルシリル)アミドであり;“DMF”はN,N−ジメチルホルムアミドであり;“HATU”はO−(t−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、“MeOH”はメタノールであり;“Ar”はアリールであり;“TFA”はリフルオロ酢酸であり、“DMSO”はジメチルスルホキシドであり;“h”は時間であり;“rt”は室温または保持時間(文脈により決定される)であり;“min”は分であり;“EtOAc”は酢酸エチルであり;“THF”はテトラヒドロフランであり;“Et2O”はジエチルエーテルであり;“DMAP”は4−ジメチルアミノピリジンであり;“DCE”は1,2−ジクロロエタンであり;“ACN”はアセトニトリルであり;“DME”は1,2−ジメトキシエタンであり;“HOBt”は1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり;“DIEA”はジイソプロピルエチルアミンである。
ここで使用する略語は、次のとおり定義する。“1×”は1回、“2×”は2回、“3×”は3回、“℃”は摂氏度、“eq”は当量、“g”はグラム、“mg”はミリグラム、“L”はリットル、“mL”はミリリットル、“μL”はマイクロリットル、“N”は規定、“M”はモル濃度、“mmol”はミリモル濃度、“atm”は雰囲気、“psi”は平方インチあたりのポンド、“濃”は濃縮、“sat”または“sat'd”は飽和、“MW”は分子量、“mp”は融点、“ee”はエナンチオマー過剰、“MS”または“Mass Spec”はマススペクトロメトリー、“ESI”はエレクトロスプレーイオン化質量分析、“HR”は高解像度、“HRMS”は高解像度マススペクトロメトリー、“LCMS”は液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー、“HPLC”は高速液体クロマトグラフィー、“RP HPLC”は逆相HPLC、“TLC”または“tlc”は薄層クロマトグラフィー、“NMR”は核磁気共鳴スペクトロスコピー、“1H”はプロトン、“δ”はデルタ、“s”は一重項、“d”は二重項、“t”は三重項、“q”は四重項、“m”は多重項、“br”は幅広、“Hz”はヘルツおよび“α”、“β”、“R”、“S”、“E”および“Z”は、当業者に周知の立体化学記号である。
ある化合物は、適当に置換されたヘテロ環I−1からスキームIに従い合成でき、化合物I−1およびI−2は市販されているかまたは当分野で周知の反応により合成される。中間体I−3は当分野で周知の方法によりまたは化合物I−1および化合物I−2を使用する実施例に示す方法により製造できる。中間体I−3は、当業者に周知の条件を使用して、中間体I−4を経て中間体I−5に好都合に変換される。中間体I−5は、デーヴィス酸化を含むが、これに限定されない当分野で周知の反応により中間体I−6に酸化される。中間体I−6は、デス・マーチン酸化を含むが、これに限定されない周知の条件により中間体I−7に酸化される。中間体I−7は、触媒的キラルリガンドの存在下、周知の条件を使用してキラル中間体I−8に還元される。中間体I−8は、酢酸3級ブチルおよび過塩素酸を含むが、これらに限定されない周知の条件により、中間体I−9に変換される。中間体I−9は、中間体I−9とR4−B(OR)2の鈴木カップリングを含むが、これに限定されない当分野で周知の条件を使用して、中間体I−10に好都合に変換される。ボロネートまたはボロン酸カップリング剤は市販されているかまたは当業者に周知の反応により製造する(PCT出願WO20090662285)。ジエステル中間体I−10は、当分野で周知の方法により、モノカルボン酸中間体I−11に位置選択的に変換される。中間体I−11は、HATUおよび適当な塩基、続く酸性条件下の環化を含むが、これに限定されない、当業者に周知の条件により中間体I−12に好都合に変換される。中間体I−12は、文献から周知の条件により、最終化合物I−13に変換される。さらに、中間体I−12もまた当業者に周知の条件を使用したアルキル化と続く加水分解により、最終化合物I−13に変換される。
中間体I−6を、スキームIIに略記する当分野で知られる方法により、最終化合物II−3に変換できる。
中間体I−9を、スキームIIIに略記する当分野で知られる方法により、最終化合物III−6に変換できる。
中間体IV−1を、スキームIVに略記する当分野で知られる方法により、最終化合物IV−8に変換できる。
ここに記載する化合物を、適当な溶媒系を使用する順相カラムシリカゲルクロマトグラフィーカラムにより、当業者に知られる方法により精製した。本実施例部分に記載する分取HPLC精製は、移動相A:9:1 H2O/アセトニトリルと10mM NH4OAcおよび移動相B:A:9:1 アセトニトリル/H2Oと:10mM NH4OAcまたは移動相A:95:5 H2O/MeOHと20mM NH4OAcおよび移動相B:95:5 MeOH/H2Oと20mM NH4OAcのいずれかを使用して、C18分取カラム(5μm)で勾配溶出することにより実施した。
中間体1
エチル6−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキシレート:エチル5−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(35.5g、229mmol、WO2008015271に従い製造)、ジエチル2−アセチルスクシネート(51.2mL、275mmol)およびTsOH・H2O(0.218g、1.144mmol)のo−キシレン(500mL)懸濁液を、ディーン・スタークコンデンサーを使用して、5時間還流した。(注:懸濁液は澄明な均一溶液となり、約15分で黄色固体が溶液から析出し始めた)。反応混合物を冷却し、ヘキサン(250mL)で希釈し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、エチル6−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキシレート(53g、75%収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (br. s., 1H), 6.49 (s, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (M+1) = 308.04
中間体2
エチル7−クロロ−6−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキシレート:エチル6−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−ヒドロキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキシレート(25g、81mmol)およびN,N−ジメチルアニリン(20.6mL、163mmol)のPOCl3(100mL)中の混合物を、120℃で3時間加熱した。反応物をrtに冷却し、減圧下で半分の体積まで濃縮した。大量の氷水に注ぎ、20分撹拌した。沈殿が形成され、濾過により取得した。この固体を酢酸エチル(1L)に溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機層を塩水(200mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をEtOAc/ヘキサンで摩砕して、エチル7−クロロ−6−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキシレート(22g、67.5mmol、83%収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 4.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (M+1) = 326.2
中間体3
エチル6−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−ヨード−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキシレート:エチル7−クロロ−6−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキシレート(5g、15.35mmol)およびヨウ化ナトリウム(9.20g、61.4mmol)をアセトニトリル(80mL)に懸濁し、得られた混合物を80℃で2時間加熱した。この時点でLCMSは反応の完了と、所望の生成物の出現を示した。rtに冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびNa2S2O3水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗製の生成物を酢酸エチル/ヘキサンで摩砕して、エチル6−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−ヨード−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキシレート(5.7g、13.66mmol、89%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.32 (s, 1H), 4.51 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 418.2
中間体4
エチル6−(2−エトキシ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル)−7−ヨード−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキシレート:撹拌中の0.9M KHMDS/THF(39.1mL、35.2mmol)のTHF(100mL)溶液に、−78℃でエチル6−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−ヨード−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキシレート(11.3g、27.1mmol)のTHF(50mL)溶液を5分かけて天下した。30分後、3−フェニル−2−(フェニルスルホニル)−1,2−オキサジリジン(9.20g、35.2mmol)のTHF(50mL)溶液を赤色反応混合物に添加し、さらに30分、−78℃で撹拌した。得られた橙色反応混合物を飽和NH4Cl(50mL)で反応停止させ、EtOAc(200mL)で希釈し、水(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、固体を得た。この固体を少量の酢酸エチルで摩砕し、固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、高減圧下に乾燥して、エチル6−(2−エトキシ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル)−7−ヨード−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキシレート(7.3g、16.85mmol、62.2%収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.33 (s, 1H), 5.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.52 (qd, J = 7.1, 1.2 Hz, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 3.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 434.1
中間体5
エチル6−(2−エトキシ−2−オキソアセチル)−7−ヨード−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキシレート:エチル6−(2−エトキシ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル)−7−ヨード−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキシレート(3.7g、6.41mmol)のCH2Cl2(80mL)中の混合物に、デス・マーチンペルヨージナン(2.72g、6.41mmol)を添加し、得られた混合物をrtで1時間撹拌した。酢酸エチル(500mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5〜70%EtOAc/ヘキサン)で精製して、所望のエチル6−(2−エトキシ−2−オキソアセチル)−7−ヨード−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキシレート(2.5g、5.80mmol、91%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36 (s, 1H), 4.50 (dq, J = 14.5, 7.1 Hz, 4H), 2.56 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 431.87
中間体6
(S)−エチル6−(2−エトキシ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル)−7−ヨード−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキシレート:撹拌中のエチル6−(2−エトキシ−2−オキソアセチル)−7−ヨード−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキシレート(6.4g、14.84mmol)の無水トルエン(300mL)の黄色溶液に、1.1M(R)−1−メチル−3,3−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2−c][1,3,2]オキシアザボロール/トルエン(5.40mL、5.94mmol)。混合物を−35℃に冷却し、50%カテコボラン/トルエン(5.09mL、20.78mmol)の溶液を10分かけて添加した。30分後、反応混合物を−15℃にゆっくり温め、さらに2時間撹拌し、EtOAc(600mL)および飽和Na2CO3(100mL)で希釈した。混合物を30分激しく撹拌し、有機層を飽和Na2CO3(2×100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5〜100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の(S)−エチル6−(2−エトキシ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル)−7−ヨード−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキシレート(5.3g、12.23mmol、82%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.33 (s, 1H), 5.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.52 (qd, J = 7.1, 1.1 Hz, 2H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 3.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 434.2
中間体7
(S)−エチル6−(1−(tert−ブトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−ヨード−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキシレート:撹拌中の(S)−エチル6−(2−エトキシ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル)−7−ヨード−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキシレート(5.3g、12.23mmol)のCH2Cl2(150mL)および酢酸t−ブチル(105mL)溶液に、過塩素酸(3.15mL、36.7mmol)をrtで添加し、反応フラスコを密閉した。3時間後、反応混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3(50mL)で注意深く反応停止させ、有機層を分離し、塩水(100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、黄色液体を得た。これをシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として10〜50%EtOAc/Hex使用)で精製して、所望の(S)−エチル6−(1−(tert−ブトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−ヨード−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキシレート(4.5g、8.28mmol、67.7%収率)を粘性油状物として得た。700mgの出発物質も回収した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.31 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 490.0
中間体8
2−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン:表題化合物を、引用文献WO2009062285に記載された既知方法により製造した。
中間体9
6−((S)−1−(tert−ブトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキシレート:(S)−エチル6−(1−(tert−ブトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−ヨード−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキシレート(4.5g、9.20mmol)、2−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(3.22g、11.04mmol)および2N Na2CO3(9.20mL、18.39mmol)のDMF(100mL)中の混合物を脱気し、N2で30分分通気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.744g、0.644mmol)を添加し、反応物にさらに15分N2を通気した。混合物を100℃で16時間加熱した。この時点でLCMSは反応の完了と、所望の生成物の出現を示した。Rtに冷却後、水(50mL)を添加し、混合物をエーテル(2×200mL)で抽出した。有機層を塩水(100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5〜60%EtOAc/ヘキサン)で精製して、エチル6−((S)−1−(tert−ブトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキシレート(4g、7.58mmol、82%収率)をアトロプ異性体の混合物として得た(約10%の副アトロプ異性体が存在した)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.10 (s, 1H), 6.87 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.41 (qd, J = 7.1, 3.1 Hz, 2H), 4.35 (dd, J = 5.2, 4.0 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.23-2.15 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22-1.19 (m, 4H), 1.18 (s, 9H). LCMS (M+H) = 528.4
中間体10
6−((S)−1−(tert−ブトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸:エチル6−((S)−1−(tert−ブトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキシレート(4g、6.07mmol)のTHF(40mL)溶液に、1N NaOH(6.07mL、6.07mmol)を添加し、得られた混合物をrtで16時間撹拌した。この時点でLCMSは約70%変換を示し、したがってさらに1N NaOH(2.5mL、2.5mmol)を添加し、混合物をさらに2時間撹拌した。この時点でLCMSは、少量の二酸と共に反応(〜90%変換)の進行を示した。水(20mL)を反応混合物に添加し、1N HCl(10mL)で酸性化した。この水溶液をエーテル(2×100mL)で抽出し、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、6−((S)−1−(tert−ブトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸(2.7g、5.41mmol、89%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 6.85 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.36 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.19-4.12 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.80-2.74 (m, 2H), 2.20 (dd, J = 6.3, 4.1 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H),1.24-1.20 (m, 3H), 1.18 (s, 9H). LCMS (M+H) = 500.4
中間体11
(2S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート:6−((S)−1−(tert−ブトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸(140mg、0.280mmol)および4−クロロベンゼン−1,2−ジアミン(59.9mg、0.420mmol)のDMF(3mL)中の混合物に、DIEA(0.245mL、1.401mmol)、続いてHATU(320mg、0.841mmol)およびDMAP(3.42mg、0.028mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出し、塩水(25mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をAcOH(3mL)に懸濁し、混合物を60℃で1時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(20mL)に溶解し、飽和NaHCO3および塩水(各10mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(5〜60%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(2S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(64mg、0.106mmol、38%収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.71 (br. s., 1H), 7.83 - 7.70 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 6.88 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 2H), 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.14 (s, 9H). LCMS (M+H) = 607.49
実施例1
(2S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸:(2S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(25mg、0.041mmol)および1M NaOH(0.165mL、0.165mmol)のMeOH(1mL)溶液を60℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、分取HPLCで精製して、(2S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸(13.7mg、0.023mmol、54.6%収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.59-7.52 (m, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.26 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.33 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.81 (d, J=6.7 Hz, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.20 (s, 9H). LCMS (M+H) = 578.3
実施例2および3
(2S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(2−(5−クロロ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸および(2S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(2−(6−クロロ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸:(2S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(40mg、0.066mmol)のDMF(2mL)溶液に、NaH(3.96mg、0.099mmol)を添加し、得られた混合物を室温で10分撹拌した。MeI(6.19μl、0.099mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。この時点でLCMSは反応の完了と、所望の生成物の出現を示した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。組成物を1M NaOH(0.264mL、0.264mmol)のMeOH(1.000mL)溶液で処理し、混合物を60℃で16時間加熱した。混合物を冷却し、分取HPLCで精製して、2個の位置異性体を得た。
実施例2:(2S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(2−(5−クロロ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸(7mg、0.011mmol、17.02%収率)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.02 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.31 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.85 - 2.76 (m, 2H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.20 (s, 9H). LCMS (M+H) = 592.3
実施例3:(2S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(2−(6−クロロ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸(9mg、0.014mmol、21.88%収率)。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.66 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.01 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.30 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.20 - 2.12 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.19 (s, 9H). LCMS (M+H) = 592.3
実施例4
(2S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−5−メチル−2−(5−フェニル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸:(2S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(2−(5−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸(10mg、0.017mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−フェニル−1,3,2−ジオキサボロラン(7.06mg、0.035mmol)および2.0M K3PO4(0.017mL、0.035mmol)のDMF(1mL)中の混合物に、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(10.65mg、0.026mmol)、続いてパラジウム(II)アセテート(3.88mg、0.017mmol)を添加し、混合物を130℃で、マイクロ波中16分加熱した。混合物を濾過し、分取HPLCで精製して、(2S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−5−メチル−2−(5−フェニル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸を得た(6mg、9.20μmol、53.2%収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, J=1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 3H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 7.36 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.62 (br. s., 1H), 4.29 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.79 - 2.76 (m, 2H), 2.75 - 2.72 (m, 5H), 2.02-2.09 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.07 (s, 9H).. LCMS (M+H) = 620.4
中間体12
(2S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート:6−((S)−1−(tert−ブトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸(150mg、0.300mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に、塩化オキサリル(0.039mL、0.450mmol)と1滴のDMFを添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。粗製の酸クロライドを、予め撹拌した1−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−オン、HCl(122mg、0.601mmol、Synthetic Communications 1972, 237-242)およびDIEA(0.315mL、1.802mmol)のCH2Cl2(2.0mL)溶液に添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として50〜100%EtOAc/ヘキサン使用)で精製して、(2S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(115mg、0.177mmol、59.0%収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 (t, J=5.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 6.85 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 3H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.20 (dd, J=6.3, 3.8 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.23 - 1.19 (m, 3H), 1.18 (s, 9H). LCMS (M+H) = 649.5
実施例5
(2S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−2−(5−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸:(2S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(20mg、0.031mmol)のトルエン溶液に、ローソン試薬(37.4mg、0.092mmol)を添加し、15分、rt、30分、60℃そして5時間、100℃で撹拌した。得られた透明黄色混合物を冷却し、濃縮し、分取HPLCで精製して、所望のエステルを明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.21 (dd, J=8.4, 5.3 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.81 - 2.73 (m, 2H), 2.19 (dd, J=6.3, 3.5 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.18 (s, 9H). LCMS (M+H) = 647.5
エステルを1M NaOH(0.092mL、0.092mmol)のMeOH(1.050mL)溶液で60℃で5時間処理した。混合物を冷却し、濃縮し、分取HPLCで精製して、(2S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−2−(5−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸(7mg、10.75μmol、34.9%収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.21 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.90 (d, J=10.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.72-2.76 (m, 5H), 2.17 (d, J=4.3 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.21 (s, 9H). LCMS (M+H) = 619.5
実施例6
(2S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−2−(5−(4−フルオロベンジル)オキサゾール−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸:撹拌中の(2S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(50mg、0.077mmol)、Ph3P(40.4mg、0.154mmol)およびTEA(0.054mL、0.385mmol)のアセトニトリル(1.5mL)溶液に、CCl4(0.015mL、0.154mmol)を添加し、混合物を室温で5時間、次いで40℃で16時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮し、分取HPLCで精製して、所望のエステルを灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.25 (dd, J=8.4, 5.3 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 6.89 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.35 (dd, J=5.8, 4.6 Hz, 2H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.79 - 2.73 (m, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.18 (s, 9H). LCMS (M+H) = 631.5
エステルを1M NaOH(0.231mL、0.231mmol)のMeOH(0.900mL)溶液で60℃で5時間処理した。混合物を冷却し、濃縮し、分取HPLCで精製して、(2S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−2−(5−(4−フルオロベンジル)オキサゾール−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸(5mg、7.88μmol、10.23%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.27 - 7.23 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.92 (d, J=10.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.76 - 2.71 (m, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.21 (s, 9H). LCMS (M+H) = 603.5
実施例7
(2S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−2−(3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸:6−((S)−1−(tert−ブトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸(50mg、0.100mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液に、塩化オキサリル(0.014mL、0.160mmol)と1滴のDMFを添加し、混合物を室温で、1時間撹拌した。この酸クロライドを、撹拌中の2−(4−フルオロフェニル)−N−ヒドロキシアセトイミドアミド(33.7mg、0.200mmol)およびDIEA(0.070mL、0.400mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液に滴下し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジオキサン(1.000mL)中、90℃で14時間加熱した。この時点でLCMSは所望の生成物が主であることを示した。混合物を濃縮し、分取HPLCで精製して、所望のエステルを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 (dd, J=8.7, 5.3 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.88 (d, J=10.4 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.39 - 4.34 (m, 2H), 4.18 - 4.12 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.80 - 2.73 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.23 - 1.20 (m, 3H), 1.19 (s, 9H). LCMS (M+H) = 632.5
エステルを1M NaOH(0.300mL、0.300mmol)のMeOH(1.0mL)溶液で、60℃で5時間処理した。混合物を冷却し、濃縮し、分取HPLCで精製して、(2S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−2−(3−(4−フルオロベンジル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸(5mg、7.87μmol、7.86%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.28 (br. s., 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.91 (d, J=10.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.75 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.18 (dd, J=10.8, 4.1 Hz, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.23 (s, 10H). LCMS (M+H) = 604.5
中間体13
(2S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−2−((2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート:6−((S)−1−(tert−ブトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸(150mg、0.300mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に、塩化オキサリル(0.039mL、0.450mmol)と1滴のDMFを添加し、混合物を室温で、1時間撹拌した。粗製の酸クロライドを予め撹拌した2−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)エタノン、HCl(114mg、0.601mmol)およびDIEA(0.315mL、1.802mmol)のCH2Cl2(2.000mL)溶液に添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として50〜100%EtOAc/Hexを使用)で精製して、(2S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−2−((2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(20mg、0.032mmol、10.49%収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14 - 7.98 (m, 2H), 7.72 (br. s., 1H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.97 (dd, J=19.5, 4.7 Hz, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 4.39 (br. s., 2H), 4.16 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.24 (d, J=5.0 Hz, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.25 - 1.21 (m, 3H), 1.20 (s, 9H). LCMS (M+H) = 635.5
実施例8
(2S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−2−(5−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸:(2S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−2−((2−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(47mg、0.074mmol)のトルエン溶液にローソン試薬(90mg、0.222mmol)を添加し、15分、rt、30分、60℃そして5時間、100℃で撹拌した。得られた透明黄色混合物を冷却し、濃縮し、分取HPLCで精製して、所望のエステルを明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.58 (dd, J=8.4, 5.1 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (t, J=8.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J=10.7 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 2H), 4.16 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.80 - 2.77 (m, 2H), 2.22 (br. s., 2H), 1.88 (s, 3H), 1.24 - 1.21 (m, 3H), 1.20 (s, 9H). LCMS (M+H) = 633.5
エステルを1M NaOH(0.222mL、0.222mmol)のMeOH(1.050mL)溶液で、60℃で5時間処理した。混合物を冷却し、濃縮し、分取HPLCで精製して、(2S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−2−(5−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸(4mg、6.28μmol、8.49%収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 6.95 (d, J=10.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 2.82 - 2.77 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.25 (s, 9H). LCMS (M+H) = 605.5
中間体14
(2S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−2−((2−(3−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート:中間体XXについて記載した方法に従い製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.90 (d, J=10.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.99 (dd, J=19.7, 5.4 Hz, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 2H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 1.24 - 1.21 (m, 3H), 1.20 (s, 9H). LCMS (M+H) = 635.6
実施例9
(2S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(8−フルオロ−5−メチルクロマン−6−イル)−2−(5−(3−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸:実施例8の方法に従い製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.94 (d, J=10.6 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 2H), 2.84 - 2.79 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.23 (s, 9H). LCMS (M+H) = 605.5
中間体15
(S)−エチル6−(1−(tert−ブトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−(4,4−ジメチルシクロヘキシ−1−エン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキシレート:(S)−エチル6−(1−(tert−ブトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−ヨード−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキシレート(300mg、0.613mmol)、(4,4−ジメチルシクロヘキシ−1−エン−1−イル)ボロン酸(113mg、0.736mmol)および2M Na2CO3(0.613mL、1.226mmol)のDMF(6mL)中の混合物を15分脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(49.6mg、0.043mmol)を添加し、さらに5分脱気を続けた。混合物を100℃で2時間加熱した。この時点でLCMSは反応の完了と、所望の生成物の出現を示した。室温に冷却後、水(10mL)を添加し、混合物をエーテル(2×50mL)で抽出し、塩水(25mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗製物をバイオタージ(5〜30%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(S)−エチル6−(1−(tert−ブトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−(4,4−ジメチルシクロヘキシ−1−エン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキシレート(185mg、0.392mmol、64.0%収率)を灰白色固体として得た(アトロプ異性体の混合物)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.05 (s, 1H), 6.25 (br. s., 0.7H), 5.93 (s, 0.3H), 5.55 (s, 0.7H), 5.48 (s, 0.3 H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.36 - 3.23 (m, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.69 (s, 2H), 2.30-2.16 (m, 2H), 2.09 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.26 - 1.20 (m, 12H). LCMS (M+H) = 472.8
中間体16
(S)−6−(1−(tert−ブトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−(4,4−ジメチルシクロヘキシ−1−エン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸:(S)−エチル6−(1−(tert−ブトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−(4,4−ジメチルシクロヘキシ−1−エン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキシレート(185mg、0.392mmol)のEtOH(4mL)溶液に、1M NaOH(0.392mL、0.392mmol)を添加し、得られた混合物を室温で、4時間撹拌した。この時点でLCMSは反応の完了を示した。溶媒を減圧下除去した。混合物を水(3mL)で希釈し、1N HClで酸性化し、酢酸エチル(25mL)で抽出し、塩水(10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、(S)−6−(1−(tert−ブトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−(4,4−ジメチルシクロヘキシ−1−エン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸(150mg、0.338mmol、86%収率)を明黄色固体として得た(アトロプ異性体の混合物)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.15 (s, 1H), 6.26 (br. s., 0.6H), 5.93 (br. s., 0.4H), 5.53 (s, 0.6H), 5.46 (s, 0.4H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.19 - 2.14 (m, 2H),1.77 - 1.54 (m, 4H), 1.29 - 1.16 (m, 18H). LCMS (M+H) = 444.4
中間体17
(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルシクロヘキシ−1−エン−1−イル)−2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート:(S)−6−(1−(tert−ブトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−(4,4−ジメチルシクロヘキシ−1−エン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸(400mg、0.902mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、塩化オキサリル(0.095mL、1.082mmol)を添加した。1滴のDMFを添加し、混合物を室温で、1時間撹拌した。粗製の酸クロライドを予め撹拌した1−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−オン、HCl(367mg、1.804mmol)およびDIEA(0.945mL、5.41mmol)のCH2Cl2(10.00mL)溶液に添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として5〜70%EtOAc/Hex使用)で精製して、(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルシクロヘキシ−1−エン−1−イル)−2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(320mg、0.540mmol、59.9%収率)を明黄色固体として得た(アトロプ異性体の混合物)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.12 - 7.03 (m, 3H), 6.25 (br. s., 0.7H), 5.89 (s, 0.3H), 5.53 (s, 0.7H), 5.45 (s, 0.3H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.69 (s, 2H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.60 - 1.54 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.26 (s, 4H), 1.25 (br. s., 2H), 1.23 (s, 7H), 1.14 (s, 2H). LCMS (M+H) = 593.4
中間体18
(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルシクロヘキシ−1−エン−1−イル)−2−(5−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート:(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルシクロヘキシ−1−エン−1−イル)−2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(100mg、0.169mmol)のトルエン溶液にローソン試薬(75mg、0.186mmol)を添加し、15分、rt、1時間、60℃で撹拌した。この時点でLCMSは所望の生成物が主であることを示した。混合物を濃縮し、バイオタージ(5〜30%EtOAc/ヘキサン;25gカラム)で精製して、(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルシクロヘキシ−1−エン−1−イル)−2−(5−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(50mg、0.085mmol、50.2%収率)を灰白色固体として得た(アトロプ異性体の混合物)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.24 (dd, J=8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.25 (br. s., 0.7H), 5.90 (br. s., 0.3H), 5.53 (s, 0.7H), 5.45 (br. s., 0.3H), 4.26 - 4.21 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.38 - 3.22 (m, 1H), 2.76 (s, 1H), 2.68 (s, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.74 - 1.50 (m, 3H), 1.30 - 1.19 (m, 15H), 1.12 (s, 3H). LCMS (M+H) = 591.5
実施例10
(S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルシクロヘキシ−1−エン−1−イル)−2−(5−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸:(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルシクロヘキシ−1−エン−1−イル)−2−(5−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(40mg、0.068mmol)のMeOH(1.5mL)溶液に、1M NaOH(0.339mL、0.339mmol)を添加し、混合物を50℃で16時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、分取HPLCで精製して、(S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルシクロヘキシ−1−エン−1−イル)−2−(5−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸(26mg、0.044mmol、64.8%収率)をアトロプ異性体の混合物として得た(約2:1)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.04 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.47 (br. s., 0.7H), 5.90 (s, 0.3H), 5.71 (s, 0.7H), 5.44 (s, 0.3H), 4.19 (s, 2H), 3.41 (br. s., 1H), 2.74 (s, 1H), 2.65 (s, 2H), 2.34 - 2.02 (m, 4H), 1.75-1.71 (m,1H), 1.32 (s, 3H), 1.28 (s, 7H), 1.20 (s, 3H), 1.11 (s, 2H). LCMS (M+H) = 563.4
中間体19
2,2,2−トリフルオロ酢酸(S,Z)−7−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−6−(2−エトキシ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル)−N−(3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボイミド酸無水物:(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルシクロヘキシ−1−エン−1−イル)−2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(170mg、0.287mmol)およびEt3SiH(0.366mL、2.295mmol)のDCE(5mL)溶液に、TFA(2mL)を滴下し、得られた混合物を室温で、72時間撹拌した。この時点でLCMSは、反応の完了と、トリフルオロアセテートを有する飽和生成物の主生成物としての(M+H)=635.4を示した。混合物を濃縮し、高減圧下に乾燥して、粗製物を得て、これを次反応にそのまま使用した。
中間体20
(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート:撹拌中の2,2,2−トリフルオロ酢 (S,Z)−7−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−6−(2−エトキシ−1−ヒドロキシ−2−オキソエチル)−N−(3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボイミド酸無水物(150mg、0.236mmol)のCH2Cl2(4mL)およびtBuOAc(2.235mL、16.55mmol)の溶液に、rtで70%HClO4(0.061mL、0.709mmol)を添加した。3時間後、反応混合物をCH2Cl2(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3(5mL)で注意深く反応停止させ、有機層を分離し、塩水(10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、黄色液体を得た。これを飽和Na2CO3のEtOH溶液(4mL)で、室温で、30分処理した(トリフルオロ酢酸の脱保護)。混合物を濃縮し、シリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として10〜50%EtOAc/Hex)で精製して、(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(70mg、0.118mmol、49.8%収率)を明黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J=16.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 3H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 6.27 (d, J=14.3 Hz, 0.6H), 5.90 (d, J=14.3 Hz, 0.4H), 5.51 (d, J=9.3 Hz, 0.6H), 5.45 (d, J=9.3 Hz, 0.4H), 4.23 (br. s., 1H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.07 (br. s., 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.45-3.25 (m, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.82 (br. s., 3H), 2.25 - 2.14 (m, 1H),1.98 - 1.75 (m, 6H), 1.28 - 1.21 (m, 12H), 1.17 (d, J=7.3 Hz, 3H), 1.12 (d, J=5.7 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 595.5
実施例11
(S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−(5−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸:(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(58mg、0.098mmol)のトルエン溶液にローソン試薬(43.4mg、0.107mmol)を添加し、15分、rt、1時間、60℃そして16時間、100℃で撹拌した。この時点でLCMSは反応の完了と、所望の生成物の出現を示した。混合物を冷却し、濃縮し、1N NaOH(0.293mL、0.293mmol)のMeOH(3mL)溶液で65℃で4時間処理した。混合物を冷却し、分取HPLCで精製して、(S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルシクロヘキシル)−2−(5−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸を得た(29mg、0.051mmol、52.7%収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (br. s., 2H), 7.13 (br. s., 2H), 6.86 (br. s., 1H), 6.33 (s, 0.7H), 5.83 (s, 0.3H), 5.31 (s., 0.7H), 5.20 (s., 0.3H), 4.27 (s, 2H), 2.98 - 2.81 (m, 4H), 2.58 (s., 2H), 2.16-1.91 (m, 1H), 1.91 (br. s., 3H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.17-1.05 (m, 15H). LCMS (M+H) = 565.5
中間体21
(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルシクロヘキシ−1−エン−1−イル)−2−(5−(4−フルオロベンジル)オキサゾール−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート:撹拌中の(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルシクロヘキシ−1−エン−1−イル)−2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(100mg、0.169mmol)、Ph3P(89mg、0.337mmol)およびTEA(0.118mL、0.844mmol)のアセトニトリル(3mL)溶液にCCl4(0.033mL、0.337mmol)を添加し、混合物を室温で5時間、次いで40℃で16時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮し、分取HPLCで精製して、所望の(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルシクロヘキシ−1−エン−1−イル)−2−(5−(4−フルオロベンジル)オキサゾール−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(26mg、0.045mmol、26.8%収率)のエステルを灰白色固体として得た(アトロプ異性体の混合物)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 3H), 6.93 - 6.88 (m, 1H), 6.26 (br. s., 0.7H), 5.93 (br. s., 0.3H), 5.54 (s, 0.7H), 5.48 (br. s., 0.7H), 4.27 - 4.11 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.38 - 3.26 (m, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.69 (s, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.24 (s, 7H), 1.23 - 1.19 (m, 5H), 1.14 (s, 3H). LCMS (M+H) = 575.5
実施例12
(S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルシクロヘキシ−1−エン−1−イル)−2−(5−(4−フルオロベンジル)オキサゾール−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸:(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルシクロヘキシ−1−エン−1−イル)−2−(5−(4−フルオロベンジル)オキサゾール−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(26mg、0.045mmol)のMeOH(1.5mL)溶液に、1M NaOH(0.226mL、0.226mmol)を添加し、混合物を65℃で4時間加熱した。混合物を冷却し、分取HPLCで精製して、(S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルシクロヘキシ−1−エン−1−イル)−2−(5−(4−フルオロベンジル)オキサゾール−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸(14.8mg、0.026mmol、56.9%収率)を約2:1のアトロプ異性体の混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.18 (t, J=8.9 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.32 (br. s., 0.6H), 5.86 (br. s., 0.4H), 5.32 (br. s., 0.6H), 5.22 (br. s., 0.4H), 4.16 (s, 2H), 2.67 (s, 1.2H), 2.60 (s, 1.8H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.09 (s, 1H), 2.04 (br. s., 1H), 1.67 - 1.54 (m, 1H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.15 (s, 6H), 1.12 (s, 3H), 1.08 (s, 3H). LCMS (M+H) = 547.4
中間体22
(S)−エチル6−(1−(tert−ブトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキシレート:(S)−エチル6−(1−(tert−ブトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−ヨード−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキシレート(300mg、0.613mmol)および4,4−ジメチルピペリジン、HCl(138mg、0.920mmol)のNMP(3mL)溶液にDIEA(0.321mL、1.839mmol)を添加し、混合物を50℃で4時間加熱した。この時点でLCMSは約40%の変換を示し、それゆえに、混合物を同温度で週末の間加熱した。この時点でLCMSは反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し、分取HPLCで精製して、(S)−エチル6−(1−(tert−ブトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキシレート(220mg、0.464mmol、76%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz CDCl3) δ 7.03 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.47 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.30 - 4.11 (m, 2H), 3.21-2.98 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.46 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.25 - 1.22 (m, 3H), 1.14 (s, 6H). LCMS (M+H) = 475.2
中間体23
(S)−6−(1−(tert−ブトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸:(S)−エチル6−(1−(tert−ブトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキシレート(410mg、0.864mmol)のEtOH(10mL)溶液に、1M NaOH(0.864mL、0.864mmol)を添加し、得られた混合物を室温で、4時間撹拌した。この時点でLCMSは反応の完了を示した。溶媒を減圧下除去した。混合物を水(3mL)で希釈し、1N HClで酸性化し、酢酸エチル(25mL)で抽出し、塩水(10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、(S)−6−(1−(tert−ブトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸(337mg、0.755mmol、87%収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.82 - 1.60 (m, 4H), 1.60 - 1.46 (m, 4H), 1.28 - 1.22 (m, 12H), 1.14 (s, 6H). LCMS (M+H) = 447.4
中間体24
(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート:(S)−6−(1−(tert−ブトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸(200mg、0.448mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に、塩化オキサリル(0.059mL、0.672mmol)と、1滴のDMFを添加し、混合物を室温で、1時間撹拌した。粗製の酸クロライドを、予め撹拌した1−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−オン、HCl(182mg、0.896mmol)およびDIEA(0.469mL、2.69mmol)のCH2Cl2(3.00mL)溶液に添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として50〜100%EtOAc/ヘキサン使用)で精製して、(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(150mg、0.252mmol、56.2%収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (t, J=4.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.12 - 7.03 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 4.44 (d, J=4.5 Hz, 2H), 4.30 - 4.10 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.32 - 1.21 (m, 13H). LCMS (M+H) = 596.5
中間体25
(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(5−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート:(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(150mg、0.252mmol)のトルエン溶液に、ローソン試薬(306mg、0.755mmol)を天下し、15分、rt、30分、60℃そして5時間、100℃で撹拌した。得られた透明黄色混合物を冷却し、濃縮し、シリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィー(溶離剤として5〜30%EtOAc/ヘキサンを使用)で精製して、(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(5−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(50mg、0.084mmol、33.4%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.08 - 6.98 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 4.31 - 4.10 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.76 - 1.48 (m, 8H), 1.26 (s, 9H), 1.26 - 1.19 (m, 3H), 1.14 (s, 6H). LCMS (M+H) = 594.4
実施例13
(S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(5−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸:(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(5−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(50mg、0.084mmol)のMeOH(2mL)溶液に、1N NaOH(0.253mL、0.253mmol)を添加し、混合物を60℃で5時間加熱した。混合物を冷却し、分取HPLCで精製して、(S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(5−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸を得た(27.3mg、0.048mmol、57.3%収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.37 (dd, J=8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J=8.9 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 4.28 (s, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), 1.07 (s., 6H). LCMS (M+H) = 566.3
中間体26
2−(4−フルオロフェニル)プロパノイルクロライド:2−(4−フルオロフェニル)プロパン酸(3g、17.84mmol)のCH2Cl2(40mL)溶液に、塩化オキサリル(15.16mL、30.3mmol)、続いて数滴のDMFを滴下し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この時点でLCMS(メタノール中)は、対応するメチルエステルを示した。混合物を濃縮し、高減圧下で1時間乾燥して、2−(4−フルオロフェニル)プロパノイルクロライドを明褐色油状物として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
中間体27
1−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)ブタン−2−オン、HCl:−78℃の、1M LiHMDS(29.4mL、29.4mmol)のTHF(80mL)溶液に、メチル2−イソシアノアセテート(2.63g、26.5mmol)のTHF(10mL)溶液を5分にわたり滴下した。30分後、2−(4−フルオロフェニル)プロパノイルクロライド(3.3g、17.68mmol)のTHF(20mL)溶液を5分かけて添加した。1時間後、冷却浴を外し、混合物を室温で16時間撹拌した。水(25mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣を濃HCl(40mL)と3時間還流した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで摩砕して、高減圧下に乾燥して、1−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)ブタン−2−オン、HCl(2.5g、11.49mmol、64.9%収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.12 (m, 2H), 4.16 - 3.99 (m, 2H), 3.81 - 3.68 (m, 1H), 1.36 (d, J=7.1 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 182.2
中間体28
(2S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソブチル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート:(S)−6−(1−(tert−ブトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸(100mg、0.224mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に、塩化オキサリル(0.123mL、0.246mmol)を添加した。1滴のDMFを添加し、混合物を室温で、1時間撹拌した。粗製の酸クロライドを予め撹拌した1−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)ブタン−2−オン、HCl(73.1mg、0.336mmol)およびDIEA(0.235mL、1.344mmol)のCH2Cl2(2.000mL)溶液に添加し、得られた溶液を室温で4時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として5〜70%EtOAc/Hex使用)で精製して、(2S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソブチル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(80mg、0.131mmol、58.6%収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (t, J=4.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=7.9, 5.4 Hz, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 4.35 - 4.31 (m, 2H), 4.30 - 4.10 (m, 3H), 3.91 (q, J=7.0 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.68 - 1.63 (m, 5H), 1.61 - 1.54 (m, 2H), 1.51 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.27 - 1.22 (m, 12H), 1.19 (s., 6H). LCMS (M+H) = 610.7
実施例14
(2S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(5−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)チアゾール−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸:(2S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソブチル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(67mg、0.110mmol)のトルエン溶液に、ローソン試薬(48.9mg、0.121mmol)を添加し、15分、rt、1時間、60℃、2時間で撹拌した。この時点でLCMSは、所望の生成物の出現として反応の完了を示した。混合物を冷却し、濃縮し、1M NaOH(0.330mL、0.330mmol)のMeOH(3mL)溶液で65℃で4時間処理した。混合物を冷却し、分取HPLCで精製して、(2S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(5−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)チアゾール−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸を得た(40mg、0.069mmol、62.8%収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 7.39 (br. s., 2H), 7.17 (t, J=8.5 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.59 (br. s., 1H), 4.56 (d, J=6.7 Hz, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.68 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.59 (br. s., 2H), 1.45 (br. s., 2H), 1.15 (s, 9H), 1.05 (br. s., 6H)。4ピペリジン水素不明。LCMS (M+H) = 580.7
中間体29
1−アミノ−3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)プロパン−2−オン、HCl:−78℃の、1M LiHMDS(19.57mL、19.57mmol)のTHF(70mL)溶液に、メチル2−イソシアノアセテート(1.752g、17.68mmol)のTHF(10mL)溶液を5分かけて滴下した。30分後、2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)アセチルクロライド(2.2g、11.79mmol)のTHF(20mL)溶液を5分かけて添加した。1時間後、冷却浴を外し、混合物を室温で16時間撹拌した。水(25mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣を濃HCl(30mL)と3時間還流した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過により取得し、酢酸エチルで洗浄し、高減圧下に乾燥して、1−アミノ−3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)プロパン−2−オン、HCl(1.2g、5.51mmol、46.8%収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 - 6.97 (m, 3H), 4.01 (br. s., 2H), 3.41 (br. s., 2H), 2.23 (s, 3H). LCMS (M+H) = 182.2
中間体30
(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−((3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート:(S)−6−(1−(tert−ブトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸(100mg、0.224mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に、塩化オキサリル(0.123mL、0.246mmol)と1滴のDMFを添加し、混合物を室温で、1時間撹拌した。粗製の酸クロライドを、予め撹拌した1−アミノ−3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)プロパン−2−オン、HCl(73.1mg、0.336mmol)およびDIEA(0.235mL、1.344mmol)のCH2Cl2(2.000mL)溶液に添加し、得られた溶液を室温で4時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として5〜70%EtOAc/ヘキサン使用)で精製して、(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−((3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(75mg、0.123mmol、54.9%収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (t, J=4.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 3H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.42 (d, J=4.5 Hz, 2H), 4.30 - 4.10 (m, 3H), 3.78 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.29 (d, J=1.8 Hz, 3H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.29 - 1.21 (m, 12H), 1.17 (s, 6H). ピペリジン4水素不明. LCMS (M+H) = 610.7
実施例15
(S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(5−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)チアゾール−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸:(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−((3−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(70mg、0.115mmol)のトルエン溶液に、ローソン試薬(51.1mg、0.126mmol)を添加し、15分、rt、1時間、60℃、2時間撹拌した。この時点でLCMSは、所望の生成物の出現として反応の完了を示した。混合物を冷却し、濃縮し、1M NaOH(0.344mL、0.344mmol)のMeOH(3mL)溶液で65℃で4時間処理した。混合物を冷却し、分取HPLCで精製して、(S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(5−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)チアゾール−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸を得た(37mg、0.064mmol、55.6%収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 7.22 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.15 (br. s., 1H), 7.12 - 7.01 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.59 (br. s., 2H), 1.45 (br. s., 2H), 1.15 (s, 9H), 1.05 (br. s., 6H)。4ピペリジン水素不明。LCMS (M+H) = 580.7
中間体31
1−アミノ−4−(4−フルオロフェニル)ブタン−2−オール:乾燥丸底フラスコ中、TMS−CN(2.62mL、19.52mmol)を、3−(4−フルオロフェニル)プロパナール(2.7g、17.74mmol)およびZnI2(0.283g、0.887mmol)の混合物に添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。粗製のシアノヒドリンエーテルをエーテル(5mL)に溶解し、2M LiAlH4/THF(9.76mL、19.52mmol)のエーテル(20mL)溶液に滴下し、室温で1時間撹拌した。水(1mL)、15%NaOH(1mL)および水(2mL)を滴下した。混合物を15分撹拌した(顆粒状黄色沈殿物が形成した)。濾過、乾燥(Na2SO4)、濃縮により、1−アミノ−4−(4−フルオロフェニル)ブタン−2−オール(1.7g、9.28mmol、52.3%収率)を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.09 (m, 2H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 3.53 (tt, J=8.2, 3.9 Hz, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.55 (dd, J=12.6, 8.4 Hz, 1H), 1.77 - 1.62 (m, 2H)
中間体32
(2S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−((4−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシブチル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート:(S)−6−(1−(tert−ブトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸(150mg、0.336mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に、塩化オキサリル(0.185mL、0.370mmol)と1滴のDMFを添加し、混合物を室温で、1時間撹拌した。粗製の酸クロライドを、予め撹拌した1−アミノ−4−(4−フルオロフェニル)ブタン−2−オール、HCl(111mg、0.504mmol)およびDIEA(0.352mL、2.015mmol)のCH2Cl2(3.00mL)溶液に添加し、得られた溶液を室温で4時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として5〜70%EtOAc/Hex使用)で精製して、(2S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−((4−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシブチル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(90mg、0.147mmol、43.8%収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (br. s., 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.31 - 4.09 (m, 3H), 3.89 (br. s., 1H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 2H), 2.90 - 2.69 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.55 (br. s., 2H), 1.31 - 1.21 (m, 12H), 1.11 (s, 6H)。4ピペリジン水素不明。LCMS (M+H) = 612.7
中間体33
(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−((4−(4−フルオロフェニル)−2−オキソブチル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート:(2S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−((4−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシブチル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(90mg、0.147mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に、粉砕4Aシーブ(55mg)およびNMO(25.9mg、0.221mmol)を添加した。混合物を10分撹拌後、TPAP(5.17mg、0.015mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。この時点でLCMSは反応の完了を示した。混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、バイオタージ(0〜50%EtOAc/ヘキサン;25gカラム)で精製して、(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−((4−(4−フルオロフェニル)−2−オキソブチル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(60mg、0.098mmol、66.9%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (t, J=4.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.36 (d, J=4.5 Hz, 2H), 4.30 - 4.07 (m, 3H), 3.06 - 2.93 (m, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.74 - 1.62 (m, 5H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.27 - 1.22 (m, 12H), 1.19 (br. s., 6H). LCMS (M+H) = 610.5
実施例16
(S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(5−(4−フルオロフェネチル)チアゾール−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸:(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−((4−(4−フルオロフェニル)−2−オキソブチル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(60mg、0.098mmol)のトルエン溶液に、ローソン試薬(43.8mg、0.108mmol)を添加し、15分、rt、1時間、60℃、2時間撹拌した。この時点でLCMSは、所望の生成物の出現として反応の完了を示した。混合物を冷却し、濃縮し、1M NaOH(0.295mL、0.295mmol)のMeOH(3mL)溶液で65℃で4時間処理した。混合物を冷却し、分取HPLCで精製して、(S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(5−(4−フルオロフェネチル)チアゾール−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸を得た(35mg、0.060mmol、61.4%収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (s, 1H), 7.30 (dd, J=8.2, 5.8 Hz, 2H), 7.10 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.21 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.96 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.60 (br. s., 2H), 1.47 (br. s., 2H), 1.16 (s, 9H), 1.08 (br. s., 6H)。ピペリジンから4プロトン欠落。LCMS (M+H) = 580.6
中間体34
(S)−6−(1−(tert−ブトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−ヨード−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸:(S)−エチル6−(1−(tert−ブトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−ヨード−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキシレート(5g、10.22mmol)のエタノール(100mL)溶液に、1M NaOH(10.22mL、10.22mmol)を添加し、得られた混合物を室温で、3時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水(100mL)で希釈し、エーテル(100mL)で抽出した。水層を1M HClで酸性化し、エーテル(150mL)で抽出し、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をエーテル/ヘキサンで摩砕し、固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、高減圧下に乾燥して、(S)−6−(1−(tert−ブトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−ヨード−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸(3.4g、7.37mmol、72.1%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.38 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.31 - 4.12 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.31 (s, 9H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 462.15
中間体35
(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−7−ヨード−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート:(S)−6−(1−(tert−ブトキシ)−2−エトキシ−2−オキソエチル)−7−ヨード−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸(2.5g、5.42mmol)のCH2Cl2(50mL)溶液に、塩化オキサリル(0.522mL、5.96mmol)と1滴のDMFを添加し、混合物を室温で、1時間撹拌した。粗製の酸クロライドを、予め撹拌した1−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−オン、HCl(1.435g、7.05mmol)およびDIEA(5.68mL、32.5mmol)のCH2Cl2(50.0mL)溶液に添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として5〜70%EtOAc/Hex使用)で精製して、(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−7−ヨード−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(2g、3.28mmol、60.5%収率)を明黄色固体として得た(回転異性体の混合物)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.82 (t, J=4.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 0.2H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.19 (s, 0.8H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 5.64 (s, 0.8H), 5.64 (s, 0.2H), 4.45 (d, J=5.0 Hz, 2H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 3.85 - 3.81 (m, 2H), 2.74 - 2.68 (m, 3H), 1.30(s 2H), 1.29 (s, 7H), 1.26 - 1.22 (m, 3H). LCMS (M+H) = 611.3
中間体36
(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4−エチル−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート:(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−7−ヨード−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(100mg、0.164mmol)および4−エチル−4−メチルピペリジン(41.7mg、0.328mmol)のNMP(2mL)溶液に、DIEA(0.086mL、0.491mmol)を添加し、混合物を60℃で4時間加熱した。この時点でLCMSは反応の完了を示した。混合物室温に冷却し、水で希釈し、エーテル(3×20mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(5〜70%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4−エチル−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(85mg、0.139mmol、85%収率)を粘性油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83 (t, J=4.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.12 - 7.01 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 4.44 (d, J=4.7 Hz, 2H), 4.28 - 4.12 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.63 - 1.60 (m, 2H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 1.31 - 1.27 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.25 - 1.20 (m, 3H), 1.17 - 1.09 (m, 3H), 0.95 (t, J=7.5 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 610.5
実施例17
(S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4−エチル−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−(5−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸:(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4−エチル−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(80mg、0.131mmol)のトルエン溶液に、ローソン試薬(58.4mg、0.144mmol)を添加し、15分、rt、1時間、60℃、2時間撹拌した。この時点でLCMSは、所望の生成物の出現として反応の完了を示した。混合物を冷却し、濃縮し、1M NaOH(0.394mL、0.394mmol)のMeOH(2mL)で65℃で4時間処理した。混合物を冷却し、分取HPLCで精製して、(S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4−エチル−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−(5−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸を得た(58mg、0.100mmol、76%収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.38 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 4.28 (s, 2H), 3.45-3.30 (m, 4H), 2.55 (s,3H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), 1.03 (br. s., 3H), 0.87 (t, J=7.5 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 580.4
中間体37
(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−7−(4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート:(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−7−ヨード−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(100mg、0.164mmol)および4−メチルピペリジン−4−オール、HCl(49.7mg、0.328mmol)のNMP(2mL)溶液に、DIEA(0.086mL、0.491mmol)を添加し、混合物を60℃で16時間加熱した。この時点でLCMSは反応の完了を示した。混合物室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し(2×50mL)、dried (Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(5〜70%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−7−(4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(60mg、0.100mmol、61.3%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (br. s., 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.10 - 7.01 (m, 3H), 5.91 (br. s., 1H), 4.42 (dd, J=4.8, 2.5 Hz, 2H), 4.31 - 4.14 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.39 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.27-1.23 (m, 3H). LCMS (M+H) = 598.5
実施例18および19
(S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(2−(5−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−イル)−7−(4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸および(S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(2−(5−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−イル)−5−メチル−7−(4−メチル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸:(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−7−(4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(60mg、0.100mmol)のトルエン溶液に、ローソン試薬(44.7mg、0.110mmol)を添加し、15分、rt、1時間、60℃、3時間撹拌した。この時点でLCMSは所望の生成物および脱水副産物を示した。混合物を冷却し、濃縮し、1M NaOH(0.301mL、0.301mmol)のMeOH(2mL)溶液で、60℃で3時間処理した。混合物を冷却し、分取HPLCで精製して、次の生成物を得た。
実施例18:(S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(2−(5−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−イル)−7−(4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸(22mg、0.039mmol、38.6%収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.38 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J=8.9 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.42-4.35 (m, 4H), 4.27 (s, 2H), 3.18 (br. s., 2H), 2.49 (s, 3H), 1.70-1.61 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 1.16 (s, 9H). LCMS (M+H) = 568.3
実施例19:(S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(2−(5−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−イル)−5−メチル−7−(4−メチル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸(13.4mg、0.024mmol、24.28%収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1H), 7.38 (dd, J=8.5, 5.8 Hz, 2H), 7.18 (t, J=8.9 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.62 (br. s., 1H), 5.56 (br. s., 1H), 4.26 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.33-2.18 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (M+H) = 550.3
中間体38
(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−7−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート:(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−7−ヨード−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(60mg、0.098mmol)および4−フェニルピペリジン−4−オール(34.8mg、0.197mmol)のNMP(1mL)溶液に、DIEA(0.052mL、0.295mmol)を添加し、混合物を60℃で72時間加熱した。この時点でLCMSは反応の完了を示した。混合物室温に冷却し、水で希釈し、エーテル(2×50mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(5〜40%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−7−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(50mg、0.076mmol、77%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.89 (br. s., 1H), 7.64 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.43 (br. s., 2H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.11 - 7.05 (m, 3H), 5.33 (s, 1H), 4.45 (d, J=4.6 Hz, 2H), 4.30 - 4.12 (m, 3H), 3.83 (s, 2H), 2.67 (br. s., 3H), 2.30-2.25 (m,1H), 2.04 - 1.91 (m, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.27 - 1.21 (m, 3H). L CMS(M+H) = 660.6
実施例20
(S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(2−(5−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−イル)−5−メチル−7−(4−フェニル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸:(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−7−(4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(50mg、0.076mmol)のトルエン溶液に、ローソン試薬(33.7mg、0.083mmol)を添加し、15分、rt、1時間、60℃、2時間撹拌した。この時点で、LCMSは大部分が所望の生成物ではなく脱水副産物であることを示した。混合物を冷却し、濃縮し、1M NaOH(0.227mL、0.227mmol)のMeOH(2mL)溶液と、70℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、分取HPLCで精製して、(S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(2−(5−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−イル)−5−メチル−7−(4−フェニル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸(9mg、0.015mmol、19.41%収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 7.54 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 4H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.37 (br. s., 1H), 5.71 (br. s., 1H), 4.25 (s, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.56 (s, 1H), 1.15 (s, 9H). LCMS (M+H) = 612.5
中間体39
(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−7−(4−(ヒドロキシメチル)−4−メチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート:(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−7−ヨード−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(70mg、0.115mmol)および(4−メチルピペリジン−4−イル)メタノール・HCl(38.0mg、0.229mmol)のNMP(1.5mL)溶液に、DIEA(0.060mL、0.344mmol)を添加し、混合物を60℃で4時間加熱した。この時点でLCMSは反応の完了を示した。混合物室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(5〜70%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−7−(4−(ヒドロキシメチル)−4−メチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(47mg、0.077mmol、67.0%収率)を粘性油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92 (br. s., 1H), 7.25 (dd, J=8.5, 5.4 Hz, 2H), 7.14 - 7.03 (m, 3H), 5.98 (br. s., 1H), 4.45 (d, J=4.3 Hz, 2H), 4.28 - 4.09 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.76-2.87 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.58 (br. s., 1H), 1.52 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.31 - 1.19 (m, 15H). LCMS (M+H) = 612.6
実施例21
(S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(2−(5−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−イル)−7−(4−(ヒドロキシメチル)−4−メチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸:(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−7−(4−(ヒドロキシメチル)−4−メチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(48mg、0.078mmol)のトルエン溶液に、ローソン試薬(34.9mg、0.086mmol)を添加し、15分、rtそして80℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、1N NaOH(0.235mL、0.235mmol)のMeOH(2mL)溶液で、70℃で5時間処理した。混合物を冷却し、濃縮し、分取HPLCで精製して、(S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(2−(5−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−イル)−7−(4−(ヒドロキシメチル)−4−メチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸を得た(7.9mg、0.014mmol、17.31%収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.38 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J=9.0 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.73 (br. s., 1H), 4.65 (br. s., 1H), 4.28 (s, 2H), 1.83-1.74 (m,1H), 1.68-1.62 (m,1H), 1.83-1.74 (m,1H), 1.48-1.43 (m, 1H), 1.36-1.31 (m,1H), 1.18 (s, 9H), 1.04 (s, 3H). LCMS (M+H) = 582.4
中間体40
(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−7−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート:(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−7−ヨード−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(100mg、0.164mmol)および4−メトキシ−4−メチルピペリジン・HCl(54.3mg、0.328mmol)のNMP(2mL)の溶液に、DIEA(0.086mL、0.491mmol)を添加し、混合物を60℃で16時間加熱した。この時点でLCMSは反応の完了を示した。混合物室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し(2×50mL)、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(5〜70%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−7−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(62mg、0.101mmol、61.9%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (br. s., 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 3H), 5.91 (br. s., 1H), 4.43 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 2H), 4.31 - 4.11 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 1.36 (br. s., 3H), 1.27 - 1.22 (m, 12H)。4ピペリジン水素不明。LCMS (M+H) = 612.6
実施例22
(S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(2−(5−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−イル)−7−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸:(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−7−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(62mg、0.101mmol)のトルエン溶液に、ローソン試薬(45.1mg、0.111mmol)を添加し、15分、rt、1時間、60℃、2時間撹拌した。この時点でLCMSは反応の完了と、所望の生成物の出現を示した。混合物を冷却し、濃縮し、1N NaOH(0.304mL、0.304mmol)のMeOH(2mL)溶液で、65℃で4時間処理した。混合物を冷却し、分取HPLCで精製して、(S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(2−(5−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−イル)−7−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸を得た(39mg、0.067mmol、66.1%収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (s, 1H), 7.16 (dd, J=8.2, 5.8 Hz, 2H), 6.96 (t, J=8.9 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.26 (br. s., 1H), 4.05 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.56 (d, J=8.2 Hz, 1H), 1.36 (br. s., 1H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (s, 9H)。4ピペリジン水素不明。LCMS (M+H) = 482.5
中間体41
参照:WO2008/118718
tert−ブチル4−ホルミル−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート:tert−ブチル4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシレート(4.5g、21.10mmol)のCH2Cl2(50mL)溶液に、0℃でKOtBu(3.08g、27.4mmol)、続いてMeI(3.96mL、63.3mmol)を添加し、得られた混合物を0℃で30分撹拌し、室温に温め、1.5時間撹拌した。反応混合物を塩水に注加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(0〜20%EtOAc/ヘキサン)で精製して、tert−ブチル4−ホルミル−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(1.8g、7.92mmol、37.5%収率)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 1.93 (dt, J=13.7, 4.1 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.46 - 1.37 (m, 2H), 1.10 (s, 3H). LCMS (M+H) = 228.1
中間体42
tert−ブチル4−メチル−4−ビニルピペリジン−1−カルボキシレート(参照:US6140333):CH3PPh3Br(1037mg、2.90mmol)のTHF(20mL)溶液に、0℃で2.5M nBuLi(2.105mL、3.43mmol)を添加し、混合物を30分撹拌した。tert−ブチル4−ホルミル−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(600mg、2.64mmol)のTHF(5mL)を滴下し、混合物を1時間、0℃で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NH4Clおよび塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(0〜30%EtOAc/ヘキサン)で精製して、tert−ブチル4−メチル−4−ビニルピペリジン−1−カルボキシレート(310mg、1.376mmol、52.1%収率)を無色液体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.79 (dd, J=17.7, 10.9 Hz, 1H), 5.09 - 4.92 (m, 2H), 3.49 (ddd, J=13.4, 7.1, 3.9 Hz, 2H), 3.38 - 3.22 (m, 2H), 1.59 (ddd, J=13.0, 7.1, 3.5 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.40 (ddd, J=13.2, 8.9, 3.9 Hz, 2H), 1.05 (s, 3H)
中間体43
tert−ブチル4−シクロプロピル−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート:tert−ブチル4−メチル−4−ビニルピペリジン−1−カルボキシレート(310mg、1.376mmol)のジエチルエーテル(10mL)溶液を0℃に冷却し、Pd(OAc)2(15.44mg、0.069mmol)、続いて新たに調製したCH2N2エーテル溶液を少しずつ添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をAcOHの滴下により反応停止させ、飽和NaHCO3溶液で希釈した。混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥した。粗製の物質のH NMRは、約20%の所望のシクロプロピル生成物が出発物質と共溶出することを示した。次工程でそのまま使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.78-3.66 (m, 2H), 3.14 (ddd, J=13.6, 10.2, 3.5 Hz, 2H), 1.38 - 1.34 (m, 2H), 1.29 - 1.20 (m, 2H), 1.05(s, 9H), 0.80 (s, 3H), 0.32 - 0.21 (m, 4H)
中間体44および45
4−メチル−4−ビニルピペリジン、HClおよび4−シクロプロピル−4−メチルピペリジン、HCl:上記工程からのtert−ブチル4−メチル−4−ビニルピペリジン−1−カルボキシレート(240mg、1.065mmol)およびtert−ブチル4−シクロプロピル−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(255mg、1.065mmol)混合物および4M HClのジオキサン溶液(1.331ml、5.33mmol)を室温で、3時間撹拌した。混合物を濃縮し、固体をエーテル/ヘキサンで摩砕し、濾過し、高減圧下に乾燥して、160mgのビニルおよびシクロプロピルアミンの混合物を得た。さらに精製することなく、次工程でそのまま使用した。
実施例23および24
(S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(2−(5−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−イル)−5−メチル−7−(4−メチル−4−ビニルピペリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸および(S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4−シクロプロピル−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−(5−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸:(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−7−ヨード−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(300mg、0.491mmol)および上記工程からのビニルおよびシクロプロピル4−メチルピペリジンの混合物(160mg)のNMP(3mL)溶液に、DIEA(0.258mL、1.474mmol)を添加し、混合物を60℃で16時間加熱した。この時点でLCMSは反応の完了を示した。混合物室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し(2×50mL)、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(5〜70%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−5−メチル−7−(4−メチル−4−ビニルピペリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(LCMS (M+H) = 608.4)および(S)−エチル2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4−シクロプロピル−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−((3−(4−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル)カルバモイル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(LCMS (M+H) = 622.4)の約3:1の分離不可能な混合物を得て、これを、ローソン試薬(65.9mg、0.163mmol)のトルエン(5mL)溶液で、60℃で1時間処理した。混合物を濃縮し、粗製物を1M NaOH(0.592mL、0.592mmol)のMeOH(3mL)溶液で、70℃で3時間処理した。混合物を室温に冷却し、分取HPLCで精製して、次の生成物を得た。
実施例23:(S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(2−(5−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−イル)−5−メチル−7−(4−メチル−4−ビニルピペリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸を得た(50mg、0.087mmol、58.4%収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 7.36 (d, J=6.1 Hz, 2H), 7.17 (t, J=8.2 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.92 (dd, J=17.7, 10.7 Hz, 1H), 5.38 (br. s., 1H), 5.08 (d, J=16.5 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.68 (br. s., 2H), 1.50 (br. s., 2H), 1.13 (br. s., 12H)。4ピペリジン水素不明。LCMS (M+H) = 578.4
実施例24:(S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4−シクロプロピル−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−(5−(4−フルオロベンジル)チアゾール−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸を得た(15mg、0.025mmol、17.12%収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.16 (t, J=8.9 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 5.41 (br. s., 1H), 4.25 (br. s., 2H), 1.90 (s, 3H), 1.66 (br. s., 1H), 1.46 (br. s., 2H), 1.31 (br. s., 1H), 1.14 (s, 9H), 0.98-0.94 (m, 4H), 0.30 (d, J=6.4 Hz, 4H)。4ピペリジン水素不明。LCMS (M+H) = 592.4
中間体46
(5−ブロモチオフェン−2−イル)(4−フルオロフェニル)メタノール:5−ブロモチオフェン−2−カルボアルデヒド(1g、5.23mmol)のジエチルエーテル(20mL)溶液に、−15℃で、(4−フルオロフェニル)マグネシウムブロマイドの2M溶液(2.88mL、5.76mmol)を滴下した。混合物を室温に温め、1時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(0〜30%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(5−ブロモチオフェン−2−イル)(4−フルオロフェニル)メタノール(900mg、3.13mmol、59.9%収率)を、明黄色液体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.91 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=3.8, 0.9 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 2.45 (br. s., 1H), 1.60 (br. s., 1H)
中間体47
2−ブロモ−5−(4−フルオロベンジル)チオフェン:(5−ブロモチオフェン−2−イル)(4−フルオロフェニル)メタノール(900mg、3.13mmol)およびEt3SiH(2.503mL、15.67mmol)のクロロホルム(20mL)溶液に、0℃でトリフリン酸(0.557mL、6.27mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で、1時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(0〜20%EtOAc/ヘキサン)で精製して、2−ブロモ−5−(4−フルオロベンジル)チオフェン(600mg、2.213mmol、70.6%収率)を、無色液体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.89 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.57 (dt, J=3.7, 1.1 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H)
中間体48
(5−(4−フルオロベンジル)チオフェン−2−イル)ボロン酸:2−ブロモ−5−(4−フルオロベンジル)チオフェン(300mg、1.106mmol)のTHF(10mL)溶液に、−78℃で、2.5M nBuLi(0.531mL、1.328mmol)を滴下し、得られた混合物を15分撹拌した。トリイソプロピルボラート(1.526mL、6.64mmol)を添加し、混合物を2時間撹拌した。混合物を室温に温め、1N HClで酸性化し、エーテルで抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで摩砕し、固体を濾過し、高減圧下に乾燥して、(5−(4−フルオロベンジル)チオフェン−2−イル)ボロン酸(150mg、0.635mmol、57.4%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.20 - 7.07 (m, 2H), 6.92 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H)
実施例25
(S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(5−(4−フルオロベンジル)チオフェン−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸:(S)−メチル2−(2−ブロモ−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−(tert−ブトキシ)アセテート(50mg、0.107mmol)、(5−(4−フルオロベンジル)チオフェン−2−イル)ボロン酸(50.5mg、0.214mmol)および2M Na2CO3(0.107mL、0.214mmol)のDMF(2mL)中の混合物を15分脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8.65mg、7.49μmol)を添加し、さらに5分脱気を続けた。混合物を90℃で16時間加熱した。室温に冷却後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣を1M NaOH(0.321mL、0.321mmol)のMeOH(3mL)溶液で、70℃で3時間処理した。混合物を冷却し、分取HPLCで精製して、(S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−2−(5−(4−フルオロベンジル)チオフェン−2−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸を得た(24mg、0.042mmol、39.7%収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (br. s., 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.15 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.93 (br. s., 1H), 6.81 (br. s., 1H), 5.72 (br. s., 1H), 4.18 (br. s., 2H), 2.47 (s, 3H), 1.57 (br. s., 2H), 1.46 (br. s., 2H), 1.17 (s., 9H), 1.06 (s., 6H)。4ピペリジン水素不明。LCMS (M+H) = 565.5
中間体49
メチル2−(2−ブロモ−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート:メチル2−(2−ブロモ−7−クロロ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(1.33g、4.18mmol、1当量)のDMF(14mL)溶液に、4,4−ジメチルピペリジン塩酸塩(0.75g、5.01mmol、1.2当量)およびDIPEA(1.75mL、10.02mmol、2.4当量)を添加した。反応物を、油浴温度60℃で加熱した。終了後、反応物を熱源から外し、水で希釈し、EtOAc(×2)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、生成物を灰白色固体として得た(1.50g、91%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.53 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.41 (br. s., 4H), 2.51 (s, H), 1.54 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.09 (s,6H); LCMS (ESI, M+1): 395.25
中間体50
メチル2−(2−ブロモ−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−ヒドロキシアセテート:メチル2−(2−ブロモ−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(1.49g、3.79mmol、1当量)のTHF(38mL)溶液に、−78℃(IPA/CO2)で、KHMDS(THF中、0.91M溶液6.8mL、6.07mmol、1.6当量)を添加した。反応液は深橙色に変わった。15分後、3−フェニル−2−(フェニルスルホニル)−1,2−オキサジリジン(1.49g、5.69mmol、1.5当量)を一回で添加した。反応溶液は顕著に暗色化し、30分撹拌した。反応物を冷却浴から外し、飽和NaHCO3水溶液で反応停止させ、水に添加し、EtOAc(×3)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、生成物を蝋状黄色固体として得た(1.28g、82%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.57 (s, 1H), 5.53 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.78 (br. s., 1H), 4.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.57 - 1.53 (m, J = 3.8 Hz, 4H), 1.10 (s, 6H); LCMS (ESI, M+1): 411.2
中間体51
メチル2−(2−ブロモ−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−オキソアセテート:メチル2−(2−ブロモ−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−ヒドロキシアセテート(1.28g、3.11mmol、1当量)のDCM(16mL)溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(1.85g、4.36mmol、1.4当量)を添加した。30分後、反応物に飽和NHCO3水溶液を添加し、DCM(×3)で抽出した。合わせたDCM抽出物をNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、生成物を黄色固体として得た(0.71g、56%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.56 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.58 - 3.43 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 1.64 - 1.50 (m, 4H), 1.05 (s, 6H); LCMS (ESI, M+1): 409.2
中間体52
(S)−メチル2−(2−ブロモ−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−ヒドロキシアセテート:メチル2−(2−ブロモ−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−オキソアセテート(6.15g、15.03mmol、1当量)のトルエン(200mL)溶液に、(R)−1−メチル−3,3−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2−c][1,2,3]オキシアザボロール(トルエン中1M溶液9.0mL、9.02mmol、0.6当量)を添加した。溶液を−25℃に冷却し(アセトニトリル/CO2)、カテコールボラン(トルエン中50%溶液8.7mL、36.1mmol、2.4当量)を添加した。冷却浴温度を、−15℃〜−25℃の間に4時間維持した。反応物をEtOAc(35mL)および10%K2CO3水溶液(35mL)で希釈し、環境温度に温めた。反応停止させた溶液を45分撹拌し、水に添加した。エーテル(×3)で抽出した。合わせたエーテル抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜70%EtOAc/ヘキサン)で精製して、生成物を淡黄色ガラス状物として得た(5.68g、92%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.58 (s, 1H), 5.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.73 - 3.14 (m very broad, 4H), 2.62 (s, 3H), 1.60 - 1.54 (m, 4H), 1.11 (s, 6H); LCMS (ESI, M+1): 411.05
中間体53
(S)−メチル2−(2−ブロモ−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−(tert−ブトキシ)アセテート:(S)−メチル2−(2−ブロモ−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−ヒドロキシアセテート(5.68g、13.81mmol、1当量)のDCM(92mL)および酢酸t−ブチル(184mL)溶液に、70%過塩素酸(3.3mL、55.2mmol、4当量)を添加した。反応液は淡黄色に変わった。3時間後、反応物に飽和NaHCO3水溶液を極めて注意深く添加し、CHCl3(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜70%EtOAc/ヘキサン)で精製して、生成物を淡黄色固体(2.8g、43%)として得て、出発物質(3.0g、53%)を回収した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.54 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.58 (s, 8H), 1.24 (s, 9H), 1.11 (s, 6H); LCMS (ESI, M+1):467.3
中間体54
5−ベンジルオキサゾリジン−2−オン:US5744466に記載の方法に従い製造した。
中間体55
3−フェノキシピロリジン−2−オン:フェノール(0.279g、2.97mmol、1.2当量)、3−ヒドロキシピロリジン−2−オン(0.25g、2.47mmol、1当量)およびトリフェニルホスフィン(0.908g、3.46mmol、1.4当量)のTHF(12mL)溶液に、DIAD(0.67mL、3.46mmol、1.4当量)を添加した。2時間撹拌後、TLCによると反応は完了し、減圧下濃縮した。粗製の生成物をフラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、3−フェノキシピロリジン−2−オン(0.116g、27%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.11 - 6.98 (m, 3H), 5.80 (br. s., 1H), 4.91 - 4.81 (m, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.43 (dt, J = 9.5, 7.3 Hz, 1H), 2.65 (dtd, J = 13.4, 7.6, 3.8 Hz, 1H), 2.29 (ddt, J = 13.5, 8.6, 6.8 Hz, 1H)
中間体56
4−ベンジル−1H−ピラゾール:Echevarria, A.; Elguero, J. Syn. Comm. 1993, 23, 925-930に記載の方法に従い製造した。
中間体57
4−ベンジル−3−クロロ−1H−ピラゾール:Echevarria, A.; Elguero, J. Syn. Comm. 1993, 23, 925-930に記載の方法に従い製造した。
中間体58
4−ベンジル−1H−イミダゾール:De Esch, I. J. P.; Gaffar, A.; Menge, W. M. P. V.; Timmerman, H. Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 3003-3009に記載の方法に従い製造した。
中間体59
5−ベンジル−1H−ピラゾール:Almirante, N.; Cerri, A.; Fedrizzi, G.; Marazzi, G.; Santagostino, M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3287-3290に記載の方法に従い製造した。
中間体60
tert−ブチル4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート:N2雰囲気下、臭化メチルマグネシウムの3Nエーテル溶液(1.67mL、5.02mmol)を、冷却した(−25℃)tert−ブチル4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(4g、20.08mmol)のエーテル(20mL)溶液に添加した。反応混合物をrtに温め、2時間撹拌した。0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により反応停止させた。さらに20mLのエーテルを添加し、混合物を分液漏斗で分液した。有機層を取っておき、水層をさらに20mLのエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発して、油状物を得て、これを0〜50%EtOAc/ヘキサンで溶出するバイオタージで精製して、tert−ブチル4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(4.30g、18.0mmol、90%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.84 - 3.65 (m, 2H), 3.34 - 3.18 (m, 2H), 2.59 - 2.39 (m, 1H), 1.61 - 1.53 (m, 4H), 1.50 - 1.45 (m, 9H), 1.32 - 1.27 (m, 3H)
中間体61
tert−ブチル4−(アリルオキシ)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート:tert−ブチル4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(4.30g、20.0mmol)のDMF(50mL)中の混合物に、0℃でNaH(60wt%)(1.60g、39.9mmol)を添加した。混合物をrtで2時間撹拌した。この時点で臭化アリル(8.64mL、100mmol)を5分かけてゆっくり添加した。反応混合物をrtで3時間撹拌した。0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させた。反応混合物をエーテルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、無色油状物を得て、これを、0〜25%EtOAc/ヘキサンで溶出するバイオタージで精製して、3.1g(61%)のtert−ブチル4−(アリルオキシ)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレートを無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.02 - 5.90 (m, 1H), 5.32 (dd, J=17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.16 (dd, J=10.4, 1.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 2H), 3.73 (br. s., 2H), 3.19 (br. s., 2H), 1.78 (d, J=13.1 Hz, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 11H), 1.21 (s, 3H)
中間体62
4−(アリルオキシ)−4−メチルピペリジン塩酸塩:tert−ブチル4−(アリルオキシ)−4−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(3.10g、12.1mmol)および4N HCl/ジオキサン(15mL、60.0mmol)の混合物を、rtで3時間撹拌した。減圧下に濃縮して、2.2g(95%)の4−(アリルオキシ)−4−メチルピペリジン塩酸塩を明褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.02 - 5.92 (m, 1H), 5.33 (dd, J=17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.15 (dd, J=10.6, 1.7 Hz, 1H), 3.96 (dt, J=5.1, 1.6 Hz, 2H), 3.23 - 3.18 (m, 4H), 2.06 (dd, J=15.3, 2.5 Hz, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.31 - 1.28 (s, 3H)
中間体63
メチル2−(7−(4−(アリルオキシ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−ブロモ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート:メチル2−(2−ブロモ−7−クロロ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(13.4g、41.9mmol、1当量)、4−(アリルオキシ)−4−メチルピペリジン(7.16g、46.1mmol、1.1当量)およびDIPEA(17.6mL、101mmol、2.4当量)のDMF(84mL)溶液を、60℃で2時間加熱した。反応物を水に添加し、エーテル(×2)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/hex)で精製して、メチル2−(7−(4−(アリルオキシ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−ブロモ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテートを得た(17.7g、97%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.52 (s, 1H), 6.02 (ddt, J = 17.2, 10.4, 5.2 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.22 (dq, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 3.99 (dt, J = 5.2, 1.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.79 - 3.76 (m, 2H), 3.70 - 3.56 (m, J = 7.4 Hz, 2H), 3.33 (br. s., 2H), 2.50 (s, 3H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, J = 9.3 Hz, 2H), 1.32 (s, 3H); LCMS (ESI, M+1): 437.20
中間体64
メチル2−(7−(4−(アリルオキシ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−ブロモ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−オキソアセテート:メチル2−(7−(4−(アリルオキシ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−ブロモ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)アセテート(17.7g、40.5mmol、1当量)のTHF(200mL)溶液を、−78℃(IPA/CO2)に冷却した。KHMDS(THF中0.91M溶液72mL、64.9mmol、1.6当量)を〜2分かけて滴下した。反応液は深橙色に変わった。30分後、3−フェニル−2−(フェニルスルホニル)−1,2−オキサジリジン(15.9g、60.8mmol、1.2当量)を一回で添加した。反応液は顕著に暗色化した。30分後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に添加し、エーテル(×2)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下濃縮して、粗製の生成物を褐色油状物として得た。これをDCM(200mL)およびデス・マーチンペルヨージナン(20.6g、48.6mmol、1.2当量)に溶解した。30分後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に添加し、DCM(×3)で抽出した。合わせたDCM抽出物を乾燥し(Na2SO4)、減圧下濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/hex)で精製して、メチル2−(7−(4−(アリルオキシ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−ブロモ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−オキソアセテートを得た(9.2g、50%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.55 (s, 1H), 6.07 - 5.87 (m, 1H), 5.38 (dq, J = 17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.20 (dq, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 5H), 3.69 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.96 - 1.82 (m, 4H), 1.28 (s, 3H); LCMS (ESI, M+1): 450.95
中間体65
(S)−メチル2−(7−(4−(アリルオキシ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−ブロモ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−(tert−ブトキシ)アセテート:メチル2−(7−(4−(アリルオキシ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−ブロモ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−オキソアセテート(9.20g、20.3mmol、1当量)および(R)−1−メチル−3,3−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2−c][1,3,2]オキシアザボロール(トルエン中1M溶液12.2mL、12.2mmol、0.6当量)のトルエン(200mL)溶液を、−25℃に冷却した(MeCN/CO2)。カテコールボラン(トルエン中50%溶液6.8mL、28.4mmol、1.4当量)を添加し、温度を、−15℃〜−25℃の間に18時間維持した。この時点で、さらに(R)−1−メチル−3,3−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2−c][1,3,2]オキシアザボロール(トルエン中1M溶液4mL、4mmol、0.2当量)およびカテコールボラン(トルエン中50%溶液3mL、12.5mmol、0.6当量)を添加した。反応物をさらに4時間撹拌した。10%K2CO3水溶液(100mL)およびEtOAc(100mL)で反応停止させ、冷却浴から離した。45分撹拌後、混合物を水に添加し、エーテル(×4)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥し(MgSO4)、減圧下濃縮して、粗製の生成物を黄色泡状物として得た。これをDCM(50mL)およびtBuOAc(150mL)に溶解した。この溶液に過塩素酸(70%水溶液3.7mL、60.9mmol、3当量)を添加して、濁った橙色溶液を得た。3時間撹拌後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注意深く添加し、DCM(×3)で抽出した。合わせたDCM抽出物を乾燥し(Na2SO4)、減圧下濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/hex)で精製して、(S)−メチル2−(7−(4−(アリルオキシ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−ブロモ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−(tert−ブトキシ)アセテートを得た(3.56g、34%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.54 (s, 1H), 6.09 - 5.97 (m, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.48 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.50 - 3.00 (very broad m, 4H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.24 (s, 9H); LCMS (ESI, M+1): 509.09.
そして、(S)−メチル2−(7−(4−(アリルオキシ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−ブロモ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−ヒドロキシアセテート(4.53g、49%)を回収した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.57 (s, 1H), 6.12 - 5.97 (m, 1H), 5.56 - 5.47 (m, 2H), 5.28 - 5.22 (m, 1H), 4.50 - 3.00 (very broad m, 4H), 4.00 (dt, J = 5.0, 1.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.80 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 3H); LCMS (ESI, M+1): 453.00
実施例26
(S)−2−(2−(3−ベンジル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−(tert−ブトキシ)酢酸:(S)−メチル2−(2−ブロモ−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−(tert−ブトキシ)アセテート(0.041g、0.088mmol、1当量)、1−ベンジルイミダゾリジン−2−オン(0.022g、0.123mmol、1.4当量)、キサントホス(0.006g、0.011mmol、0.12当量)、Cs2CO3(0.046g、0.140mmol、1.6当量)およびPd2(dba)3(0.004g、0.004mmol、0.05当量)のDMF(0.9mL)溶液を、120℃で1時間加熱した。温度を60℃に下げ、MeOH(〜1mL)およびLiOH・H2O(0.074g、1.75mmol、20当量)を添加した。1時間後、反応物を環境温度に冷却し、濾過し、次の条件(カラム:Waters XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;ガードカラム:Waters XBridge C18、19×10mm、5μm粒子;移動相A:水と20mM 酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水と20mM 酢酸アンモニウム;勾配:40〜80%Bを20分かけて、100%Bに5分維持;流速:20mL/分)を用いる分取LC/MSで直接精製て、生成物を得た(0.031g、64%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 - 7.25 (m, 5H), 6.67 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.43 (br. s., 2H), 3.99 - 3.91 (m, J = 4.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.57 (br. s., 2H), 1.45 (br. s., 2H), 1.16 (s, 9H), 1.04 (s, 6H)[注:アルキルプロトンのいくつかは、水ピークにより隠れているように見える]; LCMS (ESI, M+1):549.7
次の化合物を上記方法に従い、適当なヘテロ環を使用して製造した。
実施例27
(2S)−2−(2−(4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−(tert−ブトキシ)酢酸、第一ジアステレオマー。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 - 7.10 (m, 5H), 6.66 (s, 1H), 5.68 (br. s., 1H), 4.95 (br. s., 1H), 4.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 3.58 - 3.16 (m, 6H), 2.55 (s, 3H), 1.59 (br. s., 2H), 1.48 (br. s., 2H), 1.18 (s, 9H), 1.03 (s, 6H)[注:6プロトンは水ピーク下にあると考えられ、単純に多重項として示した]; LCMS (ESI, M+1): 550.5
実施例28
(2S)−2−(2−(4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−(tert−ブトキシ)酢酸、第二のジアステレオマー。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 - 7.17 (m, 5H), 6.66 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.94 (br. s., 1H), 4.50 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 3.50 - 3.10 (m, 4H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.58 (br. s., 2H), 1.48 (br. s., 2H), 1.17 (s, 9H), 1.05 (br. s., 6H)[注:4プロトンは水ピーク下にあると考えられ、単純に多重項として示した]; LCMS (ESI, M+1): 550.5
実施例29
(2S)−2−(2−(5−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−(tert−ブトキシ)酢酸、第一ジアステレオマー。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.20 (m, 5H), 6.55 (s, 1H), 5.60 (br. s., 1H), 5.09 - 4.96 (m, 1H), 4.18 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.56 (br. s., 2H), 1.44 (br. s., 2H), 1.15 (s, 9H), 1.03 (s, 6H)[注:ピペリジンからの4Hおよびオキサゾリジノンからの1Hは見られなかった;恐らくこれらは水ピーク下にある]; LCMS (ESI, M+1): 550.6
実施例30
(2S)−2−(2−(5−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−(tert−ブトキシ)酢酸、第二のジアステレオマー。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.24 (m, 5H), 6.55 (s, 1H), 5.60 (br. s., 1H), 5.11 - 4.97 (m, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.15 - 3.11 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.57 (br. s., 2H), 1.44 (br. s., 2H), 1.15 (s, 9H), 1.03 (s, 6H)[注:ピペリジンからの4Hおよびオキサゾリジノンからの1Hは見られなかった;恐らくこれらは水ピーク下にある]; LCMS (ESI, M+1): 550.5
実施例31
(2S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチル−2−(2−オキソ−3−フェノキシピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸、第一ジアステレオマー。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (br. s., 2H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.00 (br. s., 1H), 6.86 (br. s., 1H), 5.65 (br. s., 1H), 5.33 (br. s., 1H), 4.12 (br. s., 1H), 3.90 (br. s., 2H), 1.58 (br. s., 2H), 1.47 (br. s., 2H), 1.16 (br. s., 9H), 1.06 (br. s., 6H)[注:オキサゾリジノンの1H、ピペリジンの4Hおよびピリジルメチルの3Hは観察されなかった;恐らくこれらは極めて幅広であるか、水ピーク下にある]; LCMS (ESI, M+1): 550.7
実施例32
(2S)−2−(tert−ブトキシ)−2−(7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチル−2−(2−オキソ−3−フェノキシピロリジン−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)酢酸、第二のジアステレオマー. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.12 - 6.95 (m, 3H), 6.85 (br. s., 1H), 5.65 (br. s., 1H), 5.40 - 5.25 (m, 1H), 4.11 (br. s., 1H), 3.90 (br. s., 1H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.17 (br. s., 1H), 1.59 (br. s., 2H), 1.46 (br. s., 2H), 1.16 (br. s., 9H), 1.06 (br. s., 6H)[注:ピペリジンの4Hおよびピリジルメチルの3Hは見られなかった;恐らくこれらは極めて幅広であるか、水ピーク下にある]; LCMS (ESI, M+1): 550.6
実施例33
(S)−2−(2−(4−ベンジル−1H−ピラゾール−1−イル)−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−(tert−ブトキシ)酢酸:[Buchwald et al. J. Org. Chem. 2004, 69, 5578-5587に従い製造]。(S)−メチル2−(2−ブロモ−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−(tert−ブトキシ)アセテート(0.112g、0.240mmol、1当量)、4−ベンジル−1H−ピラゾール(0.076g、0.479mmol、2当量)、CuI(0.005g、0.024mmol、0.1当量)、K3PO4(0.132g、0.623mmol、2.6当量)およびN1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.008mL、0.048mmol、0.2当量)のトルエン(1.2mL)溶液を、120℃で40時間加熱した。反応物を環境温度に冷却し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘキサン)で直接精製して、生成物を粘性黄色油状物として得た(0.031g、24%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 5H), 6.74 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.58 (s, 4H), 1.25 (s, 9H), 1.11 (s, 6H)[注:ピペリジンの4Hは極めてブロードであるように見え、観察されなかった]; LCMS (ESI, M+1):545.5
(S)−メチル2−(2−(4−ベンジル−1H−ピラゾール−1−イル)−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−(tert−ブトキシ)アセテート(0.031g、0.057mmol、1当量)の9:1 MeOH:水(0.60ml)溶液に、LiOH・H2O(0.024g、0.569mmol、10当量)を添加した。反応物を60℃で1.5時間加熱した。反応物を環境温度に冷却し、濾過し、次の条件(カラム:Waters XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;ガードカラム:Waters XBridge C18、19×10mm、5μm粒子;移動相A:水と20mM 酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水と20mM 酢酸アンモニウム;勾配:20〜100%Bを20分かけて、100%Bに5分維持;流速:20mL/分)を用いる分取LC/MSで直接精製して、生成物を得た(0.0324g、107%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.21 (br. s., 1H), 6.60 (s, 1H), 5.68 - 5.32 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.58 (br. s., 2H), 1.46 (br. s., 2H), 1.16 (br. s., 9H), 1.06 (br. s., 6H)[注:ピペリジンの4Hおよびピリミジルメチルの4Hは観察されなかった;恐らくこれらはそれぞれ水ピークおよびDMSOピーク下にある]; LCMS (ESI, M+1): 531.5
次の実施例化合物を、上記方法に従い、適当なヘテロ環を使用して製造した
実施例34
(S)−2−(2−(4−ベンジル−1H−イミダゾール−1−イル)−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−(tert−ブトキシ)酢酸:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 - 7.15 (m, 6H), 6.85 - 6.67 (m, 1H), 5.62 - 5.32 (m, 1H), 1.64 - 1.34 (m, 4H), 1.14 (s, 9H), 1.00 (s, 6H)[注:ピペリジンの4H、ピリジルメチルの3Hおよびベンジル基の2Hは観察されなかった;NMRサンプルは極めて薄い); LCMS (ESI, M+1): 531.6
実施例35
(S)−2−(2−(5−ベンジル−1H−ピラゾール−1−イル)−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−(tert−ブトキシ)酢酸:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 - 8.19 (m, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 4H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 6.69 - 6.55 (m, 1H), 6.41 - 6.26 (m, 1H), 5.77 - 5.53 (m, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 1.16 (br. s., 9H), 1.05 (br. s., 6H)[注:ピリジルメチルおよびピペリジンの4Hは観察されなかった;恐らく大水ピークの下にある]; LCMS (ESI, M+1): 531.6
実施例36
(S)−2−(2−(3−ベンジル−1H−ピラゾール−1−イル)−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−(tert−ブトキシ)酢酸:1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 - 7.53 (m, 1H), 7.30 - 7.13 (m, 5H), 6.68 - 6.62 (m, 1H), 6.16 - 6.09 (m, 1H), 5.78 - 5.69 (m, 1H), 4.68 - 4.56 (m, 3H), 2.65 - 2.61 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.56 - 1.55 (m, 2H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 1.01 (s, 6H)[注:ピペリジンの4Hは観察されなかった;恐らく極めて幅広]; LCMS (ESI, M+1): 531.6
実施例37
(S)−2−(7−(4−(アリルオキシ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−(4−(2−(アリルオキシ)ベンジル)−1H−ピラゾール−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−(tert−ブトキシ)酢酸。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (br. s., 1H), 7.65 (br. s., 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.03 - 6.83 (m, 2H), 6.58 (br. s., 1H), 6.14 - 5.91 (m, 2H), 5.66 - 5.51 (m, 1H), 5.51 - 5.32 (m, 2H), 5.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.61 (br. s., 2H), 3.96 (br. s., 2H), 3.85 (br. s., 2H), 2.03 - 1.78 (m, 3H), 1.60 (br. s., 1H), 1.26 (br. s., 3H), 1.15 (br. s., 9H)[注:ピペリジンの4Hおよびピリジルメチルの3Hは観察されず、ピペリジン4Hは恐らく極めて幅広であいr、メチルは恐らくDMSOピーク下にある]; LCMS (ESI, M+1): 629.7
実施例38
(S)−2−(2−(4−ベンジル−3−クロロ−1H−ピラゾール−1−イル)−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−(tert−ブトキシ)酢酸。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (br. s., 1H), 7.37 - 7.19 (m, 5H), 6.64 (br. s., 1H), 5.60 (br. s., 1H), 3.87 (br. s., 2H), 1.68 - 1.40 (m, 4H), 1.16 (br. s., 9H), 1.05 (br. s., 6H)[注:ピペリジンの4Hおよびピリジルメチルの3Hは観察されず、ピペリジン4Hは恐らく極めて幅広およびメチルは恐らくDMSOピーク下にある]; LCMS (ESI, M+1): 565.5
実施例39
(S)−2−(2−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−(tert−ブトキシ)酢酸:(S)−メチル2−(2−ブロモ−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−(tert−ブトキシ)アセテート(0.030g、0.064mmol、1当量)、(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)ボロン酸(0.039g、0.193mmol、3当量)、PdCl2(dppf)(0.005g、0.006mmol、0.1当量)およびK3PO3(2M水溶液0.16mL、0.321mmol、5当量)のDMF(0.3mL)溶液を、窒素で2分通気した。反応物を80℃で1時間加熱した。終了後、反応物を環境温度に冷却し、水およびEtOAcに分配した。EtOAc層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(S)−メチル2−(2−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(4,4−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−(tert−ブトキシ)アセテートを得た。これを9:1 MeOH:水(1ml)に溶解し、LiOH・H2O(0.027g、0.64mmol、10当量)を添加した。反応物を60℃で1時間加熱した。反応物を環境温度に冷却し、濾過し、次の条件(カラム:Waters XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;ガードカラム:Waters XBridge C18、19×10mm、5μm粒子;移動相A:水;移動相B:アセトニトリル;緩衝液:20mM 水酸化アンモニウム;勾配:20〜95%Bを20.5分、95%Bに7.0分維持;流速:25mL/分)を用いる分取LC/MSで直接精製して、生成物を得た(0.016g、46%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 5H), 6.61 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.40 - 3.80 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.58 (br. s., 2H), 1.45 (br. s., 2H), 1.14 (s, 9H), 1.07 (br. s., 6H); LCMS (ESI, M+1): 531.30
実施例40
(S)−2−(7−(4−(アリルオキシ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−(tert−ブトキシ)酢酸:(S)−メチル2−(7−(4−(アリルオキシ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−ブロモ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−(tert−ブトキシ)アセテート(50mg、0.098mmol、1当量)、(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)ボロン酸(29.7mg、0.147mmol、1.5当量)および2.0M リン酸カリウム水溶液(147μl、0.294mmol、3当量)のDMF(0.49mL)の溶液を、窒素で10分通気した。Pd(dppf)2(8.02mg、9.81μmol、0.1当量)を添加し、反応物を80℃で1時間加熱した。環境温度に冷却し、反応物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。EtOAc層を乾燥し(Na2SO4)、減圧下濃縮した。粗製の生成物に水(0.5mL)、MeOH(0.5mL)およびLiOH一水和物(123mg、2.94mmol、30当量)を添加した。反応物を60℃で2時間加熱した。環境温度に冷却後、混合物を濾過し、次の条件(カラム:Waters XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;ガードカラム:Waters XBridge C18、19×10mm、5μm粒子;移動相A:水;移動相B:アセトニトリル;緩衝液:20mM水酸化アンモニウム;勾配:20〜95%Bを20.5分かけて、95%Bに7.0分維持;流速:25mL/分)の分取LC/MSで精製して、生成物を得た(9.7mg、17%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (br. s., 1H), 7.93 (s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 5H), 6.63 (s, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 5.68 - 5.50 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.39 - 5.34 (m, 1H), 5.11 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.97 (br. s., 2H), 3.78 - 3.06 (m, 4H), 2.48 (br. s., 3H), 1.81 (br. s., 2H), 1.60 (br. s., 2H), 1.26 (br. s., 3H), 1.14 (s, 9H); LCMS (ESI, M): 572.3。
次の実施例化合物を、上記方法に従い、適当なボロン酸を使用して製造した。
実施例41
(S)−2−(7−(4−(アリルオキシ)−4−メチルピペリジン−1−イル)−2−(1−ベンジル−1H−イミダゾール−4−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−2−(tert−ブトキシ)酢酸。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (br. s., 1H), 7.51 (br. s., 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 6.04 - 5.89 (m, 1H), 5.78 - 5.63 (m, 1H), 5.36 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.02 (br. s., 1H), 3.94 (br. s., 2H), 3.72 - 3.41 (m, 4H), 2.49 (br. s., 3H), 1.96 - 1.58 (m, 4H), 1.25 (br. s., 3H), 1.16 (s, 9H); LCMS (ESI, M+1): 573.4
当業者には、本願発明が前述の説明的実施例に限定されず、その本質的特性から逸脱することなく他の特定の形に具現化できることは明らかである。それゆえに、実施例は、あらゆる点で制限的ではなく説明的と見なすことが望まれ、先の実施例ではなく添付する特許請求の範囲を参照すべきであり、請求の範囲と等価の意味および範囲に入る全ての変化は包含されると意図される。