CN114667285A

CN114667285A - 抗病毒吡唑并吡啶酮化合物

Info

Publication number: CN114667285A
Application number: CN202080073879.6A
Authority: CN
Inventors: Z·康斯特; 卢忆蘋; R·J·莫罗; N·S·拉贾帕克萨; G·希恩-南斯; D·C·图利; M·R·图纳; J·M·扬格; 赵谦; B·K·科基; S·E·米托布
Original assignee: Novartis AG; Gilead Sciences Inc
Current assignee: Novartis AG; Gilead Sciences Inc
Priority date: 2019-09-26
Filing date: 2020-09-24
Publication date: 2022-06-24
Also published as: AU2020353055B2; JP2022549650A; TW202126649A; AR120045A1; AU2020353055A8; US20230365511A1; AU2024203782A1; JP2024041852A; CA3155287A1; US20210130302A1; WO2021061898A1; EP4034537A1; US11667613B2; AU2020353055A1; JP7417715B2; KR20220070005A

Abstract

本发明提供如本文所述的式(I)的化合物连同药学上可接受的盐、含有此类化合物的药物组合物，以及使用这些化合物、盐和组合物治疗病毒感染，特别是由疱疹病毒引起的感染的方法。

Description

抗病毒吡唑并吡啶酮化合物

相关申请

本申请要求2019年9月26日提交的美国临时申请第62/906,664号的优先权，该临时申请的内容据此以引用方式并入本文。

技术领域

本发明涉及作为疱疹病毒复制抑制剂的新型双环吡唑并吡啶酮化合物，并且因此可用于治疗疱疹病毒感染。该化合物抑制各种疱疹病毒，包括细胞巨化病毒(CMV)、单纯疱疹病毒等的病毒DNA聚合酶。本发明提供了如本文所公开的新型双环吡唑并吡啶酮化合物、含有此类化合物的药物组合物以及使用这些化合物和组合物治疗和预防疱疹病毒疾病的方法。

背景技术

人CMV(也称为人疱疹病毒5(HHV-5))是影响全球所有人群，包括免疫系统正常或受损的成人和儿童的β-疱疹病毒。虽然在健康个体中通常无症状，但CMV在免疫失能的个体中可能变得危及生命。CMV也是怀孕期间关注的问题，因为它可以从母亲传染到胎儿并引起严重的出生缺陷。未批准预防或治疗先天性CMV感染的治疗。在移植情况下，当前的抗CMV疗法包括核苷类似物缬更昔洛韦(Valganciclovir)(valGCV)、更昔洛韦(Ganciclovir)(GCV)和西多福韦(Cidofovir)(CDV)以及焦磷酸盐类似物膦甲酸(Foscarnet)(FOS)。这些治疗剂中的每一者抑制CMV DNA聚合酶、由UL54基因编码的蛋白质，所述蛋白质是病毒复制所必需的酶(PNAS 2003，100(24)，14223-14228；WO2013/152063；WO 2005/012545)。在实体器官移植接受者中，一线疗法由用GCV或口服生物可利用的前药valGCV进行预防或先行治疗组成。GCV显著降低疾病的风险，并且可有效地治疗活动性CMV感染。然而，药物耐受性较差。GCV和valGCV可能引起严重的骨髓抑制，这在干细胞移植接受者中使患者处于移植失败的风险。诸如CDV和FOS的二线疗法与严重的肾毒性相关。此外，对当前抗CMV核苷类似物的抗性是治疗失败的重要原因。因此需要新型CMV治疗剂类别，特别是非核苷化合物，以提供更安全的CMV治疗并且对抗对已知类别抗病毒剂具有抗性的疱疹病毒。

除了CMV之外，引起广泛的人病毒感染的疱疹病毒包括埃-巴二氏病毒(EBV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)和单纯疱疹病毒HSV-1和HSV-2。引起人疾病的其它疱疹病毒包括人疱疹病毒6、人疱疹病毒7和卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒。

疱疹病毒感染不仅是广泛传播的，而且在其潜伏期的宿主中也持续终生。据估计，超过90％的成年人潜在感染了至少一种疱疹病毒，所述疱疹病毒可能在几年后稍后重新激活。例如，当水痘带状疱疹病毒(VZV)从潜伏期被重新激活时，通常在已经控制原始感染(水痘)后的许多年，就会导致带状疱疹(Zoster/Shingles)。带状疱疹是主要影响老年人和具有免疫功能障碍的个体的痛苦的病状。并发症包括疱疹后神经痛、潜在的使人虚弱和慢性疼痛综合征，抗VZV抑制剂(核苷)对其仅具有微小的影响。

免疫失能的个体诸如移植患者处于疱疹病毒再活化，诸如CMV、HSV或VZV的高风险。因此，具有广泛疱疹病毒活性的安全且有效的病毒抑制剂将是极其有价值的。本发明提供了对几种疱疹病毒，包括CMV、HSV、VZV和EBV具有活性的新型化合物。

发明内容

本发明提供了抑制疱疹病毒DNA聚合酶的新型非核苷化合物，其在体外具有有效的抗病毒活性。化合物对几种疱疹病毒，包括CMV、HSV、VZV和EBV具有活性。有效的非核苷聚合酶抑制剂具有优于当前抗CMV剂的显著优势。首先，与核苷类似物不同，所述化合物不被人聚合酶掺入，并且因此预期具有比当前抗CMV药物更好的安全性。其次，本文所述的化合物对GCV抗性病毒具有活性，因此在对核苷类似物具有交叉抗性的患者中具有救援疗法的潜力。最后，所述化合物对几种人疱疹病毒具有活性，为广泛的临床用途提供机会。本发明还提供了含有新型化合物的药物组合物以及使用所述化合物和组合物抑制疱疹病毒复制或再活化并治疗与疱疹病毒相关或由疱疹病毒引起的疾病病状的方法。在以下描述和示例中描述了本发明的其他目的。

在一个方面，本发明提供式(I)的化合物：

其中：

X是

具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基；含有1至4个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的5-6元杂环烷基；或含有1至4个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的5-6元杂环基；

Y是键、

-O-或

其中Y的*指示与X的附接点并且Y的**指示与R^B的附接点；

q是0或1；

当q是1时，则L_MC是*-((CR¹¹R¹²)_nO)_m(CR¹¹R¹²)_p-**、*-C(＝O)NR¹⁵((CR¹¹R¹²)_nO)_m(CR¹¹R¹²)_p-**、*-(CR¹¹R¹²)_nNR¹⁵((CR¹¹R¹²)_nO)_m(CR¹¹R¹²)_p-**、*-(CR¹¹R¹²)_n-**、*-((CR¹¹R¹²)_nNR¹⁵)_m(CR¹¹R¹²)_p-**、*-(CR¹¹R¹²)C(＝O)NR¹⁵(CR¹¹R¹²)_n-**、*-C(＝O)NR¹⁵(CR¹¹R¹²)_n-**、*-O(CR¹¹R¹²)_n-**或*-NR¹⁵(CR¹¹R¹²)_n-**，其中L_MC的*指示与Z的附接点并且L_MC的**指示与A的附接点；

当q是1时，则L_MC存在，A是键并且Z是

其中Z的*指示与LMC的附接点并且Z的**指示与L的附接点；

m是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

每个n独立地选自1、2、3、4、5、7、8、9和10；

p是1、2、3、4、5或6；

当q是0时，则L_MC不存在，并且Z是W，并且A是R⁴；

R^B是H、C₁-C₆烷基、苯基、吡啶基、苯硫基、嘧啶基或5-8元环烷基，其中R^B任选地被1至3个R⁵基团取代；

R¹选自H、C_1-C₃烷基和被1至3个-OH基团取代的C_1-C₃烷基；

R²选自H、C_1-C₃烷基和被1至3个-OH基团取代的C_1-C₃烷基；

或者R¹和R²与它们所附接的碳合在一起能够形成3-6元环烷基环；

t是0、1或2；

每个R³，当存在时，是-L-Z所直接附接的环上的取代基，其中每个R³独立地选自卤基、CN、C_1-C₃烷氧基、C_1-C₃烷基、C(＝O)OR¹⁰和C(＝O)NR¹³R¹⁴；

R⁴是H、C_1-C₃烷基、C_3-C₆环烷基、-(CH₂)₂O(CH₂)₂Br或被1至2个独立地选自-OH、-C(＝O)R¹⁵和R¹⁰的基团取代的C_1-C₃烷基；

每个R⁵独立地选自卤基、-CN、羟基、-NR¹³R¹⁴、C_3-C₆环烷基、C_1-C₃烷氧基、C_1-C₃卤代烷基和任选地被1至3个R⁶基团取代的C_1-C₃烷基，其中当R^B被两个R⁵取代并且每个R⁵是任选地被1至3个R⁶基团取代的C_1-C₃烷基时，当直接附接到同一碳原子时，能够与两者所直接附接的碳合在一起形成任选地被1至3个R⁶基团取代的3-5元环烷基环；

每个R⁶独立地选自卤基、羟基、CN、C_1-C₃烷氧基、C_1-C₃烷基和C_3-C₅环烷基，

或者两个R⁶基团与两者所直接附接的碳原子一起能够形成3-5元环烷基环或含有O、N或S作为环成员的4-6元杂环并且任选地被1至2个独立地选自氧代基和C_1-C₃烷基的基团取代；

L是C₁-C₄直链或支链亚烷基连接基，或当W是任选取代的环时，L能够是C₁-C₄直链或支链亚烷基连接基或键；

W是H；-OH；-OR¹⁰；-C(＝O)NR¹³R¹⁴；-C(＝O)OR¹³；-NR¹³R¹⁴；-NR¹³C(＝O)OR¹⁰；-NR¹³C(＝O)R¹⁰；-SO₂R¹⁰；-SO₂NR¹³R¹⁴；-NR¹³SO₂R¹⁰；-P(＝O)(OR¹³)₂；-S(＝O)R¹⁰；-S(＝O)(＝NR¹³)R¹⁰；-CR¹¹R¹²C(＝O)NR¹³R¹⁴；-CR¹¹R¹²C(＝O)OR¹³；-CR¹¹R¹²NR¹³R¹⁴；-CR¹¹R¹²NR¹³C(＝O)OR¹⁰；-CR¹¹R¹²NR¹³C(＝O)R¹⁰；-CR¹¹R¹²SO₂R¹⁰；-CR¹¹R¹²SO₂NR¹³R¹⁴；-CR¹¹R¹²NR¹³SO₂R¹⁰；-CR¹¹R¹²P(＝O)(OR¹³)₂；-CR¹¹R¹²S(＝O)R¹⁰；-CR¹¹R¹²S(＝O)(＝NR¹³)R¹⁰；3-6元环烷基；苯基；含有一个或两个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的5-6元杂环烷基；含有一个或两个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的5-6元杂环基；或任选地与苯基稠合的具有1至4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元杂芳基，

其中W的所述3-6元环烷基、所述苯基、所述5-6元杂环烷基、所述5-6元杂环基和所述5元杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自以下项的基团取代：C_1-C₃烷基、氧代基、卤基、C_1-C₃卤代烷基、–L²OH、–L²OR¹⁰、–L²OC(＝O)NR¹³R¹⁴、–L²SO₂R¹⁰、–L²SO₂NR¹⁴R¹⁰、–L²SO₂NR¹³R¹⁴、–L²SO₂N＝CR¹³NR¹³R¹⁴、–L²SO₂NR¹³C(＝O)R¹⁰、–L²C(＝O)NR¹³SO₂R¹⁰、–L²S(＝O)R¹⁰、–L²S(＝O)(＝NR¹³)R¹⁰、–L²NR¹³SO₂NR¹³R¹⁴、–L²NR¹³SO₂R¹⁰、–L²NR¹³R¹⁴、–L²NR¹³C(＝O)R¹³、–L²NR¹³C(＝O)OR¹⁰、–L²C(＝O)NR¹³R¹⁴和–L²C(＝O)OR¹³；

R¹⁰选自C_1-C₅烷基；C_1-C₃卤代烷基；3-6元环烷基；苯基；具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基；含有一个或两个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-6元杂环烷基；和含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-6元杂环基，

其中每个R¹⁰任选地被1至5个独立地选自以下项的基团取代：C_1-C₄烷基、氘、C_1-C₄卤代烷氧基、–L³OH、–L³CN、-L³OC(＝O)R¹⁴、-L³OR¹³、C_1-C₃卤代烷基、氧代基、-L³卤基、–L³C_1-C₃烷氧基、–L³OC(＝O)NR¹³R¹⁴、–L³SO₂R¹³、–L³SO₂NR¹³R¹⁴、–L³SO₂NR¹³C(＝O)R¹³、–L³C(＝O)NR¹³SO₂R¹³、–L³S(＝O)R¹³、–L³S(＝O)(＝NR¹⁴)R¹³、–L³NR¹³SO₂NR¹³R¹⁴、–L³NR¹³SO₂R¹³、–L³NR¹³R¹⁴、–L³NR¹⁴C(＝O)R¹³、–L³NR¹⁴C(＝O)OR¹³、–L³C(＝O)NR¹³R¹⁴、–L³C(＝O)OR¹³、-L³-(含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环烷基)、-L³-(含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环基)、–L³-C_3-C₅环烷基和-L³-(具有1至4个包含1-4个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环)，其中所述C_1-C₄烷基、4-7元杂环烷基、4-7元杂环基、C_3-C₅环烷基和5-6元杂芳基环各自任选地进一步被1至3个独立地选自卤基、C_1-C₃烷基、C_1-C₃卤代烷基、-L⁴OR¹³、-L⁴CN和–L⁴NR¹³R¹⁴的基团取代；

R¹¹和R¹²各自独立地选自H和C_1-C₄烷基；

每个R¹³独立地选自H；C_1-C₄烷基；含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环烷基；含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环基；和C_3-C₆环烷基，其中所述C_1-C₄烷基、杂环烷基、杂环基和C_3-C₆环烷基任选地被1至3个独立地选自C_1-C₄烷基、卤基、-OH、-NR¹⁵R¹⁶、-C(＝O)OR¹⁵、C1-C₂烷氧基和被1至2个羟基基团取代的C_1-C₄烷基的基团取代；

R¹⁴选自H、C_1-C₄烷基和C_3-C₆环烷基，其中所述C_1-C₄烷基和C_3-C₆环烷基任选地被1至3个独立地选自C_1-C₄烷基、卤基、-OH、-NR¹⁵R¹⁶、C_1-C₂烷氧基和被1至2个羟基基团取代的C_1-C₄烷基的基团取代；

或者R¹³和R¹⁴与两者所直接附接的氮原子一起能够形成任选地含有另外的N、O或S作为环成员的4-6元环并且任选地被一个至三个选自C_1-C₂烷基、C_1-C₂烷氧基、氧代基和羟基的基团取代；

R¹⁵和R¹⁶各自独立地选自H和C_1-C₄烷基；

每个R¹⁷独立地选自H、C_1-C₄烷基和C₃-C₈环烷基；

或者R¹⁷是与其所直接附接的氮原子和来自吡唑环的氮原子一起能够形成与所述吡唑环稠合的5-8元环的C_1-C₄烷基；

每个L²和L³和L⁴独立地是键或直链或支链C_1-C₃亚烷基；

并且

表示单键或双键。

本发明的另一方面是一种药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。在该方面的一个实施方案中，根据本发明的药物组合物还包含治疗有效量的至少一种其它抗病毒剂。

本发明的另一方面涉及一种通过单独或与一起或分别施用的至少一种其它抗病毒剂组合向人施用抗病毒有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或如上所述的组合物来治疗或预防人的疱疹病毒疾病和/或感染的方法。

本发明的另一方面涉及一种通过单独或与一起或分别施用的至少一种其它抗病毒剂组合向人施用本发明的化合物、其药学上可接受的盐或如上所述的组合物来治疗或预防人的疱疹病毒疾病和/或感染的方法。

本发明的又另一方面涉及一种抑制CMV或另一种疱疹病毒的复制的方法，所述方法包括在抑制病毒复制的条件下将病毒暴露于有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。该方法可在体外或体内实施。

本发明的另一方面是本发明化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防人的疱疹病毒疾病和/或感染(包括CMV)的药物中的用途。

本发明的另一个实施方案提供了作为药物的如上文所述的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的另一方面是如上文所述的药物组合物用于治疗患有感染或处于患有感染风险的人的CMV感染或其它疱疹病毒的用途。

本发明的另一方面是如上文所述的药物组合物用于治疗患有疾病或处于患有疾病风险的人的CMV疾病或其它疱疹病毒感染的用途。

本发明的另一方面涉及一种治疗人的病毒性疾病和/或感染的方法，所述方法包括单独或与一起或分别施用的至少一种其它抗病毒剂组合向人施用抗病毒有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或如上所述的组合物，其中所述病毒性疾病或感染选自免疫失能患者(例如移植接受者)的CMV感染、先天性CMV、生殖器疱疹、口腔疱疹(唇疱疹)、疱疹性角膜炎、新生儿疱疹、疱疹性脑炎、水痘(varicella/chickenpox)、带状疱疹、传染性单核细胞增多症、移植后淋巴组织增生性疾病(PTLD)、卡斯特曼氏病(Castelman’sdisease)和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。

本发明的另一方面涉及一种治疗人的可由疱疹病毒感染诱导/加剧/加速的病症的方法，所述方法包括单独或与一起或分别施用的至少一种其它抗病毒剂组合向人施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或如上所述的组合物，其中所述病症选自阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、慢性疲劳综合征(CFS)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)、幼年特发性关节炎(JIA)、炎性肠病(IBD)、乳糜泻和1型糖尿病。

本发明的另一方面涉及一种治疗人的可由疱疹病毒感染诱导/加剧/加速的病症的方法，所述方法包括单独或与一起或分别施用的至少一种其它抗病毒剂组合向人施用有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐或如上所述的组合物，其中所述病症选自阿尔茨海默病、慢性疲劳综合征(CFS)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)、幼年特发性关节炎(JIA)、炎性肠病(IBD)、动脉粥样硬化(AS)、乳糜泻和1型糖尿病。

本发明的另一方面是本发明的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防可由疱疹病毒感染诱导/加剧/加速的病症的药物中的用途，其中所述病症选自阿尔茨海默病、慢性疲劳综合征(CFS)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)、幼年特发性关节炎(JIA)、炎性肠病(IBD)、乳糜泻和1型糖尿病。

本发明的另一方面是本发明的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防可由疱疹病毒感染诱导/加剧/加速的病症的药物中的用途，其中所述病症选自阿尔茨海默病、慢性疲劳综合征(CFS)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)、幼年特发性关节炎(JIA)、炎性肠病(IBD)、动脉粥样硬化(AS)、乳糜泻和1型糖尿病。

本发明的另一方面是如本文所述的药物组合物用于治疗人的病毒性疾病和/或感染的用途，其中所述病毒性疾病或感染选自免疫失能患者(例如移植接受者)的CMV感染、先天性CMV、生殖器疱疹、口腔疱疹(唇疱疹)、疱疹性角膜炎、新生儿疱疹、疱疹性脑炎、水痘、带状疱疹、传染性单核细胞增多症、移植后淋巴组织增生性疾病(PTLD)、卡斯特曼氏病和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症。

本发明的另一方面是如本文所述的药物组合物用于治疗可由疱疹病毒感染诱导/加剧/加速的病症的用途，其中所述病症选自阿尔茨海默病、慢性疲劳综合征(CFS)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)、幼年特发性关节炎(JIA)、炎性肠病(IBD)、乳糜泻和1型糖尿病。

本发明的另一方面是如本文所述的药物组合物用于治疗可由疱疹病毒感染诱导/加剧/加速的病症的用途，其中所述病症选自阿尔茨海默病、慢性疲劳综合征(CFS)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)、幼年特发性关节炎(JIA)、炎性肠病(IBD)、动脉粥样硬化(AS)、乳糜泻和1型糖尿病。

具体实施方式

本文描述了本发明的各种列举的实施方案。将认识到，在每个实施方案中指定的特征可以与其它指定特征组合以提供本发明的另外的实施方案。

定义

出于解释本说明书的目的，将应用以下定义，并且每当适当时，以单数形式使用的术语也将包括复数。除非上下文另外明确指出，否则说明书中使用的术语具有以下含义：

如本文所用，术语“烷基”是指完全饱和的支链或直链烃。在某些实施方案中，烷基基团是“C₁-C₂烷基”、“C₁-C₃烷基”、“C₁-C₄烷基”、“C₁-C₅烷基”、“C₁-C₆烷基”、“C₁-C₇烷基”、“C₁-C8烷基”、“C₁-C₉烷基”或“C₁-C₁₀烷基”，其中如本文所用，术语“C₁-C₂烷基”、“C₁-C₃烷基”、“C₁-C₄烷基”、“C₁-C₅烷基”、“C₁-C₆烷基”、“C₁-C₇烷基”、“C₁-C8烷基”、“C₁-C₉烷基”和“C₁-C₁₀烷基”分别是指含有至少1个且至多2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子的烷基基团。烷基基团的非限制性示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基。

如本文所用，术语“烷氧基”是指-O-烷基或-烷基-O-，其中“烷基”基团如本文所定义。在某些实施方案中，烷氧基基团是“C₁-C₂烷氧基”、“C₁-C₃烷氧基”、“C₁-C₄烷氧基”、“C₁-C₅烷氧基”、“C₁-C₆烷氧基”、“C₁-C₇烷氧基”、“C₁-C₈烷氧基”、“C₁-C₉烷氧基”或“C₁-C₁₀烷氧基”，其中如本文所用，术语“C₁-C₂烷氧基”、“C₁-C₃烷氧基”、“C₁-C₄烷氧基”、“C₁-C₅烷氧基”、“C₁-C₆烷氧基”、“C₁-C₇烷氧基”、“C₁-C₈烷氧基”、“C₁-C₉烷氧基”和“C₁-C₁₀烷氧基”分别是指-O-C₁-C₂烷基、-O-C₁-C₃烷基、-O-C₁-C₄烷基、-O-C₁-C₅烷基、-O-C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₇烷基、-O-C₁-C₈烷基、-O-C₁-C₉烷基或–O-C₁-C₁₀烷基。“烷氧基”基团的非限制性示例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基等。

如本文所用，术语“亚烷基”是指衍生自如本文所定义的烷基基团的饱和支链或直链二价烃基。在某些实施方案中，亚烷基基团是“C₁-C₃亚烷基”、“C₁-C₄亚烷基”、“C₁-C₅亚烷基”、“C₁-C₆亚烷基”、“C₁-C₇亚烷基”、“C₁-C₈亚烷基”、“C₁-C₉亚烷基”或“C₁-C₁₀亚烷基”，其中如本文所用，术语“C₁-C₃亚烷基”、“C₁-C₄亚烷基”、“C₁-C₅亚烷基”、“C₁-C₆亚烷基”、“C₁-C₇亚烷基”和“C₁-C₈亚烷基”分别是指含有至少1个且至多3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个碳原子的亚烷基基团。如本文所用的亚烷基基团的非限制性示例包括亚甲基、亚乙基、正亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、异亚丁基、仲亚丁基、叔亚丁基、正亚戊基、异亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基等。

在某些实施方案中，亚烷基基团是“C₁-C₂亚烷基”，分别是指含有至少1个且至多2个碳原子的亚烷基基团。

如本文所用，术语“C₃-C₈环烷基”是指具有3至8个碳原子作为环成员的完全饱和的单环烃环体系。此类“C₃-C₈环烷基”基团的非限制性示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基基团。

如本文所用，术语“C₃-C₆环烷基”是指具有3至6个碳原子作为环成员的完全饱和的单环烃环体系。此类“C₃-C₈环烷基”基团的非限制性示例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基基团。

如本文所用，术语“C₅-C₈环烷基”是指具有5至8个碳原子作为环成员的完全饱和的单环烃环体系。此类“C₅-C₈环烷基”基团的非限制性示例包括环戊基、环己基、环庚基和环辛基基团。

如本文所用，术语“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其中烷基的至少一个氢原子被如本文所定义的卤素基团替代。卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基或包括全卤代烷基的多卤代烷基。单卤代烷基可在烷基基团内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基可具有两个并且多卤代烷基基团可在烷基内具有两个或更多个相同的卤素原子或不同卤素基团的组合。通常，多卤代烷基含有至多6个、或4个、或3个、或2个卤素基团。卤代烷基的非限制性示例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指所有氢原子被卤素原子替代的烷基(例如，三氟甲基)。除非另有说明，否则代表性卤代烷基基团包括至少一个氢被卤素取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，诸如其中卤素是氟：CF₃CF₂-、(CF₃)₂CH-、CH₃-CF₂-、CF₃CF₂-、CF₃、CF₂H-、CF₃CF₂CH(CF₃)-或CF₃CF₂CF₂CF₂-。

如本文所用，术语“C₁-C₃卤代烷基”是指如本文所定义的相应的“C₁-C₃烷基”，其中“C₁-C₃烷基”的至少一个氢原子被卤素原子替代。C₁-C₃卤代烷基基团可以是单C₁-C₃卤代烷基，其中此类C₁-C₃卤代烷基基团具有一个碘、一个溴、一个氯或一个氟。另外，C₁-C₃卤代烷基基团可以是二C₁-C₃卤代烷基，其中此类C₁-C₃卤代烷基基团可具有两个独立地选自碘、溴、氯或氟的卤素原子。此外，C₁-C₃卤代烷基基团可以是多C₁-C₃卤代烷基，其中此类C₁-C₃卤代烷基基团可具有两个或更多个相同的卤素原子或两个或更多个不同卤素原子的组合。此类多C₁-C₃卤代烷基可以是全卤代C₁-C₃卤代烷基，其中相应C₁-C₃烷基的所有氢原子已经被卤素原子替代，并且卤素原子可以是相同的或不同卤素原子的组合。“C₁-C₃卤代烷基”基团的非限制性示例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。

如本文所用，术语“卤代烷氧基”是指基团-O-烷基，其中“烷基”基团如本文所定义，并且其中烷基基团的至少一个氢原子被如本文关于“卤代烷基”所定义的卤素基团替代。卤代烷氧基可以是单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基或包括全卤烷氧基的多卤代烷氧基。单卤代烷氧基可在烷基基团内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷氧基可具有两个并且多卤代烷氧基基团可在烷基内具有两个或更多个相同的卤素原子或不同卤素基团的组合。通常，多卤代烷氧基含有至多6个、或4个、或3个、或2个卤素基团。卤代烷氧基的非限制性示例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、五氟乙氧基、七氟丙氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、二氟乙氧基、二氟丙氧基、二氯乙氧基和二氯丙氧基。全卤代烷氧基是指所有氢原子被卤素原子替代的烷氧基(例如，三氟甲氧基)。除非另有说明，否则代表性卤代烷氧基基团包括单氟、二氟和三氟取代的甲氧基和乙氧基基团，例如-OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂F、-OCH₂CHF₂和-OCH₂CF₃。

如本文所用，术语“C₁-C₄卤代烷氧基”是指基团–O-C₁-C₄烷基，其中“烷基”基团如本文所定义，并且其中“C₁-C₄烷基”的至少一个氢原子被如本文关于“卤代烷基”所定义的卤素原子替代。C₁-C₄卤代烷氧基基团可以是单C₁-C₄卤代烷氧基，其中此类C₁-C₄卤代烷氧基基团具有一个碘、一个溴、一个氯或一个氟。另外，C₁-C₄卤代烷氧基基团可以是二C₁-C₄卤代烷氧基，其中此类C₁-C₄卤代烷氧基基团可具有两个独立地选自碘、溴、氯或氟的卤素原子。此外，C₁-C₄卤代烷氧基基团可以是多C₁-C₄卤代烷氧基，其中此类C₁-C₄卤代烷氧基基团可具有两个或更多个相同的卤素原子或两个或更多个不同卤素原子的组合。此类多C₁-C₄卤代烷氧基可以是全卤代C₁-C₄卤代烷氧基，其中相应C₁-C₄烷氧基的所有氢原子已经被卤素原子替代，并且卤素原子可以是相同的或不同卤素原子的组合。“C₁-C₄卤代烷氧基”基团的非限制性示例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、五氟乙氧基、七氟丙氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、二氟丙氧基、二氯乙氧基和二氯丙氧基。

如本文所用，术语“卤基”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

如本文所用，术语“杂芳基”是指

i)具有1至4个独立地选自杂原子N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基，其是指具有1至4个独立地选自杂原子N、O和S的杂原子作为环成员的芳族5-6元单环环体系，尽管通常杂芳基环在环中含有不超过一个二价O或S，

ii)具有1至3个独立地选自杂原子N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基，其是指具有1至3个独立地选自杂原子N、O和S的杂原子作为环成员的芳族5-6元单环环体系，

iii)具有1至2个独立地选自杂原子N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基，其是指具有1至2个独立地选自杂原子N、O和S的杂原子作为环成员的芳族5-6元单环环体系，

iv)具有1至4个独立地选自杂原子N、O和S的杂原子作为环成员的5元杂芳基，其是指具有1至4个独立地选自杂原子N、O和S的杂原子作为环成员的芳族5元单环环体系，

v)具有1至4个独立地选自杂原子N、O和S的杂原子作为环成员的6元杂芳基，其是指具有1至4个独立地选自杂原子N、O和S的杂原子作为环成员的芳族6元单环环体系，

vi)具有1至4个氮原子作为环成员的5-6元杂芳基，其是指具有1至4个氮原子作为环成员的芳族5-6元单环环体系，

vii)具有1至2个独立地选自杂原子N、O和S的杂原子作为环成员的9-10元双环杂芳基，其是指具有1至2个独立地选自杂原子N、O和S的杂原子作为环成员的芳族9-10元稠合双环环体系，

以及

viii)具有1至3个独立地选自杂原子N、O和S的杂原子作为环成员的9-10元双环杂芳基，其是指具有1至3个独立地选自杂原子N、O和S的杂原子作为环成员的芳族9-10元稠合双环环体系，

如本文所用的杂芳基基团的非限制性示例包括苯并呋喃基、苯并[c]噻吩基、苯并噻吩基、苯并

唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、噌啉基、呋吖基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异

唑基、异噻唑基、

唑基、氧杂吲哚基、

二唑基、吡唑基、吡咯基、酞嗪基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹喔啉基、喹啉基、喹唑啉基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基。

如本文所用，术语“杂原子(heteroatoms)”或“杂原子(hetero atoms)”是指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子。

如本文所用，术语“杂环烷基”是指环结构中的一个至两个碳原子被一个至两个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或-S-的基团替代的如本文所定义的环烷基基团，其中R¹⁷是H、C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基。具体地，杂环烷基可以是

i)含有一个至两个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或-S-的环成员的4至6元杂环烷基，其是指为具有4至6个环成员的完全饱和的单环烃环结构的4至6元杂环烷基，其中一个至两个环成员独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或-S-，其中R¹⁷是H、C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基，

ii)含有一个至两个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或-S-的环成员的5至6元杂环烷基，其是指为具有5至6个环成员的完全饱和的单环烃环结构的5至6元杂环烷基，其中一个至两个环成员独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或-S-，其中R¹⁷是H、C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基，

以及

iii)含有一个至两个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或-S-的环成员的8至10元杂环烷基，其是指为具有8至10个环成员的完全饱和的稠合双环环结构的8至10元杂环烷基，其中一个至两个环成员独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或-S-，其中R¹⁷是C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基。

如本文所用，杂环烷基基团的非限制性示例包括氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-4-基、硫代环丁烷基、硫代环丁烷-2-基、硫代环丁烷-3-基、硫代环丁烷-4-基、吡咯烷基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-4-基、吡咯烷-5-基、四氢呋喃基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-4-基、四氢呋喃-5-基、四氢噻吩基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、四氢噻吩-4-基、四氢噻吩-5-基、哌啶基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-5-基、哌啶-6-基、四氢吡喃基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢吡喃-5-基、四氢吡喃-6-基、四氢噻喃基、四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基、四氢噻喃-4-基、四氢噻喃-5-基、四氢噻喃-6-基、哌嗪基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、哌嗪-4-基、哌嗪-5-基、哌嗪-6-基、吗啉基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、吗啉-5-基、吗啉-6-基、硫代吗啉基、硫代吗啉-2-基、硫代吗啉-3-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-5-基、硫代吗啉-6-基、氧硫杂环己烷基、氧硫杂环己烷-2-基、氧硫杂环己烷-3-基、氧硫杂环己烷-5-基、氧硫杂环己烷-6-基、二噻烷基、二噻烷-2-基、二噻烷-3-基、二噻烷-5-基、二噻烷-6-基、二氧戊环基、二氧戊环-2-基、二氧戊环-4-基、二氧戊环-5-基、噻

烷基、噻

烷-2-基、噻

烷-3-基、噻

烷-4-基、噻

烷-5-基、二硫杂环戊基、二硫杂环戊-2-基、二硫杂环戊-4-基、二硫杂环戊-5-基、吡唑烷基、吡唑烷-1-基、吡唑烷-2-基、吡唑烷-3-基、吡唑烷-4-基、吡唑烷-5-基、2-氮杂双环[4.2.0]辛基、八氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶和十氢喹啉。

术语“羟基”(“hydroxy”或“hydroxyl”)是指基团-OH。

如本文所用，术语“氧代基”是指“＝O”基团。

如本文所用，术语“杂环基”是指具有1至7个、1至5个、1至3个或1至2个独立地选自N、NH、NR³⁶、O或S的环成员的4至14元饱和或部分饱和的烃环结构，其中R³⁶是C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基。术语“杂环基”包括单环基团、双环基团、稠环基团、螺环基团和桥环基团。杂环基团可在氮或碳原子处附接到另一基团。具体地，杂环基可以是

i)含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-6元杂环基，其中R¹⁷是H、C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基，

ii)含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环基，其中R¹⁷是H、C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基，

iii)含有1至4个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的5-6元杂环基，其中R¹⁷是H、C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基，

iv)含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的5-6元杂环基，其中R¹⁷是H、C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基，

v)含有1至3个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的8-10元稠合双环杂环基，其中R¹⁷是H、C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基，

以及

vi)含有1至4个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的8-10元稠合三环杂环基，其中R¹⁷是H、C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基。

如本文所用的杂环烷基基团的非限制性示例包括二氢苯并呋喃基、二氢苯并[c]噻吩基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并

唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并咪唑基、二氢噌啉基、二氢呋吖基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢吲嗪基、二氢吲唑基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢异

唑基、二氢异噻唑基、二氢

唑基、二氢氧杂吲哚基、二氢

二唑基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢酞嗪基、二氢吡啶基、二氢哒嗪基、二氢吡嗪基、二氢嘧啶基、二氢喹喔啉基、二氢喹啉基、二氢喹唑啉基、二氢四唑基、二氢噻唑基、二氢噻二唑基、二氢噻吩基、二氢三嗪基、二氢三唑基、四氢苯并呋喃基、四氢苯并[c]噻吩基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并

唑基、四氢苯并噻唑基、四氢苯并咪唑基、四氢噌啉基、四氢吲哚基、四氢吲嗪基、四氢吲唑基、四氢异吲哚基、四氢异喹啉基、四氢氧杂吲哚基、四氢酞嗪基、四氢吡啶基、四氢哒嗪基、四氢吡嗪基、四氢嘧啶基、四氢喹喔啉基、四氢喹啉基、四氢喹唑啉基、四氢三嗪基、六氢苯并呋喃基、六氢苯并[c]噻吩基、六氢苯并噻吩基、六氢苯并

唑基、六氢苯并噻唑基、六氢苯并咪唑基、六氢噌啉基、六氢吲哚基、六氢吲嗪基、六氢吲唑基、六氢异吲哚基、六氢异喹啉基、六氢氧杂吲哚基、六氢酞嗪基、六氢喹喔啉基、六氢喹啉基、六氢喹唑啉基、八氢噌啉基、八氢异喹啉基、八氢酞嗪基、八氢喹喔啉基、八氢喹啉基和八氢喹唑啉基。

如本文所用，术语“受试者”是指动物。在某些方面，动物是哺乳动物。受试者还指例如灵长类动物(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，受试者是人。如本文所用，“患者”是指人类受试者。

如本文所用，术语“连接基”是指能够将两个间隔的化学部分共价连接在一起的二价化学部分。

如本文所用，术语“抑制(inhibition)”或“抑制(inhibiting)”是指给定病状、症状或病症或疾病的减少或抑制，或生物活性或过程的基线活性降低。

术语“光学异构体”或“立体异构体”是指对于本发明的给定化合物可以存在并包括几何异构体的各种立体异构构型中的任一种。应理解，取代基可附接在碳原子的手性中心。术语“手性”是指在其镜像配偶体上具有不可重叠性的分子，而术语“非手性”是指在其镜像配偶体上可重叠的分子。因此，本发明包括化合物的对映体、非对映体或外消旋体。“对映体”是一对立体异构体，其为彼此的不可重叠镜像。一对对映体的1:1混合物为“外消旋”混合物。该术语用于在适当时表示外消旋混合物。“非对映体”是具有至少两个不对称原子但不是彼此镜像的立体异构体。根据卡恩-英格尔-普雷洛格R-S体系(Cahn-lngold-PrelogR-S system)指定绝对立体化学。当化合物是纯对映体时，每个手性碳的立体化学可由R或S指定。绝对构型未知的拆分的化合物可根据它们在钠D线的波长下旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，并且因此可产生对映体、非对映体和可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。

如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”任何疾病或病症在一个实施方案中是指改善疾病或病症(即，减缓或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指减轻或改善至少一个身体参数，包括患者可能无法辨别的那些参数。在另一个实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指在身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定身体参数)或两者上调节疾病或病症。在另一个实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指预防或延迟疾病或病症的发作或发展或进展。

本文提供的化合物名称使用ChemDraw Ultra 12.0版

或JChem 5.3.1版(ChemAxon)获得。

除非本文另有说明或以其它方式与上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法都可以任何合适的顺序进行。本文提供的任何和所有实施例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，并且不对另外要求保护的本发明的范围构成限制。

“任选取代的”意指所指的基团可在一个或多个位置处被此后列出的基团的任一个或任何组合取代。取代基的数量、位置和选择应理解为仅涵盖熟练化学家期望合理稳定的那些取代；因此，‘氧代基’不是芳基或杂芳基环上的取代基，例如，并且单个碳原子不具有三个羟基或氨基取代基。

基团可在它们连接所定义分子的其余部分的相同位置处被取代。例如，基团可以被环丙基取代，并且环丙基又可以在其与分子其余部分连接的同一碳处被另一基团取代。

除非另有说明，术语“本发明的化合物(compounds of the presentinvention)”、“本发明的化合物(compounds of the invention)”或“本文提供的化合物”是指式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(IVd)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(VI)、式(VII)和式(VIII)的化合物，和药学上可接受的盐、立体异构体(包括非对映体和对映体)、旋转异构体、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代)，以及固有形成的部分。

如本文所用，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则在本发明的上下文中(尤其是在权利要求书的上下文中)使用的术语“一种(a)”、“一种(an)”、“所述(the)”和类似术语应解释为涵盖单数和复数两者。

本发明的化合物

本发明提供了具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

X是

Y是键、

-O-或

其中Y的*指示与X的附接点并且Y的**指示与R^B的附接点；

q是0或1；

当q是1时，则L_MC存在，A是键并且Z是

其中Z的*指示与LMC的附接点并且Z的**指示与L的附接点；

m是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

每个n独立地选自1、2、3、4、5、7、8、9和10；

p是1、2、3、4、5或6；

当q是0时，则L_MC不存在，并且Z是W，并且A是R⁴；

R¹选自H、C_1-C₃烷基和被1至3个-OH基团取代的C_1-C₃烷基；

R²选自H、C_1-C₃烷基和被1至3个-OH基团取代的C_1-C₃烷基；

t是0、1或2；

R⁴是H、C_1-C₃烷基、C_3-C₆环烷基、-(CH₂)₂O(CH₂)₂Br或被1至2个独立地选自-OH、-C(＝O)R¹⁵和R¹⁰的基团取代的C₁-C₃烷基；

W是H；-OH；–OR¹⁰；-C(＝O)NR¹³R¹⁴；-C(＝O)OR¹³；-NR¹³R¹⁴；-NR¹³C(＝O)OR¹⁰；-NR¹³C(＝O)R¹⁰；-SO₂R¹⁰；-SO₂NR¹³R¹⁴；-NR¹³SO₂R¹⁰；-P(＝O)(OR¹³)₂；-S(＝O)R¹⁰；-S(＝O)(＝NR¹³)R¹⁰；-CR¹¹R¹²C(＝O)NR¹³R¹⁴；-CR¹¹R¹²C(＝O)OR¹³；-CR¹¹R¹²NR¹³R¹⁴；-CR¹¹R¹²NR¹³C(＝O)OR¹⁰；-CR¹¹R¹²NR¹³C(＝O)R¹⁰；-CR¹¹R¹²SO₂R¹⁰；-CR¹¹R¹²SO₂NR¹³R¹⁴；-CR¹¹R¹²NR¹³SO₂R¹⁰；-CR¹¹R¹²P(＝O)(OR¹³)₂；-CR¹¹R¹²S(＝O)R¹⁰；-CR¹¹R¹²S(＝O)(＝NR¹³)R¹⁰；3-6元环烷基；苯基；含有一个或两个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的5-6元杂环烷基；含有一个或两个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的5-6元杂环基；或任选地与苯基稠合的具有1至4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元杂芳基，

其中每个R¹⁰任选地被1至5个独立地选自以下项的基团取代：C_1-C₄烷基、氘、C_1-C₄卤代烷氧基、–L³OH、–L³CN、-L³OC(＝O)R¹⁴、-L³OR¹³、C_1-C₂卤代烷基、氧代基、-L³卤基、–L³C_1-C₃烷氧基、–L³OC(＝O)NR¹³R¹⁴、–L³SO₂R¹³、–L³SO₂NR¹³R¹⁴、–L³SO₂NR¹³C(＝O)R¹³、–L³C(＝O)NR¹³SO₂R¹³、–L³S(＝O)R¹³、–L³S(＝O)(＝NR¹⁴)R¹³、–L³NR¹³SO₂NR¹³R¹⁴、–L³NR¹³SO₂R¹³、–L³NR¹³R¹⁴、–L³NR¹⁴C(＝O)R¹³、–L³NR¹⁴C(＝O)OR¹³、–L³C(＝O)NR¹³R¹⁴、–L³C(＝O)OR¹³、-L³-(含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环烷基)、-L³-(含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环基))、–L³-C_3-C₅环烷基和-L³-(具有1至4个包含1-4个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环)，其中所述C_1-C₄烷基、4-7元杂环烷基、4-7元杂环基、C_3-C₅环烷基和5-6元杂芳基环各自任选地进一步被1至3个独立地选自卤基、C_1-C₃烷基、C_1-C₃卤代烷基、-L⁴OR¹³、-L⁴CN和–L⁴NR¹³R¹⁴的基团取代；

R¹¹和R¹²各自独立地选自H和C_1-C₄烷基；

R¹⁵和R¹⁶各自独立地选自H和C_1-C₄烷基；

每个L²和L³和L⁴独立地是键或直链或支链C_1-C₃亚烷基；

并且

表示单键或双键。

本文描述了本发明的化合物的各种实施方案。将认识到，在每个实施方案中指定的特征可以与其它指定特征组合以提供另外的实施方案。以下列举的实施方案代表本发明的式(I)的化合物：

实施方案1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是

实施方案2.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是

实施方案3.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是

实施方案4.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是

实施方案5.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基。

实施方案6.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是含有1至4个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的5-6元杂环烷基。

实施方案7.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是含有1至4个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的5-6元杂环基。

实施方案8.式(I)的化合物，或根据实施方案1至7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y是

实施方案9.式(I)的化合物，或根据实施方案1至7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y是

其中Y的*指示与X的附接点并且Y的**指示与R^B的附接点。

实施方案10.式(I)的化合物，或根据实施方案1至7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y是-O-。

实施方案11.式(I)的化合物，或根据实施方案1至7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y是

其中Y的*指示与X的附接点并且Y的**指示与R^B的附接点。

实施方案12.式(I)的化合物，或根据实施方案1至7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y是键。

实施方案13.式(I)的化合物，或根据实施方案1至12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中q是1，L_MC存在并且A是键。

实施方案14.式(I)的化合物，或根据实施方案1至13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中q是1，A是键，并且L_MC是*-((CR¹¹R¹²)_nO)_m(CR¹¹R¹²)_p-**、*-C(＝O)NR¹⁵((CR¹¹R¹²)_nO)_m(CR¹¹R¹²)_p-**或*-(CR¹¹R¹²)_nNR¹⁵((CR¹¹R¹²)_nO)_m(CR¹¹R¹²)_p-**，其中L_MC的*指示与Z的附接点并且L_MC的**指示与A的附接点。

实施方案15.式(I)的化合物，或根据实施方案1至14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中q是1，A是键，并且L_MC是

其中L_MC的*指示与Z的附接点并且L_MC的**指示与A的附接点。

实施方案16.式(I)的化合物，或根据实施方案1至14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中q是1，A是键，并且L_MC是

其中L_MC的*指示与Z的附接点并且L_MC的**指示与A的附接点。

实施方案17.式(I)的化合物，或根据实施方案1至14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中q是1，A是键，并且L_MC是

其中L_MC的*指示与Z的附接点并且L_MC的**指示与A的附接点。

实施方案18.式(I)的化合物，或根据实施方案1至17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中q是1并且Z是

其中Z的*指示与L_MC的附接点并且Z的**指示与L的附接点。

实施方案19.式(I)的化合物，或根据实施方案1至17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中q是1并且Z是

其中Z的*指示与L_MC的附接点并且Z的**指示与L的附接点。

实施方案20.式(I)的化合物，或根据实施方案1至12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中q是0，L_MC不存在并且Z是W。

实施方案21.具有式(II)的结构的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，

其中W、L、t、R¹、R²、R³、R⁴和R^B如式(I)所定义。

实施方案22.根据实施方案1至21中任一项所述的式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，

其中：

R^B是苯基、吡啶基、苯硫基、嘧啶基或5-8元环烷基，其中R^B任选地被1至3个R⁵基团取代；

R¹选自H、C_1-C₃烷基和被1至3个-OH基团取代的C_1-C₃烷基；

R²选自H、C_1-C₃烷基和被1至3个-OH基团取代的C_1-C₃烷基；

t是0、1或2；

每个R³，当存在时，是–L-W所直接附接的环上的取代基，其中每个R³独立地选自卤基、CN、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃烷基、C(＝O)OR¹⁰和C(＝O)NR¹³R¹⁴；

R⁴是H、C₁-C₃烷基、C_3-C₆环烷基、-(CH₂)₂O(CH₂)₂Br或被1至2个独立地选自-OH、-C(＝O)R¹⁵和R¹⁰的基团取代的C_1-C₃烷基；

每个R⁶在每次出现时独立地选自卤基、羟基、CN、C_1-C₃烷氧基、C_1-C₃烷基和C_3-C₅环烷基，

W是H；-OH；-OR¹⁰；-C(＝O)NR¹³R¹⁴；-C(＝O)O R¹³；-NR¹³R¹⁴；-NR¹³C(＝O)OR¹⁰；-NR¹³C(＝O)R¹⁰；-SO₂R¹⁰；-SO₂NR¹³R¹⁴；-NR¹³SO₂R¹⁰；-P(＝O)(OR¹³)₂；-S(＝O)R¹⁰；-S(＝O)(＝NR¹³)R¹⁰；-CR¹¹R¹²C(＝O)NR¹³R¹⁴；-CR¹¹R¹²C(＝O)OR¹³；-CR¹¹R¹²NR¹³R¹⁴；-CR¹¹R¹²NR¹³C(＝O)OR¹⁰；-CR¹¹R¹²NR¹³C(＝O)R¹⁰；-CR¹¹R¹²SO₂R¹⁰；-CR¹¹R¹²SO₂NR¹³R¹⁴；-CR¹¹R¹²NR¹³SO₂R¹⁰；-CR¹¹R¹²P(＝O)(OR¹³)₂；-CR¹¹R¹²S(＝O)R¹⁰；-CR¹¹R¹²S(＝O)(＝NR¹³)R¹⁰；3-6元环烷基；苯基；含有一个或两个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的5-6元杂环烷基；含有一个或两个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的5-6元杂环基；或任选地与苯基稠合的具有1至4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元杂芳基，

其中W的所述3-6元环烷基、所述苯基、所述5-6元杂环烷基、所述5-6元杂环基和所述5元杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自以下项的基团取代：C_1-C₃烷基、氧代基、卤基、C_1-C₃卤代烷基、-OH、-OR¹⁰、–OC(＝O)NR¹³R¹⁴、–SO₂R¹⁰、–SO₂NR¹⁴R¹⁰、–SO₂NR¹³R¹⁴、–SO₂N＝CR¹³NR¹³R¹⁴、–SO₂NR¹³C(＝O)R¹⁰、–C(＝O)NR¹³SO₂R¹⁰、–S(＝O)R¹⁰、–S(＝O)(＝NR¹³)R¹⁰、–NR¹³SO₂NR¹³R¹⁴、–NR¹³SO₂R¹⁰、–NR¹³R¹⁴、–NR¹³C(＝O)R¹³、–NR¹³C(＝O)OR¹⁰、–C(＝O)NR¹³R¹⁴和–C(＝O)OR¹³；

其中每个R¹⁰任选地被1至5个独立地选自以下项的基团取代：C_1-C₄烷基、氘、C_1-C₄卤代烷氧基、-OH、-CN、-OC(＝O)R¹⁴、-L³OR¹³、C_1-C₂卤代烷基、氧代基、-卤基、–C_1-C₃烷氧基、–OC(＝O)NR¹³R¹⁴、–SO₂R¹³、–SO₂NR¹³R¹⁴、–SO₂NR¹³C(＝O)R¹³、–C(＝O)NR¹³SO₂R¹³、–S(＝O)R¹³、–S(＝O)(＝NR¹⁴)R¹³、–NR¹³SO₂NR¹³R¹⁴、–NR¹³SO₂R¹³、–NR¹³R¹⁴、–NR¹⁴C(＝O)R¹³、–NR¹⁴C(＝O)OR¹³、–C(＝O)NR¹³R¹⁴、–C(＝O)OR¹³、-(含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环烷基)、-(含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环基)、-C_3-C₅环烷基和-(具有1至4个包含1-4个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环)，其中所述C_1-C₄烷基、4-7元杂环烷基、4-7元杂环基、C_3-C₅环烷基和5-6元杂芳基环各自任选地进一步被1至3个独立地选自卤基、C_1-C₃烷基、C_1-C₃卤代烷基、-OR¹³、-CN和–NR¹³R¹⁴的基团取代；

R¹¹和R¹²各自独立地选自H和C_1-C₄烷基；

每个R¹³独立地选自H；C_1-C₄烷基；含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环烷基；含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环基；和C_3-C₆环烷基，其中所述C_1-C₄烷基、杂环基和C_3-C₆环烷基任选地被1至3个独立地选自C_1-C₄烷基、卤基、-OH、-NR¹⁵R¹⁶、-C(＝O)OR¹⁵、C_1-C₂烷氧基和被1至2个羟基基团取代的C_1-C₄烷基的基团取代；

R¹⁵和R¹⁶各自独立地选自H和C_1-C₄烷基；

L³是键或直链或支链C_1-C₃亚烷基；

并且

表示单键或双键。

实施方案23.根据实施方案1至22中任一项所述的式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中：

R^B是苯基、吡啶基、苯硫基或5-8元环烷基，其中R^B任选地被1至3个R⁵基团取代；

R¹选自H、C_1-C₃烷基和被1至3个-OH基团取代的C_1-C₃烷基；

R²是H；

t是0、1或2；

每个R³，当存在时，是-L-W所直接附接的环上的取代基，其中每个R³独立地选自C_1-C₃烷基；

每个R⁵独立地选自卤基、-CN、C_1-C₃烷氧基和C_1-C₃烷基；

W是3-6元环烷基，其中所述3-6元环烷基被1至3个独立地选自–SO₂R¹⁰、–SO₂NR¹⁴R¹⁰、–SO₂NR¹³R¹⁴和–SO₂N＝CR¹³NR¹³R¹⁴的基团取代；

其中每个R¹⁰任选地被1至5个独立地选自以下项的基团取代：C_1-C₄烷基、氘、C_1-C₄卤代烷氧基、-OH、-CN、-OC(＝O)R¹⁴、-L³OR¹³、-NR¹³R¹⁴、–NR¹⁴C(＝O)R¹³、–NR¹⁴C(＝O)OR¹³、–C(＝O)NR¹³R¹⁴、–C(＝O)OR¹³、(含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环烷基)、(含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环基)和-C_3-C₅环烷基，其中所述C_1-C₄烷基、4-7元杂环烷基、4-7元杂环基和C_3-C₅环烷基各自任选地进一步被1至3个独立地选自卤基、-OR¹³和–NR¹³R¹⁴的基团取代；

R¹¹和R¹²各自独立地选自H和C_1-C₄烷基；

每个R¹³独立地选自H；C_1-C₄烷基；含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环烷基；含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环基；和C_3-C₆环烷基，其中所述C_1-C₄烷基、杂环基和C_3-C₆环烷基任选地被1至3个独立地选自C_1-C₄烷基、卤基、-OH、-NR¹⁵R¹⁶、-C(＝O)OR¹⁵和被1至2个羟基基团取代的C_1-C₄烷基的基团取代；

R¹⁴选自H和C_1-C₄烷基；

R¹⁵和R¹⁶各自独立地选自H和C_1-C₄烷基；

L³是键或直链或支链C_1-C₃亚烷基；

并且

表示单键或双键。

实施方案24.具有式(IIIa)、式(IIIb)或式(IIIc)的结构的式(I)或式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

W、L、t、R¹、R³和R⁵如式(I)所定义；

或W、L、t、R¹、R³和R⁵如实施方案22中所定义，

或W、L、t、R¹、R³和R⁵如实施方案23中所定义。

实施方案25.具有式(IIIa)的结构的式(I)或式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

W、L、t、R¹、R³和R⁵如式(I)所定义；

或W、L、t、R¹、R³和R⁵如实施方案22中所定义，

或W、L、t、R¹、R³和R⁵如实施方案23中所定义。

实施方案26.根据实施方案1至25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：

R¹选自H、C_1-C₃烷基和被一个-OH基团取代的C_1-C₃烷基；

t是0、1或2；

每个R³，当存在时，是–L-W所直接附接的环上的取代基，其中每个R³独立地选自卤基、CN、C_1-C₃烷氧基、C_1-C₃烷基、C(＝O)OR¹⁰和C(＝O)NR¹³R¹⁴；

每个R⁵独立地选自卤基、CN、C_1-C₃烷基和C_1-C₃烷氧基；

L是C₁-C₄直链或支链亚烷基连接基；

W是-SO₂R¹⁰、-SO₂NR¹³R¹⁴、-NR¹⁴SO₂R¹⁰、-CR¹¹R¹²SO₂R¹⁰、-CR¹¹R¹²SO₂NR¹³R¹⁴、-CR¹¹R¹²NR¹⁴SO₂R¹⁰或任选取代的3-6元环烷基；

其中所述任选取代的环烷基的任选取代基是1至3个独立地选自C_1-C₃烷基、氧代基、卤基、-OH、-SO₂R¹⁰、-SO₂NR¹³R¹⁴、-SO₂NR¹⁴R¹⁰、-NR¹³SO₂NR¹³R¹⁴、-NR¹³SO₂R¹⁰、-NR¹³R¹⁴、-OR¹⁰、-NR¹³C(＝O)OR¹⁰、-C(＝O)NR¹³R¹⁴和C(＝O)OR¹³的基团，

R¹⁰选自C_1-C₅烷基；3-6元环烷基；苯基；具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基；含有一个或两个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-6元杂环烷基；

和含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-6元杂环基，

其中每个R¹⁰任选地被1至4个选自C_1-C₃烷基、氧代基、CN、卤基、C_1-C₃烷氧基、OH和C_3-C₅环烷基的基团取代；

R¹¹和R¹²各自独立地选自H和C_1-C₄烷基；

每个R¹³独立地选自H和任选地被卤基、-OH或C_1-C₂烷氧基取代的C_1-C₄烷基；

R¹⁴选自H和C_1-C₄烷基；

或者R¹³和R¹⁴与两者所直接附接的氮原子一起能够形成任选地含有另外的N、O或S作为环成员的4-6元环并且任选地被一个至两个选自C_1-C₂烷基、C_1-C₂烷氧基、氧代基和羟基的基团取代。

实施方案27.根据实施方案1至25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是H、甲基或被一个-OH基团取代的甲基；

t是0、1或2；

每个R³，当存在时，是-L-W所直接附接的环上的取代基，其中每个R³独立地选自甲基；

每个R⁵独立地选自Cl、F、-CN、甲基和-OCH₃；

L是-CH₂-或–CH₂CH₂-；

W是被-SO₂R¹⁰、-SO₂NR¹³R¹⁴或-SO₂NR¹⁴R¹⁰取代的环丙基；

R¹⁰选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、环丙基、环丁基、吡啶基、吡唑基、异

唑基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基，

其中每个R¹⁰任选地被1至4个独立地选自以下项的基团取代：甲基、乙基、氘、-OCH₃、-OH、-OCHF₂、-CN、-NH₂、-NHCH₃、-N(CH₃)₂、-NHR¹³、-NHCH(＝O)、-NHC(＝O)CH₃、-NHC(＝O)OCH₃、-NHC(＝O)CH₂NH₂、-NHC(＝O)CH₂N(CH₃)₂、-NHC(＝O)CH(CH₃)NH₂、-NHC(＝O)C(CH₃)₂NH₂、-OCH₂CH₂OH、-OCH₂CH(CH₃)OH、-OCH₂CH(CH₃)₂OH、-OCH(F)CH₂OH、-OCF₂CH₂OH、-OCH₂CH₂NH₂、-OCH₂CH(CH₃)NH₂、-OCH₂C(CH₃)₂NH₂、-OCH₂CH₂NHCH₃、-OCH₂CH₂N(CH₃)₂、-OCH(F)CH₂NH₂、-OCF₂CH₂NH₂、-CH₂OCH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂OH、-CH₂OH、-CH₂NH₂、-O-氮杂环丁烷基、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NHCH₃、-OC(＝O)CH₃、环丙基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基和4,5-二氢异

唑基，

其中所述甲基、乙基、环丙基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基和4,5-二氢异

唑基各自任选地进一步被1至3个独立地选自F、-OH、-OCH₃、-NH₂和甲基的基团取代；

R¹³选自H、甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、异丁基、戊基、含有1至2个独立地选自N、O或S的杂原子作为环成员的4-7元杂环基和C_3-C₆环烷基，

其中所述甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、异丁基、戊基、杂环基和C_3-C₆环烷基任选地被1至3个独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、F、-OH、-NH₂、-N(CH₃)₂、-C(＝O)OH、C_1-C₂烷氧基和被1至2个羟基基团取代的C_1-C₄烷基的基团取代，

并且

R¹⁴选自H和甲基。

实施方案28.具有式(IVa)、式(IVb)或式(IVc)的结构的式(I)或式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

L、R¹、R⁵、R¹⁰、R¹¹和R¹²如式(I)所定义；

或L、R¹、R⁵、R¹⁰、R¹¹和R¹²如实施方案22中所定义；

或L、R¹、R⁵、R¹⁰、R¹¹和R¹²如实施方案23中所定义；

或L、R¹、R⁵、R¹⁰、R¹¹和R¹²如实施方案26中所定义，

或L、R¹、R⁵、R¹⁰、R¹¹和R¹²如实施方案27中所定义。

实施方案29.具有式(IVa)的结构的式(I)或式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

L、R¹、R⁵、R¹⁰、R¹¹和R¹²如式(I)所定义；

或L、R¹、R⁵、R¹⁰、R¹¹和R¹²如实施方案22中所定义；

或L、R¹、R⁵、R¹⁰、R¹¹和R¹²如实施方案23中所定义；

或L、R¹、R⁵、R¹⁰、R¹¹和R¹²如实施方案26中所定义，

或L、R¹、R⁵、R¹⁰、R¹¹和R¹²如实施方案27中所定义。

实施方案30.具有式(Va)、式(Vb)或式(Vc)的结构的式(I)或式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

L、R¹、R⁵和R¹⁰如式(I)所定义；

或L、R¹、R⁵和R¹⁰如实施方案22中所定义；

或L、R¹、R⁵和R¹⁰如实施方案23中所定义；

或L、R¹、R⁵和R¹⁰如实施方案26中所定义，

或L、R¹、R⁵和R¹⁰如实施方案27中所定义。

实施方案31.具有式(Va)的结构的式(I)或式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

L、R¹、R⁵和R¹⁰如式(I)所定义；

或L、R¹、R⁵和R¹⁰如实施方案22中所定义；

或L、R¹、R⁵和R¹⁰如实施方案23中所定义；

或L、R¹、R⁵和R¹⁰如实施方案26中所定义，

或L、R¹、R⁵和R¹⁰如实施方案27中所定义。

实施方案32.根据实施方案1至31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是H、甲基或被一个-OH基团取代的甲基；

每个R⁵独立地选自Cl、F和-CN；

L是键或CH₂或CH₂CH₂；

唑基，

唑基各自任选地进一步被1至3个独立地选自F、-OH、-OCH₃、-NH₂的基团取代

并且

R¹¹和R¹²各自独立地表示H或甲基。

实施方案33.根据实施方案1至32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是H、甲基或被一个-OH基团取代的甲基；

每个R⁵独立地选自Cl、F和-CN；

L是键或CH₂或CH₂CH₂；

并且

唑基，

唑基各自任选地进一步被1至3个独立地选自F、-OH、-OCH₃、-NH₂的基团取代。

实施方案34.具有式(VI)的结构的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

W、L、t、R³、R⁴和R^B如式(I)所定义。

实施方案35.一种式(VII)化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R^C是H或任选地被1至3个R⁶基团取代的C₁-C₆烷基；

t是0、1或2；

R⁴是H、卤基或C_1-3烷基；

L是C₁-C₄直链或支链亚烷基连接基或键；

其中每个R¹⁰任选地被1至5个独立地选自以下项的基团取代：C_1-C₄烷基、氘、C_1-C₄卤代烷氧基、-OH、-CN、-OC(＝O)R¹⁴、-L³OR¹³、C_1-C₂卤代烷基、氧代基、-卤基、–C_1-C₃烷氧基、–OC(＝O)NR¹³R¹⁴、–SO₂R¹³、–SO₂NR¹³R¹⁴、–SO₂NR¹³C(＝O)R¹³、–C(＝O)NR¹³SO₂R¹³、–S(＝O)R¹³、–S(＝O)(＝NR¹⁴)R¹³、–NR¹³SO₂NR¹³R¹⁴、–NR¹³SO₂R¹³、–NR¹³R¹⁴、–NR¹⁴C(＝O)R¹³、–NR¹⁴C(＝O)OR¹³、–C(＝O)NR¹³R¹⁴、–C(＝O)OR¹³、(含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环烷基)、(含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环基)、-C_3-C₅环烷基和-(具有1至4个包含1-4个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环)，其中所述C_1-C₄烷基、4-7元杂环烷基、4-7元杂环基、C_3-C₅环烷基和5-6元杂芳基环各自任选地进一步被1至3个独立地选自卤基、C_1-C₃烷基、C_1-C₃卤代烷基、-OR¹³、-CN和–NR¹³R¹⁴的基团取代；

R¹¹和R¹²各自独立地选自H和C_1-C₄烷基；

每个R¹³独立地选自H；任选地被卤基、-OH、氨基或C_1-2烷氧基取代的C_1-4烷基；和任选地被卤基、-OH、氨基或C_1-2烷氧基取代的C_3-6烷基；

R¹⁴独立地选自H；任选地被卤基、-OH、氨基或C_1-2烷氧基取代的C_1-4烷基；和任选地被卤基、-OH、氨基或C_1-2烷氧基取代的C_3-6烷基

或者R¹³和R¹⁴与两者所直接附接的氮原子一起能够形成任选地含有另外的N、O或S作为环成员的4-6元环并且任选地被一个至三个选自C_1-2烷基、C_1-2烷氧基、氧代基和羟基的基团取代；

L³是键或直链或支链C_1-3亚烷基；

或

两个R⁶基团与两者所直接附接的碳原子一起能够形成3-5元环烷基环或含有O、N或S作为环成员的4-6元杂环并且任选地被1至2个独立地选自氧代基和C_1-C₃烷基的基团取代。

实施方案36.根据实施方案35所述的式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^C是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或正丁基。

实施方案37.根据实施方案34至36中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：

L是C₁-C₄直链或支链亚烷基连接基；

W是-SO₂R¹⁰、-SO₂NR¹³R¹⁴、-NR¹⁴SO₂R¹⁰、-CR¹¹R¹²SO₂R¹⁰、-CR¹¹R¹²SO₂NR¹³R¹⁴、-CR¹¹R¹²NR¹⁴SO₂R¹⁰，或任选取代的C₁-C₃烷基，或任选取代的3-6元环烷基；

其中所述任选取代的C₁-C₃烷基和任选取代的环烷基的任选取代基是1至3个独立地选自C_1-C₃烷基、氧代基、卤基、-OH、-SO₂R¹⁰、-SO₂NR¹³R¹⁴、-SO₂NR¹⁴R¹⁰、-NR¹³SO₂NR¹³R¹⁴、-NR¹³SO₂R¹⁰、-NR¹³R¹⁴、-OR¹⁰、-NR¹³C(＝O)OR¹⁰、-C(＝O)NR¹³R¹⁴和C(＝O)OR¹³的基团；

R¹¹和R¹²各自独立地选自H和C_1-C₄烷基；

R¹⁴选自H和C_1-C₄烷基；

实施方案38.式(I)的化合物，或根据实施方案1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B选自苯基、吡啶基、苯硫基和环己基，其中的每一者任选地被1至3个R⁵基团取代。

实施方案39.式(I)的化合物，或根据实施方案1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B是任选地被1至3个R⁵基团取代的吡啶基。

实施方案40.式(I)的化合物，或根据实施方案1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B是任选地被1至3个R⁵基团取代的吡啶-3-基。

实施方案41.式(I)的化合物，或根据实施方案1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B是任选地被1至3个R⁵基团取代的吡啶-2-基。

实施方案42.式(I)的化合物，或根据实施方案1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B是任选地被1至3个R⁵基团取代的苯硫基。

实施方案43.式(I)的化合物，或根据实施方案1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B是任选地被1至3个R⁵基团取代的苯硫-2-基。

实施方案44.式(I)的化合物，或根据实施方案1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B是任选地被1至3个R⁵基团取代的环己基。

实施方案45.式(I)的化合物，或根据实施方案1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B是任选地被1至3个R⁵基团取代的苯基。

实施方案46.式(I)的化合物，或根据实施方案1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B选自苯基、吡啶基、苯硫基和环己基，其中的每一者任选地被1至3个独立地选自卤基、C_1-C₃烷氧基、C_1-C₃烷基和-CN的R⁵基团取代。

实施方案47.式(I)的化合物，或根据实施方案1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B是任选地被1至3个R⁵基团取代的吡啶-3-基。

实施方案48.式(I)的化合物，或根据实施方案1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B是任选地被1至3个独立地选自卤基、C_1-C₃烷氧基、C_1-C₃烷基和-CN的R⁵基团取代的吡啶-2-基。

实施方案49.式(I)的化合物，或根据实施方案1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B是任选地被1至3个独立地选自卤基、C_1-C₃烷氧基、C_1-C₃烷基和-CN的R⁵基团取代的苯硫基。

实施方案50.式(I)的化合物，或根据实施方案1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B是任选地被1至3个独立地选自卤基、C_1-C₃烷氧基、C_1-C₃烷基和-CN的R⁵基团取代的苯硫-2-基。

实施方案51.式(I)的化合物，或根据实施方案1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B是任选地被1至3个独立地选自卤基、C_1-C₃烷氧基、C_1-C₃烷基和-CN的R⁵基团取代的环己基。

实施方案52.式(I)的化合物，或根据实施方案1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B是任选地被1至3个独立地选自卤基、C_1-C₃烷氧基、C_1-C₃烷基和-CN的R⁵基团取代的苯基。

实施方案53.式(I)的化合物，或根据实施方案1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B选自苯基、吡啶基、苯硫基和环己基，其中的每一者任选地被1至3个独立地选自Cl、F、-OCH₃、甲基和-CN的R⁵基团取代。

实施方案54.式(I)的化合物，或根据实施方案1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B是任选地被1至3个独立地选自Cl、F、-OCH₃、甲基和-CN的R⁵基团取代的吡啶-2-基。

实施方案55.式(I)的化合物，或根据实施方案1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B是任选地被1至3个独立地选自Cl、F、-OCH₃、甲基和-CN的R⁵基团取代的苯硫基。

实施方案56.式(I)的化合物，或根据实施方案1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B是任选地被1至3个独立地选自Cl、F、-OCH₃、甲基和-CN的R⁵基团取代的苯硫-2-基。

实施方案57.式(I)的化合物，或根据实施方案1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B是任选地被1至3个独立地选自Cl、F、-OCH₃、甲基和-CN的R⁵基团取代的环己基。

实施方案58.式(I)的化合物，或根据实施方案1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B是任选地被1至3个独立地选自Cl、F、-OCH₃、甲基和-CN的R⁵基团取代的苯基。

实施方案59.式(I)的化合物，或根据实施方案1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B选自苯基、吡啶基、苯硫基和环己基，其中的每一者任选地被1至2个独立地选自卤基、C_1-C₃烷氧基、C_1-C₃烷基和-CN的R⁵基团取代。

实施方案60.式(I)的化合物，或根据实施方案1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B是任选地被1至2个R⁵基团取代的吡啶-3-基。

实施方案61.式(I)的化合物，或根据实施方案1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B是任选地被1至2个独立地选自卤基、C_1-C₃烷氧基、C_1-C₃烷基和-CN的R⁵基团取代的吡啶-2-基。

实施方案62.式(I)的化合物，或根据实施方案1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B是任选地被1至2个独立地选自卤基、C_1-C₃烷氧基、C_1-C₃烷基和-CN的R⁵基团取代的苯硫基。

实施方案63.式(I)的化合物，或根据实施方案1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B是任选地被1至2个独立地选自卤基、C_1-C₃烷氧基、C_1-C₃烷基和-CN的R⁵基团取代的苯硫-2-基。

实施方案64.式(I)的化合物，或根据实施方案1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B是任选地被1至2个独立地选自卤基、C_1-C₃烷氧基、C_1-C₃烷基和-CN的R⁵基团取代的环己基。

实施方案65.式(I)的化合物，或根据实施方案1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B是任选地被1至2个独立地选自卤基、C_1-C₃烷氧基、C_1-C₃烷基和-CN的R⁵基团取代的苯基。

实施方案66.式(I)的化合物，或根据实施方案1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B是任选地被1至2个独立地选自Cl、F、-OCH₃、甲基和-CN的R⁵基团取代的吡啶-2-基。

实施方案67.式(I)的化合物，或根据实施方案1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B是任选地被1至2个独立地选自Cl、F、-OCH₃、甲基和-CN的R⁵基团取代的苯硫基。

实施方案68.式(I)的化合物，或根据实施方案1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B是任选地被1至2个独立地选自Cl、F、-OCH₃、甲基和-CN的R⁵基团取代的苯硫-2-基。

实施方案69.式(I)的化合物，或根据实施方案1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B是任选地被1至2个独立地选自Cl、F、-OCH₃、甲基和-CN的R⁵基团取代的环己基。

实施方案70.式(I)的化合物，或根据实施方案1至34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B是任选地被1至2个独立地选自Cl、F、-OCH₃、甲基和-CN的R⁵基团取代的苯基。

实施方案71.根据实施方案38、45、46、52、53、58、59、65或70中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中苯环R^B上的取代基位于苯环的间和/或对位。

实施方案72.根据实施方案1至34、38、45、46、52、53、58、59、65或70中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B选自：

实施方案73.根据实施方案1至34、38、45、46、52、53、58、59、65或70中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^B选自：

实施方案74.式(I)的化合物，或根据实施方案1至73中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹是H。

实施方案75.式(I)的化合物，或根据实施方案1至73中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹是C_1-C₃烷基。

实施方案76.式(I)的化合物，或根据实施方案1至73中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹是甲基。

实施方案77.式(I)的化合物，或根据实施方案1至73中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹是被1至3个-OH基团取代的C_1-C₃烷基。

实施方案78.式(I)的化合物，或根据实施方案1至73中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹是–CH₂OH。

实施方案79.式(I)的化合物或根据实施方案1至78中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²是H。

实施方案80.式(I)的化合物，或根据实施方案1至78中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²是C_1-C₃烷基。

实施方案81.式(I)的化合物，或根据实施方案1至78中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²是甲基。

实施方案82.式(I)的化合物，或根据实施方案1至78中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²是被1至3个-OH基团取代的C_1-C₃烷基。

实施方案83.式(I)的化合物，或根据实施方案1至78中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²是–CH₂OH。

实施方案84.式(I)的化合物，或根据实施方案1至83中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R³独立地选自卤基、CN、C_1-C₃烷氧基、C_1-C₃烷基、C(＝O)OR¹⁰和C(＝O)NR¹³R¹⁴。

实施方案85.式(I)的化合物，或根据实施方案1至83中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R³独立地选自卤基、CN、C_1-C₃烷氧基和C_1-C₃烷基。

实施方案86.式(I)的化合物，或根据实施方案1至83中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R³独立地选自Cl、F、CN、-OCH₃和甲基。

实施方案87.式(I)的化合物，或根据实施方案1至83中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³是甲基。

实施方案88.式(I)的化合物，或根据实施方案1至83中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³不存在。

实施方案89.式(I)的化合物，或根据实施方案1至88中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁴是H、C_1-C₃烷基、C_3-C₆环烷基或被1至2个独立地选自-OH、-C(＝O)R¹⁵和R¹⁰的基团取代的C_1-C₃烷基。

实施方案90.式(I)的化合物，或根据实施方案1至88中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁴是H、甲基、环丙基、

实施方案91.式(I)的化合物，或根据实施方案1至88中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁴是H或C_1-C₃烷基。

实施方案92.式(I)的化合物，或根据实施方案1至88中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁴是H或甲基。

实施方案93.式(I)的化合物或根据实施方案1至88中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁴是H。

实施方案94.式(I)的化合物或根据实施方案1至88中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁴是甲基。

实施方案95.式(I)的化合物，或根据实施方案1至88中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁴是被1至2个独立地选自-OH、-C(＝O)R¹⁵和R¹⁰的基团取代的C_1-C₃烷基。

实施方案96.式(I)的化合物，或根据实施方案1至88中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁴是

实施方案97.式(I)的化合物，或根据实施方案1至88中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁴是C_3-C₆环烷基。

实施方案98.式(I)的化合物，或根据实施方案1至87中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁴是环丙基。

实施方案99.式(I)的化合物，或根据实施方案1至98中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R⁵独立地选自卤基、-CN、羟基、-NR¹³R¹⁴、C_3-C₆环烷基、C_1-C₃烷氧基、C_1-C₃卤代烷基和任选地被1至3个R⁶基团取代的C_1-C₃烷基，其中当直接附接到同一碳原子时，任选地被1至3个R⁶基团取代的所述C_1-C₃烷基中的两个能够与两者所附接的碳合在一起形成任选地被1至3个R⁶基团取代的3-5元环烷基环。

实施方案100.式(I)的化合物，或根据实施方案1至98中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R⁵独立地选自卤基、-CN、C_1-C₃烷氧基和C_1-C₃烷基。

实施方案101.式(I)的化合物，或根据实施方案1至98中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R⁵独立地选自Cl、F、-CN、-OCH₃和甲基。

实施方案102.式(I)的化合物，或根据实施方案1至98中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R⁵独立地选自Cl和-CN。

实施方案103.式(I)的化合物，或根据实施方案1至102中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R⁶在每次出现时独立地选自卤基、羟基、CN、C_1-C₃烷氧基、C_1-C₃烷基和C_3-C₅环烷基。

实施方案104.式(I)的化合物，或根据实施方案1至102中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R⁶是羟基。

实施方案105.式(I)的化合物或根据实施方案1至104中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中

W是H；-OH；–OR；-C(＝O)NR¹³R¹⁴；-C(＝O)OR¹³；-NR¹³R¹⁴；-NR¹³C(＝O)OR¹⁰；-NR¹³C(＝O)R¹⁰；-SO₂R¹⁰；-SO₂NR¹³R¹⁴；-NR¹³SO₂R¹⁰；-P(＝O)(OR¹³)₂；-S(＝O)R¹⁰；-S(＝O)(＝NR¹³)R¹⁰；-CR¹¹R¹²C(＝O)NR¹³R¹⁴；-CR¹¹R¹²C(＝O)OR¹³；-CR¹¹R¹²NR¹³R¹⁴；-CR¹¹R¹²NR¹³C(＝O)OR¹⁰；-CR¹¹R¹²NR¹³C(＝O)R¹⁰；-CR¹¹R¹²SO₂R¹⁰；-CR¹¹R¹²SO₂NR¹³R¹⁴；-CR¹¹R¹²NR¹³SO₂R¹⁰；-CR¹¹R¹²P(＝O)(OR¹³)₂；-CR¹¹R¹²S(＝O)R¹⁰；-CR¹¹R¹²S(＝O)(＝NR¹³)R¹⁰；3-6元环烷基；苯基；含有一个或两个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的5-6元杂环烷基；含有一个或两个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的5-6元杂环基；或任选地与苯基稠合的具有1至4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元杂芳基，

其中W的所述3-6元环烷基、所述苯基、所述5-6元杂环烷基、所述5-6元杂环基和所述5元杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自以下项的基团取代：C_1-C₃烷基、氧代基、卤基、C_1-C₃卤代烷基、–L²OH、–L²OR¹⁰、–L²OC(＝O)NR¹³R¹⁴、–L²SO₂R¹⁰、–L²SO₂NR¹⁴R¹⁰、–L²SO₂NR¹³R¹⁴、–L²SO₂N＝CR¹³NR¹³R¹⁴、–L²SO₂NR¹³C(＝O)R¹⁰、–L²C(＝O)NR¹³SO₂R¹⁰、–L²S(＝O)R¹⁰、–L²S(＝O)(＝NR¹³)R¹⁰、–L²NR¹³SO₂NR¹³R¹⁴、–L²NR¹³SO₂R¹⁰、–L²NR¹³R¹⁴、–L²NR¹³C(＝O)R¹³、–L²NR¹³C(＝O)OR¹⁰、–L²C(＝O)NR¹³R¹⁴和–L²C(＝O)OR¹³。

实施方案106.式(I)的化合物或根据实施方案1至104中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中

W是H、-OH、–OR、-C(＝O)NR¹³R¹⁴、-C(＝O)OR¹³、-NR¹³R¹⁴、-NR¹³C(＝O)OR¹⁰、-NR¹³C(＝O)R¹⁰、-SO₂R¹⁰、-SO₂NR¹³R¹⁴、-NR¹³SO₂R¹⁰、-P(＝O)(OR¹³)₂、-S(＝O)R¹⁰、-S(＝O)(＝NR¹³)R¹⁰、-CR¹¹R¹²C(＝O)NR¹³R¹⁴、-CR¹¹R¹²C(＝O)OR¹³、-CR¹¹R¹²NR¹³R¹⁴、-CR¹¹R¹²NR¹³C(＝O)OR¹⁰、-CR¹¹R¹²NR¹³C(＝O)R¹⁰、-CR¹¹R¹²SO₂R¹⁰、-CR¹¹R¹²SO₂NR¹³R¹⁴、-CR¹¹R¹²NR¹³SO₂R¹⁰、-CR¹¹R¹²P(＝O)(OR¹³)₂、-CR¹¹R¹²S(＝O)R¹⁰或-CR¹¹R¹²S(＝O)(＝NR¹³)R¹⁰。

实施方案107.式(I)的化合物或根据实施方案1至104中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中

W是3-6元环烷基；苯基；含有一个或两个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的5-6元杂环烷基；含有一个或两个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的5-6元杂环基；或任选地与苯基稠合的具有1至4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5元杂芳基，

实施方案108.式(I)的化合物或根据实施方案1至104中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中

W是任选地被1至3个独立地选自以下项的基团取代的3-6元环烷基：C_1-C₃烷基、氧代基、卤基、C_1-C₃卤代烷基、–L²OH、–L²OR¹⁰、–L²OC(＝O)NR¹³R¹⁴、–L²SO₂R¹⁰、–L²SO₂NR¹⁴R¹⁰、–L²SO₂NR¹³R¹⁴、–L²SO₂N＝CR¹³NR¹³R¹⁴、–L²SO₂NR¹³C(＝O)R¹⁰、–L²C(＝O)NR¹³SO₂R¹⁰、–L²S(＝O)R¹⁰、–L²S(＝O)(＝NR¹³)R¹⁰、–L²NR¹³SO₂NR¹³R¹⁴、–L²NR¹³SO₂R¹⁰、–L²NR¹³R¹⁴、–L²NR¹³C(＝O)R¹³、–L²NR¹³C(＝O)OR¹⁰、–L²C(＝O)NR¹³R¹⁴和–L²C(＝O)OR¹³。

实施方案109.式(I)的化合物或根据实施方案1至104中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中

W是被–O₂R¹⁰、–SO₂NR¹⁴R¹⁰、–SO₂NR¹³R¹⁴、或–SO₂N＝CR¹³NR¹³R¹⁴、–SO₂NR¹³C(＝O)R¹⁰、–C(＝O)NR¹³SO₂R¹⁰、–S(＝O)R¹⁰、–S(＝O)(＝NR¹³)R¹⁰、–NR¹³SO₂NR¹³R¹⁴、–NR¹³SO₂R¹⁰、–NR¹³R¹⁴、–NR¹³C(＝O)R¹³、–NR¹³C(＝O)OR¹⁰、–C(＝O)NR¹³R¹⁴和–C(＝O)OR¹³取代的环丙基。

实施方案110.式(I)的化合物或根据实施方案1至104中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中

W是被–SO₂R¹⁰、–SO₂NR¹⁴R¹⁰、–SO₂NR¹³R¹⁴或–SO₂N＝CR¹³NR¹³R¹⁴取代的环丙基。

实施方案111.式(I)的化合物或根据实施方案1至104中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中部分W—L--选自：

实施方案112.式(I)的化合物或根据实施方案1至104中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W选自：

实施方案113.式(I)的化合物，或根据实施方案1至112中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰选自C_1-C₄烷基；C_1-C₃卤代烷基；3-6元环烷基；苯基；具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基；含有一个或两个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-6元杂环烷基；和含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-6元杂环基，

其中每个R¹⁰任选地被1至5个独立地选自以下项的基团取代：C_1-C₄烷基、氘、C_1-C₄卤代烷氧基、-OH、-CN、-OC(＝O)R¹⁴、-L³OR¹³、C_1-C₂卤代烷基、氧代基、-卤基、–C_1-C₃烷氧基、–OC(＝O)NR¹³R¹⁴、–SO₂R¹³、–SO₂NR¹³R¹⁴、–SO₂NR¹³C(＝O)R¹³、–C(＝O)NR¹³SO₂R¹³、–S(＝O)R¹³、–S(＝O)(＝NR¹⁴)R¹³、–NR¹³SO₂NR¹³R¹⁴、–NR¹³SO₂R¹³、–NR¹³R¹⁴、–NR¹⁴C(＝O)R¹³、–NR¹⁴C(＝O)OR¹³、–C(＝O)NR¹³R¹⁴、–C(＝O)OR¹³、-(含有一个至2两个独立地选自N、O或S的杂原子作为环成员的4-7元杂环基)、–C_3-C₅环烷基和-(具有1至4个包含1-4个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环)，其中所述C_1-C₄烷基、4-7元杂环烷基、4-7元杂环基、C_3-C₅环烷基和5-6元杂芳基环各自任选地进一步被1至3个独立地选自卤基、C_1-C₃烷基、C_1-C₃卤代烷基、-L⁴OR¹³、-L⁴CN和–L⁴NR¹³R¹⁴的基团取代。

实施方案114.式(I)的化合物，或根据实施方案1至112中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰选自C_1-C₄烷基；C_1-C₃卤代烷基；3-6元环烷基；具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基；含有一个或两个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-6元杂环烷基；和含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-6元杂环基，

其中每个R¹⁰任选地被1至5个独立地选自以下项的基团取代：C_1-C₄烷基、氘、C_1-C₄卤代烷氧基、-OH、-CN、-OC(＝O)R¹⁴、-L³OR¹³、-NR¹³R¹⁴、–NR¹⁴C(＝O)R¹³、–NR¹⁴C(＝O)OR¹³、–C(＝O)NR¹³R¹⁴、–C(＝O)OR¹³、(含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环烷基)、-(含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环基)和-C_3-C₅环烷基，其中所述C_1-C₄烷基、4-7元杂环烷基、4-7元杂环基和C_3-C₅环烷基各自任选地进一步被1至3个独立地选自卤基、-OR¹³、-CN和–NR¹³R¹⁴的基团取代。

实施方案115.式(I)的化合物，或根据实施方案1至110中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中

唑基，

唑基各自任选地进一步被1至3个独立地选自F、-OH、-OCH₃、-NH₂和甲基的基团取代。

实施方案116.式(I)的化合物，或根据实施方案1至112中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中

R¹⁰选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和戊基，

唑基，

实施方案117.式(I)的化合物，或根据实施方案1至112中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中

R¹⁰选自环丙基和环丁基，

唑基，

实施方案118.式(I)的化合物，或根据实施方案1至112中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中

R¹⁰选自吡啶基、吡唑基和异

唑基，

唑基，

实施方案119.式(I)的化合物，或根据实施方案1至112中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中

R¹⁰选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基，

唑基，

实施方案120.式(I)的化合物，或根据实施方案1至112中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰选自：

实施方案121.式(I)的化合物，或根据实施方案1至120中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹¹和R¹²各自独立地选自H和甲基。

实施方案122.式(I)的化合物，或根据实施方案1至121中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R¹³独立地选自H；C_1-C₄烷基；含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环烷基；含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环基；和C_3-C₆环烷基，其中所述C_1-C₄烷基、杂环基和C_3-C₆环烷基任选地被1至3个独立地选自C_1-C₄烷基、卤基、-OH、-NR¹⁵R¹⁶、-C(＝O)OR¹⁵、C_1-C₂烷氧基和被1至2个羟基基团取代的C_1-C₄烷基的基团取代。

实施方案123.式(I)的化合物，或根据实施方案1至121中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R¹³独立地选自H；C_1-C₄烷基；含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环烷基；含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环基；和C_3-C₆环烷基，其中所述C_1-C₄烷基、杂环基和C_3-C₆环烷基任选地被1至3个独立地选自C_1-C₄烷基、卤基、-OH、-NR¹⁵R¹⁶、-C(＝O)OR¹⁵和被1至2个羟基基团取代的C_1-C₄烷基的基团取代。

实施方案124.式(I)的化合物，或根据实施方案1至121中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R¹³独立地选自H或C_1-C₄烷基，其中所述C_1-C₄烷基任选地被1至3个独立地选自C_1-C₄烷基、卤基、-OH、-NR¹⁵R¹⁶、-C(＝O)OR¹⁵和被1至2个羟基基团取代的C_1-C₄烷基的基团取代。

实施方案125.式(I)的化合物，或根据实施方案1至121中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R¹³独立地选自含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环烷基；含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环基；和C_3-C₆环烷基，其中所述杂环基和C₃-C₆环烷基任选地被1至3个独立地选自C_1-C₄烷基、卤基、-OH、-NR¹⁵R¹⁶、-C(＝O)OR¹⁵和被1至2个羟基基团取代的C_1-C₄烷基的基团取代。

实施方案126.式(I)的化合物，或根据实施方案1至121中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R¹³独立地选自H、甲基、-CHF₂、

实施方案127.式(I)的化合物，或根据实施方案1至126中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁴选自H、C_1-C₄烷基和C_3-C₆环烷基，其中所述C_1-C₄烷基和C_3-C₆环烷基任选地被1至3个独立地选自C_1-C₄烷基、卤基、-OH、-NR¹⁵R¹⁶、C_1-C₂烷氧基和被1至2个羟基基团取代的C_1-C₄烷基的基团取代。

实施方案128.式(I)的化合物，或根据实施方案1至126中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁴选自H和C_1-C₄烷基。

实施方案129.式(I)的化合物，或根据实施方案1至126中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁴是H或甲基。

实施方案130.式(I)的化合物，或根据实施方案1至130中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁵选自H和C_1-C₄烷基。

实施方案131.式(I)的化合物，或根据实施方案1至130中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁵是H或甲基。

实施方案132.式(I)的化合物，或根据实施方案1至131中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁶选自H和C_1-C₄烷基。

实施方案133.式(I)的化合物，或根据实施方案1至131中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁶是H或甲基。

实施方案134.式(I)的化合物，或根据实施方案1至133中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L²是键或直链或支链C_1-C₃亚烷基。

实施方案135.式(I)的化合物，或根据实施方案1至133中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L²是键、-CH₂-或-CH₂CH₂-。

实施方案136.式(I)的化合物，或根据实施方案1至133中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L²是键。

实施方案137.式(I)的化合物，或根据实施方案1至136中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L³是键或直链或支链C_1-C₃亚烷基。

实施方案138.式(I)的化合物，或根据实施方案1至136中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L³是键、-CH₂-或-CH₂CH₂-。

实施方案139.式(I)的化合物，或根据实施方案1至136中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L³是键。

实施方案140.式(I)的化合物，或根据实施方案1至139中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L⁴是键或直链或支链C_1-C₃亚烷基。

实施方案141.式(I)的化合物，或根据实施方案1至139中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L⁴是键、-CH₂-或-CH₂CH₂-。

实施方案142.式(I)的化合物，或根据实施方案1至139中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L⁴是键。

实施方案143.式(I)的化合物，或根据实施方案1至142中任一项所述的化合物，其中当W是任选取代的环时，L可以是C₁-C₄直链或支链亚烷基连接基或键。

实施方案144.式(I)的化合物，或根据实施方案1至142中任一项所述的化合物，其中L是C₁-C₄直链或支链亚烷基连接基。

实施方案145.式(I)的化合物，或根据实施方案1至142中任一项所述的化合物，其中L是-CH₂-或–CH₂CH₂-。

实施方案146.式(I)的化合物，或根据实施方案1至142中任一项所述的化合物，其中L是-CH₂-。

实施方案147.式(I)的化合物，或根据实施方案1至111中任一项所述的化合物，其中当W是任选取代的环时，L是键。

实施方案148.具有式(II)的结构的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，

其中

R¹⁰选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基和吡啶基；其中所述R¹⁰任选地被1至4个独立地选自甲基、乙基、-OH、-NH₂、-CH₂OH和-CH₂NH₂的基团取代；

L是C₁-C₄直链或支链亚烷基连接基；

R¹选自H和C_1-C₃烷基；

R²是H；

t是0并且R³不存在；

R⁴是H、C_1-C₃烷基或被1至2个独立地选自-OH和甲基的基团取代的C_1-C₃烷基；

每个R¹³和R¹⁴独立地选自H和C_1-4烷基；

并且R^B是任选地被1至3个R⁵基团取代的苯基；并且每个R⁵独立地是卤基、-CN、C_1-C₃烷氧基或C_1-C₃烷基。

实施方案149.具有式(II)的结构的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，

其中

W是被-SO₂R¹⁰或-SO₂NR¹⁴R¹⁰取代的环丙基；

R¹⁰选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、环丙基和吡啶基；其中所述R¹⁰任选地被1至2个独立地选自甲基、-OH、-NH₂、-CH₂OH和-CH₂NH₂的基团取代；

L是-CH₂-或–CH₂CH₂；

R¹选自H和C_1-C₃烷基；

R²是H；

t是0并且R³不存在；

R¹⁴是H；

并且R^B是任选地被1个R⁵基团取代的苯基；并且R⁵是卤基或-CN。实施方案150.具有式(II)的结构的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，

其中

W是被-SO₂R¹⁰或-SO₂NR¹⁴R¹⁰取代的环丙基；

L是–CH₂-；

R¹、R²和R¹⁴各自是氢；

t是0并且R³不存在；

并且R^B是任选地被1个R⁵基团取代的苯基；并且R⁵是卤基或-CN。

实施方案151.选自实施例1至242中任一项的化合物的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐。该实施方案包括在本文提供的生物活性数据表中表示的实施例中的每个实施例。

实施方案152.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氯苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氟苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-N,1-二甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-N-(4-甲基苄基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基-3-氟苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基-3-甲基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基-2-甲基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基-2-氟苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基-3-甲氧基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(S)-N-(1-(4-氰基苯基)乙基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-N-(1-(4-氰基苯基)乙基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-N-(1-(4-氯苯基)-2-羟乙基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(S)-N-(1-(4-氯苯基)-2-羟乙基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(乙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基-3-氟苄基)-1-甲基-6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸4-氰基苄酯；

4-(2-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙氧基)苯甲腈；

4-((5-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1,3,4-

二唑-2-基)甲基)苯甲腈；

4-((5-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1,2,4-

二唑-3-基)甲基)苯甲腈；

4-((3-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1,2,4-

二唑-5-基)甲基)苯甲腈；

4-((5-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯甲腈；

4-((5-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-四唑-1-基)甲基)苯甲腈；

4-(3-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4,5-二氢异

唑-5-基)苯甲腈；

(R)-4-(3-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4,5-二氢异

唑-5-基)苯甲腈；

(S)-4-(3-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4,5-二氢异

唑-5-基)苯甲腈；

4-((3-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)异

唑-5-基)甲基)苯甲腈；

4-((4-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈；

6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-3-(1-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1-甲基-5,6二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7(4H)-酮；

N-(4-氯苯氧基)-1-甲基-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((二氟甲基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氯苄基)-6-((1-((二氟甲基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-1,5-二甲基-6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-N-(4-氰基苄基)-1,5-二甲基-6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(S)-N-(4-氰基苄基)-1,5-二甲基-6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-1-环丙基-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氯苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

4-((8-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-1,7-二氧代-3,4,7,8,9,10-六氢吡啶并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)苯甲腈；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-((1-(羟甲基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-1-((1-(羟甲基)环丙基)甲基)-6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氯苄基)-6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氟苄基)-6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(S)-N-(1-(4-氰基苯基)乙基)-6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-N-(1-(4-氰基苯基)乙基)-6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基-1,1-d₂)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

乙酸2-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙酯；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(二氟甲氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((2-氰基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-吗啉基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

6-((1-((1-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

6-((1-((1-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-((2-羟乙基)氨基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

6-((1-((1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-甲酰胺基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

6-((1-((1-乙酰氨基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(2-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯；

6-((1-((1-(2-氨基乙酰氨基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-6-((1-((1-(2-氨基丙酰胺基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(S)-6-((1-((1-(2-氨基丙酰胺基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

6-((1-((1-(2-氨基-2-甲基丙酰胺基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(1-氟-2-羟基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(1-氟-2-羟基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(1-氟-2-羟基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-6-((1-((1-(2-氨基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(S)-6-((1-((1-(2-氨基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(1,1-二氟-2-羟基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

6-((1-((1-(2-氨基-1,1-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(2-羟基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氯苄基)-6-((1-((1-(2-羟基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(2-羟基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(2-羟基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(2-羟基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

6-((1-((1-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

6-((1-((1-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

6-((1-((1-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氟苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

6-((1-((1-((2-氨基乙氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

6-((1-((1-((2-氨基乙氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-6-((1-((1-(2-氨基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(S)-6-((1-((1-(2-氨基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-6-((1-((1-(2-氨基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(S)-6-((1-((1-(2-氨基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-(2-(甲基氨基)乙氧基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

6-((1-((1-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

6-((1-((1-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

4-((4-(6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈；

4-(3-(6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4,5-二氢异

唑-5-基)苯甲腈；

(R)-4-(3-(6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4,5-二氢异

唑-5-基)苯甲腈；

(S)-4-(3-(6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4,5-二氢异

唑-5-基)苯甲腈；

6-((1-((1-氨基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-((2-(3-甲基-4,5-二氢异

唑-5-基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(S)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-((2-(3-甲基-4,5-二氢异

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((4-羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((4-羟基-2-甲基戊烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((4-羟基-2-甲基戊烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((4-羟基-2-甲基戊烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(2-羟乙基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((2-羟基-2-甲基丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(((1s,3s)-3-羟基环丁基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(((1r,3r)-3-羟基环丁基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氯苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-氨磺酰基环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(E)-N-(4-氯苄基)-6-((1-(N-((二甲基氨基)亚甲基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-(N-甲基氨磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-(吗啉基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((4-羟基哌啶-1-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((3-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(N-环丙基氨磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-(N-(氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-(哌嗪-1-基磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

6-((1-(N-(3-氨基丙基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

6-((1-(N-(2-氨基乙基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-(N-(哌啶-4-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

6-((1-((4-氨基哌啶-1-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

6-((1-(((3R,4R)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

6-((1-(((3S,4S)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-6-((1-((3-氨基吡咯烷-1-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(S)-6-((1-((3-氨基吡咯烷-1-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氯苄基)-6-((1-(N-(2-羟乙基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氯苄基)-6-((1-(N-(2-羟乙基)-N-甲基氨磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(N-(2-羟乙基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(N-(2-羟乙基)-N-甲基氨磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(N-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-N-甲基氨磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氯苄基)-6-((1-(N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氯苄基)-6-((1-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-((1-(N-甲基氨磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氯苄基)-6-((1-(N-(2-羟基-2-甲基丙基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氯苄基)-6-((1-(N-(1,3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氯苄基)-6-((1-(N-(1,3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基)-N-甲基氨磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-(N-(吡啶-2-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-(N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-(N-(6-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氯苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-(N-(吡啶-2-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(N-(3-甲氧基吡啶-2-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(N-(3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-(N-(2-甲基吡啶-3-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(N-(2-甲氧基吡啶-3-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(N-(6-甲氧基吡啶-2-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-(N-(3-甲基吡啶-2-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-(N-(5-甲基异

唑-3-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-((1-(N-(5-甲基异

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(N-(5-环丙基异

唑-3-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-((四氢-2H-吡喃-4-基)磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(S)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-((四氢呋喃-3-基)磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-((四氢呋喃-3-基)磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((3-(羟甲基)氧杂环丁烷-3-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

6-((1-((3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氯苄基)-6-((1-((1,3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1,3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(S)-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-((1-((1,3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-((1-((1,3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1,3-二甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

6-((1-((1-氨基-3-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(S)-6-((1-((1-氨基-3-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-6-((1-((1-氨基-3-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

6-((1-((1-氨基-3-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(S)-6-((1-((1-氨基-3-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-6-((1-((1-氨基-3-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氯苄基)-6-((1-((3,4-二羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(S)-N-(4-氯苄基)-6-((1-((3,4-二羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-N-(4-氯苄基)-6-((1-((3,4-二羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((3,4-二羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((3,4-二羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(1,2-二羟乙基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(1,2-二羟乙基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(S)-N-(4-氯苄基)-6-((1-((1-(1,2-二羟乙基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-N-(4-氯苄基)-6-((1-((1-(1,2-二羟乙基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-6-((1-((4-氨基-3-羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(S)-6-((1-((4-氨基-3-羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(S)-6-((1-((4-氨基-3-羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-6-((1-((4-氨基-3-羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((3-羟基-2-甲基-4-(甲基氨基)丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((3-羟基-2-甲基-4-(甲基氨基)丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-N-(4-氯苄基)-6-((1-((3-羟基-2-甲基-4-(甲基氨基)丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(S)-N-(4-氯苄基)-6-((1-((3-羟基-2-甲基-4-(甲基氨基)丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-N-(4-氯苄基)-6-((1-((4-(二甲基氨基)-3-羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(S)-N-(4-氯苄基)-6-((1-((4-(二甲基氨基)-3-羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

6-((1-((1-(2-氨基-1-羟乙基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

6-((1-((1-(2-氨基-1-羟乙基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

6-((1-((4-氨基-3-羟基-2,4-二甲基戊烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-6-((1-((4-氨基-3-羟基-2,4-二甲基戊烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(S)-6-((1-((4-氨基-3-羟基-2,4-二甲基戊烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-6-((1-((3-氨基-4-羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-6-((1-((3-氨基-4-羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐；

((1-((3-((4-氯苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)环丙基)磺酰基)-D-缬氨酸；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(2-羟乙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-1-(2-羟乙基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氯苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(2-羟乙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氯苄基)-1-(2-羟乙基)-6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-(2-羟乙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氯苄基)-6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-(2-羟乙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氯苄基)-1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

1-(2-(2-氨基乙氧基)乙基)-N-(4-氯苄基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(2-羟丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(2-羟丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(2-羟丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-1-(2-氧代丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-((1-羟基环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氯苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氯苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(乙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-((1-((1-(羟甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(3-羟丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-1-(3-羟丙基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

乙二醇大环N-(4-氰基苄基)甲酰胺；

乙二醇大环N-(4-氯苄基)甲酰胺；

内酰胺大环N-(4-氰基苄基)甲酰胺；以及

胺大环N-(4-氰基苄基)甲酰胺。

实施方案153.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：

以及

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-(N-(吡啶-2-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。

实施方案154.根据实施方案21至23中任一项所述的式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(IIa)的结构：

其中L、R¹、R²、R^B、R⁴、R¹⁰、R¹¹和R¹²如式(I)所定义；

或L、R¹、R²、R^B、R⁴、R¹⁰、R¹¹和R¹²如实施方案21中所定义；

或L、R¹、R²、R^B、R⁴、R¹⁰、R¹¹和R¹²如实施方案22中所定义；

或L、R¹、R²、R^B、R⁴、R¹⁰、R¹¹和R¹²如实施方案23中所定义。

实施方案155.根据实施方案21至23中任一项所述的式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(IIb)的结构：

其中L、R¹、R⁴、R⁵、R¹⁰、R¹¹和R¹²如式(I)所定义；

或L、R¹、R⁴、R⁵、R¹⁰、R¹¹和R¹²如实施方案21中所定义；

或L、R¹、R⁴、R⁵、R¹⁰、R¹¹和R¹²如实施方案22中所定义；

或L、R¹、R⁴、R⁵、R¹⁰、R¹¹和R¹²如实施方案23中所定义。

实施方案156.根据实施方案155所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵是–CN或卤基。

实施方案157.根据实施方案154至156中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁴是甲基。

实施方案158.一种式(IVa)化合物，所述化合物具有式(IVd)的结构

其中L、R¹、R⁵和R¹⁰如式(I)所定义；

或L、R¹、R⁵和R¹⁰如实施方案22中所定义；

实施方案159.根据实施方案158所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵是–CN或卤基。

实施方案160.根据实施方案30所述的式(Vc)化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R⁵是卤基，并且R¹⁰是被两个-L³OH取代的C_1-C₅烷基，其中L³如式(I)中所定义。

实施方案161.根据实施方案30所述的式(Va)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵是卤基，并且R¹⁰是被两个-L³OH取代的C_1-C₅烷基，其中L³如式(I)中所定义。

实施方案162.根据实施方案30所述的式(Va)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵是-CN，并且R¹⁰是被两个-L³OH取代的C_1-C₅烷基，其中L³如式(I)中所定义。

实施方案163.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(VIII)的结构，

其中R¹⁰选自：

未取代或被一个-CN取代的苯基；

未取代或被一个选自-L³卤基、-L³OH或-L³NHC(＝O)R¹³的基团取代的具有1-2个杂原子的6元杂芳基，每个杂原子是N，其中L³是键或直链或支链C₁-C₃亚烷基，并且R¹³是C₁-C₄烷基；以及

被一个–L³C(＝O)NR13R14或2或3个–L³OH取代的C₁-C₅烷基，其中L³是键或直链或支链C₁-C₃亚烷基，R¹³是H或C₁-C₄烷基，并且R¹⁴是H或C₁-C₄烷基。

实施方案164.根据实施方案163所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L³是键。

实施方案165.根据实施方案163或164所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰是具有1-2个杂原子的未取代的6元杂芳基，每个杂原子是N。

实施方案166.根据实施方案163至165中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：N-(4-氰基苄基)-6-((1-(N-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

6-((1-(N-(6-乙酰氨基吡啶-2-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-(N-(吡嗪-2-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-(N-苯基氨磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(N-(3-氟吡啶-2-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(N-(2-氰基苯基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氯-3-氟苄基)-6-((1-((3,4-二羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(R)-N-(4-氯-3-氟苄基)-6-((1-((3,4-二羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

(S)-N-(4-氯-3-氟苄基)-6-((1-((3,4-二羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((3,4-二羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

6-((1-(N-(4-氨基-2-甲基-4-氧代丁烷-2-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(N-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(((3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-(N-(1-(哒嗪-3-基)环丙基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(N-(1,3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-(N-(嘧啶-2-基甲基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-(N-(1-(吡嗪-2-基)乙基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-(N-(吡嗪-2-基甲基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(N-(1,3-二羟基-2-(羟甲基)丙烷-2-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；以及

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-氨磺酰基环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。

实施方案167.根据实施方案1至150中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁴是被1至2个独立地选自-OH和R¹⁰的基团取代的C₂-C₃烷基。

实施方案168.根据权利要求1至150和167中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁴被–OH取代，并且任选地被甲基取代。

实施方案169.根据权利要求1至150和167至168中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W是L²SO2R¹⁰。

实施方案170.根据权利要求1至150和167至169中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L²是键并且R¹⁰是被1-3个选自C₁-C₄烷基和-OH的基团取代的C₁-C₄烷基。

式(VII)化合物是新型的并且可用作制备本文所述的式(I)-式(VI)的化合物的中间体。

式(VII)化合物是新型的并且可用作制备本文所述的式(VIII)化合物的中间体。

通用合成程序

本发明的化合物可通过本领域的普通技术人员已知的有机合成方法，参考下文的以下反应通用合成方案并在实施例中更详细地制备。

用于合成本发明化合物的所有起始材料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂都是可商购的或可通过本领域的普通技术人员已知的有机合成方法(Houben-Weyl第4版1952,Methods of Organic Synthesis,Thieme，第21卷)制备。

在该文本的范围内，除非上下文另有说明，否则仅将不是本发明化合物的特定所需最终产物的成分的可容易移除的基团指定为“保护基”。通过此类保护基保护官能团，保护基本身和它们的裂解反应描述于例如标准参考著作中，例如Science of Synthesis:Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation.Georg Thieme Verlag,Stuttgart,Germany.2005。第41627页(URL:http://www.science-of-synthesis.com(电子版本，第48卷))；J.F.W.McOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry”，PlenumPress,London and New York 1973，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，第三版，Wiley,New York 1999，“The Peptides”；第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press,London and New York 1981，“Methoden derOrganischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry),Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974,H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，“

Peptide,Proteine”(Amino acids,Peptides,Proteins),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach，和Basel 1982，以及Jochen Lehmann，“Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of Carbohydrates:Monosaccharides andDerivatives),Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974。保护基的特征在于它们可例如通过溶剂分解、还原、光解或另选地在生理条件下(例如，通过酶裂解)容易地去除(即，不发生不期望的副反应)。

下文在方案I-方案VI中提供了用于合成式(I)的化合物的通用方法。具体地，方案I至方案III示出用于合成式(I)的化合物的通用方法1至通用方法14，其中Z是W并且LMC不存在，并且其中R¹、R²、R³、R⁴、R¹⁵、R^B、t、L和W如本文关于式(I)的化合物所定义。

方案I

方案I示出了用于合成式(I)的化合物的通用方法1至通用方法7，其中X是

并且Y是键、

-O-或

双环中间体(例如，中间体I-1)可以被N-烷基化以附接所关注的W-L-部分，例如其中L通过-CH₂-附接。W-L-X₁代表用于此类反应的合适的烷基化剂，其中X₁是离去基团诸如卤基(例如Br或I)或磺酸基离去基团诸如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基。W-L-部分当然可以含有可以在式(I)的产物中进一步修饰的官能团，诸如羟基基团或胺基基团，例如以保护形式，其可以脱保护并进一步衍生化。

R^C可以是简单的烷基酯，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或正丁基；并且如果W-L-含有酯，则R^C可以是不同的酯，诸如可以容易地与W-L-中的酯区分的苄基，因此R^C可以选择性地水解用于方案I中的偶联反应。在一些示例中，R^C是在烷基化反应条件下水解的酯，可能是由于存在不定水分或氢氧化物；在其它示例中，使用单独的水解步骤，诸如添加氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾和水。然后使用标准酰胺键形成条件和合适的试剂将所得游离羧酸酯化合物容易地与含有所需R^B基团的合适的胺偶联。这可以是羧酸酯的直接酰胺化(方法1和方法2)，或者其可以通过将羧酸转化成如本领域已知并由所附实施例说明的活化的中间体(酰氯、酰基酸酐等)(方法4)来实现。方法1、2、4和5中使用的酰胺偶联试剂的示例包括但不限于EDCI、HATU、HBTU、TBTU和T3P。此外，羧酸可以转化成活化的中间体(方法5)，其经历后续的醚化。典型的醚化在碱诸如KCO₃或KOH存在下使用烷基卤化物(Cl、Br、I)发生。

另选地，羧酸使用路易斯酸或布朗斯特酸催化的羧酸与醇的酯化进行酯化(方法6)，然而其它酯化试剂的示例包括偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二叔丁酯(DTBAD)、二环己基碳二亚胺(DCC)/4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)和2,4,6-三氯苯甲酰氯/4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)。

最后，对于其中R⁴是H并且R¹⁵包含烷基卤化物部分的式(I)的化合物，吡唑基环上的仲胺可以被烷基化(方法7)，从而形成第三稠环。另选地，当R¹⁵包含适当的反应性基团时，可以使用醇的氢胺化和胺烷基化。

方案II

方案II示出了用于合成式(I)的化合物的通用方法，其中X是5-6元杂芳基，并且Y是

利用方案(I)中描述的羧酸中间体，容易获得含有

二唑的式(I)的化合物。在方法8中，通过与羧酸缩合，然后使所得二酰基酰肼中间体脱水环化来进行

二唑合成。另选地，在方法9中，通过羧酸和脒肟的缩合，然后环化来进行

二唑合成。最后，在方法10中，将羧酸中间体转化成酰胺，然后形成腈，其随后用于形成脒肟中间体。然后通过羧酸和脒肟的缩合，然后环化来形成

二唑。此类方法中使用的试剂是本领域已知的并且由所附实施例说明。

方案III

方案III示出了用于合成式(I)的化合物的通用方法，其中X是5-6元杂芳基或5-6元杂环基，并且Y是键或

利用方案(I)中描述的羧酸中间体或对应酯中间体，获得含有三唑、四唑、异

唑或二氢异

唑的式(I)的化合物。在方法11中，由酯形成的醛中间体用于形成腈中间体。随后使用腈中间体和叠氮化物中间体的铜催化的“点击”化学导致三唑形成。此外，在方法12中，由酯形成的醛中间体用于形成肟中间体，该肟中间体随后转化成碳酰亚胺基氯衍生物。碳酰亚胺基氯衍生物与烯烃的反应得到二氢异

唑。另选地，碳酰亚胺基氯衍生物与腈中间体的反应(方法13)得到异

唑。最后，在方法14中，将羧酸中间体转化成酰胺，然后形成腈并随后形成四唑中间体，然后使用烷基卤化物将所述四唑中间体N-烷基化。

方案IV示出了用于合成式(I)的化合物的通用方法，其中存在LMC，并且其中R¹、R²、R³、R⁴、R¹⁵、R^B、t和L如本文关于式(I)的化合物所定义。

方案IV

在方案(IV)中，方案(I)中描述的胺保护的双环中间体(例如，中间体I-1)用于获得式(I)的大环化合物。在此，双环中间体可以如方案I中所述进行N-烷基化以附接所关注的OH-Z-L-部分，例如其中L通过-CH₂-附接。将OH-Z-L基团的羟基烷基化，从而附接连接基部分，该连接基部分在胺脱保护之后通过脱保护的胺的N-烷基化进一步附接。将酯转化成对应的羧酸，随后将其用所需的胺中间体酰胺化。

方案V示出了用于合成式(I)的化合物的通用方法，其中存在LMC，并且其中R¹、R²、R³、R⁴、R¹⁵、R^B、t和L如本文关于式(I)的化合物所定义。

方案V

在方案(V)中，方案(I)中描述的胺保护的双环中间体(例如，中间体I-1)用于获得式(I)的大环化合物。在此，双环中间体可以如方案I中所述进行N-烷基化以附接所关注的OH-Z-L-部分，特别是其中L通过-CH₂-附接。然后将酯转化成对应的羧酸，随后将其用所需的胺中间体酰胺化。脱保护后，将胺烷基化以附接连接基，随后将其用叠氮化物部分活化。将OH-Z-L基团的羟基转化成羧酸，然后将其经由叠氮化物部分酰胺化，从而附接连接基并完成大环形成。

方案VI示出了用于合成式(I)的化合物的通用方法，其中存在LMC，并且其中R¹、R²、R³、R⁴、R¹⁵、R^B、t和L如本文关于式(I)的化合物所定义。

方案VI

在方案(VI)中，方案(I)中描述的胺保护的双环中间体(例如，中间体I-1)用于获得式(I)的大环化合物。在此，双环中间体可以如方案I中所述进行N-烷基化以附接所关注的OH-Z-L-部分，例如其中L通过-CH₂-附接。然后将酯转化成对应的羧酸，随后将其用所需的胺中间体酰胺化。脱保护后，将胺烷基化以附接连接基，随后将其用叠氮化物部分活化。将OH-Z-L基团的羟基转化成醛，然后将其经由叠氮化物部分酰胺化，从而附接连接基并完成大环形成。

尽管方案IV-方案VI示出了用于合成式(I)的大环化合物的通用方法，其中X是

并且Y是键、

但此类方法可用于其中X是

5-6元杂芳基、5-6元杂环烷基或5-6元杂环基，并且Y是键、

-O-或

的实施方案。

使用上述这些方法以及由以下实施例说明的另外的扩展、修改和变化，技术人员可以容易地制备各种式(I)-式(VI)的化合物。

中间体和最终产物可根据合适的方法进行加工和/或纯化，例如使用色谱方法、分配方法、(重)结晶等。

根据起始材料和程序的选择，化合物可以一种可能的异构体的形式或作为它们的混合物，例如作为纯光学异构体，或作为异构体混合物，诸如外消旋体和非对映体混合物存在，这取决于不对称碳原子的数目。本发明旨在包括所有此类可能的立体异构体，包括外消旋混合物、非对映混合物和光学纯形式。光学活性(R)-异构体和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式构型或反式构型。还旨在包括所有互变异构形式。

可基于成分的物理化学差异，例如通过色谱法和/或分级结晶将任何所得的异构体混合物分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体或非对映体。

可根据本发明获得的异构体的混合物可以本身已知的方式分离成单独的异构体；非对映体可例如通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离(例如在硅胶上)或通过例如在反相柱上的中压液相色谱来分离，并且外消旋体可例如通过用光学纯成盐试剂形成盐并分离如此可获得的非对映体混合物，例如借助于分级结晶，或通过在光学活性柱材料上的色谱法来分离。

可通过已知方法，例如通过分离它们用光学活性酸或碱获得的非对映盐，并释放光学活性酸性或碱性化合物将最终产物或中间体的任何所得外消旋体拆分成光学对映体。具体地，碱性部分因此可用于将本发明的化合物拆分成它们的光学对映体，例如通过与光学活性酸(例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸)形成的盐的分级结晶。外消旋产物还可通过手性色谱法，例如使用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)来拆分。

本发明的许多化合物含有一个或多个手性中心。这些化合物可以单一异构体或以异构体的混合物形式制备并使用。用于分离异构体(包括非对映体和对映体)的方法是本领域已知的，并且本文描述了合适方法的实施例。在某些实施方案中，本发明的化合物用作单一基本上纯的异构体，意味着该化合物的至少90％的样品是指定的异构体，并且小于10％的样品是任何其它异构体或异构体的混合物。例如，至少95％的样品是单一异构体。鉴于本公开，合适异构体的选择在普通技术水平内。例如，一种异构体在本文所述的疱疹病毒DNA聚合酶体外测定中可能更具活性。在异构体之间的体外活性差异相对较小，例如小于约4倍的情况下，可使用诸如本文所述的方法，基于细胞培养物中针对病毒复制的活性水平选择单一异构体：例如，可选择IC₅₀或EC₅₀较低的异构体。

此外，本发明的化合物(包括它们的盐)还可以它们的水合物的形式获得，或包括用于其结晶的其它溶剂。本发明的化合物可以固有地或通过设计与药学上可接受的溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，本发明旨在涵盖溶剂化和非溶剂化形式。术语“溶剂化物”是指本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)与一种或多种溶剂分子的分子复合物。此类溶剂分子是已知对接受者无害的药物领域中常用的那些溶剂分子，例如，水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。

本发明的化合物(包括它们的盐、水合物和溶剂化物)可以固有地或通过设计形成多晶型物。

如本文所用，术语“盐(salt)”或“盐(salts)”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”具体地包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和特性并且通常不是生物学上或以其他方式不期望的盐。在许多情况下，本发明的化合物能够借助于氨基基团和/或羧基基团或与其类似的基团形成酸盐和/或碱盐。

药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。

可由其衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。

可由其衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可由无机碱和有机碱形成。

可由其衍生盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表第I列至第XII列的金属。在某些实施方案中，所述盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。

可由其衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨基丁三醇。

本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由碱性或酸性部分合成。通常，此类盐可通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量的适当碱(诸如氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾等)反应，或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量的适当酸反应来制备。此类反应通常在水中或在有机溶剂中，或在两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，需要使用非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。另外的合适的盐的列表可例如在“Remington'sPharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；和Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,andUse”(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中找到。

具有至少一个成盐基团的本发明化合物的盐可以本身已知的方式制备。例如，具有酸基的本发明化合物的盐可例如通过用金属化合物，诸如合适的有机羧酸的碱金属盐，例如2-乙基己酸的钠盐，用有机碱金属或碱土金属化合物，诸如对应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，诸如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，用对应的钙化合物或用氨或合适的有机胺处理所述化合物来形成，可使用化学计量或仅少量过量的成盐剂。本发明化合物的酸加成盐以常规方式获得，例如通过用酸或合适的阴离子交换试剂处理化合物。含有酸和碱性成盐基团(例如游离羧基基团和游离氨基基团)的本发明化合物的内盐可例如通过例如用弱碱将盐(诸如酸加成盐)中和至等电点，或通过用离子交换剂处理来形成。

盐可以常规方式转化成游离化合物；金属盐和铵盐可例如通过用合适的酸处理来转化，并且酸加成盐例如通过用合适的碱性试剂处理来转化。

本文给出的任何化学式旨在表示本发明化合物的未标记形式以及同位素标记形式，其具有至多三个具有非天然同位素分布的原子，例如富含氘或¹³C或¹⁵N的位点。同位素标记的化合物具有由本文给出的化学式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数而不是天然丰度质量分布的原子替代。可有用地过度掺入本发明化合物中的同位素的示例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、³¹P、³²P、³⁵S、³⁶Cl、¹²⁵I。本发明包括各种同位素标记的本发明化合物，例如其中放射性同位素诸如³H和¹⁴C，或其中非放射性同位素诸如²H和¹³C以基本上高于正常同位素分布的水平存在的那些。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(例如用¹⁴C)、反应动力学研究(例如用²H或³H)、检测或成像技术，诸如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。具体地，¹⁸F标记的本发明化合物对于PET或SPECT研究可能是特别期望的。同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例和制备中所述的那些方法类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替通常采用的非标记试剂来制备。标记的样品可用于相当低的同位素掺入，诸如其中使用放射性标记来检测痕量的化合物。

此外，用较重的同位素，尤其是氘(即²H或D)的更广泛取代可提供由更大的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增长或剂量要求降低或治疗指数改善。应理解，本文中的氘被认为是本发明化合物的取代基，并且通常具有氘作为取代基的化合物的样品在标记位置处具有至少50％的氘掺入。此类较重同位素(特别是氘)的浓度可由同位素富集因子定义。如本文所用，术语“同位素富集因子”意指特定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。如果本发明化合物中的取代基表示为氘，则此类化合物对于每个指定氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定氘原子处掺入52.5％氘)、至少4000(掺入60％氘)、至少4500(掺入67.5％氘)、至少5000(掺入75％氘)、至少5500(掺入82.5％氘)、至少6000(掺入90％氘)、至少6333.3(掺入95％氘)、至少6466.7(掺入97％氘)、至少6600(掺入99％氘)或至少6633.3(掺入99.5％氘)。

根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以被同位素取代的那些，例如D₂O、d⁶-丙酮、d⁶-DMSO。

含有能够充当氢键供体和/或受体的基团的本发明化合物可以能够与合适的共晶形成体形成共晶体。这些共晶体可通过已知的共晶形成程序由本发明的化合物制备。此类程序包括在溶液中将本发明化合物与共晶形成体在结晶条件下研磨、加热、共升华、共熔融或接触，以及分离由此形成的共晶体。合适的共晶形成体包括WO 2004/078163中描述的那些。因此，本发明进一步提供了包含本发明化合物的共晶体。

本发明还提供了制备如本文所述的式I化合物的方法和可用于制备式(I)的化合物的中间体。因此，本发明还包括制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括：

使式(A)化合物

其中：

X₁表示-OH或离去基团；

t是0、1或2；

R⁴是H、C_1-C₃烷基、C_3-C₆环烷基或被1至2个独立地选自-OH、-C(＝O)R¹⁵和R¹⁰的基团取代的C_1-C₃烷基；

L是C₁-C₄直链或支链亚烷基连接基或键；

R¹⁰在每次出现时独立地选自C_1-C₄烷基；C_1-C₃卤代烷基；3-6元环烷基；苯基；具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基；含有一个或两个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-6元杂环烷基；和含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-6元杂环基，

其中每个R¹⁰任选地被1至5个独立地选自以下项的基团取代：C_1-C₄烷基、氘、C_1-C₄卤代烷氧基、–L³OH、–L³CN、-L³OC(＝O)R¹⁴、-L³OR¹³、C_1-C₂卤代烷基、氧代基、-L³卤基、–L³C_1-C₃烷氧基、–L³OC(＝O)NR¹³R¹⁴、–L³SO₂R¹³、–L³SO₂NR¹³R¹⁴、–L³SO₂NR¹³C(＝O)R¹³、–L³C(＝O)NR¹³SO₂R¹³、–L³S(＝O)R¹³、–L³S(＝O)(＝NR¹⁴)R¹³、–L³NR¹³SO₂NR¹³R¹⁴、–L³NR¹³SO₂R¹³、–L³NR¹³R¹⁴、–L³NR¹⁴C(＝O)R¹³、–L³NR¹⁴C(＝O)OR¹³、–L³C(＝O)NR¹³R¹⁴、–L³C(＝O)OR¹³、-L³-(含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环烷基)、-L³-(含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环基)、–L³-C_3-C₅环烷基和-L³-(具有1至4个包含1-4个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环)，其中所述C_1-C₄烷基、4-7元杂环烷基、4-7元杂环基、C_3-C₅环烷基和5-6元杂芳基环各自任选地进一步被1至3个独立地选自卤基、C_1-C₃烷基、C_1-C₃卤代烷基、-L⁴OR¹³、-L⁴CN和–L⁴NR¹³R¹⁴的基团取代；

R¹¹和R¹²各自独立地选自H和C_1-C₄烷基；

每个L²和L³和L⁴独立地是键或直链或支链C_1-C₃亚烷基，

并且

表示单键或双键；

与式(I-2)化合物接触：

其中：

R¹选自H、C_1-C₃烷基和被1至3个-OH基团取代的C_1-C₃烷基；

R²选自H、C_1-C₃烷基和被1至3个-OH基团取代的C_1-C₃烷基；

R¹⁵和R¹⁶各自独立地选自H和C_1-C₄烷基，

并且

每个R¹⁷独立地选自H、C_1-C₄烷基和C₃-C₈环烷基。

通常，对于这些方法，将式(A)和式(I-2)的化合物在惰性溶剂的存在下在适合于形成酰胺键的条件(包括用于肽合成的已知方法)下聚集在一起或混合。例如，在X表示-OH的情况下，可使用适用于由胺和羧酸形成酰胺键的各种脱水剂中的任一种脱水剂。这些中的一些通过本文的实施例说明，并且包括碳二亚胺(例如，二环己基碳二亚胺；二异丙基碳二亚胺；EDC；等)。任选地，可通过活化剂(诸如HOBt、HOAt、N-羟基琥珀酰亚胺等)的存在来促进与碳二亚胺的反应。另选地，在与式(I-2)的胺化合物接触之前，式(A)的酸或其盐可通过与活化剂(诸如HATU、HBTU、BOP、PyBOP、PyBrOP、TBTU、COMU或TFFH)任选地在碱(诸如三乙胺、DIPEA、DMAP、吡啶等)的存在下反应来活化。在X表示离去基团的情况下，它可以是卤基(例如Cl)或酰基基团(诸如–OC(O)-O-R*)，其中R*表示任选地被至多三个卤基或C_1-3烷氧基取代的C₁-C₆烷基。

在某些实施方案中，式(A)化合物是式(VII)化合物：

其中R^C是H；L是–CH₂-；并且W是被–SO₂R¹⁰、–SO₂NR¹⁴R¹⁰或–SO₂NR¹³R¹⁴取代的环丙基，其中t、R¹⁰、R¹³和R¹⁴如式(A)所定义。

如上所述的式(A)和(I-2)的化合物以及使用它们制备本发明化合物的方法也是本发明的方面。

本发明还包括本方法的任何变体，其中将在其任何阶段可获得的中间产物用作起始材料并进行其余步骤，或者其中起始材料在反应条件下原位形成，或者其中反应组分以它们的盐或光学纯材料的形式使用。

本发明还涉及所述方法的那些形式，其中将在所述方法的任何阶段作为中间体可获得的化合物用作起始材料并进行其余方法步骤，或者其中在反应条件下形成起始材料或以衍生物的形式使用，例如以保护形式或以盐的形式使用，或者可通过根据本发明的方法获得的化合物在工艺条件下制备并进一步原位处理。

药物组合物和施用途径

包括在本发明的范围内的是包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。

根据该实施方案的另一方面，根据本发明的药物组合物还包含治疗有效量的至少一种其它抗病毒剂。

本发明的化合物可通过已知方法施用，包括口服、肠胃外、吸入等。在某些实施方案中，本发明的化合物以丸剂、锭剂、片剂、胶囊、溶液或悬浮液形式口服施用。在其它实施方案中，通过注射或输注施用本发明的化合物。输注通常通过静脉进行，通常在约15分钟至4小时之间的时间段内。在其它实施方案中，本发明的化合物经鼻内或通过吸入施用；吸入方法特别适用于治疗呼吸道感染。本发明的化合物表现出口服生物利用率，并且可通过口服施用来施用。

术语“药物组合物”包括适用于施用于哺乳动物例如人的制剂。当本发明的化合物作为药物施用于哺乳动物(例如，人)时，它们可以本身给予或作为包含例如0.1％至99.5％(例如0.5％至90％)的至少一种式(I)的化合物或其任何亚属作为活性成分与药学上可接受的载体，或任选地两种或更多种药学上可接受的载体的组合的药物组合物给予。

短语“药学上可接受的载体”是本领域公认的，并且包括适用于向哺乳动物施用本发明化合物的药学上可接受的材料、组合物或媒剂。载体包括涉及将主题试剂从身体的一个器官或部分携带或运输到身体的另一器官或部分的液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体在与制剂的其他成分相容并且对患者没有伤害的意义上必须是“可接受的”。可以充当药学上可接受的载体的材料的一些示例包括：糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可油和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇；多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及药物制剂中所采用的其他无毒相容物质。通常，药学上可接受的载体是灭菌的和/或基本上不含热原。

润湿剂、乳化剂和润滑剂(诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、释放剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。

药学上可接受的抗氧化剂的示例包括：水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，诸如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。

本发明的制剂包括适用于口服、鼻腔、吸入、局部、透皮、颊、舌下、直肠、阴道和/或肠胃外施用的那些。制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过合适的方法制备。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将通常是产生治疗效果的化合物的量。通常，在100％中，该量将在活性成分的约1％至约99％，例如约5％至约70％，或约10％至约30％的范围内。

制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明的化合物与载体和任选的一种或多种辅助成分缔合的步骤。通常，通过使本发明的化合物与液体载体或细分散的固体载体或两者均匀且紧密地缔合，然后，如果需要，使产物成形来制备制剂。

适用于口服施用的本发明的制剂可呈胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基质，例如，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、散剂、颗粒的形式，或呈水性或非水性液体中的溶液或悬浮液的形式，或呈水包油或油包水液体乳液的形式，或呈酏剂或糖浆的形式，或呈锭剂(使用惰性基质，诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)的形式和/或呈漱口剂的形式等，它们各自含有预定量的本发明的化合物作为活性成分。本发明的化合物还可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂施用。

在用于口服施用的本发明的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、散剂、颗粒等)中，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下项中的任一种混合：填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘结剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；湿润剂，诸如甘油；崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；溶液阻滞剂，诸如石蜡；吸收促进剂，诸如季铵化合物；润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；吸收剂，诸如高岭土和膨润土；润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及它们的混合物；和着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可用作使用诸如乳糖(lactose/milk sugar)等赋形剂，以及高分子量聚乙二醇等的软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。

片剂可通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制来制备。可使用粘结剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备压制片剂。模制片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。

本发明的药物组合物的片剂和其它固体剂型(诸如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒)可任选地用包衣和壳体诸如肠溶包衣和其它包衣进行刻痕或制备。还可使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供所需的释放曲线、其它聚合物基质、脂质体和/或微球来调配它们以便在其中提供活性成分的缓慢或受控释放。它们可通过例如经细菌保持过滤器过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述无菌固体组合物可在使用前立即溶解在无菌水或一些其它无菌可注射介质中。这些组合物还可任选地含有遮光剂，并且可以是仅在或优先在胃肠道的某一部分任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的示例包括聚合物质和蜡。如果适当的话，活性成分还可以呈具有一种或多种上述赋形剂的微包封形式。

用于口服施用本发明化合物的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃基醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。

除了惰性稀释剂，所述口服组合物还可包含佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。

除了活性化合物之外，悬浮液还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，以及它们的混合物。

用于直肠或阴道施用的本发明的药物组合物的制剂可以栓剂形式呈现，其可通过将一种或多种本发明的化合物与一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体混合来制备，所述非刺激性赋形剂或载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯，并且在室温处是固体，但在体温处是液体，并且因此将在直肠或阴道腔中溶化并释放活性化合物。

适用于阴道施用的本发明的制剂还包括含有如本领域已知适当的此类载体的阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂。

用于局部或透皮施用本发明化合物的剂型包括散剂、喷剂、膏剂、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。活性化合物可在无菌条件下与药学上可接受的载体以及与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。

除了本发明的活性化合物之外，膏剂、糊剂、乳膏和凝胶还可含有赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或它们的混合物。

除了本发明的化合物之外，散剂和喷剂还可含有赋形剂，诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷剂可另外含有常规推进剂，诸如氯氟烃和挥发性未取代的烃，诸如丁烷和丙烷。

透皮贴剂具有提供本发明的化合物向身体的受控递送的额外优点。此类剂型可通过将化合物溶解或分散在适当介质中来制备。还可使用吸收增强剂来增加所述化合物穿过皮肤的通量。此类通量的速率可通过提供速率控制膜或将活性化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。

眼用制剂、眼膏剂、散剂、溶液等也被设想处于本发明的范围内。

适用于肠胃外施用的本发明的药物组合物可包含一种或多种本发明的化合物与一种或多种药学上可接受的载体的组合，该药学上可接受的载体诸如无菌等渗水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液，或可刚好在使用前重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌散剂，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质，或悬浮剂或增稠剂。

可用于本发明的药物组合物中的合适的水性和非水性载体的示例包括水、乙醇、乙二醇醚、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及它们的合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射有机酯(诸如油酸乙酯)。可例如通过使用包衣材料(诸如卵磷脂)、在分散体的情况下通过维持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。

这些组合物还可含有佐剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过包括各种抗菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来确保防止微生物的作用。还可能期望在这些组合物中包含等渗剂，诸如糖、氯化钠等。此外，可通过包含延迟吸收的试剂，诸如单硬脂酸铝和明胶来实现可注射药物形式的延长吸收。

在一些情况下，为了延长药物的作用，可能需要减缓药物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率则取决于其溶解速率，继而又可取决于晶体大小和结晶形式。另选地，通过将药物溶解或悬浮在油媒介物中实现以肠胃外方式施用的药物形式的延迟吸收。

通过在可生物降解的聚合物(诸如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成主题化合物的微囊基质来制备可注射长效形式。根据药物与聚合物的比率以及所采用的特定聚合物的性质，可控制药物释放速率。其它可生物降解的聚合物的示例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备长效可注射制剂。

本发明的制剂可以口服、肠胃外、局部或直肠方式给药。它们当然以适用于每种施用途径的形式给药。例如，它们以片剂或胶囊形式，通过注射、吸入、眼洗剂、膏剂、栓剂等施用，通过注射、输注或吸入施用；通过洗剂或膏剂局部施用；以及通过栓剂直肠施用。

如本文所用，短语“肠胃外施用”和“以肠胃外方式施用”意指除了肠内和局部施用以外的施用模式(通常通过注射)，并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心脏内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。在一些实施方案中，通过静脉内输注施用本发明的化合物。输注可用于递送单个日剂量或多剂量。在一些实施方案中，本发明的化合物通过在15分钟至4小时之间，通常在0.5小时至3小时之间的间隔内输注来施用。此类输注可每天使用一次、每天使用两次或每天使用至多三次。

如本文所用，短语“全身施用”、“以全身方式施用”、“外周施用”和“以外周方式施用”意指化合物、药物或其它材料不直接施用到中枢神经系统中，使得其进入患者的系统，并且因此经受代谢和其它类似过程，例如皮下施用。

这些化合物可通过任何合适的施用途径施用于人和其它动物用于治疗，包括口服、经鼻(如通过例如喷剂)、直肠、阴道内、肠胃外、脑池内和局部，如通过散剂、膏剂或滴剂，包括颊和舌下。

无论所选择的施用途径如何，通过本领域技术人员已知的常规方法将可以合适的水合形式使用的本发明的化合物和/或本发明的药物组合物配制成药学上可接受的剂型。

可以改变本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平，以便获得对于特定患者、组合物和施用模式有效实现所需治疗反应而对患者没有毒性的活性成分的量。

所选剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的本发明的特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性；施用途径；施用时间；所采用的特定化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的特定化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料；所治疗的患者的年龄、性别、体重、病状、一般健康状况和既往病史等因素。

具有本领域普通技术的医师或兽医可确定和规定所需的药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可以低于为了实现所需治疗效果所需要的水平开始药物组合物中所采用的本发明化合物的剂量，并逐渐增加剂量直到实现所需效果。

通常，本发明的化合物的合适日剂量将是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这种有效剂量将通常取决于上述因素。通常，当用于指示效果时，患者的本发明的化合物的静脉内和皮下剂量将在约0.0001至约100mg/千克体重/天，更例如约0.01至约50mg/kg/天，或每天约0.1至约20mg/kg/天的范围内。有效量是预防或治疗病毒感染(诸如CMV或另一种疱疹病毒)的量。

如果需要，活性化合物的有效日剂量可以每天单一剂量施用或在整个当天以适当间隔单独施用的两个、三个、四个、五个、六个或更多个子剂量任选地以单位剂型施用。口服或通过吸入递送的化合物通常以每天一次至四次剂量施用。通过注射递送的化合物通常每天施用一次，或每隔一天施用一次。通过输注递送的化合物通常以每天一次至三次剂量施用。当一天内施用多个剂量时，所述剂量可以约4小时、约6小时、约8小时或约12小时的间隔施用。

虽然可以单独施用本发明的化合物，但它们通常作为药物组合物施用，诸如本文所述的那些。因此，使用本发明的化合物的方法包括施用作为药物组合物的化合物，其中在施用前将至少一种本发明的化合物与药学上可接受的载体混合。

本文描述了本发明的药物组合物的各种实施方案。将认识到，在每个实施方案中指定的特征可以与其它指定特征组合以提供另外的实施方案。以下列举的实施例代表本发明的药物组合物。

实施方案171.一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或根据实施方案1至153中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。

实施方案172.根据实施方案154所述的药物组合物，所述药物组合物还包含至少一种其它抗病毒剂。

实施方案173.根据实施方案155所述的药物组合物，其中所述至少一种其它抗病毒剂选自疱疹病毒进入抑制剂；疱疹病毒早期转录事件抑制剂；疱疹病毒解旋酶-引发酶抑制剂；疱疹病毒DNA聚合酶抑制剂，诸如更昔洛韦

缬更昔洛韦

西多福韦

膦甲酸

CMX001、环丙阿韦(cyclopropavir)(MBX-400)和伐昔洛韦(Valaciclovir)

UL97激酶的抑制剂，诸如马立巴韦(Maribavir)；疱疹病毒蛋白酶抑制剂；疱疹病毒末端酶抑制剂，诸如AIC246(莱特莫韦(Letermovir))；疱疹病毒成熟抑制剂；其它抑制剂，诸如青蒿琥酯；CMV疫苗，诸如TransVax和疱疹病毒生物药剂，诸如Cytogam

实施方案174.一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或根据实施方案154至170中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。

实施方案175.根据实施方案174所述的药物组合物，所述药物组合物还包含至少一种其它抗病毒剂。

实施方案176.根据实施方案175所述的药物组合物，其中所述至少一种其它抗病毒剂选自疱疹病毒进入抑制剂；疱疹病毒早期转录事件抑制剂；疱疹病毒解旋酶-引发酶抑制剂；疱疹病毒DNA聚合酶抑制剂，诸如更昔洛韦

缬更昔洛韦

西多福韦

膦甲酸

CMX001、环丙阿韦(cyclopropavir)(MBX-400)和伐昔洛韦(Valaciclovir)

药理学和效用

本发明的又另一方面涉及一种抑制CMV或另一种疱疹病毒的复制的方法，所述方法包括在抑制病毒复制的条件下将病毒暴露于有效量的式(I)的化合物或其盐。该方法可在体外或体内实施。

式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防人的疱疹病毒疾病和/或感染(包括CMV)的药物中的用途也在本发明的范围内。

本发明还提供了如本文所述的药物组合物用于治疗患有感染或处于患有感染风险的人的CMV感染或其它疱疹病毒的用途。

本发明还提供了如本文所述的药物组合物用于治疗患有疾病或处于患有疾病风险的人的CMV疾病或其它疱疹病毒感染的用途。

本发明的另一方面是指一种制品，所述制品包含有效治疗疱疹病毒疾病和/或感染的组合物；和包含标签的包装材料，所述标签指示所述组合物可用于治疗由疱疹病毒诸如CMV引起的疾病和/或感染；其中所述组合物包含根据本发明的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的范围内还包括式(I)的化合物或其盐抑制CMV的复制的用途。

每天适用的本发明化合物的剂量范围通常为体重的0.01mg/kg至100mg/kg，例如体重的0.1mg/kg至50mg/kg。每个剂量单位可方便地含有5％至95％活性化合物(w/w)。例如，此类制剂含有20％至80％活性化合物。

实际药学有效量或治疗剂量当然取决于本领域技术人员已知的因素，诸如患者的年龄和体重、施用途径和疾病严重程度。在任何情况下，组合将以允许基于患者的独特病状递送药学有效量的剂量和方式施用。

化合物的“有效量”是治疗或预防本文所述的病毒感染和/或疾病或病状所必需或足够的量。在一个示例中，式I的疱疹病毒或CMV DNA聚合酶抑制剂的有效量是足以治疗受试者的病毒感染的量。在另一个示例中，DNA聚合酶抑制剂的有效量是足以治疗需要这种治疗的受试者的病毒感染(诸如但不限于CMV、VZV或EBV)的量。有效量可根据诸如受试者的体型和体重、疾病的类型或本发明的特定化合物的因素而变化。例如，本发明的化合物的选择可影响“有效量”的构成。本领域的普通技术人员将能够研究本文所含有的因素，并且在没有过度实验的情况下确定关于本发明的化合物的有效量。

施用方案可影响有效量的构成。本发明的化合物可以在病毒感染发作之前或之后施用于受试者。此外，可以每天或依序施用几个分开的剂量以及交错的剂量，或剂量可以连续输注，或可以是弹丸式注射。此外，本发明化合物的剂量可以如治疗或预防情况的紧急程度所指示成比例地增加或减少。

本发明的化合物可用于治疗如本文所述的状态、病症或疾病，或用于制造用于治疗这些疾病的药物组合物。本发明提供了使用本发明的化合物治疗这些疾病或制备用于治疗这些疾病的含有本发明化合物的药物组合物的方法。

本文描述了本发明化合物的治疗方法和用途的各种实施方案。将认识到，在每个实施方案中指定的特征可以与其它指定特征组合以提供另外的实施方案。以下列举的实施方案代表本发明化合物的治疗方法和用途。

实施方案177.一种治疗疱疹病毒感染的方法，所述方法包括向患有疱疹病毒感染的患者施用根据实施方案1至153中任一项所述的式(I)的化合物或包含式(I)的化合物或根据实施方案1至153中任一项所述的化合物的药物组合物。

实施方案178.根据实施方案177所述的方法，其中所述疱疹病毒选自细胞巨化病毒(CMV)、埃-巴二氏病毒(EBV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、包括HSV-1和HSV-2的单纯疱疹病毒、疱疹病毒6、人疱疹病毒7和卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒。

实施方案179.一种治疗疱疹病毒感染的方法，所述方法包括向患有疱疹病毒感染的患者施用根据实施方案154至170中任一项所述的式(I)的化合物或包含式(I)的化合物或根据实施方案154至170中任一项所述的化合物的药物组合物。

实施方案180.根据实施方案179所述的方法，其中所述疱疹病毒选自细胞巨化病毒(CMV)、埃-巴二氏病毒(EBV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、包括HSV-1和HSV-2的单纯疱疹病毒、疱疹病毒6、人疱疹病毒7和卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒。

实施方案181.根据实施方案1至170中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗病毒感染的药物。

实施方案182.一种用于治疗有需要的患者的病毒感染的化合物，所述化合物包含根据实施方案1至170中任一项所述的化合物。

实施方案183.一种化合物，所述化合物如实施例1-实施例262中所公开。

实施方案184.根据实施方案1至170和183中任一项所述的化合物在治疗病毒感染中的用途。

组合治疗

在一些实施方案中，式(I)的化合物与至少一种选自以下项的另外的药剂共同施用：疱疹病毒进入抑制剂、疱疹病毒早期转录事件抑制剂、疱疹病毒解旋酶-引发酶抑制剂、另一种疱疹病毒DNA聚合酶抑制剂、UL97激酶抑制剂、疱疹病毒蛋白酶抑制剂、疱疹病毒末端酶抑制剂、疱疹病毒成熟抑制剂、疱疹病毒生命周期中的另一靶向抑制剂、疱疹病毒疫苗和疱疹病毒生物制剂。在一些实施方案中，疱疹病毒是CMV。

这些另外的药剂可与本发明的化合物组合以产生单一药物剂型。另选地，这些另外的药剂可作为多剂型的一部分单独施用于患者，例如，使用试剂盒。此类另外的药剂可在施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐之前、同时或之后施用于患者。

当本发明的组合物包含本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂或预防剂的组合时，化合物和另外的药剂两者应以在单一疗法方案中通常施用的剂量的约10％至100％之间，例如约10％至80％之间的剂量水平存在。

预期用于此类组合疗法的抗病毒剂包括有效抑制病毒在人中形成和/或复制的药剂(化合物或生物制剂)，包括但不限于干扰病毒在人中形成和/或复制所必需的宿主或病毒机制的药剂。此类试剂可选自：疱疹病毒进入抑制剂；疱疹病毒早期转录事件抑制剂；疱疹病毒解旋酶-引发酶抑制剂；疱疹病毒DNA聚合酶抑制剂，诸如更昔洛韦

缬更昔洛韦

西多福韦

膦甲酸

CMX001、环丙阿韦(cyclopropavir)(MBX-400)和伐昔洛韦(Valaciclovir)

本发明的化合物还可与用于治疗受试者的病毒感染的其它药剂(组合伴侣)(例如，是式I或不是式I的另外的抗病毒剂)组合使用。

术语“组合”意指一个剂量单位形式的固定组合，作为适用于同时或依序使用的单独剂型，或作为用于组合施用的成套试剂盒，其中本发明的化合物和组合伴侣可同时独立施用或在时间间隔内分开施用，该时间间隔尤其允许组合伴侣显示出协作，例如协同、效果或它们的任何组合。

在本发明的某些实施方案中，本发明的化合物与第二抗病毒剂(诸如本文命名的那些抗病毒剂)组合使用。

第二抗病毒剂可与本发明的化合物组合施用，其中第二抗病毒剂在一种或多种本发明的化合物之前、同时或之后施用。当需要同时施用本发明的化合物与第二药剂且施用途径相同时，则可将本发明的化合物与第二药剂配制成相同的剂型。含有本发明的化合物和第二药剂的剂型的示例是片剂或胶囊。

在一些实施方案中，本发明的化合物和第二抗病毒剂的组合可提供协同活性。本发明的化合物和第二抗病毒剂可一起、单独但同时或依序施用。

本发明的化合物与免疫调节剂组合的用途

本文所述的化合物和组合物可与一种或多种充当免疫调节剂的治疗剂(例如共刺激分子的活化剂，或免疫抑制分子的抑制剂，或疫苗)组合使用或施用。程序性死亡1(PD-1)蛋白是T细胞调节剂的延伸的CD28/CTLA4家族的抑制成员(Okazaki等人(2002)Curr OpinImmunol 14:391779-82；Bennett等人(2003)J.Immunol.170:711-8)。PD-1在活化的B细胞、T细胞和单核细胞上表达。PD-1是负调节TCR信号(Ishida,Y.等人(1992)EMBO J.11:3887-3895；Blank,C.等人(Epub 2006年12月29日)Immunol.Immunother.56(5):739-745)，并且在慢性感染中上调的免疫抑制蛋白。PD-1与PD-L1之间的相互作用可充当免疫检查点，其可导致例如浸润淋巴细胞的减少、T细胞受体介导的增殖的减少和/或癌细胞或感染细胞的免疫逃避(Dong等人(2003)J.Mol.Med.81:281-7；Blank等人(2005)CancerImmunol.Immunother.54:307-314；Konishi等人(2004)Clin.Cancer Res.10:5094-100)。可通过抑制PD-1与PD-L1或PD-L2的局部相互作用来逆转免疫抑制；当PD-1与PD-L2的相互作用也被阻断时，该作用是加和性的(Iwai等人(2002)Proc.Nat'l.Acad.Sci.USA 99:12293-7；Brown等人(2003)J.Immunol.170:1257-66)。免疫调节可通过结合至免疫抑制蛋白(例如，PD-1)或结合至调节抑制蛋白(例如PD-L1、PD-L2)的结合蛋白来实现。

在一个实施方案中，本发明的组合疗法包括免疫调节剂，该免疫调节剂是免疫检查点分子的抑制分子的抑制剂或拮抗剂。在另一个实施方案中，免疫调节剂结合至天然抑制免疫抑制检查点分子的蛋白质。当与抗病毒化合物组合使用时，这些免疫调节剂可增强抗病毒反应，并且因此相对于单独用抗病毒化合物的治疗增强功效。

术语“免疫检查点”是指CD4和CD8 T细胞的细胞表面上的一组分子。这些分子可有效地用作下调或抑制适应性免疫应答的“制动器”。免疫检查点分子包括但不限于程序性死亡1(PD-1)、细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)、B7H1、B7H4、OX-40、CD137、CD40和LAG3，其直接抑制免疫细胞。可充当可用于本发明方法中的免疫检查点抑制剂的免疫治疗剂包括但不限于PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFRβ的抑制剂。抑制分子的抑制可通过在DNA、RNA或蛋白质水平的抑制来进行。在一些实施方案中，抑制核酸(例如，dsRNA、siRNA或shRNA)可用于抑制抑制分子的表达。在其它实施方案中，抑制信号的抑制剂是结合至抑制分子的多肽，例如可溶性配体，或抗体或其抗原结合片段。

“与…组合”并不旨在暗示疗法或治疗剂必须同时施用和/或配制用于一起递送，尽管这些递送方法在本文所述的范围内。免疫调节剂可与一种或多种本发明的化合物和任选的一种或多种另外的疗法或治疗剂同时、在它们之前或之后施用。组合中的治疗剂可以任何顺序施用。通常，每种药剂将以针对该药剂确定的剂量和/或时间表施用。还应理解，该组合中使用的治疗剂可在单一组合物中一起施用或在不同组合物中单独施用。通常，预期组合使用的每种治疗剂的使用水平都不超过它们单独使用的水平。在一些实施方案中，组合使用的水平将低于单独使用的水平。

在某些实施方案中，本文所述的抗病毒化合物与一种或多种免疫调节剂组合施用，该免疫调节剂是PD-1、PD-L1和/或PD-L2的抑制剂。每种此类抑制剂可以是抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白或低聚肽。此类免疫调节剂的示例是本领域已知的。

在一些实施方案中，免疫调节剂是选自MDX-1106、Merck 3475或CT-011的抗PD-1抗体。

在一些实施方案中，免疫调节剂是免疫粘附素(例如，包括与恒定区(例如，免疫球蛋白序列的Fc区)融合的PD-Ll或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分的免疫粘附素)。

在一些实施方案中，免疫调节剂是PD-1抑制剂，诸如AMP-224。

在一些实施方案中，免疫调节剂是PD-Ll抑制剂，诸如抗PD-Ll抗体。

在一些实施方案中，免疫调节剂是选自YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C或MDX-1105的抗PD-Ll结合拮抗剂。MDX-1105(也称为BMS-936559)是WO2007/005874中描述的抗PD-Ll抗体。抗体YW243.55.S70是WO 2010/077634中描述的抗PD-Ll。

在一些实施方案中，免疫调节剂是纳武单抗(nivolumab)(CAS登录号：946414-94-4)。纳武单抗的替代名称包括MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538或BMS-936558。纳武单抗是一种特异性阻断PD-1的完全人IgG4单克隆抗体。纳武单抗(克隆5C4)和特异性结合PD-1的其它人单克隆抗体公开于US 8,008,449、EP2161336和WO2006/121168中。

在一些实施方案中，免疫调节剂是抗PD-1抗体帕博利珠单抗(Pembrolizumab)。帕博利珠单抗(也称为派姆单抗(Lambrolizumab)、MK-3475、MK03475、SCH-900475或

Merck)是结合PD-1的人源化IgG4单克隆抗体。帕博利珠单抗和其它人源化抗PD-1抗体公开于Hamid,O.等人(2013)New England Journal of Medicine 369(2):134–44、US 8,354,509、WO2009/114335和WO2013/079174中。

在一些实施方案中，免疫调节剂是匹地利珠单抗(Pidilizumab)(CT-011；CureTech)，一种结合PD1的人源化IgG1k单克隆抗体。匹地利珠单抗和其它人源化抗PD-1单克隆抗体公开于WO2009/101611中。

可用作用于本文公开的方法中的免疫调节剂的其它抗PD1抗体包括AMP 514(Amplimmune)和US 8,609,089、US 2010028330和/或US 20120114649中公开的抗PD1抗体。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体是MSB0010718C。MSB0010718C(也称为A09-246-2；MerckSerono)是结合PD-L1的单克隆抗体。

在一些实施方案中，免疫调节剂是MDPL3280A(Genentech/Roche)，一种结合PD-L1的人Fc优化的IgG1单克隆抗体。MDPL3280A和针对PD-L1的其它人单克隆抗体公开于美国专利号7,943,743和美国公布号20120039906中。可用作本发明方法的免疫调节剂的其它抗PD-L1结合剂包括YW243.55.S70(参见WO2010/077634)、MDX-1105(也称为BMS-936559)和WO2007/005874中公开的抗PD-L1结合剂。

在一些实施方案中，免疫调节剂是AMP-224(B7-DCIg；Amplimmune；例如，在WO2010/027827和WO2011/066342中所公开)是阻断PD1与B7-H1之间的相互作用的PD-L2 Fc融合可溶性受体。

在一些实施方案中，免疫调节剂是抗LAG-3抗体，诸如BMS-986016。BMS-986016(也称为BMS986016)是结合LAG-3的单克隆抗体。BMS-986016和其它人源化抗LAG-3抗体公开于US 2011/0150892、WO2010/019570和WO2014/008218中。

在某些实施方案中，本文公开的组合疗法包括共刺激分子或抑制分子，例如共抑制配体或受体的调节剂。

在一个实施方案中，共刺激分子的共刺激调节剂(例如，激动剂)选自OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配体的激动剂(例如，激动性抗体或其抗原结合片段或可溶性融合体)。

在另一个实施方案中，本文公开的组合疗法包括作为共刺激分子的免疫调节剂，例如与包括CD28、CD27、ICOS和/或GITR的共刺激结构域的阳性信号相关的激动剂。

示例性GITR激动剂包括例如GITR融合蛋白和抗GITR抗体(例如，二价抗GITR抗体)，诸如美国专利号6,111,090、欧洲专利号090505B1、美国专利号8,586,023、PCT公布号WO 2010/003118和2011/090754中描述的GITR融合蛋白，或例如美国专利号7,025,962、欧洲专利号1947183B1、美国专利号7,812,135、美国专利号8,388,967、美国专利号8,591,886、欧洲专利号EP 1866339、PCT公布号WO 2011/028683、PCT公布号WO 2013/039954、PCT公布号WO2005/007190、PCT公布号WO 2007/133822、PCT公布号WO2005/055808、PCT公布号WO 99/40196、PCT公布号WO 2001/03720、PCT公布号WO99/20758，PCT公布号WO2006/083289、PCT公布号WO 2005/115451、美国专利号7,618,632和PCT公布号WO 2011/051726中描述的抗GITR抗体。

在一个实施方案中，所使用的免疫调节剂是可溶性配体(例如，CTLA-4-Ig)，或结合PD-L1、PD-L2或CTLA4的抗体或抗体片段。例如，抗PD-1抗体分子可与抗CTLA-4抗体(例如伊匹单抗(ipilimumab))组合施用。示例性抗CTLA4抗体包括曲美木单抗(Tremelimumab)(可购自Pfizer的IgG2单克隆抗体，以前称为替西木单抗(ticilimumab)，CP-675,206)；和伊匹单抗(CTLA-4抗体，也称为MDX-010，CAS号477202-00-9)。

在一个实施方案中，在用如本文所述的本发明的化合物治疗之后施用抗PD-1抗体分子。

在另一个实施方案中，抗PD-1或PD-L1抗体分子与抗LAG-3抗体或其抗原结合片段组合施用。在另一个实施方案中，抗PD-1或PD-L1抗体分子与抗TIM-3抗体或其抗原结合片段组合施用。在又其它实施方案中，抗PD-1或PD-L1抗体分子与抗LAG-3抗体和抗TIM-3抗体或它们的抗原结合片段组合施用。本文所述的抗体的组合可以例如作为单独的抗体单独施用，或者例如作为双特异性或三特异性抗体分子连接。在一个实施方案中，施用包括抗PD-1或PD-L1抗体分子和抗TIM-3或抗LAG-3抗体或其抗原结合片段的双特异性抗体。在某些实施方案中，本文所述的抗体的组合用于治疗癌症，例如如本文所述的癌症(例如，实体瘤)。可在本领域已知的动物模型中测试上述组合的功效。例如，用于测试抗PD-1和抗LAG-3的协同效应的动物模型描述于例如Woo等人(2012)Cancer Res.72(4):917-27)中。

可在组合疗法中使用的示例性免疫调节剂包括但不限于例如阿夫木单抗(afutuzumab)(购自

)；培非格司亭(pegfilgrastim)

来那度胺(lenalidomide)(CC-5013，

)；沙利度胺(thalidomide)

泊马度胺(actimid)(CC4047)；和细胞因子，例如IL-21或IRX-2(人细胞因子的混合物，包括白介素1、白介素2和干扰素γ，CAS 951209-71-5，购自IRX Therapeutics)。

可与本发明的抗病毒化合物组合使用的此类免疫调节剂的示例性剂量包括约1mg/kg至10mg/kg，例如3mg/kg的抗PD-1抗体分子的剂量，以及约3mg/kg的抗CTLA-4抗体(例如伊匹单抗)的剂量。

与免疫调节剂组合使用本发明的抗病毒化合物的方法的实施方案的示例包括这些，其可与本文公开的式I化合物或其任何亚属或物种一起使用：

i.一种治疗受试者的病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文所述的式(I)的化合物和免疫调节剂。

ii.根据实施方案i所述的方法，其中所述免疫调节剂是共刺激分子的活化剂或免疫检查点分子的抑制剂。

iii.根据实施方案i和ii中任一项所述的方法，其中所述共刺激分子的所述活化剂是OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3和CD83配体中的一种或多种的激动剂。

iv.根据上述实施方案i至iii中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点分子的所述抑制剂选自PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和TGFRβ。

v.根据实施方案i至iii中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点分子的所述抑制剂选自PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3或CTLA4的抑制剂，或它们的任何组合。

vi.根据实施方案i至v中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点分子的所述抑制剂是结合至所述免疫检查点分子的可溶性配体或抗体或其抗原结合片段。

vii.根据实施方案i至vi中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段来自IgG1或IgG4(例如，人IgG1或IgG4)。

viii.根据实施方案i至vii中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段被改变(例如突变)以增加或减少以下项中的一个或多个：Fc受体结合、抗体糖基化、半胱氨酸残基数量、效应细胞功能或补体功能。

ix.根据实施方案i至viii中任一项所述的方法，其中所述抗体分子是对PD-1或PD-L1具有第一结合特异性并且对TIM-3、LAG-3或PD-L2具有第二结合特异性的双特异性或多特异性抗体分子。x.根据实施方案i至ix中任一项所述的方法，其中所述免疫调节剂是选自纳武单抗、帕博利珠单抗或匹地利珠单抗的抗PD-1抗体。

xi.根据实施方案i至x中任一项所述的方法，其中所述免疫调节剂是选自YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C或MDX-1105的抗PD-L1抗体。

xii.根据实施方案i至x中任一项所述的方法，其中所述免疫调节剂是抗LAG-3抗体分子。

xiii.根据实施方案xii所述的方法，其中所述抗LAG-3抗体分子是BMS-986016。

xiv.根据实施方案i至x中任一项所述的方法，其中所述免疫调节剂是以约1mg/kg至30mg/kg，例如约5mg/kg至25mg/kg、约10mg/kg至20mg/kg、约1mg/kg至5mg/kg或约3mg/kg的剂量例如一周一次至每2周、3周或4周一次通过注射(例如皮下或静脉内)施用的抗PD-1抗体分子。

xv.根据实施方案xiv所述的方法，其中所述抗PD-1抗体分子以约10mg/kg至20mg/kg的剂量每隔一周施用。

xvi.根据实施方案xv所述的方法，其中所述抗PD-1抗体分子(例如纳武单抗)以约1mg/kg至3mg/kg，例如约1mg/kg、2mg/kg或3mg/kg的剂量每两周静脉内施用。

xvii.根据实施方案xv所述的方法，其中所述抗PD-1抗体分子(例如纳武单抗)以约2mg/kg的剂量以3周的间隔静脉内施用。

实施例

通过以下实施例进一步说明本发明，这些实施例不应解释为限制性的。在整个实施例中使用的测定在本领域中是充分确立的：这些测定中的功效证明通常被认为是受试者中功效的预测。

缩写列表

Ac 乙酰基

ACN或MeCN 乙腈

AcOEt/EtOAc 乙酸乙酯

AcOH 乙酸

aq 水性

Bn 苄基

Bu 丁基(nBu＝正丁基，tBu＝叔丁基)

CDI 羰基二咪唑

CH₃CN 乙腈

DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯

Boc₂O 二碳酸二叔丁酯

DCE 1,2-二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯

DiBAl-H 二异丁基氢化铝

DIPEA或DIEA N-乙基二异丙基胺

DMA N,N-二甲基乙酰胺

DMAP 二甲基氨基吡啶

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

ESI 电喷雾电离

Et₂O 二乙醚

Et₃N 三乙胺

Ether 二乙醚

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

FC 快速色谱法

h 小时

HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐

HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐

HCl 盐酸

HMPA 六甲基磷酰胺

HOBt 1-羟基苯并三唑

HPLC 高效液相色谱法

H₂O 水

IPA 异丙醇

L 升

LC-MS 液相色谱法质谱

LiHMDS 双(三甲基硅烷基)氨基锂

MgSO₄ 硫酸镁

Me 甲基

MeI 碘甲烷

MeOH 甲醇

mg 毫克

min 分钟

mL 毫升

MS 质谱

MsCl 甲磺酰氯

NaHCO₃ 碳酸氢钠

Na₂SO₄ 硫酸钠

NBS N-溴代琥珀酰亚胺

NCS N-氯代琥珀酰亚胺

NH₂OH 羟胺

NMO 4-甲基吗啉N-氧化物

Pd/C 钯/炭

Pd(OH)₂ 氢氧化钯

PG 保护基

Ph 苯基

Ph₃P 三苯基膦

Prep 制备型

Rf 比移值

RP 反相

Rt 保留时间

RT 室温

SFC 超临界流体色谱法

SiO₂ 硅胶

SOCl₂ 氯化亚砜

丙基膦酸酐

TBAF 四丁基氟化铵

TBDMS 叔丁基二甲基硅烷基

TBDPS 叔丁基二苯基硅烷基

TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TIPS 三异丙基硅烷基

TLC 薄层色谱法

TPAP 四丙基过钌酸铵

TsCl 甲苯磺酰氯

TsOH 甲苯磺酸

关键中间体的制备

中间体1

1-(溴甲基)-1-(环丙基磺酰基)环丙烷(int-1)

步骤1：向环丙烷亚磺酸钠(5.79g，45.2mmol，1.2当量)于DMF(30mL)中的浆液中添加2-溴乙酸苄酯(5.97mL，37.7mmol，1.0当量)。将所得混合物在室温处搅拌过夜，然后将其用H₂O和Et₂O稀释。分离各层，然后用Et₂O萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到2-(环丙基磺酰基)乙酸苄酯(i1-a)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.44–7.34(m,5H),5.26(s,2H),4.09–4.03(m,2H),2.76–2.67(m,1H),1.31–1.24(m,2H),1.09–1.02(m,2H)。

步骤2：向2-(环丙基磺酰基)乙酸苄酯(i1-a)(9.37g，36.8mmol，2.0当量)于DMF(350mL)中的溶液中添加K₂CO₃(10.18g，73.7mmol，1.0当量)和1,2-二溴乙烷(3.81mL，44.2mmol，1.2当量)。将所得混合物在60℃处搅拌12h，然后将其冷却至室温并用Et₂O稀释。通过过滤去除固体，用水洗涤滤液，并用Et₂O萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将油状物通过柱色谱法(SiO₂，0-100％DCM/庚烷)纯化，得到1-(环丙基磺酰基)环丙烷羧酸苄酯(i1-b)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.41–7.32(m,5H),5.26–5.22(m,2H),3.00(tt,J＝8.09,4.90Hz,1H),1.78–1.72(m,2H),1.68–1.63(m,2H),1.25–1.20(m,2H),1.01–0.95(m,2H)。

步骤3：向1-(环丙基磺酰基)环丙烷羧酸苄酯(i1-b)(6.53g，23.29mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加LiBH₄(2.0M于THF中，11.65mL，23.29mmol)。将所得溶液在室温处搅拌过夜，然后将反应混合物添加到2M HCl/冰混合物中。用DCM萃取双相混合物，然后将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将油状物通过柱色谱法(SiO₂，0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到(1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲醇(i1-c)。TLC R_f＝0.2(1:3EtOAc/石油醚)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ3.92(d,J＝6.11Hz,2H),2.59–2.50(m,2H),1.52–1.47(m,2H),1.29–1.23(m,2H),1.10–1.01(m,4H)。MS(ESI):m/z 177.1[M+H]+。

步骤4：将(1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲醇(i1-c)(10.0g，56.7mmol，1.0当量)和DPPE(16.0g，39.7mmol，0.7当量)于THF(100mL)中的溶液冷却至0℃，然后在0.5h内添加CBr4(38.0g，113.5mmol，2.0当量)于THF(20mL)中的溶液。在25℃处90min后，通过过滤去除固体并浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法(SiO2，10-25％EtOAc/石油醚)纯化，得到1-(溴甲基)-1-(环丙基磺酰基)环丙烷(int-1)。TLC R_f＝0.5(25％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.89(s,2H),2.66(m,1H),1.78–1.69(m,2H),1.33–1.26(m,2H),1.23–1.18(m,2H),1.16–1.09(m,2H)。

中间体2

1-(溴甲基)-1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙烷(int-2)

步骤1：将(1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲醇(30g，170mmol，1.0当量)于DMF(300mL)中的溶液冷却至0℃，然后分批添加NaH(60％于矿物油中，13.6g，341mmol，2.0当量)(气体逸出)。将反应混合物在0℃处搅拌0.5h，然后在0℃处添加NaI(1.7g，17.0mmol，0.1当量)和BnBr(29g，170mmol，1.0当量)。将反应混合物在0℃处搅拌3h，然后将其倒入饱和NH₄Cl(300mL)中并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将材料通过从EtOAc/石油醚中研磨纯化，得到(((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲氧基)甲基)苯(i2-a)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38–7.32(m,5H),4.59(s,2H),3.82(s,2H),2.70(m,1H),1.51–1.49(m,2H),1.22–1.20(m,2H),1.03–0.98(m,4H)。

步骤2：在-60℃处，将n-BuLi(2.5M于己烷中，2.16mL，5.40mmol，1.2当量)逐滴添加到(((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲氧基)甲基)苯(i2-a)(1.2g，4.50mmol，1.0当量)于THF(20mL)中的溶液中。将反应物在0℃处搅拌30min，然后在0℃处添加MeI(0.84mL，13.5mmol，3.0当量)。将反应物在25℃处搅拌1h，然后将其用水(20mL)淬灭并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到(((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲氧基)甲基)苯(i2-b)。TLC R_f＝0.4(1:5EtOAc/石油醚)。MS(ESI):m/z 281.0[M+H]⁺。

步骤3：将(((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲氧基)甲基)苯(i2-b)(900mg，2.71mmol，1.0当量)和Pd/C(200mg)于MeOH(10mL)和AcOH(10mL)中的混合物在氢气气氛下在20℃处搅拌12h。通过过滤去除固体并浓缩滤液。将残余物用水(10mL)稀释，用饱和Na₂CO₃中和，并用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到(1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲醇(i2-c)。TLC R_f＝0.1(1:5EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ3.78(s,2H),1.43(s,3H),1.30–1.29(m,2H),1.24–1.22(m,2H),1.00–0.98(m,2H),0.78–0.76(m,2H)。

步骤4：将(1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲醇)(i2-c)(220mg，1.16mmol，1.0当量)于THF(4mL)中的溶液冷却至-40℃，然后添加Et₃N(234mg，2.32mmol，2.0当量)和MsCl(199mg，1.73mmol，1.5当量)。将混合物在-40℃处搅拌1h，然后将其置于冰浴中并一次性添加LiBr(502mg，5.78mmol，5.0当量)。将混合物在25℃处搅拌1h，然后将其用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，10-25％EtOAc/石油醚)纯化，得到1-(溴甲基)-1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙烷(int-2)。TLC R_f＝0.8(25％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ3.95(s,2H),1.70–1.65(m,2H),1.58(s,3H),1.51–1.46(m,2H),1.33–1.27(m,3H),1.01–0.95(m,2H)。

中间体3

1-(溴甲基)-1-(乙基磺酰基)环丙烷(int-3)

步骤1：使用针对中间体(i1-b)的合成所描述的方法获得1-(乙基磺酰基)环丙烷羧酸乙酯(i3-a)，不同的是用2-(乙基磺酰基)乙酸乙酯替代2-(环丙基磺酰基)乙酸苄酯(i1-a)。TLC R_f＝0.5(33％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.23(q,J＝7.2Hz,2H),3.45(q,J＝7.5Hz,2H),2.02(s,1H),1.78–1.72(m,2H),1.66–1.60(m,2H),1.38(t,J＝7.5Hz,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。

步骤2：将1-(乙基磺酰基)环丙烷羧酸乙酯(i3-a)(15g，72.7mmol，1.0当量)于THF(150mL)中的溶液冷却至0℃，然后分批添加LiAlH₄(3.3g，87.2mmol，1.2当量)。使混合物升温至室温并在该温度处搅拌3h，然后将其用氢氧化钠(3.3g)于水(10mL)中的溶液淬灭。通过过滤去除固体，并且在减压下浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，15-50％EtOAc/石油醚)纯化，得到(1-(乙基磺酰基)环丙基)甲醇(i3-b)。TLC R_f＝0.1(33％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.82(s,2H),3.15(q,J＝7.6Hz,2H),2.56(s,1H),1.44–1.40(m,2H),1.34(t,J＝7.6Hz,3H),0.97–0.93(m,2H)。

步骤3：使用步骤4中针对中间体(int-1)的合成所描述的方法获得1-(溴甲基)-1-(乙基磺酰基)环丙烷(int-3)，不同的是用(1-(乙基磺酰基)环丙基)甲醇(i3-b)替代(1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲醇(i1-c)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.79(s,2H),3.28–3.16(m,2H),1.74–1.66(m,2H),1.36(t,J＝7.5Hz,3H),1.16–1.08(m,2H)。

中间体4

1-(溴甲基)-1-(甲基磺酰基)环丙烷(int-4)

步骤1：使用针对中间体(i1-b)的合成所描述的方法获得1-(甲基磺酰基)环丙烷羧酸甲酯(i4-a)，不同的是用2-(甲基磺酰基)乙酸甲酯替代2-(环丙基磺酰基)乙酸苄酯(i1-a)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.81(s,3H),3.20(s,3H),1.84–1.79(m,2H),1.70–1.65(m,2H)。

步骤2：使用针对中间体(i1-c)的合成所描述的方法获得(1-(甲基磺酰基)环丙基)甲醇(i4-b)，不同的是用1-(甲基磺酰基)环丙烷羧酸甲酯(i4-a)替代1-(环丙基磺酰基)环丙烷羧酸苄酯(i1-b)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.92(d,J＝5.53Hz,2H),3.04(s,3H),2.48(t,J＝5.45Hz,1H),1.54–1.48(m,2H),1.08–1.01(m,2H)。

步骤3：使用步骤4中针对中间体(int-1)的合成所描述的方法获得1-(溴甲基)-1-(甲基磺酰基)环丙烷(int-4)，不同的是用(1-(甲基磺酰基)环丙基)甲醇(i4-b)替代(1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲醇(i1-c)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.86(s,1H),3.10(s,3H),1.79–1.76(m,2H),1.23–1.19(m,2H)。

中间体5

1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-5)

步骤1：在0℃处，向3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(7.2g，29.4mmol，1.0当量)于DMF(160mL)中的溶液中分批添加NaH(60％于矿物油中，2.4g，58.8mmol，2.0当量)(气体逸出)。将混合物搅拌30min，然后在0℃处添加CH₃I(8.7g，61.3mmol，2.1当量)。在将反应混合物在0℃处搅拌30min并在15℃处搅拌1h之后，将混合物用H₂O(300mL)稀释并用1M HCl中和至pH7。用EtOAc(3×200mL)萃取水层，并且将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗固体通过RP-HPLC纯化，得到3-碘-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(i5-a)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.86(s,1H),8.31(d,J＝5.6Hz,1H),7.30(d,J＝5.6Hz,1H),4.15(s,3H)。MS(ESI):m/z 260.1[M+H]⁺。

步骤2：向3-碘-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(i5-a)(4.0g，15.4mmol，1.0当量)于EtOH(150mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(3.95g，5.41mmol，0.35当量)和Et₃N(6.44mL，46.3mmol，3.0当量)。将混合物在CO气氛(50psi)下在40℃处搅拌24h，然后将其浓缩。将残余物干加载到硅胶上并通过柱色谱法(SiO₂，20-75％EtOAc/石油醚)纯化，得到1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(i5-b)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.97(d,J＝1.0Hz,1H),8.40(d,J＝5.6Hz,1H),7.98(dd,J＝1.2,5.6Hz,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),4.22(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI):m/z 206.3[M+H]⁺。

步骤3：在20℃处，向N-氧化物×(221mg，1.0mmol，1.0当量)于DMF(3mL)中的溶液中逐滴添加TFAA(1.5mL)。将反应混合物搅拌18h，然后将其用冰水(10mL)稀释。将混合物用10％Na₂CO₃中和并用EtOAc(4×3mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，50％EtOAc/石油醚)纯化，得到1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-5)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ7.08(d,J＝7.1Hz,1H),6.95(d,J＝7.1Hz,1H),4.45(q,J＝7.1Hz,2H),4.41(s,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI):m/z 222.1[M+H]⁺。

中间体6

6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-6)

将1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-5)(80mg，0.37mmol，1.0当量)、Cs₂CO₃(620mg，1.9mmol，5.0当量)和1-(溴甲基)-1-(环丙基磺酰基)环丙烷(int-1)(177mg，0.74mmol，2.0当量)于DMF(2mL)中的混合物在50℃处搅拌12h，然后将其用水(2mL)稀释并用EtOAc(3×2mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(4mL)和盐水(2×4mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO₂，67％EtOAc/石油醚)纯化，得到6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-6)。TLC R_f＝0.4(67％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ7.39(br d,J＝7.2Hz,1H),6.93(br d,J＝7.3Hz,1H),4.63(s,2H),4.47–4.42(m,2H),4.39(s,3H),1.43–1.39(m,3H),1.15–1.02(m,8H)。

中间体7

1-甲基-6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-7)

使用针对中间体(int-6)的合成所描述的方法获得1-甲基-6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-7)，不同的是用1-(溴甲基)-1-(甲基磺酰基)环丙烷(int-4)替代1-(溴甲基)-1-(环丙基磺酰基)环丙烷(int-1)。TLC R_f＝0.2(33％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ7.38(d,J＝7.4Hz,1H),6.93(d,J＝7.3Hz,1H),4.57(s,2H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),4.40(s,3H),3.01(s,3H),1.49–1.46(m,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.31–1.27(m,2H)。

中间体8

(Z)-2-氯-2-(2-环丙基亚肼基)乙酸乙酯(int-8)

步骤1：在0℃处，向2-氧代乙酸乙酯(2.7g，13.2mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加K₂CO₃(6.1g，44.0mmol)和环丙基肼二盐酸盐(2.0g，13.8mmol)。将混合物在25℃处搅拌12h。将混合物用水(5mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO₂，50％EtOAc/石油醚)纯化，得到(E)-2-(2-环丙基亚肼基)乙酸乙酯。TLC R_f＝0.5(50％EtOAc/石油醚)。MS(ESI):m/z 157.1[M+H]⁺。

步骤2：在50℃处，向(E)-2-(2-环丙基亚肼基)乙酸乙酯(500mg，3.2mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加NCS(470mg，3.52mmol)。将反应物在50℃处搅拌30min，然后将其用水稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，0-50％EtOAc/石油醚)纯化，得到(Z)-2-氯-2-(2-环丙基亚肼基)乙酸乙酯(int-8)。TLC R_f＝0.5(25％EtOAc/石油醚)。MS(ESI):m/z 191.0[M+H]⁺。

中间体9

(Z)-2-溴-2-(2-甲基亚肼基)乙酸乙酯(int-9)

使用针对(Z)-2-氯-2-(2-环丙基亚肼基)乙酸乙酯(int-8)的合成所描述的程序获得(Z)-2-溴-2-(2-甲基亚肼基)乙酸乙酯(int-9)，不同的是在步骤1中用甲基肼替代环丙基肼二盐酸盐，并且在步骤2中用NBS替代NCS。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ6.50(s,1H),4.34(q,J＝6.9Hz,2H),3.30(s,3H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI):m/z 209.1[M+H]⁺。

中间体10

1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-10)

将(Z)-2-溴-2-(2-甲基亚肼基)乙酸乙酯(int-9)(9.78g，30.2mmol，1.1当量，93％纯)溶解在EtOAc(91mL，0.3M)中，冷却至0℃，并且一次性添加3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(5.00g，27.4mmol，1.0当量)。添加三乙胺(11.5mL，82mmol，3.0当量)，并将反应容器从冰浴中取出，并在室温处搅拌20min。然后将反应混合物在77℃处加热5h，在此期间溶液变成米色悬浮液。将反应容器在冰浴中冷却，并且逐滴添加5mL的4N HCl。在搅拌45min后，将反应混合物从冰浴中取出并在CH₂Cl₂(50mL)和H₂O(50mL)之间分配。收集有机层并用CH₂Cl₂(2×50mL)萃取水层，然后将合并的有机萃取物干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，直到固体开始从溶液中析出。经由过滤收集固体(3.48g)并且将母液浓缩并通过柱色谱法(SiO₂，50-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到另外的1.1g产物。合并固体，得到1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-10)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.76(br s,1H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),4.26(s,3H),3.60(dt,J＝2.7,7.0Hz,2H),3.12(t,J＝7.0Hz,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H)。MS(ESI):m/z 288.0[M+H]⁺。

中间体11

6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并 [3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)

在25℃处，向1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-10)(1.0g，4.5mmol，1.0当量)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，360mg，9.0mmol，2.0当量)和1-(溴甲基)-1-(环丙基磺酰基)环丙烷(int-1)(2.2g，9.0mmol，2.0当量)(气体逸出)。将所得混合物在25℃处搅拌12h，然后将其用水(2mL)淬灭并用1N HCl调节为pH 2，然后将其用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(3×20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)。TLC R_f＝0.2(1:10MeOH/DCM)。MS(ESI):m/z 354.1[M+H]⁺。

中间体12

6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并 [3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-12)

使用针对中间体(int-6)的程序获得6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-12)，不同的是用1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-10)替代中间体(int-5)。MS(ESI):m/z 382.1[M+H]⁺。

中间体13

1-甲基-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢- 1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-13)

使用针对中间体(int-6)的程序获得1-甲基-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-13)，不同的是用1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-10)替代1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-5)并且用1-(溴甲基)-1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙烷(int-2)替代1-(溴甲基)-1-(环丙基磺酰基)环丙烷(int-1)。TLC R_f＝0.5(EtOAc)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.44(m,2H),4.23(s,3H),4.12(s,2H),3.72–3.69(m,2H),3.14–3.09(m,2H),1.64–1.62(m,3H),1.53–1.52(m,2H),1.47–1.46(m,2H),1.40(m,3H),1.04(m,2H),0.88–0.87(m,2H)。MS(ESI):m/z 396.1[M+H]⁺。

中间体14

1-甲基-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢- 1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-14)

向1-甲基-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-13)(470mg，1.23mmol，1.0当量)于THF(3mL)中的溶液中添加NaOH(99mg，2.46mmol，2.0当量)于H₂O(1mL)中的溶液。将反应混合物在25℃处搅拌16h，然后将其用1N HCl酸化至pH 3-4，然后将混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2×10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到1-甲基-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-14)。TLC R_f＝0.1(EtOAc)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.87(br s,1H),4.10(s,3H),4.01(s,2H),3.64(m,2H),2.96(m,2H),1.53(s,3H),1.25–1.22(m,4H),1.04(m,2H),0.92(m,2H)。MS(ESI):m/z 368.1[M+H]⁺。

中间体15

1-(溴甲基)-1-((二氟甲基)磺酰基)环丙烷(int-15)

步骤1：使用针对中间体(i2-a)所描述的程序获得(((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲氧基)甲基)苯(i15-a)，不同的是用(1-(甲基磺酰基)环丙基)甲醇(i4-b)替代(1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲醇。TLC R_f＝0.7(50％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ7.42–7.24(m,5H),4.58(s,2H),3.81(s,2H),3.05(s,3H),1.45–1.39(m,2H),1.11–1.03(m,2H)。MS(ESI):m/z 263.1[M+Na]⁺。

步骤2：(Z)-1-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-2-醇(i15-b)。将LiHMDS(1.0M于THF中，12mL，12.5mmol，1.2当量)于THF(30mL)中的溶液冷却至-65℃，然后逐滴添加(((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲氧基)甲基)苯(i15-a)(2.5g，10.4mmol，1.0当量)于THF(10mL)中的溶液。将混合物在-65℃处搅拌1h，然后逐滴添加2,2,2-三氟乙酸2,2,2-三氟乙酯(3.05g，15.6mmol，1.5当量)。在-65℃处30min后，将反应混合物用1MH₂SO₄(40mL)淬灭并在25℃处搅拌16h。将混合物用EtOAc(3×50mL)萃取，然后将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到(Z)-1-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-2-醇(i15-b)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.39–7.22(m,5H),4.62(s,1H),4.57–4.43(m,2H),3.80(m,2H),3.69(s,1H),1.42–1.37(m,1H),1.26–1.21(m,1H),1.10–1.06(m,1H),0.81–0.77(m,1H)。MS(ESI):m/z 353.9[M+H]⁺。

步骤3：1-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)-1,1,3,3,3-五氟丙烷-2,2-二醇(i15-c)。在八个相同反应中的每一个中，用

(263mg，0.74mmol，2.6当量)处理(Z)-1-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-2-醇(i15-b)(100mg，0.29mmol，1.0当量)于MeCN(2mL)中的溶液。将每种混合物在40℃处搅拌24h，然后将其用MeCN(3mL)稀释并通过RP-HPLC纯化。将纯材料合并，得到1-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)-1,1,3,3,3-五氟丙烷-2,2-二醇(i15-c)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.41–7.21(m,5H),4.55–4.45(m,2H),3.88(s,2H),1.56–1.45(m,2H),1.36–1.27(m,2H)。

步骤4：(((1-((二氟甲基)磺酰基)环丙基)甲氧基)甲基)苯(i15-d)。将1-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)-1,1,3,3,3-五氟丙烷-2,2-二醇(i15-c)(300mg，0.768mmol，1.0当量)于THF(2mL)和H₂O(2mL)中的溶液用Et₃N(311mg，3.07mmol，4.0当量)处理并在30℃处搅拌0.5h。将反应溶液通过RP-HPLC纯化，得到(((1-((二氟甲基)磺酰基)环丙基)甲氧基)甲基)苯(i15-d)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.44–7.27(m,5H),7.18–6.86(m,1H),4.55(s,2H),3.72(s,2H),1.44–1.38(m,2H),1.32–1.27(m,2H)。MS(ESI):m/z 294.0[M+NH₄]⁺。

步骤5.使用在中间体(int-2)的合成的步骤2中所描述的程序获得(1-((二氟甲基)磺酰基)环丙基)甲醇(i15-e)，不同的是用(((1-((二氟甲基)磺酰基)环丙基)甲氧基)甲基)苯(i15-d)替代(((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲氧基)甲基)苯(i2-b)。TLCR_f＝0.2(25％EtOAc/石油醚)。

步骤6：使用中间体(int-1)的合成的步骤4所描述的程序获得1-(溴甲基)-1-((二氟甲基)磺酰基)环丙烷(int-15)，不同的是用(1-((二氟甲基)磺酰基)环丙基)甲醇(i15-e)替代(1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲醇(i1-c)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.70–6.36(m,1H),3.85(s,2H),1.93–1.85(m,2H),1.41–1.33(m,2H)。

中间体16

6-((1-((二氟甲基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-16)

使用针对中间体(int-6)的程序获得6-((1-((二氟甲基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-16)，不同的是用1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-10)替代1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-5)并且用1-(溴甲基)-1-((二氟甲基)磺酰基)环丙烷(int-15)替代1-(溴甲基)-1-(环丙基磺酰基)环丙烷(int-1)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ6.61–6.27(m,1H),4.42(m,2H),4.23(s,3H),4.01(s,2H),3.78(m,2H),3.15(m,2H),1.73–1.67(m,2H),1.41(m,3H),1.37–1.32(m,2H)。MS(ESI):m/z 392.0[M+H]⁺。

中间体17

6-((1-((二氟甲基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-17)

使用中间体(int-14)的合成中所描述的程序获得6-((1-((二氟甲基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-17)，不同的是用6-((1-((二氟甲基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-17)替代1-甲基-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-13)。MS(ESI):m/z 364.0[M+H]⁺。

中间体18

(Z)-2-氯-2-(2-甲基亚肼基)乙酸乙酯(int-18)

使用针对(Z)-2-氯-2-(2-环丙基亚肼基)乙酸乙酯(int-8)的合成所描述的程序获得(Z)-2-氯-2-(2-甲基亚肼基)乙酸乙酯(int-18)，不同的是在步骤1中用甲基肼替代环丙基肼二盐酸盐。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ6.43(s,1H),4.36(q,J＝7.0Hz,2H),3.28(s,3H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI):m/z 165.1[M+H]⁺。

中间体19

1,5-二甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int- 19)

将6-甲基-3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(5g，25.48mmol，粗品，1.0当量)于甲苯(50mL)中的溶液用Et₃N(7.73g，76.43mmol，3.0当量)和(Z)-2-氯-2-(2-甲基亚肼基)乙酸乙酯(int-18)(5.03g，30.57mmol，1.2当量)处理。将所得混合物在120℃处搅拌5h，然后将其浓缩，并且将残余物通过RP-HPLC纯化，得到1,5-二甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-19)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.43(br s,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),4.25(s,3H),3.98–3.88(m,1H),3.26(dd,J＝4.8,16.8Hz,1H),2.74(dd,J＝11.2,16.4Hz,1H),1.44–1.44(m,1H),1.42(t,J＝7.2Hz,2H),1.37(d,J＝6.4Hz,3H)。MS(ESI):m/z 238.1[M+H]⁺。

中间体20

1,5-二甲基-6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-20)

使用在(int-11)的合成中所描述的程序获得1,5-二甲基-6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-20)，不同的是用1,5-二甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-19)替代1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-10)并且用1-(溴甲基)-1-(甲基磺酰基)环丙烷(int-4)替代1-(溴甲基)-1-(环丙基磺酰基)环丙烷(int-1)。MS(ESI):m/z 342.2[M+H]⁺

中间体21

1-环丙基-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-21)

步骤1：1-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮。将3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(2.2g，12.1mmol，1.0当量)于DMF(22mL)中的溶液冷却至0℃，然后分批添加NaH(60％于矿物油中，590mg，14.5mmol，1.2当量)(气体逸出)。将混合物在25℃处搅拌0.5h，然后将其冷却至0℃，然后添加1-(溴甲基)-1-(环丙基磺酰基)环丙烷(int-1)(4.4g，18.1mmol，1.2当量)。在25℃处搅拌12h后，将混合物倒入水(30mL)中并用EtOAc(4×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，30-50％EtOAc/石油醚)纯化，得到1-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮。MS(ESI):m/z 341.1[M+H]⁺。

步骤2：使用针对中间体(int-19)的合成所描述的程序获得1-环丙基-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-21)，不同的是用1-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮替代6-甲基-3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮并且用(Z)-2-氯-2-(2-环丙基亚肼基)乙酸乙酯(int-8)替代(Z)-2-氯-2-(2-甲基亚肼基)乙酸乙酯(int-18)。TLC R_f＝0.3(50％EtOAc/石油醚)。MS(ESI):m/z 408.2[M+H]⁺。

中间体22

(Z)-2-溴-2-(2-(4-甲氧基苄基)亚肼基)乙酸乙酯(int-22)

使用针对(Z)-2-氯-2-(2-环丙基亚肼基)乙酸乙酯(int-8)的合成所描述的程序获得(Z)-2-溴-2-(2-(4-甲氧基苄基)亚肼基)乙酸乙酯(int-22)，不同的是在步骤1中用(4-甲氧基苄基)肼替代环丙基肼二盐酸盐，并且在步骤2中用NBS替代NCS。TLC R_f＝0.4(1:10EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.53(s,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),6.92–6.89(m,2H),4.50–4.49(m,2H),4.22–4.17(m,2H),3.73(s,3H),1.24–1.20(m,3H)。

中间体23

1-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯 (int-23)

使用针对中间体(int-10)所描述的方法获得1-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-23)，不同的是用(Z)-2-溴-2-(2-(4-甲氧基苄基)亚肼基)乙酸乙酯(int-22)替代乙基(Z)-2-溴-2-(2-甲基亚肼基)乙酸乙酯(int-9)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.40(d,J＝8.8Hz,2H),6.84–6.81(m,2H),5.78(s,1H),5.75(s,2H),4.45–4.39(m,2H),3.77(s,3H),3.58–3.54(m,2H),3.11–3.08(m,2H),1.43–1.39(m,3H)。MS(ESI):m/z 330.2[M+H]⁺。

中间体24

6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-24)

使用针对(int-11)的合成所描述的方法获得6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-24)，不同的是用1-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-23)替代1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-10)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.04–12.42(m,1H),7.24(d,J＝8.7Hz,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),5.67(s,2H),4.05(s,2H),3.71(s,3H),3.68(s,2H),3.00–2.96(m,2H),2.72(s,7H),1.90(s,1H),1.31–1.20(m,4H),1.00–0.93(m,4H)。MS(ESI):m/z 460.2[M+H]⁺。

中间体25

4-(((2-溴乙基)氨基)甲基)苯甲腈(int-25)

将4-甲酰苯甲腈(4.8g，36.6mmol，1.0当量)于DCM(96mL)中的溶液冷却至0℃，然后添加2-溴乙胺氢溴酸盐(11.6g，56.6mmol，1.55当量)。将反应混合物在0℃处搅拌0.5h，然后添加NaBH(OAc)₃(23g，110mmol，3.0当量)和AcOH(231mg，3.7mmol，0.1当量)，并且将混合物在25℃处搅拌12h。将混合物用水(2×100mL)洗涤，然后将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗品4-(((2-溴乙基)氨基)甲基)苯甲腈(int-25)。MS(ESI):m/z 239.2[M+H]⁺。

中间体26

(Z)-2-氯-2-(2-(4-甲氧基苄基)亚肼基)乙酸乙酯(int-26)

使用针对(Z)-2-氯-2-(2-环丙基亚肼基)乙酸乙酯(int-8)的合成所描述的程序获得(Z)-2-氯-2-(2-(4-甲氧基苄基)亚肼基)乙酸乙酯(int-26)，不同的是在步骤1中用(4-甲氧基苄基)肼替代环丙基肼二盐酸盐。TLC R_f＝0.5(1:5EtOAc/石油醚)。MS(ESI):m/z271.0[M+H]⁺。

中间体27

1-(4-甲氧基苄基)-6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢- 1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-27)

步骤1：使用针对中间体(int-21)的合成的步骤1中1-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的合成所描述的方法获得1-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，不同的是用1-(溴甲基)-1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙烷(int-2)替代1-(溴甲基)-1-(环丙基磺酰基)环丙烷(int-1)。TLCR_f＝0.5(67％EtOAc/石油醚)。MS(ESI):m/z 315.3[M+H]⁺。

步骤2：使用针对中间体(int-19)的合成所描述的程序获得1-(4-甲氧基苄基)-6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-27)，不同的是用1-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮替代6-甲基-3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮并且用(Z)-2-氯-2-(2-(4-甲氧基苄基)亚肼基)乙酸乙酯(int-26)替代(Z)-2-氯-2-(2-甲基亚肼基)乙酸乙酯(int-18)。TLCR_f＝0.5(EtOAc)。MS(ESI):m/z 462.1[M+H]⁺。

中间体28

1-(溴甲基)-1-((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺酰基)环丙烷(int-28)

步骤1：将环丙烷亚磺酸钠(1.112g，8.68mmol，1.05当量)和四丁基溴化铵(0.133g，0.413mmol，0.05当量)于水(4mL)中的溶液用烯丙基溴(1g，8.27mmol，1.0当量)处理，并将所得双相溶液在室温处搅拌24h。将混合物用Et₂O(10mL)稀释，去除水层并用Et₂O(5mL)反萃取，然后将合并的有机萃取物用盐水洗涤一次，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发，得到(烯丙基磺酰基)环丙烷。产物足够纯，无需纯化即可使用，但其可通过柱色谱法(SiO₂，0-50％EtOAc/庚烷)纯化。TLC R_f＝0.3(2:3EtOAc/庚烷)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ5.97(ddt,J＝14.9,10.2,7.4Hz,1H),5.51–5.43(m,2H),3.76(d,J＝7.4Hz,2H),2.41(tt,J＝8.0,4.9Hz,1H),1.24(dt,J＝6.3,3.2Hz,2H),1.06–0.99(m,2H)。MS(ESI):m/z 147.1[M+H]⁺。

步骤2：使LiHMDS(1.0M于THF中)(30.0mL，30.0mmol，2.25当量)的溶液冷却至-78℃，然后在10min-15min内逐滴添加(烯丙基磺酰基)环丙烷(1.95g，13.34mmol，1.0当量)于THF(5mL)中的溶液，然后用THF(5mL)冲洗。使所得溶液在-78℃处搅拌15min，然后在5min内逐滴添加MeI(1.835mL，29.3mmol，2.2当量)。使所得混合物在-78℃处搅拌30min。从冷却浴中取出烧瓶，并用60mL饱和NH₄Cl淬灭反应。使所得混合物升温至室温，然后添加数毫升水以溶解盐。分离有机层，并用EtOAc(3×15mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤一次，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。将材料通过柱色谱法(SiO₂，0-50％EtOAc/庚烷)纯化，得到((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺酰基)环丙烷。TLC R_f＝0.45(2:3EtOAc/庚烷)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ6.13(ddd,J＝15.2,10.7,4.1Hz,1H),5.43–5.35(m,2H),2.34(dt,J＝7.7,4.5Hz,1H),1.53(s,6H),1.18(s,2H),0.98(d,J＝7.7Hz,2H)。MS(ESI):m/z 175.2[M+H]⁺。

步骤3：使((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺酰基)环丙烷(175mg，1.00mmol，1.0当量)于THF(2mL)中的溶液冷却至-78℃，然后在5min内向小瓶的内壁逐滴添加LDA(2.0M于THF/庚烷/乙苯中，1.00mL，2.00mmol，2.0当量)的溶液。将所得混合物在-78℃处充分搅拌45min，然后从冷却浴中取出小瓶，并立即一次性添加多聚甲醛(151mg，5.02mmol，5.0当量)。将小瓶加盖并在有效搅拌下升温至室温。TLC显示起始材料在15min内完全转化。用3mL饱和NH₄Cl淬灭反应，得到含有不溶性白色沉淀物的双相溶液。分离有机层，并用EtOAc(2×2mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤一次，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发，得到(1-((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺酰基)环丙基)甲醇。该材料无需纯化即可使用，但其可通过柱色谱法(SiO₂，0–60％EtOAc/庚烷)纯化。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ6.28(dd,J＝17.5,10.7Hz,1H),5.44–5.36(m,2H),3.81(d,J＝6.2Hz,2H),2.80(t,J＝6.4Hz,1H),1.55(d,J＝7.9Hz,8H),1.05–0.99(m,2H)。

步骤4：使用中间体(int-1)的合成的步骤4中所描述的方法获得1-(溴甲基)-1-((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺酰基)环丙烷(int-28)，不同的是用(1-((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺酰基)环丙基)甲醇替代(1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲醇(i1-c)。TLC R_f＝0.6(1:1EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.29–6.22(m,1H),5.44–5.38(m,2H),3.94(s,2H),1.69–1.66(m,2H),1.56(s,6H),1.24–1.21(m,2H)。

中间体29

6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)- 7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-29)

步骤1：使用中间体(int-6)的合成中所描述的方法获得1-(4-甲氧基苄基)-6-((1-((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯，不同的是用1-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-23)替代1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-5)并且用1-(溴甲基)-1-((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺酰基)环丙烷(int-28)替代1-(溴甲基)-1-(环丙基磺酰基)环丙烷(int-1)。TLC R_f＝0.5(EtOAc)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.34–7.30(m,2H),6.82–6.80(m,2H),6.26–6.16(m,1H),5.71(s,2H),5.46–5.39(m,2H),4.46–4.37(m,2H),4.05(s,2H),3.76(s,3H),3.68–3.64(m,2H),3.08–3.05(m,2H),1.56(s,6H),1.54–1.52(m,2H),1.41–1.37(m,3H),1.01–0.98(m,2H)。

步骤2：将1-(4-甲氧基苄基)-6-((1-((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(2.4g，4.65mmol，1.0当量)于DCM(10mL)和EtOH(30mL)中的溶液冷却至-70℃，然后使臭氧的氧气流鼓泡通过(20min)。通过使氧气鼓泡通过10min去除过量的臭氧，然后使溶液升温至0℃并添加NaBH₄(1.06g，27.90mmol，6.0当量)。将反应混合物在0℃处搅拌0.5h，然后将其用饱和NH₄Cl(20mL)淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-29)。TLC R_f＝0.3(EtOAc)。MS(ESI):m/z520.2[M+H]⁺。

中间体30

6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)- 7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-30)

使用中间体(int-14)的合成中所描述的方法获得6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-30)，不同的是用6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-29)替代1-甲基-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-13)。MS(ESI):m/z 492.1[M+H]⁺。

中间体31

(2-((1-(溴甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(int-31)

步骤1：在25℃处在30min内将三乙胺(122g，1.2mol，1.2当量)逐滴添加到2-巯基-2-甲基丙-1-醇(106g，1mol，1.0当量)和2-溴乙酸叔丁酯(195g，1mol，1.0当量)于MeOH(400mL)中的溶液中。将反应混合物在25℃处搅拌12h，然后将其浓缩。将残余物溶解在EtOAc(20mL)中并通过过滤去除固体，然后浓缩滤液并在减压下蒸馏，得到2-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)硫基)乙酸叔丁酯。TLC R_f＝0.4(1:5EtOAc/石油醚)。MS(ESI):m/z 243.2[M+Na]⁺。

步骤2：将

(280g，0.46mol，2.0当量)添加到2-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)硫基)乙酸叔丁酯(50g，0.23mol，1.0当量)于丙酮(0.4L)和H₂O(1L)中的溶液中并将混合物在25℃处搅拌12h。在通过过滤去除固体后，将滤液用10％Na₂SO₃(1L)和EtOAc(1L)稀释，然后分离各层。用EtOAc(3×30mL)萃取水层，然后将合并的有机萃取物用盐水(2×50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗料通过柱色谱法(SiO₂，5-15％EtOAc/石油醚)纯化，然后将洗脱液浓缩至干，用石油醚(20mL)洗涤并干燥，得到2-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)乙酸叔丁酯。TLC R_f＝0.3(25％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.06(s,2H),3.84(br d,J＝4.5Hz,2H),3.23(br s,1H),1.52(s,9H),1.43(s,6H)。

步骤3：将2-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)乙酸叔丁酯(25g，99mmol，1.0当量)、DMAP(1.2g，10mmol，0.1当量)和咪唑(13.5g，198mmol，2.0当量)于DCM(250mL)中的溶液在25℃处搅拌0.5h，然后添加TBDPSCl(55g，198mmol，2.0当量)。在将反应物在25℃处搅拌1.5h后，将混合物用水(3×150mL)洗涤。将有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗料通过柱色谱法(SiO₂，0-5％EtOAc/石油醚)纯化，将洗脱液浓缩至干，用石油醚(20mL)洗涤并干燥，得到2-((1-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)乙酸叔丁酯。TLC R_f＝0.3(1:10EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.71–7.65(m,4H),7.45–7.37(m,6H),4.25(s,2H),3.82(s,2H),1.52(s,9H),1.37(s,6H),1.10(s,9H)。MS(ESI):m/z 513.2[M+Na]⁺。

步骤4：以与针对1-(环丙基磺酰基)环丙烷羧酸苄酯类似的方式获得1-((1-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙烷羧酸叔丁酯。TLC R_f＝0.2(1:5EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.70–7.62(m,4H),7.42–7.38(m,6H),3.91(s,2H),1.73–1.66(m,2H),1.52(s,6H),1.49–1.44(m,2H),1.39(s,8H),1.10(s,9H)。

步骤5：将1-((1-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙烷羧酸叔丁酯(3g，5.8mmol，1.0当量)于THF(30mL)中的溶液冷却至0℃，然后分批添加LiAlH₄(0.44g，11.6mmol，2.0当量)。将反应混合物在0℃处搅拌2h，然后通过依次添加水(0.5mL)(气体逸出)、10％NaOH(1.5mL)和水(0.5mL)将其淬灭。在将混合物升温至室温后，通过过滤去除固体并用EtOAc冲洗滤饼。将滤液浓缩并将粗料通过柱色谱法(SiO₂，0-15％EtOAc/石油醚)纯化，然后将洗脱液浓缩至干，用石油醚(20mL)洗涤并干燥，得到(1-((1-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲醇。TLC R_f＝0.2(25％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.68–7.63(m,4H),7.49–7.37(m,6H),3.89(s,2H),3.79(d,J＝5.1Hz,2H),2.77(br t,J＝5.6Hz,1H),1.54–1.49(m,2H),1.48(s,6H),1.10(s,9H),0.97(d,J＝1.9Hz,2H)。

步骤6：使用中间体(int-1)的合成中的步骤4中所描述的方法获得(2-((1-(溴甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(int-31)，不同的是用(1-((1-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲醇替代(1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲醇(i1-c)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.63–7.61(m,4H),7.49–7.45(m,6H),4.04(s,2H),3.83(s,2H),1.57–1.53(m,2H),1.42(s,6H),1.24–1.21(m,2H),1.03(s,9H)。MS(ESI):m/z 531.1[M+Na]⁺。

中间体32

6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5, 6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-32)

步骤1：使用中间体(int-6)的合成中所描述的方法获得6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯，不同的是用1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-10)替代1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-5)并且用(2-((1-(溴甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(int-31)替代1-(溴甲基)-1-(环丙基磺酰基)环丙烷(int-1)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.41(m,2H),4.25–4.20(m,3H),4.17(s,2H),3.86(s,2H),3.73(m,2H),3.12(m,2H),1.64–1.56(m,2H),1.51(s,6H),1.40(m,3H),1.13–1.01(m,2H)。MS(ESI):m/z 414.2[M+H]⁺。

步骤2：使用中间体(int-14)的合成中所描述的方法获得6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-32)，不同的是用6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯替代1-甲基-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-13)。TLC R_f＝0.2(1:10MeOH/EtOAc)。MS(ESI):m/z 386.1[M+H]⁺。

中间体33

2-甲基-2-((1-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)环丙基)磺酰基)丙酸叔丁酯(int-33)

步骤1：将2-巯基乙酸甲酯(44.06g，415mmol，1.03当量)于MeOH(1350mL)中的溶液用KOH颗粒(23g，403mmol，1.0当量)处理，然后用2-溴-2-甲基丙酸叔丁酯(90g，403mmol，1.0当量)处理。将反应物在65℃处加热18h，然后冷却至室温，然后通过过滤去除沉淀物。将滤饼用MeOH(540mL)冲洗，并将滤液在减压下浓缩。将残余物溶解在DCM(1350mL)中并将有机层用水(2×540mL)洗涤。将合并的水性洗涤液用DCM(2×250mL)反萃取，并将合并的有机萃取物用盐水(2×750mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，0-5％EtOAc/石油醚)纯化，然后将洗脱液浓缩至干，用石油醚(300mL)洗涤并干燥，得到2-((2-甲氧基-2-氧代乙基)硫基)-2-甲基丙酸叔丁酯。TLC R_f＝0.3(1:10EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.72(s,3H),3.44(s,2H),1.47(s,6H),1.46(s,9H)。MS(ESI):m/z 271.0[M+Na]⁺。

步骤2：使用中间体(int-31)的合成的步骤2中所描述的方法获得2-((2-甲氧基-2-氧代乙基)磺酰基)-2-甲基丙酸叔丁酯，不同的是用2-((2-甲氧基-2-氧代乙基)硫基)-2-甲基丙酸叔丁酯替代2-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)硫基)乙酸叔丁酯。TLC R_f＝0.3(1:5EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ4.49(s,2H),3.72(s,3H),1.51(s,6H),1.45(s,9H)。MS(ESI):m/z 225.0[M+H-^tBu]⁺。

步骤3：使用中间体(int-1)的合成的步骤1中所描述的方法获得1-((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)磺酰基)环丙烷羧酸甲酯，不同的是用2-((2-甲氧基-2-氧代乙基)磺酰基)-2-甲基丙酸叔丁酯替代2-(环丙基磺酰基)乙酸苄酯。TLC R_f＝0.5(25％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ3.69(s,3H),1.67(t,J＝2.8Hz,2H),1.66–1.63(m,2H),1.56(s,6H),1.42(s,9H)。

步骤4：在20℃处，将三叔丁氧基氢化铝锂(1.0M于THF中，105mL，105mmol，2.0当量)添加到1-((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)磺酰基)环丙烷羧酸甲酯(16g，52.2mmol，1.0当量)于THF(240mL)中的溶液中，然后将反应混合物在50℃处加热4h。将反应混合物倒入10％KHSO₄(500mL)中并用EtOAc(2×150mL)萃取所得混合物。将合并的有机萃取物用盐水(2×150mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱法(SiO₂，5-25％EtOAc/石油醚)纯化，然后将洗脱液浓缩至干，用EtOAc(20mL)洗涤并干燥，得到2-((1-(羟甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙酸叔丁酯。TLC R_f＝0.5(25％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ5.23(br s,1H),3.81(s,2H),3.40(br s,35H),1.56(s,6H),1.43(s,9H),1.26–1.20(m,2H),1.14–1.08(m,2H)。

步骤5：在0℃处，向2-((1-(羟甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙酸叔丁酯(1g，3.6mmol，1.0当量)和Et₃N(1.1g，11mmol，3.0当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加MsCl(0.71g，6.2mmol，1.7当量)。在将反应混合物在0℃处搅拌1h后，将其升温至室温并搅拌2h。将反应混合物倒入饱和NaHCO₃(10mL)中，然后将有机层分离并用盐水(2×5mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到2-甲基-2-((1-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)环丙基)磺酰基)丙酸叔丁酯(int-33)。TLC R_f＝0.5(50％EtOAc/石油醚)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ4.57(s,2H),3.21(s,3H),1.57(s,6H),1.54–1.49(m,2H),1.44(s,9H),1.38–1.32(m,2H)。

中间体34

6-((1-((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-34)

使用中间体(int-6)的合成中所描述的方法获得6-((1-((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-34)，不同的是用1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-10)替代1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-5)并且用2-甲基-2-((1-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)环丙基)磺酰基)丙酸叔丁酯(int-33)替代1-(溴甲基)-1-(环丙基磺酰基)环丙烷(int-1)。MS(ESI):m/z 484.0[M+H]⁺。

中间体35

(2-(1-((1-(溴甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)乙氧基)三异丙基硅烷(int-35)

步骤1：在-60℃处在N₂下，将n-BuLi(2.5M于己烷中，38mL，95mmol，1.2当量)逐滴添加到(((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲氧基)甲基)苯(i2-a)(21.00g，78.84mmol，1.0当量)于THF(200mL)中的溶液中。将反应物在-60℃处搅拌30min，然后在-60℃处将烯丙基溴(28.61g，236mmol，3.0当量)添加到混合物中。添加后，将所得混合物在25℃处搅拌1h，然后将其用饱和NH₄Cl(100mL)淬灭并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到(((1-((1-烯丙基环丙基)磺酰基)环丙基)甲氧基)甲基)苯。TLC R_f＝0.6(50％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.43–7.30(m,5H),5.64–5.55(m,1H),5.09–4.94(m,2H),4.53(s,2H),3.77(s,2H),2.76(d,J＝7.2Hz,2H),1.58–1.52(m,2H),1.42–1.34(m,2H),1.12–1.03(m,2H),0.85–0.76(m,2H)。

步骤2：使用中间体(int-29)的合成中的步骤2中所描述的方法获得2-(1-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)乙醇，不同的是用(((1-((1-烯丙基环丙基)磺酰基)环丙基)甲氧基)甲基)苯替代1-(4-甲氧基苄基)-6-((1-((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯。TLC R_f＝0.4(50％EtOAc/石油醚)。MS(ESI):m/z 311.3[M+H]⁺。

步骤3：使用实施例105的步骤5中所描述的方法获得(2-(1-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)乙氧基)三异丙基硅烷，不同的是用2-(1-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)乙醇替代4-((4-(1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三异丙基硅烷基)氧基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈。TLC R_f＝0.8(25％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.09–8.03(m,1H),7.54–7.47(m,1H),7.38–7.26(m,3H),4.73–4.47(m,2H),3.87–3.74(m,3H),2.24–2.12(m,2H),1.44–1.29(m,4H),1.15–0.98(m,23H)。

步骤4：使用用于中间体(int-2)的合成的步骤3中所描述的方法获得(1-((1-(2-((三异丙基硅烷基)氧基)乙基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲醇，不同的是用(2-(1-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)乙氧基)三异丙基硅烷替代(((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲氧基)甲基)苯(i2-b)。TLC R_f＝0.6(50％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ3.94–3.86(m,4H),2.21(t,J＝6.8Hz,2H),1.44–1.32(m,4H),1.18–1.04(m,25H)。

步骤5：使用用于中间体(int-1)的合成的步骤4中所描述的方法获得(2-(1-((1-(溴甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)乙氧基)三异丙基硅烷(int-35)，不同的是用(1-((1-(2-((三异丙基硅烷基)氧基)乙基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲醇替代(1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲醇(i1-c)。TLC R_f＝0.8(25％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ3.98–3.87(m,4H),2.23(t,J＝6.6Hz,2H),1.70–1.63(m,2H),1.51–1.44(m,2H),1.35–1.28(m,2H),1.25–1.20(m,2H),1.16–1.06(m,21H)。

中间体36

((1-((1-(溴甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙烷-2-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(int-36)

步骤1：在-78℃处在10-15分钟内，向环丙烷磺酸正丁酯(5g，28.1mmol，1.0当量)于-78℃处的THF(100mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M于己烷中，13.46mL，33.7mmol，1.2当量)。将所得溶液在-78℃处搅拌30min，然后一次性添加BOMCl(7.80mL，33.7mmol，1.2当量)。使所得溶液缓慢升温至室温并在室温处搅拌过夜，然后将烧瓶置于冰浴中，并将反应物用盐水(100mL)淬灭并用EtOAc(100mL)稀释。在分离各层后，用EtOAc(30mL)萃取水层，然后将合并的有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，0-30％EtOAc/庚烷)纯化，得到1-((苄氧基)甲基)环丙烷-1-磺酸丁酯。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.34(dt,J＝12.7,7.2Hz,5H),4.55(s,2H),4.23(t,J＝6.6Hz,2H),3.79(s,2H),1.66(p,J＝6.9Hz,2H),1.48(d,J＝6.2Hz,2H),1.37(q,J＝7.5Hz,2H),1.10(s,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H)。MS(ESI):m/z 299.2[M+H]⁺。

步骤2：将1-((苄氧基)甲基)环丙烷-1-磺酸丁酯(6.4g，21.5mmol，1.0当量)和硫氰酸钾(2.189g，22.5mmol，1.05当量)于DME(100mL)和水(100mL)中的混合物在90℃处搅拌过夜。在将溶液冷却后，将其用Et₂O(200mL)稀释并去除水层，然后用水(50mL)萃取有机层。将合并的水性萃取物浓缩并在高真空下干燥，得到1-((苄氧基)甲基)环丙烷-1-磺酸钾。¹HNMR(500MHz,D₂O)δ7.48–7.36(m,5H),4.63(s,2H),3.79(s,2H),1.26–1.20(m,2H),0.94–0.88(m,2H)。MS(ESI):m/z 260.1[M+H₂O]⁺。

步骤3：向1-((苄氧基)甲基)环丙烷-1-磺酸钾(5.7g，20.26mmol，1.0当量)于DMF(5.5mL)中的混合物中添加SOCl₂(55mL)(放热)。将所得混合物在77℃处搅拌1h，然后将其浓缩。将残余物吸收在EtOAc(250mL)中并用盐水(2×50mL)洗涤，然后将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到1-((苄氧基)甲基)环丙烷-1-磺酰氯。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.40–7.27(m,5H),4.61(s,2H),4.00(s,2H),1.82–1.76(m,2H),1.43–1.37(m,2H)。

步骤4：向Na₂SO₃(3.48g，27.6mmol，1.0当量)于水(15mL)中的溶液中添加NaHCO₃(4.64g，55.2mmol，2.0当量)。在将所得混合物在50℃处搅拌45min后，添加1-((苄氧基)甲基)环丙烷-1-磺酰氯(7.2g，27.6mmol)。将所得混合物在50℃处搅拌过夜，然后将其浓缩。将残余物悬浮于MeOH(150mL)中，通过过滤去除固体，并用MeOH(3×50mL)洗涤滤饼。将滤液浓缩，得到1-((苄氧基)甲基)环丙烷-1-亚磺酸钠。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.29(d,J＝1.9Hz,5H),4.44(s,2H),3.62(s,2H),0.62(d,J＝2.5Hz,2H),0.22(d,J＝2.5Hz,2H)。MS(ESI):m/z 227.1[M+H]⁺。

步骤5：将1-((苄氧基)甲基)环丙烷-1-亚磺酸钠(1g，4.03mmol，1.0当量)、氧化异丁烯(436mg，6.04mmol，1.5当量)和Bu₄NBr(649mg，2.01mmol，0.5当量)于CHCl₃(30mL)和H₂O(30mL)中的双相溶液在100℃处搅拌12h，然后用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到1-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙-2-醇。TLC R_f＝0.2(50％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.42–7.30(m,5H),4.57(s,2H),3.79(s,2H),3.74(s,1H),3.44(s,2H),1.55–1.50(m,2H),1.41(s,6H),1.03–0.96(m,2H)。MS(ESI):m/z 299.3[M+H]⁺。

步骤6：向1-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙-2-醇(220mg，0.74mmol，1.0当量)于DCM(3mL)中的溶液中添加TBSOTf(390mg，1.47mmol，2.0当量)和2,6-二甲基吡啶(316mg，2.95mmol，4.0当量)。将混合物在25℃处搅拌2h，然后将反应物用水(20mL)稀释并用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，10-25％EtOAc/石油醚)纯化，得到((1-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙烷-2-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷。TLC R_f＝0.8(50％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.41–7.30(m,5H),4.55(s,2H),3.77(s,2H),3.43(s,2H),1.52–1.46(m,8H),0.99–0.92(m,2H),0.85(s,9H),0.08(s,6H)。

步骤7：使用用于中间体(int-2)的合成的步骤3中所描述的方法获得(1-((2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)磺酰基)环丙基)甲醇，不同的是用((1-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙烷-2-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷替代(((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲氧基)甲基)苯(i2-b)。TLC R_f＝0.5(25％EtOAc/石油醚)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ3.89(d,J＝6.0Hz,2H),3.34(s,2H),1.54(s,6H),1.52–1.47(m,2H),1.03–0.99(m,2H),0.89–0.88(m,9H),0.14(s,6H)。

步骤8：使用用于中间体(int-1)的合成的步骤4中所描述的方法获得((1-((1-(溴甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙烷-2-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(int-36)，不同的是用(1-((2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)磺酰基)环丙基)甲醇替代(1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲醇(i1-c)。TLC R_f＝0.8(25％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.89(s,2H),3.44(s,2H),1.79–1.73(m,2H),1.55(s,6H),1.21–1.15(m,2H),0.88(s,9H),0.14(s,6H)。

中间体37

((1s,3s)-3-((1-(溴甲基)环丙基)磺酰基)环丁氧基)三异丙基硅烷(int-37)

步骤1：在–60℃处，在N₂的气氛下，向(((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲氧基)甲基)苯(7g，29.1mmol，1.0当量)于THF(90mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M于己烷中，11.7mL，29.1mmol，1.0当量)。在–60℃处30min后，将该溶液逐滴添加到表氯醇(2.6g，29.1mmol，1.0当量)于–60℃处的THF(10mL)中的溶液中，并将混合物在20℃处搅拌16h。将反应物在10℃处用饱和NH₄Cl(50mL)稀释，并且用EtOAc(50mL)萃取混合物。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到(1s,3s)-3-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丁-1-醇。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.41–7.28(m,5H),4.59(s,2H),3.80(s,2H),1.92–1.86(m,2H),1.74–1.68(m,2H),1.29–1.24(m,2H),1.20–1.14(m,2H)。MS(ESI):m/z 297.1[M+H]⁺。

步骤2：向(1s,3s)-3-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丁-1-醇(250mg，0.84mmol，1.0当量)于CH₂Cl₂(2mL)中的溶液中添加咪唑(172mg，2.53mmol，3.0当量)和DMAP(51mg，0.42mmol，0.5当量)。将反应混合物在25℃处搅拌1h，然后添加TIPSCl(487mg，2.53mmol，3.0当量)。在15h后，将残余物浓缩并通过RP-HPLC纯化，得到((1s,3s)-3-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丁氧基)三异丙基硅烷。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.39–7.28(m,5H),4.50(s,2H),4.02–3.90(m,2H),3.82–3.77(m,2H),1.59–1.55(m,2H),1.51–1.46(m,6H),1.12–0.95(m,23H),MS(ESI):m/z 453.1[M+H]⁺。

步骤3：使用用于中间体(int-2)的合成的步骤3中所描述的方法获得(1-(((1s,3s)-3-((三异丙基硅烷基)氧基)环丁基)磺酰基)环丙基)甲醇，不同的是用((1s,3s)-3-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丁氧基)三异丙基硅烷替代(((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲氧基)甲基)苯(i2-b)。TLC R_f＝0.5(1:5EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.18(s,1H),4.22–4.12(m,1H),3.73(s,2H),3.47–3.36(m,1H),2.57–2.45(m,2H),2.44–2.33(m,2H),1.39–1.32(m,2H),1.05–0.91(m,31H),0.90–0.84(m,2H)。

步骤4：使用用于中间体(int-1)的合成的步骤4中所描述的方法获得((1s,3s)-3-((1-(溴甲基)环丙基)磺酰基)环丁氧基)三异丙基硅烷(int-37)，不同的是用1-(((1s,3s)-3-((三异丙基硅烷基)氧基)环丁基)磺酰基)环丙基)甲醇替代(1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲醇(i1-c)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.31–4.23(m,1H),3.82(s,2H),3.69(m,1H),2.71–2.61(m,2H),2.53–2.42(m,2H),1.77–1.70(m,2H),1.17–1.11(m,2H),1.08–1.00(m,22H)。

中间体38

((1r,3r)-3-((1-(溴甲基)环丙基)磺酰基)环丁氧基)三异丙基硅烷(int-38)

步骤1：向(1s,3s)-3-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丁-1-醇(1.5g，5.06mmol，1.0当量)于THF(20mL)中的悬浮液中添加4-硝基-苯甲酸(845mg，5.06mmol，1.0当量)和PPh₃(1.3g，5.06mmol，1.0当量)。将反应物冷却至0℃，并在0℃处逐滴添加DIAD(1.0g，5.06mmol，1.0当量)。将反应物在30℃处搅拌16h，然后在10℃处添加饱和NaHCO₃(50mL)。用EtOAc(3×30mL)萃取混合物，将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过RP-HPLC纯化，得到(1r,3r)-4-硝基苯甲酸3-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丁酯。TLC R_f＝0.5(25％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.32–8.27(m,2H),8.21–8.15(m,2H),7.37–7.25(m,5H),5.45–5.36(m,1H),4.57–4.52(m,2H),4.30–4.21(m,1H),3.73(s,2H),3.15–3.03(m,2H),2.66–2.55(m,2H),1.57–1.51(m,2H),1.02–0.96(m,2H)。MS(ESI):m/z 463.1[M+H]⁺。

步骤2：向(1r,3r)-4-硝基苯甲酸3-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丁酯(1.0g，2.24mmol，1.0当量)于THF(5mL)中的溶液中添加含NaOH(450mg，11.2mmol，5.0当量)的H₂O(5mL)。将反应物在25℃处搅拌16h，然后浓缩。通过RP-HPLC纯化，得到(1r,3r)-3-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丁-1-醇。TLC R_f＝0.3(25％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.53–7.29(m,7H),4.66–4.56(m,2H),4.52(s,2H),4.16–4.06(m,1H),3.70(s,2H),2.91–2.80(m,2H),2.36–2.28(m,2H),1.52–1.46(m,3H),0.98–0.93(m,2H)。

步骤3：使用中间体(int-37)的合成的步骤2中所描述的方法获得((1r,3r)-3-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丁氧基)三异丙基硅烷，不同的是用(1r,3r)-3-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丁-1-醇替代(1s,3s)-3-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丁-1-醇。TLC R_f＝0.8(1:5EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.41–7.28(m,7H),4.59–4.53(m,2H),4.52(s,2H),4.12–3.99(m,1H),3.71(s,2H),2.84(ddd,J＝4.5,7.2,14.3Hz,2H),2.35–2.27(m,1H),1.53–1.44(m,3H),1.06–1.00(m,27H),0.97–0.92(m,2H)。

步骤4：使用中间体(int-37)的合成的步骤3中所描述的方法获得(1-(((1r,3r)-3-((三异丙基硅烷基)氧基)环丁基)磺酰基)环丙基)甲醇，不同的是用((1r,3r)-3-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丁氧基)三异丙基硅烷替代((1s,3s)-3-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丁氧基)三异丙基硅烷。TLC R_f＝0.3(25％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.66–4.49(m,1H),4.16–3.96(m,2H),3.82(s,2H),2.87(m,2H),2.50–2.31(m,2H),1.52–1.45(m,2H),1.07–1.02(m,22H),1.01–0.98(m,2H)。

步骤5：使用中间体(int-37)的合成的步骤4中所描述的方法获得((1r,3r)-3-((1-(溴甲基)环丙基)磺酰基)环丁氧基)三异丙基硅烷(int-38)，不同的是用(1-(((1r,3r)-3-((三异丙基硅烷基)氧基)环丁基)磺酰基)环丙基)甲醇替代1-(((1s,3s)-3-((三异丙基硅烷基)氧基)环丁基)磺酰基)环丙基)甲醇。TLC R_f＝0.7(25％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.66–4.50(m,1H),4.24–4.07(m,1H),3.81(s,2H),2.87(m,2H),2.54–2.39(m,2H),1.81–1.74(m,2H),1.20–1.14(m,2H),1.05(d,J＝8.2Hz,19H)。

中间体39

苄基(1-(溴甲基)环丙基)硫烷(int-39)

步骤1：向2,4-二溴丁酸甲酯(11.50g，35.39mmol，1.0当量)、K₂CO₃(14.68g，106.18mmol，3.0当量)和n-Bu₄NHSO₄(2.40g，7.07mmol，0.2当量)于甲苯(50mL)中的混合物中添加苄硫醇(3.96g，31.86mmol，0.9当量)。将混合物在120℃处搅拌3h，然后将其浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，0-25％EtOAc/石油醚)纯化，得到1-(苄硫基)环丙烷羧酸甲酯。TLC R_f＝0.6(1:10EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35–7.20(m,6H),3.92(s,2H),3.65(s,3H),1.53(d,J＝3.2Hz,2H),1.10–1.05(m,2H)。MS(ESI):m/z 223.1[M+H]⁺。

步骤2：在0℃处，在N₂下，向1-(苄硫基)环丙烷羧酸甲酯(3g，13.50mmol，1.0当量)于THF(30mL)中的溶液中添加LiAlH₄(2.05g，53.98mmol，4.0当量)(气体逸出)。将混合物在25℃处搅拌2h，然后将其冷却至0℃，并且通过小心地逐滴添加水(2mL)(气体逸出)和15％NaOH(2mL)淬灭反应。通过过滤去除固体，然后用EtOAc(2×30mL)洗涤滤饼，并将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，0-50％EtOAc/石油醚)纯化，得到1-(苄硫基)环丙基)甲醇。TLC R_f＝0.3(25％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.33(s,4H),7.26–7.22(m,1H),3.83(s,2H),3.38(d,J＝6.4Hz,2H),2.02–1.96(m,1H),0.86(s,2H),0.82–0.76(m,2H)。MS(ESI):m/z 177.0[M+H-H₂O]⁺。

步骤3：将1-(苄硫基)环丙基)甲醇(2.20g，11.32mmol，1.0当量)于DCM(20mL)中的溶液冷却至0℃，然后将其用PBr₃(3.37g，12.46mmol，1.1当量)处理。将混合物在25℃处搅拌2h，然后将其倒入冰水(100mL)中并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，浓缩，并且将残余物通过柱色谱法(SiO₂，0-25％EtOAc/石油醚)纯化，得到苄基(1-(溴甲基)环丙基)硫烷(int-39)。TLC R_f＝0.7(1:10EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38–7.28(m,4H),7.26–7.21(m,1H),3.91(s,2H),3.45(s,2H),1.12–1.05(m,2H),1.02–0.96(m,2H)。

中间体40

3-((1-(溴甲基)环丙基)磺酰基)-3-甲基氧杂环丁烷(int-40)。

步骤1：将1-((苄氧基)甲基)环丙烷-1-亚磺酸钠(10.00g，40.28mmol，1.0当量)和3-碘氧杂环丁烷(9.63g，52.36mmol，1.3当量)于DMF(50mL)中的溶液用Cs₂CO₃(19.69g，60.42mmol，1.5当量)处理，并且将所得混合物在110℃处搅拌12h。将反应物用水(50mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取，然后将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过RP-HPLC纯化，得到3-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)氧杂环丁烷。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.36–7.17(m,5H),4.93–4.86(m,2H),4.69–4.54(m,3H),4.40(s,2H),3.59(s,2H),1.47–1.39(m,2H),0.93–0.86。MS(ESI):m/z 300.3[M+H₂O]⁺。

步骤2：将3-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)氧杂环丁烷(300mg，1.06mmol，1.0当量)于THF(3mL)中的溶液冷却至-70℃，然后逐滴添加LiHMDS(1.6mL，1.6mmol，1.5当量)。将混合物在-70℃处搅拌1h，然后添加MeI(0.13mL，2.12mmol，2.0当量)，并将混合物在25℃处搅拌1h。将混合物用饱和NH₄Cl(10mL)淬灭并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，10-25％EtOAc/石油醚)纯化，得到3-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)-3-甲基氧杂环丁烷。TLC R_f＝0.6(50％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.33–7.19(m,5H),5.05(d,J＝7.2Hz,2H),4.36(s,2H),4.20(d,J＝7.2Hz,2H),3.58(s,2H),1.78(s,3H),1.47–1.41(m,2H),0.94–0.85(m,2H)。

步骤3：使用用于中间体(int-2)的合成的步骤3中所描述的方法获得(1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)磺酰基)环丙基)甲醇，不同的是用3-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)-3-甲基氧杂环丁烷替代(((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲氧基)甲基)苯(i2-b)。TLC R_f＝0.1(50％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.23(d,J＝7.2Hz,2H),4.46(d,J＝7.2Hz,2H),3.84(s,2H),1.90(s,3H),1.55–1.49(m,2H),1.05–0.99(m,2H)。

步骤4：使用用于中间体(int-1)的合成的步骤4中所描述的方法获得3-((1-(溴甲基)环丙基)磺酰基)-3-甲基氧杂环丁烷(int-40)，不同的是用(1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)磺酰基)环丙基)甲醇替代(1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲醇(i1-c)。TLC R_f＝0.8(50％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.27(d,J＝7.0Hz,2H),4.55(d,J＝7.3Hz,2H),3.81(s,2H),1.95(s,3H),1.84–1.78(m,2H),1.24–1.18(m,2H)。

中间体41

((3-((1-(溴甲基)环丙基)磺酰基)氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)三异丙基硅烷 (int-41)

步骤1：在-70℃处，向3-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)氧杂环丁烷(5.00g，17.7mmol，1.0当量)于THF(50mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(1.0M于THF中，53.1mL，53.1mmol，3.0当量)。将混合物在-70℃处搅拌1h，然后添加氯甲酸甲酯(3.35g，35.42mmol，2.0当量)，然后将混合物在25℃处搅拌1h。将反应物用水(100mL)淬灭并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过RP-HPLC纯化，得到3-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)氧杂环丁烷-3-羧酸酯。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.41–7.29(m,5H),5.18(d,J＝8.0Hz,2H),4.86(d,J＝8.0Hz,2H),4.47(s,2H),3.83(s,3H),3.65(s,2H),1.57–1.52(m,2H),1.05–0.99(m,2H)。MS(ESI):m/z358.3[M+H₂O]⁺。

步骤2：将3-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)氧杂环丁烷-3-羧酸酯(3.50g，10.28mmol，1.0当量)于THF(40mL)中的溶液冷却至0℃，然后分批添加LiAlH₄(737mg，20.56mmol，2.0当量)。将混合物在25℃处搅拌1h，然后通过依次添加水(1mL)(气体逸出)、2N NaOH(2mL)和水(1mL)将其淬灭。将混合物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，10-25％EtOAc/石油醚)纯化，得到(3-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇。TLC R_f＝0.4(50％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.43–7.25(m,6H),5.05(d,J＝7.6Hz,2H),4.48–4.40(m,4H),4.29(d,J＝6.0Hz,2H),3.69(s,2H),2.80(t,J＝6.0Hz,1H),1.65–1.59(m,2H),1.07–1.00(m,2H)。

步骤3：在25℃处，向(3-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇(1.00g，3.20mmol，1.0当量)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加咪唑(1.09g，16.01mmol，5.0当量)和TIPSCl(1.23g，6.40mmol，2.0当量)，然后将混合物在80℃处搅拌12h。将混合物用水(30mL)淬灭，并且然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到((3-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)三异丙基硅烷。TLC R_f＝0.5(25％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.39–7.26(m,5H),5.01(d,J＝7.2Hz,2H),4.82(d,J＝6.8Hz,2H),4.43(s,2H),4.13(s,2H),3.62(s,2H),1.50–1.44(m,2H),1.16–1.04(m,18H),0.95–0.89(m,2H)。MS(ESI):m/z 486.4[M+H₂O]⁺。

步骤4：使用用于中间体(int-2)的合成的步骤3中所描述的方法获得(1-((3-(((三异丙基硅烷基)氧基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)磺酰基)环丙基)甲醇，不同的是用((3-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)三异丙基硅烷替代(((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲氧基)甲基)苯(i2-b)。TLC R_f＝0.1(25％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.13(d,J＝7.2Hz,2H),4.76(d,J＝7.2Hz,2H),4.28(s,2H),3.83(d,J＝4.4Hz,2H),2.59(t,J＝4.8Hz,1H),1.56–1.50(m,2H),1.23–1.05(m,25H),1.04–0.99(m,2H)。

步骤5：使用用于中间体(int-2)的合成的步骤4中所描述的方法获得((3-((1-(溴甲基)环丙基)磺酰基)氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)三异丙基硅烷(int-41)，不同的是(1-((3-(((三异丙基硅烷基)氧基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)磺酰基)环丙基)甲醇。TLC R_f＝0.8(25％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.13(d,J＝7.2Hz,2H),4.95(d,J＝7.2Hz,2H),4.22(s,2H),3.83(s,2H),3.69(s,1H),1.78–1.73(m,2H),1.23–1.10(m,26H)。

中间体42

5-((1-(溴甲基)环丙基)磺酰基)-2,2,5-三甲基-1,3-二

烷(int-42)

步骤1：(3-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)氧杂环丁烷-3-基)甲醇。在25℃处，向3-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)氧杂环丁烷-3-羧酸酯(16.00g，47.0mmol，1.0当量)于THF(160mL)中的搅拌溶液中添加LiAlH₄(8.92g，235.0mmol，5.0当量)。在将混合物在25℃处搅拌12h后，将其用水(100mL)(气体逸出)淬灭并用1N HCl调节至pH 1-2。用EtOAc(3×100mL)萃取混合物，然后将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，15-50％EtOAc/石油醚)纯化，得到2-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇。TLC R_f＝0.3(25％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ7.41–7.26(m,5H),4.55(s,2H),4.04–3.97(m,2H),3.93–3.85(m,4H),1.60–1.52(m,2H),1.44–1.38(m,3H),1.17–1.09(m,2H)。

步骤2：在25℃处，向2-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇(14.00g，44.5mmol，1.0当量)于THF(140mL)中的搅拌溶液中添加2,2-二甲氧基丙烷(46.38g，445.3mmol，10.0当量)和p-TsOH·H₂O(1.69g，8.9mmol，0.2当量)。将混合物在25℃处搅拌6h，然后将其用水(100mL)稀释并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，10-35％EtOAc/石油醚)纯化，得到5-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)-2,2,5-三甲基-1,3-二

烷。TLC R_f＝0.8(25％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ7.45–7.24(m,4H),4.54(s,2H),4.44–4.38(m,1H),4.41(d,J＝12.2Hz,1H),3.83(s,2H),3.79(d,J＝12.2Hz,2H),1.56(s,3H),1.54–1.49(m,2H),1.38(d,J＝12.6Hz,6H),1.20–1.14(m,2H)。

步骤3：使用用于中间体(int-2)的合成的步骤3中所描述的方法获得(1-((2,2,5-三甲基-1,3-二

烷-5-基)磺酰基)环丙基)甲醇，不同的是用5-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)-2,2,5-三甲基-1,3-二

烷替代(((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲氧基)甲基)苯(i2-b)。TLC R_f0＝0.2(25％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ4.46(d,J＝12.2Hz,2H),3.93(s,2H),3.87(d,J＝12.6Hz,2H),1.58(s,3H),1.49–1.45(m,5H),1.40(s,3H),1.17–1.11(m,2H)。

步骤4：使用用于中间体(int-1)的合成的步骤4中所描述的方法获得5-((1-(溴甲基)环丙基)磺酰基)-2,2,5-三甲基-1,3-二

烷(int-42)，不同的是用(1-((2,2,5-三甲基-1,3-二

烷-5-基)磺酰基)环丙基)甲醇替代(1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲醇(i1-c)。TLC R_f＝0.8(25％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ4.33(d,J＝13.6Hz,2H),4.23(s,2H),3.97(d,J＝13.6Hz,2H),1.75–1.70(m,2H),1.48(s,3H),1.44(s,3H),1.39(s,3H),1.38–1.34(m,2H)。

中间体43

4-(2-((1-(溴甲基)环丙基)磺酰基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环 (int-43)

步骤1：向1-((苄氧基)甲基)环丙烷-1-亚磺酸钠(19g，76.5mmol，1.0当量)于DMF(100mL)中的溶液中逐滴添加烯丙基溴(14g，115mmol，1.5当量)。将反应混合物在25℃处搅拌12h，然后将其用水(150mL)稀释并用TMBE(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(100mL)和盐水洗涤，然后用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱法(SiO₂，5-10％EtOAc/石油醚)纯化，然后将洗脱液浓缩至干，用石油醚(20mL)洗涤并干燥，得到(((1-(烯丙基磺酰基)环丙基)甲氧基)甲基)苯。TLC R_f＝0.3(1:5EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.44–7.29(m,5H),5.99–5.84(m,1H),5.46–5.35(m,2H),4.57(s,2H),3.97(d,J＝7.5Hz,2H),3.77(s,2H),1.54–1.45(m,2H),1.01–0.89(m,2H)。

步骤2：使用中间体(int-26)的合成的步骤2中所描述的方法获得(((1-((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺酰基)环丙基)甲氧基)甲基)苯，不同的是用(((1-(烯丙基磺酰基)环丙基)甲氧基)甲基)苯替代(烯丙基磺酰基)环丙烷。TLC R_f＝0.4(1:5EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.43–7.28(m,5H),6.20(dd,J＝10.7,17.5Hz,1H),5.37–5.23(m,2H),4.47(s,2H),3.79(s,2H),1.55(s,8H),1.17–1.02(m,2H)。

步骤3：将(((1-((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺酰基)环丙基)甲氧基)甲基)苯(11g，37.4mmol，1.0当量)于丙酮(570mL)和H₂O(63mL)中的溶液用NMO(13.2g，112mmol，3.0当量)和OsO₄(1％于t-BuOH中，24mL，1.9mmol，0.05当量)处理。在25℃处12h后，用饱和Na₂SO₃水溶液淬灭反应，通过过滤去除固体，并用EtOAc(3×250mL)萃取滤液。将合并的有机萃取物用水(200mL)和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱法(SiO₂，0-10％EtOAc/石油醚)纯化，然后将洗脱液浓缩至干，用石油醚(20mL)洗涤并干燥，得到3-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)-3-甲基丁烷-1,2-二醇。TLC R_f＝0.6(1:5EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.41–7.28(m,5H),4.56–4.46(m,2H),4.27(td,J＝3.4,7.2Hz,1H),3.98–3.81(m,2H),3.75–3.57(m,3H),2.31(br s,1H),1.70–1.55(m,2H),1.52(s,3H),1.45(s,3H),1.18–1.02(m,2H)。

步骤4：使用用于中间体(int-42)的合成的步骤2中所描述的方法获得4-(2-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环，不同的是用3-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)-3-甲基丁烷-1,2-二醇替代2-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇。TLC R_f＝0.5(1:5EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.40–7.28(m,5H),4.60(t,J＝6.8Hz,1H),4.51(s,2H),4.02(dd,J＝6.5,8.9Hz,1H),3.95–3.84(m,2H),3.82–3.73(m,1H),1.65–1.56(m,2H),1.54(s,3H),1.41(s,3H),1.39(s,3H),1.34(s,3H),1.15–1.05(m,2H)。

步骤5：使用用于中间体(int-2)的合成的步骤3中所描述的方法获得(1-((2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲醇，不同的是用4-(2-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环替代(((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲氧基)甲基)苯(i2-b)。TLC R_f＝0.2(1:5EtOAc/石油醚)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ4.56(dd,J＝6.5,7.8Hz,1H),4.08(dd,J＝6.5,8.6Hz,1H),3.91(dd,J＝6.0,14.8Hz,2H),3.79(dd,J＝7.9,8.5Hz,1H),3.24–3.18(m,1H),1.65–1.59(m,2H),1.55(s,3H),1.45(s,3H),1.41(s,3H),1.36(s,3H),1.12–1.05(m,2H)。

步骤6：使用用于中间体(int-1)的合成的步骤4中所描述的方法获得4-(2-((1-(溴甲基)环丙基)磺酰基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(int-43)，不同的是用(1-((2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲醇替代(1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲醇(i1-c)。TLC R_f＝0.6(1:5EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.54(t,J＝7.0Hz,1H),4.12–4.02(m,3H),3.80(t,J＝8.1Hz,1H),1.79–1.68(m,2H),1.54(s,3H),1.45(s,3H),1.40(s,3H),1.38(s,3H),1.27(br d,J＝15.3Hz,2H)。

中间体44

4-(1-((1-(溴甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(int- 44)

步骤1：将2,2'-磺酰基二乙酸二甲酯(13g，61.84mmol，1.0当量)、1,2-二溴乙烷(34.85g，185mmol，3.0当量)和K₂CO₃(34.19g，247mmol，4.0当量)于DMF(100mL)中的混合物在60℃处搅拌16h，然后通过过滤去除固体。将滤液浓缩并通过柱色谱法(SiO₂，10-15％EtOAc/石油醚)纯化，然后将洗脱液浓缩至干，用石油醚(500mL)洗涤并干燥，得到1,1'-磺酰基二环丙烷羧酸二甲酯。TLC R_f＝0.7(50％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.82–3.72(m,6H),2.09–2.00(m,4H),1.85–1.77(m,4H)。

步骤2：向1,1'-磺酰基二环丙烷羧酸二甲酯(5.0g，19.06mmol，1.0当量)于THF(100mL)中的溶液中添加LiAlH₄(2.89g，76.25mmol，4.0当量)。将混合物在25℃处搅拌1h，然后将其冷却至0℃，并且通过小心地逐滴添加水(3mL)(气体逸出)和15％NaOH(3mL)淬灭反应。通过过滤去除固体，并浓缩滤液，得到(磺酰基双(环丙烷-1,1-二基))二甲醇。TLC R_f＝0.2(50％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.88–3.81(m,4H),1.56–1.47(m,4H),1.07–0.97(m,4H)。

步骤3：在0℃处，向(磺酰基双(环丙烷-1,1-二基))二甲醇(3g，14.54mmol，1.0当量)和NaH(60％于矿物油中，581mg，14.54mmol，1.0当量)于THF(50mL)中的搅拌溶液中添加TBDPSCl(4g，14.54mmol，1.0当量)。将混合物在25℃处搅拌1h，然后通过过滤去除固体。将滤液通过RP-HPLC纯化，得到(1-((1-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲醇。TLC R_f＝0.4(1:5EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(dd,J＝1.4,7.9Hz,4H),7.55–7.35(m,6H),3.99(s,2H),3.85(d,J＝6.0Hz,2H),2.93(t,J＝6.0Hz,1H),1.53–1.46(m,4H),1.09(s,9H),1.04–0.97(m,4H)。

步骤4：将(1-((1-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲醇(3.5g，7.87mmol，1.0当量)和IBX(6.6g，23.61mmol，3.0当量)于EtOAc(100mL)中的混合物在50℃处搅拌16h，然后通过过滤去除固体。将滤液浓缩，得到1-((1-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丙烷甲醛。TLC R_f＝0.6(1:5EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.96(s,1H),7.59–7.46(m,5H),7.45–7.28(m,7H),3.94–3.84(m,2H),1.82–1.74(m,3H),1.63–1.56(m,3H),1.46–1.38(m,3H),0.97(s,9H),0.84–0.77(m,2H)。

步骤5：将甲基三苯基溴化膦(5.04g，14.12mmol，2.4当量)于无水THF(50mL)中的混合物冷却至0℃，然后在10min内分批添加t-BuOK(2.22g，19.8mmol，3.4当量)。将混合物在室温处搅拌1h，然后将其冷却至0℃，然后在5min内逐滴添加1-((1-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丙烷甲醛(2.5g，5.85mmol，1.0当量)于THF(50mL)中的溶液。1h后，用饱和NH₄Cl(100mL)淬灭反应，然后分离各层，并用EtOAc(3×50mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过RP-HPLC纯化，得到叔丁基二苯基((1-((1-乙烯基环丙基)磺酰基)环丙基)甲氧基)硅烷。TLC R_f＝0.5(25％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.67–7.61(m,4H),7.50–7.38(m,6H),6.27(m,1H),5.20(d,J＝10.4Hz,1H),5.08(d,J＝17.0Hz,1H),4.07(s,2H),1.54–1.46(m,2H),1.43–1.34(m,2H),1.15–1.10(m,2H),1.09–1.03(m,10H),1.02–0.94(m,2H)。

步骤6：向叔丁基二苯基((1-((1-乙烯基环丙基)磺酰基)环丙基)甲氧基)硅烷(2g，4.54mmol，1.0当量)于DCM(10mL)和水(3mL)中的双相溶液中添加NMO(0.9g，7.72mmol，1.7当量)和K₂OsO₄·2H₂O(133mg，0.45mmol，0.1当量)。将混合物在25℃处剧烈搅拌1h。将混合物浓缩并通过RP-HPLC纯化，得到1-(1-((1-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)乙烷-1,2-二醇。TLC R_f＝0.3(50％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.72–7.60(m,4H),7.55–7.38(m,6H),4.16–4.10(m,1H),4.08–3.93(m,2H),3.72–3.63(m,1H),3.56(dd,J＝6.4,11.5Hz,1H),1.62–1.39(m,4H),1.23–1.15(m,1H),1.10–1.01(m,3H)。

步骤7：使用用于中间体(int-42)的合成的步骤2中所描述的方法获得叔丁基((1-((1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲氧基)二苯基硅烷，不同的是用1-(1-((1-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)乙烷-1,2-二醇替代2-((1-((苄氧基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇。TLC R_f＝0.5(1:10EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.73–7.59(m,4H),7.55–7.36(m,6H),4.83(t,J＝6.5Hz,1H),4.26–4.10(m,2H),3.90–3.75(m,2H),1.48–1.38(m,2H),1.36(s,3H),1.34(s,3H),1.33–1.22(m,2H),1.02–0.88(m,2H)。

步骤8：使用实施例105的步骤5中所描述的方法获得(1-((1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲醇，不同的是用叔丁基((1-((1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲氧基)二苯基硅烷替代4-((4-(1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三异丙基硅烷基)氧基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈。TLC R_f＝0.3(25％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.87–4.74(m,1H),4.10–4.05(m,1H),3.89(m,2H),3.58(m,1H),3.01(m,1H),1.62–1.55(m,2H),1.53–1.46(m,2H),1.40(s,3H),1.39–1.37(m,3H),1.37–1.32(m,1H),1.18(m,1H),1.09–0.92(m,2H)。

步骤9：使用用于中间体(int-1)的合成的步骤4中所描述的方法获得4-(1-((1-(溴甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(int-44)，不同的是用(1-((1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲醇替代(1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲醇(i1-c)。TLC R_f＝0.5(1:5EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.89–4.76(m,1H),4.17(dd,J＝6.2,8.8Hz,1H),3.96(d,J＝11.8Hz,1H),3.83–3.72(m,2H),1.84–1.73(m,1H),1.70–1.62(m,1H),1.56–1.50(m,1H),1.50–1.42(m,2H),1.39(s,3H),1.39–1.37(m,3H),1.36–1.30(m,1H),1.23–1.13(m,1H),1.04(ddd,J＝4.4,7.0,9.0Hz,1H)。

中间体45

(R)-4-(2-((1-(溴甲基)环丙基)磺酰基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基

唑烷-3-羧酸叔丁酯(int-45)

步骤1：将(R)-2-氨基-3-巯基-3-甲基丁酸(L-青霉胺)(1.492g，10mmol，1.0当量)于NaOH(1M，20mL，20mmol，2.0当量)中的溶液用Boc₂O(2.182g，10mmol，1.0当量)和二

烷(10mL)处理，然后将双相溶液在室温处搅拌90min。向浑浊溶液中添加溴乙酸叔丁酯(1.951g，10mmol，1.0当量)，并且将所得双相溶液在室温处充分搅拌过夜。将混合物用水(150mL)稀释，用1N HCl(11mL)中和，然后用EtOAc(5×40mL)萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水各洗涤一次，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发，得到(R)-3-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)硫基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ5.58(d,J＝8.3Hz,1H),4.31(d,J＝8.1Hz,1H),3.47(d,J＝17.2Hz,1H),3.34(d,J＝17.0Hz,1H),1.51–1.39(m,24H)。MS(ESI):m/z 364.3[M+H]⁺。

步骤2：将粗品(R)-3-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)硫基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基丁酸(3.8g，10.45mmol，1.0当量)于THF(50mL)中的溶液冷却至-10℃，然后添加Et₃N(1.594mL，11.50mmol，1.1当量)和氯甲酸异丁酯(1.510mL，11.50mmol，1.1当量)。将所得浆料在-10℃处搅拌30min，然后通过过滤去除固体，并用THF(2×5mL)冲洗滤饼。在-10℃至0℃处，将滤液在10-15min内逐滴添加到NaBH₄(1.187g，31.4mmol，3.0当量)于水(10mL)(气体逸出)中的搅拌溶液中。5min后，用1N HCl(30mL)(气体逸出)淬灭反应，然后用EtOAc(150mL)稀释混合物并分离各层。将有机层用饱和NaHCO₃和盐水各洗涤一次，然后用MgSO₄干燥，过滤并蒸发，得到粗品(R)-2-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-羟基-2-甲基丁烷-2-基)硫基)乙酸叔丁酯。MS(ESI):m/z 350.3[M+H]⁺。

步骤3：将粗品(R)-2-((3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-羟基-2-甲基丁烷-2-基)硫基)乙酸叔丁酯(3.8g，10.45mmol，1.0当量)的溶液与甲苯(25mL)共沸一次，然后将残余物再溶解在甲苯(25mL)中并用2,2-二甲氧基丙烷(6.43mL，52.3mmol，5.0当量)和p-TsOH·H₂O(0.099g，0.523mmol，0.05当量)处理。将反应物在室温处搅拌过夜，然后将其浓缩并在高真空下干燥，得到粗品(R)-4-(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)硫基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基

唑烷-3-羧酸叔丁酯。MS(ESI):m/z 390.3[M+H]⁺。

步骤4：将粗品(R)-4-(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)硫基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基

唑烷-3-羧酸叔丁酯(4.4g，10.45mmol，1.0当量)和NaHCO₃(7.03g，84mmol，8.0当量)于丙酮(30mL)中的混合物冷却至0℃，然后添加

(14.46g，23.52mmol，2.25当量)和水(10mL)(气体逸出)。将所得混合物在0℃处搅拌10min，然后在室温处搅拌1h，然后将其冷却至0℃并用10％Na₂SO₃(15mL)淬灭。在室温处15min后，将混合物返回冰浴并用1N HCl(15mL)中和，然后将其用水(75mL)和EtOAc(50mL)稀释。分离各层，然后用EtOAc(4×25mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到(R)-4-(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)磺酰基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基

唑烷-3-羧酸叔丁酯。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ4.59(t,J＝8.3Hz,1H),4.40(dd,J＝30.2,10.3Hz,1H),4.12–4.01(m,1H),3.94(dd,J＝10.3,5.7Hz,2H),1.59(s,3H),1.47(dd,J＝24.1,7.1Hz,28H)。MS(ESI):m/z 422.2[M+H]⁺。

步骤5：将(R)-4-(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)磺酰基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基

唑烷-3-羧酸叔丁酯(3.1g，7.35mmol，1.0当量)于DMF(15mL)中的溶液用K₂CO₃(3.05g，22.06mmol，3.0当量)和1,2-二溴乙烷(1.267mL，14.71mmol，2.0当量)处理，并且将所得混合物在100℃处搅拌过夜。将反应物用水(150mL)稀释并用EtOAc(4×40mL)萃取，然后将合并的有机萃取物用1:1水-盐水洗涤两次，用盐水洗涤一次，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗品(R)-4-(2-((1-(叔丁氧基羰基)环丙基)磺酰基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基

唑烷-3-羧酸叔丁酯。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ4.48(d,J＝10.3Hz,1H),3.97(dd,J＝10.3,6.0Hz,1H),1.81–1.70(m,2H),1.59(d,J＝7.3Hz,6H),1.51(s,6H),1.48(s,18H),1.44(d,J＝4.5Hz,2H)。MS(ESI):m/z448.2[M+H]⁺。

步骤6：将粗品(R)-4-(2-((1-(叔丁氧基羰基)环丙基)磺酰基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基

唑烷-3-羧酸叔丁酯(3.31g，7.35mmol，1.0当量)于THF(29mL)中的溶液冷却至0℃，然后在10-15min内逐滴添加LiAlH₄(1.0M于THF中，14.71mL，14.71mmol，2.0当量)(气体逸出)。将所得溶液在0℃处搅拌3h，然后通过依次添加0.6mL水(气体逸出)、1.2mL 2N NaOH和1.8mL水将其淬灭。将浆液在室温处搅拌15min，然后添加MgSO₄并通过

过滤去除固体。用EtOAc冲洗滤饼，并浓缩滤液，得到粗品(R)-4-(2-((1-(羟甲基)环丙基)磺酰基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基

唑烷-3-羧酸叔丁酯。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ4.73(d,J＝5.7Hz,1H),4.45(d,J＝10.2Hz,1H),4.06(dd,J＝13.9,6.5Hz,1H),4.01–3.93(m,2H),3.81(t,J＝6.7Hz,1H),1.52–1.47(m,23H),1.18(dd,J＝10.0,5.2Hz,1H),1.13–1.08(m,1H)。MS(ESI):m/z378.3[M+H]⁺。

步骤7：使用用于中间体(int-1)的合成的步骤4中所描述的方法获得(R)-4-(2-((1-(溴甲基)环丙基)磺酰基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基

唑烷-3-羧酸叔丁酯(int-45)，不同的是用(R)-4-(2-((1-(羟甲基)环丙基)磺酰基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基

唑烷-3-羧酸叔丁酯替代(1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲醇(i1-c)。MS(ESI):m/z 440.3[M+H]⁺。

中间体46

7-氧代-1-(2-((三异丙基硅烷基)氧基)乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c] 吡啶-3-羧酸乙酯(int-46)

步骤1：将2-氧代乙酸乙酯(200g，980mmol，1.0当量)于THF(500mL)中的溶液冷却至0℃，然后添加2-肼基乙醇(75g，980mmol，1.0当量)。将反应混合物在25℃处搅拌12h，然后将其浓缩。将混合物用EtOAc(300mL)稀释并用水(2×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，75-100％EtOAc/石油醚)纯化，得到(E)-2-(2-(2-羟乙基)亚肼基)乙酸乙酯。TLC R_f＝0.3(EtOAc)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35(br s,1H),6.79(s,1H),4.29–4.21(m,2H),3.89–3.86(m,2H),3.39(br s,2H),1.33–1.30(m,3H)。MS(ESI):m/z 187.1[M+H]⁺。

步骤2：向(E)-2-(2-(2-羟乙基)亚肼基)乙酸乙酯(50g，312mmol，1.0当量)于DCM(500mL)中的溶液中添加咪唑(85g，1248mmol，4.0当量)、DMAP(19g，156mmol，0.5当量)和TIPSCl(120g，624mmol，2.0当量)。将混合物在25℃处搅拌12h，然后将其用水(100mL)洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，然后将残余物通过柱色谱法(SiO₂，50-100％EtOAc/石油醚)纯化，得到(E)-2-(2-(2-((三异丙基硅烷基)氧基)乙基)亚肼基)乙酸乙酯。TLC R_f＝0.6(75％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.81–8.79(m,1H),6.79(s,1H),4.11–4.06(m,2H),3.80–3.77(m,2H),3.32–3.28(m,2H),1.21–1.17(m,3H),1.03–0.98(m,21H)。

步骤3：将(E)-2-(2-(2-((三异丙基硅烷基)氧基)乙基)亚肼基)乙酸乙酯(35g，110.58mmol，1.0当量)于EtOAc(350mL)中的溶液冷却至0℃，然后分批添加NBS(21g，116.11mmol，1.05当量)。将反应混合物在25℃处搅拌0.5h，然后通过过滤去除固体。将滤液用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×250mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚)纯化，得到(Z)-2-溴-2-(2-(2-((三异丙基硅烷基)氧基)乙基)亚肼基)乙酸乙酯。TLC R_f＝0.6(1:10EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.07–8.05(m,1H),4.21–4.16(m,2H),3.82–3.79(m,2H),3.50–3.47(m,2H),1.24–1.20(m,3H),1.06–0.99(m,21H)。

步骤4：将3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(14.66g，80.47mmol，1.0当量)和(Z)-2-溴-2-(2-(2-((三异丙基硅烷基)氧基)乙基)亚肼基)乙酸乙酯(35g，88.52mmol，1.1当量)于EtOAc(150mL)中的溶液冷却至0℃，然后添加Et₃N(20.82g，205.80mmol，2.6当量)。将混合物在25℃处搅拌0.5h，然后在80℃处搅拌1.5h，然后通过过滤去除沉淀物。将滤液用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×150mL)萃取，然后将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物悬浮于25％EtOAc/石油醚(30mL)中并在25℃处搅拌0.5h，然后通过过滤收集固体。将滤饼通过RP-HPLC纯化，得到7-氧代-1-(2-((三异丙基硅烷基)氧基)乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-46)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.71(brs,1H),4.83–4.80(m,2H),4.45–4.40(m,2H),4.11–4.09(m,2H),3.59–3.55(m,2H),3.13–3.09(m,2H),1.42–1.39(t,J＝7.1Hz,3H),1.07–0.95(m,21H)。MS(ESI):m/z 410.4[M+H]⁺。

中间体47

1-(2-羟丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int- 47)

步骤1：将2-氧代乙酸乙酯(50％于甲苯中，48g，233mmol，1.0当量)于THF(210mL)中的溶液冷却至0℃，然后添加1-肼基丙-2-醇(21g，233mmol，1.0当量)。将反应混合物在25℃处搅拌12h，然后将其浓缩。将残余物用EtOAc(300mL)稀释并用水(2×100mL)洗涤，然后经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，75-100％EtOAc/石油醚)纯化，得到(E)-2-(2-(2-羟丙基)亚肼基)乙酸乙酯。TLC R_f＝0.3(EtOAc)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.16–7.11(m,1H),6.81(s,1H),4.29–4.23(m,2H),4.13–4.10(m,1H),3.37–3.33(m,1H),3.17–3.15(m,1H),1.33–1.29(m,3H),1.26–1.24(m,3H)。

步骤2：将(E)-2-(2-(2-羟丙基)亚肼基)乙酸乙酯(6.3g，36.17mmol，1.0当量)于EtOAc(60mL)中的溶液冷却至0℃，然后分批添加NBS(6.76g，37.99mmol，1.05当量)。将反应混合物在25℃处搅拌0.5h，然后通过过滤去除沉淀物。将滤液用水(10mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取，然后将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚)纯化，得到(Z)-2-溴-2-(2-(2-羟丙基)亚肼基)乙酸乙酯。TLC R_f＝0.6(50％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.09–6.91(m,1H),4.35–4.30(m,2H),4.08–4.05(m,1H),3.61–3.57(m,1H),3.42–3.36(m,1H),1.36–1.32(m,3H),1.22(d,J＝6.4Hz,3H)。

步骤3：将3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(1.91g，10.47mmol，1.0当量)和(Z)-2-溴-2-(2-(2-羟丙基)亚肼基)乙酸乙酯(5.30g，20.94mmol，2.0当量)于EtOAc(20mL)中的溶液冷却至0℃，然后添加Et₃N(2.65g，26.18mmol，2.5当量)。将混合物在25℃处搅拌0.5h，然后在80℃处搅拌1.5h。通过过滤去除沉淀物，然后将滤液用水(8mL)稀释并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到1-(2-羟丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-47)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ5.78(s,1H),4.69–4.66(m,1H),4.61–4.58(m,1H),4.46–4.40(m,2H),4.28–4.17(m,1H),3.64–3.60(m,2H),3.17–3.13(m,2H),1.43–1.39(m,3H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H)。MS(ESI):m/z 268.1[M+H]⁺。

中间体48

(Z)-2-氯-2-(2-((1-羟基环丙基)甲基)亚肼基)乙酸乙酯(int-48)

步骤1：将1-羟基环丙烷羧酸甲酯(8g，68.9mmol，1.0当量)和一水合肼(17g，344.4mmol，5.0当量)于MeOH(40mL)中的溶液在60℃处搅拌16h，然后将其浓缩，得到固体。将所得8g粗料用EtOAc(10mL)洗涤并在真空下干燥，得到1-羟基环丙烷碳酰肼。TLC R_f＝0.4(1:10MeOH/EtOAc)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.04–8.78(m,1H),6.09(br s,1H),4.22(br s,2H),1.04–0.97(m,2H),0.85–0.78(m,2H)。

步骤2：将1-羟基环丙烷碳酰肼(4g，34.4mmol，1.0当量)于THF(40mL)中的溶液冷却至0℃，然后逐滴添加BH₃·SMe₂(34.4mL，344mmol，10.0当量)。将反应物在60℃处搅拌16h，然后将其冷却至0℃并通过缓慢添加MeOH(50mL)淬灭(气体逸出)。通过过滤去除固体，然后浓缩滤液，得到油状物。将该材料溶解在MeOH(50mL)中并在80℃处加热5h。浓缩溶液，得到粗品1-(肼基甲基)环丙醇。TLC R_f＝0.8(1:10MeOH/EtOAc)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.91(s,2H),0.83(t,J＝6.0Hz,2H),0.55–0.50(m,2H)。

步骤3：将2-氧代乙酸乙酯(8g，39.1mmol，1.0当量)、Et₃N(4g，39.1mmol，1.0当量)和MgSO₄(9.4g，78.3mmol，2.0当量)于THF(40mL)中的混合物冷却至0℃，然后添加1-(肼基甲基)环丙醇(4g，39.1mmol，1.0当量)。将反应混合物在25℃处搅拌16h，然后通过过滤去除固体，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，15-50％EtOAc/石油醚)纯化，得到(E)-2-(2-((1-羟基环丙基)甲基)亚肼基)乙酸乙酯。TLC R_f＝0.7(EtOAc)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.92(br t,J＝4.2Hz,1H),6.76(s,1H),5.44(s,1H),4.13–4.06(m,2H),3.26(d,J＝4.3Hz,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H),0.62–0.57(m,2H),0.51–0.45(m,2H)。MS(ESI):m/z 187.1[M+H]⁺。

步骤4：将(E)-2-(2-((1-羟基环丙基)甲基)亚肼基)乙酸乙酯(300mg，1.6mmol，1.0当量)于DMF(3mL)中的溶液用NCS(236mg，1.77mmol，1.1当量)处理，并且将所得混合物在50℃处搅拌1h。将反应溶液用水稀释并用EtOAc(5mL)萃取，然后用EtOAc(2×5mL)反萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，10-15％EtOAc/石油醚)纯化，得到(Z)-2-氯-2-(2-((1-羟基环丙基)甲基)亚肼基)乙酸乙酯(int-48)。TLC R_f＝0.7(75％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.84(br s,1H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),3.62(d,J＝4.4Hz,2H),2.88–2.32(m,1H),1.36(m,3H),0.91–0.86(m,2H),0.69–0.64(m,2H)。MS(ESI):m/z 221.0[M+H]⁺。

中间体49

1-((1-羟基环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-49)

将3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(100mg，0.548mmol，1.0当量)和Et₃N(166mg，1.64mmol，3.0当量)于甲苯(1mL)中的溶液用(Z)-2-氯-2-(2-((1-羟基环丙基)甲基)亚肼基)乙酸乙酯(int-48)(130mg，0.589mmol，1.1当量)处理，并且将混合物在110℃处搅拌12h。浓缩反应物，并且将残余物通过RP-HPLC(NH3.H2O)纯化，得到1-((1-羟基环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-49)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.76(br s,1H),4.77(s,2H),4.43(m,2H),4.37(br s,1H),3.63(m,2H),3.16(m,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),0.89–0.76(m,4H)。MS(ESI):m/z 280.0[M+H]⁺。

中间体50

(Z)-2-氯-2-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)亚肼基)乙酸乙酯(int-50)

步骤1：将氢氧化钠(1N，12滴)和一水合肼(34.8g，695mmol，5.0当量)的混合物用2,2-二甲基环氧乙烷(10g，139mmol，1.0当量)处理，然后将反应物在95℃处搅拌16h。在减压下去除一水合肼，然后将残余物悬浮于THF(16mL)和MTBE(16mL)中，并且通过过滤去除沉淀物。浓缩滤液，得到1-肼基-2-甲基丙-2-醇。TLC R_f＝0.3(33％MeOH/CH₂Cl₂)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.81(br s,1H),3.22(br s,3H),2.70(s,2H),1.18(s,6H)。

步骤2：(E)-2-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)亚肼基)乙酸乙酯。将2-氧代乙酸乙酯(5.88g，28.8mmol，1.0当量)和MgSO₄(6.9g，57.6mmol，2.0当量)于THF(30ml)中的混合物冷却至0℃，然后添加1-肼基-2-甲基丙-2-醇(3g，28.8mmol，1.0当量)和Et₃N(3.2g，31.7mmol，1.1当量)。将反应混合物在25℃处搅拌12h，然后将其用EtOAc(50mL)稀释并用水(3×20mL)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并再减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，30-100％EtOAc/石油醚)纯化，得到(E)-2-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)亚肼基)乙酸乙酯。TLC R_f＝0.5(75％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.24(br s,1H),6.80(s,1H),4.27–4.21(m,2H),3.23(d,J＝4.4Hz,2H),1.30–1.28(m,3H),1.27(s,6H)。

步骤3：(Z)-2-氯-2-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)亚肼基)乙酸乙酯。在50℃处，将(E)-2-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)亚肼基)乙酸乙酯(3.2g，17mmol，1.0当量)于DMF(20mL)中的溶液用NCS(2.5g，18.7mmol，1.1当量)处理，并在50℃处搅拌0.5h。将混合物用水稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取，然后将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，10-60％EtOAc/石油醚)纯化，得到(Z)-2-氯-2-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)亚肼基)乙酸乙酯(int-50)。TLC R_f＝0.5(50％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.91(br s,1H),4.34–4.28(m,2H),4.06(s,1H),3.47(d,J＝5.2Hz,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.24(s,6H)。

中间体51

1-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-51)

向3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(1g，5.5mmol，1.0当量)于甲苯(10mL)中的溶液中添加Et₃N(1.67g，16.5mmol，3.0当量)和(Z)-2-氯-2-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)亚肼基)乙酸乙酯(int-50)(1.5g，6.6mmol，1.2当量)。将混合物在120℃处搅拌6h，然后将其在减压下浓缩。将混合物用水稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取，然后将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过RP-HPLC(FA)纯化，得到1-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-51)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.01(br s,1H),4.63(s,2H),4.44–4.39(m,2H),3.63–3.59(m,2H),3.14(t,J＝6.8Hz,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H),1.24–1.22(m,6H)。MS(ESI):m/z 282.2[M+H]⁺。

中间体52

(Z)-2-溴-2-(2-(3-羟丙基)亚肼基)乙酸乙酯(int-52)

步骤1：将2-氧代乙酸乙酯(11.32g，55.5mmol，1当量)溶解在THF(50ml)中，并且在0℃处向该溶液中添加3-肼基丙-1-醇(5.00g，55.5mmol，1当量)。将反应混合物在25℃处搅拌12h。真空浓缩反应混合物并将残余物溶解在乙酸乙酯(80mL)中，用水(2×30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到粗残余物。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(E)-2-(2-(3-羟丙基)亚肼基)乙酸乙酯。TLC R_f＝0.3(EtOAc)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.19(s,1H),6.73(s,1H),4.30–4.23(m,2H),3.79–3.76(m,2H),3.39–3.35(m,2H),1.92–1.86(m,2H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)。

步骤2：(Z)-2-溴-2-(2-(3-羟丙基)亚肼基)乙酸乙酯。将(E)-2-(2-(3-羟丙基)亚肼基)乙酸乙酯(3.5g，20.09mmol，1.0当量)于EtOAc(35mL)中的溶液冷却至0℃，然后缓慢添加NBS(3.75g，21.09mmol，1.04当量)。将反应混合物在25℃处搅拌0.5h。过滤混合物，并将滤液用水(5mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚)纯化，得到(Z)-2-溴-2-(2-(3-羟丙基)亚肼基)乙酸乙酯(int-52)。TLC R_f＝0.4(1:5EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.94(s,1H),4.36–4.30(m,2H),3.78–3.75(m,2H),3.69–3.67(m,2H),1.93–1.86(m,2H),1.36–1.33(m,3H)。

中间体53

1-(3-羟丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int- 53)

使用针对中间体(int-51)的合成所描述的方法获得1-(3-羟丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-53)，不同的是用(Z)-2-溴-2-(2-(3-羟丙基)亚肼基)乙酸乙酯(int-52)替代(Z)-2-氯-2-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)亚肼基)乙酸乙酯(int-50)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.17(s,1H),4.78–4.74(m,2H),4.43–4.40(m,2H),3.63–3.59(m,2H),3.50–3.47(m,2H),3.15–3.11(m,2H),2.14–2.05(m,2H),1.43–1.39(m,3H)。MS(ESI):m/z 268.1[M+H]⁺。

示例性化合物的合成

实施例1

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(1)

将4-(氨基甲基)苯甲腈盐酸盐(81mg，0.48mmol，3.0当量)于甲苯(1.2mL)中的溶液冷却至0℃，然后逐滴添加AlMe₃(1.0M于甲苯中，0.48mL，0.48mmol，3.0当量)，然后一次性添加6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-6)(50mg，0.16mmol，1.0当量)。在将反应物在60℃处搅拌2h后，将其冷却至0℃并用水(1mL)淬灭。用EtOAc(3×1mL)萃取混合物，然后将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗品通过RP-HPLC纯化，得到N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(1)。TLCR_f＝0.3(67％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.74–7.59(m,J＝8.3Hz,2H),7.53–7.43(m,J＝8.2Hz,2H),7.35(br t,J＝6.1Hz,1H),7.21(d,J＝7.3Hz,1H),7.13(d,J＝7.3Hz,1H),4.72(d,J＝6.2Hz,2H),4.58(s,2H),4.38(s,3H),2.39(ddd,J＝3.1,4.9,8.0Hz,1H),1.56–1.52(m,2H),1.25–1.14(m,4H),1.04–0.95(m,2H)。MS(ESI):m/z 466.2[M+H]⁺。

实施例2

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-6,7-二氢- 1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(2)

使用实施例1中所描述的程序获得N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(2)，不同的是用中间体(int-7)替代中间体(int-6)。TLC R_f＝0.2(67％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.69–7.62(m,J＝8.3Hz,2H),7.53–7.44(m,J＝8.3Hz,2H),7.35(br t,J＝6.2Hz,1H),7.23(d,J＝7.3Hz,1H),7.14(d,J＝7.2Hz,1H),4.72(d,J＝6.2Hz,2H),4.50(s,2H),4.39(s,3H),2.81(s,3H),1.59–1.55(m,2H),1.32–1.27(m,2H)。MS(ESI):m/z 440.2[M+H]⁺。

实施例3

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6, 7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(3)

向6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)(45mg，0.13mmol，1.0当量)和4-(氨基甲基)苯甲腈盐酸盐(27mg，0.16mmol，1.2当量)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加T3P(248mg，0.39mmol，3.0当量)和DIPEA(84mg，0.65mmol，5.0当量)。将反应混合物在25℃处搅拌2h，然后将其用水(2mL)稀释并用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(3)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.30–7.28(m,1H),4.65(d,J＝6.4Hz,2H),4.16(s,3H),4.07(s,2H),3.77–3.73(m,2H),3.21–3.17(m,2H),2.77–2.73(m,1H),1.52–1.51(m,2H),1.24–1.22(m,2H),1.08–1.04(m,4H)。MS(ESI):m/z 468.1[M+H]⁺。

按照与实施例3中针对化合物(3)所描述的程序类似的程序制备下表1中给出的化合物。

表1

实施例24

6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并 [3,4-c]吡啶-3-羧酸4-氰基苄酯(24)

将6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)(100mg，0.283mmol，1.0当量)、4-(羟甲基)苯甲腈(57mg，0.424mmol，1.5当量)和PBu₃(86mg，0.424mmol，1.5当量)于THF(1mL)中的溶液冷却至0℃，然后添加偶氮二甲酸二叔丁酯(DTBAD)(98mg，0.424mmol，1.5当量)。在25℃处1h后，浓缩反应混合物，并将残余物通过RP-HPLC纯化。将所获得的材料用MTBE研磨，得到6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸4-氰基苄酯(24)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,)δ7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),5.43(s,2H),4.25(s,3H),4.07(s,2H),3.77(m,2H),3.12(m,2H),2.82–2.61(m,1H),1.56–1.49(m,2H),1.30–1.20(m,2H),1.14–0.99(m,4H)。MS(ESI):m/z 469.4[M+H]⁺。

实施例25

4-(2-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H- 吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙氧基)苯甲腈(25)

步骤1：3-(2-氯乙酰基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮。在室温处，向6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)(235mg，0.665mmol，1.0当量)于草酰氯(1.1mL，13.3mmol，20当量)中的混合物中添加DMF(10.3μL，0.132mmol，0.2当量)。在3h后，浓缩反应物并将粗残余物溶解在1:1THF-MeCN(2mL)中并冷却至0℃。逐滴添加TMSCHN₂(2.0M于己烷中，665μL，1.33mmol，2.0当量)和Et₃N(184μL，1.33mmol，2.0当量)的溶液。将混合物在0℃处搅拌2h，然后添加HCl(4.0M于Et₂O中，8.7mL，34.8mmol，52当量)。将混合物在0℃处搅拌1h，然后将其在饱和NaHCO₃(100mL)和CH₂Cl₂(200mL)之间分配。分离各层，并用CH₂Cl₂(100mL)萃取水相，然后将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到3-(2-氯乙酰基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ4.79(s,2H),4.22(s,3H),4.07(s,2H),3.76(t,J＝6.9Hz,2H),3.17(t,J＝6.9Hz,2H),2.81–2.69(m,1H),1.53–1.50(m,2H),1.29–1.20(m,2H),1.11–1.06(m,2H),1.06–1.00(m,2H),0.88(t,J＝6.7Hz,1H)。MS(ESI):m/z 386.1[M+H]⁺。

步骤2：4-(2-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙氧基)苯甲腈(25)。将3-(2-氯乙酰基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(12mg，31μmol，1.0当量)、K₂CO₃(6.45mg，47μmol，1.5当量)和4-羟基苯甲腈(5.56mg，47μmol，1.5当量)于MeCN(311μL)中的混合物在60℃处加热14h，然后将其浓缩。将残余物在EtOAc(2mL)与H₂O(2mL)之间分配，分离各层，并且然后用EtOAc(3×5mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到4-(2-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-氧代乙氧基)苯甲腈(25)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.59(d,J＝8.6Hz,2H),7.00(d,J＝8.7Hz,2H),5.41(s,2H),4.24(s,3H),4.07(s,2H),3.76(t,J＝6.9Hz,2H),3.16(t,J＝6.9Hz,2H),2.78(tt,J＝8.3,4.8Hz,1H),1.54–1.50(m,2H),1.26–1.21(m,3H),1.11–1.06(m,2H),1.05–1.02(m,2H)。MS(ESI):m/z 469.2[M+H]⁺。

实施例26

4-((5-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢- 1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1,3,4-

二唑-2-基)甲基)苯甲腈(26)

步骤1：6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-碳酰肼。在25℃处，向6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)(300mg，0.849mmol，1.0当量)、HOBt(345mg，2.55mmol，3.0当量)、EDCI(489mg，2.55mmol，3.0当量)于DMF(2mL)中的溶液中逐滴添加NH₂NH₂·H₂O(425mg，8.49mmol，10当量)于DMF(1mL)中的溶液。将混合物在25℃处搅拌2h，然后将其过滤并通过RP-HPLC纯化，得到6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-碳酰肼。

步骤2：使用步骤1中详述的程序获得N'-(2-(4-氰基苯基)乙酰基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-碳酰肼，不同的是用2-(4-氰基苯基)乙酸替代(int-11)，并且用6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-碳酰肼替代肼。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.02–8.85(m,1H),8.26(br s,1H),7.65(m,2H),7.53–7.43(m,2H),4.17(s,3H),4.06(s,2H),3.78–3.74(m,2H),3.74(s,2H),3.14(m,2H),2.80–2.67(m,1H),1.56–1.49(m,2H),1.25–1.21(m,2H),1.12–1.01(m,4H)。MS(ESI):m/z 511.2[M+H]⁺。

步骤3：4-((5-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1,3,4-

二唑-2-基)甲基)苯甲腈(26)。在室温处，向N'-(2-(4-氰基苯基)乙酰基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-碳酰肼(140mg，0.27mmol，1.0当量)和吡啶(100μL，1.1mmol，4.0当量)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加Tf₂O(140μL，0.82mmol，3.0当量)。在室温处搅拌2h后，将混合物浓缩并通过RP-HPLC纯化，得到4-((5-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1,3,4-

二唑-2-基)甲基)苯甲腈(26)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.69–7.61(m,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),4.35(s,2H),4.26(s,3H),4.11–4.07(m,2H),3.85–3.79(m,2H),3.21(m,2H),2.77(m,1H),1.56–1.51(m,2H),1.26–1.22(m,2H),1.11–1.05(m,4H)。MS(ESI):m/z 493.2[M+H]⁺。

实施例27

4-((5-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢- 1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1,2,4-

二唑-3-基)甲基)苯甲腈(27)

步骤1：使用实施例26的步骤1中详述的程序获得(Z)-2-(4-溴苯基)-N'-((6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羰基)氧基)乙脒，不同的是用(Z)-2-(4-溴苯基)-N'-羟基乙脒胺替代肼。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),4.97–4.73(m,1H),4.86(br s,1H),4.23(s,3H),4.08(s,2H),3.78(m,2H),3.61(s,2H),3.19(m,2H),2.77–2.68(m,1H),1.54–1.52(m,2H),1.27–1.23(m,2H),1.12–1.04(m,4H)。MS(ESI):m/z 564.2[M+H]⁺。

步骤2：3-(3-(4-溴苄基)-1,2,4-

二唑-5-基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7(4H)-酮。将(Z)-2-(4-溴苯基)-N'-((6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羰基)氧基)乙脒(244mg，446μmol，1.0当量)和Et₃N(223μL，2.23mmol，5.0当量)于二

烷(5mL)中的溶液在80℃处搅拌12h，然后将其用H₂O(10mL)稀释并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过RP-HPLC纯化得到3-(3-(4-溴苄基)-1,2,4-

二唑-5-基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7(4H)-酮。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.45(d,J＝8.3Hz,2H),7.25(s,2H),4.28(s,3H),4.13–4.06(m,4H),3.82(t,J＝6.8Hz,2H),3.19(t,J＝6.8Hz,2H),2.79–2.68(m,1H),1.56–1.52(m,2H),1.29–1.22(m,3H),1.12–1.04(m,4H)。MS(ESI):m/z 546.0[M+H]⁺。

步骤3：4-((5-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1,2,4-

二唑-3-基)甲基)苯甲腈(27)。向3-(3-(4-溴苄基)-1,2,4-

二唑-5-基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7(4H)-酮(50mg，0.092mmol，1.0当量)于二

烷(1mL)和H₂O(0.2mL)中的混合物中添加XPhos(15mg，0.036mmol，0.4当量)、K₄Fe(CN)₆(101mg，0.275mmol，3.0当量)、K₂CO₃(40mg，0.275mmol，3.0当量)和Pd(OAc)₂(4mg，0.018mmol，0.2当量)。将反应混合物脱气并置于N₂下，然后将其在120℃处搅拌12h。将混合物过滤并通过RP-HPLC纯化，得到4-((5-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1,2,4-

二唑-3-基)甲基)苯甲腈(27)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),4.28(s,3H),4.21(s,2H),4.09(s,2H),3.83(m,2H),3.19(m,2H),2.78–2.70(m,1H),1.55–1.53(m,2H),1.28–1.22(m,2H),1.13–1.05(m,4H)。MS(ESI):m/z 493.2[M+H]⁺。

实施例28

4-((3-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢- 1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1,2,4-

二唑-5-基)甲基)苯甲腈(28)

步骤1：6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。向6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)(300mg，0.85mmol，1.0当量)和HATU(970mg，2.55mmol，3.0当量)、DIEA(1097mg，8.49mmol，10.0当量)于DMF(3mL)中的溶液中添加NH₄Cl(227mg，4.24mmol，5.0当量)。将反应混合物在25℃处搅拌2h，然后将其过滤并通过RP-HPLC纯化，得到6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.71(br s,1H),5.42(br s,1H),4.18(s,3H),4.08(s,2H),3.78–3.71(m,2H),3.21–3.15(m,2H),2.79–2.69(m,1H),1.55–1.48(m,2H),1.27–1.22(m,2H),1.12–1.02(m,4H)。MS(ESI):m/z 353.1[M+H]⁺。

步骤2：6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲腈。向6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(220mg，0.62mmol，1.0当量)于THF(2.5mL)中的溶液中添加吡啶(0.13mL，1.56mmol，2.5当量)和TFAA(0.1mL，1.56mmol，2.5当量)。将反应混合物在25℃处搅拌12h，然后将其浓缩。通过RP-HPLC纯化得到6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲腈。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.22(s,3H),4.12–3.98(m,2H),3.81(m,2H),2.99(m,2H),2.74(m,1H),1.55–1.51(m,2H),1.28–1.21(m,2H),1.13–1.01(m,4H)。MS(ESI):m/z 335.1[M+H]⁺。

步骤3：(Z)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-N'-羟基-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲脒。向6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲腈(90mg，0.27mmol，1.0当量)于EtOH(1.5mL)中的溶液中添加NH₂OH·HCl(28mg，0.32mmol，1.2当量)和Et₃N(82mg，0.81mmol，3.0当量)。将反应混合物在80℃处加热2h，然后将其浓缩并通过RP-HPLC纯化，得到(Z)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-N'-羟基-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲脒。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.52(br s,1H),5.17(s,2H),4.16(s,3H),4.08(s,2H),3.72(m,2H),3.02(m,2H),2.75–2.66(m,1H),1.53–1.49(m,2H),1.27–1.22(m,2H),1.11–1.04(m,4H)。MS(ESI):m/z368.1[M+H]⁺。

步骤4：4-((3-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1,2,4-

二唑-5-基)甲基)苯甲腈(28)。向(Z)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-N'-羟基-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲脒(60mg，0.163mmol，1.0当量)、CDI(79mg，0.490mmol，3.0当量)和Et₃N(66mg，0.653mmol，4.0当量)于DCE(0.6mL)中的溶液中添加2-(4-氰基苯基)乙酸(53mg，0.327mmol，2.0当量)。将反应混合物在25℃处搅拌2h，然后将其在80℃处加热4h。将混合物用H₂O(5mL)稀释并用CH₂Cl₂(4×5mL)萃取，然后将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到4-((3-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1,2,4-

二唑-5-基)甲基)苯甲腈(28)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),4.38(s,2H),4.27(s,3H),4.10(s,2H),3.81(m,2H),3.15(m,2H),2.77–2.69(m,1H),1.54–1.52(m,2H),1.28–1.23(m,2H),1.13–1.06(m,4H)。MS(ESI):m/z 493.2[M+H]⁺。

实施例29和实施例30

4-((5-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢- 1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯甲腈(29)和

4-((5-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢- 1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-四唑-1-基)甲基)苯甲腈(30)

步骤1：6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-3-(2H-四唑-5-基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮。将6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲腈(参见实施例28的步骤2)(140mg，0.42mmol，1.0当量)、NaN₃(90mg，1.38mmol，3.3当量)和NH₄Cl(82mg，1.26mmol，3.0当量)于DMF(2mL)中的混合物在100℃处加热3h。将反应混合物浓缩，将残余物通过RP-HPLC纯化，得到6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-3-(2H-四唑-5-基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.92(s,3H),3.87(br s,2H),3.42(br s,2H),2.90(br s,2H),2.84(s,1H),2.79–2.69(m,1H),1.37–1.21(m,2H),1.16–1.06(m,2H),1.00(br d,J＝7.0Hz,2H),0.88(br s,2H)。MS(ESI):m/z 378.1[M+H]⁺。

步骤2：4-((5-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯甲腈(29)和4-((5-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-四唑-1-基)甲基)苯甲腈(30)。将6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-3-(2H-四唑-5-基)-1,4,5,6-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(120mg，0.32mmol，1.0当量)、4-(溴甲基)苯甲腈(125mg，0.64mmol，2.0当量)和K₂CO₃(132mg，0.96mmol，3.0当量)于DMF(2mL)中的混合物在室温处搅拌1h。将反应混合物过滤并通过RP-HPLC和SFC纯化，得到：

4-((5-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)甲基)苯甲腈(29)：¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.57(d,J＝7.9Hz,2H),6.13(s,2H),4.14(s,3H),4.05(s,2H),3.73(t,J＝6.9Hz,2H),3.06(t,J＝6.7Hz,2H),2.94(s,1H),1.29(s,2H),1.11(s,2H),1.08–1.00(m,4H)。MS(ESI):m/z 493.1[M+H]⁺。

以及

4-((5-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-四唑-1-基)甲基)苯甲腈(30)：¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),6.15(s,2H),4.17(s,3H),4.06(s,2H),3.76(t,J＝6.8Hz,2H),3.12(t,J＝6.8Hz,2H),2.95(ddd,J＝12.7,7.8,4.9Hz,1H),1.32–1.26(m,2H),1.15–1.09(m,2H),1.09–0.98(m,4H)。MS(ESI):m/z 493.2[M+H]⁺。

实施例31

4-(3-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H- 吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4,5-二氢异

唑-5-基)苯甲腈(31)

步骤1：6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醛。将6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-12)(600mg，1.57mmol，1.0当量)于THF(10mL)中的溶液冷却至-70℃，然后逐滴添加DIBAL-H(1.0M于THF中，4.72mL，4.72mmol，3.0当量)。在-70℃处2h后，添加MeOH(10mL)并将反应混合物升温至室温。将溶液用H₂O(20mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗品4-(3-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4,5-二氢异

唑-5-基)苯甲腈。MS(ESI):m/z 338.3[M+H]⁺。

步骤2：(E)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醛肟。向至NH₂OH·HCl(151mg，1.42mmol，1.2当量)于MeOH(5mL)中的溶液中添加Na₂CO₃(302mg，2.85mmol，2.4当量)，然后添加6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醛(400mg，1.19mmol，1.0当量)于MeOH(10mL)中的溶液。将混合物在20℃处搅拌3h，然后将其倒入H₂O(5mL)中并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗品(E)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醛肟。MS(ESI):m/z 353.3[M+H]⁺。

步骤3：(Z)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-N'-羟基-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-碳酰亚胺基氯。向(E)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醛肟(400mg，1.14mmol，1.0当量)于DMF(8mL)中的溶液中分批添加NCS(159mg，1.19mmol，1.0当量)。将混合物在20℃处搅拌1h，然后将其倒入H₂O(8mL)中并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到(Z)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-N-羟基-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-碳酰亚胺基氯。MS(ESI):m/z387.0[M+H]⁺。

步骤4：4-(3-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4,5-二氢异

唑-5-基)苯甲腈(31)。向(Z)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-N-羟基-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-碳酰亚胺基氯(400mg，1.03mmol，1.0当量)和4-乙烯基苯甲腈(200mg，1.55mmol，1.5当量)于THF(6mL)中的溶液中添加Et₃N(136mg，1.34mmol，1.3当量)。将混合物在60℃处搅拌4h，然后添加饱和NH₄Cl(5mL)并用EtOAc(3×5mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，10-100％EtOAc/石油醚)纯化，得到4-(3-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4,5-二氢异

唑-5-基)苯甲腈(31)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.77–7.60(m,2H),7.51–7.42(m,2H),5.74–5.70(m,1H),4.15(s,3H),4.10–4.05(m,2H),3.90(dd,J＝11.1,17.2Hz,1H),3.77(t,J＝6.8Hz,2H),3.42–3.40(m,1H),3.13–3.09(m,2H),2.75–2.73(m,1H),1.55(s,2H),1.54–1.47(m,2H),1.27–1.20(m,3H),1.12(br s,1H),1.12–1.01(m,3H)。MS(ESI):m/z 480.1[M+H]⁺。

实施例32和实施例33

唑-5-基)苯甲腈(32)和

唑-5-基)苯甲腈(33)

唑-5-基)苯甲腈(32)和(S)-4-(3-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4,5-二氢异

唑-5-基)苯甲腈(33)通过4-(3-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4,5-二氢异

唑-5-基)苯甲腈(31)的手性SFC获得。(OJ-3_MeOH+ACN(DEA)_40_3mL-35T；柱：Chiralcel OJ-350×4.6mm；内径，3μm；流动相：40％甲醇+ACN(0.05％DEA)/CO₂；流速：3mL/min；波长：220nm)。

唑-5-基)苯甲腈(32)：Rt＝1.31min，>99％ee，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.68(d,J＝8.4,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),5.75–5.71(m,1H),4.16(s,3H),4.09(s,2H),3.91–3.86(m,1H),3.78(t,J＝6.8Hz,2H),3.43–3.90(m,1H),3.12(t,J＝6.8Hz,2H),2.76–2.73(m,1H),1.56–1.49(m,2H),1.29–1.21(m,2H),1.13–1.03(m,4H)。MS(ESI):m/z 480.1[M+H]⁺。

唑-5-基)苯甲腈(33)：Rt＝0.993min，99％ee，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),5.75–5.70(m,1H),4.16(s,3H),4.09(s,2H),3.93–3.86(m,1H),3.78(t,J＝6.8Hz,2H),3.48–3.33(m,1H),3.12(t,J＝6.8Hz,2H),2.81–2.70(m,1H),1.58–1.48(m,2H),1.29–1.20(m,2H),1.12–1.00(m,4H)。MS(ESI):m/z 480.1[M+H]⁺。

实施例34

4-((3-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢- 1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)异

唑-5-基)甲基)苯甲腈(34)

步骤1：3-(5-(4-溴苄基)异

唑-3-基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7(4H)-酮。将(Z)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-N-羟基-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-碳酰亚胺基氯(参见实施例31的步骤3)(500mg，1.29mmol，1.0当量)、1-溴-4-(丙-2-炔-1-基)苯(378mg，1.94mmol，1.5当量)和i-Pr₂NEt(0.28mL，1.68mmol，1.3当量)于THF(6mL)中的混合物在60℃处搅拌4h。将混合物用饱和NH₄Cl(5mL)稀释并用EtOAc(3×15mL)萃取，然后将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，10-100％EtOAc/石油醚)纯化，得到3-(5-(4-溴苄基)异

唑-3-基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7(4H)-酮。MS(ESI):m/z 547.1[M+H]⁺。

步骤2：使用实施例27的步骤3中所描述的程序获得4-((3-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)异

唑-5-基)甲基)苯甲腈(34)，不同的是用3-(5-(4-溴苄基)异

唑-3-基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7(4H)-酮替代3-(3-(4-溴苄基)-1,2,4-

二唑-5-基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7(4H)-酮。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.41(d,J＝8.2Hz,2H),6.41(s,1H),4.20(s,5H),4.11–4.05(m,2H),3.82–3.73(m,2H),3.15(t,J＝6.8Hz,2H),2.76–2.69(m,1H),1.55–1.46(m,2H),1.29–1.17(m,2H),1.14–1.02(m,4H)。MS(ESI):m/z 492.4[M+H]⁺。

实施例35

4-((4-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢- 1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈(35)

步骤1：6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-3-乙炔基-1-甲基-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7(4H)-酮。在20℃处，向6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醛(参见实施例31的步骤1)(450mg，1.33mmol，1.0当量)和(1-二氮杂-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(384mg，2.00mmol，1.5当量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加K₂CO₃(369mg，2.67mmol)。将混合物在20℃处搅拌12h，然后将其倒入H₂O(10mL)中并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-3-乙炔基-1-甲基-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7(4H)-酮。TLC R_f＝0.5(50％EtOAc/石油醚)。MS(ESI):m/z 334[M+H]⁺。

步骤2：4-((4-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈(35)。将6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-3-乙炔基-1-甲基-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7(4H)-酮(350mg，1.05mmol，1.0当量)、4-(叠氮基甲基)苯甲腈(332mg，2.10mmol，2.0当量)、CuSO₄·5H₂O(39mg，0.13mmol，0.12当量)和抗坏血酸钠(42mg，0.21mmol，0.2当量)于DMF(6mL)和H₂O(3mL)中的混合物在80℃处搅拌5h。将反应混合物冷却并用水(10mL)稀释，然后用EtOAc(3×10mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到4-((4-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈(35)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.56(s,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),5.82–5.71(m,2H),4.09(s,3H),4.05(s,2H),3.73(t,J＝6.8Hz,2H),3.06(t,J＝6.8Hz,2H),3.01–2.90(m,1H),1.35–1.26(m,2H),1.15–1.09(m,2H),1.08–0.98(m,4H)。MS(ESI):m/z 492.2[M+H]⁺。

实施例36

6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-3-(1-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-1,2, 3-三唑-4-基)-1-甲基-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7(4H)-酮(36)

使用实施例35的步骤2中所描述的程序获得6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-3-(1-((4,4-二氟环己基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1-甲基-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7(4H)-酮(36)，不同的是用4-(叠氮基甲基)-1,1-二氟环己烷替代4-(叠氮基甲基)苯甲腈。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.86(s,1H),4.30(d,J＝7.2Hz,2H),4.20(s,3H),4.11(s,2H),3.80(t,J＝6.8Hz,2H),3.28(t,J＝6.8Hz,2H),2.78–2.67(m,1H),2.20–2.05(m,3H),1.83–1.70(m,3H),1.55–1.48(m,2H),1.47–1.35(m,2H),1.30–1.21(m,2H),1.15–1.04(m,4H)。MS(ESI):m/z 509.4[M+H]⁺。

实施例37

N-(4-氯苯氧基)-1-甲基-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(37)

使用实施例28的步骤1中所描述的程序获得N-(4-氯苯氧基)-1-甲基-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(37)，不同的是用1-甲基-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-14)替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)并且用O-(4-氯苯基)羟胺替代NH₄Cl。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.57(s,1H),7.28(s,2H),7.26–7.25(m,2H),7.11-7.08(m,2H),4.20(s,3H),4.13(s,2H),3.72(m,2H),3.17(m,2H),1.62(s,3H),1.55–1.52(m,2H),1.47(m,2H),1.05–1.03(m,2H),0.88-0.86(m,2H)。MS(ESI):m/z493.1[M+H]⁺。

实施例38

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((二氟甲基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4, 5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(38)

使用实施例3中所描述的程序获得N-(4-氰基苄基)-6-((1-((二氟甲基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(38)，不同的是用6-((1-((二氟甲基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-17)替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(m,2H),7.46(m,2H),7.29(m,1H),6.66–6.34(m,1H),4.66(m,2H),4.16(s,3H),4.01(s,2H),3.76(m,2H),3.21(t,J＝6.8Hz,2H),1.74–1.66(m,2H),1.36–1.27(m,2H)。MS(ESI):m/z 478.1[M+H]⁺。

实施例39

N-(4-氯苄基)-6-((1-((二氟甲基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5, 6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(39)

使用实施例3中所描述的程序获得N-(4-氯苄基)-6-((1-((二氟甲基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(39)，不同的是用6-((1-((二氟甲基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-17)替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)并且用(4-氯苯基)甲胺替代4-(氨基甲基)苯甲腈盐酸盐。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.34–7.28(m,4H),7.18(m,1H),6.64–6.35(m,1H),4.57(m,2H),4.15(s,3H),4.01(s,2H),3.75(t,J＝6.8Hz,2H),3.22(t,J＝6.8Hz,2H),1.72–1.66(m,2H),1.34–1.28(m,2H)。MS(ESI):m/z 487.2[M+H]⁺。

实施例40

N-(4-氰基苄基)-1,5-二甲基-6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5, 6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(40)

使用实施例28的步骤1中所描述的程序获得N-(4-氰基苄基)-1,5-二甲基-6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(40)，不同的是用1,5-二甲基-6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-20)替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)。MS(ESI):m/z 456.3[M+H]⁺

实施例41和实施例42

(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-1,5-二甲基-6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7- 氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(41)和

(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-1,5-二甲基-6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7- 氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(42)

通过SFC分离N-(4-氰基苄基)-1,5-二甲基-6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(40)获得(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-1,5-二甲基-6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(41)和(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-1,5-二甲基-6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(42)。除非另有说明，否则实施例指示相对立体化学。

SFC：Chiralpak AD-3，5-40％(MeOH+0.05％Et₂NH)，3mL/min

(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-1,5-二甲基-6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(41)：峰1：SFC R_t＝3.033min，AD-3S_3_5_40_3ML_T35。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.8Hz,2H),7.30(t,J＝6.4Hz,1H),4.66(d,J＝6.4Hz,2H),4.44(d,J＝14.8Hz,1H),4.18(s,3H),4.13–4.08(m,1H),3.45(d,J＝14.4Hz,1H),3.28–3.25(m,2H),3.00(s,3H),1.57–1.54(m,1H),1.52–1.46(m,1H),1.28–1.25(m,1H),1.23(d,J＝6.8Hz,3H),1.03–0.97(m,1H)。MS(ESI):m/z 456.3[M+H]⁺。

(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-1,5-二甲基-6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(42)：峰2：SFC R_t＝4.134min，AD-3S_3_5_40_3ML_T35。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.8Hz,2H),7.30(t,J＝6.4Hz,1H),4.66(d,J＝6.4Hz,2H),4.44(d,J＝14.8Hz,1H),4.18(s,3H),4.13–4.08(m,1H),3.45(d,J＝14.4Hz,1H),3.28–3.25(m,2H),3.00(s,3H),1.57–1.54(m,1H),1.52–1.46(m,1H),1.28–1.25(m,1H),1.23(d,J＝6.8Hz,3H),1.01–0.97(m,1H)。MS(ESI):m/z 456.4[M+H]⁺。

实施例43

N-(4-氰基苄基)-1-环丙基-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5, 6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(43)

使用实施例1中所描述的程序获得N-(4-氰基苄基)-1-环丙基-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(43)，不同的是用1-环丙基-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-21)替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-6)。TLC R_f＝0.2(50％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.24–7.21(m,1H),4.64(d,J＝6.4Hz,2H),4.57–4.52(m,1H),4.09(s,2H),3.75–3.72(m,2H),3.20–3.17(m,2H),2.78–2.74(m,1H),1.53–1.50(m,2H),1.28–1.22(m,6H),1.10–1.03(m,6H)。MS(ESI):m/z 494.2[M+H]⁺。

实施例44

N-(4-氯苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H- 吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(44)

步骤1：使用实施例28的步骤1中所描述的程序获得N-(4-氯苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，不同的是用6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-24)替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)并且用(4-氯苯基)甲胺替代NH₄Cl。MS(ESI):m/z583.0[M+H]⁺。

步骤2：将N-(4-氯苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(110mg，0.19mmol，1.0当量)于TFA(2mL)中的溶液在80℃处搅拌2h，然后将其浓缩。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到N-(4-氯苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(44)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.75(br s,1H),7.41–7.24(m,4H),4.38(br d,J＝6.1Hz,2H),4.02(s,2H),3.63(br t,J＝6.7Hz,2H),3.06–2.86(m,3H),1.29–1.22(m,2H),1.11–1.05(m,2H),1.05–0.94(m,4H)。MS(ESI):m/z 463.2[M+H]⁺。

实施例45

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢- 1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(45)

使用针对N-(4-氯苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(44)所描述的方法获得N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(45)，不同的是用4-(氨基甲基)苯甲腈盐酸盐替代(4-氯苯基)甲胺。TLC R_f＝0.4(EtOAc)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.76(s,1H),7.79–7.77(m,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),4.47(d,J＝6.0Hz,2H),4.01(s,2H),3.60–3.58(m,2H),2.97–2.93(m,3H),1.25–1.24(m,2H),1.06–1.00(m,6H)。MS(ESI):m/z 454.2[M+H]⁺。

实施例46

4-((8-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-1,7-二氧代-3,4,7,8,9,10-六氢吡啶并 [3',4':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)苯甲腈(46)

步骤1：使用实施例44的步骤2中所描述的PMB脱保护方法获得6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯，不同的是用1-(4-甲氧基苄基)-6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-27)替代N-(4-氯苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。TLCR_f＝0.3(EtOAc)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ12.04(s,1H),4.44–4.39(m,2H),4.02(s,2H),3.84–3.81(m,2H),3.18–3.15(m,2H),3.07(s,3H),1.59–1.57(m,3H),1.41(t,2H),1.13–1.10(m,2H)。MS(ESI):m/z 342.2[M+H]⁺。

步骤2：使用用于中间体(int-14)的合成的方法获得6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸，不同的是用6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯替代1-甲基-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-13)。TLC R_f＝0.2(1:10MeOH/EtOAc)。MS(ESI):m/z 313.9[M+H]⁺。

步骤3：使用实施例28的步骤1中所描述的方法获得4-((8-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-1,7-二氧代-3,4,7,8,9,10-六氢吡啶并[3',4':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)苯甲腈(46)，不同的是用6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)并且用4-(((2-溴乙基)氨基)甲基)苯甲腈(int-25)替代NH₄Cl。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),4.80(s,2H),4.44–4.41(m,2H),4.03(s,2H),3.81–3.77(m,2H),3.72–3.69(m,2H),3.21–3.18(m,2H),3.08(s,3H),1.55–1.54(m,2H),1.10–1.07(m,2H)。MS(ESI):m/z454.4[M+H]⁺。

实施例47

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-((1-(羟甲基)环丙基) 甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(47)

步骤1：使用针对中间体(int-16)所描述的方法获得6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯，不同的是用1-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(参见中间体(int-19)的合成中的步骤1)替代6-甲基-3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮，并且用(Z)-2-氯-2-(2-(4-甲氧基苄基)亚肼基)乙酸乙酯(int-26)替代(Z)-2-氯-2-(2-甲基亚肼基)乙酸乙酯(int-18)。TLC R_f＝0.5(EtOAc)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.27(d,J＝8.7Hz,2H),6.77–6.72(m,2H),5.68(s,2H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),4.02–3.94(m,1H),3.99(s,1H),3.69(s,3H),3.66(t,J＝6.9Hz,2H),3.04(t,J＝6.9Hz,2H),2.62(tt,J＝4.9,8.0Hz,1H),1.47–1.39(m,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),1.19–1.11(m,2H),1.01–0.90(m,4H)。

步骤2：使用实施例44的步骤2中所描述的PMB脱保护方法获得6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯，不同的是用6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯替代N-(4-氯苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。TLC R_f＝0.3(EtOAc)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.42(q,J＝7.1Hz,2H),4.13(s,2H),3.83(t,J＝6.9Hz,2H),3.17(t,J＝7.0Hz,2H),2.78(tt,J＝4.9,8.0Hz,1H),1.57–1.52(m,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H),1.26–1.20(m,2H),1.15–1.10(m,2H),1.10–1.06(m,2H)。

步骤3：在0℃处，向6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(150mg，0.41mmol，1.0当量)、n-Bu₃P(124mg，0.62mmol，1.5当量)和1,1-双(羟甲基)环丙烷(125mg，1.23mmol，3.0当量)于THF(2mL)中的溶液中添加DIAD(124mg，0.62mmol，1.5当量)。将混合物在25℃处搅拌6h，然后将其用水(5mL)稀释并用EtOAc(3×2mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-((1-(羟甲基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯。MS(ESI):m/z452.0[M+H]⁺。

步骤4：使用实施例1中所描述的程序获得N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-((1-(羟甲基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(47)，不同的是用6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-((1-(羟甲基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-6)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.65(d,J＝12Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),4.67(d,J＝8.0Hz,2H),4.54(s,2H),4.10(s,2H),3.81–3.76(m,2H),3.23(d,J＝4.0Hz,3H),2.92–2.84(m,1H),1.54(s,2H),1.48–1.39(m,2H),1.24(d,J＝4.0Hz,2H),1.10(d,J＝4.0Hz,2H),1.05–1.01(m,2H),0.94(m,1H),0.82–0.77(m,2H),0.59–0.53(m,2H)。MS(ESI):m/z538.0[M+H]⁺。

实施例48

N-(4-氰基苄基)-1-((1-(羟甲基)环丙基)甲基)-6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(48)

使用针对N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-((1-(羟甲基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(47)的合成所描述的方法获得N-(4-氰基苄基)-1-((1-(羟甲基)环丙基)甲基)-6-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(48)，不同的是步骤1中，其中用1-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)-3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮替代1-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-3-吗啉基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.89–8.86(m,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),4.60(s,2H),4.50(d,J＝6.0Hz,2H),3.97(s,2H),3.69–3.65(m,2H),3.34–3.30(m,2H),3.11(s,3H),3.00–2.97(m,2H),1.29–1.26(m,2H),1.10–1.09(m,2H),0.60–0.57(m,2H),0.42–0.40(m,2H)。MS(ESI):m/z 512.4[M+H]⁺。

实施例49

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7- 氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(49)

步骤1：使用实施例26的步骤1中所描述的方法获得N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，不同的是用6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-30)替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)并且用4-(氨基甲基)苯甲腈盐酸盐替代肼。TLC R_f＝0.3(EtOAc)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.91–8.88(m,1H),7.78–7.75(m,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.8Hz,2H),6.88–6.85(m,2H),5.65(s,2H),5.32(br s,1H),4.46(d,J＝6.0Hz,2H),4.09(s,2H),3.71(s,3H),3.63–3.59(m,4H),3.00–2.96(m,2H),1.32–1.30(m,8H),0.99–0.96(m,2H)。

步骤2：使用实施例44的步骤2中所描述的PMB脱保护方法获得N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(49)，不同的是用N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺替代N-(4-氯苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.93–8.92(m,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),5.31(br s,1H),4.48(d,J＝6.0Hz,2H),4.09(s,2H),3.65–3.60(m,4H),2.99–2.96(m,2H),1.34(m,8H),1.04–0.98(m,2H)。MS(ESI):m/z 486.3[M+H]⁺。

实施例50

N-(4-氯苄基)-6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(50)

使用实施例26的步骤1中所描述的方法获得N-(4-氯苄基)-6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(50)，不同的是用6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-32)替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)并且用(4-氯苯基)甲胺替代肼。

MS(ESI):m/z 509.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.34–7.28(m,4H),7.16(s,1H),4.57(d,J＝6.1Hz,2H),4.17(s,2H),4.14(s,3H),3.86(br d,J＝5.0Hz,2H),3.71(t,J＝6.8Hz,2H),3.20(t,J＝6.9Hz,2H),3.13(br s,1H),1.60(br s,2H),1.51(s,6H),1.27(s,1H),1.11–1.05(m,2H)。

按照与实施例50中针对化合物(50)所描述的程序类似的程序，使用适当的胺代替(4-氯苯基)甲胺制备下表2中给出的化合物。

表2

实施例56

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基-1,1-d₂)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(56)

步骤1：将N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(52)(50mg，0.100mmol，1.0当量)、NMO(117mg，1.001mmol，10当量)和水(18.03μl，1.001mmol，10当量)溶解在MeCN(1mL)中，然后添加TPAP(3.52mg，10.01μmol，0.1当量)。将溶液在室温处搅拌15min，然后将反应混合物用i-PrOH(5mL)淬灭。将溶液用水(1mL)稀释并用1NKHSO₄酸化至pH～3。将水层用EtOAc(2×25mL)萃取，然后将合并的有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到48mg粗料。用乙醚研磨后，通过过滤收集固体，得到2-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙酸。MS(ESI):m/z 514.5[M+H]⁺。

步骤2：将2-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙酸(40mg，0.0785mmol，1.0当量)和NMM(11.55μL，0.105mmol，1.34当量)于THF(1mL)中的混合物冷却至-5℃，然后添加氯甲酸异丁酯(13.80μL，0.105mmol，1.34当量)。在-5℃处10min后，通过过滤去除固体并用少量冷THF洗涤滤饼。将滤液冷却至0℃，然后将其用NaBD₄(6.70mg，0.160mmol，2.04当量)于D₂O(26μL)中的溶液处理。在0℃处15min后，将反应混合物在EtOAc(10mL)与水(10mL)之间分配，并且分离各层。用EtOAc(3×10mL)萃取水层，然后将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基-1,1-d₂)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(56)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.94(t,J＝6.3Hz,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.47(d,J＝8.3Hz,2H),4.46(d,J＝6.3Hz,2H),4.09(d,J＝9.3Hz,5H),3.61(t,J＝6.8Hz,2H),2.97(t,J＝6.8Hz,2H),1.36–1.29(m,8H),1.02–0.95(m,2H)。MS(ESI):m/z 502.1[M+H]⁺。

实施例57

乙酸2-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙酯(57)

向N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(52)(110mg，0.22mmol，1.0当量)于DCM(1mL)中的溶液中添加乙酸酐(112mg，1.10mmol，5.0当量)和吡啶(87mg，1.10mmol，5.0当量)。将反应混合物在25℃处搅拌2h，然后将其用水(3mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。在将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩之后，将残余物通过RP-HPLC纯化，得到乙酸2-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙酯(57)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.33–7.29(m,1H),4.66(d,J＝6.4Hz,2H),4.35(s,2H),4.19(s,2H),4.15(s,3H),3.74–3.70(m,2H),3.20–3.16(m,2H),2.20(s,3H),1.60–1.57(m,2H),1.52(s,6H),1.10–1.07(m,2H)。MS(ESI):m/z 542.2[M+H]⁺。

实施例58

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(二氟甲氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基) 甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(58)

将N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(52)(50mg，0.100mmol，1.0当量)和CuI(3.81mg，0.020mmol，0.2当量)于MeCN(1.0mL)中的混合物加热至50℃，然后在10min内逐滴添加FSO₂CF₂CO₂H(26.7mg，0.150mmol，1.5当量)于300μL MeCN中的溶液。将反应混合物在50℃处再加热30min，然后将其浓缩。用EtOAc(5mL)稀释残余物，并且通过过滤去除固体。将滤液浓缩，得到粗油状物，将该粗油状物通过RP-HPLC纯化，得到N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(二氟甲氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(58)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.96(t,J＝6.3Hz,1H),7.84–7.77(m,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),6.80(t,J＝75.2Hz,1H),4.48(d,J＝6.3Hz,2H),4.12(s,3H),4.09(s,2H),4.08(s,2H),3.63(t,J＝6.8Hz,2H),2.99(t,J＝6.8Hz,2H),1.45(s,6H),1.40–1.34(m,2H),1.09–1.03(m,2H)。MS(ESI):m/z 550.1[M+H]⁺。

实施例59

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((2-氰基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7- 氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(59)

步骤1：将Dess-Martin过碘烷(50.8mg，0.110mmol，1.1当量)于CH₂Cl₂(2.0mL)中的悬浮液用N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(52)(50mg，0.100mmol，1.0当量)处理。在23℃处2h后，添加饱和Na₂SO₃(1.0mL)和饱和NaHCO₃(1.0mL)，并且然后将双相混合物搅拌30min。将混合物用CH₂Cl₂(3mL)稀释，分离各层，并且然后用CH₂Cl₂(2×4mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.78(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),4.65(d,J＝6.3Hz,2H),4.14(s,3H),3.96(s,2H),3.67(t,J＝6.9Hz,2H),3.16(t,J＝6.9Hz,2H),1.62(s,6H),1.51–1.48(m,2H),1.14–1.08(m,2H)。MS(ESI):m/z 498.5[M+H]⁺。

P.；Fodran,P.；Szolcsányi,P.Tetrahedron 2014,70,6420-6427。

步骤2：将N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(40mg，0.080mmol，1.0当量)于THF(804μL)和NH₄OH(347μL)中的溶液在23℃处搅拌5min，然后添加I₂(61.2mg，0.241mmol，3.0当量)，并且将反应混合物加热至50℃持续5h。添加饱和Na₂S₂O₃(20mL)，并且用CH₂Cl₂(3×15mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，40-90％EtOAc/庚烷)纯化，得到N-(4-氰基苄基)-6-((1-((2-氰基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(59)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),4.66(d,J＝6.3Hz,2H),4.31(s,2H),4.15(s,3H),3.76(t,J＝6.8Hz,2H),3.19(t,J＝6.8Hz,2H),1.85(s,6H),1.73–1.64(m,2H),1.32–1.24(m,3H)。MS(ESI):m/z 495.5[M+H]⁺。

实施例60

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(60)

将N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(52)(20mg，0.04mmol，1.0当量)和3-氟氮杂环丁烷(16.4mg，0.147mmol，3.67当量)于DCM(2mL)中的溶液在室温处搅拌45min，然后添加NaBH(OAc)₃(200mg，0.944mmol，23当量)。在室温处1h后，添加饱和NaHCO₃(2mL)，并且将双相混合物搅拌30min。去除有机层，并用DCM(2mL)萃取水层，然后将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(60)。MS(ESI):m/z 557.3[M+H]⁺。

按照与实施例56-实施例60中所描述的程序类似的程序制备下表3中给出的化合物。

表3

实施例70

6-((1-((1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1- 甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(70)

步骤1：在0℃处，向N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(52)(500mg，1.0mmol，1.0当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加吡啶(237mg，3.0mmol，3.0当量)和Tf₂O(564mg，2.0mmol，2.0当量)。将混合物在25℃处搅拌2h，然后将其浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，25-75％EtOAc/石油醚)纯化，得到三氟甲磺酸2-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙酯。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.30–7.27(m,1H),4.72(s,2H),4.66(d,J＝6.4Hz,2H),4.16(s,3H),4.13(s,2H),3.72–3.69(m,2H),3.21–3.17(m,2H),1.62(s,6H),1.61–1.59(m,2H),1.15–1.12(m,2H)。MS(ESI):m/z 632.0[M+H]⁺。

步骤2：将三氟甲磺酸2-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙酯(530mg，0.84mmol，1.0当量)和NaN₃(300mg，4.61mmol，5.5当量)于DMF(5mL)中的混合物在80℃处搅拌2h。在将混合物用水(5mL)稀释并用EtOAc(2×30mL)萃取之后，将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到6-((1-((1-叠氮基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.30–7.28(m,1H),4.66(d,J＝6.4Hz,2H),4.17(s,2H),4.15(s,3H),3.73–3.70(m,4H),3.20–3.16(m,2H),1.62–1.56(m,2H),1.54(s,6H),1.11–1.08(m,2H)。MS(ESI):m/z 525.1[M+H]⁺。

步骤3：将6-((1-((1-叠氮基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(300mg，0.57mmol，1.0当量)和10％Pd/C(30mg，0.028mmol，0.05当量)于EtOAc(12mL)中的混合物置于H₂气氛(15psi)下，然后将混合物在25℃处搅拌30min。过滤混合物并浓缩滤液，得到6-((1-((1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(70)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.30–7.28(m,1H),4.66(d,J＝6.0Hz,2H),4.19(s,2H),4.16(s,3H),3.74–3.70(m,2H),3.20–3.16(m,2H),3.10(s,2H),1.58–1.57(m,2H),1.50(s,6H),1.07–1.04(m,2H)。MS(ESI):m/z 499.3[M+H]⁺。

通过将6-((1-((1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(70)直接用适当的酰化剂(例如参见实施例3)进行衍生化或经由EDC介导的与N-Boc氨基酸的酰胺偶联(例如参见实施例26)，然后是Boc脱保护来制备下表4中给出的化合物。

表4

实施例79

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(1-氟-2-羟基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基) 环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(79)

步骤1：将N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(52)(500mg，1.0mmol，1.0当量)于THF(5mL)中的溶液冷却至0℃，然后添加NaH(60％于矿物油中，80mg，2.0mmol，2.0当量)(气体逸出)。将混合物在0℃处搅拌30min，然后添加2-溴-2-氟乙酸乙酯(370mg，2.0mmol，2.0当量)，并且将混合物在60℃处搅拌4.5h。将反应物用H₂O(5mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取，然后将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到2-(2-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙氧基)-2-氟乙酸乙酯。TLC R_f＝0.5(EtOAc)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.33–7.29(m,1H),5.66–5.48(m,1H),4.67(d,J＝6.4Hz,2H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),4.16(s,3H),4.14–4.11(m,2H),4.01–3.92(m,1H),3.77–3.71(m,2H),3.18(t,J＝6.8Hz,2H),1.66–1.59(m,2H),1.55(s,6H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H),1.14–1.05(m,2H)。MS(ESI):m/z 604.3[M+H]⁺。

步骤2：将2-(2-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙氧基)-2-氟乙酸乙酯(500mg，0.83mmol，1.0当量)于THF(5mL)中的溶液冷却至-30℃，然后缓慢添加NaBH₄(157mg，4.14mmol，5.0当量)于H₂O(5mL)中的溶液(气体逸出)。将所得混合物在20℃处搅拌1h，然后将其倒入水(5mL)中并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(1-氟-2-羟基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(79)。TLC R_f＝0.3(EtOAc)。MS(ESI):m/z 562.4[M+H]⁺。

实施例80和实施例81

(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(1-氟-2-羟基乙氧基)-2-甲基丙烷-2- 基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(80)

以及

(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(1-氟-2-羟基乙氧基)-2-甲基丙烷-2- 基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(81)

通过手性SFC分离N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(1-氟-2-羟基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(79)获得(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(1-氟-2-羟基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(80)和(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(1-氟-2-羟基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(81)。

除非另有说明，否则实施例指示相对立体化学。

SFC：CHIRALCEL OJ-3，5-40％MeOH(0.05％Et₂NH)，3mL/min

实施例(80)SFC：Rt＝1.923min，ee 100％，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(m,1H),5.49–5.23(m,1H),4.67(d,J＝6.4Hz,2H),4.33–4.23(m,2H),4.15(s,3H),4.12–4.10(m,1H),3.89–3.84(m,1H),3.80–3.78(m,2H),3.74–3.67(m,2H),3.20–3.17(m,2H),1.57–1.55(m,2H),1.54(s,6H),1.02(t,J＝5.6Hz,2H)。MS(ESI):m/z 562.4[M+H]⁺。

实施例(81)SFC：Rt＝2.001min，ee 88％，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(br s,1H),5.47–5.23(m,1H),4.67(d,J＝6.4Hz,2H),4.31–4.23(m,2H),4.15(s,3H),4.12(d,J＝11.2Hz,1H),3.86(dd,J＝1.6,11.2Hz,1H),3.80(br dd,J＝4.3,8.7Hz,2H),3.74–3.62(m,2H),3.47(br s,1H),3.19(t,J＝6.9Hz,2H),1.58(br d,J＝1.3Hz,2H),1.55(d,J＝2.4Hz,6H),1.02(t,J＝5.6Hz,2H)。MS(ESI):m/z 562.4[M+H]⁺。

实施例82和实施例83

(R)-或(S)-6-((1-((1-(2-氨基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(82)

以及

(R)-或(S)-6-((1-((1-(2-氨基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(83)

步骤1：将N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(1-氟-2-羟基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(79)(550mg，0.98mmol，1.0当量)和Et₃N(0.21mL，1.47mmol，1.5当量)于DCM(10mL)中的溶液冷却至0℃，然后逐滴添加Tf₂O(0.18mL，1.08mmol，1.1当量)。将所得混合物在20℃处搅拌1h，然后将反应混合物倒入水(10mL)中并由DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，50％EtOAc/石油醚)纯化，得到三氟甲磺酸2-(2-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙氧基)-2-氟乙酯。TLC R_f＝0.3(50％EtOAc/石油醚)。

步骤2：将三氟甲磺酸2-(2-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙氧基)-2-氟乙酯(350mg，0.50mmol，1.0当量)和NaN₃(66mg，1.01mmol，1.0当量)于DMF(5mL)中的混合物在80℃处搅拌3h。将反应混合物倒入水(10mL)中并用EtOAc(3×15mL)萃取，然后将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO₂，EtOAc)纯化，得到(6-((1-((1-(2-叠氮基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。TLC R_f＝0.5(EtOAc)。MS(ESI):m/z 587.3[M+H]⁺。

步骤3：对(6-((1-((1-(2-叠氮基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(250mg，0.43mmol)进行手性SFC分离，得到(R)-或(S)-6-((1-((1-(2-叠氮基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(82-a)和(R)-或(S)-6-((1-((1-(2-叠氮基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(82-b)。

除非另有说明，否则实施例指示相对立体化学。

SFC：AmyCoat，60％EtOH(0.05％Et₂NH)，3mL/min

(82-a)：(R)-或(S)-6-((1-((1-(2-叠氮基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。手性SFC峰1：Rt＝1.100min，ee 100％。MS(ESI):m/z 587.2[M+H]⁺。

(82-b)：(R)-或(S)-6-((1-((1-(2-叠氮基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，手性SFC峰2：Rt＝1.496min，ee 100％。MS(ESI):m/z 587.3[M+H]⁺。

步骤4a：将(R)-或(S)-6-((1-((1-(2-叠氮基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(82-a)(100mg，0.17mmol)和Pd/C(50mg)于EtOAc(10mL)中的混合物在20℃处在氢气气氛下搅拌2h，然后通过

垫过滤悬浮液。用EtOAc(10mL)洗涤滤饼，并将合并的滤液浓缩。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到(R)-或(S)-6-((1-((1-(2-氨基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(82)。TLC R_f＝0.3(1:10MeOH/EtOAc)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),7.21(br s,1H),5.29–5.05(m,1H),4.58(d,J＝6.4Hz,2H),4.10(m,2H),4.08–4.06(m,3H),4.06–4.01(m,1H),3.80–3.74(m,1H),3.64(t,J＝6.8Hz,2H),3.16–3.07(m,2H),2.91(m,1H),1.54–1.49(m,2H),1.48–1.41(m,6H),1.02–0.97(m,2H)。MS(ESI):m/z 561.3[M+H]⁺。SFC R_t＝2.814min，100％ee[CHIRALPAK IC-3，40％EtOH(0.05％Et₂NH)，3mL/min]。除非另有说明，否则实施例指示相对立体化学。

步骤4b：使用用于获得(R)-或(S)-6-((1-((1-(2-氨基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(82)的方法获得(R)-或(S)-6-((1-((1-(2-氨基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(83)，不同的是用(R)-或(S)-6-((1-((1-(2-叠氮基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(82-b)替代(R)-或(S)-6-((1-((1-(2-叠氮基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(82-a)。TLC R_f＝0.3(1:10MeOH/EtOAc)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),7.24–7.20(m,1H),5.34–5.13(m,1H),4.58(d,J＝6.2Hz,2H),4.09(s,2H),4.06(s,3H),4.03(m,1H),3.84–3.75(m,1H),3.67–3.59(m,2H),3.09(t,J＝6.8Hz,2H),3.01–2.92(m,1H),2.97(m,1H),2.47(br s,2H),1.53–1.48(m,2H),1.46(d,J＝8.2Hz,6H),1.03–0.94(m,2H)。MS(ESI):m/z 561.3[M+H]⁺。SFC R_t＝3.214min，68％ee[CHIRALPAK IC-3，40％EtOH(0.05％Et₂NH)，3mL/min]。除非另有说明，否则实施例指示相对立体化学。

实施例84：N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(1,1-二氟-2-羟基乙氧基)-2-甲基丙烷- 2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(84)

步骤1：使用实施例79的步骤1中所描述的方法获得2-(2-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙氧基)-2,2-二氟乙酸，不同的是用2-溴-2,2-二氟乙酸钾替代2-溴-2-氟乙酸乙酯。MS(ESI):m/z 594.2[M+H]⁺。

步骤2：在25℃处，向2-(2-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙氧基)-2,2-二氟乙酸(400mg，0.67mmol，1.0当量)于甲苯(4mL)和MeOH(1mL)中的混合物中添加TMS重氮甲烷(2.0M于己烷中，1.3mL，2.6mmol，3.9当量)。将混合物在25℃处搅拌1h，然后将其用AcOH(0.2mL)淬灭并浓缩成2-(2-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙氧基)-2,2-二氟乙酸甲酯。MS(ESI):m/z 608.3[M+H]⁺。

步骤3：使用实施例79的步骤2中所描述的方法获得N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(1,1-二氟-2-羟基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(84)，不同的是用2-(2-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙氧基)-2,2-二氟乙酸甲酯替代2-(2-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙氧基)-2-氟乙酸乙酯。通过RP-HPLC纯化50mg部分的产物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(m,1H),4.66(m,2H),4.37(m,1H),4.28(s,2H),4.13(s,3H),4.10(s,2H),3.93(m,2H),3.68(m,2H),3.19(m,2H),1.56(brs,2H),1.54(s,6H),1.02–0.95(m,2H)。MS(ESI):m/z 580.2[M+H]⁺。

实施例85

6-((1-((1-(2-氨基-1,1-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺 (85)

步骤1：使用实施例82的步骤1中所描述的方法获得三氟甲磺酸2-(2-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙氧基)-2,2-二氟乙酯，不同的是用N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(1,1-二氟-2-羟基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(84)替代N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(1-氟-2-羟基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(79)。MS(ESI):m/z 712.0[M+H]⁺。

步骤2：使用实施例82的步骤2中所描述的方法获得6-((1-((1-(2-叠氮基-1,1-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，不同的是用三氟甲磺酸2-(2-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙氧基)-2,2-二氟乙酯替代三氟甲磺酸2-(2-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙氧基)-2-氟乙酯。MS(ESI):m/z 605.1[M+H]⁺。

步骤3：使用实施例82的步骤4a中所描述的方法获得6-((1-((1-(2-氨基-1,1-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(85)，不同的是用6-((1-((1-(2-叠氮基-1,1-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺替代(R)-6-((1-((1-(2-氨基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.66–7.62(m,2H),7.46(m,2H),7.29(br s,1H),4.66(d,J＝6.0Hz,2H),4.19–4.10(m,7H),3.71(m,2H),3.21–3.10(m,4H),1.61–1.57(m,2H),1.54(s,6H),1.10–1.04(m,2H)。MS(ESI):m/z 579.2[M+H]⁺。

实施例86

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(86)

步骤1：将6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(参见中间体(int-32)合成的步骤1)(200mg，0.48mmol，1.0当量)于DMF(5mL)中的溶液冷却至0℃，然后添加NaH(60％于矿物油中，39mg，0.97mmol，2.0当量)(气体逸出)。将混合物在25℃处搅拌0.5h，然后添加2,2-二甲基环氧乙烷(70mg，0.97mmol，2.0当量)，并将混合物在100℃处在密封管中搅拌12h。将反应物用H₂O(3mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取，然后将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到6-((1-((1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸。MS(ESI):m/z 458.2[M+H]⁺。

步骤2：使用实施例26的步骤1中所描述的方法获得N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(86)，不同的是用6-((1-((1-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)，并且用4-(氨基甲基)苯甲腈盐酸盐替代肼。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ7.74–7.68(m,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),4.61(s,2H),4.21(s,2H),4.19–4.14(m,3H),3.81–3.70(m,4H),3.38(s,2H),3.10(t,J＝6.8Hz,2H),1.52(s,8H),1.25(s,6H),1.17–1.09(m,2H)。MS(ESI):m/z 572.5[M+H]⁺。

实施例87

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(2-羟基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(87)

步骤1：在25℃处，向6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(参见中间体(int-32)合成的步骤1)(1.5g，3.63mmol，1.0当量)和3-溴丙-1-烯(877mg，7.26mmol，2.0当量)于THF(10mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，290mg，7.26mmol，2.0当量)(气体逸出)。将混合物在20℃处搅拌16h，然后将其倒入H₂O(10mL)中并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到6-((1-((1-(烯丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯。MS(ESI):m/z 454.2[M+H]⁺。

步骤2：使用中间体(int-29)的合成中的步骤2中所描述的方法获得6-((1-((1-(2-羟基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯，不同的是用6-((1-((1-(烯丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯替代1-(4-甲氧基苄基)-6-((1-((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯。TLC R_f＝0.4(EtOAc)。MS(ESI):m/z 458.4[M+H]⁺。

步骤3：使用中间体(int-14)的合成中所描述的方法获得6-((1-((1-(2-羟基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸，不同的是用6-((1-((1-(烯丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯替代1-甲基-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-13)。MS(ESI):m/z 430.2[M+H]⁺。

步骤4：使用实施例26的步骤1中所描述的方法获得N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(2-羟基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(87)，不同的是用6-((1-((1-(2-羟基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)，并且用4-(氨基甲基)苯甲腈盐酸盐替代肼。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.31–7.27(m,1H),4.65(d,J＝6.4Hz,2H),4.26(s,2H),4.14(s,3H),3.87–3.76(m,2H),3.72–3.68(m,2H),3.66(s,3H),3.63–3.59(m,2H),3.43–3.33(m,1H),3.16(t,J＝6.8Hz,2H),1.56–1.52(m,2H),1.50(s,6H),1.03–0.96(m,2H)。MS(ESI):m/z 544.3[M+H]⁺。

实施例88

N-(4-氯苄基)-6-((1-((1-(2-羟基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基) 甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(88)

步骤1：使用中间体(int-14)的合成中所描述的方法获得6-((1-((1-(烯丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸，不同的是用6-((1-((1-(烯丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯替代1-甲基-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-13)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ14.53–11.01(m,1H),5.93(br s,1H),5.32(br d,J＝16.4Hz,1H),5.19(br d,J＝8.4Hz,1H),4.08(br s,3H),4.05(br s,4H),3.61(br s,4H),2.95(br s,2H),1.38(br s,6H),1.34(br s,2H),1.00(br s,2H)。MS(ESI):m/z 426.2[M+H]⁺。

步骤2：使用实施例26的步骤1中所描述的方法获得6-((1-((1-(烯丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，不同的是用6-((1-((1-(烯丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)并且用(4-氯苯基)甲胺替代肼。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.34–7.27(m,4H),7.16(m,1H),6.03–5.83(m,1H),5.36–5.29(m,1H),5.24(m,1H),4.57(d,J＝6.0Hz,2H),4.16(s,2H),4.14(s,3H),4.08–4.03(m,2H),3.73(m,2H),3.63(s,2H),3.17(m,2H),1.65–1.54(m,4H),1.50(s,6H),1.11–1.03(m,2H)。MS(ESI):m/z 549.2[M+H]⁺。

步骤3.使用中间体(int-29)的合成中的步骤2中所描述的方法获得N-(4-氯苄基)-6-((1-((1-(2-羟基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(88)，不同的是用6-((1-((1-(烯丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺替代1-(4-甲氧基苄基)-6-((1-((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38–7.28(m,4H),7.21–7.13(m,1H),4.56(d,J＝6.0Hz,2H),4.27(s,2H),4.22–4.16(m,1H),4.16–4.08(m,3H),3.88–3.78(m,2H),3.74–3.68(m,2H),3.66(s,2H),3.64–3.59(m,2H),3.24–3.14(m,2H),1.60–1.46(m,8H),1.08–0.97(m,2H)。MS(ESI):m/z 553.3[M+H]⁺。

实施例89

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(2-羟基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(89)

步骤1：使用实施例26的步骤1中所描述的方法获得6-((1-((1-(烯丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，不同的是用6-((1-((1-(烯丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)并且用4-(氨基甲基)苯甲腈盐酸盐替代肼。MS(ESI):m/z 540.2[M+H]⁺。

步骤2：将6-((1-((1-(烯丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(300mg，0.56mmol，1.0当量)于THF(5mL)中的溶液冷却至0℃，然后添加Hg(OAc)₂(354mg，1.11mmol，2.0当量)于H₂O(2mL)中的溶液。将混合物在20℃处搅拌4h，然后缓慢添加NaBH₄(53mg，1.39mmol，2.5当量)于H₂O(3mL)中的溶液。将混合物在20℃处搅拌1h，然后将其倒入水(10mL)中并用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO₂，EtOAc)纯化，得到N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(2-羟基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(89)。TLC R_f＝0.3(EtOAc)。MS(ESI):m/z 558.1[M+H]⁺。

实施例90和实施例91

(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(2-羟基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺 (90)

以及

(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(2-羟基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺 (91)

通过手性SFC分离N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(2-羟基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(89)获得(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(2-羟基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(90)和(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(2-羟基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(91)。除非另有说明，否则实施例指示相对立体化学。

SFC：CHIRALPAK IC-3，40％EtOH(0.05％Et₂NH)，3mL/min。

(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(2-羟基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(90)，SFC：Rt＝4.943min，ee 100％，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.68–7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(br s,1H),4.67(d,J＝6.4Hz,2H),4.26(d,J＝2.0Hz,2H),4.16(s,3H),4.07(br t,J＝6.2Hz,1H),3.75–3.63(m,4H),3.50(m,1H),3.37(m,1H),3.30(br s,1H),3.18(t,J＝6.8Hz,2H),1.59–1.55(m,2H),1.53(d,J＝7.8Hz,6H),1.20(d,J＝6.4Hz,3H),1.07–0.98(m,2H)。MS(ESI):m/z 558.4[M+H]⁺。

(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(2-羟基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(91)。SFC：Rt＝6.035min。ee 97％，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(br s,1H),4.67(d,J＝6.4Hz,2H),4.26(s,2H),4.16(s,3H),4.11–4.02(m,1H),3.78–3.62(m,4H),3.54–3.46(m,1H),3.37(m,1H),3.18(t,J＝6.8Hz,2H),1.59–1.55(m,2H),1.54–1.46(m,6H),1.20(d,J＝6.54Hz,3H),1.07–0.97(m,2H)。MS(ESI):m/z 558.4[M+H]⁺。

实施例92

6-((1-((1-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(92)

步骤1：使用(int-11)的合成中所描述的程序获得6-((1-((1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯，不同的是用1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物替代1-(溴甲基)-1-(环丙基磺酰基)环丙烷(int-1)。MS(ESI):m/z 457.4[M-Boc+H]⁺。

步骤2：使用中间体(int-14)的合成中所描述的方法获得6-((1-((1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸，不同的是用6-((1-((1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯替代1-甲基-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-13)。MS(ESI):m/z429.2[M-Boc+H]⁺。

步骤3：使用实施例3中所描述的方法获得(2-(2-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，不同的是用6-((1-((1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.40(q,J＝7.1Hz,2H),4.30(s,2H),4.21(s,3H),4.18–4.14(m,2H),3.73(br t,J＝6.8Hz,2H),3.10(br t,J＝6.7Hz,2H),1.58(br s,3H),1.51(s,6H),1.50(s,9H),1.44–1.34(m,4H),1.14–1.05(m,2H)。MS(ESI):m/z 543.2[M-Boc+H]⁺。

步骤4：将HCl于MeOH(0.05mL，0.187mmol，3.0当量)中的溶液缓慢添加到(2-(2-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.062mmol，1.0当量)于DCM(2mL)中的溶液中。在25℃处2h后，将反应混合物用饱和NaHCO₃调节至pH 8，然后将混合物过滤并通过RP-HPLC纯化，得到6-((1-((1-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(92)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ7.72–7.67(m,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),4.59(s,2H),4.18(s,2H),4.16(s,3H),3.75–3.68(m,4H),3.57(t,J＝5.4Hz,2H),3.09(t,J＝6.8Hz,2H),2.88(t,J＝5.4Hz,2H),1.49–1.48(m,2H),1.53–1.46(m,8H),1.12–1.06(m,2H)。MS(ESI):m/z 543.4[M+H]⁺。

使用与实施例92中所描述的方法类似的方法制备下表5中给出的化合物。

表5

实施例101

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-(2-(甲基氨基)乙氧基)丙烷-2-基) 磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(101)

步骤1：将NaH(60％于矿物油中，91mg，2.27mmol，3.0当量)于DMF(5mL)中的混合物冷却至0℃，然后添加6-((1-((1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(400mg，0.76mmol，1.0当量)(气体逸出)。将混合物在0℃处搅拌1h，然后在25℃处搅拌30min。将溶液冷却至0℃，然后添加MeI(0.22mL，3.78mmol，5.0当量)。将混合物在室温处搅拌10h，然后将其用H₂O(2mL)稀释并用EtOAc(3×2mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗品6-((1-((1-(2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)乙氧基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸。MS(ESI):m/z 443.2[M-Boc+H]⁺。

步骤2：使用实施例3中所描述的方法获得(2-(2-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，不同的是用6-((1-((1-(2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)。MS(ESI):m/z557.2[M-Boc+H]⁺。

步骤3：使用实施例92的步骤4中所述的方法获得N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-(2-(甲基氨基)乙氧基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(101)，不同的是用6-((1-((1-(2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸替代(2-(2-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ7.70(d,J＝8.2Hz,2H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),4.61(s,2H),4.20(s,2H),4.18(s,3H),3.76–3.70(m,4H),3.68(t,J＝5.2Hz,2H),3.10(t,J＝6.8Hz,2H),2.94–2.89(m,2H),2.51(d,J＝1.4Hz,3H),1.51(s,8H),1.13–1.07(m,2H)。MS(ESI):m/z 557.0[M+H]⁺。

实施例102

6-((1-((1-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)- N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(102)

步骤1：将6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(100mg，0.24mmol，1.0当量)、CsOH·H₂O(244mg，1.45mmol，6.0当量)和3-碘氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(205mg，0.73mmol，3.0当量)于DMSO(1.5mL)中的混合物在80℃处搅拌12h，然后将其用饱和NH₄Cl(1mL)稀释，过滤并通过RP-HPLC纯化，得到6-((1-((1-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸。MS(ESI):m/z 441.2[M-Boc+H]⁺。

步骤2：使用实施例3中所描述的方法获得3-(2-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，不同的是用6-((1-((1-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)。MS(ESI):m/z 555.5[M-Boc+H]⁺。

步骤3：使用实施例92的步骤4中所描述的方法获得6-((1-((1-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(102)，不同的是用3-(2-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯替代(2-(2-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.41(br s,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.38(d,J＝8.2Hz,2H),7.26–7.20(m,1H),4.58(d,J＝6.4Hz,2H),4.40(br s,1H),4.10(s,3H),4.06(s,4H),3.93(br s,3H),3.62(br t,J＝6.8Hz,3H),3.53(s,2H),3.10(br t,J＝6.8Hz,2H),1.49–1.45(m,2H),1.43(s,5H),1.01–0.91(m,2H)。MS(ESI):m/z 555.2[M+H]⁺。

实施例103

6-((1-((1-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)- N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(103)

步骤1：将6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(1.00g，2.42mmol，1.0当量)、Ag₂O(0.84g，3.63mmol，1.5当量)和3-溴-2-甲基丙-1-烯(1.31g，9.67mmol，4.0当量)于DMF(10mL)中的混合物在25℃处搅拌12h，然后将其用H₂O(10mL)稀释。用EtOAc(3×15mL)萃取含水混合物，然后将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，1:5EtOAc/石油醚)纯化，得到1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((2-甲基烯丙基)氧基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯。TLC R_f＝0.6(1:5EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.02–4.90(m,2H),4.41(m,2H),4.27–4.18(m,3H),4.15(s,2H),3.98–3.90(m,2H),3.75(t,J＝6.8Hz,2H),3.65–3.55(m,2H),3.10(t,J＝6.8Hz,2H),1.76(s,3H),1.60–1.56(m,2H),1.50(s,6H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H),1.13–1.01(m,2H)。

步骤2：在20℃处在N₂下，将Co(BF₄)₂·6H₂O(17mg，0.051mmol，0.06当量)和(E)-2-((3,5-二叔丁基-2-羟基亚苄基)氨基)-2-甲基丙酸钾(19mg，0.051mmol，0.06当量)溶解在EtOH(5mL)中。10min后，添加1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((2-甲基烯丙基)氧基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(400mg，0.855mmol，1.0当量)，然后添加对甲苯磺酰叠氮(506mg，2.566mmol，3.0当量)和t-BuOOH(5.5M于癸烷中，0.05mL，0.257mmol，0.3当量)。5min后，逐滴添加1,1,3,3-四甲基二硅氧烷(TMDSO)(345mg，2.566mmol，3.0当量)。将所得溶液在20℃处搅拌6h，然后将其用H₂O(5mL)淬灭。添加饱和NaHCO₃(4mL)和盐水(5mL)，并用EtOAc(3×10mL)萃取反应混合物。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，0-75％EtOAc/石油醚)纯化，得到6-((1-((1-(2-叠氮基-2-甲基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯。MS(ESI):m/z511.1[M+H]⁺。

注：使用与以下项中描述的方法类似的方法获得(E)-2-((3,5-二叔丁基-2-羟基亚苄基)氨基)-2-甲基丙酸钾：Waser,J.；Nambu,H.；Carreira,E.M.Cobalt-catalyzedhydroazidation of olefins:convenient access to alkylazides.J.Am.Chem.Soc.2005,127,8294-8295和Waser,J.；Gaspar,B.；Nambu,H.；Carreira,E.M.Hydrazines and azides via the metal-catalyzed hydrohydrazinationand hydroazidation of olefins J.Am.Chem.Soc.2006,128,11693-11712。

具体地，在23℃处在氩气下，将氢氧化钾(0.5M于EtOH中，9.3mL，4.6mmol，1.1当量)添加到2-氨基-2-甲基丙酸(0.45g，4.4mmol，1.1当量)于乙醇(50mL)中的悬浮液中。30min后，添加3,5-二叔丁基-水杨醛(197)(1.0g，4.4mmol，1.0当量)，并将反应混合物在23℃处搅拌10h，并在减压下去除溶剂。将分离的固体在高真空下进一步干燥8h，得到43，其无需进一步纯化即使用。

步骤3：使用用于中间体(int-14)的合成的方法获得6-((1-((1-(2-叠氮基-2-甲基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸，不同的是用6-((1-((1-(2-叠氮基-2-甲基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯替代1-甲基-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-13)。MS(ESI):m/z 483.3[M+H]⁺。

步骤4：使用实施例3中所描述的方法获得6-((1-((1-(2-叠氮基-2-甲基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，不同的是用6-((1-((1-(2-叠氮基-2-甲基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)。MS(ESI):m/z 597.2[M+H]⁺。

步骤5：使用实施例70的步骤3中所描述的方法获得6-((1-((1-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(103)，不同的是用6-((1-((1-(2-叠氮基-2-甲基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺替代6-((1-((1-叠氮基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.31–7.28(m,1H),4.66(d,J＝6.2Hz,2H),4.18(s,2H),4.15(s,3H),3.76–3.68(m,4H),3.29(s,2H),3.17(t,J＝6.8Hz,2H),1.97(br s,2H),1.61–1.55(m,2H),1.53(s,6H),1.17(s,6H),1.08–1.03(m,2H)。MS(ESI):m/z 571.3[M+H]⁺。

实施例104

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(104)

步骤1：6-((1-((1-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸。在25℃处，向6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(500mg，1.2mmol，1.0当量)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，60mg，1.44mmol，1.2当量)(气体逸出)。将溶液在25℃处搅拌0.5h，然后添加2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(210mg，1.44mmol，1.2当量)，并将混合物在60℃处搅拌12h。将反应物用水稀释并用EtOAc(3×3mL)洗涤。将有机洗涤液放在一边，并且浓缩水层。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到6-((1-((1-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸。MS(ESI):m/z 457.2[M+H]⁺。

步骤2：6-((1-((1-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰氯。将6-((1-((1-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(110mg，0.241mmol，1.0当量)于SOCl₂(1.5mL)中的溶液在60℃处搅拌14h，然后浓缩反应物，得到粗品6-((1-((1-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰氯。MS(ESI):m/z 471.3[M+H]⁺。

步骤3：将6-((1-((1-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰氯(200mg，0.092mmol，1.0当量)和4-(氨基甲基)苯甲腈盐酸盐(47mg，0.276mmol，3.0当量)于DMF(0.5mL)中的混合物在40℃处搅拌12h。将反应物用水(6mL)稀释并用EtOAc(3×3mL)萃取，然后将合并的有机萃取物浓缩。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(104)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),4.59(s,1H),4.61–4.58(m,1H),4.19–4.15(m,5H),3.78–3.64(m,7H),3.35(s,2H),3.25(s,1H),3.09(m,2H),2.68(m,2H),2.34(s,6H),1.54–1.46(m,8H),1.13–1.08(m,2H)。MS(ESI):m/z 571.5[M+H]⁺。

实施例105

4-((4-(6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈 (105)

步骤1：将6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(1.2g，2.90mmol，1.0当量)和DMAP(709mg，5.80mmol，2.0当量)于DMF(10mL)中的溶液冷却至0℃，然后逐滴添加TIPSOTf(1.16g，3.77mmol，1.3当量)。将反应物在80℃处搅拌2h后，将混合物倒入H₂O(10mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取，然后将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，10-100％EtOAc/石油醚)纯化，得到1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三异丙基硅烷基)氧基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.42(q,J＝7.2Hz,2H),4.22(s,3H),4.17(s,2H),3.97(s,2H),3.75(t,J＝6.8Hz,2H),3.11(t,J＝6.8Hz,2H),1.62–1.57(m,3H),1.52(s,7H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),1.13–1.02(m,21H)。MS(ESI):m/z 570.3[M+H]⁺。

步骤2：使用实施例31的步骤1中所描述的方法获得1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三异丙基硅烷基)氧基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醛，不同的是用1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三异丙基硅烷基)氧基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-12)。MS(ESI):m/z 526.5[M+H]⁺。

步骤3.使用实施例35的步骤1中所描述的方法获得3-乙炔基-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三异丙基硅烷基)氧基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7(4H)-酮，不同的是用1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三异丙基硅烷基)氧基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醛替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醛。MS(ESI):m/z 522.3[M+H]⁺。

步骤4：使用实施例35的步骤2中所描述的方法获得4-((4-(1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三异丙基硅烷基)氧基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈，不同的是用3-乙炔基-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三异丙基硅烷基)氧基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7(4H)-酮替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-3-乙炔基-1-甲基-5,6-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7(4H)-酮。TLC R_f＝0.4(50％EtOAc/石油醚)。MS(ESI):m/z 680.3[M+H]⁺。

步骤5：向4-((4-(1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三异丙基硅烷基)氧基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈(150mg，0.22mmol，1.0当量)于THF(2mL)中的溶液中添加Bu₄NF(1.0M于THF中，0.22mL，0.22mmol，1.0当量)。将反应物在25℃处搅拌2h，然后将其倒入H₂O(5mL)中并用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，0-50％EtOAc/石油醚)纯化，得到4-((4-(6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈(105)。TLC R_f＝0.2(50％EtOAc/石油醚)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.86(s,1H),7.71–7.64(m,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),5.67–5.60(m,2H),4.20(s,2H),4.15(s,3H),3.87(s,2H),3.75(t,J＝6.8Hz,2H),3.25(t,J＝6.8Hz,2H),3.21–3.07(m,1H),1.61–1.55(m,2H),1.52(s,6H),1.13–1.07(m,2H)。MS(ESI):m/z524.4[M+H

实施例106

唑-5-基)苯甲腈(106)

步骤1：使用实施例31的步骤2中所描述的方法获得(E)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三异丙基硅烷基)氧基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醛肟，不同的是用1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三异丙基硅烷基)氧基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醛替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醛。MS(ESI):m/z 541.3[M+H]⁺。

步骤2：使用实施例31的步骤3中所描述的方法获得(Z)-N-羟基-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三异丙基硅烷基)氧基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-碳酰亚胺基氯，不同的是用(E)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三异丙基硅烷基)氧基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醛肟替代(E)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醛肟。MS(ESI):m/z 575.3[M+H]⁺。

步骤3：使用实施例31的步骤4中所描述的方法获得4-(3-(1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三异丙基硅烷基)氧基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4,5-二氢异

唑-5-基)苯甲腈，不同的是用(Z)-N-羟基-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三异丙基硅烷基)氧基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-碳酰亚胺基氯替代(Z)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-N-羟基-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-碳酰亚胺基氯。MS(ESI):m/z 668.4[M+H]⁺。

步骤4：使用实施例105的步骤5中所描述的方法获得4-(3-(6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4,5-二氢异

唑-5-基)苯甲腈(106)，不同的是用4-(3-(1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三异丙基硅烷基)氧基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4,5-二氢异

唑-5-基)苯甲腈替代4-((4-(1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三异丙基硅烷基)氧基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈。MS(ESI):m/z 512.1[M+H]⁺。

实施例107和实施例108

(R)-4-(3-(6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基- 7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4,5-二氢异

唑-5-基)苯甲腈 (107)

以及

(S)-4-(3-(6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基- 7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4,5-二氢异

唑-5-基)苯甲腈 (108)

通过手性分离4-(3-(6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4,5-二氢异

唑-5-基)苯甲腈获得(R)-4-(3-(6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4,5-二氢异

唑-5-基)苯甲腈(107)和(S)-4-(3-(6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-4,5-二氢异

唑-5-基)苯甲腈(108)。

SFC：CHIRALCEL OJ-3，60％MeOH(0.05％Et₂NH)，3mL/min

唑-5-基)苯甲腈(107).SCF：>99％ee，Rt＝1.252；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.70–7.64(m,2H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),5.74(m,1H),4.18(s,2H),4.14(s,3H),3.95–3.88(m,1H),3.86(s,2H),3.74(m,2H),3.40(m,1H),3.11(m,2H),1.62–1.56(m,3H),1.51(s,6H),1.10–1.04(m,2H)。MS(ESI):m/z 512.1[M+H]⁺。

唑-5-基)苯甲腈(108).SCF：>99％ee，Rt＝1.777)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),5.74(m,1H),4.18(s,2H),4.14(s,3H),3.95–3.88(m,1H),3.86(s,2H),3.74(t,J＝6.8Hz,2H),3.40(m,1H),3.10(t,J＝6.8Hz,2H),1.62–1.57(m,3H),1.51(s,6H),1.11–1.05(m,2H)。MS(ESI):m/z 512.1[M+H]⁺。

实施例109

6-((1-((1-氨基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(109)

步骤1：使用实施例1中所描述的方法获得2-((1-((3-((4-氯苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙酸叔丁酯，不同的是用6-((1-((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-34)替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-6)并且用(4-氯苯基)甲胺替代4-(氨基甲基)苯甲腈盐酸盐。TLC R_f＝0.2(50％EtOAc/石油醚)。MS(ESI):m/z 579.0[M+H]⁺。

步骤2：将2-((1-((3-((4-氯苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙酸叔丁酯(250mg，0.43mmol，1.0当量)于4M HCl/二

烷(5mL)中的溶液在60℃处搅拌12h。浓缩混合物，得到粗品2-((1-((3-((4-氯苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙酸。TLC R_f＝0.2(1:10MeOH/EtOAc)。MS(ESI):m/z 523.1[M+H]⁺。

步骤3：在25℃处，将2-((1-((3-((4-氯苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙酸于MeOH(2mL)中的溶液用SOCl₂(0.12mL，1.65mmol，3.8当量)处理。将混合物在70℃处搅拌6h，然后将其用水(2mL)淬灭并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO₂，50％EtOAc/石油醚)纯化，得到2-((1-((3-((4-氯苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙酸甲酯。TLC R_f＝0.5(50％EtOAc/石油醚)。MS(ESI):m/z 537.1[M+H]⁺。

步骤4：将2-((1-((3-((4-氯苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙酸甲酯(50mg，0.09mmol，1.0当量)于4M NH₃/MeOH(5mL)中的溶液在密封管中在80℃处搅拌12h，然后将其浓缩。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到6-((1-((1-氨基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(109)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.32–7.28(m,4H),7.18–7.15(m,1H),6.82(s,1H),5.59(s,1H),4.56(d,J＝14Hz,2H),4.12(s,3H),4.10(s,2H),3.69-3.65(m,2H),3.18–3.15(m,2H),1.72(s,6H),1.58–1.55(m,2H),1.14–1.12(m,2H)。MS(ESI):m/z 522.0[M+H]⁺。

实施例110

N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(110)

使用针对实施例109中的化合物(109)的合成所描述的方法获得N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(110)，不同的是在步骤4中用甲胺替代NH₃。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.32–7.28(m,4H),7.18–7.15(m,1H),6.76–6.75(m,1H),4.56(d,J＝6Hz,2H),4.12(s,3H),4.10(s,2H),3.68–3.65(m,2H),3.18–3.15(m,2H),2.86(d,J＝4Hz,3H),1.70(s,6H),1.51–1.48(m,2H),1.13–1.10(m,2H)。MS(ESI):m/z 536.1[M+H]⁺。

实施例111和实施例112

(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-((2-(3-甲基-4,5-二氢异

唑-5- 基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3- 甲酰胺(111)

以及

(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-((2-(3-甲基-4,5-二氢异

唑-5- 基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3- 甲酰胺(112)

步骤1：使用中间体(int-6)的程序获得1-甲基-6-((1-((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯，不同的是用1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-10)替代1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-5)并且用1-(溴甲基)-1-((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺酰基)环丙烷(int-28)替代1-(溴甲基)-1-(环丙基磺酰基)环丙烷(int-1)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ6.24(dd,J＝17.5,10.7Hz,1H),5.52–5.43(m,2H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),4.23(s,3H),4.10(s,2H),3.73(t,J＝6.9Hz,2H),3.12(t,J＝6.8Hz,2H),1.54(s,1H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H),1.06(d,J＝2.1Hz,2H)。MS(ESI):m/z410.3[M+H]⁺。

步骤2：向NCS(82mg，0.611mmol，5.0当量)于DCE(2.2ml)中的溶液中添加吡啶(0.593μL，7.33μmol，0.06当量)，然后添加乙醛肟(37μL，0.608mmol，5.0当量)。将反应混合物在室温处搅拌30min，然后添加1-甲基-6-((1-((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(50mg，0.122mmol，1.0当量)。将温度升高至65℃，然后添加Et₃N(20.42μL，0.147mmol，1.2当量)，并将混合物在65℃处搅拌3h。将反应物用水(2mL)稀释并分离各层。用DCM(2×2mL)萃取水层，并将合并的有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗品1-甲基-6-((1-((2-(3-甲基-4,5-二氢异

唑-5-基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ4.43(q,J＝7.1Hz,1H),4.30–4.18(m,2H),4.09(s,1H),3.81–3.68(m,3H),3.19–3.05(m,2H),2.80(s,2H),2.29(s,2H),2.02(s,1H),1.67–1.55(m,4H),1.48–1.39(m,3H),1.09–1.00(m,1H)。MS(ESI):m/z 467.8[M+H]⁺。

步骤3：使用中间体(int-14)的程序获得1-甲基-6-((1-((2-(3-甲基-4,5-二氢异

唑-5-基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸，不同的是用1-甲基-6-((1-((2-(3-甲基-4,5-二氢异

唑-5-基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯替代1-甲基-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-13)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ4.30–4.08(m,3H),3.83–3.65(m,1H),3.16–3.01(m,2H),2.05(m,2H),1.31–1.16(m,6H),1.12(s,2H),0.88(m,2H)。MS(ESI):m/z 439.2[M+H]⁺。

步骤4.使用实施例3中所描述的方法获得外消旋产物(N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-((2-(3-甲基-4,5-二氢异

唑-5-基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，不同的是用1-甲基-6-((1-((2-(3-甲基-4,5-二氢异

唑-5-基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)。

步骤5：通过手性SFC分离外消旋(N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-((2-(3-甲基-4,5-二氢异

唑-5-基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺获得(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-((2-(3-甲基-4,5-二氢异

唑-5-基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(111)和(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-((2-(3-甲基-4,5-二氢异

唑-5-基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(112)。除非另有说明，否则实施例指示相对立体化学。

SFC：CHIRALPAK AD，60％EtOH，5mL/min

(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-((2-(3-甲基-4,5-二氢异

唑-5-基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(111).100％ee。Rt＝3.24min。MS(ESI):m/z 553.2[M+H]⁺。

(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-((2-(3-甲基-4,5-二氢异

唑-5-基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(112)，83％ee。Rt＝4.09min。MS(ESI):m/z 553.2[M+H]+。

实施例113

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((4-羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1- 甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(113)

步骤1：将1-甲基-6-((1-((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(参见实施例112)(500mg，1.22mmol，1.0当量)于THF(5.0mL)中的溶液冷却至-10℃，然后添加BH₃(1.0M于THF中，1.83mL，1.83mmol，1.5当量)，然后将混合物在25℃处搅拌16h。将溶液再冷却至-10℃，然后逐滴添加NaOH(3.0M，0.40mL，1.22mmol，1.0当量)的溶液，然后添加H₂O₂(30％，166mg，1.47mmol，1.2当量)。将混合物在25℃处搅拌3h以完成氧化。将反应混合物通过RP-HPLC纯化，得到6-((1-((4-羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.45–4.39(m,2H),4.22(s,3H),4.19(s,2H),3.88(m,2H),3.73(m,2H),3.12(m,2H),2.19–2.13(m,2H),1.63–1.58(m,2H),1.56(s,5H),1.43–1.39(m,4H),1.10–1.05(m,2H)。MS(ESI):m/z 428.2[M+H]⁺。

步骤2：使用用于中间体(int-14)的合成的方法获得6-((1-((4-羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸，不同的是用6-((1-((4-羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯替代1-甲基-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-13)。MS(ESI):m/z 400.2[M+H]⁺。

步骤3：使用实施例26的步骤1中所描述的方法获得N-(4-氰基苄基)-6-((1-((4-羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(113)，不同的是用6-((1-((4-羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)并且用4-(氨基甲基)苯甲腈盐酸盐替代肼。TLC R_f＝0.4(EtOAc)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.31–7.27(m,1H),4.66(d,J＝6.4Hz,2H),4.19(s,2H),4.15(s,3H),3.87(t,J＝6.4Hz,2H),3.72(t,J＝6.8Hz,2H),3.18(t,J＝6.8Hz,2H),2.16(t,J＝6.4Hz,2H),1.62–1.58(m,2H),1.56(s,6H),1.09–1.03(m,2H)。MS(ESI):m/z 514.2[M+H]⁺。

实施例114

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((4-羟基-2-甲基戊烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1- 甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(114)

步骤1：在0℃处，向N-(4-氰基苄基)-6-((1-((4-羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(113)(200mg，0.389mmol，1.0当量)于DCM(5.0mL)中的溶液中添加Dess-Martin过碘烷(198mg，0.467mmol，1.2当量)。将混合物在15℃处搅拌1h，然后将其过滤并浓缩，得到粗品N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-4-氧代丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。TLC R_f＝0.7(EtOAc)。

步骤2：在-78℃处，向CeCl₃(216mg，0.879mmol，3.0当量)于THF(5mL)中的溶液中添加MeMgBr(3.0M于Et₂O中，0.2mL，0.6mmol，2.0当量)，然后将反应混合物在-78℃处搅拌15min，然后添加N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-4-氧代丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(150mg，0.293mmol，1.0当量)于THF(0.2mL)中的溶液。在将反应物在-78℃处搅拌15min后，将其用饱和NH₄Cl(30mL)淬灭并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO₂，EtOAc)纯化，得到N-(4-氰基苄基)-6-((1-((4-羟基-2-甲基戊烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。TLC R_f＝0.4(EtOAc)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),4.66(d,J＝6.4Hz,2H),4.19(d,J＝3.6Hz,2H),4.15(s,3H),3.72(t,J＝6.8Hz,2H),3.18(t,J＝6.8Hz,2H),2.12–2.00(m,1H),1.97–1.87(m,1H),1.63(s,3H),1.61–1.58(m,2H),1.57(s,3H),1.30–1.25(m,3H),1.11–1.02(m,2H)。MS(ESI):m/z 528.1[M+H]⁺。

实施例115和实施例116

(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((4-羟基-2-甲基戊烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(115)

以及

(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((4-羟基-2-甲基戊烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(116)

通过手性SFC分离N-(4-氰基苄基)-6-((1-((4-羟基-2-甲基戊烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺获得(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((4-羟基-2-甲基戊烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(115)和(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((4-羟基-2-甲基戊烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(116)。

除非另有说明，否则实施例指示相对立体化学。SFC：AmyCoat，40％EtOH(0.05％Et₂NH)，3mL/min

(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((4-羟基-2-甲基戊烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(115).Rt＝1.584min，ee值＝100％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(br d,J＝8.0Hz,2H),7.46(br d,J＝7.6Hz,2H),4.66(br d,J＝6.4Hz,2H),4.24–4.12(m,6H),3.72(br t,J＝6.8Hz,2H),3.18(br t,J＝6.8Hz,2H),2.12–2.00(m,1H),1.98–1.88(m,1H),1.63(s,3H),1.59(m,2H),1.57(s,3H),1.27(br d,J＝6.0Hz,4H),1.09–1.04(m,2H)。MS(ESI):m/z 528.3[M+H]⁺。

(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((4-羟基-2-甲基戊烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(116).SFC(C-07330-076-P2A1_2，Amycoat-EtOH(DEA)-40-3mL-35T.lcm)Rt＝2.000min，ee值＝100％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(br d,J＝7.8Hz,2H),7.46(br d,J＝8.0Hz,2H),4.66(br d,J＝6.0Hz,2H),4.28–4.10(m,6H),3.72(br t,J＝6.8Hz,2H),3.28–3.15(br t,J＝6.8Hz,2H),2.06(m,1H),2.00–1.89(m,1H),1.63(s,3H),1.59(br s,2H),1.56(s,3H),1.27(br d,J＝6.0Hz,4H),1.07(br s,2H)。MS(ESI):m/z 528.2[M+H]⁺。

实施例117

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(2-羟乙基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基- 7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(117)

步骤1：使用中间体(int-6)的程序获得1-甲基-7-氧代-6-((1-((1-(2-((三异丙基硅烷基)氧基)乙基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯，不同的是用1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-10)替代1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-5)并且用((2-(1-((1-(溴甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)乙氧基)三异丙基硅烷(int-35)替代1-(溴甲基)-1-(环丙基磺酰基)环丙烷(int-1)。MS(ESI):m/z 582.5[M+H]⁺。

步骤2：使用实施例105的步骤5中所描述的方法获得6-((1-((1-(2-羟乙基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯，不同的是用1-甲基-7-氧代-6-((1-((1-(2-((三异丙基硅烷基)氧基)乙基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯替代4-((4-(1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三异丙基硅烷基)氧基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈。MS(ESI):m/z 426.0[M+H]⁺。

步骤3：使用用于中间体(int-14)的合成的方法获得6-((1-((1-(2-羟乙基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸，不同的是用6-((1-((1-(2-羟乙基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯替代1-甲基-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-13)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.93(br s,1H),4.60(t,J＝5.2Hz,1H),4.11(s,3H),4.03(s,2H),3.63(t,J＝6.8Hz,2H),3.58–3.49(m,2H),2.96(t,J＝6.8Hz,2H),2.10(t,J＝7.0Hz,2H),1.30–1.19(m,4H),1.13–1.02(m,4H)。MS(ESI):m/z 398.2[M+H]⁺。

步骤4：使用实施例26的步骤1中所描述的方法获得N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(2-羟乙基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(117)，不同的是用6-((1-((1-(2-羟乙基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)并且用4-(氨基甲基)苯甲腈盐酸盐替代肼。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.95(t,J＝6.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),4.61(br s,1H),4.47(d,J＝6.2Hz,2H),4.12(s,3H),4.03(s,2H),3.62(t,J＝6.8Hz,2H),3.54(t,J＝6.8Hz,2H),2.98(t,J＝6.8Hz,2H),2.10(t,J＝6.8Hz,2H),1.30–1.18(m,4H),1.13–1.02(m,4H)。MS(ESI):m/z 512.4[M+H]⁺。

实施例118

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((2-羟基-2-甲基丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基- 7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(118)

步骤1：使用中间体(int-6)的程序获得6-((1-((2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯，不同的是用1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-10)替代1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-5)并且用((1-((1-(溴甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙烷-2-基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(int-36)替代1-(溴甲基)-1-(环丙基磺酰基)环丙烷(int-1)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.44–4.39(m,2H),4.24(s,3H),3.94(s,2H),3.78(t,J＝6.8Hz,2H),3.35(s,2H),3.15(t,J＝6.8Hz,2H),1.52(s,8H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),1.07(d,J＝1.8Hz,2H),0.84(s,9H),0.11(s,6H)。MS(ESI):m/z 528.4[M+H]⁺。

步骤2：使用实施例1中所描述的方法获得6-((1-((2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，不同的是用6-((1-((2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-6)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.50–7.41(m,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),4.66(d,J＝6.4Hz,2H),4.16(s,3H),3.95(s,2H),3.76(t,J＝6.8Hz,2H),3.38(s,2H),3.20(t,J＝6.8Hz,2H),1.52(s,8H),1.08–1.01(m,2H),0.84(s,9H),0.12(s,6H)。MS(ESI):m/z 636.4[M+Na]⁺。

步骤3：使用实施例105的步骤5中所描述的方法获得N-(4-氰基苄基)-6-((1-((2-羟基-2-甲基丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(118)，不同的是用6-((1-((2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺替代4-((4-(1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三异丙基硅烷基)氧基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),4.60(s,2H),4.18(s,3H),4.03(s,2H),3.76(t,J＝6.8Hz,2H),3.58(s,1H),3.13–3.09(m,4H),1.47–1.42(m,6H),1.15–1.12(m,2H),1.05–1.01(m,2H)。MS(ESI):m/z 500.4[M+H]⁺。

实施例119

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(((1s,3s)-3-羟基环丁基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(119)

步骤1：使用中间体(int-6)的程序获得1-甲基-7-氧代-6-((1-(((1s,3s)-3-((三异丙基硅烷基)氧基)环丁基)磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯，不同的是用1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-10)替代1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-5)并且用((1s,3s)-3-((1-(溴甲基)环丙基)磺酰基)环丁氧基)三异丙基硅烷(int-37)替代1-(溴甲基)-1-(环丙基磺酰基)环丙烷(int-1)。MS(ESI):m/z 568.4[M+H]⁺。

步骤2：使用用于中间体(int-14)的合成的方法获得1-甲基-7-氧代-6-((1-(((1s,3s)-3-((三异丙基硅烷基)氧基)环丁基)磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸，不同的是用1-甲基-7-氧代-6-((1-(((1s,3s)-3-((三异丙基硅烷基)氧基)环丁基)磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯替代1-甲基-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-13)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.35–4.27(m,1H),4.24(s,3H),3.94(s,2H),3.76(t,J＝6.8Hz,2H),3.70–3.60(m,1H),3.14(t,J＝6.8Hz,2H),2.70–2.59(m,2H),2.54–2.42(m,2H),1.54–1.48(m,2H),1.10–1.01(m,22H),1.00–0.97(m,3H)。MS(ESI):m/z 540.2[M+H]⁺。

步骤3：使用实施例3中所描述的方法获得N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-(((1s,3s)-3-((三异丙基硅烷基)氧基)环丁基)磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，不同的是用1-甲基-7-氧代-6-((1-(((1s,3s)-3-((三异丙基硅烷基)氧基)环丁基)磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)。MS(ESI):m/z 654.2[M+H]⁺。

步骤4：使用实施例105的步骤5中所描述的方法获得N-(4-氰基苄基)-6-((1-(((1s,3s)-3-羟基环丁基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(119)，不同的是用N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-(((1s,3s)-3-((三异丙基硅烷基)氧基)环丁基)磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺替代4-((4-(1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三异丙基硅烷基)氧基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.31–7.28(m,1H),4.66(d,J＝6.4Hz,2H),4.34–4.23(m,1H),4.16(s,3H),3.93(s,2H),3.85–3.75(m,1H),3.72(m,2H),3.19(m,2H),2.76(m,2H),2.50–2.39(m,2H),2.26–2.15(m,1H),1.53–1.48(m,2H),1.03–0.97(m,2H)。MS(ESI):m/z 498.2[M+H]⁺。

实施例120

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(((1r,3r)-3-羟基环丁基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(120)

步骤1：使用实施例119的步骤1中所描述的方法获得1-甲基-7-氧代-6-((1-(((1r,3r)-3-((三异丙基硅烷基)氧基)环丁基)磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯，不同的是用((1r,3r)-3-((1-(溴甲基)环丙基)磺酰基)环丁氧基)三异丙基硅烷(int-38)替代((1s,3s)-3-((1-(溴甲基)环丙基)磺酰基)环丁氧基)三异丙基硅烷(int-37)。TLC R_f＝0.4(25％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.54(br s,1H),4.41(J＝7.2Hz,2H),4.31–4.18(m,3H),3.84–3.53(m,3H),3.34–3.17(m,1H),3.16–3.03(m,1H),1.68–1.62(m,2H),1.61(s,6H),1.56(s,6H),1.49(s,8H),1.43–1.39(m,3H),1.38(s,2H),1.09(s,2H)。

步骤2：使用实施例119的步骤2中所描述的方法获得1-甲基-7-氧代-6-((1-(((1r,3r)-3-((三异丙基硅烷基)氧基)环丁基)磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸，不同的是用1-甲基-7-氧代-6-((1-(((1r,3r)-3-((三异丙基硅烷基)氧基)环丁基)磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯替代1-甲基-7-氧代-6-((1-(((1s,3s)-3-((三异丙基硅烷基)氧基)环丁基)磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯。TLC R_f＝0.2(1:10MeOH/EtOAc)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.58(J＝6.2Hz,1H),4.24(s,3H),4.10(t,J＝3.8Hz,1H),3.93(s,2H),3.80-3.72(m,2H),3.15(t,J＝6.8Hz,2H),2.84(m,2H),2.49–2.38(m,2H),1.59–1.50(m,2H),1.16–0.95(m,27H)。

步骤3：使用实施例119的步骤3中所描述的方法获得N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-(((1r,3r)-3-((三异丙基硅烷基)氧基)环丁基)磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，不同的是用1-甲基-7-氧代-6-((1-(((1r,3r)-3-((三异丙基硅烷基)氧基)环丁基)磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸替代1-甲基-7-氧代-6-((1-(((1s,3s)-3-((三异丙基硅烷基)氧基)环丁基)磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸。TLC R_f＝0.4(25％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),4.66(d,J＝6.2Hz,2H),4.59(m,1H),4.16(s,3H),4.15–4.06(m,1H),4.05–3.90(m,2H),3.81–3.69(m,2H),3.19(m,2H),2.84(m,2H),2.50–2.38(m,2H),2.36(s,4H),1.55–1.48(m,2H),1.10–0.99(m,23H)。

步骤4：使用实施例119的步骤3中所描述的方法获得N-(4-氰基苄基)-6-((1-(((1r,3r)-3-羟基环丁基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(120)，不同的是用N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-(((1r,3r)-3-((三异丙基硅烷基)氧基)环丁基)磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺替代N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-(((1s,3s)-3-((三异丙基硅烷基)氧基)环丁基)磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。TLC R_f＝0.3(50％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.31–7.28(m,1H),4.66(d,J＝6.4Hz,2H),4.61(m,1H),4.23(m,1H),4.16(s,3H),3.93(s,2H),3.73(m,2H),3.25–3.14(m,2H),2.94–2.80(m,2H),2.42(m,2H),1.55–1.47(m,3H),1.08–1.01(m,2H)。MS(ESI):m/z 498.4[M+H]⁺。

实施例121

N-(4-氯苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-氨磺酰基环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢- 1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(121)

步骤1：使用中间体(int-6)的程序获得6-((1-(苄硫基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯，不同的是用1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-10)替代1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-5)并且用苄基(1-(溴甲基)环丙基)硫烷(int-39)替代1-(溴甲基)-1-(环丙基磺酰基)环丙烷(int-1)。TLC R_f＝0.3(50％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.33(s,5H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),4.28(s,3H),3.91(s,2H),3.69–3.61(m,2H),3.55(s,2H),3.17–3.08(m,2H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI):m/z400.3[M+H]⁺。

步骤2：使用实施例1中所描述的方法获得6-((1-(苄硫基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，不同的是用6-((1-(苄硫基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-6)并且用(4-氯苯基)甲胺替代4-(氨基甲基)苯甲腈盐酸盐。TLC R_f＝0.25(1:10EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35–7.29(m,7H),7.25–7.16(m,2H),4.58(d,J＝6.2Hz,2H),4.20(s,3H),3.91(s,2H),3.63(t,J＝6.8Hz,2H),3.57–3.54(m,2H),3.19(t,J＝6.8Hz,2H),0.86(s,4H)。MS(ESI):m/z 495.3[M+H]⁺。

步骤3：将装有6-((1-(苄硫基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(300mg，0.606mmol，1.0当量)于DCM(3mL)中的混合物的2打兰小瓶冷却至0℃。向第二个2打兰小瓶中装入含NCS(404mg，3.03mmol，5.0当量)的DCM(3mL)，然后在几分钟内逐滴添加浓HCl(368mg，3.636mmol，6.0当量)。5min后，在0℃处将NCS/HCl溶液逐滴添加到第一个小瓶中。将小瓶从浴中取出，并在室温处搅拌1h。将反应物倒入水(20mL)中，并且然后用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗品1-((3-((4-氯苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙烷-1-磺酰氯。MS(ESI):m/z 471.0[M+H]⁺。

步骤4：将NH₃于THF(0.5M，20.0mL，10.0mmol，11.5当量)中的溶液冷却至-25℃，然后一次性添加1-((3-((4-氯苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙烷-1-磺酰氯(410mg，0.869mmol，1.0当量)。将所得混合物在25℃处搅拌16h，然后浓缩反应混合物，并且将残余物通过RP-HPLC纯化，得到N-(4-氯苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-氨磺酰基环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(121)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.85(t,J＝6.2Hz,1H),7.41–7.27(m,4H),6.95–6.87(m,2H),4.37(d,J＝6.4Hz,2H),4.10(s,3H),3.93(s,2H),3.67(t,J＝6.8Hz,2H),2.97(t,J＝6.8Hz,2H),1.23–1.14(m,2H),1.04–0.93(m,2H)。MS(ESI):m/z 452.2[M+H]⁺。

实施例122

(E)-N-(4-氯苄基)-6-((1-(N-((二甲基氨基)亚甲基)氨磺酰基)环丙基)甲基)- 1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(122)

将N-(4-氯苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-氨磺酰基环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(121)(80mg，0.177mmol，1.0当量)于DMF-DMA(1mL)中的溶液在90℃处搅拌2h。将混合物通过RP-HPLC纯化，得到(E)-N-(4-氯苄基)-6-((1-(N-((二甲基氨基)亚甲基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(122)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.85(t,J＝6.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.42–7.28(m,4H),4.38(d,J＝6.2Hz,2H),4.12(s,3H),3.83(s,2H),3.69(br t,J＝6.8Hz,2H),3.08(s,3H),3.02–2.96(m,2H),2.87(s,3H),1.25–1.16(m,2H),1.05–0.95(m,2H)。MS(ESI):m/z 507.0[M+H]⁺。

实施例123

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-(N-甲基氨磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5, 6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(123)

步骤1：使用用于中间体(int-14)的合成的方法获得6-((1-(苄硫基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸，不同的是用6-((1-(苄硫基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯替代1-甲基-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-13)。MS(ESI):m/z 372.0[M+H]⁺。

步骤2：使用实施例3中所描述的方法获得6-((1-(苄硫基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，不同的是用6-((1-(苄硫基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.33(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.34–7.28(m,4H),7.26–7.19(m,1H),4.66(d,J＝6.4Hz,2H),4.20(s,3H),3.90(s,2H),3.62(t,J＝6.8Hz,2H),3.55(s,2H),3.17(t,J＝6.8Hz,2H),1.94–1.55(m,2H),1.43–1.25(m,2H),0.86(s,4H)。MS(ESI):m/z 486.0[M+H]⁺。

步骤3：使用实施例121的步骤3中所描述的方法获得1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)环丙烷-1-磺酰氯，不同的是用6-((1-(苄硫基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺替代(6-((1-(苄硫基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺)。TLC R_f＝0.4(50％EtOAc/石油醚)。MS(ESI):m/z 461.9[M+H]⁺。

步骤4：在25℃处在N₂下，将1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)环丙烷-1-磺酰氯(150mg，0.32mmol，1.0当量)分批添加到甲胺(2.0M于THF中，0.49mL，0.98mmol，3.0当量)和DIEA(126mg，0.97mmol，3.0当量)于DCM(1.5mL)中的溶液中，将所得混合物在25℃处搅拌12h。将反应物过滤并浓缩，然后将残余物通过RP-HPLC纯化，得到N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-(N-甲基氨磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(123)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.97(m,1H),7.79(d,J＝4.0Hz,2H),7.48(m,2H),7.01(m,1H),4.47(m,2H),4.12(s,3H),3.90(s,2H),3.67(m,2H),2.98(m,2H),2.73–2.62(m,3H),1.21–1.13(m,2H),1.07–0.99(m,2H)。MS(ESI):m/z 457.2[M+H]⁺。

按照与针对实施例123中的化合物(123)所描述的程序类似的程序制备下表6中的其它化合物。对于衍生自二胺结构单元的类似物，在磺酰胺形成中使用对应的单Boc二胺，并且通过用含HCl的二

烷脱保护来揭示最终化合物。

表6

实施例154

N-(4-氯苄基)-6-((1-(N-(1,3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基)-N-甲基氨磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(154)

步骤1：在25℃处，向6-((1-(苄硫基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(450mg，1.21mmol，1.0当量)于MeOH(5mL)中的溶液中逐滴添加SOCl₂(0.11mL，1.45mmol，1.2当量)，然后将所得溶液在80℃处搅拌1h。浓缩混合物，得到6-((1-(苄硫基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯。TLC R_f＝0.5(50％EtOAc/石油醚)。MS(ESI):m/z 386.1[M+H]⁺。

步骤2：使用实施例121的步骤3中所描述的方法获得6-((1-(氯磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯，不同的是用6-((1-(苄硫基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯替代(6-((1-(苄硫基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺)。立即在步骤3中使用。TLC R_f＝0.5(25％EtOAc/石油醚)。

步骤3：使用实施例123的步骤4中所描述的方法获得6-((1-(N-(1,3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯，不同的是用6-((1-(氯磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯替代1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)环丙烷-1-磺酰氯并且用2-氨基-2-甲基丙烷-1,3-二醇替代甲胺。MS(ESI):m/z 431.1[M+H]⁺。

步骤4：在25℃处，将6-((1-(N-(1,3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯(200mg，0.38mmol，1.0当量)和2,2-二甲氧基丙烷(198mg，1.90mmol，5.0当量)于THF(2mL)中的溶液用p-TsOH·H₂O(11mg，0.06mmol，0.16当量)处理。将混合物在25℃处搅拌2h，然后将其用NaHCO₃淬灭，然后将其过滤并通过RP-HPLC纯化，得到1-甲基-7-氧代-6-((1-(N-(2,2,5-三甲基-1,3-二

烷-5-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯。TLC R_f＝0.6(50％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.26(s,3H),4.07(s,2H),3.94(s,3H),3.91–3.83(m,2H),3.80–3.70(m,4H),3.14(t,J＝6.8Hz,2H),1.54(s,3H),1.51–1.48(m,2H),1.47(s,3H),1.29(s,3H),1.04–0.99(m,2H)。

步骤5：在25℃处，向1-甲基-7-氧代-6-((1-(N-(2,2,5-三甲基-1,3-二

烷-5-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯(50mg，0.11mmol，1.0当量)于THF(0.5mL)中的溶液中添加NaH(60％于矿物油中，21mg，0.53mmol，4.8当量)(气体逸出)。将混合物在25℃处搅拌0.5h，然后添加碘甲烷(301mg，2.13mmol，19.4当量)，然后将混合物在60℃处搅拌12h。将反应物用水(1mL)淬灭，用1M HCl调节至pH4-5，然后将其浓缩。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到1-甲基-6-((1-(N-甲基-N-(2,2,5-三甲基-1,3-二

烷-5-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸。MS(ESI):m/z 471.1[M+H]⁺。

步骤6：使用实施例3中所描述的方法获得N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-((1-(N-甲基-N-(2,2,5-三甲基-1,3-二

烷-5-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，不同的是用1-甲基-6-((1-(N-甲基-N-(2,2,5-三甲基-1,3-二

烷-5-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)并且用(4-氯苯基)甲胺替代4-(氨基甲基)苯甲腈盐酸盐。TLC R_f＝0.6(EtOAc)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35–7.28(m,4H),7.19–7.15(m,1H),4.57(d,J＝6.2Hz,2H),4.29(d,J＝12.4Hz,2H),4.17(s,2H),4.14(s,3H),3.75(t,J＝6.8Hz,2H),3.69(d,J＝12.4Hz,2H),3.19(t,J＝6.8Hz,2H),2.92(s,3H),1.52–1.49(m,2H),1.44(d,J＝7.6Hz,6H),1.33(s,3H),1.14–1.07(m,2H)。

步骤7：向N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-((1-(N-甲基-N-(2,2,5-三甲基-1,3-二

烷-5-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(25mg，0.038mmol，1.0当量)于MeOH(0.3mL)中的溶液中添加p-TsOH·H₂O(15mg，0.076mmol，2.0当量)。将混合物在25℃处搅拌2h，然后将其用NaHCO₃淬灭并通过RP-HPLC纯化，得到N-(4-氯苄基)-6-((1-(N-(1,3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基)-N-甲基氨磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(154)。TLC R_f＝0.2(EtOAc)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.37–7.27(m,4H),7.20(m,1H),4.56(d,J＝6.2Hz,2H),4.14(s,3H),4.04(s,2H),3.84(m,4H),3.72(m,2H),3.26–3.19(m,2H),2.97(s,3H),1.61–1.54(m,2H),1.33(s,3H),1.11–1.04(m,2H)。MS(ESI):m/z 554.2[M+H]⁺。

实施例155

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-(N-(吡啶-2-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(155)

步骤1：使用实施例123的步骤4中所描述的方法获得N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-氨磺酰基环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(155a)，不同的是用NH₃替代甲胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.98–8.88(m,1H),7.83–7.76(m,2H),7.47(m,2H),6.91(m,1H),4.46(d,J＝6.2Hz,2H),4.15–4.10(m,3H),3.97–3.89(m,2H),3.71–3.56(m,2H),3.02–2.91(m,2H),1.25–1.12(m,2H),1.05–0.94(m,2H)。MS(ESI):m/z 443.1[M+H]⁺。

步骤2：向N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-氨磺酰基环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(1.0g，2.26mmol，1.0当量)于DMF(10mL)中的溶液中添加2-溴吡啶(393mg，2.49mmol，1.1当量)、N,N′-二甲基乙二胺(100mg，1.14mmol，0.5当量)、K₂CO₃(937mg，6.78mmol，3.0当量)和CuF₂(106mg，1.04mmol，0.46当量)。将混合物在N₂下搅拌并在130℃处加热2h，然后将其用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-(N-(吡啶-2-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(155)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.93(m,1H),8.01(brd,J＝4.4Hz,1H),7.84–7.75(m,2H),7.75–7.66(m,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),7.20(br d,J＝8.6Hz,1H),6.86(br s,1H),4.46(d,J＝6.2Hz,2H),4.08(s,3H),3.94(s,2H),3.66(m,2H),2.91(m,2H),1.35–1.25(m,2H),1.02(m,2H)。MS(ESI):m/z519.9[M+H]⁺。

按照与针对实施例155中的化合物(155)所描述的程序类似的程序制备下表7中的化合物。

表7

实施例165

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-(N-(5-甲基异

唑-3-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(165)

将5-甲基异

唑-3-胺(54mg，0.55mmol，5.0当量)于THF(1.0mL)中的溶液冷却至0℃，然后逐滴添加LiHMDS(1.0M于THF中，0.55mL，0.55mmol，5.0当量)。将反应混合物在25℃处搅拌30min，然后添加1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)环丙烷-1-磺酰氯(90mg，0.11mmol，55.21％纯度，1.0当量)。将所得混合物在25℃处搅拌1.5h，然后将其在真空中浓缩。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-(N-(5-甲基异

唑-3-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(165)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.94(m,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),6.08(s,1H),4.46(d,J＝6.4Hz,2H),4.10(s,3H),3.89(s,2H),3.67(m,2H),2.95(m,2H),2.28(s,3H),1.28–1.20(m,2H),1.01(m,2H)。MS(ESI):m/z 524.0[M+H]⁺。

按照与针对实施例165中的化合物(165)所描述的程序类似的程序制备下表8中的化合物。

表8

实施例168

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(168)

步骤1：向Na₂SO₃(180mg，1.43mmol，1.0当量)于水(2mL)中的溶液中添加NaHCO₃(240mg，2.86mmol，2.0当量)。将所得混合物在50℃处搅拌1h，然后添加1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)环丙烷-1-磺酰氯(660mg，1.43mmol，1.0当量)。将所得深色混合物在50℃处搅拌12h，然后将其浓缩。将残余物用MeOH(20mL)稀释，通过过滤去除固体，并且用MeOH(3×20mL)冲洗滤饼。将滤液浓缩并悬浮于THF(20mL)中。通过过滤去除固体，并且用THF(3×20mL)冲洗滤饼，然后浓缩滤液，得到1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙烷-1-亚磺酸钠。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.92–8.88(m,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.31–7.18(m,1H),4.47(br d,J＝6.4Hz,2H),4.11(s,3H),3.79–3.74(m,2H),2.93–2.89(m,2H),0.66–0.56(m,2H),0.32(d,J＝2.4Hz,2H)。

步骤2：将1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙烷-1-亚磺酸钠(50mg，0.11mmol，1.0当量)和3-溴氧杂环丁烷(23mg，0.17mmol，1.55当量)于DMF(1mL)中的混合物在100℃处搅拌12h。浓缩反应混合物，并且将残余物通过RP-HPLC纯化，得到N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-(氧杂环丁烷-3-基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(168)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.55–7.52(m,2H),5.29–5.18(m,1H),4.95(d,J＝7.2Hz,4H),4.62(s,2H),4.21–4.17(m,3H),3.94(s,2H),3.73(m,2H),3.11(m,2H),1.49–1.44(m,2H),1.17–1.12(m,2H)。MS(ESI):m/z 484.4[M+H]⁺。

按照与针对实施例168中的化合物(168)所描述的程序类似的程序制备下表9中的化合物。

表9

实施例172

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(172)

步骤1：使用(int-11)的合成中所描述的程序获得1-甲基-6-((1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸，不同的是用3-((1-(溴甲基)环丙基)磺酰基)-3-甲基氧杂环丁烷(int-40)替代1-(溴甲基)-1-(环丙基磺酰基)环丙烷(int-1)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.23(d,J＝6.8Hz,2H),4.49(d,J＝6.8Hz,2H),4.23(s,3H),3.92(s,2H),3.72(t,J＝6.8Hz,2H),3.50(s,3H),3.14(br t,J＝6.8Hz,2H),2.00(s,3H),1.52–1.46(m,2H),1.07–1.01(m,2H)。MS(ESI):m/z384.1[M+H]⁺。

步骤2：使用实施例3中所描述的方法获得N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(172)，不同的是用1-甲基-6-((1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),5.23(d,J＝6.8Hz,2H),4.66(d,J＝6.4Hz,2H),4.49(d,J＝6.8Hz,2H),4.15(s,3H),3.91(s,2H),3.69(t,J＝6.8Hz,2H),3.19(t,J＝6.8Hz,2H),2.00(s,3H),1.52–1.45(m,2H),1.06–0.98(m,2H)。MS(ESI):m/z 498.4[M+H]⁺。

实施例173

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((3-(羟甲基)氧杂环丁烷-3-基)磺酰基)环丙基)甲基)- 1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(173)

步骤1：使用中间体(int-6)的程序获得1-甲基-7-氧代-6-((1-((3-(((三异丙基硅烷基)氧基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯，不同的是用1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-10)替代1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-5)并且用((3-((1-(溴甲基)环丙基)磺酰基)氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)三异丙基硅烷(int-41)替代1-(溴甲基)-1-(环丙基磺酰基)环丙烷(int-1)。TLC R_f＝0.5(25％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.14–5.11(m,2H),4.86(d,J＝6.8Hz,2H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),4.31(s,2H),4.22(s,3H),3.92(s,2H),3.73(t,J＝6.8Hz,2H),3.13(t,J＝6.8Hz,2H),1.54–1.48(m,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H),1.18–1.10(m,24H),1.08–1.03(m,3H)。

步骤2：使用实施例1中所描述的方法获得N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-((3-(((三异丙基硅烷基)氧基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，不同的是用1-甲基-7-氧代-6-((1-((3-(((三异丙基硅烷基)氧基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-6)。MS(ESI):m/z 670.1[M+H]⁺。

步骤3：使用实施例105的步骤5中所描述的方法获得N-(4-氰基苄基)-6-((1-((3-(羟甲基)氧杂环丁烷-3-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(173)，不同的是用N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-((3-(((三异丙基硅烷基)氧基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺替代4-((4-(1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三异丙基硅烷基)氧基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.95(t,J＝6.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),5.83(t,J＝5.6Hz,1H),4.87(d,J＝7.0Hz,2H),4.64(d,J＝7.0Hz,2H),4.46(br d,J＝6.4Hz,2H),4.11(s,3H),4.05(brd,J＝5.6Hz,2H),3.85(s,2H),3.60(br t,J＝6.8Hz,2H),2.97(br t,J＝6.8Hz,2H),1.32–1.23(m,2H),1.08–0.98(m,2H)。MS(ESI):m/z 514.4[M+H]⁺。

实施例174

6-((1-((3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(174)

步骤1：将N-(4-氰基苄基)-6-((1-((3-(羟甲基)氧杂环丁烷-3-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(173)(13mg，0.03mmol，1.0当量)、Et₃N(39mg，0.15mmol，5.0当量)、DMAP(2mg，0.015mmol，0.5当量)和p-TsCl(17mg，0.09mmol，3.0当量)于DCM(0.2mL)中的溶液在25℃处搅拌12h。将混合物用水(2mL)稀释并用DCM(3×2mL)萃取，然后将合并的有机萃取物用盐水(2mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到(3-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)氧杂环丁烷-3-基)甲基-4-甲基苯磺酸盐。MS(ESI):m/z 668.3[M+H]⁺。

步骤2：将4-甲基苯磺酸(3-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)氧杂环丁烷-3-基)甲酯(18mg，0.027mmol，1.0当量)和NaN₃(4mg，0.054mmol，2.0当量)于DMF(0.5mL)中的混合物在80℃处搅拌12h。将混合物用水(2mL)稀释并用EtOAc(3×2mL)萃取，然后将合并的有机萃取物用盐水(2mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到6-((1-((3-(叠氮基甲基)氧杂环丁烷-3-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。MS(ESI):m/z 539.3[M+H]⁺。

步骤3：将6-((1-((3-(叠氮基甲基)氧杂环丁烷-3-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(12mg，0.26mmol，1.0当量)和PPh₃(10mg，0.40mmol，1.5当量)于THF(0.5mL)和H₂O(0.1mL)中的溶液在25℃处搅拌5h。将混合物用水(3mL)稀释并用EtOAc(3×3mL)萃取，然后将合并的有机萃取物用盐水(3mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到6-((1-((3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(174)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.97(t,J＝6.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),4.85(d,J＝7.2Hz,2H),4.73(d,J＝6.8Hz,2H),4.47(br d,J＝6.2Hz,2H),4.11(s,3H),3.85(s,2H),3.61(br t,J＝6.6Hz,2H),3.22(s,2H),3.02–2.93(m,2H),1.30–1.21(m,2H),1.07–1.00(m,2H)。MS(ESI):m/z 513.3[M+H]⁺。

实施例175

N-(4-氯苄基)-6-((1-((1,3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)- 1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(175)

步骤1：使用(int-11)的合成中所描述的程序获得1-甲基-7-氧代-6-((1-((2,2,5-三甲基-1,3-二

烷-5-基)磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸，不同的是用5-((1-(溴甲基)环丙基)磺酰基)-2,2,5-三甲基-1,3-二

烷(int-42)替代1-(溴甲基)-1-(环丙基磺酰基)环丙烷(int-1)。MS(ESI):m/z 441.9[M+H]⁺。

步骤2：使用实施例3中所描述的方法获得N-(4-氯苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-((2,2,5-三甲基-1,3-二

烷-5-基)磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，不同的是用1-甲基-7-氧代-6-((1-((2,2,5-三甲基-1,3-二

烷-5-基)磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-9)。MS(ESI):m/z 565.4[M+H]⁺。

步骤3：在25℃处，向N-(4-氯苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-((2,2,5-三甲基-1,3-二

烷-5-基)磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(70mg，0.124mmol，1.0当量)于MeOH(1mL)中的搅拌溶液中添加浓HCl(12M，22mg，0.62mmol，5.0当量)。将混合物在25℃处搅拌12h，然后将其通过RP-HPLC纯化，得到N-(4-氯苄基)-6-((1-((1,3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(175)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ7.38–7.31(m,4H),4.52(s,2H),4.26(s,2H),4.16(s,3H),4.01–3.95(m,2H),3.93–3.87(m,2H),3.77(t,J＝6.8Hz,2H),3.10(t,J＝6.8Hz,2H),1.58–1.51(m,2H),1.43(s,3H),1.17–1.08(m,2H)。MS(ESI):m/z 525.4[M+H]⁺。

按照与针对实施例175中的化合物(175)所描述的程序类似的程序制备下表10中的化合物。

表10

实施例179

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1,3-二甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(179)

步骤1：使用实施例175的步骤3中所描述的方法获得6-((1-((1,3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸，不同的是用1-甲基-7-氧代-6-((1-((2,2,5-三甲基-1,3-二

烷-5-基)磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸替代N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-((2,2,5-三甲基-1,3-二

烷-5-基)磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。MS(ESI):m/z 402.1[M+H]⁺。

步骤2：在25℃处，向6-((1-((1,3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(300mg，0.75mmol，1.0当量)于MeOH(5mL)中的搅拌溶液中添加SOCl₂(267mg，2.25mmol，3.0当量)。将混合物在80℃处搅拌12h，然后将混合物浓缩并溶解在DMF(5mL)中，然后通过RP-HPLC纯化，得到6-((1-((1,3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.23(s,3H),4.19(s,2H),4.00–4.12(m,2H),4.03–3.97(m,2H),3.94(s,3H),3.74(t,J＝6.8Hz,2H),3.13(t,J＝6.8Hz,2H),1.69–1.64(m,2H),1.45(s,3H),1.14–1.07(m,2H)。MS(ESI):m/z 416.1[M+H]⁺。

步骤3：在25℃处，向6-((1-((1,3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯(250mg，0.6mmol，1.0当量)于DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加NaH(60％于矿物油中，48mg，1.2mmol，2.0当量)。在25℃处1h后，添加MeI(85mg，0.6mmol，1.0当量)，并将混合物再搅拌1h。将混合物用水(20mL)淬灭并用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到6-((1-((1-羟基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯(MS(ESI):m/z 430.3[M+H]⁺)和6-((1-((1,3-二甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯(MS(ESI):m/z 444.1[M+H]⁺)。

步骤4：使用实施例3中所描述的方法获得N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1,3-二甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(179)，不同的是用6-((1-((1,3-二甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),4.66(d,J＝6.4Hz,2H),4.16(s,5H),3.78–3.72(m,4H),3.68–3.61(m,2H),3.41(s,6H),3.17(t,J＝6.8Hz,2H),1.55–1.59(m,2H),1.45(s,3H),1.11–1.05(m,2H)。MS(ESI):m/z 544.4[M+H]⁺。

实施例180

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基) 甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(180)

步骤1：使用用于中间体(int-14)的合成的方法获得6-((1-((1-羟基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸，不同的是用6-((1-((1-羟基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸甲酯替代1-甲基-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-13)。

步骤2：使用实施例3中所描述的方法获得N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(180)，不同的是用6-((1-((1-羟基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)。MS(ESI):m/z 530.1[M+H]⁺。

实施例181和实施例182

(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(181)

以及

(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(182)

通过手性SFC分离N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(180)获得(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(181)和(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(182)。

除非另有说明，否则实施例指示相对立体化学。SFC：CHIRALPAK IC-3，5–40％MeOH(0.05％Et₂NH)，3mL/min

(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(181).¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),4.59(s,2H),4.20–4.13(m,5H),3.99(d,J＝11.6Hz,1H),3.81(d,J＝11.6Hz,1H),3.77–3.66(m,4H),3.41(s,3H),3.08(t,J＝6.8Hz,2H),1.55–1.48(m,2H),1.40(s,3H),1.13–1.08(m,2H)。MS(ESI):m/z 530.4[M+H]⁺。SFC：ee％＝99％，Rt＝5.932min。

(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(182).¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),4.59(s,2H),4.21–4.13(m,5H),3.99(d,J＝11.6Hz,1H),3.81(d,J＝11.6Hz,1H),3.77–3.65(m,4H),3.41(s,3H),3.08(t,J＝6.8Hz,2H),1.55–1.48(m,2H),1.40(s,3H),1.13–1.08(m,2H)。MS(ESI):m/z 530.4[M+H]⁺。SFC：ee％＝98％，Rt＝7.943min。

实施例183

6-((1-((1-氨基-3-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(183)

步骤1：向6-((1-((1,3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(3.40g，7.92mmol，1.0当量)于DCM(40mL)中的溶液中添加SOCl₂(1.7mL，23.75mmol，3.0当量)。将反应混合物在25℃处搅拌3h，然后将其用水(10mL)稀释并用饱和NaHCO₃调节至pH 8-9。将混合物用EtOAc(3×50mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将粗品通过柱色谱法(SiO₂，10-50％EtOAc/石油醚)纯化，得到1-甲基-6-((1-((5-甲基-2-氧代-1,3,2-二氧硫杂环己烷-5-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ5.32(d,J＝11.2Hz,1H),4.84(d,J＝13.76Hz,2H),4.51–4.39(m,5H),4.26–4.22(m,6H),4.18–4.13(m,1H),3.99–3.91(m,1H),3.80(t,J＝6.8Hz,2H),3.72(t,J＝6.8Hz,1H),3.19–3.11(m,3H),1.79(br d,J＝2.0Hz,2H),1.46–1.40(m,5H),1.37(s,3H),1.29–1.23(m,2H)。MS(ESI):m/z 476.2[M+H]⁺。

步骤2：向1-甲基-6-((1-((5-甲基-2-氧代-1,3,2-二氧硫杂环己烷-5-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(2.40g，5.26mmol，1.0当量)于DCM(20mL)、MeCN(20mL)和H₂O(1mL)中的溶液中添加NaIO₄(1.57g，7.36mmol，1.4当量)和RuCl₃(109mg，0.526mmol，0.1当量)。将反应混合物在25℃处搅拌2h，然后将其用水(40mL)稀释并用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(40mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到1-甲基-6-((1-((5-甲基-2,2-二氧代-1,3,2-二氧硫杂环己烷-5-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯。MS(ESI):m/z 492.0[M+H]⁺。

步骤3：使用实施例174的步骤2中所描述的方法获得6-((1-((1-叠氮基-2-甲基-3-(磺基氧基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯，不同的是用1-甲基-6-((1-((5-甲基-2,2-二氧代-1,3,2-二氧硫杂环己烷-5-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯替代4-甲基苯磺酸(3-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)氧杂环丁烷-3-基)甲酯。MS(ESI):m/z 535.1[M+H]⁺。

步骤4：使用用于中间体(int-14)的合成的方法获得6-((1-((1-叠氮基-2-甲基-3-(磺基氧基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸，不同的是用6-((1-((1-叠氮基-2-甲基-3-(磺基氧基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯替代1-甲基-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-13)。MS(ESI):m/z 507.2[M+H]⁺。

步骤5：使用实施例26的步骤1中所描述的方法获得3-叠氮基-2-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙基硫酸氢酯，不同的是用6-((1-((1-叠氮基-2-甲基-3-(磺基氧基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)并且用4-(氨基甲基)苯甲腈盐酸盐替代肼。MS(ESI):m/z 612.4[M+H]⁺。

步骤6：在25℃处，将3-叠氮基-2-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙基硫酸氢酯(1.40g，2.26mmol，1.0当量)于MeOH(15mL)中的溶液用H₂SO₄(17mg，0.18mmol，0.08当量)处理并将反应混合物在60℃处搅拌2h。将混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，10-50％EtOAc/石油醚)纯化，得到6-((1-((1-叠氮基-3-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.96(t,J＝6.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),5.53(t,J＝5.0Hz,1H),4.47(d,J＝6.2Hz,2H),4.17–4.04(m,5H),3.91–3.67(m,6H),3.63(br t,J＝6.8Hz,3H),2.98(br t,J＝6.8Hz,2H),1.39(br s,2H),1.34(s,3H),1.04(br d,J＝1.8Hz,2H)。MS(ESI):m/z 541.4[M+H]⁺。

步骤7：使用用于中间体(int-2)的合成的步骤3中所描述的方法获得6-((1-((1-氨基-3-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(183)，不同的是用6-((1-((1-叠氮基-3-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺替代(((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲氧基)甲基)苯(i2-b)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.95(t,J＝6.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),4.47(d,J＝6.2Hz,2H),4.15–4.09(m,5H),3.83–3.77(m,1H),3.74–3.68(m,1H),3.62(t,J＝6.8Hz,2H),3.18(d,J＝5.2Hz,1H),3.09(d,J＝13.8Hz,1H),2.97(br t,J＝6.8Hz,2H),2.87(d,J＝13.8Hz,1H),1.37–1.32(m,2H),1.29(s,3H),1.06–0.96(m,2H)。MS(ESI):m/z 515.4[M+H]⁺。

按照与针对实施例183中的化合物(183)所描述的程序类似的程序制备下表11中的化合物。

表11

实施例189

N-(4-氯苄基)-6-((1-((3,4-二羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)- 1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(189)

步骤1：使用中间体(int-6)的程序获得6-((1-((2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯，不同的是用1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-10)替代1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-5)并且用4-(2-((1-(溴甲基)环丙基)磺酰基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(int-43)替代1-(溴甲基)-1-(环丙基磺酰基)环丙烷(int-1)。TLC R_f＝0.5(50％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.57–4.45(m,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),4.27–4.17(m,4H),4.15–4.02(m,2H),3.87–3.62(m,3H),3.16–3.02(m,2H),1.60(td,J＝2.2,4.1Hz,2H),1.53(s,3H),1.47(s,3H),1.43–1.33(m,9H),1.13–1.02(m,2H)。

步骤2：使用实施例1中所描述的方法获得N-(4-氯苄基)-6-((1-((2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，不同的是用6-((1-((2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-6)并且用4-氯苯基)甲胺替代4-(氨基甲基)苯甲腈盐酸盐。

步骤3：使用实施例175的步骤3中所描述的方法获得N-(4-氯苄基)-6-((1-((3,4-二羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，不同的是用N-(4-氯苄基)-6-((1-((2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺替代N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-((2,2,5-三甲基-1,3-二

烷-5-基)磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。

实施例190和实施例191

(S)-N-(4-氯苄基)-6-((1-((3,4-二羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(190)

以及

(R)-N-(4-氯苄基)-6-((1-((3,4-二羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(191)

通过手性SFC分离N-(4-氯苄基)-6-((1-((3,4-二羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(189)获得(S)-N-(4-氯苄基)-6-((1-((3,4-二羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(190)和(R)-N-(4-氯苄基)-6-((1-((3,4-二羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(191)。

通过类似于如通过X射线晶体学所确定的具有已知立体化学的类似化合物来指定立体化学。

SFC CHIRALPAK AD-3，40％i-PrOH(0.05％Et₂NH)，3mL/min。

(S)-N-(4-氯苄基)-6-((1-((3,4-二羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(190).MS(ESI):m/z539.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.34–7.27(m,4H),7.18(br t,J＝6.1Hz,1H),4.57(d,J＝6.1Hz,2H),4.27–4.22(m,1H),4.19(td,J＝3.6,7.4Hz,1H),4.16–4.09(m,4H),3.89(d,J＝3.9Hz,1H),3.81(br dd,J＝3.8,7.2Hz,1H),3.75–3.66(m,3H),3.19(t,J＝6.9Hz,2H),2.37–2.26(m,1H),1.61(td,J＝2.5,5.1Hz,2H),1.57(s,3H),1.50(s,3H),1.09(td,J＝2.5,4.7Hz,2H)。SFC：Rt＝1.667min，99％ee。

(R)-N-(4-氯苄基)-6-((1-((3,4-二羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(191).MS(ESI):m/z539.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.32–7.27(m,3H),7.17(brt,J＝6.0Hz,1H),4.57(d,J＝6.1Hz,2H),4.27–4.22(m,1H),4.19(td,J＝3.6,7.4Hz,1H),4.16–4.09(m,4H),3.88(d,J＝3.6Hz,1H),3.84–3.77(m,1H),3.70(t,J＝6.9Hz,3H),3.19(t,J＝6.9Hz,2H),2.27(br s,1H),1.63–1.60(m,2H),1.57(s,3H),1.50(s,3H),1.09(td,J＝2.5,4.7Hz,2H)。SFC：Rt＝2.095min，98％ee。

按照与针对实施例189-实施例191中的化合物189-化合物191所描述的程序类似的程序制备下表12中的酰胺类似物。通过类似于如通过X射线晶体学所确定的具有已知立体化学的类似化合物来指定立体化学。

表12

实施例194和实施例195

(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(1,2-二羟乙基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(194)

以及

(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(1,2-二羟乙基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(195)

步骤1：使用中间体(int-6)的程序获得6-((1-((1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯，不同的是用1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-10)替代1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-5)并且用4-(1-((1-(溴甲基)环丙基)磺酰基)环丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(int-44)替代1-(溴甲基)-1-(环丙基磺酰基)环丙烷(int-1)。TLC R_f＝0.3(75％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.86(t,J＝6.8Hz,1H),4.49–4.34(m,2H),4.23(s,3H),4.20–4.13(m,2H),4.10–4.02(m,1H),3.77–3.66(m,3H),3.21–3.02(m,2H),1.55–1.46(m,4H),1.44–1.41(m,3H),1.41(s,3H),1.39(s,3H),1.20–1.11(m,2H),1.08–0.94(m,2H)。

步骤2：使用实施例1中所描述的方法获得N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，不同的是用6-((1-((1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-6)。

步骤3：使用实施例154中的步骤7中所描述的方法获得N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(1,2-二羟乙基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，不同的是用N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺替代N-(4-氯苄基)-1-甲基-6-((1-(N-甲基-N-(2,2,5-三甲基-1,3-二

烷-5-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。

步骤4：通过手性SFC分离N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(1,2-二羟乙基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺获得(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(1,2-二羟乙基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(194)和(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(1,2-二羟乙基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(195)。

除非另有说明，否则实施例指示相对立体化学。SFC：CHIRALCEL OD-3，5-40％EtOH(0.05％Et₂NH)，3mL/min

(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(1,2-二羟乙基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(194).MS(ESI):m/z 528.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.33–7.27(m,1H),4.66(d,J＝6.4Hz,2H),4.32(s,1H),4.27–4.19(m,1H),4.16(s,3H),4.15–4.08(m,1H),3.86(s,1H),3.75-3.58(m,4H),3.17(t,J＝6.8Hz,2H),2.50(s,1H),1.59–1.56(m,2H),1.54–1.44(m,2H),1.34–1.27(m,2H),1.05–0.95(m,2H)。SFC：Rt＝3.380min，ee＝100％，

(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-(1,2-二羟乙基)环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(195).MS(ESI):m/z 528.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.34–7.27(m,1H),4.66(d,J＝6.4Hz,2H),4.38–4.28(m,1H),4.26–4.19(m,1H),4.16(s,3H),4.15–4.08(m,1H),3.86(s,1H),3.66(t,J＝6.8Hz,4H),3.17(t,J＝6.8Hz,2H),2.50(s,1H),1.58(s,2H),1.55–1.46(m,2H),1.32(s,2H),1.05–0.96(m,2H)。SFC：Rt＝3.492min，ee＝96％，

按照与针对实施例194-实施例195中的化合物(194)和(195)所描述的程序类似的程序制备下表13中的酰胺类似物。

表13

实施例198

(R)-6-((1-((4-氨基-3-羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(198)

将Et₃N(4.0当量)添加到(R)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((3,4-二羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(193)(1.0当量)于CH₂Cl₂中的溶液中，然后在室温处一次性添加TsCl(2.0当量)。5h后，将溶液浓缩，再溶解在MeOH中，并且一次性添加K₂CO₃(6.0当量)。将所得悬浮液剧烈搅拌90min，然后浓缩。将粗反应混合物在CH₂Cl₂和H₂O(每个5mL)之间分配并且萃取水相(2×5mL CH₂Cl₂)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，得到所需的粗环氧化物。将NH₃(7.0当量)的甲醇溶液添加到粗环氧化物中，并且将溶液加盖并加热至60℃，持续2h。将反应混合物浓缩至干，并且将粗固体通过RP-HPLC纯化，获得(R)-6-((1-((4-氨基-3-羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(198)。MS(ESI):m/z 529.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),4.66(d,J＝6.6Hz,2H),4.28–4.17(m,2H),4.15(s,3H),3.98(m,1H),3.77–3.67(m,2H),3.18(m,2H),3.00(m,1H),2.67(m,1H),1.63–1.60(m,2H),1.51(s,3H),1.44(s,3H),1.14–1.03(m,2H)。SFC：Rt＝10.121min，ee＝100％，[CHIRALPAK IC-3，5-35％EtOH(0.05％Et₂NH)，3mL/min]。

按照与针对实施例198中的化合物(198)所描述的方法类似的程序，使用适当的二醇和胺制备下表14中的化合物。

表14

实施例210

6-((1-((4-氨基-3-羟基-2,4-二甲基戊烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(210)

步骤1：在25℃处，向N-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(1.0g，2.01mmol，1.0当量)于THF(10mL)中的溶液中添加丙-1-烯-2-基溴化镁(584mg，4.02mmol，2.0当量)。将反应混合物在25℃处搅拌2h，然后将溶液用饱和NH₄Cl(20mL)淬灭并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到(N-(4-氰基苄基)-6-((1-((3-羟基-2,4-二甲基戊-4-烯-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.94(t,J＝6.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),5.61(d,J＝3.8Hz,1H),5.00(br s,2H),4.47(d,J＝6.4Hz,3H),4.26–4.17(m,1H),4.14–4.06(m,4H),3.67–3.57(m,2H),3.10–2.95(m,2H),1.80–1.70(m,3H),1.45(s,3H),1.38(d,J＝5.4Hz,2H),1.16(s,3H),0.98(t,J＝5.4Hz,2H)。MS(ESI):m/z540.0[M+H]⁺。

步骤2：在25℃处，向N-(4-氰基苄基)-6-((1-((3-羟基-2,4-二甲基戊-4-烯-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(650mg，1.20mmol，1.0当量)于EtOH(10mL)中的溶液中添加钴催化剂(22mg，0.06mmol，0.05当量)和偶氮二甲酸二叔丁酯(416mg，1.81mmol，1.5当量)。将反应混合物在25℃处搅拌10min，然后添加PhSiH₃(130mg，1.20mmol，1.0当量)，并且将混合物在25℃处再搅拌2h。将反应物用水(10mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将混合物通过RP-HPLC纯化，得到1-(4-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)-3-羟基-2,4-二甲基戊烷-2-基)肼-1,2-二羧酸二叔丁酯。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.95(br t,J＝6.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),4.47(d,J＝6.2Hz,2H),4.25–4.15(m,1H),4.11(s,3H),3.63(br d,J＝5.2Hz,2H),2.98(br s,2H),1.55–1.22(m,35H)。MS(ESI):m/z 572.5[M-2Boc+H]⁺。

注：使用以下项中所描述的方法获得钴催化剂：Waser,J.；Gaspar,B.；Nambu,H.；Carreira,E.M.Hydrazines and azides via the metal-catalyzed hydrohydrazinationand hydroazidation of olefins.J.Am.Chem.Soc.2006,128,11693-11712。)

步骤3：在25℃处，向1-(4-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)-3-羟基-2,4-二甲基戊烷-2-基)肼-1,2-二羧酸二叔丁酯(500mg，0.65mmol，1.0当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。将反应混合物在25℃处搅拌12h，然后将其用水(10mL)稀释并且用饱和Na₂CO₃将pH调节至8～9。浓缩双相混合物，然后将残余物在DMF(10mL)中稀释，并且通过过滤去除固体。将滤液相通过RP-HPLC纯化，得到(N-(4-氰基苄基)-6-((1-((4-肼基-3-羟基-2,4-二甲基戊烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.93(t,J＝6.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),5.73(br s,1H),4.47(d,J＝6.2Hz,2H),4.23–4.15(m,1H),4.11(s,4H),4.07–4.01(m,1H),3.69–3.58(m,2H),2.98(br t,J＝6.8Hz,2H),1.53–1.45(m,3H),1.42–1.31(m,5H),1.14(s,3H),1.03–0.90(m,5H)。MS(ESI):m/z 572.5[M+H]⁺。

步骤4：通过用5％HCl(40mL)搅拌3min来活化Zn粉(30g)，然后通过过滤分离固体并用水(3×40mL)、丙酮(2×30mL)和Et₂O(2×30mL)洗涤，然后将其在高真空下干燥2h。在25℃处，将一部分该活化的Zn粉(114mg，1.75mmol，10.0当量)添加到N-(4-氰基苄基)-6-((1-((4-肼基-3-羟基-2,4-二甲基戊-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(100mg，0.175mmol，1.0当量)于AcOH(5mL)中的溶液中，10min后添加丙酮(0.1mL)。将反应物在25℃处搅拌1h，然后在60℃处搅拌11h。将反应混合物用饱和NaHCO₃(10mL)淬灭并用EtOAc(3×10mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到6-((1-((4-氨基-3-羟基-2,4-二甲基戊烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(210)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),4.61(s,3H),4.32–4.20(m,2H),4.18(s,3H),3.91(s,1H),3.76(dt,J＝3.1,6.8Hz,2H),3.37(s,1H),3.11(t,J＝6.8Hz,2H),1.62(d,J＝16.0Hz,6H),1.60–1.54(m,2H),1.30(s,3H),1.25(s,3H),1.17–1.05(m,2H)。MS(ESI):m/z557.5[M+H]⁺。

实施例211和实施例212

(R)-或(S)-6-((1-((4-氨基-3-羟基-2,4-二甲基戊烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺 (211)

以及

(R)-或(S)-6-((1-((4-氨基-3-羟基-2,4-二甲基戊烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺 (212)

通过手性SFC分离6-((1-((4-氨基-3-羟基-2,4-二甲基戊烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(210)获得(R)-或(S)-6-((1-((4-氨基-3-羟基-2,4-二甲基戊烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(211)和(R)-或(S)-6-((1-((4-氨基-3-羟基-2,4-二甲基戊烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(212)。

除非另有说明，否则实施例指示相对立体化学。SFC：CHIRALPAK IC-3，60％MeOH(0.05％Et₂NH)，3mL/min。

(R)-或(S)-6-((1-((4-氨基-3-羟基-2,4-二甲基戊烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(211).MS(ESI):m/z 557.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ7.69(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),4.59(s,2H),4.29–4.11(m,5H),3.90(s,1H),3.78–3.69(m,2H),3.37–3.33(m,1H),3.09(t,J＝6.8Hz,2H),1.62(s,3H),1.58(s,3H),1.55–1.50(m,2H),1.29(s,3H),1.24(s,3H),1.12–1.06(m,2H)。SFC：Rt＝1.071min，98％ee。

(R)-或(S)-6-((1-((4-氨基-3-羟基-2,4-二甲基戊烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(212).MS(ESI):m/z 557.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),4.49(s,2H),4.20–4.02(m,5H),3.80(s,1H),3.69–3.57(m,2H),3.25(s,1H),2.99(t,J＝6.8Hz,2H),1.52(s,3H),1.47(s,3H),1.45–1.40(m,2H),1.19(s,3H),1.14(s,3H),1.03–0.95(m,2H)。SFC：Rt＝1.754min，96％ee。

实施例213

(R)-6-((1-((3-氨基-4-羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(213)

步骤1：使用中间体(int-6)的程序获得(R)-4-(2-((1-((3-(乙氧基羰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基

唑烷-3-羧酸叔丁酯，不同的是用1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-10)替代1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-5)并且用(R)-4-(2-((1-(溴甲基)环丙基)磺酰基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基

唑烷-3-羧酸叔丁酯(int-45)替代1-(溴甲基)-1-(环丙基磺酰基)环丙烷(int-1)。MS(ESI):m/z 583.7[M+H]⁺。

步骤2：使用用于中间体(int-14)的合成的方法获得(R)-6-((1-((2-(3-(叔丁氧基羰基)-2,2-二甲基

唑烷-4-基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸，不同的是用(R)-4-(2-((1-((3-(乙氧基羰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基

唑烷-3-羧酸叔丁酯替代1-甲基-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-13)。MS(ESI):m/z 555.6[M+H]⁺。

步骤3：使用实施例3中所描述的方法获得(R)-4-(2-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基

唑烷-3-羧酸叔丁酯，不同的是用(R)-6-((1-((2-(3-(叔丁氧基羰基)-2,2-二甲基

唑烷-4-基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)。MS(ESI):m/z669.6[M+H]⁺。

步骤4：将(R)-4-(2-((1-((3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)环丙基)磺酰基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基

唑烷-3-羧酸叔丁酯(55mg，0.082mmol，1.0当量)于TFA(2.5mL)中的溶液在室温处搅拌5min，然后将其浓缩。将残余物溶解在MeOH(2mL)中，过滤并通过RP-HPLC纯化，得到(R)-6-((1-((3-氨基-4-羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(213)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.94(t,J＝6.1Hz,1H),7.78(d,J＝7.5Hz,2H),7.47(d,J＝7.9Hz,2H),4.68(s,1H),4.46(d,J＝6.0Hz,2H),4.11(s,5H),3.67(s,1H),3.61(t,J＝6.6Hz,2H),3.18(s,1H),2.97(t,J＝6.5Hz,2H),1.42(s,3H),1.37(s,3H),1.35–1.30(m,2H),1.04–0.96(m,2H)。MS(ESI):m/z 529.1[M+H]⁺。

实施例214

(R)-6-((1-((3-氨基-4-羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(214)

步骤1：使用实施例3中所描述的方法获得(R)-4-(2-((1-((3-((4-氯苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)环丙基)磺酰基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基

唑烷-3-羧酸叔丁酯，其中用(R)-6-((1-((2-(3-(叔丁氧基羰基)-2,2-二甲基

唑烷-4-基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)并且用(4-氯苯基)甲胺替代4-(氨基甲基)苯甲腈盐酸盐。MS(ESI):m/z 678.6[M+H]⁺。

步骤2：将(R)-4-(2-((1-((3-((4-氯苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)环丙基)磺酰基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基

唑烷-3-羧酸叔丁酯(55mg，0.081mmol，1.0当量)于MeOH(1.5mL)中的悬浮液冷却至0℃，然后将其用AcCl(150μL，2.110mmol，26.0当量)在几分钟内逐滴处理，同时有效搅拌。将所得悬浮液在室温处搅拌1h，然后将其浓缩。将残余物悬浮于EtOAc(2mL)中，然后通过过滤收集固体产物，用EtOAc(2×2mL)冲洗并干燥，得到(R)-6-((1-((3-氨基-4-羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(214)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.85(t,J＝6.2Hz,1H),8.04(s,3H),7.37(d,J＝7.7Hz,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),5.52(s,1H),4.37(d,J＝5.9Hz,2H),4.10(s,3H),4.09(s,2H),3.88(d,J＝10.2Hz,1H),3.70–3.58(m,3H),2.98(t,J＝6.5Hz,2H),1.58(s,3H),1.54(s,3H),1.40(s,2H),1.12(s,2H)。MS(ESI):m/z 538.5[M+H]⁺。

实施例215

((1-((3-((4-氯苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并 [3,4-c]吡啶-6-基)甲基)环丙基)磺酰基)-D-缬氨酸(215)

步骤1：将(R)-6-((1-((3-氨基-4-羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氯苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(214)(42mg，0.073mmol，1.0当量)和DIEA(0.128mL，0.731mmol，10.0当量)于CH₂Cl₂(1.5mL)中的溶液用Boc₂O(0.026mL，0.110mmol，1.5当量)处理，在室温处搅拌过夜，然后将其干加载到SiO₂上并通过柱色谱法(SiO₂，0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到(R)-(3-((1-((3-((4-氯苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)环丙基)磺酰基)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.34–7.28(m,4H),7.15(d,J＝11.9Hz,1H),5.59(s,1H),4.56(d,J＝6.0Hz,2H),4.22(d,J＝14.3Hz,1H),4.13(s,3H),4.10(d,J＝14.2Hz,1H),3.99–3.87(m,3H),3.68(h,J＝6.2,5.8Hz,2H),3.18(q,J＝7.6,7.2Hz,2H),2.55(s,1H),1.64(d,J＝3.7Hz,6H),1.45(s,9H),1.34–1.27(m,2H),1.13–1.02(m,2H)。MS(ESI):m/z 538.5[M+H]⁺。

步骤2：向(R)-(3-((1-((3-((4-氯苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)环丙基)磺酰基)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(38mg，0.0595mmol，1.0当量)、NMO(86mg，0.731mmol，12.3当量)和水(0.013mL，0.731mmol，12.3当量)于MeCN(1mL)中的溶液中添加TPAP(2.57mg，7.31μmol，0.123当量)。将所得溶液在室温处搅拌1h，然后将其用i-PrOH(0.1mL)淬灭，用水(5mL)稀释并用饱和KHSO₄酸化。用EtOAc(5×3mL)萃取混合物，然后将合并的有机萃取物用盐水洗涤两次，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物干加载到SiO₂上并通过柱色谱法[SiO₂，0-100％(3:1EtOAc-EtOH+1％AcOH)/庚烷]纯化，得到(叔丁氧基羰基)((1-((3-((4-氯苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)环丙基)磺酰基)-D-缬氨酸。MS(ESI):m/z 652.6[M+H]⁺。

步骤3：将(叔丁氧基羰基)((1-((3-((4-氯苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)环丙基)磺酰基)-D-缬氨酸(16mg，0.0245mmol，1.0当量)于TFA(1mL)中的溶液在室温处搅拌30min，然后将其浓缩。将残余物溶解在1:1MeOH-DMSO(1.6mL)中，过滤并通过RP-HPLC纯化，得到((1-((3-((4-氯苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)环丙基)磺酰基)-D-缬氨酸(215)三氟乙酸盐。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.85(t,J＝6.3Hz,1H),8.32(s,2H),7.40–7.34(m,2H),7.31(d,J＝8.5Hz,2H),4.37(d,J＝6.3Hz,2H),4.25(s,1H),4.14(d,J＝14.7Hz,1H),4.10(s,3H),4.04(d,J＝14.7Hz,1H),3.62(t,J＝6.8Hz,2H),2.99(t,J＝6.8Hz,2H),1.64(s,3H),1.62(s,3H),1.43(q,J＝8.3,6.5Hz,2H),1.16(td,J＝11.0,6.3Hz,2H)。MS(ESI):m/z 552.1[M+H]⁺。

实施例216

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(2-羟乙基)-7-氧代- 4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(216)

步骤1：使用中间体(int-6)的程序获得6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-1-(2-((三异丙基硅烷基)氧基)乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯，不同的是用7-氧代-1-(2-((三异丙基硅烷基)氧基)乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-46)替代1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-5)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.86–4.76(m,2H),4.42(m,2H),4.10–4.02(m,4H),3.76–3.70(m,2H),3.13(m,2H),2.72–2.60(m,1H),1.53–1.49(m,2H),1.40(m,3H),1.27–1.24(m,2H),1.10–1.06(m,4H),0.99–0.90(m,21H)。MS(ESI):m/z 568.1[M+H]⁺。

步骤2：使用实施例1中所描述的方法获得N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-1-(2-((三异丙基硅烷基)氧基)乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，不同的是用6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-1-(2-((三异丙基硅烷基)氧基)乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-6)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(m,1H),4.72(m,2H),4.67(d,J＝6.4Hz,2H),4.07(s,2H),4.06(m,2H),3.74(m,2H),3.21(m,2H),2.70(m,1H),1.52(m,2H),1.25(m,2H),1.06(m,21H)。MS(ESI):m/z 654.3[M+H]⁺。

步骤3：在25℃处，向N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-1-(2-((三异丙基硅烷基)氧基)乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(140mg，0.21mmol，1.0当量)于THF(2mL)中的溶液中添加TBAF(1.0M于THF中，1.1mL，1.1mmol，5.0当量)。将反应混合物在25℃处搅拌2h，然后将其用EtOAc(10mL)稀释并真空浓缩。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(2-羟乙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(216)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(m,1H),4.73(m,2H),4.66(d,J＝6.4Hz,2H),4.08(s,2H),4.02(m,2H),3.78(m,2H),3.31(m,1H),3.23(m,2H),2.82(m,1H),1.54(m,2H),1.25(m,2H),1.10(m,2H),1.05(m,2H)。MS(ESI):m/z 498.1[M+H]⁺。

按照与针对实施例216中的化合物(216)所描述的程序类似的程序制备下表15中的化合物。

表15

实施例222

N-(4-氯苄基)-1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(222)

步骤1：使用中间体(int-6)的程序获得6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-1-(2-((三异丙基硅烷基)氧基)乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯，不同的是用7-氧代-1-(2-((三异丙基硅烷基)氧基)乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-46)替代1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-5)，并且用1-(溴甲基)-1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙烷(int-2)替代1-(溴甲基)-1-(环丙基磺酰基)环丙烷(int-1)。TLC R_f＝0.6(50％EtOAc/石油醚)。MS(ESI):m/z 582.4[M+H]⁺。

步骤2：使用用于中间体(int-14)的合成的方法获得1-(2-羟乙基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸，不同的是反应在40℃处进行并且不同的是用6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-1-(2-((三异丙基硅烷基)氧基)乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯替代1-甲基-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-13)。TLC R_f＝0.4(50％EtOAc/石油醚)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ4.84(br s,1H),4.57(m,2H),4.04(s,2H),3.74(m,2H),3.63(m,2H),2.97(m,2H),1.54(s,3H),1.30–1.22(m,4H),1.07–1.02(m,2H),0.95–0.90(m,2H)。

步骤3：使用实施例87的步骤1中所描述的方法获得1-(2-(烯丙氧基)乙基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸，不同的是用1-(2-羟乙基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸替代6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯。MS(ESI):m/z 438.3[M+H]⁺。

步骤4：使用实施例3中所描述的方法获得1-(2-(烯丙氧基)乙基)-N-(4-氯苄基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，不同的是用1-(2-(烯丙氧基)乙基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)并且4-(氨基甲基)苯甲腈盐酸盐被替代为

(4-氯苯基)甲胺。MS(ESI):m/z 561.4[M+H]⁺。

步骤5：使用中间体(int-29)的合成中的步骤2中所描述的方法获得N-(4-氯苄基)-1-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(222)，不同的是用1-(2-(烯丙氧基)乙基)-N-(4-氯苄基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺替代1-(4-甲氧基苄基)-6-((1-((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.37–7.27(m,5H),4.75(t,J＝5.4Hz,2H),4.56(d,J＝6.2Hz,2H),4.12(s,2H),3.89(t,J＝5.2Hz,2H),3.70(t,J＝6.8Hz,2H),3.67–3.61(m,2H),3.61–3.55(m,2H),3.19(t,J＝6.8Hz,2H),1.61(s,3H),1.55–1.50(m,2H),1.50–1.44(m,2H),1.05–0.99(m,2H),0.91–0.83(m,2H)。MS(ESI):m/z 565.1[M+H]⁺。

实施例223

1-(2-(2-氨基乙氧基)乙基)-N-(4-氯苄基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(223)

步骤1：使用实施例105的步骤5中所描述的方法获得1-(2-羟乙基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯，不同的是用6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-1-(2-((三异丙基硅烷基)氧基)乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯替代4-((4-(1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三异丙基硅烷基)氧基)丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈。TLC R_f＝0.3(50％EtOAc/石油醚)。MS(ESI):m/z 426.3[M+H]⁺。

步骤2：使用(int-11)的合成中所描述的程序获得1-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)乙基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯，不同的是用1-(2-羟乙基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯替代1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-10)并且用1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物替代1-(溴甲基)-1-(环丙基磺酰基)环丙烷(int-1)。MS(ESI):m/z 469.4[M-Boc+H]⁺。

步骤3：使用用于中间体(int-14)的合成的方法获得1-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)乙基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸，不同的是用1-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)乙基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯替代1-甲基-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-13)。MS(ESI):m/z 441.4[M-Boc+H]⁺。

步骤4：使用实施例3中所描述的方法获得(2-(2-(3-((4-氯苄基)氨基甲酰基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，不同的是用1-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)乙基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)并且用(4-氯苯基)甲胺替代4-(氨基甲基)苯甲腈盐酸盐。MS(ESI):m/z 564.1[M-Boc+H]⁺。

步骤5：使用实施例215的步骤3中所描述的方法获得1-(2-(2-氨基乙氧基)乙基)-N-(4-氯苄基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(223)，不同的是用(2-(2-(3-((4-氯苄基)氨基甲酰基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯替代(叔丁氧基羰基)((1-((3-((4-氯苄基)氨基甲酰基)-1-甲基-7-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)环丙基)磺酰基)-D-缬氨酸。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.41(br t,J＝6.2Hz,1H),7.36–7.22(m,4H),4.75(t,J＝5.4Hz,2H),4.58(d,J＝6.2Hz,2H),4.14(s,2H),3.86(t,J＝5.4Hz,2H),3.71(t,J＝6.8Hz,2H),3.47(t,J＝5.4Hz,2H),3.20(t,J＝6.8Hz,2H),2.80(t,J＝5.2Hz,2H),1.63(s,3H),1.58–1.45(m,4H),1.08–1.00(m,2H),0.92–0.85(m,2H)。MS(ESI):m/z 564.2[M+H]⁺。

实施例224

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(2-羟丙基)-7-氧代- 4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(224)

步骤1：使用中间体(int-6)的程序获得6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(2-羟丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯，不同的是用1-(2-羟丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-47)替代1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-5)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.70–4.61(m,2H),4.44–4.39(m,2H),4.26–4.20(m,1H),4.12–4.00(m,2H),3.80–3.77(m,2H),3.17–3.14(m,2H),2.72–2.70(m,1H),1.54–1.51(m,2H),1.42–1.38(m,3H),1.27–1.24(m,5H),1.06–1.03(m,4H)。MS(ESI):m/z 426.1[M+H]⁺。

步骤2：使用用于中间体(int-14)的合成的方法获得6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(2-羟丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸，不同的是用6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(2-羟丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯替代1-甲基-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-13)。MS(ESI):m/z 398.1[M+H]⁺。

步骤3：使用实施例26的步骤1中所描述的方法获得N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(2-羟丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(224)，不同的是用6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(2-羟丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)并且用4-(氨基甲基)苯甲腈盐酸盐替代肼。MS(ESI):m/z512.2[M+H]⁺。

实施例225和实施例226

(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(2-羟丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(225)

以及

(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(2-羟丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(226)

通过手性SFC分离N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(2-羟丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺获得(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(2-羟丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(225)和(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(2-羟丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(226)。

除非另有说明，否则实施例指示相对立体化学。SFC：CHIRALPAK AD-3，5–40％i-PrOH(0.05％Et₂NH)，3mL/min

(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(2-羟丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(225).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),4.68–4.65(m,2H),4.63–4.62(m,1H),4.53–4.51(m,1H),4.20(s,1H),4.15–4.01(m,2H),3.79–3.76(m,2H),3.35–3.34(m,1H),3.25–3.18(m,2H),2.81–2.75(m,1H),1.54–1.51(m,2H),1.27–1.23(m,5H),1.13–1.04(m,2H),1.04–1.00(m,2H)。MS(ESI):m/z 512.3[M+H]⁺。SFC：Rt＝1.965min，100％ee

(R)-或(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(2-羟丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(226).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.30–7.29(m,1H),4.67–4.65(m,2H),4.63–4.62(m,1H),4.53–4.51(m,1H),4.20(s,1H),4.15–4.01(m,2H),3.79–3.76(m,2H),3.35–3.34(m,1H),3.25–3.18(m,2H),2.81–2.75(m,1H),1.54–1.51(m,2H),1.27–1.23(m,5H),1.13–1.04(m,2H),1.04–1.00(m,2H)。MS(ESI):m/z 512.3[M+H]⁺。SFC：Rt＝2.140min，98％ee

实施例227

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-1-(2-氧代丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(227)

步骤1：使用中间体(int-6)的程序获得6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-((1-羟基环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯，不同的是用1-((1-羟基环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-49)替代1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-5)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.77(s,2H),4.41(m,2H),4.08(s,2H),3.88(s,2H),3.83–3.75(m,2H),3.16(m,2H),2.74(tt,J＝4.8,8.0Hz,1H),2.65(m,1H),1.76–1.70(m,1H),1.56–1.49(m,2H),1.40(m,3H),1.31–1.18(m,6H),1.16–1.01(m,7H),0.87–0.72(m,4H)。MS(ESI):m/z 438.0[M+H]⁺。

步骤2：使用用于中间体(int-14)的合成的方法获得6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-((1-羟基环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸，不同的是用6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-((1-羟基环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯替代1-甲基-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-13)。MS(ESI):m/z 410.2[M+H]⁺。

步骤3：使用实施例3中所描述的方法获得N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-1-(2-氧代丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(227)，不同的是用6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-((1-羟基环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(m,1H),5.34(s,2H),4.65(d,J＝6.0Hz,2H),4.03(s,2H),3.79(t,J＝6.8Hz,2H),3.24(t,J＝6.8Hz,2H),2.73–2.62(m,1H),2.52(q,J＝7.2Hz,2H),1.53–1.47(m,2H),1.27–1.18(m,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H),1.09–0.99(m,4H)。MS(ESI):m/z 524.3[M+H]⁺。

实施例228

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-((1-羟基环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(228)

使用实施例1中所描述的方法获得N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-((1-羟基环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(228)，不同的是用6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-((1-羟基环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-6)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.27(m,1H),4.70(s,2H),4.67(m,2H),4.09(s,2H),3.79(m,2H),3.24(m,2H),2.85–2.75(m,1H),1.55–1.50(m,2H),1.29–1.20(m,2H),1.12–1.06(m,2H),1.06–1.01(m,2H),0.88–0.81(m,2H),0.81–0.74(m,2H)。MS(ESI):m/z 524.2[M+H]⁺。

实施例229

N-(4-氯苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)- 7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(229)

步骤1：使用中间体(int-6)的程序获得6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯，不同的是用1-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-51)替代1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-5)。MS(ESI):m/z 440.1[M+H]⁺。

步骤2：使用实施例1中所描述的方法获得N-(4-氯苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(229)，不同的是用6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-6)并且用(4-氯苯基)甲胺替代4-(氨基甲基)苯甲腈盐酸盐。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.33–7.28(m,4H),7.16–7.13(m,1H),4.58–4.54(m,4H),4.07(s,2H),3.87(s,1H),3.79–3.75(m,2H),3.25–3.22(m,2H),2.74–2.69(m,1H),1.52–1.49(m,2H),1.25–1.17(m,8H),1.10–1.02(m,4H)。MS(ESI):m/z 535.2[M+H]⁺。

按照与针对实施例229中的化合物(229)所描述的程序类似的程序制备下表16中的化合物。

表16

实施例236

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(3-羟丙基)-7-氧代- 4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(236)

步骤1：使用中间体(int-6)的程序获得6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(3-羟丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(单体)和6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(3-羟丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸3-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-3-(乙氧基羰基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)丙酯(二聚体)，不同的是用1-(3-羟丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-53)替代1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-5)。

6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(3-羟丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(单体).MS(ESI):m/z 426.1[M+H]⁺。

6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(3-羟丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸3-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-3-(乙氧基羰基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)丙酯(二聚体).MS(ESI):m/z 805.2[M+H]⁺。

步骤2：使用用于中间体(int-14)的合成的方法获得6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(3-羟丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸，不同的是用6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(3-羟丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(单体)或6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(3-羟丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸3-(6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-3-(乙氧基羰基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)丙酯(二聚体)替代1-甲基-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-13)。MS(ESI):m/z 398.1[M+H]⁺。

步骤3：使用实施例26的步骤1中所描述的方法获得N-(4-氰基苄基)-6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(3-羟丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(236)，不同的是用6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-(3-羟丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)并且用4-(氨基甲基)苯甲腈盐酸盐替代肼。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.32–7.30(m,1H),4.73–4.67(m,4H),4.10(s,2H),3.80–3.77(m,2H),3.51–3.43(m,3H),3.25–3.22(m,2H),2.90–2.87(m,1H),2.10–2.08(m,2H),1.55–1.54(m,2H),1.26–1.24(m,2H),1.12–1.10(m,2H),1.06–1.04(m,2H)。MS(ESI):m/z 512.2[M+H]⁺。

实施例237

N-(4-氰基苄基)-1-(3-羟丙基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)- 7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(237)

步骤1：使用中间体(int-6)的程序获得1-(3-羟丙基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(单体)和1-(3-羟丙基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸3-(3-(乙氧基羰基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)丙酯(二聚体)，不同的是用1-(3-羟丙基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-53)替代1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-5)并且用1-(溴甲基)-1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙烷(int-2)替代1-(溴甲基)-1-(环丙基磺酰基)环丙烷(int-1)。

1-(3-羟丙基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(单体).MS(ESI):m/z 440.1[M+H]⁺。

1-(3-羟丙基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸3-(3-(乙氧基羰基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)丙酯(二聚体).MS(ESI):m/z 833.3[M+H]⁺。

步骤2：使用用于中间体(int-14)的合成的方法获得1-(3-羟丙基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸，不同的是用1-(3-羟丙基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(单体)或1-(3-羟丙基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸3-(3-(乙氧基羰基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)丙酯(二聚体)替代1-甲基-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-13)。MS(ESI):m/z 412.1[M+H]⁺。

步骤3：使用实施例26的步骤1中所描述的方法获得N-(4-氰基苄基)-1-(3-羟丙基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(237)，不同的是用1-(3-羟丙基)-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)并且用4-(氨基甲基)苯甲腈盐酸盐替代肼。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(m,1H),4.69–4.66(m,4H),4.14(s,2H),3.74–3.71(m,2H),3.50–3.47(m,2H),3.22–3.19(m,2H),2.10–2.06(m,2H),1.61(s,3H),1.58–1.55(m,2H),1.47–1.46(m,2H),1.04–1.03(m,2H),0.89–0.88(m,2H)。MS(ESI):m/z 526.2[M+H]⁺。

实施例238

1-(2-(2-溴乙氧基)乙基)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基) 磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(238)

步骤1：将N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(49)(100mg，0.206mmol，1.0当量)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(47.8mg，0.206mmol，1.0当量)于DMF(1mL)中的溶液用Cs₂CO₃(134mg，0.412mmol，2.0当量)处理。在室温处2h后，将反应混合物用饱和NH₄Cl溶液和EtOAc稀释，然后分离各层。用EtOAc(3×5mL)萃取水层，并且将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到油状物。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，0–100％，EtOAc/庚烷)纯化，得到1-(2-(2-溴乙氧基)乙基)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(238)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.63(d,J＝7.9Hz,2H),7.45(d,J＝7.9Hz,2H),7.31(d,J＝6.1Hz,1H),4.75(t,J＝5.3Hz,2H),4.65(d,J＝5.7Hz,2H),4.16(s,2H),3.90(t,J＝5.3Hz,2H),3.85(d,J＝6.5Hz,2H),3.72(dt,J＝10.8,6.3Hz,4H),3.38(t,J＝5.9Hz,2H),3.18(t,J＝6.8Hz,2H),3.14(d,J＝6.5Hz,1H),1.59(d,J＝2.4Hz,2H),1.50(s,6H),1.31–1.21(m,1H),1.11–1.04(m,2H)。MS(ESI):m/z 636.2[M+H]⁺。

实施例239

乙二醇大环N-(4-氰基苄基)甲酰胺(239)

步骤1：将6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-29)(750mg，1.44mmol，1.0当量)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.51g，6.50mmol，4.5当量)溶解在DMF(7.2mL)中，并且在23℃处添加NaH(60％于矿物油中，144mg，3.61mmol，2.5当量)(气体逸出)。将混合物超声处理20min，然后搅拌20min。将反应混合物用饱和NH₄Cl和EtOAc稀释，并且然后用EtOAc(3×20mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到6-((1-((1-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.33(d,J＝8.7Hz,2H),6.81(d,J＝8.8Hz,2H),5.72(s,2H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),4.15(s,2H),3.81(t,J＝6.1Hz,2H),3.76(s,3H),3.73–3.61(m,8H),3.46(t,J＝6.0Hz,2H),3.07(t,J＝6.9Hz,2H),1.59(d,J＝1.3Hz,2H),1.55(t,J＝3.6Hz,2H),1.48(s,6H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H),1.09–0.99(m,2H)。MS(ESI):m/z 670.5[M+H]⁺。

步骤2：将6-((1-((1-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(510mg，0.760mmol，1.0当量)于TFA(3.5mL)中的溶液在30℃处搅拌3h。将混合物用CH₂Cl₂(5mL)和水(5mL)稀释，并且用固体Na₂CO₃碱化至pH 10(气体逸出)。用EtOAc(3×4mL)萃取水层，并且然后将合并的有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到6-((1-((1-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ4.41(q,J＝7.1Hz,2H),4.21(s,2H),3.87–3.62(m,16H),3.48(t,J＝6.0Hz,2H),3.12(t,J＝6.9Hz,2H),1.61–1.57(m,3H),1.49(s,7H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H),1.16–1.06(m,2H)。MS(ESI):m/z 550.4[M+H]⁺。

步骤3：将6-((1-((1-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(400mg，0.690mmol，1.0当量)和Cs₂CO₃(743mg，2.281mmol，3.0当量)于DMF(100mL)中的混合物在室温处搅拌16h，然后将其用EtOAc(100mL)和H₂O(50mL)稀释。用EtOAc(3×50mL)萃取水层，并且将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将所得产物通过柱色谱法(SiO₂，50→100％EtOAc/庚烷)纯化，得到乙二醇大环乙酯。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ4.41(q,J＝7.1Hz,2H),3.80(s,4H),3.58(d,J＝4.5Hz,5H),3.18(s,2H),1.61(s,2H),1.45(s,6H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H),1.17(s,1H)。MS(ESI):m/z 470.2[M+H]⁺。

步骤4：使用用于中间体(int-14)的合成的方法获得乙二醇大环羧酸，不同的是用乙二醇大环乙酯替代1-甲基-6-((1-((1-甲基环丙基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(int-13)。MS(ESI):m/z 442.4[M+H]⁺。

步骤5：使用实施例3中所描述的方法获得乙二醇大环N-(4-氰基苄基)甲酰胺(239)，不同的是用乙二醇大环羧酸替代6-((1-(环丙基磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸(int-11)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.91(t,J＝6.3Hz,1H),7.81–7.76(m,2H),7.52–7.47(m,2H),4.47(d,J＝6.2Hz,2H),3.71(dd,J＝13.9,6.4Hz,4H),3.54(s,6H),3.01(t,J＝7.0Hz,2H),1.41(s,2H),1.32(s,6H),1.21(s,2H)。MS(ESI):m/z 556.5[M+H]⁺。

实施例240

乙二醇大环N-(4-氯苄基)甲酰胺(240)

使用实施例240中所描述的程序获得乙二醇大环N-(4-氯苄基)甲酰胺(240)，不同的是在步骤5中用(4-氯苯基)甲胺替代4-(氨基甲基)苯甲腈。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.82(t,J＝6.4Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),4.38(d,J＝6.3Hz,2H),3.76–3.64(m,4H),3.53(s,6H),3.37(s,4H),3.00(t,J＝7.0Hz,2H),1.40(s,2H),1.31(s,6H),1.22(d,J＝9.6Hz,3H)。MS(ESI):m/z 565.5[M+H]⁺。

实施例241

内酰胺大环N-(4-氰基苄基)甲酰胺(241)

步骤1：在室温处，将N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(49)(100mg，0.206mmol，1.0当量)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(47.8mg，0.206mmol，1.0当量)于DMF(500μL)中的溶液用Cs₂CO₃(134mg，0.412mmol，2.0当量)处理。2h后，一次性添加NaN₃(26.8mg，0.412mmol，2.0当量)，并且将混合物在室温处搅拌30min，然后在40℃处搅拌12h。添加另外的NaN₃(26.8mg，0.412mmol，2.0当量)，并且将混合物加热至60℃，持续1h，然后将其用H₂O(5mL)和EtOAc(5mL)稀释。用EtOAc(3×5mL)萃取水相，并且将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，0–100％，EtOAc/庚烷)纯化，得到1-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙基)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。MS(ESI):m/z599.5[M+H]⁺。

步骤2：将1-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙基)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(80mg，0.134mmol，1.0当量)和NMO一水合物(181mg，1.34mmol，10当量)溶解在MeCN(700μL)中，然后在室温处添加TPAP(3.76mg，10.69μmol，0.08当量)。2h后，添加另外的TPAP(3.76mg，10.69μmol，0.08当量)。搅拌1h后，将反应混合物用i-PrOH(100μL)淬灭并浓缩。将残余物用2M NaHSO₄酸化至pH 3并用Et₂O(6×5mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到含有2-((1-((1-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙基)-3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙酸和1-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙基)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺的～5:1混合物的油状物。

步骤3：在室温处，向来自步骤2的粗料、2,3,4,5,6-五氟苯酚(24.6mg，0.134mmol，1.0当量)和DMAP(1.6mg，0.013mmol，0.1当量)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中一次性添加EDC(38.4mg，0.200mmol，1.5当量)。1h后，将反应混合物用H₂O(3mL)稀释并用CH₂Cl₂(3×5mL)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，0-100％，EtOAc/庚烷)纯化，得到2-((1-((1-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙基)-3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙酸全氟苯酯。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.70–7.56(m,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(s,1H),4.75(d,J＝5.0Hz,2H),4.64(d,J＝6.2Hz,2H),4.15(s,2H),3.88(d,J＝5.0Hz,2H),3.71(d,J＝7.7Hz,2H),3.66–3.56(m,2H),3.28(d,J＝4.9Hz,2H),3.18(s,2H),1.91(d,J＝3.7Hz,6H),1.64(s,2H),1.19(s,2H)。MS(ESI):m/z 779.6[M+H]⁺。另外，在纯化期间回收醛。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ9.77(d,J＝3.3Hz,1H),7.66–7.58(m,2H),7.45(d,J＝7.9Hz,2H),7.35(s,1H),4.74(q,J＝4.7Hz,2H),4.64(t,J＝4.6Hz,2H),3.95(d,J＝3.4Hz,2H),3.88(d,J＝4.9Hz,2H),3.63(dt,J＝26.7,5.8Hz,4H),3.28(t,J＝4.6Hz,2H),3.17(d,J＝6.6Hz,2H),1.61(d,J＝3.7Hz,9H),1.49(s,2H),1.10(s,2H)。MS(ESI):m/z597.4[M+H]⁺。

步骤4：将2-((1-((1-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙基)-3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙酸全氟苯酯(36mg，0.046mmol，1.0当量)和Ph₃P(36.4mg，0.139mmol，3.0当量)于甲苯(10mL)中的溶液加热至110℃，持续4h。将混合物冷却并浓缩，然后将残余物溶解在4:1MeCN/H₂O(1mL)中并在60℃处加热14h。将混合物浓缩并通过制备型TLC[R_f＝0.3，70％(3:1EtOAc-EtOH)/庚烷]纯化。将二氧化硅在10％MeOH/DCM中搅拌，过滤并浓缩，得到半纯材料。通过RP-HPLC进一步纯化得到内酰胺大环N-(4-氰基苄基)甲酰胺(241)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.94(t,J＝6.3Hz,1H),7.85(s,1H),7.81–7.75(m,2H),7.52–7.44(m,2H),4.47(d,J＝6.2Hz,2H),3.75(t,J＝4.5Hz,2H),3.62–3.58(m,6H),3.24(s,2H),2.96(t,J＝6.9Hz,2H),1.95–1.70(m,6H),1.24(s,2H),0.99(s,2H)。MS(ESI):m/z 569.5[M+H]⁺。

实施例242

胺大环N-(4-氰基苄基)甲酰胺(242)

步骤2：将1-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙基)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(80mg，0.134mmol，1.0当量)和NMO一水合物(181mg，1.34mmol，10当量)溶解在MeCN(700μL)中，然后在室温处添加TPAP(3.76mg，10.69μmol，0.08当量)。2h后，添加另外的TPAP(3.76mg，10.69μmol，0.08当量)。搅拌1h后，将反应混合物用i-PrOH(100μL)淬灭并浓缩。将残余物用2M NaHSO₄酸化至pH 3并用Et₂O(6×5mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到2-((1-((1-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙基)-3-((4-氰基苄基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)环丙基)磺酰基)-2-甲基丙酸和1-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙基)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺的～5:1混合物。

步骤3：将从实施例241中的步骤3获得的1-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙基)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(15mg，0.025mmol，1.0当量)和Ph₃P(19mg，0.075mmol，3.0当量)于甲苯(3mL)中的溶液加热至110℃，持续16h。将混合物冷却至室温并一次性添加NaBH₄(2.8mg，0.075mmol，3.0当量)。10min后，添加MeOH(100μL)(气体逸出)，然后将混合物用H₂O(5mL)和CH₂Cl₂(5mL)稀释。用CH₂Cl₂(3×5mL)萃取水相，并且将合并的有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。将粗料通过RP-HPLC纯化，得到胺大环N-(4-氰基苄基)甲酰胺(242)。¹H NMR(500MHz,MeOH-d₄)δ8.93(t,J＝5.2Hz,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),5.61(br s,2H),4.63(d,J＝5.2Hz,2H),3.71-3.87(m,6H),3.42(s,2H),3.14(br s,2H),2.05(br s,2H),1.24–1.77(d,J＝75.6Hz,4H)。MS(ESI):m/z 555.7[M+H]⁺。

实施例243

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(N-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-1- 甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(243)

使用针对实施例155所提供的程序合成N-(4-氰基苄基)-6-((1-(N-(6-(羟甲基)吡啶-2-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(243)(还参见Wang等人，Tet.Lett.,第7-10页，第53页，2012年)，不同的是用(6-溴-2-吡啶基)甲醇替代2-溴吡啶。使用实施例123的步骤4中所描述的方法获得中间体155a，不同的是用NH₃替代甲胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.93(t,J＝6.2Hz,1H),8.40(s,1H),8.31(d,J＝12.4Hz,2H),7.83–7.76(m,2H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),4.47(d,J＝6.2Hz,2H),4.10(s,3H),3.96(s,2H),3.63(t,J＝6.8Hz,2H),3.17(s,1H),2.89(t,J＝6.8Hz,2H),1.47(s,2H),1.24(s,2H),1.16(q,J＝5.3Hz,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.86。LCMS(ESI):m/z 550.2[M+H]⁺。

实施例244

6-((1-(N-(6-乙酰氨基吡啶-2-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1- 甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(244)

使用针对实施例155所提供的程序合成6-((1-(N-(6-乙酰氨基吡啶-2-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(244)，不同的是用N-(6-氨基吡啶-2-基)乙酰胺替代2-溴吡啶。使用实施例123的步骤4中所描述的方法获得中间体155a，不同的是用NH₃替代甲胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(d,J＝15.8Hz,2H),8.93(t,J＝6.3Hz,1H),7.83–7.70(m,3H),7.67(t,J＝7.9Hz,1H),7.51–7.44(m,2H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),4.47(d,J＝6.2Hz,2H),4.12(s,3H),3.96(s,2H),3.62(t,J＝6.8Hz,2H),2.91(t,J＝6.8Hz,2H),2.83(t,J＝6.8Hz,0H),2.11(s,3H),1.49(q,J＝5.0Hz,2H),1.13–1.05(m,2H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.07。LCMS(ESI):m/z 577.2[M+H]⁺。

实施例245

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-(N-(吡嗪-2-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(245)

使用针对实施例155所提供的程序合成N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-(N-(吡嗪-2-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(245)，不同的是用2-溴吡嗪替代2-溴吡啶。使用实施例123的步骤4中所描述的方法获得中间体(155a)，不同的是用NH₃替代甲胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.93(t,J＝6.2Hz,1H),8.40(s,1H),8.31(d,J＝12.4Hz,2H),7.83–7.76(m,2H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),4.47(d,J＝6.2Hz,2H),4.10(s,3H),3.96(s,2H),3.63(t,J＝6.8Hz,2H),3.17(s,1H),2.89(t,J＝6.8Hz,2H),1.47(s,2H),1.24(s,2H),1.16(q,J＝5.3Hz,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-74.86。LCMS(ESI):m/z 521.2[M+H]⁺。

实施例246

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-(N-苯基氨磺酰基)环丙基)甲基)-4,5, 6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(246)

使用针对实施例155所提供的程序合成N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-(N-苯基氨磺酰基)环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(246)，不同的是用溴苯替代2-溴吡啶。使用实施例123的步骤4中所描述的方法获得中间体(155a)，不同的是用NH₃替代甲胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,2H),8.94(t,J＝6.3Hz,2H),8.08–7.69(m,3H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.42–7.18(m,4H),7.13(t,J＝7.2Hz,1H),4.47(d,J＝6.1Hz,3H),4.11(s,3H),3.91(s,2H),3.61(t,J＝6.8Hz,4H),2.94(t,J＝6.8Hz,2H),1.14(q,J＝4.9,4.5Hz,2H),1.10–0.89(m,2H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ–74.76。LCMS(ESI):m/z 519.2[M+H]⁺。

实施例247

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(N-(3-氟吡啶-2-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基- 7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(247)

使用针对实施例155所提供的程序合成N-(4-氰基苄基)-6-((1-(N-(3-氟吡啶-2-基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(247)，不同的是用3-氟吡啶-2-胺替代2-溴吡啶。使用实施例123的步骤4中所描述的方法获得中间体(155a)，不同的是用NH₃替代甲胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(t,J＝6.3Hz,1H),7.76(dd,J＝27.1,8.7Hz,3H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),4.47(d,J＝6.2Hz,3H),4.12(s,3H),4.04(s,2H),3.69(t,J＝6.8Hz,2H),2.93(t,J＝6.8Hz,2H),1.42(s,2H),1.13(s,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.17。LCMS(ESI):m/z 538.2[M+H]⁺。

实施例248

N-(4-氰基苄基)-6-((1-(N-(2-氰基苯基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(248)

使用针对实施例155所提供的程序合成N-(4-氰基苄基)-6-((1-(N-(2-氰基苯基)氨磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(248)，不同的是用溴苯替代2-溴吡啶。使用实施例123的步骤4中所描述的方法获得中间体(155a)，不同的是用NH₃替代甲胺。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.16(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.82–7.61(m,2H),7.61–7.41(m,2H),4.62(s,2H),4.26–4.14(m,1H),4.13–4.02(m,3H),3.87(t,J＝6.8Hz,2H),3.11(q,J＝7.1Hz,2H),1.54(s,2H),1.31(s,2H),1.27–1.10(m,2H)。19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-77.96。LCMS(ESI):m/z 545.2[M+H]⁺。

实施例249-实施例251

N-(4-氯-3-氟苄基)-6-((1-((3,4-二羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺

使用针对实施例189所提供的程序合成N-(4-氯-3-氟苄基)-6-((1-((3,4-二羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(249)，不同的是用(4-氯苯基)-甲胺用(4-氯-3-氟苯基)-甲胺替代(4-氯苯基)甲胺。以类似于实施例190和实施例191中描述的方式通过手性SFC分离获得对映体(250，251)。

N-(4-氯-3-氟苄基)-6-((1-((3,4-二羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(249)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(t,J＝6.3Hz,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),7.16(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),4.39(d,J＝6.2Hz,2H),4.19–4.03(m,5H),3.86(dd,J＝7.1,3.4Hz,1H),3.70–3.53(m,3H),3.36(dd,J＝11.4,7.1Hz,1H),2.98(t,J＝6.8Hz,2H),2.48(s,5H),1.50–1.24(m,8H),1.07–0.96(m,2H),0.96–0.92(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.61(d,J＝83.6Hz),-116.87–-117.83(m)。LCMS(ESI):m/z 557.2[M+H]⁺。

(R)-N-(4-氯-3-氟苄基)-6-((1-((3,4-二羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(250)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(t,J＝6.3Hz,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),7.16(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),4.39(d,J＝6.2Hz,2H),4.19–4.03(m,5H),3.86(dd,J＝7.1,3.4Hz,1H),3.70–3.53(m,3H),3.36(dd,J＝11.4,7.1Hz,1H),2.98(t,J＝6.8Hz,2H),2.48(s,5H),1.50–1.24(m,8H),1.07–0.96(m,2H),0.96–0.92(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.61(d,J＝83.6Hz),-116.87–-117.83(m)。LCMS(ESI):m/z 557.2[M+H]⁺。SFC：Rt＝4.87min，99％ee。

(S)-N-(4-氯-3-氟苄基)-6-((1-((3,4-二羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(251).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(t,J＝6.3Hz,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),7.16(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),4.39(d,J＝6.2Hz,2H),4.19–4.03(m,5H),3.86(dd,J＝7.1,3.4Hz,1H),3.70–3.53(m,3H),3.36(dd,J＝11.4,7.1Hz,1H),2.98(t,J＝6.8Hz,2H),2.48(s,5H),1.50–1.24(m,8H),1.07–0.96(m,2H),0.96–0.92(m,1H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.61(d,J＝83.6Hz),-116.87–-117.83(m)。LCMS(ESI):m/z 557.2[M+H]⁺。SFC：Rt＝6.47min，99％ee。

实施例252

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((3,4-二羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺

使用针对实施例189所提供的程序合成N-(4-氰基苄基)-6-((1-((3,4-二羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(252)，不同的是用4-(氨基甲基)苯甲腈替代(4-氯苯基)甲胺。以类似于实施例190和实施例191中描述的方式通过手性SFC分离获得对映体(192)和(193)。

N-(4-氰基苄基)-6-((1-((3,4-二羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(252)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(t,J＝6.3Hz,1H),7.83–7.76(m,2H),7.51–7.44(m,2H),4.47(d,J＝6.3Hz,2H),4.19–4.00(m,5H),3.86(dd,J＝7.1,3.4Hz,1H),3.70–3.53(m,3H),3.36(dd,J＝11.4,7.1Hz,1H),2.97(t,J＝6.8Hz,2H),1.42(s,3H),1.31(d,J＝18.3Hz,5H),1.08–0.92(m,2H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.33,-83.92,-84.58。LCMS(ESI):m/z 530.1[M+H]⁺。

(S)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((3,4-二羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(192)：19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.33,-83.92,-84.58。

(R)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((3,4-二羟基-2-甲基丁烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-1-甲基-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(193)：19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.33,-83.92,-84.58。

实施例262

N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-氨磺酰基环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢- 1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺

使用针对实施例129所提供的程序合成N-(4-氰基苄基)-1-甲基-7-氧代-6-((1-氨磺酰基环丙基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(262)，不同的是用对应的胺替代NH₃。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(t,J＝6.3Hz,1H),7.87–7.68(m,2H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),6.91(s,2H),4.47(d,J＝6.2Hz,2H),4.12(s,2H),3.94(s,2H),3.68(t,J＝6.8Hz,2H),2.98(t,J＝6.8Hz,2H),1.20(dd,J＝6.8,4.5Hz,2H),1.14–0.89(m,2H)。LCMS(ESI):m/z 443.2[M+H]⁺。

本公开的化合物还可用作在本公开的范围内的其它化合物的合成中的中间体。作为一个示例，参考实施例155，其中本实施例262用作最终产物实施例155的中间体(标记为155a)。

使用以下方法测定本发明化合物的生物活性。

CMV和HSV聚合酶蛋白产生

人CMV DNA聚合酶UL54和人HSV DNA聚合酶UL30两者均作为全长野生型重组蛋白的N端MBP融合产生，以增强昆虫细胞表达系统中的可溶性表达。蛋白质通过杆状病毒转导在sf9昆虫细胞中表达，并且在48小时后收获细胞。使用标准Ni-IMAC纯化策略通过N端六组氨酸标签纯化可溶性蛋白质，然后进行肝素亲和色谱法。两种最终的MBP融合蛋白的纯度超过90％，并且UL54的产率高达每升培养物1.8mg，而UL30的产率高达每升培养物15mg。所有纯化步骤均在冰上进行，其中缓冲液在冰上冷却，并且FPLC级分收集器设置为6℃。将最终的UL54蛋白浓缩并在-20℃处储存在含有35mM Tris pH7.5、375mM NaCl、42.5％甘油和1mMTCEP的缓冲液中。将UL30蛋白在-80℃处储存在含有20mM HEPES pH7.0、420mM NaCl、20％甘油、6mM咪唑和0.8mM DTT的缓冲液中。

CMV和HSV聚合酶生物化学测定

如Ma等人中所描述，使用基于分子信标的测定测量DNA聚合酶活性。将100pM CMV聚合酶或625pM HSV聚合酶添加到含有20mM Tris pH＝7.5、100mM NaCl、10mM MgCl₂、0.01％Tween-20、0.5mM EDTA、10％蔗糖和1mM DTT的缓冲液中。将抑制剂与聚合酶在室温处预温育30分钟。通过添加含有1.25μm dATP、1.25μm dCTP、1.25μm dTTP、1.25μmdGTP、200nm引物B(5'-GAC GGG AAG-3'5'-GAC GGG AAG-3')和100nM分子信标(5'-5,6-FAM-CCTCTC CGT GTC TTG TAC TTC CCG TCA GAG AGG-BHQ1-3')的混合物来引发反应。对于人CMV聚合酶，将反应物在室温处温育60分钟。对于HSV聚合酶，将反应物在室温处温育20分钟。然后使用480nm的激发和535nm的发射在Perkin-Elmer EnVision 2101读取器(荧光)上读取反应物。使用内部Novartis软件(Helios)测定IC50。参考文献：Ma等人(2006).Real-timemonitoring of DNA polymerase activity using molecular beacon.AnalyticalBiochemistry,353(1):141–143

CMV聚合酶和HSV聚合酶测定方案

将100pM CMV聚合酶或625pM HSV聚合酶添加到含有20mM Tris pH＝7.5、100mMNaCl、10mM MgCl2、0.01％Tween-20、0.5mM EDTA、10％蔗糖和1mM DTT的缓冲液中。将抑制剂与聚合酶在室温处预温育30分钟。通过添加含有1.25μm dATP、1.25μm dCTP、1.25μmdTTP、1.25μmdGTP、200nm引物B(5'-GAC GGG AAG-3'5'-GAC GGG AAG-3')和100nM分子信标(5'-5,6-FAM-CCT CTC CGT GTC TTG TAC TTC CCG TCA GAG AGG-BHQ1-3')的混合物来引发反应。对于人CMV聚合酶，将反应物在室温处温育60分钟。对于HSV聚合酶，将反应物在室温处温育20分钟。然后使用480nm的激发和535nm的发射在Perkin-Elmer EnVision 2101读取器(荧光)上读取反应物。

细胞疱疹病毒复制测定

化合物稀释液：

对于所有病毒测定，将10mM DMSO储备化合物溶液在96孔透明圆底板中以3.16倍稀释度在DMSO中连续稀释。然后将化合物在测定培养基中以1:20稀释，并且随后将10μL这些稀释液添加到细胞中，使最终化合物浓度在0.5％DMSO/测定培养基中范围为0.0159μM至50μM，或在0.5％DMSO/测定培养基中范围为0.00318μM至10μM。

CMV荧光素酶测定：

该测定使用编码荧光素酶的HCMV。荧光素酶在AD169菌株中的晚期病毒基因(pp28)启动子的控制下表达，使得报告基因的表达取决于病毒DNA复制。影响从病毒进入DNA复制的任何阶段的化合物导致荧光素酶水平的变化。

对于化合物1-化合物242，根据以下程序通过荧光素酶活性测量在存在或不存在化合物的情况下的病毒复制：将新生正常人真皮成纤维细胞(NN-NHDF，来自ATCC目录号201-010)以9,000个细胞/孔接种在96孔白色固体底板中，以80μL/孔接种在DMEM/高葡萄糖/无谷氨酰胺/无酚红培养基(Invitrogen目录号31053)中的测定培养基：2％FBS、4mM

(Invitrogen目录号35050)中。在37℃处2小时后，添加在测定培养基或5％DMSO(最终0.5％DMSO/孔)中稀释的10μL化合物，并将板恢复至37℃。一小时后，以1的最终感染倍数(MOI)添加在测定培养基中稀释的10μL病毒。将板在37℃处温育72小时。在感染后72小时(hpi)，将板平衡至室温。25min后，将100μL

荧光素酶测定试剂(Promega目录号E2750)添加到每个孔中并温育10min。将板覆盖以避光。在PHERAstar

上测量发光。

数据分析中包括以下对照：无病毒，无化合物(0.5％DMSO)＝IC(最大抑制对照)；病毒，无化合物(0.5％DMSO)＝NC(中性对照)。使用内部Novartis软件(Helios)分析数据。对照(NC，IC)的平均值用于使用下式将结果归一化至标度％：

对照％＝100-(100*(样品值-NC)/(IC-NC))。

对于每种化合物，软件使用4-参数逻辑模型得到EC₅₀。

化合物243-化合物262的CMV荧光素酶测定。

如下在发光测定中测试化合物243-化合物262。

将ARPE-19细胞维持在生长培养基(DMEM/F12 Glutamax+10胎牛血清(FBS)+PenStrep)中，并且在到达完全汇合之前，将其转移到离心管中，并以1000rpm旋转5分钟。将细胞重悬于测定培养基(DMEM/F12 Glutamax+2％FBS+PenStrep)中并计数。将细胞密度调节至每毫升一百万个细胞，并在50ml锥形管中用HCMV-Rluc病毒(AD169 pp28-hRlucrUL131；MOI 0.6)感染，同时振荡2小时。将感染性悬浮液稀释十倍(至100,000个细胞/毫升)后，将8000个细胞直接接种在预先用待测试化合物点样的384孔板中。将细胞在37摄氏度处温育72小时。然后将细胞置于室温处并使其平衡20分钟，然后添加Renilla-Glo(Promega)试剂。在室温处温育10分钟后，在微板读数器上测量发光。

HSV-1qPCR测定：该测定使用HSV-1病毒的KOS菌株(ATCC目录号VR-1493)。根据以下程序通过qPCR测量在存在或不存在化合物的情况下的病毒复制：将NN-NHDF细胞以9,000个细胞/孔接种在80μL/孔的测定培养基(与CMV相同)中的96孔白壁透明底板中，并在室温处置于层流罩中20分钟，然后在37℃处温育。一小时后，将10μL稀释的化合物或10μL5％DMSO作为对照添加到每个孔(最终0.5％DMSO)中。一小时后，在10μL/孔测定培养基中以0.01的最终MOI添加病毒。然后将细胞在37℃处温育。24小时后，取出培养基，将细胞用100μL DPBS(Invitrogen，目录号21-031-CV)洗涤一次，并且使用

组织试剂盒(ZyGEM，目录号PTI0500K)通过向每个孔中添加100μL

主混合物(89μL H₂O，10μL 10x

缓冲液、每孔1μL

酶)来裂解。将板用铝箔密封机密封，并在75℃的加热块上裂解15min。然后使板在轻轻振荡的情况下冷却至室温，然后进行qPCR设置。

VZV qPCR测定：该测定使用与VZV Ellen菌株感染的MRC-5细胞(ATCC目录号VR-1367)的共感染。根据以下程序通过qPCR测量在存在或不存在化合物的情况下的病毒复制：将12,000个未感染的MRC-5细胞与VZV感染的MRC-5细胞以1比10感染细胞与未感染细胞的比率在90μL/孔的测定培养基：含4％FBS的EMEM(ATCC目录号30-2003)中的96孔白壁透明底板中混合。在37℃处1小时后，将10μL稀释的化合物或10μL 5％DMSO作为对照添加到每个孔(最终0.5％DMSO)中。然后将细胞在37℃处温育。感染细胞与未感染细胞的所选比率在共培养后6小时产生大约3％的VZV阳性细胞，如通过VZV立即早期62基因的免疫荧光染色所检测。两天后，取出培养基，将细胞用100μL DPBS洗涤一次，并且使用如上文所述的prepGEM组织试剂盒裂解。

EBV qPCR测定：该测定使用潜伏感染EBV的SNU-719胃癌细胞系。在用化学试剂再活化后，通过qPCR测量EBV DNA拷贝数。根据以下程序测量在存在或不存在化合物的情况下的病毒复制：将SNU-719细胞以2×10⁴个细胞/孔接种在96孔透明底板中，黑色接种在80μL/孔的测定培养基中：含2％FBS的RPMI 1640(ATCC目录号30-2001)。在37℃处1小时后，将10μL稀释的化合物或10μL 5％DMSO作为对照添加到每个孔(最终0.5％DMSO)中。然后通过添加10μL的20ng/ml十四碳酰基佛波醇乙酸酯(TPA)和3mM丁酸钠(NaB)的混合物来激活病毒的裂解复制。在18hpi下，取出培养基，添加含有化合物或DMSO的新制测定培养基，并将细胞恢复至37℃。裂解复制72小时后，取出培养基，将细胞用100μL DPBS洗涤并如前所述使用prepGEM组织试剂盒裂解。

HSV、VZV和EBV的qPCR程序和数据分析：

使用

多重PCR试剂盒(Qiagen目录号204656)，以20μL的总反应体积进行qPCR反应。将18μL qPCR主混合物(10μL的2x

多重PCR主混合物，对管家基因具有特异性的1μL 20x引物/探针混合物，对病毒基因具有特异性的1μL 20x引物/探针混合物，6μL H₂O)分配到384孔板的每个孔中。向每个孔中添加2μL细胞裂解物。每个细胞裂解物一式两份运行。将板用透明密封剂密封，旋转，并且在ABI 7900HT仪器中使用以下条件进行qPCR反应：95℃持续5min，然后40个循环：95℃持续30秒，60℃持续30秒。

用ΔΔC_T方法计算相对定量，并且然后转化成抑制百分比。使用病毒+DMSO样品(无药物)确定校准物。使用XLFit单侧量效型号205计算EC₅₀值。

qPCR引物和探针

表17：生物活性数据

注：nd指示未确定

表18：针对各种人疱疹病毒的细胞活性(EC₅₀，μM)

实施例编号	CMV	HSV-1	VZV	EBV
					3	0.039	0.033	0.011	nd
4	0.023	0.064	0.008	nd
					92	0.012	0.03	nd	nd
175	0.026	0.058	0.034	0.008
					176	0.052	0.095	0.074	0.014
193	0.026	0.058	0.034	0.008
					198	0.022	0.05	0.039	0.004
199	0.018	0.03	0.127	0.011
					200	0.005	0.016	nd	nd
201	0.006	0.018	nd	nd
					216	0.067	0.112	0.109	0.028
217	0.029	0.036	nd	nd
					221	0.017	0.01	nd	nd
234	0.049	0.083	0.115	0.011

注：nd指示未确定

表19：生物活性数据

Claims

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

X是

Y是键、

-O-或

其中Y的*指示与X的附接点并且Y的**指示与R^B的附接点；

q是0或1；

当q是1时，则L_MC存在，A是键并且Z是

其中Z的*指示与L_MC的附接点并且Z的**指示与L的附接点；

m是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；

每个n独立地选自1、2、3、4、5、7、8、9和10；

p是1、2、3、4、5或6；

当q是0时，则L_MC不存在，并且Z是W，并且A是R⁴；

R¹选自H、C_1-C₃烷基和被1至3个-OH基团取代的C₁-C₃烷基；

R²选自H、C_1-C₃烷基和被1至3个-OH基团取代的C_1-C₃烷基；

t是0、1或2；

每个R³，当存在时，是–L-Z所直接附接的环上的取代基，其中每个R³独立地选自卤基、CN、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃烷基、C(＝O)OR¹⁰和C(＝O)NR¹³R¹⁴；

R⁴是H、C₁-C₃烷基、C₃-C₆环烷基、-(CH₂)₂O(CH₂)₂Br或被1至2个独立地选自-OH、-C(＝O)R¹⁵和R¹⁰的基团取代的C₁-C₃烷基；

每个R⁵独立地选自卤基、-CN、羟基、-NR¹³R¹⁴、C₃-C₆环烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷基和任选地被1至3个R⁶基团取代的C₁-C₃烷基，其中当R^B被两个R⁵取代并且每个R⁵是任选地被1至3个R⁶基团取代的C₁-C₃烷基时，当直接附接到同一碳原子时，能够与两者所直接附接的碳合在一起形成任选地被1至3个R⁶基团取代的3-5元环烷基环；

每个R⁶独立地选自卤基、羟基、CN、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃烷基和C₃-C₅环烷基，

或者两个R⁶基团与两者所直接附接的碳原子一起能够形成3-5元环烷基环或含有O、N或S作为环成员的4-6元杂环并且任选地被1至2个独立地选自氧代基和C₁-C₃烷基的基团取代；

其中W的所述3-6元环烷基、所述苯基、所述5-6元杂环烷基、所述5-6元杂环基和所述5元杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自以下项的基团取代：C₁-C₃烷基、氧代基、卤基、C₁-C₃卤代烷基、–L²OH、–L²OR¹⁰、–L²OC(＝O)NR¹³R¹⁴、–L²SO₂R¹⁰、–L²SO₂NR¹⁴R¹⁰、–L²SO₂NR¹³R¹⁴、–L²SO₂N＝CR¹³NR¹³R¹⁴、–L²SO₂NR¹³C(＝O)R¹⁰、–L²C(＝O)NR¹³SO₂R¹⁰、–L²S(＝O)R¹⁰、–L²S(＝O)(＝NR¹³)R¹⁰、–L²NR¹³SO₂NR¹³R¹⁴、–L²NR¹³SO₂R¹⁰、–L²NR¹³R¹⁴、–L²NR¹³C(＝O)R¹³、–L²NR¹³C(＝O)OR¹⁰、–L²C(＝O)NR¹³R¹⁴和–L²C(＝O)OR¹³；

R¹⁰选自C₁-C₅烷基；C₁-C₃卤代烷基；3-6元环烷基；苯基；具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基；含有一个或两个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-6元杂环烷基；和含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-6元杂环基，

其中每个R¹⁰任选地被1至5个独立地选自以下项的基团取代：C₁-C₄烷基、氘、C₁-C₄卤代烷氧基、–L³OH、–L³CN、-L³OC(＝O)R¹⁴、-L³OR¹³、C₁-C₂卤代烷基、氧代基、-L³卤基、–L³C₁-C₃烷氧基、–L³OC(＝O)NR¹³R¹⁴、–L³SO₂R¹³、–L³SO₂NR¹³R¹⁴、–L³SO₂NR¹³C(＝O)R¹³、–L³C(＝O)NR¹³SO₂R¹³、–L³S(＝O)R¹³、–L³S(＝O)(＝NR¹⁴)R¹³、–L³NR¹³SO₂NR¹³R¹⁴、–L³NR¹³SO₂R¹³、–L³NR¹³R¹⁴、–L³NR¹⁴C(＝O)R¹³、–L³NR¹⁴C(＝O)OR¹³、–L³C(＝O)NR¹³R¹⁴、–L³C(＝O)OR¹³、-L³-(含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环烷基)、-L³-(含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环基)、–L³-C₃-C₅环烷基和-L³-(具有1至4个包含1-4个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环)，其中所述C₁-C₄烷基、4-7元杂环烷基、4-7元杂环基、C₃-C₅环烷基和5-6元杂芳基环各自任选地进一步被1至3个独立地选自卤基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、-L⁴OR¹³、-L⁴CN和–L⁴NR¹³R¹⁴的基团取代；

R¹¹和R¹²各自独立地选自H和C₁-C₄烷基；

每个R¹³独立地选自H；C₁-C₄烷基；含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环烷基；含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环基；和C₃-C₆环烷基，其中所述C₁-C₄烷基、杂环基和C₃-C₆环烷基任选地被1至3个独立地选自C₁-C₄烷基、卤基、-OH、-NR¹⁵R¹⁶、-C(＝O)OR¹⁵、C₁-C₂烷氧基和被1至2个羟基基团取代的C₁-C₄烷基的基团取代；

R¹⁴选自H、C₁-C₄烷基和C₃-C₆环烷基，其中所述C₁-C₄烷基和C₃-C₆环烷基任选地被1至3个独立地选自C₁-C₄烷基、卤基、-OH、-NR¹⁵R¹⁶、C₁-C₂烷氧基和被1至2个羟基基团取代的C₁-C₄烷基的基团取代；

或者R¹³和R¹⁴与两者所直接附接的氮原子一起能够形成任选地含有另外的N、O或S作为环成员的4-6元环并且任选地被一个至三个选自C₁-C₂烷基、C₁-C₂烷氧基、氧代基和羟基的基团取代；

R¹⁵和R¹⁶各自独立地选自H和C₁-C₄烷基；

每个R¹⁷独立地选自H、C₁-C₄烷基和C₃-C₈环烷基，

或者R¹⁷是与其所直接附接的氮原子和来自吡唑环的氮原子一起能够形成与所述吡唑环稠合的5-8元环的C₁-C₄烷基；

每个L²和L³和L⁴独立地是键或直链或支链C₁-C₃亚烷基；

并且

表示单键或双键。

2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(II)的结构，

其中W、L、R¹、R²、R³、R⁴和R^B如权利要求1中所定义。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中，

R¹选自H、C₁-C₃烷基和被1至3个-OH基团取代的C₁-C₃烷基；

R²选自H、C₁-C₃烷基和被1至3个-OH基团取代的C₁-C₃烷基；

t是0、1或2；

每个R⁶在每次出现时独立地选自卤基、羟基、CN、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃烷基和C₃-C₅环烷基，

其中W的所述3-6元环烷基、所述苯基、所述5-6元杂环烷基、所述5-6元杂环基和所述5元杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自以下项的基团取代：C₁-C₃烷基、氧代基、卤基、C₁-C₃卤代烷基、-OH、-OR¹⁰、–OC(＝O)NR¹³R¹⁴、–SO₂R¹⁰、–SO₂NR¹⁴R¹⁰、–SO₂NR¹³R¹⁴、–SO₂N＝CR¹³NR¹³R¹⁴、–SO₂NR¹³C(＝O)R¹⁰、–C(＝O)NR¹³SO₂R¹⁰、–S(＝O)R¹⁰、–S(＝O)(＝NR¹³)R¹⁰、–NR¹³SO₂NR¹³R¹⁴、–NR¹³SO₂R¹⁰、–NR¹³R¹⁴、–NR¹³C(＝O)R¹³、–NR¹³C(＝O)OR¹⁰、–C(＝O)NR¹³R¹⁴和–C(＝O)OR¹³；

其中每个R¹⁰任选地被1至5个独立地选自以下项的基团取代：C₁-C₄烷基、氘、C₁-C₄卤代烷氧基、-OH、-CN、-OC(＝O)R¹⁴、-L³OR¹³、C₁-C₂卤代烷基、氧代基、-卤基、–C₁-C₃烷氧基、–OC(＝O)NR¹³R¹⁴、–SO₂R¹³、–SO₂NR¹³R¹⁴、–SO₂NR¹³C(＝O)R¹³、–C(＝O)NR¹³SO₂R¹³、–S(＝O)R¹³、–S(＝O)(＝NR¹⁴)R¹³、–NR¹³SO₂NR¹³R¹⁴、–NR¹³SO₂R¹³、–NR¹³R¹⁴、–NR¹⁴C(＝O)R¹³、–NR¹⁴C(＝O)OR¹³、–C(＝O)NR¹³R¹⁴、–C(＝O)OR¹³、(含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环烷基)、(含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环基)、-C₃-C₅环烷基和-(具有1至4个包含1-4个氮原子、0或1个氧原子和0或1个硫原子的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环)，其中所述C₁-C₄烷基、4-7元杂环烷基、4-7元杂环基、C₃-C₅环烷基和5-6元杂芳基环各自任选地进一步被1至3个独立地选自卤基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、-OR¹³、-CN和–NR¹³R¹⁴的基团取代；

R¹¹和R¹²各自独立地选自H和C₁-C₄烷基；

每个R¹³独立地选自H；C₁-C₄烷基；含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环烷基；含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环基；和C₃-C₆环烷基，其中所述C₁-C₄烷基、杂环基和C₃-C₆环烷基任选地被1至3个独立地选自C₁-C₄烷基、卤基、-OH、-NR¹⁵R¹⁶、-C(＝O)OR¹⁵、C₁-C₂烷氧基和被1至2个羟基基团取代的C_1-C₄烷基的基团取代；

R¹⁵和R¹⁶各自独立地选自H和C₁-C₄烷基；

L³是键或直链或支链C₁-C₃亚烷基；

并且

表示单键或双键。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，

R¹选自H、C₁-C₃烷基和被1至3个-OH基团取代的C₁-C₃烷基；

R²是H；

t是0、1或2；

每个R³，当存在时，是-L-W所直接附接的环上的取代基，其中每个R³独立地选自C₁-C₃烷基；

每个R⁵独立地选自卤基、-CN、C₁-C₃烷氧基和C₁-C₃烷基；

R¹⁰选自C₁-C₅烷基；C₁-C₃卤代烷基；3-6元环烷基；具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基；含有一个或两个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-6元杂环烷基；和含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-6元杂环基，

其中每个R¹⁰任选地被1至5个独立地选自以下项的基团取代：C₁-C₄烷基、氘、C₁-C₄卤代烷氧基、-OH、-CN、-OC(＝O)R¹⁴、-L³OR¹³、-NR¹³R¹⁴、–NR¹⁴C(＝O)R¹³、–NR¹⁴C(＝O)OR¹³、–C(＝O)NR¹³R¹⁴、–C(＝O)OR¹³、(含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环烷基)、(含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环基)和-C₃-C₅环烷基，其中所述C₁-C₄烷基、4-7元杂环烷基、4-7元杂环基和C₃-C₅环烷基各自任选地进一步被1至3个独立地选自卤基、-OR¹³和–NR¹³R¹⁴的基团取代；

R¹¹和R¹²各自独立地选自H和C₁-C₄烷基；

每个R¹³独立地选自H；C₁-C₄烷基；含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环烷基；含有1至2个独立地选自N、NH、NR¹⁷、O或S的环成员的4-7元杂环基；和C₃-C₆环烷基，其中所述C₁-C₄烷基、杂环烷基、杂环基和C₃-C₆环烷基任选地被1至3个独立地选自C₁-C₄烷基、卤基、-OH、-NR¹⁵R¹⁶、-C(＝O)OR¹⁵、C₁-C₂烷氧基和被1至2个羟基基团取代的C₁-C₄烷基的基团取代；

R¹⁴选自H和C₁-C₄烷基；

R¹⁵和R¹⁶各自独立地选自H和C₁-C₄烷基；

L³是键或直链或支链C₁-C₃亚烷基；

并且

表示单键或双键。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(IIIa)、式(IIIb)或式(IIIc)的结构：

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述部分W—L--选自：

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(Va)的结构：

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是H、甲基或被一个-OH基团取代的甲基；

每个R⁵独立地选自Cl、F和-CN；

L是键或CH₂或CH₂CH₂；

并且

唑基，

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰选自：

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹是H。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R⁵独立地选自Cl、F、-CN、-OCH₃和甲基。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R⁵独立地选自Cl和–CN。

13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是-CH₂-或–CH₂CH₂-。

14.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是-CH₂-。

15.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，选自

16.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，选自：

17.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至16中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的载体。

18.一种治疗疱疹病毒感染的方法，所述方法包括向患有疱疹病毒感染的患者施用根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或包含根据权利要求1至16中任一项所述的化合物的药物组合物。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述疱疹病毒选自细胞巨化病毒(CMV)、埃-巴二氏病毒(EBV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、包括HSV-1和HSV-2的单纯疱疹病毒、疱疹病毒6、人疱疹病毒7和卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒。

20.根据权利要求18所述的方法，所述方法包括治疗由所述疱疹病毒感染诱导、加剧或加速的病症，其中所述病症选自由以下项组成的组：阿尔茨海默病、慢性疲劳综合征(CFS)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)、幼年特发性关节炎(JIA)、炎性肠病(IBD)、乳糜泻和1型糖尿病。

21.根据权利要求18所述的方法，所述方法包括治疗动脉粥样硬化(AS)，其中AS由所述疱疹病毒感染诱导、加剧或加速。

22.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是：

1-(2-(2-溴乙氧基)乙基)-N-(4-氰基苄基)-6-((1-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)磺酰基)环丙基)甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，

或其药学上可接受的盐。

23.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗病毒感染的药物。

24.一种用于治疗有需要的患者的病毒感染的化合物，所述化合物包含根据权利要求1至16中任一项所述的化合物。

25.一种化合物，所述化合物如实施例1-实施例242中所公开。

26.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物在治疗病毒感染中的用途。

27.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁴是被1至2个独立地选自-OH和R¹⁰的基团取代的C₂-C₃烷基。

28.根据权利要求1至4和27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁴被–OH取代，并且任选地被甲基取代。

29.根据权利要求1至4和27至28中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W是L²SO2R¹⁰。

30.根据权利要求1至4和27至29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L²是键并且R¹⁰是被1-3个选自C₁-C₄烷基和-OH的基团取代的C₁-C₄烷基。

31.根据权利要求7所述的式(Va)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵是卤基，并且R¹⁰是被两个-L³OH取代的C_1-C₅烷基，其中L³如式(I)中所定义。

32.根据权利要求7所述的式(Va)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R⁵是-CN，并且R¹⁰是被两个-L³OH取代的C_1-C₅烷基，其中L³如式(I)中所定义。

33.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(Vc)的结构，

或其药学上可接受的盐。

34.根据权利要求33所述的式(Vc)化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R⁵是卤基，并且R¹⁰是被两个-L³OH取代的C₁-C₅烷基，其中L³如式(I)中所定义。

35.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(VIII)的结构，

其中R¹⁰选自：

未取代或被一个-CN取代的苯基；

被一个–L³C(＝O)NR¹³R¹⁴或2或3个–L³OH取代的C₁-C₅烷基，其中L³是键或直链或支链C₁-C₃亚烷基，R¹³是H或C₁-C₄烷基，并且R¹⁴是H或C₁-C₄烷基。

36.根据权利要求35所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L³是键。

37.根据权利要求35或36所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰是具有1-2个杂原子的未取代的6元杂芳基，每个杂原子是N。

38.根据权利要求35至38中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下项组成的组：

39.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求35至38中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的载体。

40.一种治疗疱疹病毒感染的方法，所述方法包括向患有疱疹病毒感染的患者施用根据权利要求35至38中任一项所述的化合物或包含根据权利要求35至38中任一项所述的化合物的药物组合物。

41.根据权利要求40所述的方法，其中所述疱疹病毒选自细胞巨化病毒(CMV)、埃-巴二氏病毒(EBV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、包括HSV-1和HSV-2的单纯疱疹病毒、疱疹病毒6、人疱疹病毒7和卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒。

42.根据权利要求40所述的方法，所述方法包括治疗由所述疱疹病毒感染诱导、加剧或加速的病症，其中所述病症选自由以下项组成的组：阿尔茨海默病、慢性疲劳综合征(CFS)、系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)、幼年特发性关节炎(JIA)、炎性肠病(IBD)、动脉粥样硬化(AS)、乳糜泻和1型糖尿病。

43.根据权利要求35至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗病毒感染的药物。

44.一种用于治疗有需要的患者的病毒感染的化合物，所述化合物包含根据权利要求35至38中任一项所述的化合物。

45.一种化合物，所述化合物如实施例243-实施例262中所公开。

46.根据权利要求35至38中任一项所述的化合物在治疗病毒感染中的用途。