JP2024041852A - 抗ウイルスピラゾロピリジノン化合物 - Google Patents

抗ウイルスピラゾロピリジノン化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2024041852A
JP2024041852A JP2024000820A JP2024000820A JP2024041852A JP 2024041852 A JP2024041852 A JP 2024041852A JP 2024000820 A JP2024000820 A JP 2024000820A JP 2024000820 A JP2024000820 A JP 2024000820A JP 2024041852 A JP2024041852 A JP 2024041852A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
cyclopropyl
alkyl
oxo
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2024000820A
Other languages
English (en)
Inventor
コンスト ゼフ
KONST Zef
ルー イーピン
Yipin Lu
ジョゼフ モロー ロバート
Joseph Moreau Robert
サマダラ ラジャパクサ ナオミ
Samadara Rajapaksa Naomi
シャーン－ナンス ガレン
SHEARN-NANCE Galen
チャールズ タリー デイビッド
Charles Tully David
ロバート ターナー マイケル
Robert Turner Michael
マイケル ヤング ジョゼフ
Michael Young Joseph
ジャオ チアン
Qian Zhao
ケー． コーキー ブリットン
K Corkey Britton
イー． メトボ サムエル
E Metobo Samuel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Novartis AG
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG, Gilead Sciences Inc filed Critical Novartis AG
Publication of JP2024041852A publication Critical patent/JP2024041852A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D515/18—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

【課題】疾患を処置する方法を提供すること。【解決手段】式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容される塩、そのような化合物を含有する医薬組成物、並びにウイルス感染症、特にヘルペスウイルスによって引き起こされる感染症を治療するためのこれらの化合物、塩、及び組成物を使用するための方法と一緒に提供する。本発明は、ヘルペスウイルス複製の阻害剤であり、したがって、ヘルペスウイルス感染症を治療するのに有用である、新規の二環式ピラゾロピリジオン（pyrazolopyridione）化合物に関する。この化合物は、サイトメガロウイルス（cytomegalovirus：ＣＭＶ）及び単純ヘルペスウイルスなどを含む、様々なヘルペスウイルスのウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害する。JPEG2024041852000331.jpg39128【選択図】なし

Description

（関連出願）
本出願は、２０１９年９月２６日に出願された米国特許仮出願第６２／９０６，６６４号の優先権を主張するものであり、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本発明は、ヘルペスウイルス複製の阻害剤であり、したがって、ヘルペスウイルス感染症を治療するのに有用である、新規の二環式ピラゾロピリジオン（pyrazolopyridione）化合物に関する。この化合物は、サイトメガロウイルス（cytomegalovirus：ＣＭＶ）及び単純ヘルペスウイルスなどを含む、様々なヘルペスウイルスのウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害する。本発明は、本明細書に開示される新規の二環式ピラゾロピリジオン化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、並びにヘルペスウイルス疾患の治療及び予防におけるこれらの化合物及び組成物を使用する方法を提供する。
ヒトＣＭＶは、ヒトヘルペスウイルス５（ＨＨＶ－５）としても知られ、正常又は損なわれた免疫系を有する成人及び小児を含む、世界中の全ての集団に影響を及ぼすβ－ヘルペスウイルスである。健康な個体において多くの場合無症候性であるが、ＣＭＶは免疫無防備状態の個体で生命を脅かす可能性がある。ＣＭＶはまた、母親から胎児に伝達されて重度の先天性異常を引き起こし得るため、妊娠中にも懸念される。先天性ＣＭＶ感染症を予防又は治療するための治療は承認されていない。移植環境では、現在の抗ＣＭＶ治療として、ヌクレオシド類似体バルガンシクロビル（Valganciclovir：ｖａｌＧＣＶ）、ガンシクロビル（Ganciclovir：ＧＣＶ）、及びシドホビル（Cidofovir：ＣＤＶ）、並びにピロリン酸類似体であるホスカルネット（Foscarnet：ＦＯＳ）が挙げられる。これらの治
療剤の各々は、ＵＬ５４遺伝子によってコードされるタンパク質であるＣＭＶ ＤＮＡポリメラーゼを阻害し、これは、ウイルス複製に不可欠な酵素である（ＰＮＡＳ（２００３年）第１００巻第２４号第１４２２３～１４２２８頁；国際公開第２０１３／１５２０６３号；国際公開第２００５／０１２５４５号）。固体臓器移植レシピエントでは、第一選択治療は、ＧＣＶ又は経口で生体利用可能なプロドラッグｖａｌＧＣＶを用いた、予防法又は先制治療（preemptive treatment）のいずれかからなる。ＧＣＶは、疾患のリスク
を有意に減少させ、活動性ＣＭＶ感染症を効果的に治療することができる。しかしながら、薬物は耐容性に乏しい。ＧＣＶ及びｖａｌＧＣＶは、幹細胞移植レシピエントにおいて、生着不良のリスクを患者にもたらす重度の骨髄抑制を引き起こし得る。ＣＤＶ及びＦＯＳなどの第二選択療法は、重度の腎毒性に関連している。更に、現在の抗ＣＭＶヌクレオシド類似体に対する耐性は、治療不成功の有意な原因である。したがって、より安全なＣＭＶ治療を提供し、既知のクラスの抗ウイルス薬に耐性のあるヘルペスウイルスに対抗するために、新規クラスのＣＭＶ治療剤、特に非ヌクレオシド化合物が必要とされている。
ＣＭＶに加えて、広範囲のヒトウイルス感染症を引き起こすヘルペスウイルスとしては、エプスタイン・バーウイルス（Epstein-Barr virus：ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイル
ス（Varicella zoster virus：ＶＺＶ）、並びに単純ヘルペスウイルスＨＳＶ－１及びＨＳＶ－２が挙げられる。ヒトにおいて疾患を引き起こす他のヘルペスウイルスとしては、ヒトヘルペスウイルス６、ヒトヘルペスウイルス７、及びカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスが挙げられる。
ヘルペスウイルス感染症は、広範囲に広がっているだけでなく、潜伏期には宿主において生涯存続する。ある推定によれば、成人の９０％超が、数年後に再活性化され得る少なくとも１つのヘルペスウイルスに潜伏感染している。帯状疱疹（帯状ヘルペス）は、例え
ば、典型的には元の感染症（水痘）が抑制されてから何年も経過した後に、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）が潜伏期間から再活性化された場合に生じる。帯状疱疹は、主に高齢者及び免疫機能不全を有する個体が罹患する疼痛性の病状である。合併症としては、抗ＶＺＶ阻害剤（ヌクレオシド）がわずかな影響しか及ぼさない潜在的に衰弱性の慢性疼痛症候群である、帯状疱疹後神経痛が挙げられる。
移植患者などの免疫無防備状態の個体は、ＣＭＶ、ＨＳＶ、又はＶＺＶなどのヘルペスウイルス再活性化のリスクが高い。したがって、広範なヘルペスウイルス活性を有する安全かつ強力なウイルス阻害剤は、極めて有益であろう。本発明は、ＣＭＶ、ＨＳＶ、ＶＺＶ、及びＥＢＶを含むいくつかのヘルペスウイルスに対して活性な、新規化合物を提供する。
国際公開第２０１３／１５２０６３号 国際公開第２００５／０１２５４５号
ＰＮＡＳ（２００３年）第１００巻第２４号第１４２２３～１４２２８頁
本発明は、インビトロで強力な抗ウイルス活性を有する、ヘルペスウイルスＤＮＡポリメラーゼを阻害する新規の非ヌクレオシド化合物を提供する。化合物は、ＣＭＶ、ＨＳＶ、ＶＺＶ、及びＥＢＶを含む、いくつかのヘルペスウイルスに対して活性である。強力な非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤は、現在の抗ＣＭＶ剤に対して有意な利点を有する。第１に、ヌクレオシド類似体とは異なり、本化合物は、ヒトポリメラーゼによって組み込まれず、したがって現在の抗ＣＭＶ薬よりも良好な安全性プロファイルを有すると予想される。第２に、本明細書に記載される化合物は、ＧＣＶ耐性ウイルスに対して活性であり、したがって、ヌクレオシド類似体に対する交差耐性を有する患者における救援療法の可能性を有する。最後に、本化合物は、いくつかのヒトヘルペスウイルスに対して活性であり、広範な臨床使用の機会を提供する。本発明はまた、新規化合物を含有する医薬組成物、並びに化合物及び組成物を使用して、ヘルペスウイルス複製又は再活性化を阻害し、ヘルペスウイルスに関連する又はヘルペスウイルスによって引き起こされる疾患状態を治療するための方法を提供する。本発明の更なる目的は、以下の説明及び実施例に記載される。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、
式中：
Ｘは、
Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員ヘテロアリール、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１～４個の環員を含有する５～６員ヘテロシクロアルキル、又はＮ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１～４個の環員を含有する５～６員ヘテロシクリルであり；
Ｙは結合、
であり、式中、Ｙの＊とは、Ｘへの結合点（point of attachment）を示し、Ｙの＊
＊とは、ＲＢへの結合点を示し；
ｑは、０又は１であり；
ｑが１である場合、ＬＭＣは、＊－（（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＯ）ｍ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ－＊＊、＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５（（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＯ）ｍ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ－＊＊、＊－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＮＲ１５（（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＯ）ｍ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ－＊＊、＊－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ－＊＊、＊－（（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＮＲ１５）ｍ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ－＊＊、＊－（ＣＲ１１Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ－＊＊、＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ－＊＊、＊－Ｏ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ－＊＊、又は＊－ＮＲ１５（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ－＊＊であり、ここで、ＬＭＣの＊とは、Ｚへの結合点を示し、ＬＭＣの＊＊とは、Ａへの結合点を示し；
ｑが１である場合、ＬＭＣは、存在し、Ａは、結合であり、Ｚは、
であり、式中、Ｚの＊とは、ＬＭＣへの結合点を示し、Ｚの＊＊とは、Ｌへの結合点を示し；
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり；
各ｎは、１、２、３、４、５、７、８、９、及び１０から独立して選択され；
ｐは、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｑが０である場合、ＬＭＣは、存在せず、Ｚは、Ｗであり、Ａは、Ｒ４であり；
ＲＢは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピリミジニル、又は５～８員シクロアルキルであり、ここで、ＲＢは、１～３個のＲ５基で任意に置換され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及び１～３個の－ＯＨ基で置換されたＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及び１～３個の－ＯＨ基で置換されたＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員シクロアルキル環を形成することができ；
ｔは、０、１、又は２であり；
各Ｒ３は、存在する場合、－Ｌ－Ｚが直接結合している環上の置換基であり、ここで、各Ｒ３は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、及びＣ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｂｒ、又は－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、及びＲ１０から独立して選択される１～２個の基で置換されたＣ１～Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ５は、ハロ、－ＣＮ、ヒドロキシ、－ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、及び１～３個のＲ６基で任意に置換されたＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択され、ここで、ＲＢは、２個のＲ５で置換され、各Ｒ５は、１～３個のＲ６基で任意に置換されたＣ１～Ｃ３アルキルであり、同じ炭素原子に直接結合した場合、両方が直接結合している炭素と一緒になって１～３個のＲ６基で任意に置換された３～５員シクロアルキル環を形成することができ；
各Ｒ６は、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及びＣ３～Ｃ５シクロアルキルから独立して選択され、
又は、２個のＲ６基は、両方が直接結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、又はＳを環員として含有し、かつオキソ及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～２個の基で任意に置換されている、３～５員シクロアルキル環又は４～６員ヘテロ環を形成することができ；
Ｌは、Ｃ１～Ｃ４直鎖若しくは分枝アルキレンリンカであり、又はＬは、Ｗが任意に置換された環である場合、Ｃ１～Ｃ４直鎖又は分枝アルキレンリンカ又は結合であり得；
Ｗは、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１３）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１１Ｒ１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２ＳＯ２Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１３）２、－ＣＲ１１Ｒ１２Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１０、３～６員シクロアルキル、フェニル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される、１個若しくは２個の環員を含有する５～６員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１個若しくは２個の環員を含有する５～６員ヘテロシクリル、又はフェニルに任意に縮合される、Ｎ、Ｏ、及びＳから環員として選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、
ここで、Ｗの３～６員シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロシクリル、及び５員ヘテロアリールは、各々、Ｃ１～Ｃ３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｌ２ＯＨ、－Ｌ２ＯＲ１０、－Ｌ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ２ＳＯ２Ｒ１０、－Ｌ２ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１０、－Ｌ２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ２ＳＯ２Ｎ＝ＣＲ１３ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ２ＳＯ２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、－Ｌ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｌ２Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１０、－Ｌ２ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ２ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、－Ｌ２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｌ２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び－Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３から独立して選択される１～３個の基で任意に置換されており；
Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、３～６員シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから環員として独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１個又は２個の環員を含有する４～６員ヘテロシクロアルキル、並びにＮ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～６員ヘテロシクリルから選択され；
ここで、各Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、重水素、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、－Ｌ３ＯＨ、－Ｌ３ＣＮ、－Ｌ３ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｌ３ＯＲ１３、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、オキソ、－Ｌ３ハロ、－Ｌ３Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－Ｌ３ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ３ＳＯ２Ｒ１３、－Ｌ３ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ３ＳＯ２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｌ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１３、－Ｌ３Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｌ３Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１４）Ｒ１３、－Ｌ３ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ３ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１３、－Ｌ３ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ３ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｌ３ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－Ｌ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－Ｌ３－（Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクロアルキル、Ｏ又はＳ）、－Ｌ３－（Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクリル）、－Ｌ３－Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、並びに－Ｌ３－（１～４個の窒素原子、０又は１個の酸素原子、及び０又は１個の硫黄原子を環員として含む、１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環）から独立して選択される１～５個の基で任意に置換され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリール環は、各々、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｌ４ＯＲ１３、－Ｌ４ＣＮ、及び－Ｌ４ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１～３個の基で任意に更に置換され；
Ｒ１１及びＲ１２は、各々、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルからから独立して選択され；
各Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクリル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルが、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、及び１～２個のヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される１～３個の基で任意に置換され；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルが、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、及び１～２個のヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される１～３個の基で任意に置換され；
又は、Ｒ１３及びＲ１４が、両方が直接結合している窒素原子と一緒になって、追加のＮ、Ｏ、又はＳを環員として任意に含有し、かつＣ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、オキソ、及びヒドロキシから選択される１～３個の基で任意に置換された、４～６員環を形成することができ；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルからから独立して選択され；
各Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立して選択され；
又はＲ１７は、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、これは直接結合している窒素原子及びピラゾール環からの窒素原子と一緒になって、ピラゾール環に縮合した５～８員環を形成することができ；
各Ｌ２及びＬ３及びＬ４は、独立して、結合、又は直鎖若しくは分枝Ｃ１～Ｃ３アルキレンであり；
並びに
は、単結合又は二重結合を表す。
本発明の別の態様は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許
容される担体と、を含む、医薬組成物である。この態様の一実施形態では、本発明による医薬組成物は、少なくとも１つの他の抗ウイルス剤の治療有効量を更に含む。
本発明の別の態様は、ヒトにおけるヘルペスウイルス疾患及び／又は感染症を治療又は予防する方法であって、一緒に又は別々に投与される、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又は上記の組成物の抗ウイルス有効量を、単独又は少なくとも１つの他の抗ウイルス剤と組み合わせて、ヒトに投与することによる、方法を伴う。
本発明の別の態様は、ヒトにおけるヘルペスウイルス疾患及び／又は感染症を治療又は予防する方法であって、一緒に又は別々に投与される、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又は上記の組成物を、単独又は少なくとも１つの他の抗ウイルス剤と組み合わせて、ヒトに投与することによる、方法を伴う。
本発明の更に別の態様は、ウイルスの複製が阻害される条件下において、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量にウイルスを曝露させることを含む、ＣＭＶ又は別のヘルペスウイルスの複製を阻害する方法に関する。この方法は、インビトロ又はインビボで実施することができる。
本発明の別の態様は、ＣＭＶを含むヒトにおけるヘルペスウイルス疾患及び／又は感染症の治療又は予防のための医薬品の製造における、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用である。
本発明の別の実施形態は、医薬品として、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の別の態様は、ＣＭＶ感染症を有するか又はＣＭＶ感染症のリスクがあるヒトにおける、ＣＭＶ感染症又は他のヘルペスウイルスの治療のための上記の医薬組成物の使用である。
本発明の別の態様は、ＣＭＶ疾患を有するか又はＣＭＶ疾患のリスクがあるヒトにおける、ＣＭＶ疾患又は他のヘルペスウイルス感染症の治療のための上記の医薬組成物の使用である。
本発明の別の態様は、ヒトにおけるウイルス性疾患及び／又は感染症を治療する方法であって、一緒に又は別々に投与される、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又は上記の組成物の抗ウイルス有効量を、単独又は少なくとも１つの他の抗ウイルス剤と組み合わせて、ヒトに投与することを含み、ここで、ウイルス性疾患又は感染症が、免疫無防備状態の患者（例えば、移植レシピエント）におけるＣＭＶ感染症、先天性ＣＭＶ、陰部ヘルペス、口腔ヘルペス（口唇ヘルペス）、ヘルペス性角膜炎、新生児ヘルペス、ヘルペス脳炎、水疱瘡（水痘）、帯状疱疹（herpes zoster）（帯状ヘルペス）、伝染性単核球症、移植後リンパ増殖性疾患（post-transplant lymphoproliferative disease：Ｐ
ＴＬＤ）、キャステルマン病（Castelman's disease）、及び血球貪食性リンパ組織球症から選択される、方法を伴う。
本発明の別の態様は、ヒトにおけるヘルペスウイルス感染症によって誘発／悪化／促進され得る障害を治療する方法であって、一緒に又は別々に投与される、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又は上記の組成物の有効量を、単独又は少なくとも１つの他の抗ウイルス剤と組み合わせて、ヒトに投与することを含み、ここで、障害は、アルツハイマー病、慢性疲労症候群（chronic fatigue syndrome：ＣＦＳ）、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus：ＳＬＥ）、多発性硬化症（multiple sclero
sis：ＭＳ）、関節リウマチ（rheumatoid arthritis：ＲＡ）、若年性特発性関節炎（juvenile idiopathic arthritis：ＪＩＡ）、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease：ＩＢＤ）、セリアック病、及び１型糖尿病から選択される、方法を伴う。
本発明の別の態様は、ヒトにおけるヘルペスウイルス感染症によって誘発／悪化／促進され得る障害を治療する方法であって、一緒に又は別々に投与される、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又は上記の組成物の有効量を、単独又は少なくとも１つの他の抗ウイルス剤と組み合わせて、ヒトに投与することを含み、ここで、障害は、アルツハイマー病、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、粥状動脈硬化（atherosclerosis：ＡＳ）、セリアック病、及び１型糖尿病から
選択される、方法を伴う。
本発明の別の態様は、ヘルペスウイルス感染症によって誘発／悪化／促進され得る障害を治療又は予防するための医薬品の製造における、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、ここで、障害は、アルツハイマー病、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、セリアック病、及び１型糖尿病から選択される、使用である。
本発明の別の態様は、ヘルペスウイルス感染症によって誘発／悪化／促進され得る障害を治療又は予防するための医薬品の製造における、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、ここで、障害は、アルツハイマー病、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、粥状動脈硬化（ＡＳ）、セリアック病、及び１型糖尿病から選択される、使用である。
本発明の別の態様は、ヒトにおけるウイルス性疾患及び／又は感染症の治療のための本明細書に記載の医薬組成物の使用であって、ここで、ウイルス性疾患又は感染症は、免疫無防備状態患者（例えば、移植レシピエント）におけるＣＭＶ感染症、先天性ＣＭＶ、陰部ヘルペス、口腔ヘルペス（口唇ヘルペス）、ヘルペス性角膜炎、新生児ヘルペス、ヘルペス脳炎、水疱瘡（水痘）、帯状疱疹（herpes zoster）（帯状ヘルペス）、伝染性単核球症、移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）、キャステルマン病（Castelman's disease）、及び血球貪食性リンパ組織球症から選択される、使用である。
本発明の別の態様は、ヘルペスウイルス感染症によって誘発／悪化／促進され得る障害を治療するための、本明細書に記載の医薬組成物の使用であって、ここで、障害は、アルツハイマー病、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、セリアック病、及び１型糖尿病から選択される、使用である。
本発明の別の態様は、ヘルペスウイルス感染症によって誘発／悪化／促進され得る障害を治療するための、本明細書に記載の医薬組成物の使用であって、ここで、障害は、アルツハイマー病、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、粥状動脈硬化（ＡＳ）、セリアック病、及び１型糖尿病から選択される、使用である。
本発明の様々な列挙された実施形態が本明細書に記載されている。各実施形態における
特定の特徴は、本発明の更なる実施形態を提供するために他の特定の特徴と組み合わされ得ることが認識されるであろう。
定義
本明細書を解釈する目的で、以下の定義が適用され、必要に応じて、単数形で使用される用語は複数形もまた含む。本明細書で使用される用語は、文脈が明らかに他のことを示さない限り、以下の意味を有する。
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、完全に飽和した分枝又は直鎖炭化水素を指す。ある特定の実施形態では、アルキル基は、「Ｃ１～Ｃ２アルキル」、「Ｃ１～Ｃ３アルキル」、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」、「Ｃ１～Ｃ５アルキル」、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」、「Ｃ１～Ｃ７アルキル」、「Ｃ１～Ｃ８アルキル」、「Ｃ１～Ｃ９アルキル」、又は「Ｃ１～Ｃ１０アルキル」、であり、ここで、用語「Ｃ１～Ｃ２アルキル」、「Ｃ１～Ｃ３アルキル」、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」、「Ｃ１～Ｃ５アルキル」、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」、「Ｃ１～Ｃ７アルキル」、「Ｃ１～Ｃ８アルキル」、「Ｃ１～Ｃ９アルキル」、及び「Ｃ１～Ｃ１０アルキル」とは、本明細書で使用される場合、それぞれ、少なくとも１個、かつ最大で２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素原子を含有するアルキル基を指す。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、３－メチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルペンチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、－Ｏ－アルキル又は－アルキル－Ｏ－を指し、ここで、「アルキル」基は、本明細書で定義されるとおりである。ある特定の実施形態では、アルコキシ基は、「Ｃ１～Ｃ２アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ３アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ４アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ５アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ７アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ８アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ９アルコキシ」、又は「Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ」であり、ここで、用語「Ｃ１～Ｃ２アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ３アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ４アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ５アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ７アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ８アルコキシ」、「Ｃ１～Ｃ９アルコキシ」、及び「Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ」とは、本明細書で使用される場合、それぞれ、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ２アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ５アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ７アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ９アルキル、又は－Ｏ～Ｃ１～Ｃ１０アルキルを指す。「アルコキシ」基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシ、ノノキシ（nonoxy）、及びデコキシ（decoxy）などが挙げられる。
「アルキレン」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されるアルキル基に由来する飽和分枝又は直鎖二価炭化水素基を指す。ある特定の実施形態では、アルキレン基は、「Ｃ１～Ｃ３アルキレン」、「Ｃ１～Ｃ４アルキレン」、「Ｃ１～Ｃ５アルキレン」、「Ｃ１～Ｃ６アルキレン」、「Ｃ１～Ｃ７アルキレン」、「Ｃ１～Ｃ８アルキレン」、「Ｃ１～Ｃ９アルキレン」、又は「Ｃ１～Ｃ１０アルキレン」であって、ここで、用語「Ｃ１～Ｃ３アルキレン」、「Ｃ１～Ｃ４アルキレン」、「Ｃ１～Ｃ５アルキレン」、「Ｃ１～Ｃ６アルキレン」、「Ｃ１～Ｃ７アルキレン」、及び「Ｃ１～Ｃ８アルキレン」は、本明細書で使用される場合、それぞれ、少なくとも１個、かつ最大で３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素原子を含有するアルキレン基を指す。本明細書で使用される場合、アルキレン基の非限定的な例としては、メチレン、エチレン、ｎ－プロ
ピレン、イソプロピレン、ｎ－ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ－ブチレン、ｔ－ブチレン、ｎ－ペンチレン、イソペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、及びデシレンなどが挙げられる。
ある特定の実施形態では、アルキレン基は、「Ｃ１～Ｃ２アルキレン」であり、それぞれ、少なくとも１個、かつ最大で２個の炭素原子を含有するアルキレン基を指す。
「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、環員として３～８個の炭素原子を有する完全飽和単環式炭化水素環系を指す。そのような「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基」の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチル基が挙げられる。
「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、環員として３～６個の炭素原子を有する完全飽和単環式炭化水素環系を指す。そのような「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基」の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル基が挙げられる。
「Ｃ５～Ｃ８シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、環員として５～８個の炭素原子を有する完全飽和単環式炭化水素環系を指す。そのような「Ｃ５～Ｃ８シクロアルキル基」の非限定的な例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチル基が挙げられる。
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されるアルキルを指し、ただし、アルキルの水素原子のうち少なくとも１個は、本明細書で定義されるハロ基によって置き換えられる。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、又はペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基内に１個のヨード、ブロモ、クロロ、又はフルオロを有し得る。ジハロアルキルは、アルキル内に、２個以上の同じハロ原子、又は異なるハロ基の組合せを有し得る、２個のポリハロアルキル基を有し得る。典型的には、ポリハロアルキルは、最大６個、又は４個、又は３個、又は２個のハロ基を含有する。ハロアルキルの非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、及びジクロロプロピルが挙げられる。ペルハロアルキルは、全ての水素原子がハロ原子で置き換えられたアルキル、例えばトリフルオロメチルを指す。代表的なハロアルキル基としては、特に明記しない限り、ハロゲンで置換された少なくとも１個の水素を有する、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチル、例えばハロゲンがフッ素である場合、Ｆ３ＣＦ２－、（ＣＦ３）２ＣＨ－、ＣＨ３－ＣＦ２－、ＣＦ３ＣＦ２－、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ－、ＣＦ３ＣＦ２ＣＨ（ＣＦ３）－、又はＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２－が挙げられる。
「Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されるように、対応する「Ｃ１～Ｃ３」を指し、ただし、「Ｃ１～Ｃ３アルキル」の水素原子のうち少なくとも１個は、ハロ原子によって置き換えられる。Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基は、モノＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり得、ここで、そのようなＣ１～Ｃ３ハロアルキル基は、１個のヨード、１個のブロモ、１個のクロロ、又は１個のフルオロを有する。加えて、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基は、ジＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり得、ここで、そのようなＣ１～Ｃ３ハロアルキル基は、ヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロから独立して選択される、２個のハロ原子を有し得る。更に、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル基は、ポリＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり得、ここで、そのようなＣ１～Ｃ３ハロアルキル基は、同
じハロ原子又は２個以上の異なるハロ原子の組合せのうち２個以上を有し得る。そのようなポリＣ１～Ｃ３ハロアルキルは、ペルハロＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり得、それぞれのＣ１～Ｃ３アルキルの全水素原子がハロ原子で置き換えられ、このハロ原子は同じ又は異なるハロ原子の組合せであり得る。「Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル」基の非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、及びジクロロプロピルが挙げられる。
「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、－Ｏ－アルキル基を指し、ここで、「アルキル」基とは本明細書で定義されるとおりであり、ただし、このアルキル基の水素原子のうち少なくとも１個は、本明細書で定義されるハロ基によって「ハロアルキル」になるよう置き換えられる。ハロアルコキシは、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、又はペルハロアルコキシを含むポリハロアルコキシであり得る。モノハロアルコキシは、アルキル基内に１個のヨード、ブロモ、クロロ、又はフルオロを有し得る。ジハロアルコキシは、アルキル内に、２個以上の同じハロ原子、又は異なるハロ基の組合せを有し得る、２個のポリハロアルコキシ基を有し得る。典型的には、ポリハロアルコキシは、最大６個、又は４個、又は３個、又は２個のハロ基を含有する。ハロアルコキシの非限定的な例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、ジフルオロクロロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、ジフルオロプロポキシ、ジクロロエトキシ、及びジクロロプロポキシが挙げられる。ペルハロアルコキシは、全ての水素原子がハロ原子で置き換えられたアルコキシ、例えばトリフルオロメトキシを指す。代表的なハロアルコキシ基としては、特に明記しない限り、モノフルオロ、ジフルオロ、及びトリフルオロ置換メトキシ及びエトキシ基、例えば、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及び－ＯＣＨ２ＣＦ３が挙げられる。
「Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル基を指し、ここで、「アルキル」基とは本明細書で定義されるとおりであり、ただし、この「Ｃ１～Ｃ４アルキル」の水素原子のうち少なくとも１個は、本明細書で定義されるハロ原子によって「ハロアルキル」になるよう置き換えられる。Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ基は、モノＣ１～Ｃ４ハロアルコキシであり得、そのようなＣ１～Ｃ４ハロアルコキシ基は、１個のヨード、１個のブロモ、１個のクロロ、又は１個のフルオロを有する。加えて、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ基は、ジＣ１～Ｃ４ハロアルコキシであり得、ここで、そのようなＣ１～Ｃ４ハロアルコキシ基は、ヨード、ブロモ、クロロ、又はフルオロから独立して選択される、２個のハロ原子を有し得る。更に、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ基は、ポリＣ１～Ｃ４ハロアルコキシであり得、ここで、そのようなＣ１～Ｃ４ハロアルコキシ基は、同じハロ原子又は２個以上の異なるハロ原子の組合せのうち２個以上を有し得る。そのようなポリＣ１～Ｃ４ハロアルコキシは、ペルハロＣ１～Ｃ４アルコキシであり得、それぞれのＣ１～Ｃ４アルコキシの全水素原子がハロ原子で置き換えられ、このハロ原子は同じ又は異なるハロ原子の組合せであり得る。「Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ」基の非限定的な例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、ジフルオロクロロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、ジフルオロプロポキシ、ジクロロエトキシ、及びジクロロプロポキシが挙げられる。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、又はヨード（Ｉ）を指す。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、
（ｉ）ヘテロ原子Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員ヘテロアリールであって、ヘテロ原子Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する芳香族の５～６員単環式環系を指すが、ヘテロアリール環が、環中に１個以下の二価Ｏ又はＳを含有することが多い、５～６員ヘテロアリール、
（ｉｉ）ヘテロ原子Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を環員として有する５～６員ヘテロアリールであって、ヘテロ原子Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を環員として有する芳香族の５～６員単環式環系を指す、５～６員ヘテロアリール、
（ｉｉｉ）ヘテロ原子Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を環員として有する５～６員ヘテロアリールであって、ヘテロ原子Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を環員として有する芳香族の５～６員単環式環系を指す、５～６員ヘテロアリール、
（ｉｖ）ヘテロ原子Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５員ヘテロアリールであって、ヘテロ原子Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する芳香族の５員単環式環系を指す、５員ヘテロアリール、
（ｖ）ヘテロ原子Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する６員ヘテロアリールであって、ヘテロ原子Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する芳香族の６員単環式環系を指す、６員ヘテロアリール、
（ｖｉ）１～４個の窒素原子を環員として有する５～６員ヘテロアリールであって、１～４個の窒素原子を環員として有する芳香族の５～６員単環式環系を指す、５～６員ヘテロアリール、
（ｖｉｉ）ヘテロ原子Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を環員として有する９～１０員二環式ヘテロアリールであって、ヘテロ原子Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を環員として有する芳香族の縮合９～１０員二環式環系を指す、９～１０員二環式ヘテロアリール、
並びに
（ｖｉｉｉ）ヘテロ原子Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を環員として有する９～１０員二環式ヘテロアリールであって、ヘテロ原子Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～３個のヘテロ原子を環員として有する芳香族の縮合９～１０員二環式環系を指す、９～１０員二環式ヘテロアリールを指す。
本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｃ］チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、シンノリニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサインドリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フタラジニル（phthalazinyl）、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノキサリニル、キノリニル、キナゾリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、及びトリアゾリルが挙げられる。
「ヘテロ原子（heteroatoms）」又は「ヘテロ原子（hetero atoms）」という用語は、本明細書で使用される場合、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、又は硫黄（Ｓ）原子を指す。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又は－Ｓ－から独立して選択される１～２個の基で置き換えられている環構造中に、１～２個の炭素原子を有する、本明細書で定義されるシクロアルキル基を指し、ここで、Ｒ１７はＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルである。特に、ヘテロシクロアルキルは、
（ｉ）Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又は－Ｓ－から独立して選択される１～２個の環員を含有する４～６員ヘテロシクロアルキルであって、４～６個の環員を有する完全飽和単環式炭化水素環構造である、４～６個の環員ヘテロシクロアルキルを指し、ここで、環員のうちの１～２個は、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又は－Ｓ－から独立して選択され、Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルである、４～６員ヘテロシクロアルキル、
（ｉｉ）Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又は－Ｓ－から独立して選択される１～２個の環員を含有する５～６員ヘテロシクロアルキルであって、５～６個の環員を有する完全飽和単環式炭化水素環構造である、５～６個の環員ヘテロシクロアルキルを指し、ここで、環員のうちの１～２個は、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又は－Ｓ－から独立して選択され、Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルである、５～６員ヘテロシクロアルキル、
並びに
（ｉｉｉ）Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又は－Ｓ－から独立して選択される１～２個の環員を含有する８～１０員ヘテロシクロアルキルであって、８～１０個の環員を有する完全飽和縮合二環式環構造である、８～１０個の環員ヘテロシクロアルキルを指し、ここで、環員のうちの１～２個は、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又は－Ｓ－から独立して選択され、Ｒ１７は、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルである、８～１０員ヘテロシクロアルキルであり得る。
ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、本明細書で使用される場合、アゼチジニル、アゼタジン－１－イル、アゼタジン－２－イル、アゼタジン－３－イル、オキセタニル、オキセタン－２－イル、オキセタン－３－イル、オキセタン－４－イル、チエタニル、チエタン－２－イル、チエタン－３－イル、チエタン－４－イル、ピロリジニル、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－２－イル、ピロリジン－３－イル、ピロリジン－４－イル、ピロリジン－５－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロフラン－４－イル、テトラヒドロフラン－５－イル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエン－２－イル、テトラヒドロチエン－３－イル、テトラヒドロチエン－４－イル、テトラヒドロチエン－５－イル、ピペリジニル、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、ピペリジン－５－イル、ピペリジン－６－イル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラン－２－イル、テトラヒドロピラン－３－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、テトラヒドロピラン－５－イル、テトラヒドロピラン－６－イル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラン－２－イル、テトラヒドロチオピラン－３－イル、テトラヒドロチオピラン－４－イル、テトラヒドロチオピラン－５－イル、テトラヒドロチオピラン－６－イル、ピペラジニル、ピペラジン－１－イル、ピペラジン－２－イル、ピペラジン－３－イル、ピペラジン－４－イル、ピペラジン－５－イル、ピペラジン－６－イル、モルホリニル、モルホリン－２－イル、モルホリン－３－イル、モルホリン－４－イル、モルホリン－５－イル、モルホリン－６－イル、チオモルホリニル、チオモルホリン－２－イル、チオモルホリン－３－イル、チオモルホリン－４－イル、チオモルホリン－５－イル、チオモルホリン－６－イル、オキサチアニル、オキサチアン－２－イル、オキサチアン－３－イル、オキサチアン－５－イル、オキサチアン－６－イル、ジチアニル、ジチアン－２－イル、ジチアン－３－イル、ジチアン－５－イル、ジチアン－６－イル、ジオキソラニル、ジオキソラン－２－イル、ジオキソラン－４－イル、ジオキソラン－５－イル、チオキサニル、チオキサン－２－イル、チオキサン－３－イル、チオ
キサン－４－イル、チオキサン－５－イル、ジチオラニル、ジチオラン－２－イル、ジチオラン－４－イル、ジチオラン－５－イル、ピラゾリジニル、ピラゾリジン－１－イル、ピラゾリジン－２－イル、ピラゾリジン－３－イル、ピラゾリジン－４－イル、ピラゾリジン－５－イル、２－アザビシクロ［４．２．０］オクタニル、オクタヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン、及びデカヒドロキノリンが挙げられる。
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を指す。
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、「＝Ｏ」基を指す。
「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ３６、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～７、１～５、１～３、又は１～２個の環員を有する、４～１４員の飽和又は部分飽和炭化水素環構造を指し、ここで、Ｒ３６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルである。「ヘテロシクリル」という用語は、単環基、二環式環基、縮合環基、スピロ環基、及び架橋環基を含む。ヘテロ環式基は、窒素又は炭素原子で別の基に結合することができる。特に、ヘテロシクリルは、
（ｉ）Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～６員ヘテロシクリルであって、Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルである、４～６員ヘテロシクリル、
（ｉｉ）Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクリルであって、Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルである、４～７員ヘテロシクリル、
（ｉｉｉ）Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～４個の環員を含有する５～６員ヘテロシクリルであって、Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルである、５～６員ヘテロシクリル、
（ｉｖ）Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する５～６員ヘテロシクリルであって、Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルである、５～６員ヘテロシクリル、
（ｖ）Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～３個の環員を含有する８～１０員縮合二環式ヘテロシクリルであって、Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルである、８～１０員縮合二環式ヘテロシクリル、
及び
（ｖｉ）Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～４個の環員を含有する８～１０員縮合三環式ヘテロシクリルであって、Ｒ１７が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ３～Ｃ８シクロアルキルである、８～１０員縮合三環式ヘテロシクリルであり得る。
ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、本明細書で使用される場合、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロフラザニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロインドリジニル、ジヒドロインダゾリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロイソキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサインドリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフタラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロキノキサリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアジニル、ジヒドロトリアゾリル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾ［ｃ］チオフェニル、テトラヒドロベンゾチオフェニル、テトラヒドロベンゾオキサゾリル、テトラヒドロベン
ゾチアゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインドリジニル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロオキサインドリル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロピラジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロトリアジニル、ヘキサヒドロベンゾフラニル、ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］チオフェニル、ヘキサヒドロベンゾチオフェニル、ヘキサヒドロベンゾオキサゾリル、ヘキサヒドロベンゾチアゾリル、ヘキサヒドロベンゾイミダゾリル、ヘキサヒドロシンノリニル、ヘキサヒドロインドリル、ヘキサヒドロインドリジニル、ヘキサヒドロインダゾリル、ヘキサヒドロイソインドリル、ヘキサヒドロイソキノリニル、ヘキサヒドロオキサインドリル、ヘキサヒドロフタラジニル、ヘキサヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロキノリニル、ヘキサヒドロキナゾリニル、オクタヒドロシンノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、オクタヒドロフタラジニル、オクタヒドロキノキサリニル、オクタヒドロキノリニル、及びオクタヒドロキナゾリニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物を指す。ある特定の態様では、動物とは、哺乳動物である。対象とはまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、及び鳥なども指す。ある特定の実施形態では、対象とは、ヒトである。本明細書で使用される場合、「患者」とは、ヒト対象を指す。
本明細書で使用される場合、「リンカ」という用語は、２個の離間した化学部分を一緒に共有結合することができる二価化学部分を指す。
本明細書で使用される場合、「阻害する」又は「阻害すること」という用語は、所与の状態、症状、若しくは障害、若しくは疾患の低減若しくは抑制、又は生物学的活性若しくはプロセスのベースライン活性の減少を指す。
「光学異性体」又は「立体異性体」という用語は、本発明の所与の化合物について存在し得る様々な立体異性体構成のいずれかを指し、幾何異性体を含む。置換基は炭素原子のキラル中心に結合し得ることが理解される。「キラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに対する非重ね合わせ性（non-superimposability）の特性を有する分子を指し、
一方で「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに対して重ね合わせることができる分子を指す。したがって、本発明は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、又はラセミ体を含む。「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である、一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適宜、ラセミ混合物を呼称するために使用される。「ジアステレオ異性体」とは、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない、立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲ－Ｓシステムに従って指定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素での立体化学はＲ又はＳのいずれかによって指定され得る。絶対配置が未知である分割化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性）に応じて、（＋）又は（－）と呼称され得る。本明細書に記載のある特定の化合物は、１個以上の不斉中心又は軸を含有し、したがって、絶対立体化学に関して（Ｒ）－又は（Ｓ）－として定義され得る、鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じさせることがある。
本明細書で使用される場合、任意の疾患又は障害を「治療すること」又は「治療する」という用語は、一実施形態では、疾患又は障害を改善すること（すなわち、疾患、又はその臨床症状のうち少なくとも１つの進行の遅延、又は阻止、又は低減）を指す。別の実施
形態では、「治療すること」又は「治療」とは、患者によって認識可能であり得ないものを含む、少なくとも１つの身体的パラメータを緩和又は改善することを指す。更に別の実施形態では、「治療すること」又は「治療」とは、身体的（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、身体的パラメータの安定化）、又はその両方のいずれかで、疾患又は障害を調節することを指す。更に別の実施形態では、「治療すること」又は「治療」とは、疾患又は障害の発症又は発達若しくは進行を、予防又は遅延させることを指す。
本明細書で提供される化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａバージョン１２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標））、又はＪＣｈｅｍバージョン５．３．１（ＣｈｅｍＡｘｏｎ）を用いて得た。
本明細書に記載される全ての方法は、本明細書で別途指示されない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書で提供されるいずれか及び全ての例、又は例示的な言い回し（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図するものであって、特許請求される本発明の範囲を限定するものではない。
「任意に置換された」とは、言及される基が、その後に列挙される基の任意の１個又は任意の組合せによって、１個以上の位置で置換され得ることを意味する。置換基の数、配置、及び選択は、当業化学者が合理的に安定であると予想するであろうこれらの置換のみを包含すると理解され、したがって、「オキソ」とは、例えば、アリール環又はヘテロアリール環上の置換基ではなく、単一の炭素原子は、３個のヒドロキシ又はアミノ置換基を有しないであろう。
基は、定義された分子の残部を連結する同じ位置で置換され得る。例として、基はシクロプロピルで置換されてもよく、次いでこのシクロプロピルは、それが分子の残部に連結される同じ炭素において、別の基により置換されてもよい。
特に明記しない限り、「本発明の化合物（compounds of the present invention）」、「本発明の化合物（compounds of the invention）」、又は「本明細書に提供さ
れる化合物（compounds provided herein）」という用語は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、
式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（ＩＶｃ）、式（ＩＶｄ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（Ｖｃ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、及び式（ＶＩＩＩ）の化合物、並びに薬学的に許容される塩、立体異性体（ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む）、回転異性体、互変異性体、及び同位体標識された化合物（重水素置換を含む）、並びに本質的に形成された部分を指す。
本明細書で使用される場合、本発明の文脈で使用される「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、及び同様の用語（特に、特許請求の範囲の文脈における）は、本明細書で別段の指定がない限り、又は文脈によって明確に矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方を網羅すると解釈されるべきである。
本明細書に記載される全ての方法は、本明細書で別途指示されない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書で提供されるいずれか及び全ての例、又は例示的な言い回し（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図するものであって、特許請求される本発明の範囲を限定するものではない。
本発明の化合物
本発明は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、
式中：
Ｘは、
Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員ヘテロアリール、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１～４個の環員を含有する５～６員ヘテロシクロアルキル、又はＮ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１～４個の環員を含有する５～６員ヘテロシクリルであり；
Ｙは結合、
であり、式中、Ｙの＊とは、Ｘへの結合点を示し、Ｙの＊＊とは、ＲＢへの結合点を示し；
ｑは、０又は１であり；
ｑが１である場合、ＬＭＣは、＊－（（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＯ）ｍ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ－＊＊、＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５（（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＯ）ｍ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ－＊＊、＊－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＮＲ１５（（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＯ）ｍ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ－＊＊、＊－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ－＊＊、＊－（（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＮＲ１５）ｍ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ－＊＊、＊－（ＣＲ１１Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ－＊＊、＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ－＊＊、＊－Ｏ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ－＊＊、又は＊－ＮＲ１５（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ－＊＊であり、ここで、ＬＭＣの＊とは、Ｚへの結合点を示し、ＬＭＣの＊＊とは、Ａへの結合点を示し；
ｑが１である場合、ＬＭＣは、存在し、Ａは、結合であり、Ｚは、
であり、式中、Ｚの＊とは、ＬＭＣへの結合点を示し、Ｚの＊＊とは、Ｌへの結合点を示し；
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり；
各ｎは、１、２、３、４、５、７、８、９、及び１０から独立して選択され；
ｐは、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｑが０である場合、ＬＭＣは、存在せず、Ｚは、Ｗであり、Ａは、Ｒ４であり；
ＲＢは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピリミジニル、又は５～８員シクロアルキルであり、ここで、ＲＢは、１～３個のＲ５基で任意に置換され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及び１～３個の－ＯＨ基で置換されたＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及び１～３個の－ＯＨ基で置換されたＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員シクロアルキル環を形成することができ；
ｔは、０、１、又は２であり；
各Ｒ３は、存在する場合、－Ｌ－Ｚが直接結合している環上の置換基であり、ここで、各Ｒ３は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、及びＣ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｂｒ、又は－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、及びＲ１０から独立して選択される１～２個の基で置換されたＣ１～Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ５は、ハロ、－ＣＮ、ヒドロキシ、－ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、及び１～３個のＲ６Ｒで任意に置換されたＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択され、ここで、ＲＢは、２個のＲ５で置換され、各Ｒ５は、１～３個のＲ６基で任意に置換されたＣ１～Ｃ３アルキルであり、同じ炭素原子に直接結合した場合、両方が直接結合している炭素と一緒になって１～３個のＲ６基で任意に置換された３～５員シクロアルキル環を形成することができ；
各Ｒ６は、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及びＣ３～Ｃ５シクロアルキルから独立して選択され、
又は、２個のＲ６基は、両方が直接結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、又はＳを環員として含有し、かつオキソ及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～２個の基で任意に置換されている、３～５員シクロアルキル環又は４～６員ヘテロ環を形成することができ；
Ｌは、Ｃ１～Ｃ４直鎖若しくは分枝アルキレンリンカであり、又はＬは、Ｗが任意に置換された環である場合、Ｃ１～Ｃ４直鎖又は分枝アルキレンリンカ又は結合であり得；
Ｗは、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１３）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１１Ｒ１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２ＳＯ２Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１３）２、－ＣＲ１１Ｒ１２Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１０、３～６員シクロアルキル、フェニル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される、１個若しくは２個の環員を含有する５～６員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１個若しくは２個の環員を含有する５～６員ヘテロシクリル、又はフェニルに任意に縮合される、Ｎ、Ｏ、及びＳから環員として選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、
ここで、Ｗの３～６員シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロシクリル、及び５員ヘテロアリールは、各々、Ｃ１～Ｃ３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｌ２ＯＨ、－Ｌ２ＯＲ１０、－Ｌ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ
Ｒ１３Ｒ１４、－Ｌ２ＳＯ２Ｒ１０、－Ｌ２ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１０、－Ｌ２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ２ＳＯ２Ｎ＝ＣＲ１３ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ２ＳＯ２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、－Ｌ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｌ２Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１０、－Ｌ２ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ２ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、－Ｌ２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｌ２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び－Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３から独立して選択される１～３個の基で任意に置換されており；
Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、３～６員シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから環員として独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１個又は２個の環員を含有する４～６員ヘテロシクロアルキル、並びにＮ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～６員ヘテロシクリルから選択され；
ここで、各Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、重水素、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、－Ｌ３ＯＨ、－Ｌ３ＣＮ、－Ｌ３ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｌ３ＯＲ１３、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、オキソ、－Ｌ３ハロ、－Ｌ３Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－Ｌ３ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ３ＳＯ２Ｒ１３、－Ｌ３ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ３ＳＯ２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｌ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１３、－Ｌ３Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｌ３Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１４）Ｒ１３、－Ｌ３ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ３ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１３、－Ｌ３ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ３ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｌ３ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－Ｌ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－Ｌ３－（Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクロアルキル、Ｏ又はＳ）、－Ｌ３－（Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクリル））、－Ｌ３－Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、並びに－Ｌ３－（１～４個の窒素原子、０又は１個の酸素原子、及び０又は１個の硫黄原子を環員として含む、１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環）から独立して選択される１～５個の基で任意に置換され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリール環は、各々、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｌ４ＯＲ１３、－Ｌ４ＣＮ、及び－Ｌ４ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１～３個の基で任意に更に置換され；
Ｒ１１及びＲ１２は、各々、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルからから独立して選択され；
各Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクリル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルが、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、及び１～２個のヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される１～３個の基で任意に置換され；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルが、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、及び１～２個のヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される１～３個の基で任意に置換され；
又は、Ｒ１３及びＲ１４は、両方が直接結合している窒素原子と一緒になって、追加のＮ、Ｏ、又はＳを環員として任意に含有し、かつＣ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、オキソ、及びヒドロキシから選択される１～３個の基で任意に置換された、４～６員環を形成することができ；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルからから独立して選択され；
各Ｌ２及びＬ３及びＬ４は、独立して、結合、又は直鎖若しくは分枝Ｃ１～Ｃ３アルキ
レンであり；
並びに
は、単結合又は二重結合を表す。
本発明の化合物の様々な実施形態が本明細書に記載されている。各実施形態における特定の特徴は、更なる実施形態を提供するために他の特定の特徴と組み合わされ得ることが認識されるであろう。以下に列挙された実施形態は、本発明の式（Ｉ）の化合物を代表する。
実施形態１．Ｘは、
である、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２．Ｘは、
である、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３．Ｘは、
である、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４．Ｘは、
である、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５．Ｘは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６．Ｘは、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～４個の環員を含有する５～６員ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７．Ｘは、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～４個の環員を含有する５～６員ヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８．Ｙが、
である、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその
薬学的に許容される塩。
実施形態９．Ｙが、
であり、式中、Ｙの＊が、Ｘへの結合点を示し、Ｙの＊＊が、ＲＢへの結合点を示す、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１０．Ｙが、－Ｏ－である、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１１．Ｙが、
であり、式中、Ｙの＊が、Ｘへの結合点を示し、Ｙの＊＊が、ＲＢへの結合点を示す、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１２．Ｙが、結合である、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１３．ｑが、１であり、ＬＭＣが、存在し、Ａが、結合である、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１４．ｑが、１であり、Ａが、結合であり、ＬＭＣが、＊－（（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＯ）ｍ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ－＊＊、＊－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５（（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＯ）ｍ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ－＊＊、又は＊－（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＮＲ１５（（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎＯ）ｍ（ＣＲ１１Ｒ１２）ｐ－＊＊であり、式中、ＬＭＣの＊が、Ｚへの結合点を示し、ＬＭＣの＊＊が、Ａへの結合点を示す、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１５．ｑが、１であり、Ａが、結合であり、ＬＭＣが、
であり、式中、ＬＭＣの＊が、Ｚへの結合点を示し、ＬＭＣの＊＊が、Ａへの結合点を示す、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１６．ｑが、１であり、Ａが、結合であり、ＬＭＣが、
であり、式中、ＬＭＣの＊が、Ｚへの結合点を示し、ＬＭＣの＊＊が、Ａへの結合点を示す、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１７．ｑが、１であり、Ａが、結合であり、ＬＭＣが、
であり、式中、ＬＭＣの＊が、Ｚへの結合点を示し、ＬＭＣの＊＊が、Ａへの結合点を示す、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１８．ｑが、１であり、Ｚが、
であり、式中、Ｚの＊が、ＬＭＣへの結合点を示し、Ｚの＊＊が、Ｌへの結合点を示す、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１９．ｑが、１であり、Ｚが、
であり、式中、Ｚの＊が、ＬＭＣへの結合点を示し、Ｚの＊＊が、Ｌへの結合点を示す、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２０．ｑが、０であり、ＬＭＣが、存在せず、Ｚが、Ｗである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２１．式（ＩＩ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｗ、Ｌ、ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲＢが、式（Ｉ）に定義されるとおりである、式（ＩＩ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２２．
ＲＢが、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピリミジニル、又は５～８員シクロアルキルであって、ここで、ＲＢが、１～３個のＲ５基で任意に置換され；
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及び１～３個の－ＯＨ基で置換されたＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及び１～３個の－ＯＨ基で置換されたＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
又は、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員シクロアルキル環を形成することができ；
ｔが、０、１、又は２であり；
各Ｒ３が、存在する場合、－Ｌ－Ｗが直接結合している環上の置換基であり、ここで、各Ｒ３が、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、及びＣ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択され；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｂｒ、又は－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、及びＲ１０から独立して選択される１～２個の基で置換されたＣ１～Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ５が、ハロ、－ＣＮ、ヒドロキシ、－ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、及び１～３個のＲ６基で任意に置換されたＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択され、ここで、ＲＢが、２個のＲ５で置換され、各Ｒ５が、１～３個のＲ６基で任意に置換されたＣ１～Ｃ３アルキルであり、同じ炭素原子に直接結合した場合、両方が直接結合している炭素と一緒になって１～３個のＲ６基で任意に置換された３～５員シクロアルキル環を形成することができ；
各Ｒ６が、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及びＣ３～Ｃ５シクロアルキルから、各出現において独立して選択され、
又は、２個のＲ６基が、両方が直接結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、又はＳを環員として含有し、かつオキソ及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～２個の基で任意に置換されている、３～５員シクロアルキル環又は４～６員ヘテロ環を形成することができ；
Ｌが、Ｃ１～Ｃ４直鎖若しくは分枝アルキレンリンカであり、又はＬが、Ｗが任意に置換された環である場合、Ｃ１～Ｃ４直鎖又は分枝アルキレンリンカ又は結合であり得；
Ｗが、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ Ｒ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１３）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１１Ｒ１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２ＳＯ２Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１３）２、－ＣＲ１１Ｒ１２Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１０、３～６員シクロアルキル、フェニル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される、１個若しくは２個の環員を含有する５～６員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１個若しくは２個の環員を含有する５～６員ヘテロシクリル、又はフェニルに任意に縮合される、Ｎ、Ｏ、及びＳから環員として選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、
ここで、Ｗの３～６員シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロシクリル、及び５員ヘテロアリールが、各々、Ｃ１～Ｃ３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－ＯＨ、－ＯＲ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＳＯ２Ｎ＝ＣＲ１３ＮＲ１３Ｒ１４、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３から独立して選択される、１～３個の基で任意に置換されており；
Ｒ１０が、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、３～６員シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから環員として独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１個又は２個の環員を含有する４～６員ヘテロシクロアルキル、並びにＮ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～６員ヘテロシクリ
ルから選択され；
ここで、各Ｒ１０が、Ｃ１～Ｃ４アルキル、重水素、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｌ３ＯＲ１３、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、オキソ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＳＯ２Ｒ１３、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１４）Ｒ１３、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、（Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクロアルキル、Ｏ又はＳ）、－（Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクリル）、－Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、並びに－（１～４個の窒素原子、０又は１個の酸素原子、及び０又は１個の硫黄原子を環員として含む、１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環）から独立して選択された１～５個の基で任意に置換され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリール環が、各々、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－ＯＲ１３、－ＣＮ、及び－ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１～３個の基で任意に更に置換され；
Ｒ１１及びＲ１２が、各々、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルからから独立して選択され；
各Ｒ１３が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクリル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ヘテロシクリル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルが、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、及び１～２個のヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される１～３個の基で任意に置換され；
Ｒ１４が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルが、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、及び１～２個のヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される１～３個の基で任意に置換され；
又は、Ｒ１３及びＲ１４が、両方が直接結合している窒素原子と一緒になって、追加のＮ、Ｏ、又はＳを環員として任意に含有し、かつＣ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、オキソ、及びヒドロキシから選択される１～３個の基で任意に置換された、４～６員環を形成することができ；
Ｒ１５及びＲ１６が、各々、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルからから独立して選択され；
Ｌ３が、結合、又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１～Ｃ３アルキレンであり；
並びに
が、単結合又は二重結合を表す、実施形態１～２１のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２３．
ＲＢが、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、又は５～８員シクロアルキルであり、ここで、ＲＢが、１～３個のＲ５基で任意に置換され；
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及び１～３個の－ＯＨ基で置換されたＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ２が、Ｈであり；
ｔが、０、１、又は２であり；
各Ｒ３が、存在する場合、－Ｌ－Ｗが直接結合している環上の置換基であり、ここで、各Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｂｒ、又は－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、及びＲ１０から独立して選択される１～２個の基で置換されたＣ１～Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ５が、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｌが、Ｃ１～Ｃ４直鎖若しくは分枝アルキレンリンカであり、又はＬが、Ｗが任意に置換された環である場合、Ｃ１～Ｃ４直鎖又は分枝アルキレンリンカ又は結合であり得；
Ｗが、３～６員シクロアルキルであり、ここで、３～６員シクロアルキルが、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、及び－ＳＯ２Ｎ＝ＣＲ１３ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１～３個の基で置換され；
Ｒ１０が、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、３～６員シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから環員として独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１個又は２個の環員を含有する４～６員ヘテロシクロアルキル、並びにＮ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～６員ヘテロシクリルから選択され；
ここで、各Ｒ１０が、Ｃ１～Ｃ４アルキル、重水素、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｌ３ＯＲ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、（Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される、１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクロアルキル）、（Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される、１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクリル）、及び－Ｃ３～Ｃ５シクロアルキルから独立して選択される１～５個の基で任意に置換され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、及びＣ３～Ｃ５シクロアルキルが、各々、ハロ、－ＯＲ１３、及び－ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される１～３個の基で任意に更に置換され；
Ｒ１１及びＲ１２が、各々、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルからから独立して選択され；
各Ｒ１３が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクリル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ヘテロシクリル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルが、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、及び１～２個のヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される１～３個の基で任意に置換され；
Ｒ１４が、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ１５及びＲ１６が、各々、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルからから独立して選択され；
Ｌ３が、結合、又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１～Ｃ３アルキレンであり；
並びに
が、単結合又は二重結合を表す、実施形態１～２２のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２４．式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩｃ）の構造を有する式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
式中：
Ｗ、Ｌ、ｔ、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ５は、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
又は、Ｗ、Ｌ、ｔ、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ５は、実施形態２２に定義されるとおりであり、
又は、Ｗ、Ｌ、ｔ、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ５は、実施形態２３に定義されるとおりである、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、若しくは式（ＩＩＩｃ）の構造を有する式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２５．式（ＩＩＩａ）の構造を有する式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
式中：
Ｗ、Ｌ、ｔ、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ５は、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
又は、Ｗ、Ｌ、ｔ、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ５は、実施形態２２に定義されるとおりであり、
又は、Ｗ、Ｌ、ｔ、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ５は、実施形態２３に定義されるとおりである、式（ＩＩＩａ）の構造を有する式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２６．
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及び１個の－ＯＨ基で置換されたＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
ｔが、０、１、又は２であり；
各Ｒ３が、存在する場合、－Ｌ－Ｗが直接結合している環上の置換基であり、ここで、各Ｒ３が、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、及びＣ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択され；
各Ｒ５が、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及びＣ１～Ｃ３アルコキシから独立して選択され；
Ｌが、Ｃ１～Ｃ４直鎖又は分枝アルキレンリンカであり；
Ｗが、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２ＳＯ２Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１０、又は任意に置換された３～６員シクロアルキルであり；
ここで、当該任意に置換されたシクロアルキルのための任意の置換基が、Ｃ１～Ｃ３アルキル、オキソ、ハロ、－ＯＨ、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＳＯ２Ｎ
Ｒ１４Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＯＲ１０、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及びＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３から独立して選択される１～３個の基であり、
Ｒ１０が、Ｃ１～Ｃ５アルキル、３～６員シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから環員として独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１個又は２個の環員を含有する４～６員ヘテロシクロアルキル、並びにＮ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～６員ヘテロシクリルから選択され；
ここで、各Ｒ１０が、Ｃ１～Ｃ３アルキル、オキソ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ＯＨ、及びＣ３～Ｃ５シクロアルキルから選択される、１～４個の基で任意に置換され；
Ｒ１１及びＲ１２が、各々、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルからから独立して選択され；
各Ｒ１３が、Ｈ、及びハロ、－ＯＨ、又はＣ１～Ｃ２アルコキシで任意に置換されたＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ｒ１４が、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルから選択され；
又は、Ｒ１３及びＲ１４が、両方が直接結合している窒素原子と一緒になって、追加のＮ、Ｏ、又はＳを環員として任意に含有し、かつＣ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、オキソ、及びヒドロキシから選択される１～２個の基で任意に置換された、４～６員環を形成することができる、実施形態１～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２７．
Ｒ１が、Ｈ、メチル、又は１個の－ＯＨ基で置換されたメチルであり；
ｔが、０、１、又は２であり；
各Ｒ３が、存在する場合、－Ｌ－Ｗが直接結合している環上の置換基であり、ここで、各Ｒ３が、メチルから独立して選択され；
各Ｒ５が、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＮ、メチル、及び－ＯＣＨ３から独立して選択され；
Ｌが、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２ＣＨ２－であり；
Ｗが、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は－ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１０で置換されたシクロプロピルであり；
Ｒ１０が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、ピリジニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びアゼチジニルから選択され、
ここで、各Ｒ１０が、メチル、エチル、重水素、－ＯＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＲ１３、－ＮＨＣＨ（＝Ｏ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＯＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＮＨ２、－ＯＣＦ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－Ｏ－アゼチジニル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、シクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、及び４，５－ジヒドロイソキサゾリルから独立して選択される１～４個の基で任意に置換され、
ここで、メチル、エチル、シクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２－オキサ－５－アザビ
シクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、及び４，５－ジヒドロイソキサゾリルは、各々、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、及びメチルから独立して選択される１～３個の基で任意に更に置換され；
Ｒ１３が、環員として、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の２個のヘテロ原子を含有する４～７員ヘテロシクリル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され、
ここで、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルヘテロシクリル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、Ｆ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、及び１～２個のヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される１～３個の基で任意に置換され、
並びに
Ｒ１４が、Ｈ及びメチルから選択される、実施形態１～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２８．式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、若しくは式（ＩＶｃ）の構造を有する式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
式中：
Ｌ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、式（Ｉ）において上記で定義されたとおりであり；
又は、Ｌ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、実施形態２２で定義されたとおりであり；
又は、Ｌ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、実施形態２３で定義されたとおりであり；
又は、Ｌ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、実施形態２６で定義されたとおりであり；
又は、Ｌ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、実施形態２７で定義されたとおりである、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、若しくは式（ＩＶｃ）の構造を有する式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２９．式（ＩＶａ）の構造を有する式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
式中：
Ｌ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、式（Ｉ）において上記で定義されたとおりであり；
又は、Ｌ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、実施形態２２で定義されたとおりであり；
又は、Ｌ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、実施形態２３で定義されたとおりであり；
又は、Ｌ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、実施形態２６で定義されたとおりであり；
又は、Ｌ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、実施形態２７で定義されたとおりである、式（ＩＶａ）の構造を有する式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３０．式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、若しくは式（Ｖｃ）の構造を有する式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
式中：
Ｌ、Ｒ１、Ｒ５、及びＲ１０は、式（Ｉ）において上記で定義されたとおりであり；
又は、Ｌ、Ｒ１、Ｒ５、及びＲ１０は、実施形態２２で定義されたとおりであり；
又は、Ｌ、Ｒ１、Ｒ５、及びＲ１０は、実施形態２３で定義されたとおりであり；
又は、Ｌ、Ｒ１、Ｒ５、及びＲ１０は、実施形態２６で定義されたとおりであり；
又は、Ｌ、Ｒ１、Ｒ５、及びＲ１０は、実施形態２７で定義されたとおりである、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、若しくは式（Ｖｃ）の構造を有する式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３１．式（Ｖａ）の構造を有する式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
式中：
Ｌ、Ｒ１、Ｒ５、及びＲ１０は、式（Ｉ）において上記で定義されたとおりであり；
又は、Ｌ、Ｒ１、Ｒ５、及びＲ１０は、実施形態２２で定義されたとおりであり；
又は、Ｌ、Ｒ１、Ｒ５、及びＲ１０は、実施形態２３で定義されたとおりであり；
又は、Ｌ、Ｒ１、Ｒ５、及びＲ１０は、実施形態２６で定義されたとおりであり；
又は、Ｌ、Ｒ１、Ｒ５、及びＲ１０は、実施形態２７で定義されたとおりである、式（Ｖａ）の構造を有する式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３２．
Ｒ１が、Ｈ、メチル、又は１個の－ＯＨ基で置換されたメチルであり；
各Ｒ５が、Ｃｌ、Ｆ、及び－ＣＮから独立して選択され；
Ｌが、結合、又はＣＨ２若しくはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｒ１０が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、ピリジニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びアゼチジニルから選択され、
ここで、各Ｒ１０が、メチル、エチル、重水素、－ＯＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＲ１３、－ＮＨＣＨ（＝Ｏ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＯＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＮＨ２、－ＯＣＦ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－Ｏ－アゼチジニル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、シクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、及び４，５－ジヒドロイソキサゾリルから独立して選択される１～４個の基で任意に置換され、
ここで、メチル、エチル、シクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、及び４，５－ジヒドロイソキサゾリルは、各々、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２から独立して選択される１～３個の基で任意に更に置換され、
並びに
Ｒ１１及びＲ１２が、各々独立して、Ｈ又はメチルを表す、実施形態１～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３３．
Ｒ１が、Ｈ、メチル、又は１個の－ＯＨ基で置換されたメチルであり；
各Ｒ５が、Ｃｌ、Ｆ、及び－ＣＮから独立して選択され；
Ｌが、結合、又はＣＨ２若しくはＣＨ２ＣＨ２であり；
並びに
Ｒ１０が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル
、シクロプロピル、シクロブチル、ピリジニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びアゼチジニルから選択され、
ここで、各Ｒ１０が、メチル、エチル、重水素、－ＯＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＲ１３、－ＮＨＣＨ（＝Ｏ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＯＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＮＨ２、－ＯＣＦ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－Ｏ－アゼチジニル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、シクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、及び４，５－ジヒドロイソキサゾリルから独立して選択される１～４個の基で任意に置換され、
ここで、メチル、エチル、シクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、及び４，５－ジヒドロイソキサゾリルは、各々、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２から独立して選択される１～３個の基で任意に更に置換されている、実施形態１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３４．式（ＶＩ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
式中：
Ｗ、Ｌ、ｔ、Ｒ３、Ｒ４、及びＲＢは、式（Ｉ）について定義されるとおりである、式（ＶＩ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３５．式（ＶＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
式中：
ＲＣは、１～３個のＲ６基で任意に置換されたＨ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
ｔは、０、１、又は２であり；
各Ｒ３は、存在する場合、－Ｌ－Ｗが直接結合している環上の置換基であり、ここで、
各Ｒ３が、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、及びＣ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、又はＣ１～３アルキルであり；
Ｌは、Ｃ１～Ｃ４直鎖若しくは分枝アルキレンリンカ、又は結合であり；
Ｗは、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ Ｒ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１３）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１１Ｒ１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２ＳＯ２Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１３）２、－ＣＲ１１Ｒ１２Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１０、３～６員シクロアルキル、フェニル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される、１個若しくは２個の環員を含有する５～６員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１個若しくは２個の環員を含有する５～６員ヘテロシクリル、又はフェニルに任意に縮合される、Ｎ、Ｏ、及びＳから環員として選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、
ここで、Ｗの３～６員シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロシクリル、及び５員ヘテロアリールは、各々、Ｃ１～Ｃ３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－ＯＨ、－ＯＲ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＳＯ２Ｎ＝ＣＲ１３ＮＲ１３Ｒ１４、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３から独立して選択される、１～３個の基で任意に置換されており；
Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、３～６員シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから環員として独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１個又は２個の環員を含有する４～６員ヘテロシクロアルキル、並びにＮ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～６員ヘテロシクリルから選択され；
ここで、各Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、重水素、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｌ３ＯＲ１３、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、オキソ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＳＯ２Ｒ１３、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１４）Ｒ１３、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、（Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクロアルキル、Ｏ又はＳ）、（Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクリル）、－Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、並びに（１～４個の窒素原子、０又は１個の酸素原子、及び０又は１個の硫黄原子を環員として含む、１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環）から独立して選択された１～５個の基で任意に置換され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリール環が、各々、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－ＯＲ１３、－ＣＮ、及び－ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１
～３個の基で任意に更に置換され；
Ｒ１１及びＲ１２は、各々、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルからから独立して選択され；
各Ｒ１３は、Ｈ、ハロ、－ＯＨ、アミノ、又はＣ１～２アルコキシで任意に置換されたＣ１～４アルキル、及びハロ、－ＯＨ、アミノ、又はＣ１～２アルコキシで任意に置換されたＣ３～６アルキルから、独立して選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、ハロ、－ＯＨ、アミノ、又はＣ１～２アルコキシで任意に置換されたＣ１～４アルキル、及びハロ、－ＯＨ、アミノ、又はＣ１～２アルコキシで任意に置換されたＣ３～６アルキルから、独立して選択され、
又は、Ｒ１３及びＲ１４は、両方が直接結合している窒素原子と一緒になって、追加のＮ、Ｏ、又はＳを環員として任意に含有し、かつＣ１～２アルキル、Ｃ１～２アルコキシ、オキソ、及びヒドロキシから選択される１～３個の基で任意に置換された、４～６員環を形成することができ；
Ｌ３は、結合、又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１～３アルキレンであり；
各Ｒ６は、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及びＣ３～Ｃ５シクロアルキルから、各出現において独立して選択され、
又は
２個のＲ６基は、両方が直接結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、又はＳを環員として含有し、かつオキソ及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～２個の基で任意に置換されている、３～５員シクロアルキル環又は４～６員ヘテロ環を形成することができる、式（ＶＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３６．ＲＣが、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、又はｎ－ブチルである、実施形態３５に記載の式（ＶＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３７．
Ｌが、Ｃ１～Ｃ４直鎖又は分枝アルキレンリンカであり；
Ｗが、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２ＳＯ２Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１０、又は任意に置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、若しくは任意に置換された３～６員シクロアルキルであり；
ここで、当該任意に置換されたＣ１～Ｃ３アルキル及び任意に置換されたシクロアルキルのための任意の置換基が、Ｃ１－Ｃ３アルキル、オキソ、ハロ、－ＯＨ、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＯＲ１０、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及びＣ（＝Ｏ）ＯＲ１３から独立して選択される１～３個の基であり；
Ｒ１０が、Ｃ１～Ｃ５アルキル、３～６員シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから環員として独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１個又は２個の環員を含有する４～６員ヘテロシクロアルキル、並びにＮ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～６員ヘテロシクリルから選択され；
ここで、各Ｒ１０が、Ｃ１～Ｃ３アルキル、オキソ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ＯＨ、及びＣ３～Ｃ５シクロアルキルから選択される、１～４個の基で任意に置換され；
Ｒ１１及びＲ１２が、各々、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルからから独立して選択され；
各Ｒ１３が、Ｈ、及びハロ、－ＯＨ、又はＣ１～Ｃ２アルコキシで任意に置換されたＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ｒ１４が、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルから選択され；
又は、Ｒ１３及びＲ１４が、両方が直接結合している窒素原子と一緒になって、追加のＮ、Ｏ、又はＳを環員として任意に含有し、かつＣ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、オキソ、及びヒドロキシルから選択される１～２個の基で任意に置換された、４～
６員環を形成することができる、実施形態３４～３６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３８．ＲＢが、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、及びシクロヘキシルから選択され、その各々が、１～３個のＲ５基で任意に置換されている、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３９．ＲＢが、１～３個のＲ５基で任意に置換されたピリジニルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４０．ＲＢが、１～３個のＲ５基で任意に置換されたピリジン－３－イルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４１．ＲＢが、１～３個のＲ５基で任意に置換されたピリジン－２－イルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４２．ＲＢが、１～３個のＲ５基で任意に置換されたチオフェニルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４３．ＲＢが、１～３個のＲ５基で任意に置換されたチオフェン－２－イルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４４．ＲＢが、１～３個のＲ５基で任意に置換されたシクロヘキシルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４５．ＲＢが、１～３個のＲ５基で任意に置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４６．ＲＢが、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、及びシクロヘキシルから選択され、その各々が、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及び－ＣＮから独立して選択される１～３個のＲ５基で任意に置換されている、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４７．ＲＢが、１～３個のＲ５基で任意に置換されたピリジン－３－イルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４８．ＲＢが、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及び－ＣＮから独立して選択される１～３個のＲ５基で任意に置換された、ピリジン－２－イルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４９．ＲＢが、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及び－ＣＮから独立して選択される１～３個のＲ５基で任意に置換された、チオフェニルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５０．ＲＢが、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及び－ＣＮから独立して選択される１～３個のＲ５基で任意に置換された、チオフェン－２－イルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５１．ＲＢが、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及び－ＣＮから独立して選択される１～３個のＲ５基で任意に置換された、シクロヘキシルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５２．ＲＢが、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及び－Ｃ
Ｎから独立して選択される１～３個のＲ５基で任意に置換された、フェニルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５３．ＲＢが、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、及びシクロヘキシルから選択され、その各々が、Ｃｌ、Ｆ、－ＯＣＨ３、メチル、及び－ＣＮから独立して選択される１～３個のＲ５基で任意に置換されている、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５４．ＲＢが、Ｃｌ、Ｆ、－ＯＣＨ３、メチル、及び－ＣＮから独立して選択される１～３個のＲ５基で任意に置換された、ピリジン－２－イルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５５．ＲＢが、Ｃｌ、Ｆ、－ＯＣＨ３、メチル、及び－ＣＮから独立して選択される１～３個のＲ５基で任意に置換された、チオフェニルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５６．ＲＢが、Ｃｌ、Ｆ、－ＯＣＨ３、メチル、及び－ＣＮから独立して選択される１～３個のＲ５基で任意に置換された、チオフェン－２－イルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５７．ＲＢが、Ｃｌ、Ｆ、－ＯＣＨ３、メチル、及び－ＣＮから独立して選択される１～３個のＲ５基で任意に置換された、シクロヘキシルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５８．ＲＢが、Ｃｌ、Ｆ、－ＯＣＨ３、メチル、及び－ＣＮから独立して選択される１～３個のＲ５基で任意に置換された、フェニルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５９．ＲＢが、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、及びシクロヘキシルから選択され、その各々が、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及び－ＣＮから独立して選択される１～２個のＲ５基で任意に置換されている、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６０．ＲＢが、１～２個のＲ５基で任意に置換されたピリジン－３－イルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６１．ＲＢが、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及び－ＣＮから独立して選択される１～２個のＲ５基で任意に置換された、ピリジン－２－イルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６２．ＲＢが、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及び－ＣＮから独立して選択される１～２個のＲ５基で任意に置換された、チオフェニルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６３．ＲＢが、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及び－ＣＮから独立して選択される１～２個のＲ５基で任意に置換された、チオフェン－２－イルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６４．ＲＢが、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及び－ＣＮから独立して選択される１～２個のＲ５基で任意に置換された、シクロヘキシルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６５．ＲＢが、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及び－ＣＮから独立して選択される１～２個のＲ５基で任意に置換された、フェニルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容
される塩。
実施形態６６．ＲＢが、Ｃｌ、Ｆ、－ＯＣＨ３、メチル、及び－ＣＮから独立して選択される１～２個のＲ５基で任意に置換された、ピリジン－２－イルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６７．ＲＢが、Ｃｌ、Ｆ、－ＯＣＨ３、メチル、及び－ＣＮから独立して選択される１～２個のＲ５基で任意に置換された、チオフェニルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６８．ＲＢが、Ｃｌ、Ｆ、－ＯＣＨ３、メチル、及び－ＣＮから独立して選択される１～２個のＲ５基で任意に置換された、チオフェン－２－イルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６９．ＲＢが、Ｃｌ、Ｆ、－ＯＣＨ３、メチル、及び－ＣＮから独立して選択される１～２個のＲ５基で任意に置換された、シクロヘキシルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７０．ＲＢが、Ｃｌ、Ｆ、－ＯＣＨ３、メチル、及び－ＣＮから独立して選択される１～２個のＲ５基で任意に置換された、フェニルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７１．フェニル環ＲＢ上の置換基が、フェニル環のメタ位及び／又はパラ位にある、実施形態３８、４５、４６、５２、５３、５８、５９、６５、又は７０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７２．ＲＢが、
から選択される、実施形態１～３４、３８、４５、４６、５２、５３、５８、５９、６５、若しくは７０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７３．ＲＢが、
から選択される、実施形態１～３４、３８、４５、４６、５２、５３、５８、５９、６５、若しくは７０のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
実施形態７４．Ｒ１が、Ｈである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～７３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７５．Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～７３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７６．Ｒ１が、メチルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～７３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７７．Ｒ１が、１～３個の－ＯＨ基で置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～７３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７８．Ｒ１が、－ＣＨ２ＯＨである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～７３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７９．Ｒ２が、Ｈである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～７８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８０．Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～７８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８１．Ｒ２が、メチルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～７８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８２．Ｒ２が、１～３個の－ＯＨ基で置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～７８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８３．Ｒ２が、－ＣＨ２ＯＨである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～７８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８４．各Ｒ３が、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、及びＣ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～８３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８５．各Ｒ３が、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～８３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８６．各Ｒ３が、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、－ＯＣＨ３、及びメチルから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～８３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８７．Ｒ３が、メチルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～８３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８８．Ｒ３が、存在しない、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～８３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８９．Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、又は－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５及びＲ１０から独立して選択される１～２個の基で置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～８８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９０．Ｒ４が、Ｈ、メチル、シクロプロピル、
である、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～８８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９１．Ｒ４が、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～８８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９２．Ｒ４が、Ｈ又はメチルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～８８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９３．Ｒ４が、Ｈである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～８８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９４．Ｒ４が、メチルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～８８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９５．Ｒ４が、－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、及びＲ１０から独立して選択される１～２個の基で置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～８８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９６．Ｒ４が、
である、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～８８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９７．Ｒ４が、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～８８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９８．Ｒ４が、シクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～８７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９９．各Ｒ５が、ハロ、－ＣＮ、ヒドロキシ、－ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、及び１～３個のＲ６基で任意に置換されているＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択され、ここで、１～３個のＲ６基で任意に置換されている当該Ｃ１～Ｃ３アルキルの２個が、同じ炭素原子に直接結合している場合、両方が結合している炭素と一緒になって、１～３個の６基で任意に置換されている３～５員シクロアルキル環を形成することができる、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～９８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１００．各Ｒ５が、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～９８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１０１．各Ｒ５が、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、及びメチルから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～９８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１０２．各Ｒ５が、Ｃｌ及び－ＣＮから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～９８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１０３．各Ｒ６が、各出現時に、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及びＣ３～Ｃ５シクロアルキルから独立して選択される、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１０２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１０４．各Ｒ６が、ヒドロキシである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１０２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１０５．
Ｗが、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１３）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１１Ｒ１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２ＳＯ２Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１３）２、－ＣＲ１１Ｒ１２Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１０、３～６員シクロアルキル、フェニル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される、１個若しくは２個の環員を含有する５～６員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１個若しくは２個の環員を含有する５～６員ヘテロシクリル、又はフェニルに任意に縮合される、Ｎ、Ｏ、及びＳから環員として選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、
ここで、Ｗの３～６員シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロシクリル、及び５員ヘテロアリールが、各々、Ｃ１～Ｃ３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｌ２ＯＨ、－Ｌ２ＯＲ１０、－Ｌ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ２ＳＯ２Ｒ１０、－Ｌ２ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１０、－Ｌ２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ２ＳＯ２Ｎ＝ＣＲ１３ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ２ＳＯ２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、－Ｌ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｌ２Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１０、－Ｌ２ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ２ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、－Ｌ２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｌ２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び－Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３から独立して選択される１～３個の基で任意に置換されている、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１０４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１０６．
Ｗが、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１３）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１１Ｒ１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２ＳＯ２Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１３）２、－ＣＲ１１Ｒ１２Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、又は－ＣＲ１１Ｒ１２Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１０である、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１０４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１０７．
Ｗが、３～６員シクロアルキル、フェニル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１個若しくは２個の環員を含有する５～６員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１個若しくは２個の環員を含有する５～６員ヘテロシクリル、又は任意にフェニルに縮合している環員としてＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、
ここで、Ｗの３～６員シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロシクリル、及び５員ヘテロアリールが、各々、Ｃ１～Ｃ３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｌ２ＯＨ、－Ｌ２ＯＲ１０、－Ｌ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ２ＳＯ２Ｒ１０、－Ｌ２ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１０、－Ｌ２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ２ＳＯ２Ｎ＝ＣＲ１３ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ２ＳＯ２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、－Ｌ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｌ２Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１０、－Ｌ２ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ２ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、－Ｌ２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｌ２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び－Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３から独立して選択される１～３個の基で任意に置換されている、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１０４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１０８．
Ｗが、Ｃ１－Ｃ３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｌ２ＯＨ、－Ｌ２ＯＲ１０、－Ｌ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ２ＳＯ２Ｒ１０、－Ｌ２ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１０、－Ｌ２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ２ＳＯ２Ｎ＝ＣＲ１３ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ２ＳＯ２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、－Ｌ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｌ２Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１０、－Ｌ２ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ２ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、－Ｌ２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｌ２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び－Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３から独立して選択される１～３個の基で任意に置換されている、３～６員シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１０４
のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１０９．
Ｗが、－Ｏ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は－ＳＯ２Ｎ＝ＣＲ１３ＮＲ１３Ｒ１４、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１０、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３で置換されたシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１０４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１１０．
Ｗが、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ｏｒ－ＳＯ２Ｎ＝ＣＲ１３ＮＲ１３Ｒ１４で置換されたシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１０４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１１１．Ｗ－Ｌ－－部分が、

から選択される、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１０４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１１２．Ｗが、

から選択される、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１０４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１１３．Ｒ１０が、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、３～６員環シクロアルキル、フェニル、環員としてＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員環ヘテロアリール、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１個又は２個の環員を含有する４～６員ヘテロシクロアルキル、及
びＮ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１個～２個の環員を含有する４～６員環ヘテロシクリルから選択され、
ここで、各Ｒ１０が、Ｃ１～Ｃ４アルキル、重水素、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｌ３ＯＲ１３、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、オキソ、－ハロ、－Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＳＯ２Ｒ１３、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１４）Ｒ１３、－ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－（環員としてＮ、Ｏ、又はＳから独立して選択される、１～２個の２個のヘテロ原子を含有する４～７員ヘテロシクリル）、－Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、及び－（環員として、１～４個の窒素原子、０又は１個の酸素原子、及び０又は１個の硫黄原子を含む、１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環）から独立して選択される１～５個の基で任意に置換され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリール環が、各々、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｌ４ＯＲ１３、－Ｌ４ＣＮ、及び－Ｌ４ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される１～３個の基で任意に更に置換されている、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１１４．Ｒ１０が、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、３～６員環シクロアルキル、環員としてＮ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員環ヘテロアリール、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１個又は２個の環員を含有する４～６員ヘテロシクロアルキル、及びＮ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１個～２個の環員を含有する４～６員環ヘテロシクリルから選択され、
ここで、各Ｒ１０が、Ｃ１～Ｃ４アルキル、重水素、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｌ３ＯＲ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、（Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される、１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクロアルキル）、（Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される、１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクリル）、及び－Ｃ３～Ｃ５シクロアルキルから独立して選択される１～５個の基で任意に置換され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、及びＣ３～Ｃ５シクロアルキルが、各々、ハロ、－ＯＲ１３、－ＣＮ、及び－ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される１～３個の基で任意に更に置換されている、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１１５．
Ｒ１０が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、ピリジニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びアゼチジニルから選択され、
ここで、各Ｒ１０が、メチル、エチル、重水素、－ＯＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＲ１３、－ＮＨＣＨ（＝Ｏ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＯＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＮＨ２、－ＯＣＦ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、
－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－Ｏ－アゼチジニル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、シクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、及び４，５－ジヒドロイソキサゾリルから独立して選択される１～４個の基で任意に置換され、
ここで、メチル、エチル、シクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、及び４，５－ジヒドロイソキサゾリルは、各々、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、及びメチルから独立して選択される１～３個の基で任意に更に置換されている、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１１６．
Ｒ１０が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びペンチルから選択され、
ここで、各Ｒ１０が、メチル、エチル、重水素、－ＯＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＲ１３、－ＮＨＣＨ（＝Ｏ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＯＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＮＨ２、－ＯＣＦ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－Ｏ－アゼチジニル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、シクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、及び４，５－ジヒドロイソキサゾリルから独立して選択される１～４個の基で任意に置換され、
ここで、メチル、エチル、シクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、及び４，５－ジヒドロイソキサゾリルは、各々、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、及びメチルから独立して選択される１～３個の基で任意に更に置換されている、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１１７．
Ｒ１０が、シクロプロピル及びシクロブチルから選択され、
ここで、各Ｒ１０が、メチル、エチル、重水素、－ＯＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＲ１３、－ＮＨＣＨ（＝Ｏ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＯＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＮＨ２、－ＯＣＦ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－Ｏ－アゼチジニル、－Ｃ（＝Ｏ
）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、シクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、及び４，５－ジヒドロイソキサゾリルから独立して選択される１～４個の基で任意に置換され、
ここで、メチル、エチル、シクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、及び４，５－ジヒドロイソキサゾリルは、各々、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、及びメチルから独立して選択される１～３個の基で任意に更に置換されている、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１１８．
Ｒ１０が、ピリジニル、ピラゾリル、及びイソキサゾリルから選択され、
ここで、各Ｒ１０が、メチル、エチル、重水素、－ＯＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＲ１３、－ＮＨＣＨ（＝Ｏ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＯＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＮＨ２、－ＯＣＦ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－Ｏ－アゼチジニル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、シクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、及び４，５－ジヒドロイソキサゾリルから独立して選択される１～４個の基で任意に置換され、
ここで、メチル、エチル、シクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、及び４，５－ジヒドロイソキサゾリルは、各々、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、及びメチルから独立して選択される１～３個の基で任意に更に置換されている、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１１９．
Ｒ１０が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びアゼチジニルから選択され、
ここで、各Ｒ１０が、メチル、エチル、重水素、－ＯＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＲ１３、－ＮＨＣＨ（＝Ｏ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＯＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、－ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＮＨ２、－ＯＣＦ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－Ｏ－アゼチジニル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、シクロプロピル、アゼチジ
ニル、ピロリジニル、モルホリニル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、及び４，５－ジヒドロイソキサゾリルから独立して選択される１～４個の基で任意に置換され、
ここで、メチル、エチル、シクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、及び４，５－ジヒドロイソキサゾリルは、各々、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、及びメチルから独立して選択される１～３個の基で任意に更に置換されている、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１２０．Ｒ１０が、

から選択される、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１２１．Ｒ１１及びＲ１２が、Ｈ及びメチルから各々独立して選択される、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１２２．各Ｒ１３が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクリル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ヘテロシクリル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルが、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、及び１～２個のヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される１～３個の基で任意に置換されている、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１２３．各Ｒ１３が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクリル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ヘテロシクリル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルが、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、及び１～２個のヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される１～３個の基で任意に置
換されている、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１２４．各Ｒ１３が、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキルが、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、及び１～２個のヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択された、１～３個の基で任意に置換されている、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１２５．各Ｒ１３が、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクリル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、ここで、ヘテロシクリル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルが、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、及び１～２個のヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される１～３個の基で任意に置換されている、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１２６．各Ｒ１３が、Ｈ、メチル、－ＣＨＦ２、

から独立して選択される、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１２７．Ｒ１４が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルが、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、及び１～２個のヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される１～３個の基で任意に置換されている、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１２８．Ｒ１４が、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１２９．Ｒ１４が、Ｈ又はメチルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１３０．Ｒ１５が、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１３１．Ｒ１５が、Ｈ又はメチルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１３０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１３２．Ｒ１６が、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１３３．Ｒ１６が、Ｈ又はメチルである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１３４．Ｌ２が、結合、又は直鎖若しくは分枝Ｃ１～Ｃ３アルキレンである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１３３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１３５．Ｌ２が、結合、－ＣＨ２－、又は－ＣＨ２ＣＨ２－である、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１３３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１３６．Ｌ２が、結合である、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１３３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１３７．Ｌ３が、結合、又は直鎖若しくは分枝Ｃ１～Ｃ３アルキレンである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１３６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１３８．Ｌ３が、結合、－ＣＨ２－、又は－ＣＨ２ＣＨ２－である、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１３６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１３９．Ｌ３が、結合である、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１３６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１４０．Ｌ４が、結合、又は直鎖若しくは分枝Ｃ１～Ｃ３アルキレンである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１３９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１４１．Ｌ４が、結合、－ＣＨ２－、又は－ＣＨ２ＣＨ２－である、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１３９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１４２．Ｌ４が、結合である、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１３９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１４３．Ｗが任意に置換された環である場合、Ｌが、Ｃ１～Ｃ４直鎖若しくは分枝アルキレンリンカ、又は結合であり得る、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１４２のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態１４４．Ｌが、Ｃ１～Ｃ４直鎖又は分枝アルキレンリンカである、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１４２のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態１４５．Ｌが、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２ＣＨ２－である、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１４２のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態１４６．Ｌが、－ＣＨ２－である、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１４２のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態１４７．Ｗが任意に置換された環である場合、Ｌが、結合である、式（Ｉ）の化合物又は実施形態１～１１１のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態１４８．式（ＩＩ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｗは、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は－ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１０で置換されたシクロプロピルであり；
Ｒ１０は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、及びピリジニルから選択され；ここで、Ｒ１０は、メチル、エチル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、及び－ＣＨ２ＮＨ２から独立して選択される１～４個の基で任意に置換され；
Ｌは、Ｃ１～Ｃ４直鎖又は分枝アルキレンリンカであり；
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈであり；
ｔは、０であり、Ｒ３は、存在せず；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又は－ＯＨ及びメチルから独立して選択される１～２個の基で置換されたＣ１～Ｃ３アルキルであり；
各Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルからから独立して選択され；
並びに、ＲＢは、１～３個のＲ５基で任意に置換されたフェニルであり；及び、各Ｒ５は、独立して、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又はＣ１～Ｃ３アルキルである、式（ＩＩ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１４９．式（ＩＩ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｗは、－ＳＯ２Ｒ１０又は－ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１０で置換されたシクロプロピルであり；
Ｒ１０は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、シクロプロピル、及びピリジニルから選択され；ここで、Ｒ１０は、メチル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、及び－ＣＨ２ＮＨ２から独立して選択される１～２個の基で任意に置換され；
Ｌは、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈであり；
ｔは、０であり、Ｒ３は、存在せず；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又は－ＯＨ及びメチルから独立して選択される１～２個の基で置換されたＣ１～Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｈであり；
並びに、ＲＢは、１個のＲ５基で任意に置換されたフェニルであり；及び、Ｒ５は、ハロ又は－ＣＮである、式（ＩＩ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１５０．式（ＩＩ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｗは、－ＳＯ２Ｒ１０又は－ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１０で置換されたシクロプロピルであり；
Ｒ１０は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、シクロプロピル、及びピリジニルから選択され；ここで、Ｒ１０は、メチル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、及び－ＣＨ２ＮＨ２から独立して選択される１～２個の基で任意に置換され；
Ｌは、－ＣＨ２－であり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ１４は、各々、Ｈであり；
ｔは、０であり、Ｒ３は、存在せず；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又は－ＯＨ及びメチルから独立して選択される１～２個の基で置換されたＣ１～Ｃ３アルキルであり；
並びに、ＲＢは、１個のＲ５基で任意に置換されたフェニルであり；及び、Ｒ５は、ハロ又は－ＣＮである、式（ＩＩ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１５１．実施例１～２４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩から選択される、式（Ｉ）の化合物。この実施形態は、本明細書で提供される生物活性データの表に表される実施例の各々を含む。
実施形態１５２．式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、以下：
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－フルオロベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ，１－ジメチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ
－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－Ｎ－（４－メチルベンジル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノ－３－フルオロベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（（５－クロロチオフェン－２－イル）メチル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノ－３－メチルベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノ－２－メチルベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノ－２－フルオロベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（（５－シアノピリジン－２－イル）メチル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノ－３－メトキシベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－シアノフェニル）エチル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－シアノフェニル）エチル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－クロロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（エチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３
，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノ－３－フルオロベンジル）－１－メチル－６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
４－シアノベンジル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート；
４－（２－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－２－オキソエトキシ）ベンゾニトリル；
４－（（５－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンゾニトリル；
４－（（５－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）ベンゾニトリル；
４－（（３－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）ベンゾニトリル；
４－（（５－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）メチル）ベンゾニトリル；
４－（（５－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）ベンゾニトリル；
４－（３－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）－４－（３－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）－４－（３－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）ベンゾニトリル；
４－（（３－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）イソキサゾール－５－イル）メチル）ベンゾニトリル；
４－（（４－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ベンゾニトリル；
６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－３－（１－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１－メチル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７
（４Ｈ）－オン；
Ｎ－（４－クロロフェノキシ）－１－メチル－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（ジフルオロメチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（ジフルオロメチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１，５－ジメチル－６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１，５－ジメチル－６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１，５－ジメチル－６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－シクロプロピル－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（（８－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１，７－ジオキソ－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）メチル）ベンゾニトリル；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－フルオロベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－シアノフェニル）エチル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－シアノフェニル）エチル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル－１，１－ｄ２）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
２－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロピルアセテート；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（２－シアノプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－モルホリノプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
６－（（１－（（１－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
６－（（１－（（１－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
６－（（１－（（１－アミノ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ホルムアミド－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
６－（（１－（（１－アセトアミド－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
メチル（２－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロピル）カルバメート；
６－（（１－（（１－（２－アミノアセトアミド）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－６－（（１－（（１－（２－アミノプロパンアミド）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－６－（（１－（（１－（２－アミノプロパンアミド）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
６－（（１－（（１－（２－アミノ－２－メチルプロパンアミド）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ
］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（２－（ジメチルアミノ）アセトアミド）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（１－フルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（１－フルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（１－フルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－６－（（１－（（１－（２－アミノ－１－フルオロエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－６－（（１－（（１－（２－アミノ－１－フルオロエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
６－（（１－（（１－（２－アミノ－１，１－ジフルオロエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（１－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（２－ヒドロキシプロピル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（２－ヒドロキシプロピ
ル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（２－ヒドロキシプロピル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
６－（（１－（（１－（２－アミノエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
６－（（１－（（１－（２－アミノエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
６－（（１－（（１－（２－アミノエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－フルオロベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
６－（（１－（（１－（（２－アミノエトキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
６－（（１－（（１－（（２－アミノエトキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－６－（（１－（（１－（２－アミノプロピル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－６－（（１－（（１－（２－アミノプロピル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－６－（（１－（（１－（２－アミノプロピル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－６－（（１－（（１－（２－アミノプロピル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－（２－（メチルアミノ）エトキシ）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
６－（（１－（（１－（アゼチジン－３－イルオキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン
－３－カルボキサミド；
６－（（１－（（１－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
４－（（４－（６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ベンゾニトリル；
４－（３－（６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）ベンゾニトリル；
（Ｒ）－４－（３－（６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）－４－（３－（６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）ベンゾニトリル；
６－（（１－（（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（（２－（３－メチル－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（（２－（３－メチル－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（４－ヒドロキシ－２－メチルペンタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（４－ヒドロキシ－２－メチルペンタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ
－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（４－ヒドロキシ－２－メチルペンタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（２－ヒドロキシエチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－スルファモイルシクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｅ）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（Ｎ－（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（Ｎ－メチルスルファモイル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（モルホリノスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（Ｎ－シクロプロピルスルファモイル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（３－ヒドロキシ－３－メチル
ピロリジン－１－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（Ｎ－（オキセタン－３－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（ピペラジン－１－イルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
６－（（１－（Ｎ－（３－アミノプロピル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
６－（（１－（Ｎ－（２－アミノエチル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（Ｎ－（ピペリジン－４－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
６－（（１－（（４－アミノピペリジン－１－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
６－（（１－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
６－（（１－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－６－（（１－（（３－アミノピロリジン－１－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－６－（（１－（（３－アミノピロリジン－１－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルスルファモイル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルスルファモイル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－Ｎ－メチルスルファモイル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（Ｎ－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（Ｎ－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－６－（（１－（Ｎ－メチルスルファモイル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（Ｎ－（１，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（Ｎ－（１，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－メチルスルファモイル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（Ｎ－（ピリジン－２－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（Ｎ－（６－メチルピリジン－２－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（Ｎ－（ピリジン－２－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（Ｎ－（３－メトキシピリジン－２－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（Ｎ－（３－メトキシ－６－メチルピリジン－２－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（Ｎ－（２－メチルピリジン
－３－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（Ｎ－（２－メトキシピリジン－３－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（Ｎ－（６－メトキシピリジン－２－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（Ｎ－（３－メチルピリジン－２－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（Ｎ－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－６－（（１－（Ｎ－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（Ｎ－（５－シクロプロピルイソキサゾール－３－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（オキセタン－３－イルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（（テトラヒドロフラン－３－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（３－（ヒドロキシメチル）オキセタン－３－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
６－（（１－（（３－（アミノメチル）オキセタン－３－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（１，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキ
サミド；
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－クロロフェニル）エチル）－６－（（１－（（１，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（１－（４－クロロフェニル）エチル）－６－（（１－（（１，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１，３－ジメトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
６－（（１－（（１－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－６－（（１－（（１－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－６－（（１－（（１－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
６－（（１－（（１－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－６－（（１－（（１－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－６－（（１－（（１－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（３，４－ジヒドロキシ－２－メチルブ
タン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（３，４－ジヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（３，４－ジヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（３，４－ジヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（３，４－ジヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（１，２－ジヒドロキシエチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（１，２－ジヒドロキシエチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（１－（１，２－ジヒドロキシエチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（１－（１，２－ジヒドロキシエチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－６－（（１－（（４－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－６－（（１－（（４－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－６－（（１－（（４－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－６－（（１－（（４－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－
３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（３－ヒドロキシ－２－メチル－４－（メチルアミノ）ブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（３－ヒドロキシ－２－メチル－４－（メチルアミノ）ブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド、
（Ｒ）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（３－ヒドロキシ－２－メチル－４－（メチルアミノ）ブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（３－ヒドロキシ－２－メチル－４－（メチルアミノ）ブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（４－（ジメチルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（４－（ジメチルアミノ）－３－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
６－（（１－（（１－（２－アミノ－１－ヒドロキシエチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
６－（（１－（（１－（２－アミノ－１－ヒドロキシエチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
６－（（１－（（４－アミノ－３－ヒドロキシ－２，４－ジメチルペンタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－６－（（１－（（４－アミノ－３－ヒドロキシ－２，４－ジメチルペンタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－６－（（１－（（４－アミノ－３－ヒドロキシ－２，４－ジメチルペンタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－６－（（１－（（３－アミノ－４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－６－（（１－（（３－アミノ－４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル
）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドヒドロクロリド
（（１－（（３－（（４－クロロベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－Ｄ－バリン；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
１－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－ヒドロキシプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－ヒドロキシプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－ヒドロキシプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－１－（２－オキソブチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（エチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－６－（（１－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－（３－ヒドロキシプロピル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
エチレングリコール大環状Ｎ－（４－シアノベンジル）カルボキサミド；
エチレングリコール大環状Ｎ－（４－クロロベンジル）カルボキサミド；
ラクタム大環状Ｎ－（４－シアノベンジル）カルボキサミド、及び
アミン大環状Ｎ－（４－シアノベンジル）カルボキサミドから選択される、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１５３．式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、以下：
Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（１，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－６－（（１－（（４－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－
３－カルボキサミド；
（Ｓ）－６－（（１－（（４－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（３，４－ジヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－６－（（１－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
及び
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（Ｎ－（ピリジン－２－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドから選択される、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１５４．
式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＢ、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
又は、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＢ、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、実施形態２１で定義されるとおりであり；
又は、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＢ、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、実施形態２２で定義されるとおりであり；
又は、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＢ、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、実施形態２３で定義されるとおりである、式（ＩＩａ）の構造を有する実施形態２１～２３のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１５５．
式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、式（Ｉ）について定義されたとおりであり；
又は、Ｌ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、実施形態２１で定義されたとおりであり；
又は、Ｌ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、実施形態２２で定義されたとおりであり；
又は、Ｌ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、実施形態２３で定義されたとおりである、式（ＩＩｂ）の構造を有する実施形態２１～２３のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１５６．Ｒ５が、－ＣＮ又はハロである、実施形態１５５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１５７．Ｒ４が、メチルである、実施形態１５４～１５６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１５８．式（ＩＶｄ）の構造を有する式（ＩＶａ）の化合物であって
式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ５、及びＲ１０は、式（Ｉ）について定義されるとおりであり；
又は、Ｌ、Ｒ１、Ｒ５、及びＲ１０は、実施形態２２で定義されたとおりであり；
又は、Ｌ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、実施形態２３で定義されたとおりである、式（ＩＶｄ）の構造を有する式（ＩＶａ）の化合物。
実施形態１５９．Ｒ５が、－ＣＮ又はハロである、実施形態１５８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１６０．各Ｒ５が、ハロであり、Ｒ１０が、２個の－Ｌ３ＯＨで置換されたＣ１～Ｃ５アルキルであり、ここで、Ｌ３が、式（Ｉ）に定義されるとおりである、実施形態３０に記載の式（Ｖｃ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１６１．Ｒ５が、ハロであり、Ｒ１０が、２個の－Ｌ３ＯＨで置換されたＣ１～Ｃ５アルキルであり、ここで、Ｌ３が、式（Ｉ）に定義されるとおりである、実施形態３０に記載の式（Ｖａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１６２．Ｒ５が、－ＣＮであり、Ｒ１０が、２個の－Ｌ３ＯＨで置換されたＣ１～Ｃ５アルキルであり、ここで、Ｌ３が、式（Ｉ）に定義されるとおりである、実施形態３０に記載の式（Ｖａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１６３．式（ＶＩＩＩ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、

式中、Ｒ１０は、以下：
フェニル、未置換型、又は１個の－ＣＮによる置換型；
１～２個のヘテロ原子を有する６員ヘテロアリール（各ヘテロ原子が、Ｎ、未置換型、又は－Ｌ３ハロ、－Ｌ３ＯＨ、又は－Ｌ３ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３から選択される１個の基で置換され、ここで、Ｌ３が、結合、又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１～Ｃ３アルキレンであり、Ｒ１３が、Ｃ１～Ｃ４アルキルである）；並びに、
１個の－Ｌ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、又は２個若しくは３個の－Ｌ３ＯＨで置換されたＣ１～Ｃ５アルキル（ここで、Ｌ３は、結合、又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１～Ｃ３アルキレンであり、Ｒ１３は、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ１４は、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルである）から選択される、
式（ＶＩＩＩ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１６４．Ｌ３が、結合である、実施形態１６３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１６５．Ｒ１０が、１～２個のヘテロ原子を有する未置換６員ヘテロアリールであり、各ヘテロ原子が、Ｎである、実施形態１６３又は１６４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１６６．化合物が、Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（Ｎ－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
６－（（１－（Ｎ－（６－アセトアミドピリジン－２－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（Ｎ－（ピラジン－２－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（Ｎ－フェニルスルファモイル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（Ｎ－（３－フルオロピリジン－２－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（Ｎ－（２－シアノフェニル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－クロロ－３－フルオロベンジル）－６－（（１－（（３，４－ジヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（４－クロロ－３－フルオロベンジル）－６－（（１－（（３，４－ジヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（４－クロロ－３－フルオロベンジル）－６－（（１－（（３，４－ジヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（３，４－ジヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
６－（（１－（Ｎ－（４－アミノ－２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－３－オキソプロピル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（Ｎ－（１－（ピリダジン－３－イル）シクロプロピル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（Ｎ－（１，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（Ｎ－（ピリミジン－２－イルメチル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（Ｎ－（１－（ピラジン－２－イル）エチル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（Ｎ－（ピラジン－２－イルメチル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（Ｎ－（１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド；及び
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－スルファモイルシクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド
から選択される、実施形態１６３～１６５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１６７．Ｒ４が、－ＯＨ及びＲ１０から独立して選択される１～２個の基で置換されたＣ２～Ｃ３アルキルである、実施形態１～１５０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１６８．Ｒ４が、－ＯＨで置換され、かつメチルで任意に置換されている、請
求項１～１５０及び１６７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１６９．Ｗが、Ｌ２ＳＯ２Ｒ１０である、請求項１～１５０及び１６７～１６８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１７０．Ｌ２が、結合であり、Ｒ１０が、Ｃ１～Ｃ４アルキル及び－ＯＨから選択される１～３個の基で置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである、請求項１～１５０及び１６７～１６９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
式（ＶＩＩ）の化合物は新規であり、本明細書に記載の式（Ｉ）～（ＶＩ）の化合物の調製のための中間体として有用である。
式（ＶＩＩ）の化合物は新規であり、本明細書に記載の式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製のための中間体として有用である。
全般的な合成手順
本発明の化合物は、以下の反応全般合成スキームを参照して、実施例においてより詳細に、当業者に既知の有機合成方法によって製造することができる。
本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発物質、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、及び触媒は、市販されているか、又は当業者に既知の有機合成方法によって製造され得るかのいずれかである（「Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ」、第４版（１９５２年）、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｉｅｍｅ、第２１巻）。
本明細書の範囲内では、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成物ではない、容易に除去可能な基のみが、文脈が別途示されない限り、「保護基」と呼称される。そのような保護基による官能基の保護、保護基そのもの、及びそれらの開裂反応は、標準的な参考文献、例えば、「Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ．」Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ（Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、ドイツ、２００５年）第４１６２７頁（ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｃｉｅｎｃｅ－ｏｆ－ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．ｃｏｍ（電子版第４８巻））；Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（Ｌｏｎｄｏｎ及びＮｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７３年）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、Ｗｉｌｅｙ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年）、「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」；第３巻（編集：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ及びＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（Ｌｏｎｄｏｎ及びＮｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８１年）、「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ」（「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」）、Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ、第４版第１５／Ｉ巻、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ（Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９７４年）、Ｈ．－Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ及びＨ．Ｊｅｓｃｈｋｅｉｔ、「Ａｍｉｎｏｓaｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ」（「Ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐ
ｔｉｄｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」）、Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ、（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｅａｃｈ、及びＢａｓｅｌ、１９８２年）、及びＪｏｃｈｅｎ
Ｌｅｈｍａｎｎ、「Ｃｈｅｍｉｅ ｄｅｒ Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｕｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｅ」（「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ａｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」）、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ（Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９７４年）などに記載されている。保護基の特徴とは、例えば、加溶媒分解、還元、光分解、又
は代替的に生理学的条件下において（例えば、酵素的開裂によって）、容易に（すなわち、望まない二次反応の発生なしに）、除去することができる点である。
式（Ｉ）の化合物の合成のための全般的な方法を、以下のスキームＩ～ＶＩにて提供する。特に、スキームＩ～ＩＩＩは、ＺがＷであり、ＬＭＣが存在しない、式（Ｉ）の化合物の合成のための全般的な方法１～１４を示し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１５、ＲＢ、ｔ、Ｌ、及びＷは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で定義されるとおりである。
スキームＩは、Ｘが、
であり、Ｙが、結合、
である、式（Ｉ）の化合物を合成するための全般的な方法１～７を示す。二環式中間体（例えば、中間体Ｉ－１）は、例えば、Ｌが－ＣＨ２－を介して結合している場合、目的のＷ－Ｌ－部分を結合するためにＮ－アルキル化され得る。Ｗ－Ｌ－Ｘ１とは、そのような反応のための好適なアルキル化剤を表し、Ｘ１は、ハロ（例えば、Ｂｒ又はＩ）などの
脱離基、又はメシレート、トシレート、若しくはトリフレートなどのスルホネート脱離基である。Ｗ－Ｌ－部分は、当然、ヒドロキシル基又はアミン基などの式（Ｉ）の生成物中で、例えば、脱保護され、更に誘導体化され得る保護形態で更に修飾され得る官能基を含有することができる。
ＲＣは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル又はｎ－ブチルなどの単純なアルキルエステルであり得、Ｗ－Ｌ－がエステルを含有する場合、ＲＣは、Ｗ－Ｌ－のうちの１個から容易に差別化することができるベンジルなどの異なるエステルであり得るので、ＲＣは、スキームＩでカップリング反応について選択的に加水分解することができる。実施例のいくつかでは、ＲＣは、おそらく付随的な水分又は水酸化物の存在に起因して、アルキル化反応条件下において加水分解するエステルである。他の例では、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム及び水の添加といった、別々の加水分解ステップが使用される。次いで、得られた遊離カルボン酸塩化合物を、標準的なアミド結合形成条件及び適切な試薬を用いて、所望のＲＢ基を含有する適切なアミンに容易にカップリングさせる。これは、カルボン酸塩の直接アミド化（方法１及び方法２）であってもよく、又は当技術分野で公知であり、添付の実施例によって例示されるように、カルボン酸を活性化中間体（塩化アシル、無水アシル等）に変換することによって達成することができる（方法４）。方法１、２、４、及び５で使用されるアミドカップリング試薬の例としては、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ、及びＴ３Ｐが挙げられるが、これらに限定されない。その上、カルボン酸は、活性化中間体に変換され（方法５）、その後エーテル化され得る。典型的なエーテル化は、ＫＣＯ３又はＫＯＨなどの塩基の存在下において、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）化アルキルを用いて生じる。
あるいは、カルボン酸は、アルコールによるカルボン酸のルイス酸触媒又はブレンステッド酸触媒エステル化を用いるエステル化（方法６）を受けるが、他のエステル化試薬の例としては、ジエチルアゾジカルボキシレート（diethyl azodicarboxylate：ＤＥＡＤ
）又はジイソプロピルアゾジカルボキシレート（diisopropyl azodicarboxylate：ＤＩ
ＡＤ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（di-tert-butyl azodicarboxylate：ＤＴＢＡＤ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（dicyclohexylcarbodiimide：Ｄ
ＣＣ）／４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（4-N,N-dimethylaminopyridine：ＤＭＡ
Ｐ）、及び２，４，６－トリクロロベンゾイルクロリド／４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（4-N,N-dimethylaminopyridine：ＤＭＡＰ）が挙げられる。
最後に、式（Ｉ）の化合物について、Ｒ４はであり、Ｒ１５はアルキルハライド部分を含み、ピラゾリル環上の二級アミンは、アルキル化され得（方法７）、それにより、第３の縮合環を形成する。あるいは、アルコールによるヒドロアミノ化及びアミンアルキル化は、Ｒ１５が適切な反応基を含む場合に使用することができる。
スキームＩＩは、式（Ｉ）の化合物を合成するための全般的な方法を示し、式中、Ｘは、５～６員ヘテロアリールであり、Ｙは、
である。スキーム（Ｉ）に記載のカルボン酸中間体を利用して、オキサジアゾールを含有する式（Ｉ）の化合物が容易に得られる。方法８では、オキサジアゾール合成は、カルボン酸との縮合、続いて、得られるジアシルヒドラジド中間体の脱水環化によって行われる。あるいは、方法９では、オキサジアゾール合成は、カルボン酸とアミドオキシムとの縮合、続いて環化によって起こる。最後に、方法１０では、カルボン酸中間体を、アミドに変換、続いてニトリル形成を行い、続いてこれを使用してアミドオキシム中間体を形成する。次いで、オキサジアゾール形成は、カルボン酸とアミドオキシムとの縮合、続いて環化によって行われる。そのような方法で使用される試薬は、当該技術分野で既知であり、添付の実施例によって例示される。
スキームＩＩＩは、式（Ｉ）の化合物を合成するための全般的な方法を示し、式中、Ｘは、５～６員ヘテロアリール又は５～６員ヘテロシクリルであり、Ｙは、結合、又は
である。スキーム（Ｉ）に記載のカルボン酸中間体又は対応するエステル中間体を利用して、トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、又はジヒドロイソオキサゾールを含有する式（Ｉ）の化合物が得られる。方法１１では、エステルから形成されたアルデヒド中間体を使用して、ニトリル中間体を形成する。ニトリル中間体及びアジド中間体を用いたその後の銅触媒「クリック」化学は、トリアゾール形成をもたらす。加えて、方法１２では、エステルから形成されたアルデヒド中間体を使用して、オキシム中間体を形成し、これは後で塩化カルビミドイル（carbimidoyl）誘導体に変換される。塩化カルビミ
ドイル誘導体とアルケンとの反応により、ジヒドロイソオキサゾールが得られる。あるいは、塩化カルビミドイル誘導体とニトリル中間体との反応（方法１３）により、イソオキサゾールが得られる。最後に、方法１４では、カルボン酸中間体をアミドに変換し、続いてニトリル形成を行い、その後テトラゾール中間体の形成を行い、次いで、ハロゲン化アルキルを用いてこれをＮ－アルキル化する。
スキームＩＶは、ＬＭＣが存在する式（Ｉ）の化合物の合成のための全般的な方法を示し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１５、ＲＢ、ｔ、及びＬは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で定義されるとおりである。
スキーム（ＩＶ）では、スキーム（Ｉ）に記載のアミン保護二環式中間体（例えば、中間体Ｉ－１）を利用して、式（Ｉ）の大環状化合物を得る。本明細書では、二環式中間体をスキームＩに記載されるようにＮ－アルキル化して、目的のＯＨ－Ｚ－Ｌ－部分を結合させることができ、例えば、Ｌは、－ＣＨ２－を介して結合する。ＯＨ－Ｚ－Ｌ基のヒドロキシルはアルキル化され、それによって、アミンの脱保護後、脱保護されたアミンのＮ－アルキル化によって更に結合されるリンカ部分を結合する。エステルは、対応するカルボン酸に変換され、その後、所望のアミン中間体でアミド化される。
スキームＶは、ＬＭＣが存在する式（Ｉ）の化合物の合成のための全般的な方法を示し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１５、ＲＢ、ｔ、及びＬは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で定義されるとおりである。
スキーム（Ｖ）では、スキーム（Ｉ）に記載のアミン保護二環式中間体（例えば、中間体Ｉ－１）を利用して、式（Ｉ）の大環状化合物を得る。本明細書では、二環式中間体をスキームＩに記載されるようにＮ－アルキル化して、目的のＯＨ－Ｚ－Ｌ－部分を結合させることができ、特に、Ｌは、－ＣＨ２－を介して結合する。エステルは、次いで、対応するカルボン酸に変換され、その後所望のアミン中間体でアミド化される。脱保護後、アミンはアルキル化してリンカに結合し、続いてアジド部分で活性化される。ＯＨ－Ｚ－Ｌ基のヒドロキシルは、カルボン酸に変換され、次いでアジド部分を介してアミド化され、それによってリンカを結合し、大環状形成を完了する。
スキームＶＩは、ＬＭＣが存在する式（Ｉ）の化合物の合成のための全般的な方法を示し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１５、ＲＢ、ｔ、及びＬは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で定義されるとおりである。
スキーム（ＶＩ）では、スキーム（Ｉ）に記載のアミン保護二環式中間体（例えば、中間体Ｉ－１）を利用して、式（Ｉ）の大環状化合物を得る。本明細書では、二環式中間体をスキームＩに記載されるようにＮ－アルキル化して、目的のＯＨ－Ｚ－Ｌ－部分を結合させることができ、例えば、Ｌは、－ＣＨ２－を介して結合する。エステルは、次いで、対応するカルボン酸に変換され、その後所望のアミン中間体でアミド化される。脱保護後、アミンはアルキル化してリンカに結合し、続いてアジド部分で活性化される。ＯＨ－Ｚ－Ｌ基のヒドロキシルは、アルデヒドに変換され、次いでアジド部分を介してアミド化され、それによってリンカを結合し、大環状形成を完了する。
スキームＩＶ～ＶＩは、Ｘが
であり、Ｙが結合、
である、式（Ｉ）の大環状化合物を合成するための全般的な方法を示し、そのような方法は、Ｘが
５～６員ヘテロアリール、５～６員ヘテロシクロアルキル、又は５～６員ヘテロシクリルであり、Ｙが、結合、
である実施形態に使用することができる。
以下の実施例によって例示される追加の拡張、修正、及び変形と共に上記のこれらの方法を用いて、当業者は、式（Ｉ）～（ＶＩ）の様々な化合物を容易に調製することができる。
中間体及び最終生成物は、好適な方法に従って、例えば、クロマトグラフィ法、分配法、及び（再）結晶化などを用いて、ワークアップ及び／又は精製することができる。
出発物質及び手順の選択に応じて、化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、可能な異性体のうちの１つの形態、又はそれらの混合物として、例えば、純粋な光学異性体として、又はラセミ体及びジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在し得る。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、及び光学的に純粋な形態を含む、そのような可能な立体異性体を全て含むことを意図する。光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて調製され得るか、又は従来の技術を用いて分割され得る。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置であってもよい。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シス配置又はトランス配置を有してもよい。全ての互変異性体形態もまた含まれることが意図される。
異性体の任意の得られた混合物は、構成物の物理化学的差異に基づいて、純粋又は実質的に純粋な幾何異性体若しくは光学異性体又はジアステレオマーに、例えばクロマトグラフィ及び／又は分別結晶によって分離することができる。
本発明に従って得ることができる異性体の混合物は、個々の異性体にそれ自体が既知の様式で分離することができる。ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物間の分配、再結晶、及び／若しくは、例えばシリカゲル上でのクロマトグラフィ分離によって、又は例えば、逆相カラム上での中圧液体クロマトグラフィによって分離することができ、そしてラセミ体は、例えば光学的に純粋な塩形成試薬との塩の形成及びそのようにして得ることができるジアステレオ異性体の混合物の分離、例えば分別結晶によって、又は光学活性カラム材料上でのクロマトグラフィによって、分離することができる。
最終生成物又は中間体の任意の得られたラセミ体を、既知の方法によって、例えば、光
学活性な酸又は塩基を用いて得られたそのジアステレオマー塩を分離し、光学活性な酸性又は塩基性化合物を遊離させることによって、光学対掌体に分割することができる。したがって、特に、塩基性部分を使用して、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、又はカンファ－１０－スルホン酸で形成された塩の分別結晶によって、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割することができる。ラセミ生成物はまた、キラルクロマトグラフィ、例えば、キラル吸着剤を用いた高圧液体クロマトグラフィ（high pressure liquid chromatography：ＨＰＬＣ）によって分離することもできる。
本発明の多くの化合物は１個以上のキラル中心を含有する。これらの化合物は、単一の異性体として、又は異性体の混合物として作製され、使用され得る。ジアステレオマー及び鏡像異性体を含む異性体を分離するための方法は、当該技術分野で公知であり、好適な方法の例は、本明細書に記載されている。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、単一の実質的に純粋な異性体として使用され、これは、化合物の試料の少なくとも９０％が特定の異性体であり、試料の１０％未満が任意の他の異性体又は異性体の混合物であることを意味する。例えば、試料の少なくとも９５％が単一の異性体である。本開示を考慮すると、適切な異性体の選択は当業者の技術レベル内である。例えば、１つの異性体は、本明細書に記載のヘルペスウイルスＤＮＡポリメラーゼのインビトロアッセイにおいてより活性であり得る。異性体間のインビトロ活性の差が比較的小さい、例えば約４倍未満である場合、単一の異性体は、本明細書中に記載されるものなどの方法を用いて、細胞培養物におけるウイルス複製に対する活性レベルに基づいて選択してもよい：例えば、より低いＩＣ５０又はＥＣ５０を有する異性体を選択してもよい。
更に、それらの塩を含む本発明の化合物は、それらの水和物の形態で得ることができ、又はそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含むこともできる。本発明の化合物は、本質的に又は設計によって、薬学的に許容される溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成してもよい。したがって、本発明は、溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」という用語は、１つ以上の溶媒分子との本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）の分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、レシピエント、例えば、水及びエタノールなどに無害であることが知られており、医薬技術分野で一般的に使用されるものである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
本発明の化合物（その塩、水和物、及び溶媒和物を含む）は、本質的に又は設計により多形を形成し得る。
本明細書で使用される場合、「塩（salt）」又は「塩（salts）」という用語は、本発
明の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」には、特に、「薬学的に許容される塩」が含まれる。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、かつ典型的には生物学的に又は他の点で望ましくないというものではない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基及び、／若しくはカルボキシル基又はそれと同様の基の存在によって、酸塩及び／又は塩基塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加塩、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロン酸塩（chlortheophyllonate）、クエン
酸塩、エタンジスルホン酸塩（ethandisulfonate）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩（naphthoate）、ナプシル酸塩、
ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩は、無機酸及び有機酸で形成され得る。
塩を誘導することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸などを挙げることができる。
塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、及びスルホサリチル酸などを挙げることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基で形成することができる。
塩を誘導することができる無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ～ＸＩＩ列の金属が挙げられる。ある特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導され、特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩が挙げられる。
塩を誘導することができる有機塩基としては、例えば、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペ
ラジン、及びトロメタミンが挙げられる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分又は酸性部分から合成することができる。概して、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、若しくはＫ水酸化物、炭酸塩、又は重炭酸塩など）と反応させることによって、又はこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論量の適切な酸と反応させることによって、調製することができる。そのような反応は、典型的には、水中若しくは有機溶媒中、又は２つの混合物中で行われる。概して、実行可能である場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。追加の好適な塩のリストは、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第２０版、Ｍａｃｋ
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．（１９８５年）；及び「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、ドイツ、２００２年）中で見出すことができる。
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自体が既知の様式で調製され得る。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、適切な有機カルボン酸のアルカリ金属塩などの金属化合物、例えば２－エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、対応する水酸化物、炭酸塩若しくは炭酸水素塩、例えば水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、炭酸塩若しくは炭酸水素塩などの有機アルカリ金属又はアルカリ土類金属化合物、で、対応するカルシウム化合物で、又はアンモニア若しくは適切な有機アミンで、化合物を処理することによって形成することができ、化学量論量又はわずかに過剰の塩形成剤を使用してもよい。本発明の化合物の酸付加塩は、例えば、化合物を酸又は好適な陰イオン交換試薬で処理することによって、通常的な様式で得られる。酸及び塩基性塩形成基、例えば、遊離カルボキシ基及び遊離アミノ基を含有する本発明の化合物の分子内塩は、
例えば、弱塩基又はイオン交換体での処理によって、例えば酸付加塩などの塩の等電点への中和によって形成され得る。
塩は通常的な様式で遊離化合物に変換することができる。金属塩及びアンモニウム塩は、例えば、好適な酸及び酸付加塩による処理によって、例えば、好適な塩基性剤で処理することによって変換され得る。
本明細書に示される任意の式は、本発明の化合物の非標識形態、並びに非天然同位体分布を有する最大３個の原子、例えば、重水素又は１３Ｃ若しくは１５Ｎが濃縮された部位を有する同位体標識形態を表すことを意図している。同位体標識化合物は、１個又は複数の原子が、天然存在質量分布以外の選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書に示される式によって表される構造を有する。本発明の化合物に有用かつ過剰に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えばそれぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを挙げることができる。本発明は、本発明の様々な同位体標識化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体、又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位体が通常の同位体分布を実質的に超えるレベルで存在するものを含む。このような同位体標識化合物は、代謝研究（例えば、１４Ｃによる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈによる）、ポジトロン放射断層撮影法（positron emission tomography：ＰＥＴ）又は薬物若しくは基質の組織分布アッセイを含む単光子放射型コンピュータ断層撮影法（single-photon emission computed tomography：ＳＰＥＣＴ）などの検出技術又は撮像技術において、又は患者の放
射線治療において有用である。特に、本発明の１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究にとって特に望ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、概して、当業者に既知の従来の技術、又は典型的に用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、添付の実施例及び調製に記載されているものと類似したプロセスによって、調製され得る。標識された試料は、微量の化合物を検出するために放射性標識が使用される場合など、非常に低い同位体取り込みで有用であり得る。
更に、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）によるよりこうはん広範な置換は、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の延長、又は薬用量必要条件の低減、又は治療指数の改善をもたらし得る。この文脈における重水素は、本発明の化合物の置換基とみなされ、典型的には、置換基として重水素を有する化合物の試料は、標識された位置（複数可）に少なくとも５０％の重水素組み込みを有することが理解される。このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。「同位体濃縮係数（isotopic enrichment factor）」という用語は、本明細書で使用される場合、同位体存在量と特定の同位体の天然存在量との比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素で示される場合、そのような化合物は、各々の指定された重水素原子について、少なくとも３５００（各指定された重水素原子における５２．５％の重水素組込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組込み）の同位体濃縮係数を有する。
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が、同位体置換されたもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯであり得るものを含む。
水素結合の供与体及び／又は受容体として作用することができる基を含有する本発明の化合物は、好適な共結晶形成剤と共結晶を形成することが可能であり得る。これらの共結晶は、既知の共結晶形成手順によって本発明の化合物から調製され得る。そのような手順には、結晶化条件下における本発明の化合物と共結晶形成剤との粉砕、加熱、共昇華、共溶融、又は溶液中での接触、及びそれによって形成された共結晶の単離が含まれる。好適な共結晶形成剤は、国際公開第２００４／０７８１６３号に記載されているものを含む。したがって、本発明は更に、本発明の化合物を含む共結晶を提供する。
本明細書に記載される全ての方法は、本明細書で別途指示されない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書で提供されるいずれか及び全ての例、又は例示的な言い回し（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図するものであって、特許請求される本発明の範囲を限定するものではない。
本発明はまた、本明細書に記載されるような式Ｉの化合物、及び式（Ｉ）の化合物の調製に有用な中間体を作製する方法を提供する。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を作製する方法も含み、この方法は、
式（Ａ）の化合物を接触させることであって、
式中：
Ｘ１は、－ＯＨ又は脱離基を表し；
ｔは、０、１、又は２であり；
各Ｒ３は、存在する場合、－Ｌ－Ｗが直接結合している環上の置換基であり、ここで、各Ｒ３が、ハロ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、及びＣ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、又は－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、及びＲ１０から独立して選択された１～２個の基で置換されたＣ１～Ｃ３アルキルであり；
Ｌは、Ｃ１～Ｃ４直鎖若しくは分枝アルキレンリンカ、又は結合であり；
Ｗは、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１３）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１１Ｒ１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２ＳＯ２Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１３）２、－ＣＲ１１Ｒ１２Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＣＲ１１Ｒ１２Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１０、３～６員シクロアルキル、フェニル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される、１個若しくは２個の環員を含有する５～６員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１個若しくは２個の環員を含有する５～６員ヘテロシクリル、又はフェニルに任意に縮合される、Ｎ、Ｏ、及びＳから環員として選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、
ここで、Ｗの３～６員シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロシクリル、及び５員ヘテロアリールは、各々、Ｃ１～Ｃ３アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｌ２ＯＨ、－Ｌ２ＯＲ１０、－Ｌ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ２ＳＯ２Ｒ１０、－Ｌ２ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１０、－Ｌ２ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ２ＳＯ２Ｎ＝ＣＲ１３ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ２ＳＯ２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、－Ｌ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｌ２Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）Ｒ１０、－Ｌ２ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ２ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１０、－Ｌ２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｌ２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、及び－Ｌ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３から独立して選択される１～３個の基で任意に置換されており；
各出現におけるＲ１０は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、３～６員シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから環員として独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１個又は２個の環員を含有する４～６員ヘテロシクロアルキル、並びにＮ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～６員ヘテロシクリルから独立して選択され；
ここで、各Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、重水素、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、－Ｌ３ＯＨ、－Ｌ３ＣＮ、－Ｌ３ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１４、－Ｌ３ＯＲ１３、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、オキソ、－Ｌ３ハロ、－Ｌ３Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、－Ｌ３ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ３ＳＯ２Ｒ１３、－Ｌ３ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ３ＳＯ２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｌ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１３、－Ｌ３Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｌ３Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１４）Ｒ１３、－Ｌ３ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ３ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１３、－Ｌ３ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ３ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、－Ｌ３ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－Ｌ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、－Ｌ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、－Ｌ３－（Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクロアルキル、Ｏ又はＳ）、－Ｌ３－（Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクリル）、－Ｌ３－Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、並びに－Ｌ３－（１～４個の窒素原子、０又は１個の酸素原子、及び０又は１個の硫黄原子を環員として含む、１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環）から独立して選択される１～５個の基で任意に置換され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリール環は、各々、ハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、－Ｌ４ＯＲ１３、－Ｌ４ＣＮ、及び－Ｌ４ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、１～３個の基で任意に更に置換され；
Ｒ１１及びＲ１２は、各々、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルからから独立して選択され；
各Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクリル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ヘテロシクリル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、及び１～２個のヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される１～３個の基で任意に置換され；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルが、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、及び１～２個のヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される１～３個の基で任意に置換され；
又は、Ｒ１３及びＲ１４は、両方が直接結合している窒素原子と一緒になって、追加のＮ、Ｏ、又はＳを環員として任意に含有し、かつＣ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、オキソ、及びヒドロキシから選択される１～３個の基で任意に置換された、４～６
員環を形成することができ；
各Ｌ２及びＬ３及びＬ４は、独立して、結合、又は直鎖若しくは分枝Ｃ１～Ｃ３アルキレンであり、
並びに
が、単結合又は二重結合を表す；
式（Ｉ－２）の化合物と接触させることを含み：
式中：
ＲＢは、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピリミジニル、又は５～８員シクロアルキルであり、ここで、ＲＢが、１～３個のＲ５基で任意に置換され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及び１～３個の－ＯＨ基で置換されたＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及び１～３個の－ＯＨ基で置換されたＣ１～Ｃ３アルキルから選択され；
又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員シクロアルキル環を形成することができ；
各Ｒ５は、ハロ、－ＣＮ、ヒドロキシ、－ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、及び１～３個のＲ６Ｒで任意に置換されたＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択され、ここで、ＲＢは、２個のＲ５で置換され、各Ｒ５は、１～３個のＲ６基で任意に置換されたＣ１～Ｃ３アルキルであり、同じ炭素原子に直接結合した場合、両方が直接結合している炭素と一緒になって１～３個のＲ６基で任意に置換された３～５員シクロアルキル環を形成することができ；
各Ｒ６は、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及びＣ３～Ｃ５シクロアルキルから独立して選択され、
又は、２個のＲ６基は、両方が直接結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、又はＳを環員として含有し、かつオキソ及びＣ１～Ｃ３アルキルから独立して選択される１～２個の基で任意に置換されている、３～５員シクロアルキル環又は４～６員ヘテロ環を形成することができ；
各Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ１７、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクリル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ヘテロシクリル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＮＲ１５Ｒ１６、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、及び１～２個のヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される１～３個の基で任意に置換され；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され、ここで、Ｃ１～Ｃ４アルキル及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルが、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、及び１～２個のヒドロキシ基で置換されたＣ１～Ｃ４アルキルから独立して選択される１～３個の基で任意に置換され；
又は、Ｒ１３及びＲ１４は、両方が直接結合している窒素原子と一緒になって、追加のＮ、Ｏ、又はＳを環員として任意に含有し、かつＣ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、オキソ、及びヒドロキシから選択される１～３個の基で任意に置換された、４～６
員環を形成することができ；
Ｒ１５及びＲ１６は、各々、Ｈ及びＣ１～Ｃ４アルキルからから独立して選択され、
並びに
各Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される。
典型的には、これらの方法では、式（Ａ）及び式（Ｉ－２）の化合物を、ペプチド合成に使用される既知の方法を含むアミド結合の形成に好適な条件下において、不活性溶媒の存在下で一緒にするか又は混合する。例えば、Ｘが－ＯＨを表す場合、アミン及びカルボン酸からのアミド結合の形成に好適な広範囲の脱水剤のいずれかを使用することができる。これらのいくつかは、本明細書の実施例によって例示され、カルボジイミドを含む（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド；ジイソプロピルカルボジイミド；及びＥＤＣなど）。任意に、例えばＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ、又はＮ－ヒドロキシスクシンイミドなどの活性化剤の存在によって、カルボジイミドとの反応を促進することができる。あるいは、式（Ａ）の酸又はその塩は、式（Ｉ－２）のアミン化合物と接触させる前に、任意に例えばトリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、及びピリジンなどの塩基の存在下において、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＴＢＴＵ、ＣＯＭＵ、又はＴＦＦＨなどの活性化剤との反応によって活性化することができる。Ｘが脱離基を表す場合、これは、ハロ（例えば、Ｃｌ）、又は－ＯＣ（Ｏ）－Ｏ－Ｒ＊などのアシル基であり得、ここで、Ｒ＊とは、最大３個のハロ又はＣ１～３アルコキシ基で任意に置換されたアルキルＣ１～Ｃ６アルキルを表す。
ある特定の実施形態では、式（Ａ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物であって：
式中、ＲＣは、Ｈであり；Ｌは、－ＣＨ２－であり；並びに、Ｗは、－ＳＯ２Ｒ１０、－ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１０、又は－ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４で置換されたシクロプロピルであり、ここで、ｔ、Ｒ１０、Ｒ１３、及びＲ１４は、式（Ａ）について定義されるとおりである。
上記の式（Ａ）及び式（Ｉ－２）の化合物、並びにそれらを用いて本発明の化合物を作製する方法もまた、本発明の態様である。
本発明は、その任意の段階で得ることができる中間生成物が出発物質として使用され、残りのステップが実行されるか、又は出発物質が反応条件下においてその場で形成されるか、又は反応成分がそれらの塩若しくは光学的に純粋な材料の形態で使用される、本プロセスの任意の変形を更に含む。
本発明はまた、プロセスの任意の段階で中間体として得ることができる化合物が出発物質として使用され、残りのプロセスステップが実行されるプロセスの形態、又は反応条件下において出発物質が形成されるか、若しくは誘導体の形態、例えば保護形態若しくは塩の形態で使用されるプロセスの形態、又は本発明によるプロセスによって得ることができる化合物がプロセス条件下において製造され、その場で更に処理されるプロセスの形態に関する。
医薬組成物及び投与経路
本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物が含まれる。
この実施形態の更なる態様によれば、本発明による医薬組成物は、少なくとも１つの他の抗ウイルス剤の治療有効量を更に含む。
本発明の化合物は、経口、非経口、及び吸入などを含む、既知の方法によって投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、丸剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、カプセル剤、液剤、又は懸濁剤として経口投与される。他の実施形態では、本発明の化合物は、注射又は注入によって投与される。注入は、典型的には、多くの場合、約１５分～４時間の期間にわたって静脈内に行われる。他の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内又は吸入によって投与される。吸入法は、呼吸器感染症の治療に特に有用である。本発明の化合物は、経口バイオアベイラビリティを示し、経口投与によって投与することができる。
「医薬組成物」という言い回しは、哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に好適な調製物を含む。本発明の化合物が、哺乳動物、例えばヒトに医薬として投与される場合、これらは、それ自体で与えること、又は例えば０．１～９９．５％（例えば、０．５～９０％）の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、若しくはその任意の亜属を有効成分として、薬学的に許容される担体、若しくは場合により２種以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として与えることができる。
「薬学的に許容される担体」という語句は、当技術分野で認識されており、本発明の化合物を哺乳動物に投与するのに好適な、薬学的に許容される材料、組成物、又はビヒクルを含む。担体は、液体又は固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又はカプセル化材料を含み、対象薬剤を、１つの器官若しくは身体の一部分から別の器官に、又は身体の一部分に、運搬又は輸送することに関与する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、患者に有害ではないという意味で「許容可能」である必要がある。薬学的に許容される担体として機能することができる材料のいくつかの例としては、ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロース、並びにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張性生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝液、並びに医薬製剤で使用される他の非毒性適合性物質が挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、薬学的に許容される担体は、滅菌されている、及び／又は実質的に発熱物質を含まない。
ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤、及び潤滑剤、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤及び抗酸化剤もまた、組成物中に存在することができる。
薬学的に許容される抗酸化剤の例としては、以下が挙げられる：アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（butylated hydroxyanisole：ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（butylated hydroxytolue
ne：ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、及びα－トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤；並びに、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ethylenediamine tetraacetic acid：ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、及びリン酸などの金属キレート剤。
本発明の製剤は、経口、経鼻、吸入、局所、経皮、頬側、舌下、直腸、膣、及び／又は非経口投与に適したものを含む。製剤は、単位剤形で好都合に提示されてもよく、好適な方法によって調製され得る。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量とは、概して、治療効果を生じる化合物の量である。概して、１００パーセントのうちで、この量は、約１パーセント～約９９パーセント、例えば、約５パーセント～約７０パーセント、又は約１０パーセント～約３０パーセントの活性成分の範囲である。
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、担体及び任意に１つ以上の副成分と会合させるステップを含む。概して、製剤は、本発明の化合物を、液体担体若しくは微細に分割された固体担体又はその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（風味付けされた基剤、例えば、通常はスクロース及びアカシア又はトラガントを用いる）、粉剤、顆粒剤の形態で、又は水性若しくは非水性液体中の液剤若しくは懸濁剤として、又は水中油型若しくは油中水型エマルジョンとして、又はエリキシル剤若しくはシロップ剤として、又はトローチ剤（ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアなどの不活性ベースを用いる）として、及び／又はうがい薬などとしての形態であってもよく、各々が、所定量の本発明の化合物を有効成分として含有している。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤、又はペースト剤として投与されてもよい。
経口投与（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉剤、及び顆粒剤など）のための本発明の固体剤形では、活性成分は、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容される担体、及び／又は以下のいずれかと混合される：デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸などの充填剤又は増量剤；例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／又はアカシアなどの結合剤；グリセロールなどの湿潤剤；寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの溶液遅延剤；４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの潤滑剤；並びに、着色剤。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様の種類の固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖としてのそのような賦形剤、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤としても使用され得る。
錠剤は、任意に１つ以上の副成分と共に圧縮又は成形することによって作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤又は分散剤を用いて、調製してもよい。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、好適な機械で成形することによって作製され得る。
錠剤、並びに糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤などの本発明の医薬組成物の他の
固体剤形は、任意に、腸溶性コーティング及び他のコーティングなどのコーティング及びシェルにより、スコアリング（scored）又は調製され得る。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、及び／又はマイクロスフェアを用いて、その中の活性成分の徐放又は制御放出を提供するように製剤化されてもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルタを介した濾過によって、又は滅菌水に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、又は使用直前にいくつかの他の滅菌注射用媒体によって滅菌されてもよい。これらの組成物はまた、任意に不透明剤を含有してもよく、胃腸管の特定の部分においてのみ、又は特定の部分において優先的に、任意に遅延様式で、活性成分（複数可）を放出する組成物であってもよい。使用され得る埋込み用組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。活性成分はまた、必要に応じて、上記の賦形剤のうち１つ以上を有するマイクロカプセル化形態であり得る。
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン製剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば水若しくは他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤、例として、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物などの、当該技術分野で一般的に仕様される、不活性希釈剤を含有し得る。
不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、並びに防腐剤などのアジュバントも含み得る。
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタ水酸化物、ベントナイト、寒天及びトラガント、並びにそれらの混合物として、懸濁剤を含有してもよい。
直腸又は膣内投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、本発明の１つ以上の化合物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、若しくはサリチル酸塩を含む１つ以上の好適な非刺激性賦形剤又は担体と混合することによって調製され得る坐剤として提示されてもよく、これは、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸又は膣腔内で溶融して活性化合物を放出する。
膣内投与に適した本発明の製剤にはまた、適切であることが当技術分野で知られている、そのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレーも含まれる。
本発明の化合物の局所投与又は経皮投与のための剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチ、及び吸入剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下において、薬学的に許容される担体と、及び必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、又は噴射剤と、混合されてもよい。
軟膏、ペースト、クリーム、及びゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物などの賦形剤を含有してもよい。
粉末及びスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有し得る。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素、並びにブタン及びプロパンなどの揮発性未置換炭化水素といった、通常的な噴射剤を更に含有し得る。
経皮パッチは、本発明の化合物の体内への制御された送達を提供するという追加の利点を有する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解又は分散させることによって作製することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚にわたる化合物の流動を増加させることもできる。そのような流動の速度は、速度制御膜を設けるか、又は活性化合物をポリマーマトリックス若しくはゲル中に分散させるかのいずれかによって制御することができる。
眼科用製剤、眼軟膏、粉末、及び液剤などもまた、本発明の範囲内であるとして想到される。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、使用直前に滅菌の注射可能溶液又は分散液に再構成することができる、滅菌等張性水溶液若しくは非水性溶液、分散液、懸濁液、若しくはエマルジョン、又は滅菌粉末などの１つ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて、本発明の１つ以上の化合物を含むことができ、これは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、意図されるレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質、又は懸濁剤若しくは増粘剤を含有してもよい。
本発明の医薬組成物に使用され得る好適な水性担体及び非水性担体の例としては、水、エタノール、グリコールエーテル、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコールなど）、及びそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、並びにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の場合には必要な粒径の維持、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などのアジュバントを含有してもよい。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、及びフェノールソルビン酸などを含めることによって、確実にすることができる。糖及び塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含めることもまた、望ましい場合がある。加えて、注射可能な形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含めることによってもたらされ得る。
場合によっては、薬物の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が乏しい結晶質又は非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。そして薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、次に、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁することによって達成される。
注射可能なデポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比、及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能製剤はまた、体組織と適合性のあるリポソーム又はマイクロエマルジョン製剤中に薬物を封入することによっても調製される。
本発明の調製物は、経口的、非経口的、局所的、又は直腸的に与えられてもよい。これらは、当然のことながら、各投与経路に適した形態によって与えられる。例えば、これらは、錠剤又はカプセルの形態で、注射、吸入、点眼、軟膏、座薬等によって、注射、注入、又は吸入による投与で；ローション又は軟膏による局所で；及び坐剤による直腸で、投与される。
本明細書で使用される場合、「非経口投与」及び「非経口的に投与される」という語句は、経腸及び局所投与以外の、通常は注射による投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、及び、胸骨下の注射及び注入、を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、静脈内注入によって投与される。注入は、単回の１日用量又は複数回用量を送達するために使用されてもよい。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、１５分～４時間、典型的には０．５～３時間の間隔にわたり注入によって投与される。そのような注入は、１日１回、１日２回、又は１日当たり最大３回使用されてもよい。
「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」、及び「末梢的に投与される」という語句は、本明細書で使用される場合、患者の系に入り、したがって、代謝及び他の同様のプロセス、例えば皮下投与に対応するような、中枢神経系への直接以外の化合物、薬物、又は他の材料の投与を意味する。
これらの化合物は、治療のために、経口、経鼻を含む任意の適切な投与経路によって、例えば、スプレーによって、直腸、膣内、非経口、槽内、及び局所的に、粉末、軟膏、又は滴剤（口腔及び舌下を含む）によって、ヒト及び他の動物に投与されてもよい。
選択された投与経路に関係なく、好適な水和形態で使用され得る本発明の化合物、及び／又は本発明の医薬組成物は、当業者に既知である従来の方法によって薬学的に許容される剤形に製剤化される。
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の薬用量レベルは、患者に対して毒性ではなく、特定の患者、組成物、及び投与様式に対して所望の治療奏功を達成するのに有効な量の活性成分を得るように、変化させてもよい。
選択される薬用量レベルは、使用される本発明の特定の化合物、又はそのエステル、塩、若しくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用されている特定の化合物の排泄速度、治療期間、使用される特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物、並びに／又は材料、治療されている患者の年齢、性別、体重、状態、全身の健康状態、及び以前の病歴などの要因を含む、様々な要因に依存する。
当業者の医師又は獣医師であれば、必要とされる医薬組成物の有効量を決定し、処方することができる。例えば、医師又は獣医師は、所望の治療効果を達成し、所望の効果が達成されるまで薬用量を徐々に増加させるために必要とされるよりも低いレベルから、医薬組成物に使用される本発明の化合物の用量を開始することができる。
概して、本発明の化合物の好適な１日用量とは、治療効果を生じるのに有効な最低用量である化合物の量である。そのような有効用量は、概して、上記の要因に依存する。概して、患者のための本発明の化合物の静脈内及び皮下用量は、示された効果のために使用される場合、１日当たり約０．０００１～約１００ｍｇ／キログラム体重、更に例えば１日当たり約０．０１～約５０ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり約０．１～約２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。有効量とは、ＣＭＶ又は別のヘルペスウイルスなどのウイルス感染症を予防又
は治療する量である。
必要に応じて、活性化合物の有効な１日用量は、１日当たりの単回用量として、又は１日を通して適切な間隔で別々に投与される２、３、４、５、又は６以上の副用量として、任意に単位剤形で投与され得る。経口又は吸入によって送達される化合物は、一般に、１日当たり１～４回の用量で投与される。注射によって送達される化合物は、典型的には、１日１回、又は１日おきに１回投与される。注入によって送達される化合物は、典型的には、１日当たり１～３回の用量で投与される。複数回用量が１日以内に投与される場合、用量は、約４時間、約６時間、約８時間、又は約１２時間の間隔で投与されてもよい。
本発明の化合物を単独で投与することは可能であるが、これらは概して、本明細書に記載されるものなどの医薬組成物として投与される。したがって、本発明の化合物を使用する方法は、医薬組成物として化合物を投与することを含み、ここで、本発明の少なくとも１つの化合物は、投与前に薬学的に許容される担体と混合される。
本発明の医薬組成物の様々な実施形態が本明細書に記載されている。各実施形態における特定の特徴は、更なる実施形態を提供するために他の特定の特徴と組み合わされ得ることが認識されるであろう。以下に列挙される実施形態は、本発明の医薬組成物の代表例である。
実施形態１７１．医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物、又は実施形態１～１５３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
実施形態１７２．少なくとも１つの他の抗ウイルス剤を更に含む、実施形態１５４に記載の医薬組成物。
実施形態１７３．少なくとも１つの他の抗ウイルス剤が、ヘルペスウイルス侵入阻害剤；ヘルペスウイルス初期転写現象阻害剤；ヘルペスウイルスのヘリカーゼ・プライマーゼ阻害剤；Ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ（Ｃｙｔｏｖｅｎｅ（登録商標））、Ｖａｌｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ（Ｖａｌｃｙｔｅ（登録商標）、Ｃｙｍｅｖａｌ（登録商標）、Ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ（Ｖｉｓｔｉｄｅ（登録商標））、Ｆｏｓｃａｒｎｅｔ（（Ｆｏｓｃａｖｉｒ（登録商標））、ＣＭＸ００１、シクロプロパビル（ＭＢＸ－４００）、及びＶａｌａｃｉｃｌｏｖｉｒ（Ｖａｌｔｒｅｘ（登録商標）；Ｚｅｌｉｔｒｅｘ（登録商標））などのヘルペスウイルスＤＮＡポリメラーゼ阻害剤；ＭａｒｉｂａｖｉｒなどのＵＬ９７キナーゼの阻害剤；ヘルペスウイルスプロテアーゼ阻害剤；ＡＩＣ２４６（Ｌｅｔｅｒｍｏｖｉｒ）などのヘルペスウイルスターミナーゼ阻害剤；ヘルペスウイルス成熟阻害剤；Ａｒｔｅｓｕｎａｔｅなどの他の阻害剤；ＴｒａｎｓＶａｘなどのＣＭＶワクチン、及びＣｙｔｏｇａｍ（Ｃｙｔｏｔｅｃｔ（登録商標））などのヘルペスウイルス生物学的薬剤から選択される、実施形態１５５に記載の医薬組成物。
実施形態１７４．医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物、又は実施形態１５４～１７０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
実施形態１７５．少なくとも１つの他の抗ウイルス剤を更に含む、実施形態１７４に記載の医薬組成物。
実施形態１７６．少なくとも１つの他の抗ウイルス剤が、ヘルペスウイルス侵入阻害剤；ヘルペスウイルス初期転写現象阻害剤；ヘルペスウイルスのヘリカーゼ・プライマーゼ阻害剤；Ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ（Ｃｙｔｏｖｅｎｅ（登録商標））、Ｖａｌｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ（Ｖａｌｃｙｔｅ（登録商標）、Ｃｙｍｅｖａｌ（登録商標）、Ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ（Ｖｉｓｔｉｄｅ（登録商標））、Ｆｏｓｃａｒｎｅｔ（（Ｆｏｓｃａｖｉｒ（登録商標））、ＣＭＸ００１、シクロプロパビル（ＭＢＸ－４００）、及びＶａｌａｃｉｃｌｏｖｉｒ（Ｖａｌｔｒｅｘ（登録商標）；Ｚｅｌｉｔｒｅｘ（登録商標））などのヘルペスウイルスＤＮＡポリメラーゼ阻害剤；ＭａｒｉｂａｖｉｒなどのＵＬ９７キナーゼ
の阻害剤；ヘルペスウイルスプロテアーゼ阻害剤；ＡＩＣ２４６（Ｌｅｔｅｒｍｏｖｉｒ）などのヘルペスウイルスターミナーゼ阻害剤；ヘルペスウイルス成熟阻害剤；Ａｒｔｅｓｕｎａｔｅなどの他の阻害剤；ＴｒａｎｓＶａｘなどのＣＭＶワクチン、及びＣｙｔｏｇａｍ（Ｃｙｔｏｔｅｃｔ（登録商標））などのヘルペスウイルス生物学的薬剤から選択される、実施形態１７５に記載の医薬組成物。
薬理学及び有用性
本発明の別の態様は、ヒトにおけるヘルペスウイルス疾患及び／又は感染症を治療又は予防する方法であって、一緒に又は別々に投与される、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又は上記の組成物の有効量を、単独又は少なくとも１つの他の抗ウイルス剤と組み合わせて、ヒトに投与することによる、方法を伴う。
本発明の更に別の態様は、ウイルスの複製が阻害される条件下において、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量にウイルスを曝露させることを含む、ＣＭＶ又は別のヘルペスウイルスの複製を阻害する方法に関する。この方法は、インビトロ又はインビボで実施することができる。
ＣＭＶを含むヒトにおけるヘルペスウイルス疾患及び／又は感染症の治療又は予防のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用もまた、本発明の範囲内である。
本発明の別の実施形態は、医薬品として、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、ＣＭＶ感染症を有するか又はＣＭＶ感染症のリスクがあるヒトにおける、ＣＭＶ感染症又は他のヘルペスウイルスの治療のための本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。
本発明はまた、ＣＭＶ疾患を有するか又はＣＭＶ疾患のリスクがあるヒトにおける、ＣＭＶ疾患又は他のヘルペスウイルス感染症の治療のための本明細書の医薬組成物に記載の使用を提供する。
本発明の追加の態様は、ヘルペスウイルス疾患及び／又は感染症を治療するのに有効な組成物と、ＣＭＶなどのヘルペスウイルスによる疾患及び／又は感染症を治療するために組成物が使用され得ることを示すラベルを含む、包装材料と、を含む、製品を指し、ここで、本組成物は、本発明による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
ＣＭＶの複製を阻害するための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用は、本発明の範囲に更に含まれる。
１日当たりに適用可能な本発明の化合物の用量範囲は、通常、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０．１～５０ｍｇ／ｋｇ体重である。各薬用量単位は、５％～９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を都合よく含有し得る。例えば、そのような調製物は、２０％～８０％の活性化合物を含有する。
実際の薬学的有効量又は治療薬用量は、当然ながら、患者の年齢及び体重、投与経路、及び疾患の重症度といった、当業者によって既知の要因に依存するであろう。いずれの場合も、組合せは、患者の固有の状態に基づいて薬学的有効量の送達を可能にする投与量及び様式で投与される。
化合物の「有効量」とは、本明細書に記載のウイルス感染症及び／又は疾患若しくは状態を治療又は予防するために必要な量又は充分な量である。一例では、式Ｉのヘルペスウイルス又はＣＭＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤の有効量は、対象におけるウイルス感染症を治療するのに充分な量である。別の例では、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤の有効量とは、そのような治療を必要とする対象において、ＣＭＶ、ＶＺＶ、又はＥＢＶなど、これらに限定されないが、ウイルス感染症を治療するのに充分な量である。有効量は、対象のサイズ及び体重、病気の種類、又は本発明の特定の化合物のような要因に応じて変化し得る。例えば、本発明の化合物の選択は、「有効量」を構成するものに影響を及ぼし得る。当業者は、本明細書に含まれる要因を研究し、過度の実験を伴わずに本発明の化合物の有効量に関する決定を行うことができるであろう。
投与レジメンは有効量を構成するものに影響を及ぼし得る。本発明の化合物は、ウイルス感染症の発症前又は発症後のいずれかで対象に投与することができる。更に、いくつかの分割された投与量及び時差薬用量（staggered dosages）は毎日若しくは順次投与され得るか、又は用量は、連続的に注入され得るか若しくはボーラス注射であり得る。更に、本発明の化合物（複数可）の薬用量は、治療的又は予防的状況の緊急性によって示されるように、比例的に増加又は減少し得る。
本発明の化合物は、本明細書に記載の状態、障害、若しくは疾患の治療、又はこれらの疾患の治療に使用するための医薬組成物の製造のために使用されてもよい。本発明は、これらの疾患の治療における本発明の化合物の使用、又はこれらの疾患の治療のための本発明の化合物を有する医薬組成物の調製方法を提供する。
本発明の別の態様は、ヒトにおけるウイルス性疾患及び／又は感染症を治療する方法であって、一緒に又は別々に投与される、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又は上記の組成物の抗ウイルス有効量を、単独又は少なくとも１つの他の抗ウイルス剤と組み合わせて、ヒトに投与することを含み、ここで、ウイルス性疾患又は感染症が、免疫無防備状態患者（例えば、移植レシピエント）におけるＣＭＶ感染症、先天性ＣＭＶ、陰部ヘルペス、口腔ヘルペス（口唇ヘルペス）、ヘルペス性角膜炎、新生児ヘルペス、ヘルペス脳炎、水疱瘡（水痘）、帯状疱疹（herpes zoster）（帯状ヘルペス）、伝染性単核球症、移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）、キャステルマン病（Castelman's disease）、及び血球貪食性リンパ組織球症から選択される、方法を伴う。
本発明の別の態様は、ヒトにおけるヘルペスウイルス感染症によって誘発／悪化／促進され得る障害を治療する方法であって、一緒に又は別々に投与される、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又は上記の組成物の有効量を、単独又は少なくとも１つの他の抗ウイルス剤と組み合わせて、ヒトに投与することを含み、ここで、障害は、アルツハイマー病、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、セリアック病、及び１型糖尿病から選択される、方法を伴う。
本発明の別の態様は、ヒトにおけるヘルペスウイルス感染症によって誘発／悪化／促進され得る障害を治療する方法であって、一緒に又は別々に投与される、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、又は上記の組成物の有効量を、単独又は少なくとも１つの他の抗ウイルス剤と組み合わせて、ヒトに投与することを含み、ここで、障害は、アルツハイマー病、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、粥状動脈硬化（ＡＳ）、セリアック病、及び１型糖尿病から選択される、方法を伴う。
本発明の別の態様は、ヘルペスウイルス感染症によって誘発／悪化／促進され得る障害を治療又は予防するための医薬品の製造における、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、ここで、障害は、アルツハイマー病、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、セリアック病、及び１型糖尿病から選択される、使用である。
本発明の別の態様は、ヘルペスウイルス感染症によって誘発／悪化／促進され得る障害を治療又は予防するための医薬品の製造における、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、ここで、障害は、アルツハイマー病、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、粥状動脈硬化（ＡＳ）、セリアック病、及び１型糖尿病から選択される、使用である。
本発明の別の態様は、ヒトにおけるウイルス性疾患及び／又は感染症の治療のための本明細書に記載の医薬組成物の使用であって、ここで、ウイルス性疾患又は感染症は、免疫無防備状態患者（例えば、移植レシピエント）におけるＣＭＶ感染症、先天性ＣＭＶ、陰部ヘルペス、口腔ヘルペス（口唇ヘルペス）、ヘルペス性角膜炎、新生児ヘルペス、ヘルペス脳炎、水疱瘡（水痘）、帯状疱疹（herpes zoster）（帯状ヘルペス）、伝染性単核球症、移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）、キャステルマン病（Castelman's disease）、及び血球貪食性リンパ組織球症から選択される、使用である。
本発明の別の態様は、ヘルペスウイルス感染症によって誘発／悪化／促進され得る障害を治療するための、本明細書に記載の医薬組成物の使用であって、ここで、障害は、アルツハイマー病、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、セリアック病、及び１型糖尿病から選択される、使用である。
本発明の別の態様は、ヘルペスウイルス感染症によって誘発／悪化／促進され得る障害を治療するための、本明細書に記載の医薬組成物の使用であって、ここで、障害は、アルツハイマー病、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、粥状動脈硬化（ＡＳ）、セリアック病、及び１型糖尿病から選択される、使用である。
本発明の化合物の治療方法及び使用方法の様々な実施形態が、本明細書に記載されている。各実施形態における特定の特徴は、更なる実施形態を提供するために他の特定の特徴と組み合わされ得ることが認識されるであろう。以下に列挙される実施形態は、本発明の化合物の治療及び使用方法の代表例である。
実施形態１７７．ヘルペスウイルス感染症を有する患者に、実施形態１～１５３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉ）の化合物若しくは実施形態１～１５３のいずれか一項を含む医薬組成物を投与することを含む、ヘルペスウイルス感染症を治療する方法。
実施形態１７８．ヘルペスウイルスが、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ＨＳＶ－１及びＨＳＶ－２を含む単純ヘルペスウイルス、ヘルペスウイルス６、ヒトヘルペスウイルス７、並びにカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスから選択される、実施形態１７７に記載の方法。
実施形態１７９．ヘルペスウイルス感染症を治療する方法であって、ヘルペスウイルス感染症を有する患者に、実施形態１５４～１７０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉ）の化合物若しくは実施形態１５４～１７０のいずれか一項を含む医薬組
成物を投与することを含む、方法。
実施形態１８０．ヘルペスウイルスが、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ＨＳＶ－１及びＨＳＶ－２を含む単純ヘルペスウイルス、ヘルペスウイルス６、ヒトヘルペスウイルス７、並びにカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスから選択される、実施形態１７９に記載の方法。
実施形態１８１．ウイルス感染症の治療のための医薬品の調製のための、実施形態１～１７０のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩の使用。
実施形態１８２．実施形態１～１７０のいずれか一項に記載の化合物を含む、それを必要とする患者のウイルス感染症の治療で使用するための、化合物。
実施形態１８３．実施例１～２６２に開示される、化合物。
実施形態１８４．ウイルス感染症の治療における、実施形態１～１７０及び１８３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
併用治療
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ヘルペスウイルス侵入阻害剤、ヘルペスウイルス初期転写現象阻害剤、ヘルペスウイルスのヘリカーゼ・プライマーゼ阻害剤、別のヘルペスウイルスＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＵＬ９７キナーゼの阻害剤、ヘルペスウイルスプロテアーゼ阻害剤、ヘルペスウイルスターミナーゼ阻害剤、ヘルペスウイルス成熟阻害剤、ヘルペスウイルスのライフサイクルにおける別の標的の阻害剤、ヘルペスウイルスワクチン、及びヘルペスウイルス生物学的薬剤から選択される少なくとも１つの追加の薬剤と共投与される。いくつかの実施形態では、ヘルペスウイルスは、ＣＭＶである。
これらの追加の薬剤を、本発明の化合物と組み合わせて、単一の医薬剤形を作製してもよい。あるいは、これらの追加の薬剤は、例えば、キットを用いて、複数の剤形の一部として患者に別々に投与されてもよい。そのような追加の薬剤は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の、投与の前、投与と同時に、又は投与の後に患者に投与されてもよい。
本発明の組成物が、本発明の化合物と、１つ以上の追加の治療剤又は予防剤との組合せを含む場合、化合物及び追加の薬剤の両方は、単剤療法レジメンで通常投与される薬用量の約１０～１００％、例えば、約１０～８０％の薬用量レベルで存在するべきである。
そのような併用療法における使用のために企図される抗ウイルス剤には、ヒトにおけるウイルスの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルス機構のいずれかを妨げる薬剤が含まれるが、これらに限定されない、ヒトにおけるウイルスの形成及び／又は複製を阻害するのに有効な薬剤（化合物又は生物製剤）が含まれる。そのような薬剤は、ヘルペスウイルス侵入阻害剤；ヘルペスウイルス初期転写現象阻害剤；ヘルペスウイルスのヘリカーゼ・プライマーゼ阻害剤；Ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ（Ｃｙｔｏｖｅｎｅ（登録商標））、Ｖａｌｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ（Ｖａｌｃｙｔｅ（登録商標）、Ｃｙｍｅｖａｌ（登録商標）、Ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ（Ｖｉｓｔｉｄｅ（登録商標））、Ｆｏｓｃａｒｎｅｔ（（Ｆｏｓｃａｖｉｒ（登録商標））、ＣＭＸ００１、シクロプロパビル（ＭＢＸ－４００）、及びＶａｌａｃｉｃｌｏｖｉｒ（Ｖａｌｔｒｅｘ（登録商標）；Ｚｅｌｉｔｒｅｘ（登録商標））などのヘルペスウイルスＤＮＡポリメラーゼ阻害剤；ＭａｒｉｂａｖｉｒなどのＵＬ９７キナーゼの阻害剤；ヘルペスウイルスプロテアーゼ阻害剤；ＡＩＣ２４６（Ｌｅｔｅｒｍｏｖｉｒ）などのヘルペスウイルスターミナーゼ阻害剤；ヘルペスウイルス成熟阻害剤；Ａｒｔｅｓｕｎａｔｅなどの他の阻害剤；ＴｒａｎｓＶａｘなどのＣＭＶワクチン、及びＣｙｔｏｇａｍ（Ｃｙｔｏｔｅｃｔ（登録商標））などのヘルペスウイルス生物学的薬剤から選択され得る。
本発明の化合物はまた、対象におけるウイルス感染症の治療のために、他の薬剤（組合せパートナー）、例えば、式Ｉであるか又は式Ｉではない追加の抗ウイルス剤と組み合わせて使用してもよい。
「組合せ／併用」という用語は、同時若しくは順次のいずれかで一緒に使用するのに好適な別々の剤形として、又は特に組合せパートナーが、協同的、例えば相乗的、効果、若しくはそれらの任意の組合せを示すことを可能にする時間間隔内で、本発明の化合物及び組合せパートナーが独立して同時若しくは別々に投与され得る、併用投与のための部品のキットとして、１つの単位剤形で固定された組合せのいずれかを意味する。
本発明のある特定の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で名付けられたものなど、第２の抗ウイルス剤と組み合わせて使用される。
第２の抗ウイルス剤は、本発明の化合物と組み合わせて投与されてもよく、ここで、第２の抗ウイルス剤は、本発明の１つの化合物又は複数の化合物の前、同時、又は後に投与される。本発明の化合物と第２の薬剤との同時投与が望まれ、投与経路が同じである場合、本発明の化合物は、第２の薬剤とともに同じ剤形に製剤化されてもよい。本発明の化合物及び第２の薬剤を含有する剤形の例は、錠剤又はカプセル剤である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物と第２の抗ウイルス剤との組合せは、相乗的活性を提供し得る。本発明の化合物及び第２の抗ウイルス剤は、一緒に、別々であるが同時に、又は順次投与されてもよい。
免疫調節剤と組み合わせた本発明の化合物の使用
本明細書に記載の化合物及び組成物は、免疫調節剤として作用する１つ以上の治療剤、例えば、共刺激分子の活性化剤、又は免疫抑制性分子の阻害剤、又はワクチンと組み合わせて、使用又は投与することができる。プログラム死１（Programmed Death 1：ＰＤ－１）タンパク質は、Ｔ細胞調節因子の拡張ＣＤ２８／ＣＴＬＡ４ファミリーの阻害性メンバーである（Ｏｋａｚａｋｉら（２００２年）「Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ」第１４巻第３９１７７９～８２頁；Ｂｅｎｎｅｔｔら（２００３年）「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」第１７０巻第７１１～８頁）。ＰＤ－１は、活性化Ｂ細胞、Ｔ細胞、及び単球上で発現される。ＰＤ－１とは、ＴＣＲシグナルを負に調節する免疫阻害性タンパク質であり（Ｉｓｈｉｄａ，Ｙ．ら（１９９２年）「ＥＭＢＯ Ｊ．」第１１巻第３８８７～３８９５頁；Ｂｌａｎｋ，Ｃ．ら（Ｅｐｕｂ、２００６年１２月２９日）「Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．」第５６巻第５号第７３９～７４５頁）、慢性感染症において上方制御される。ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との相互作用は、例えば、浸潤リンパ球の減少、Ｔ細胞受容体媒介増殖の減少、及び／又はがん性若しくは感染細胞による免疫回避につながり得る、免疫チェックポイントとして作用することができる（Ｄｏｎｇら（２００３年）「Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．」第８１巻第２８１～７頁；Ｂｌａｎｋら（２００５年）「Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．」第５４巻第３０７～３１４頁；Ｋｏｎｉｓｈｉら（２００４年）「Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．」第１０巻第５０９４～１００頁）。免疫抑制は、ＰＤ－１と、ＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２との局所的相互作用を阻害することによって、逆転させることができる。ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ２との相互作用もブロックされる場合、効果は相加的である（Ｉｗａｉら（２００２年）「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」第９９巻第１２２９３～７頁；Ｂｒｏｗｎら（２００３年）「Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．」第１７０巻第１２５７～６６頁）。免疫調節は、免疫阻害性タンパク質（例えば、ＰＤ－１）、又は阻害性タンパク質（例えば、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２）を調節する結合タンパク質のいずれかに結合することによって達成することができる。
一実施形態では、本発明の併用療法は、免疫チェックポイント分子の阻害性分子の阻害剤又はアンタゴニストである、免疫調節剤を含む。別の実施形態では、免疫調節剤は、免疫阻害剤チェックポイント分子を自然に阻害するタンパク質に結合する。抗ウイルス化合物と組み合わせて使用される場合、これらの免疫調節剤は、抗ウイルス応答を増強することができ、したがって、抗ウイルス化合物単独での治療に対して有効性を増強することができる。
「免疫チェックポイント」という用語は、ＣＤ４及びＣＤ８ Ｔ細胞の細胞表面上の分子の群を指す。これらの分子は、適応免疫応答を下方調節又は阻害するために「ブレーキ」として効果的に機能することができる。免疫チェックポイント分子としては、プログラム死１（ＰＤ－１）、細胞障害性Ｔリンパ球抗原４（Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen
4：ＣＴＬＡ－４）、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ４、ＯＸ－４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、及び
ＬＡＧ３が挙げられるが、これらに限定されず、これは免疫細胞を直接阻害する。本発明の方法において有用な免疫チェックポイント阻害剤として作用することができる免疫療法剤としては、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、及び／又はＴＧＦＲベータの阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。阻害性分子の阻害は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、又はタンパク質レベルでの阻害によって行うことができる。いくつかの実施形態では、阻害性核酸（例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、又はｓｈＲＮＡ）を使用して、阻害性分子の発現を阻害することができる。他の実施形態では、阻害性シグナルの阻害剤は、阻害性分子に結合する、ポリペプチド、例えば、可溶性リガンド又はその抗体若しくは抗原結合断片である。
「と組み合わせて」とは、療法又は治療剤が同時に投与される必要がある、及び／又は一緒に送達するように製剤化される必要があることを意味するようには意図されないが、これらの送達方法は、本明細書に記載の範囲内である。免疫調節剤は、本発明の１つ以上の化合物、及び任意に１つ以上の追加の療法又は治療剤と、同時に、前に、又は後に投与することができる。組合せ内の治療剤は、任意の順序で投与することができる。概して、各薬剤は、その薬剤について決定された用量及び／又は時間スケジュールで投与される。この組合せで利用される治療剤は、単一の組成物中で一緒に投与され得るか、又は異なる組成物中で別々に投与され得ることが、更に理解されるであろう。概して、組み合わせて利用される治療剤の各々は、それらが個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが予想される。いくつかの実施形態では、組み合わせで利用されるレベルは、個々に利用されるものよりも低い。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ウイルス化合物は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、及び／又はＰＤ－Ｌ２の阻害剤である、１つ以上の免疫調節剤と組み合わせて投与される。そのような各阻害剤は、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、又はオリゴペプチドであり得る。そのような免疫調節剤の例は、当該技術分野で既知である。
いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ＭＤＸ－１１０６、Ｍｅｒｃｋ ３４７５、又はＣＴ－０１１から選択される抗ＰＤ－１抗体である。
いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ－Ｌｌ又はＰＤ－Ｌ２の細胞外又はＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン））である。
いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ＡＭＰ－２２４などのＰＤ－１阻害剤である。
いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、抗ＰＤ－Ｌｌ抗体などのＰＤ－Ｌｌ阻害剤である。
いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ－４７３６、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ、又はＭＤＸ－１１０５から選択される、抗ＰＤ－Ｌｌ結合アンタゴニストである。ＢＭＳ－９３６５５９としても知られるＭＤＸ－１１０５は、国際公開第２００７／００５８７４号に記載の抗ＰＤ－Ｌｌ抗体である。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０は、国際公開第２０１０／０７７６３４号に記載されている抗ＰＤ－Ｌｌである。
いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４－９４－４）である。ニボルマブの代替名としては、ＭＤＸ－１１０６、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、又はＢＭＳ－９３６５５８が挙げられる。ニボルマブとは、ＰＤ－１を特異的にブロックする完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）、及びＰＤ－１に特異的に結合する他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第８，００８，４４９号、欧州特許第２１６１３３６号、及び国際公開第２００６／１２１１６８号に開示されている。
いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、抗ＰＤ－１抗体のペンブロリズマブである。ペンブロリズマブ（ランブロリズマブ、ＭＫ－３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ－９００４７５、又はＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ）とも呼ばれる）は、ＰＤ－１に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペンブロリズマブ及び他のヒト化抗ＰＤ－１抗体は、Ｈａｍｉｄ，Ｏ．ら（２０１３年）「Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」第３６９巻第２号１３４～４４頁、米国特許第８，３５４，５０９号、国際公開第２００９／１１４３３５号、及び同第２０１３／０７９１７４号に開示されている。
いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１；ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＰＤ１に結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。ピディリズマブ及び他のヒト化抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、国際公開第２００９／１０１６１１号に開示されている。
本明細書に開示される方法で使用するための免疫調節剤として有用な他の抗ＰＤ１抗体としては、米国特許第８，６０９，０８９号、米国特許出願公開第２０１００２８３３０号、及び／又は同第２０１２０１１４６４９号に開示されているＡＭＰ ５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）及び抗ＰＤ１抗体が挙げられる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＳＢ００１０７１８Ｃである。ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（Ａ０９－２４６－２（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ）とも称される）は、ＰＤ－Ｌ１に結合するモノクローナル抗体である。
いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ＭＤＰＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、ＰＤ－Ｌ１に結合するヒトＦｃ最適化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ＰＤ－Ｌ１に対するＭＤＰＬ３２８０Ａ及び他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第７，９４３，７４３号及び米国特許出願公開第２０１２００３９９０６号に開示されている。本発明の方法のための免疫調節剤として有用な他の抗ＰＤ－Ｌ１結合剤としては、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（国際公開第２０１０／０７７６３４号を参照）、ＭＤＸ－１１０５（ＢＭＳ－９３６５５９とも称される）、及び国際公開第２００７／００５８７４号に開示されている抗ＰＤ－Ｌ１結合剤が挙げられる。
いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇ；Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ；例えば、国際公開第２０１０／０２７８２７号及び同第２０１１／０６６３４２号に開示）であり、ＰＤ１とＢ７－Ｈ１との相互作用をブロックするＰＤ－Ｌ２Ｆｃ融合可溶性受容体である。
いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、ＢＭＳ－９８６０１６などの抗ＬＡＧ－３抗体である。ＢＭＳ－９８６０１６（ＢＭＳ９８６０１６とも称される）は、ＬＡＧ－３に結合するモノクローナル抗体である。ＢＭＳ－９８６０１６及び他のヒト化抗ＬＡＧ－３抗体は、米国特許出願公開第２０１１／０１５０８９２号、国際公開第２０１０／０１９５７０号、及び同第２０１４／００８２１８号に開示されている。
ある特定の実施形態では、本明細書中に開示される併用療法は、共刺激分子又は阻害性分子、例えば、共阻害性リガンド又は受容体のモジュレータを含む。
一実施形態では、共刺激分子の共刺激モジュレータ、例えばアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３、又はＣＤ８３リガンドのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体若しくはその抗原結合断片、又は可溶性融合）から選択される。
別の実施形態では、本明細書に開示される併用療法は、共刺激分子、例えば、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、及び／又はＧＩＴＲの共刺激ドメインを含む陽性シグナルに関連するアゴニストである、免疫調節剤を含む。
例示的なＧＩＴＲアゴニストとしては、例えば、ＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体）、例としては、米国特許第６，１１１，０９０号、欧州特許第０９０５０５（Ｂ１）号、米国特許第８，５８６，０２３号、国際公開第２０１０／００３１１８号、及び同第２０１１／０９０７５４号に記載されるＧＩＴＲ融合タンパク質、又は例えば、米国特許第７，０２５，９６２号、欧州特許第１９４７１８３（Ｂ１）号、米国特許第７，８１２，１３５号、米国特許第８，３８８，９６７号、米国特許第８，５９１，８８６号、欧州特許第１８６６３３９号、国際公開第２０１１／０２８６８３号、国際公開第２０１３／０３９９５４号、国際公開第２００５／００７１９０号、国際公開第２００７／１３３８２２号、国際公開第２００５／０５５８０８号、国際公開第９９／４０１９６号、国際公開第２００１／０３７２０号、国際公開第９９／２０７５８号、国際公開第２００６／０８３２８９号、国際公開第２００５／１１５４５１号、米国特許第７，６１８，６３２号、及び国際公開第２０１１／０５１７２６号に記載される抗ＧＩＴＲ抗体などが挙げられる。
一実施形態では、使用される免疫調節剤は、可溶性リガンド（例えば、ＣＴＬＡ－４－Ｉｇ）、又はＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、若しくはＣＴＬＡ４に結合する抗体若しくは抗体断片である。例えば、抗ＰＤ－１抗体分子は、例えば抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えばイピリムマブと組み合わせて投与することができる。例示的な抗ＣＴＬＡ４抗体としては、トレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒより入手可能なＩｇＧ２モノクローナル抗体、以前はチシリムマブ、ＣＰ－６７５，２０６として知られた）；及びイピリムマブ（ＣＴＬＡ－４抗体、ＭＤＸ－０１０、ＣＡＳ番号４７７２０２－００－９としても知られる）が挙げられる。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、本明細書に記載の本発明の化合物による治療後に投与される。
別の実施形態では、抗ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１抗体分子は、抗ＬＡＧ－３抗体又はその抗原結合断片と組み合わせて投与される。別の実施形態では、抗ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１抗体分子は、抗ＴＩＭ－３抗体又はその抗原結合断片と組み合わせて投与される。更に他の実施形態では、抗ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１抗体分子は、抗ＬＡＧ－３抗体及び抗ＴＩＭ－３抗体、又はその抗原結合断片と組み合わせて投与される。本明細書に列挙される抗体の組合せは、例えば別個の抗体として別々に、又は例えば二重特異性若しくは三重特異性抗体分子として連結され、投与され得る。一実施形態では、抗ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１抗体分子、及び抗ＴＩＭ－３若しくは抗ＬＡＧ－３抗体、又はその抗原結合断片を含む、二重特異性抗体が投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に列挙される抗体の組合せは、がん、例えば本明細書に記載のがん（例えば、固形腫瘍）を治療するために使用される。前述の組合せの有効性は、当該技術分野で既知の動物モデルにおいて試験することができる。例えば、抗ＰＤ－１及び抗ＬＡＧ－３の相乗効果を試験するための動物モデルは、例えば、Ｗｏｏら（２０１２年）「Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．第７２巻第４号第９１７～２７頁）に記載されている。
併用療法で使用することができる例示的な免疫調節剤としては、例えば、アフツズマブ（Ｒｏｃｈｅ（登録商標）から入手可能）；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；レナリドミド（ＣＣ－５０１３、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、アクチミド（ＣＣ４０４７）；及び、サイトカイン、例えばＩＬ－２１又はＩＲＸ－２（インターロイキン１、インターロイキン２、及びインターフェロンγを含む、ヒトサイトカインの混合物、ＣＡＳ ９５１２０９－７１－５、ＩＲＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから入手可能）が挙げられるがこれらに限定されない。
本発明の抗ウイルス化合物と組み合わせて使用することができるそのような免疫調節剤の例示的な用量には、約１～１０ｍｇ／ｋｇ、例えば３ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＰＤ－１抗体分子、及び約３ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えばイピリムマブが含まれる。
本発明の抗ウイルス化合物を免疫調節剤と組み合わせて使用する方法の実施形態の例としては、本明細書に開示される式Ｉの化合物又はその任意の亜属若しくは種と共に使用され得る、これらが含まれる：
ｉ．対象におけるウイルス感染症を治療するための方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物及び免疫調節剤を、対象に投与することを含む、方法。
ｉｉ．免疫調節剤が、共刺激分子の活性化剤、又は免疫チェックポイント分子の阻害剤である、実施形態ｉに記載の方法。
ｉｉｉ．共刺激分子の活性化剤が、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３、及びＣＤ８３リガンドのうちの１つ以上のアゴニストである、実施形態ｉ及びｉｉのいずれか一項に記載の方法。
ｉｖ．免疫チェックポイント分子の阻害剤が、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、及びＴＧＦＲベータから選択される、上記実施形態ｉ～ｉｉｉのいずれか一項に記載の方法。
ｖ．免疫チェックポイント分子の阻害剤が、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、若しくはＣＴＬＡ４、又はそれらの任意の組合せの阻害剤から選択される、実施形態ｉ～ｉｉｉのいずれか一項に記載の方法。
ｖｉ．免疫チェックポイント分子の阻害剤が、免疫チェックポイント分子に結合する可
溶性リガンド、又はその抗体若しくは抗原結合断片である、実施形態ｉ～ｖのいずれか一項に記載の方法。
ｖｉｉ．抗体又はその抗原結合断片が、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４（例えば、ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４）に由来する、実施形態ｉ～ｖｉのいずれか一項に記載の方法。
ｖｉｉｉ．抗体又はその抗原結合断片が、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクタ細胞機能、又は補体機能のうち１つ以上を増加又は減少させるように、変更、例えば変異される、実施形態ｉ～ｖｉｉのいずれか一項に記載の方法。
ｉｘ．抗体分子が、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に対する第１の結合特異性、及びＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、又はＰＤ－Ｌ２に対する第２の結合特異性を有する、二重特異性又は多重特異性抗体分子である、実施形態ｉ～ｖｉｉｉのいずれか一項に記載の方法。
ｘ．免疫調節剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、又はピディリズマブから選択される抗ＰＤ－１抗体である、実施形態ｉ～ｉｘのいずれか一項に記載の方法。
ｘｉ．免疫調節剤が、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ－４７３６、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ、又はＭＤＸ－１１０５から選択される抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、実施形態ｉ～ｘのいずれか一項に記載の方法。
ｘｉｉ．免疫調節剤が、抗ＬＡＧ－３抗体分子である、実施形態ｉ～ｘのいずれか一項に記載の方法。
ｘｉｉｉ．抗ＬＡＧ－３抗体分子が、ＢＭＳ－９８６０１６である、実施形態ｘｉｉに記載の方法。
ｘｉｖ．免疫調節剤が、約１～３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約５～２５ｍｇ／ｋｇ、約１０～２０ｍｇ／ｋｇ、約１～５ｍｇ／ｋｇ、又は約３ｍｇ／ｋｇの用量で、例えば１週間に１回～２、３、又は４週間毎に１回、注射（例えば、皮下又は静脈内）によって投与される、抗ＰＤ－１抗体分子である、実施形態ｉ～ｘのいずれか一項に記載の方法。
ｘｖ．抗ＰＤ－１抗体分子が、約１０～２０ｍｇ／ｋｇの用量で隔週投与される、実施形態ｘｉｖに記載の方法。
ｘｖｉ．抗ＰＤ－１抗体分子、例えばニボルマブが、約１ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、又は３ｍｇ／ｋｇの用量で、２週間毎に静脈内投与される、実施形態ｘｖに記載の方法。
ｘｖｉｉ．抗ＰＤ－１抗体分子、例えば、ニボルマブが、約２ｍｇ／ｋｇの用量、３週間の間隔で静脈内投与される、実施形態ｘｖに記載の方法。
本発明は以下の実施例によって更に説明されるが、これらは限定として解釈されるべきではない。実施例を通して使用されるアッセイは、当技術分野において充分に確立されている。これらのアッセイにおける有効性の実証は、概して、対象における有効性の予測と見なされる。
重要な中間体の調製
中間体１
１－（ブロモメチル）－１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－１）
ステップ１：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のシクロプロパンスルフィン酸ナトリウム（５．７９ｇ、４５．２ｍｍｏｌ、１．２当量）のスラリーに、ベンジル２－ブロモアセテート（５．９７ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ及びＥｔ２Ｏで希釈した。層を分離し、次いで水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し
、濃縮して、ベンジル２－（シクロプロピルスルホニル）アセテートを得た（ｉ１－ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４－７．３４（ｍ，５Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．０９－４．０３（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６７（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．２４（ｍ，２Ｈ），１．０９－１．０２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：ＤＭＦ（３５０ｍＬ）中のベンジル２－（シクロプロピルスルホニル）アセテート（ｉ１－ａ）（９．３７ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０．１８ｇ、７３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１，２－ジブロモエタン（３．８１ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を６０℃で１２時間撹拌した後、室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。固体を濾過により除去し、濾液を水で洗浄し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。油状物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０～１００％ＤＣＭ／ヘプタン）によって精製して、ベンジル１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパンカルボキシレートを得た（ｉ１－ｂ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．２６－５．２２（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔｔ，Ｊ＝８．０９，４．９０Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．０１－０．９５（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のベンジル１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパンカルボキシレート（ｉ１－ｂ）（６．５３ｇ、２３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１１．６５ｍＬ、２３．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、反応混合物を、２ＭのＨＣｌ／氷混合物に添加した。二相混合物をＤＣＭで抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。油状物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メタノールを得た（ｉ１－ｃ）。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２（１：３ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９２（ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．５０（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．０１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メタノール（ｉ１－ｃ）（１０．０ｇ、５６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＰＰＥ（１６．０ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、０．７当量）の溶液を、０℃まで冷却した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＣＢｒ４（３８．０ｇ、１１３．５ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を、０．５時間かけて添加した。２５℃で９０分後、固体を濾過により除去し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０～２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、１－（ブロモメチル）－１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパンを得た（ｉｎｔ－１）。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８９（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
中間体２
１－（ブロモメチル）－１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－２）
ステップ１：ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メタノール（３０ｇ、１７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃まで冷却した後、ＮａＨ（鉱油中６０％、１３．６ｇ、３４１ｍｍｏｌ、２．０当量）を少しずつ添加した（ガス発生）。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＩ（１．７ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＢｎＢｒ（２９ｇ、１７０ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。材料をＥｔＯＡｃ／石油エーテルから摩砕によって精製して、（（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）ベンゼンを得た（ｉ２－ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８－７．３２（ｍ，５Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９８（ｍ，４Ｈ）。
ステップ２：ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２．１６ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）ベンゼン（ｉ２－ａ）（１．２ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、－６０℃で滴下した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＭｅＩ（０．８４ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、（（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）ベンゼンを得た（ｉ２－ｂ）。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（１：５ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の（（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）ベンゼン（ｉ２－ｂ）（９００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）とＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）との混合物を、水素雰囲気下において２０℃で１２時間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メタノールを得た（ｉ２－ｃ）。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１（１：５ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ３．７８（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３０－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．００－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．７６（ｍ，２Ｈ）。
ステップ４：ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール）（ｉ２－ｃ）（２２０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、－４０℃まで冷却した後、Ｅｔ３Ｎ（２３４ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＭｓＣｌ（１９９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を－４０℃で１時間撹拌し、次いで氷浴に入れ、ＬｉＢｒ（５０２ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ、５．０当量）を一度に添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０～２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、１－（ブロモメチル）－１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロパンを得た（ｉｎｔ－２）。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．８（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ３．９５（ｓ，２Ｈ），１．７０－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２７（ｍ，３Ｈ），１．０１－０．９５（ｍ，２Ｈ）。
中間体３
１－（ブロモメチル）－１－（エチルスルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－３）
ステップ１：エチル１－（エチルスルホニル）シクロプロパンカルボキシレート（ｉ３－ａ）は、ベンジル２－（シクロプロピルスルホニル）アセテート（ｉ１－ａ）をエチル２－（エチルスルホニル）アセテートに置き換えたことを除き、中間体（ｉ１－ｂ）の合成について記載した方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．７８－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のエチル１－（エチルスルホニル）シクロプロパンカルボキシレート（ｉ３－ａ）（１５ｇ、７２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃まで冷却した後、ＬｉＡｌＨ４（３．３ｇ、８７．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ添加した。混合物を室温に温め、その温度で３時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３．３ｇ）の溶液でクエンチした。固体を濾過により除去し、濾液を減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１５～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、１－（エチルスルホニル）シクロプロピル）メタノールを得た（ｉ３－ｂ）。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８２（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，１Ｈ），１．４４－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９７－０．９３（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３：１－（ブロモメチル）－１－（エチルスルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－３）は、（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メタノール（ｉ１－ｃ）を（１－（エチルスルホニル）シクロプロピル）メタノール（ｉ３－ｂ）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１）の合成についてステップ４に記載された方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７９（ｓ，２Ｈ），３．２８－３．１６（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１６－１．０８（ｍ，２Ｈ）。
中間体４
１－（ブロモメチル）－１－（メチルスルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－４）
ステップ１：メチル１－（メチルスルホニル）シクロプロパンカルボキシレート（ｉ４－ａ）は、ベンジル２－（シクロプロピルスルホニル）アセテート（ｉ１－ａ）をメチル２－（メチルスルホニル）アセテートに置き換えたことを除き、中間体（ｉ１－ｂ）の合成について記載した方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６５（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メタノール（ｉ４－ｂ）は、ベンジル１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパンカルボキシレート（ｉ１－ｂ）をメチル１－（メチルスルホニル）シクロプロパンカルボキシレート（ｉ４－ａ）に置き換えたことを除き、中間体（ｉ１－ｃ）の合成について記載した方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９２（ｄ，Ｊ＝５．５３Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝５．４５Ｈｚ，１Ｈ），１．５４－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．０８－１．０１（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３：１－（ブロモメチル）－１－（メチルスルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－４）は、（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メタノール（ｉ１－ｃ）を（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メタノール（ｉ４－ｂ）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１）の合成についてステップ４に記載された方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８６（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．１９（ｍ，２Ｈ）。
中間体５
エチル１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－５）
ステップ１：ＤＭＦ（１６０ｍＬ）中の３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（７．２ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、２．４ｇ、５８．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を少しずつ０℃で添加した（ガス発生）。混合物を３０分間撹拌した後、ＣＨ３Ｉ（８．７ｇ、６１．３ｍｍｏｌ、２．１当量）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間、及び１５℃で１時間撹拌した後、混合物を、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ７に中和した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗固体を、ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンを得た（ｉ５－ａ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３
０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（ｉ５－ａ）（４．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．９５ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、０．３５当量）及びＥｔ３Ｎ（６．４４ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を、ＣＯ雰囲気（５０ｐｓｉ）下において４０℃で２４時間撹拌した後、これを濃縮した。残渣をシリカゲル上に乾燥状態でロードし、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０～７５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、エチル１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉ５－ｂ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ－オキシド×（２２１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡＡ（１．５ｍＬ）を２０℃で滴下した。反応混合物を１８時間撹拌した後、氷水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（４×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、エチル１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートを得た（ｉｎｔ－５）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ７．０８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６
エチル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－６）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のエチル１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－５）（８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、５．０当量）、及び１－（ブロモメチル）－１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－１）（１７７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、５０℃で１２時間撹拌した後、これを水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（４ｍＬ）及びブライン（２×４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、６７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、エチル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４
－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートを得た（ｉｎｔ－６）。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（６７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ７．３９（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｂｒｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．４７－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．３９（ｍ，３Ｈ），１．１５－１．０２（ｍ，８Ｈ）。
中間体７
エチル１－メチル－６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－７）
エチル１－メチル－６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－７）は、１－（ブロモメチル）－１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－１）を１－（ブロモメチル）－１－（メチルスルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－４）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－６）の合成について記載した方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３１－１．２７（ｍ，２Ｈ）。
中間体８
（Ｚ）－エチル２－クロロ－２－（２－シクロプロピルヒドラゾノ）アセテート（ｉｎｔ－８）
ステップ１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル２－オキソアセテート（２．７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．１ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルヒドラジンジヒドロクロリド（２．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（Ｅ）－エチル２－（２－シクロプロピルヒドラゾノ）アセテートを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｅ）－エチル２－（２－シクロプロピルヒドラゾ
ノ）アセテート（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）溶液に、ＮＣＳ（４７０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を５０℃で添加した。反応物を５０℃で３０分間撹拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、（Ｚ）－エチル２－クロロ－２－（２－シクロプロピルヒドラゾノ）アセテートを得た（ｉｎｔ－８）。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９
エチル（Ｚ）－２－ブロモ－２－（２－メチルヒドラゾノ）アセテート（ｉｎｔ－９）
エチル（Ｚ）－２－ブロモ－２－（２－メチルヒドラゾノ）アセテート（ｉｎｔ－９）は、ステップ１でシクロプロピルヒドラジンジヒドロクロリドをメチルヒドラジンに置き換え、ステップ２でＮＣＳをＮＢＳに置き換えたことを除いて、（Ｚ）－エチル２－クロロ－２－（２－シクロプロピルヒドラゾノ）アセテート（ｉｎｔ－８）の合成について記載される手順を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５０（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０
エチル１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１０）
エチル（Ｚ）－２－ブロモ－２－（２－メチルヒドラゾノ）アセテート（ｉｎｔ－９）（９．７８ｇ、３０．２ｍｍｏｌ、１．１当量、純度９３％）を、ＥｔＯＡｃ（９１ｍＬ、０．３Ｍ）中に溶解し、０℃まで冷却し、３－モルホリノ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン（５．００ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加した。トリエチルアミン（１１．５ｍＬ、８２ｍｍｏｌ３．０当量）を添加し、反応容器を氷浴から取り出し、室温で２０分間撹拌した。次いで、反応混合物を７７℃で５時間加熱した。その間、溶液はベージュ色の懸濁液になった。反応容器を氷浴で冷却し、５ｍＬの４Ｎ
ＨＣｌを滴下した。４５分間撹拌した後、反応混合物を氷浴から取り出し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とに分液した。有機層を回収し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、固体が溶液から析出（crash out）し始めるまで濃縮した。固体を、濾過によって回収し（３．４８ｇ）、母液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、追加の１．１ｇの生成物を得た。固体を合わせて、エチル１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１０）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄｔ，Ｊ＝２．７，７．０Ｈｚ
，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１
６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１０）（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、３６０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ、２．０当量）及び１－（ブロモメチル）－１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－１）（２．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を、２５℃で添加した（ガス発生）。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで水（２ｍＬ）でクエンチし、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に調整した後、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２（１：１０ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２
エチル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１２）
エチル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１２）は、中間体（ｉｎｔ－５）をエチル１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１０）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－６）に対する手順を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３
エチル１－メチル－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１３）
エチル１－メチル－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（中間体１３）は、エチル１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－５）をエチル１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１０）に置き換え、１－（ブロモメチル）－１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－１）を１－（ブロモメチル）－１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－２）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－６）に対する手順を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４４（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．７２－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０９（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５３－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｍ，２Ｈ），０．８８－０．８７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４
１－メチル－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１４）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル１－メチル－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１３）（４７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（９９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した後、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４に酸性化させ、次いで、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－メチル－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１４）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１（ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．２５－１．２２（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１５
１－（ブロモメチル）－１－（（ジフルオロメチル）スルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－１５）
ステップ１：（（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）ベンゼン（ｉ１５－ａ）は、（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メタノールを１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メタノール（ｉ４－ｂ）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉ２－ａ）について記載した手順を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．７（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ７．４２－７．２４（ｍ，５Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），１．４５－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．１１－１．０３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２：（Ｚ）－１－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－オール（ｉ１５－ｂ）．ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ１．０Ｍ、１２ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、－６５℃まで冷却した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）ベンゼン（ｉ１５－ａ）（２．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下した。混合物を－６５℃で１時間撹拌し、次いで２，２，２－トリフルオロエチル２，２，２－トリフルオロアセテート（３．０５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。－６５℃で３０分後、反応混合物を１Ｍ Ｈ２ＳＯ４（４０ｍＬ）でクエンチし、２５℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、Ｚ）－１－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－オール（ｉ１５－ｂ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３９－７．２２（ｍ，５Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．５７－４．４３（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），１．４２－１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．２１（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．０６（ｍ，１Ｈ），０．８１－０．７７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－１，１，３，３，３－ペンタフルオロプロパン－２，２－ジオール（ｉ１５－ｃ）．８つの同一の反応の各々において、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の（Ｚ）－１－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－オール（ｉ１５－ｂ）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量
）の溶液を、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（２６３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、２．６当量）で処理した。各混合物を、４０℃で２４時間撹拌した後、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）で希釈し、ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製した。純粋な材料を合わせて、１－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－１，１，３，３，３－ペンタフルオロプロパン－２，２－ジオール（ｉ１５－ｃ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４１－７．２１（ｍ，５Ｈ），４．５５－４．４５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），１．５６－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．２７（ｍ，２Ｈ）。
ステップ４：（（（１－（（ジフルオロメチル）スルホニル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）ベンゼン（ｉ１５－ｄ）．ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の１－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－１，１，３，３，３－ペンタフルオロプロパン－２，２－ジオール（ｉ１５－ｃ）（３００ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（３１１ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、４．０当量）で処理し、３０℃で０．５時間撹拌した。反応溶液をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、（（１－（（ジフルオロメチル）スルホニル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）ベンゼン（ｉ１５－ｄ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４４－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．１８－６．８６（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），１．４４－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９４．０［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
ステップ５．（１－（（ジフルオロメチル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール（ｉ１５－ｅ）は、（（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）ベンゼン（ｉ２－ｂ）を（（（１－（（ジフルオロメチル）スルホニル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）ベンゼン（ｉ１５－ｄ）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－２）の合成のステップ２に記載された手順を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）。
ステップ６：１－（ブロモメチル）－１－（（ジフルオロメチル）スルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－１５）は、（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メタノール（ｉ１－ｃ）を（１－（（ジフルオロメチル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール（ｉ１５－ｅ）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１）の合成のステップ４に記載された手順を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７０－６．３６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），１．９３－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３３（ｍ，２Ｈ）。
中間体１６
エチル６－（（１－（（ジフルオロメチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１６）
エチル６－（（１－（（ジフルオロメチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１６）は、エチル１－メチル－７－オキソ
－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－５）をエチル１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１０）に置き換え、１－（ブロモメチル）－１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－１）を１－（ブロモメチル）－１－（（ジフルオロメチル）スルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－１５）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－６）に対する手順を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６１－６．２７（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，３Ｈ），１．３７－１．３２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１７
６－（（１－（（ジフルオロメチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１７）
６－（（１－（（ジフルオロメチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１７）は、エチル１－メチル－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１３）をエチル６－（（１－（（ジフルオロメチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１７）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１４）の合成で記載された手順を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８
エチル（Ｚ）－２－クロロ－２－（２－メチルヒドラゾノ）アセテート（ｉｎｔ－１８）
エチル（Ｚ）－２－クロロ－２－（２－メチルヒドラゾノ）アセテート（ｉｎｔ－１８）は、ステップ１でシクロプロピルヒドラジンジヒドロクロリドをメチルヒドラジンに置き換えたことを除いて、（Ｚ）－エチル２－クロロ－２－（２－シクロプロピルヒドラゾノ）アセテート（ｉｎｔ－８）の合成について記載される手順を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．４３（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１９
エチル１，５－ジメチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１９）
トルエン（５０ｍＬ）中の６－メチル－３－モルホリノ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン（５ｇ、２５．４８ｍｍｏｌ、クルード、１．０当量）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（７．７３ｇ、７６．４３ｍｍｏｌ、３．０当量）及びエチル（Ｚ）－２－クロロ－２－（２－メチルヒドラゾノ）アセテート（ｉｎｔ－１８）（５．０３ｇ、３０．５７ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。得られた混合物を１２０℃で５時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、エチル１，５－ジメチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１９）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），３．９８－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４４－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２０
１，５－ジメチル－６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－２０）
１，５－ジメチル－６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－２０）は、エチル１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１０）をエチル１，５－ジメチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１９）に置き換え、１－（ブロモメチル）－１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－１）を１－（ブロモメチル）－１－（メチルスルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－４）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１１）の合成で記載される手順を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２１
エチル１－シクロプロピル－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－２１）
ステップ１：１－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－３－モルホリノ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン．ＤＭＦ（２２ｍＬ）中の３－モルホリノ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン（２．２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃まで冷却した後、ＮａＨ（鉱油中６０％、５９０ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を少しずつ添加した（ガス発生）。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却した後、１－（ブロモメチル）－１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－１）（４．４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。２５℃で１２時間撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、１－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－３－モルホリノ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：エチル１－シクロプロピル－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－２１）は、６－メチル－３－モルホリノ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オンを１－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－３－モルホリノ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オンに置き換え、エチル（Ｚ）－２－クロロ－２－（２－メチルヒドラゾノ）アセテート（ｉｎｔ－１８）を（Ｚ）－エチル２－クロロ－２－（２－シクロプロピルヒドラゾノ）アセテート（ｉｎｔ－８）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１９）の合成について記載された手順を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２２
（Ｚ）－エチル２－ブロモ－２－（２－（４－メトキシベンジル）ヒドラゾノ）アセテート（ｉｎｔ－２２）
（Ｚ）－エチル２－ブロモ－２－（２－（４－メトキシベンジル）ヒドラゾノ）アセテート（ｉｎｔ－２２）は、ステップ１でシクロプロピルヒドラジンジヒドロクロリドを（４－メトキシベンジル）ヒドラジンに置き換え、ステップ２でＮＣＳをＮＢＳに置き換えたことを除いて、（Ｚ）－エチル２－クロロ－２－（２－シクロプロピルヒドラゾノ）アセテート（ｉｎｔ－８）の合成について記載される手順を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（１：１０ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
－ｄ６）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９２－６．８９（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．２４－１．２０（ｍ，３Ｈ）。
中間体２３
エチル１－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－２３）
エチル１－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－２３）は、エチル（Ｚ）－２－ブロモ－２－（２－メチルヒドラゾノ）アセテート（ｉｎｔ－９）を（（Ｚ）－エチル２－ブロモ－２－（２－（４－メトキシベンジル）ヒドラゾノ）アセテート（ｉｎｔ－２２）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１０）について記載される方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８４－６．８１（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．４５－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．１１－３．０８（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３９（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２４
６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－２４）
６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－２４）は、エチル１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１０）をエチル１－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－２３）に置き換えたことを除いて、（ｉｎｔ－１１）の合成について記載された方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０４－１２．４２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．００－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，７Ｈ），１．９０（ｓ，１Ｈ），１．３１－１．２０（ｍ，４Ｈ），１．００－０．９３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２５
４－（（（２－ブロモエチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル（ｉｎｔ－２５）
ＤＣＭ（９６ｍＬ）中の４－ホルミルベンゾニトリル（４．８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃まで冷却した後、２－ブロモエチルアミンヒドロブロミド（１１．６ｇ、５６．６ｍｍｏｌ、１．５５当量）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２３ｇ、１１０ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＡｃＯＨ（２３１ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗４－（（（２－ブロモエチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル（ｉｎｔ－２５）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２６
エチル（Ｚ）－２－クロロ－２－（２－（４－メトキシベンジル）ヒドラゾノ）アセテート（ｉｎｔ－２６）
エチル（Ｚ）－２－クロロ－２－（２－（４－メトキシベンジル）ヒドラゾノ）アセテート（ｉｎｔ－２６）は、ステップ１でシクロプロピルヒドラジンジヒドロクロリドを４－メトキシベンジル）ヒドラジンに置き換えたことを除いて、（Ｚ）－エチル２－クロロ－２－（２－シクロプロピルヒドラゾノ）アセテート（ｉｎｔ－８）の合成について記載される手順を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（１：５ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２７
エチル１－（４－メトキシベンジル）－６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－２７）
ステップ１：１－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－３－モルホリノ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オンは、１－（ブロモメチル）－１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－１）を１－（ブロモメチル）－１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－２）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－２１）の合成のステップ１において１－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－３－モルホリノ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成について記載した方法を用いて得た。ＴＬＣ
Ｒｆ＝０．５（６７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：エチル１－（４－メトキシベンジル）－６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－２７）は、６－メチル－３－モルホリノ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オンを１－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－３－モルホリノ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オンに置き換え、エチル（Ｚ）－２－クロロ－２－（２－メチルヒドラゾノ）アセテート（ｉｎｔ－１８）をエチル（Ｚ）－２－クロロ－２－（２－（４－メトキシベンジル）ヒドラゾノ）アセテート（ｉｎｔ－２６）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１９）の合成について記載される手順を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（ＥｔＯＡｃ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２８
１－（ブロモメチル）－１－（（２－メチルブタ－３－エン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－２８）
ステップ１：水（４ｍＬ）中のシクロプロパンスルフィン酸ナトリウム（１．１１２ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、１．０５当量）及び臭化テトラブチルアンモニウム（０．１３３ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、０．０５当量）の溶液を、臭化アリル（１ｇ、８．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理し、得られた二相溶液を室温で２４時間撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、水層を除去し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で逆抽出し、次いで、合わせた有機抽出物（org extracts）をブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾
過し、蒸発させて、（アリルスルホニル）シクロプロパンを得た。生成物は精製せずに使用するのに充分純粋であったが、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製してもよい。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（２：３ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．９７（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．９，１０．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５１－５．４３（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔｔ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄｔ，Ｊ＝６．３，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０６－０．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（３０．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ、２．２５当量）の溶液を、－７８℃まで放冷した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（アリルスルホニル）シクロプロパン（１．９５ｇ、１３．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を１０～１５分間かけて滴下し、続いてＴＨＦ（５ｍＬ）ですすいだ。得られた溶液を－７８℃で１５分間撹拌し、次いでＭｅＩ（１．８３５ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ、２．２当量）を５分かけて滴下した。得られた混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。フラスコを冷却浴から取り出し、反応物を６０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。得られた混合物を室温まで温め、その後、数ｍＬの水を添加して、塩を溶解した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。材料をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、（（２－メチルブタ－３－エン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４５（２：３ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６
．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４３－５．３５（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄｔ，Ｊ＝７．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｓ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（（２－メチルブタ－３－エン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン（１７５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、－７８℃まで放冷した後、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ、１．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ、２．０当量）を、５分間かけてバイアルの内壁に滴下して加えた。得られた混合物を－７８℃で４５分間撹拌した後、バイアルを冷却浴から取り出し、パラホルムアルデヒド（１５１ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ、５．０当量）を直ちに一度で添加した。バイアルに蓋をして、効率的に撹拌しながら室温まで温めた。ＴＬＣは１５分以内に出発物質の完全な変換を示した。反応物を３ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、不溶性の白色沈殿物を含有する二相溶液を得た。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（１－（（２－メチルブタ－３－エン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メタノールを得た。この材料は精製せずに使用したが、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製してもよい。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４４－５．３６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，８Ｈ），１．０５－０．９９（ｍ，２Ｈ）。
ステップ４：１－（ブロモメチル）－１－（（２－メチルブタ－３－エン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－２８）は、（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メタノール（ｉ１－ｃ）を（１－（（２－メチルブタ－３－エン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メタノールに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１）の合成についてステップ４に記載された方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６（１：１ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．２９－６．２２（ｍ，１Ｈ），５．４４－５．３８（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），１．６９－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．２４－１．２１（ｍ，２Ｈ）。
中間体２９
エチル６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－２９）
ステップ１：エチル１－（４－メトキシベンジル）－６－（（１－（（２－メチルブタ－３－エン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートは、エチル１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－５）をエチル１－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン
－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－２３）に置き換え、１－（ブロモメチル）－１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－１）を１－（ブロモメチル）－１－（（２－メチルブタ－３－エン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－２８）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－６）の合成で記載された方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．８２－６．８０（ｍ，２Ｈ），６．２６－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），５．４６－５．３９（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．０５（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．５４－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３７（ｍ，３Ｈ），１．０１－０．９８（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のエチル１－（４－メトキシベンジル）－６－（（１－（（２－メチルブタ－３－エン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（２．４ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、－７０℃まで冷却した後、酸素中のオゾンの流れをバブリングした（２０分）。過剰なオゾンを、酸素を１０分間バブリングすることによって除去し、次いで溶液を０℃に温め、ＮａＢＨ４（１．０６ｇ、２７．９０ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－２９）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３０
６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－３０）
６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－３０）は、エチル１－メチル－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１３）をエチル６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－２９）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１４）の合成で記載された方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３１
（２－（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロピル）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（ｉｎｔ－３１）
ステップ１：トリエチルアミン（１２２ｇ、１．２ｍｏｌ、１．２当量）を、ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の２－メルカプト－２－メチルプロパン－１－オール（１０６ｇ、１ｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１９５ｇ、１ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、３０分間かけて２５℃で滴下した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、固体を濾過により除去し、次いで濾液を濃縮し、減圧下において蒸留して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）チオ）アセテートを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（１：５ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２４３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２：Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（２８０ｇ、０．４６ｍｏｌ、２．０当量）を、アセトン（０．４Ｌ）及びＨ２Ｏ（１Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）チオ）アセテート（５０ｇ、０．２３ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。固体を濾過によって除去した後、濾液を１０％Ｎａ２ＳＯ３（１Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、次いで層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機抽出物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５～１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、次いで溶出液を濃縮乾固させ、石油エーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）アセテートを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０６（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｂｒｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）。
ステップ３：ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）アセテート（２５ｇ、９９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＡＰ（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ、０．１当量）及びイミダゾール（１３．５ｇ、１９８ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を、２５℃で０．５時間撹拌した後、ＴＢＤＰＳＣｌ（５５ｇ、１９８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応物を２５℃で１．５時間撹拌した後、混合物を水（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料を、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０～５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、溶出液を濃縮乾固させ、石
油エーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）アセテートを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（１：１０ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１－７．６５（ｍ，４Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，６Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１３．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキシレートは、ベンジル１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパンカルボキシレートの場合と同様の様式で得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２（１：５ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０－７．６２（ｍ，４Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，６Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），１．７３－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．４９－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，８Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）。
ステップ５：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキシレート（３ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃まで冷却した後、ＬｉＡｌＨ４（０．４４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を少しずつ添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、水（０．５ｍＬ）（ガス発生）、１０％ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）を順次添加することによってクエンチした。混合物を室温に温めた後、固体を濾過により除去し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮し、粗材料を、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０～１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、次いで溶出液を濃縮乾固させ、石油エーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、１－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メタノールを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８－７．６３（ｍ，４Ｈ），７．４９－７．３７（ｍ，６Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｂｒｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５４－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ６：（２－（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロピル）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（ｉｎｔ－３１）は、（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メタノール（ｉ１－ｃ）を（１－（（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メタノールに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１）の合成についてステップ４に記載された方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６３－７．６１（ｍ，４Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，６Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），１．５７－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ），１．２４－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３１．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
中間体３２
６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－３２）
ステップ１：エチル６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートは、エチル１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－５）をエチル１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１０）に置き換え、１－（ブロモメチル）－１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－１）を（２－（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロピル）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（ｉｎｔ－３１）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－６）の合成で記載された方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４１（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．２０（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ），１．１３－１．０１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－３２）は、エチル１－メチル－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１３）をエチル６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１４）の合成で記載された方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２（１：１０ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３３
ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－２－（（１－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）プロパノエート（ｉｎｔ－３３）
ステップ１：ＭｅＯＨ（１３５０ｍＬ）中のメチル２－メルカプトアセテート（４４．０６ｇ、４１５ｍｍｏｌ、１．０３当量）の溶液を、ＫＯＨペレット（２３ｇ、４０３ｍ
ｍｏｌ、１．０当量）、続いてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモ－２－メチルプロパノエート（９０ｇ、４０３ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理した。反応物を６５℃で１８時間加熱し、次いで室温に冷却した後、沈殿物を濾過により除去した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（５４０ｍＬ）ですすぎ、濾液を減圧下において濃縮した。残渣をＤＣＭ（１３５０ｍＬ）に溶解し、有機層を水（２×５４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性洗浄液を、ＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２×７５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下において濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０～５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、次いで溶出液を濃縮乾固させ、石油エーテル（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－メトキシ－２－オキソエチル）チオ）－２－メチルプロパノエートを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（１：１０ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７１．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－メトキシ－２－オキソエチル）スルホニル）－２－メチルプロパノエートは、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）チオ）アセテートをｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－メトキシ－２－オキソエチル）チオ）－２－メチルプロパノエートに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－３１）の合成のステップ２で記載されている方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（１：５ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．４９（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２２５．０［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋。
ステップ３：メチル１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキシレートは、ベンジル２－（シクロプロピルスルホニル）アセテートをｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－メトキシ－２－オキソエチル）スルホニル）－２－メチルプロパノエートに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１）の合成のステップ１で記載されている方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．６９（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６６－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
ステップ４：リチウムトリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウムヒドリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１０５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ、２．０当量）を、ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中のメチル１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロパンカルボキシレート（１６ｇ、５２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に２０℃で添加し、次いで、反応混合物を５０℃で４時間加熱した。反応混合物を１０％ＫＨＳＯ４（５００ｍＬ）に注ぎ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クルードを、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５～２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、次いで溶出液を濃縮乾固させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロパノエートを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ５．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｂｒｓ，３５Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２６－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１４－１．０８（ｍ，２Ｈ）。
ステップ５：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロパノエート（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＥｔ３Ｎ（１．１ｇ、１１ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＭｓＣ
ｌ（０．７１ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１．７当量）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、それを室温まで温め、２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注ぎ、次いで有機層を分離し、ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－２－（（１－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）プロパノエート（ｉｎｔ－３３）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．５７（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），１．５４－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３８－１．３２（ｍ，２Ｈ）。
中間体３４
エチル６－（（１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－３４）
エチル６－（（１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－３４）は、エチル１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－５）をエチル１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１０）に置き換え、１－（ブロモメチル）－１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－１）をｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－２－（（１－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）プロパノエート（ｉｎｔ－３３）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－６）の合成で記載された方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３５
（２－（１－（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）エトキシ）トリイソプロピルシラン（ｉｎｔ－３５）
ステップ１：ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３８ｍＬ、９５ｍｍｏｌ、１．２当
量）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）ベンゼン（ｉ２－ａ）（２１．００ｇ、７８．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、－６０℃でＮ２下において滴下した。反応物を－６０℃で３０分間撹拌し、その後、臭化アリル（２８．６１ｇ、２３６ｍｍｏｌ、３．０当量）を－６０℃で混合物に添加した。添加後、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（（（１－（（１－アリルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）ベンゼンを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．６４－５．５５（ｍ，１Ｈ），５．０９－４．９４（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５８－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．０３（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．７６（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：２－（１－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）エタノールは、エチル１－（４－メトキシベンジル）－６－（（１－（（２－メチルブタ－３－エン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートを（（（１－（（１－アリルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）ベンゼンに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－２９）の合成においてステップ２で記載されている方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（２－（１－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）エトキシ）トリイソプロピルシランは、４－（（４－（１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ベンゾニトリルを２－（１－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）エタノールに置き換えたことを除いて、実施例１０５のステップ５で記載されている方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．８（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ８．０９－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２６（ｍ，３Ｈ），４．７３－４．４７（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．７４（ｍ，３Ｈ），２．２４－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．２９（ｍ，４Ｈ），１．１５－０．９８（ｍ，２３Ｈ）。
ステップ４：（１－（（１－（２－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メタノールは、（（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）ベンゼン（ｉ２－ｂ）を（２－（１－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）エトキシ）トリイソプロピルシランに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－２）の合成についてステップ３で記載されている方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ３．９４－３．８６（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４４－１．３２（ｍ，４Ｈ），１．１８－１．０４（ｍ，２５Ｈ）。
ステップ５：（２－（１－（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルホニル）シ
クロプロピル）エトキシ）トリイソプロピルシラン（ｉｎｔ－３５）は、（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メタノール（ｉ１－ｃ）を（１－（（１－（２－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メタノールに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１）の合成についてステップ４に記載された方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．８（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ３．９８－３．８７（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７０－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．０６（ｍ，２１Ｈ）。
中間体３６
（（１－（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（ｉｎｔ－３６）
ステップ１：－７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｎ－ブチルシクロプロパンスルホネート（５ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１３．４６ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を、１０～１５分かけて－７８℃で滴下した。得られた溶液を、－７８℃で３０分間撹拌し、次いでＢＯＭＣｌ（７．８０ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を一度に添加した。得られた溶液を室温までゆっくりと温め、室温で一晩撹拌し、次いでフラスコを氷浴に入れ、反応物をブライン（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン））によって精製して、ブチル１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロパン－１－スルホネートを得た。．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，７．２Ｈｚ，５Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），１．６６（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｓ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ＤＭＥ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中のブチル１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロパン－１－スルホネート（６．４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）とチオシアン酸カリウム（２．１８９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）との混合物を、９０℃で一晩撹拌した。溶液を冷却した後、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、水層を除去し、次いで有機層を水（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水性抽出物を濃縮し、高真空下において乾燥させて、カリウム１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロパン－１－スルホネートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．４８－７．３６（ｍ，５Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），１．２６－１．２０（ｍ，２Ｈ），０．９４－０．８８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６０．１［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
ステップ３：ＤＭＦ（５．５ｍＬ）中のカリウム１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロパン－１－スルホネート（５．７ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＳＯＣｌ２（５５ｍＬ）（発熱性）を添加した。得られた混合物を７７℃で１時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に取り出し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロパン－１－スルホニルクロリドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０－７．２７（ｍ，５Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），１．８２－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３７（ｍ，２Ｈ）。
ステップ４：水（１５ｍＬ）中のＮａ２ＳＯ３（３．４８ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（４．６４ｇ、５５．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られた混合物を５０℃で４５分間撹拌した後、１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロパン－１－スルホニルクロリド（７．２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した後、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に懸濁し、固体を濾過により除去し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、ナトリウム１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロパン－１－スルフィネートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，５Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），０．６２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），０．２２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：ＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中のナトリウム１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロパン－１－スルフィネート（１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）、イソブチレンオキシド（４３６ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＢｕ４ＮＢｒ（６４９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、０．５当量）の二相溶液を、１００℃で１２時間撹拌し、次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、１－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロパン－２－オールを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２－７．３０（ｍ，５Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），１．５５－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．０３－０．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロパン－２－オール（２２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＢＳＯＴｆ（３９０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２．０当量）及び２，６－ルチジン（３１６ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した後、反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０～２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル））によって精製して、（（１－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランを得た。ＴＬＣＲｆ＝０．８（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１－７．３０（ｍ，５Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），１．５２－１．４６（ｍ，８Ｈ），０．９９－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）。
ステップ７：（１－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メタノールは、（（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）ベンゼン（ｉ２－ｂ）を（（１－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－２）の合成についてステップ３で記載されている方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．５２－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９９（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．８８（ｍ，９Ｈ），０．１４（ｓ，６Ｈ）。
ステップ８：（（１－（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（ｉｎｔ－３６）は、（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メタノール（ｉ１－ｃ）を（１－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メタノールに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１）の合成についてステップ４に記載された方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．８（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８９（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），１．７９－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．２１－１．１５（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．１４（ｓ，６Ｈ）。
中間体３７
（（１ｓ，３ｓ）－３－（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロブトキシ）トリイソプロピルシラン（ｉｎｔ－３７）
ステップ１：ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の（（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）ベンゼン（７ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１１．７ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、Ｎ２の雰囲気下において－６０℃で添加した。－６０℃で３０分後、この溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエピクロロヒドリン（２．６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に－６０℃で滴下し、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）により１０℃で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、（１ｓ，３ｓ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロブタン－１－オールを得た．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１－７．２８（ｍ，５Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），１．９２－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２４（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．１４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（１ｓ，３ｓ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロブタン－１－オール（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、イミダゾール（１７２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＤＭＡＰ（５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した後、ＴＩＰＳＣｌ（４８７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。１５時間後、残渣を濃縮し、ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、（（１ｓ，３ｓ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロブトキシ）トリイソプロピルシランを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９－７．２８（ｍ，５Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．０２－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７７（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．４６（ｍ，６Ｈ），１．１２－０．９５（ｍ，２３Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（１－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロブチル）スルホニル）シクロプロピル）メタノールは、（（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）ベンゼン（ｉ２－ｂ）を（（１ｓ，３ｓ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロブトキシ）トリイソプロピルシランに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－２）の合成についてステップ３で記載されている方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（１：５ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８（ｓ，１Ｈ），４．２２－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．４７－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３３（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．９１（ｍ，３１Ｈ），０．９０－０．８４（ｍ，２Ｈ）。
ステップ４：（（１ｓ，３ｓ）－３－（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロブトキシ）トリイソプロピルシラン（ｉｎｔ－３７）は、（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メタノール（ｉ１－ｃ）を１－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロブチル）スルホニル）シクロプロピル）メタノールに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１）の合成についてステップ４に記載された方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３１－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０８－１．００（ｍ，２２Ｈ）。
中間体３８
（（１ｒ，３ｒ）－３－（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロブトキシ）トリイソプロピルシラン（ｉｎｔ－３８）
ステップ１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）の（１ｓ，３ｓ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロブタン－１－オール（１．５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、４－ニトロ－安息香酸（８４５ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰＰｈ３（１．３ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応物を０℃まで冷却し、ＤＩＡＤ（１．０ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で滴下した。反応物を３０℃で１６時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を１０℃で添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＲＰ－ＨＰＬＣによる精製によって、（１ｒ，３ｒ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロブチル４－ニトロ安息香酸を得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２－８．２７（ｍ，２Ｈ），８．２１－８．１５（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．２５（ｍ，５Ｈ），５．４５－５．３６（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．１５－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５５（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．０２－０．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（１ｒ，３ｒ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロブチル４－ニトロ安息香酸の溶液（１．０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（４５０ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した後、濃縮した。ＲＰ－ＨＰＬＣによる精製によって、（１ｒ，３ｒ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロブタン－１－オールを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３－７．２９（ｍ，７Ｈ），４．６６－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．１６－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．９１－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４６（ｍ，３Ｈ），０．９８－０．９３（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３：（（１ｒ，３ｒ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロブトキシ）トリイソプロピルシランは、（１ｓ，３ｓ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロブタン－１－オールを（１ｒ，３ｒ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロブタン－１－オールに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－３７）の合成のステップ２で記載されている方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．８（１：５ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１－７．２８（ｍ，７Ｈ），４．５９－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．１２－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．５，７．２，１４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３５－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．４４（ｍ，３Ｈ），１．０６－１．００（ｍ，２７Ｈ），０．９７－０．９２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ４：（１－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロブチル）スルホニル）シクロプロピル）メタノールは、（（１ｓ，３ｓ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロブトキシ）トリイソプロピルシランを（（１ｒ，３ｒ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロブトキシ）トリイソプロピルシランに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－３７）の合成のステップ３で記載されている方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６６－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．１６－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．０２（ｍ，２２Ｈ），１．０１－０．９８（ｍ，２Ｈ）。
ステップ５：（（１ｒ，３ｒ）－３－（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロブトキシ）トリイソプロピルシラン（ｉｎｔ－３８）は、１－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロブチル）スルホニル）シクロプロピル）メタノールを（１－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロブチル）スルホニル）シクロプロピル）メタノールに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－３７）の合成のステップ４で記載されている方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．７（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６６－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．３９（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．１４（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１９Ｈ）。
中間体３９
ベンジル（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルファン（ｉｎｔ－３９）
ステップ１：トルエン（５０ｍＬ）中のメチル２，４－ジブロモブタノエート（１１．５０ｇ、３５．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１４．６８ｇ、１０６．１８ｍｍｏｌ、３．０当量）及びｎ－Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（２．４０ｇ、７．０７ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物に、ベンジルメルカプタン（３．９６ｇ、３１．８６ｍｍｏｌ、０．９当量）を添加した。混合物を１２０℃で３時間撹拌した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０～２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル））によって精製し、メチル１－（ベンジルチオ）シクロプロパンカルボキシレートを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６（１：１０ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５－７．２０（ｍ，６Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１０－１．０５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル１－（ベンジルチオ）シクロプロパンカルボキシレート（３ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２．０５ｇ、５３．９８ｍｍｏｌ、４．０当量）を、０℃でＮ２下において添加した（ガス発生）。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで０℃まで冷却し、反応物を慎重にクエンチし、水（２ｍＬ）（ガス発生）及び１５％ＮａＯＨ（２ｍＬ）を滴下した。固体を濾過によって除去し、次いで濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル））によって精製して、１－（ベンジルチオ）シクロプロピル）メタノールを得た。ＴＬＣ
Ｒｆ＝０．３（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｓ，４Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－１．９６（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｓ，２Ｈ），０．８２－０．７６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１７７．０［Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ］＋。
ステップ３：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１－（ベンジルチオ）シクロプロピル）メタノー
ル（２．２０ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃まで冷却した後、ＰＢｒ３（３．３７ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０～２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル））によって精製して、ベンジル（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルファン（ｉｎｔ－３９）を得た。ＴＬＣ
Ｒｆ＝０．７（１：１０ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），１．１２－１．０５（ｍ，２Ｈ），１．０２－０．９６（ｍ，２Ｈ）。
中間体４０
３－（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルホニル）－３－メチルオキセタン（ｉｎｔ－４０）。
ステップ１：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のナトリウム１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロパン－１－スルフィネート（１０．００ｇ、４０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３－ヨードオキセタン（９．６３ｇ、５２．３６ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（１９．６９ｇ、６０．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理し、得られた混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、３－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）オキセタンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６－７．１７（ｍ，５Ｈ），４．９３－４．８６（ｍ，２Ｈ），４．６９－４．５４（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），１．４７－１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９３－０．８６．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３００．３［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
ステップ２：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）オキセタン（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、－７０℃まで冷却した後、ＬｉＨＭＤＳ（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。混合物を－７０℃で１時間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（０．１３ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０～２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル））によって精製し、３－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－３－メチルオキセタンを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３－７．１９（ｍ，５Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．４７－１．４１（ｍ，２Ｈ），０．９４－０．８５（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３：（１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）スルホニル）シクロプロピル）メタノールは、（（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロ
ピル）メトキシ）メチル）ベンゼン（ｉ２－ｂ）を３－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－３－メチルオキセタンに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－２）の合成についてステップ３で記載されている方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．９９（ｍ，２Ｈ）。
ステップ４：３－（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルホニル）－３－メチルオキセタン（ｉｎｔ－４０）は、（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メタノール（ｉ１－ｃ）を（１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）スルホニル）シクロプロピル）メタノールに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１）の合成についてステップ４に記載された方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．８（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．１８（ｍ，２Ｈ）。
中間体４１
（（３－（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルホニル）オキセタン－３－イル）メトキシ）トリイソプロピルシラン（ｉｎｔ－４１）
ステップ１：－７０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）オキセタン（５．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５３．１ｍＬ、５３．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下した。混合物を－７０℃で１時間撹拌した後、クロロギ酸メチル（３．３５ｇ、３５．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、次いで混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、３－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）オキセタン－３－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），１．５７－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５８．３［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
ステップ２：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）オキセタン－３－カルボキシレート（３．５０ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃まで冷却した後、ＬｉＡｌＨ４（７３７ｍｇ、２０．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を少しずつ添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、水（１ｍＬ）（ガス発生）、２Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を順次添加することによってクエンチした。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０～２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）
）によって精製し、３－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）オキセタン－３－イル）メタノールを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３－７．２５（ｍ，６Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４８－４．４０（ｍ，４Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６５－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．００（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）オキセタン－３－イル）メタノール（１．００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、イミダゾール（１．０９ｇ、１６．０１ｍｍｏｌ、５．０当量）及びＴＩＰＳＣｌ（１．２３ｇ、６．４０ｍｍｏｌ、２．０当量）を２５℃で添加し、その後、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、（（３－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）オキセタン－３－イル）メトキシ）トリイソプロピルシランを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９－７．２６（ｍ，５Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），１．５０－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．０４（ｍ，１８Ｈ），０．９５－０．８９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８６．４［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
ステップ４：（１－（（３－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）オキセタン－３－イル）スルホニル）シクロプロピル）メタノールは、（（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）ベンゼン（ｉ２－ｂ）を（（３－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）オキセタン－３－イル）メトキシ）トリイソプロピルシランに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－２）の合成についてステップ３で記載されている方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５６－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．０５（ｍ，２５Ｈ），１．０４－０．９９（ｍ，２Ｈ）。
ステップ５：（（３－（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルホニル）オキセタン－３－イル）メトキシ）トリイソプロピルシラン（ｉｎｔ－４１）は、（１－（（３－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）オキセタン－３－イル）スルホニル）シクロプロピル）メタノールを除いて、中間体（ｉｎｔ－２）の合成についてステップ４に記載された方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．８（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），１．７８－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．１０（ｍ，２６Ｈ）。
中間体４２
５－（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルホニル）－２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキサン（ｉｎｔ－４２）
ステップ１：（３－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）オキセタン－３－イル）メタノール．ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の３－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）オキセタン－３－カルボキシレート（１６．００ｇ、４７．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（８．９２ｇ、２３５．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）（ガス発生）でクエンチし、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１～２に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１５～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル））によって精製し、２－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロパン－１，３－ジオールを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ７．４１－７．２６（ｍ，５Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．０４－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８５（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．３８（ｍ，３Ｈ），１．１７－１．０９（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の２－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロパン－１，３－ジオール（１４．００ｇ、４４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２，２－ジメトキシプロパン（４６．３８ｇ、４４５．３ｍｍｏｌ、１０．０当量）及びｐ－ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．６９ｇ、８．９ｍｍｏｌ、０．２当量）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で６時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０～３５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル））によって精製して、５－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキサンを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．８（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ７．４５－７．２４（ｍ，４Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．４４－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５４－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，６Ｈ），１．２０－１．１４（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３：（１－（（２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）スルホニル）シクロプロピル）メタノールは、（（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）ベンゼン（ｉ２－ｂ）を５－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキサンに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－２）の合成についてステップ３で記載されている方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，
２Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．４５（ｍ，５Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．１７－１．１１（ｍ，２Ｈ）。
ステップ４：５－（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルホニル）－２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキサン（ｉｎｔ－４２）は、（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メタノール（ｉ１－ｃ）を１－（（２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）スルホニル）シクロプロピル）メタノールに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１）の合成についてステップ４に記載された方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．８（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７５－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３８－１．３４（ｍ，２Ｈ）。
中間体４３
４－（２－（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルホニル）プロパン－２－イル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン（ｉｎｔ－４３）
ステップ１：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のナトリウム１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロパン－１－スルフィネート（１９ｇ、７６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、臭化アリル（１４ｇ、１１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＴＭＢＥ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１００ｍＬ）及びブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クルードをカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５～１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル））によって精製し、次いで溶出液を濃縮乾固させ、石油エーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、（（（１－（アリルスルホニル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）ベンゼンを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（１：５ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．９９－５．８４（ｍ，１Ｈ），５．４６－５．３５（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），１．５４－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．０１－０．８９（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：（（（１－（（２－メチルブタ－３－エン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）ベンゼンは、（アリルスルホニル）シクロプロパンを（（（１－（アリルスルホニル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）ベンゼンに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－２６）の合成についてステップ２に記載された方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（１：５ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３－７．２８（ｍ，５Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３７－５．２３（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），１．５５（ｓ，８Ｈ），１．１７－１．０２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３：アセトン（５７０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６３ｍＬ）中の（（（１－（（２－
メチルブタ－３－エン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）ベンゼン（１１ｇ、３７．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、ＮＭＯ（１３．２ｇ、１１２ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＯｓＯ４（ｔ－ＢｕＯＨ中１％、２４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、０．０５当量）で処理した。２５℃で１２時間後、反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、固体を濾過により除去し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２００ｍＬ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クルードをカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０～１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル））によって精製し、次いで溶出液を濃縮乾固させ、石油エーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、３－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－３－メチルブタン－１，２－ジオールを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６（１：５ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１－７．２８（ｍ，５Ｈ），４．５６－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｔｄ，Ｊ＝３．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．５７（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７０－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．１８－１．０２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ４：４－（２－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）プロパン－２－イル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソランは、２－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロパン－１，３－ジオールを３－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－３－メチルブタン－１，２－ジオールに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－４２）の合成についてステップ２で記載されている方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（１：５ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０－７．２８（ｍ，５Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７３（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．１５－１．０５（ｍ，２Ｈ）。
ステップ５：（１－（（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メタノールは、（（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）ベンゼン（ｉ２－ｂ）を４－（２－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）プロパン－２－イル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソランに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－２）の合成についてステップ３で記載されている方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２（１：５ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．１８（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．１２－１．０５（ｍ，２Ｈ）。
ステップ６：４－（２－（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルホニル）プロパン－２－イル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン（ｉｎｔ－４３）は、（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メタノール（ｉ１－ｃ）を（１－（（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メタノールに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１）の合成についてステップ４に記載された方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６（１：５ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５
４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７９－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｂｒｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体４４
４－（１－（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン（ｉｎｔ－４４）
ステップ１：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のジメチル２，２’－スルホニルジアセテート（１３ｇ、６１．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）、１，２－ジブロモエタン（３４．８５ｇ、１８５ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びＫ２ＣＯ３（３４．１９ｇ、２４７ｍｍｏｌ、４．０当量）の混合物を、６０℃で１６時間撹拌した後、固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０～１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、次いで、溶出液を濃縮乾固させ、石油エーテル（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、ジメチル１，１’－スルホニルジシクロプロパンカルボキシレートを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．７（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８２－３．７２（ｍ，６Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，４Ｈ），１．８５－１．７７（ｍ，４Ｈ）。
ステップ２：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のジメチル１，１’－スルホニルジシクロプロパンカルボキシレート（５．０ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２．８９ｇ、７６．２５ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで０℃まで冷却し、反応物を慎重にクエンチし、水（３ｍＬ）（ガス発生）及び１５％ＮａＯＨ（３ｍＬ）を滴下した。固体を濾過により除去し、濾液を濃縮して、（スルホニルビス（シクロプロパン－１，１－ジイル））ジメタノールを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８８－３．８１（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．４７（ｍ，４Ｈ），１．０７－０．９７（ｍ，４Ｈ）。
ステップ３：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のスルホニルビス（シクロプロパン－１，１－ジイル））ジメタノール（３ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＨ（鉱油中６０％、５８１ｍｇ、１４．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＢＤＰＳＣｌ（４ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、固体を濾過により除去した。濾液をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、（１－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メタノールを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（１：５ ＥｔＯ
Ａｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．９Ｈｚ，４Ｈ），７．５５－７．３５（ｍ，６Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５３－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ），１．０４－０．９７（ｍ，４Ｈ）。
ステップ４：ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の（１－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール（３．５ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）とＩＢＸ（６．６ｇ、２３．６１ｍｍｏｌ、３．０当量）との混合物を、５０℃で１６時間撹拌した後、固形物を濾過により除去した。濾液を濃縮して、１－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロパンカルバルデヒドを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６（１：５ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９６（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．４６（ｍ，５Ｈ），７．４５－７．２８（ｍ，７Ｈ），３．９４－３．８４（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．４６－１．３８（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ），０．８４－０．７７（ｍ，２Ｈ）。
ステップ５：乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５．０４ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ、２．４当量）の混合物を、０℃まで冷却した後、ｔ－ＢｕＯＫ（２．２２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、３．４当量）を１０分かけて少しずつ添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロパンカルバルデヒド（２．５ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を５分かけて滴下した。１時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、次いで層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニル（（１－（（１－ビニルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メトキシ）シランを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７－７．６１（ｍ，４Ｈ），７．５０－７．３８（ｍ，６Ｈ），６．２７（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），１．５４－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０９－１．０３（ｍ，１０Ｈ），１．０２－０．９４（ｍ，２Ｈ）。
ステップ６：ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルジフェニル（（１－（（１－ビニルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メトキシ）シラン（２ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の二相溶液に、ＮＭＯ（０．９ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、１．７当量）及びＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（１３３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間激しく撹拌した。混合物を濃縮し、ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、１－（１－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）エタン－１，２－ジオールを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２－７．６０（ｍ，４Ｈ），７．５５－７．３８（ｍ，６Ｈ），４．１６－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６２－１．３９（ｍ，４Ｈ），１．２３－１．１５（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．０１（ｍ，３Ｈ）。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（（１－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メトキシ）ジフェニルシランは、２－（（１－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロパン－１，３－ジオールを１－（１－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）エタン－１，２－ジオールに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－４２）の合成についてステップ２で記載されている方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（１：１０ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３－７．５９（ｍ，４Ｈ），７．５５－７．３６（ｍ，６Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．７５（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．３３－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．０２－０．８８（ｍ，２Ｈ）。
ステップ８：（１－（（１－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メタノールは、４－（（４－（１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ベンゾニトリルをｔｅｒｔ－ブチル（（１－（（１－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メトキシ）ジフェニルシランに置き換えたことを除いて、実施例１０５のステップ５で記載されている方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８７－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３９－１．３７（ｍ，３Ｈ），１．３７－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ），１．０９－０．９２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ９：４－（１－（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン（ｉｎｔ－４４）は、（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メタノール（ｉ１－ｃ）を（１－（（１－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メタノールに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１）の合成についてステップ４に記載された方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（１：５ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８９－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７２（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３９－１．３７（ｍ，３Ｈ），１．３６－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．１３（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，７．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体４５
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（２－（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルホニル）プロパン－２－イル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－４５）
ステップ１：ＮａＯＨ（１Ｍ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、２．０当量）中（Ｒ）－２－アミノ－３－メルカプト－３－メチルブタン酸（Ｌ－ペニシラミン）（１．４９２ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、Ｂｏｃ２Ｏ（２．１８２ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びジオキサン（１０ｍＬ）で処理し、次いで、二相溶液を室温で９０分間撹拌した。濁った溶液にｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（１．９５１ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、得られた二相溶液を室温で一晩よく撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１１ｍＬ）で中和し、次いでＥｔＯＡｃ（５×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで各々洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、（Ｒ）－３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）チオ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５１－１．３９（ｍ，２４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の粗（Ｒ）－３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）チオ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタン酸（３．８ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、－１０℃まで冷却した後、Ｅｔ３Ｎ（１．５９４ｍＬ、１１．５０ｍｍｏｌ、１．１当量）及びイソブチルクロロホルメート（１．５１０ｍＬ、１１．５０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られたスラリーを－１０℃で３０分間撹拌し、次いで固体を濾過により除去し、濾過ケーキをＴＨＦ（２×５ｍＬ）ですすいだ。濾液を、水（１０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（１．１８７ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液に、１０～１５分間かけて－１０℃～０℃で滴下した（ガス発生）。５分後、反応物を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチし（ガス発生）、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで各々１回洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）チオ）アセテートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：粗ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）チオ）アセテート（３．８ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、トルエン（２５ｍＬ）から１回共沸し、その後、残渣をトルエン（２５ｍＬ）に再溶解し、２，２－ジメトキシプロパン（６．４３ｍＬ、５２．３ｍｍｏｌ、５．０当量）及びｐ－ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０９９
ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、０．０５当量）で処理した。反応物を室温で一晩撹拌した後、濃縮し、高真空下において乾燥させて、粗ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（２－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）チオ）プロパン－２－イル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：アセトン（３０ｍＬ）中のクルードｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（２－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）チオ）プロパン－２－イル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（４．４ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）とＮａＨＣＯ３（７．０３ｇ、８４ｍｍｏｌ、８．０当量）との混合物を、０℃まで冷却した後、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（１４．４６ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ、２．２５当量）及び水（１０ｍＬ）を添加した（ガス発生）。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した後、０℃まで冷却し、１０％Ｎａ２ＳＯ３（１５ｍＬ）でクエンチした。室温で１５分後、混合物を氷浴に戻し、１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で中和した後、水（７５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、次いで水層をＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（２－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）スルホニル）プロパン－２－イル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝３０．２，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄｄ，Ｊ＝２４．１，７．１Ｈｚ，２８Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（２－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）スルホニル）プロパン－２－イル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（３．１ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（３．０５ｇ、２２．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）及び１，２－ジブロモエタン（１．２６７ｍＬ、１４．７１ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理し、得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×４０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を１：１の水－ブラインで２回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）シクロプロピル）スルホニル）プロパン－２－イル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ），１．４８（ｓ，１８Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：ＴＨＦ（２９ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）シクロプロピル）スルホニル）プロパン－２－イル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（３．３１ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃まで冷却した後、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１４．７１ｍＬ、１４．７１ｍｍｏｌ、２．０当量）を１０～１５分間かけて滴下した（ガス発生）。得られた溶液を０℃で３時間撹拌した後、０．６ｍＬの水（ガス発生）、１．２ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨ、及び１．８ｍＬの水を順次添加することによってクエンチした。スラリーを室温で１５分間撹拌し、次いでＭｇＳＯ４を添加し、固体をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）による濾過によって除去した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を濃
縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（２－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）プロパン－２－イル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５２－１．４７（ｍ，２３Ｈ），１．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１３－１．０８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（２－（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルホニル）プロパン－２－イル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－４５）は、（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メタノール（ｉ１－ｃ）をｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（２－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）プロパン－２－イル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１）の合成についてステップ４に記載された方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４６
エチル７－オキソ－１－（２－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－４６）
ステップ１：ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のエチル２－オキソアセテート（２００ｇ、９８０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃まで冷却した後、２－ヒドラジニルエタノール（７５ｇ、９８０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、濃縮した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、７５～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル））によって精製し、（Ｅ）－エチル２－（２－（２－ヒドロキシエチル）ヒドラゾノ）アセテートを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．２９－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｂｒｓ，２Ｈ），１．３３－１．３０（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の（Ｅ）－エチル２－（２－（２－ヒドロキシエチル）ヒドラゾノ）アセテート（５０ｇ、３１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、イミダゾール（８５ｇ、１２４８ｍｍｏｌ、４．０当量）、ＤＭＡＰ（１９ｇ、１５６ｍｍｏｌ、０．５当量）、及びＴＩＰＳＣｌ（１２０ｇ、６２４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加
した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５０～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル））によって精製して、（Ｅ）－エチル２－（２－（２－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）ヒドラゾノ）アセテートを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６（７５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８１－８．７９（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．１１－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．２８（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．１７（ｍ，３Ｈ），１．０３－０．９８（ｍ，２１Ｈ）。
ステップ３：ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）中の（Ｅ）－エチル２－（２－（２－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）ヒドラゾノ）アセテート（３５ｇ、１１０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃まで冷却した後、ＮＢＳ（２１ｇ、１１６．１１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を少しずつ添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで固体を濾過により除去した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル）によって精製して、（Ｚ）－エチル２－ブロモ－２－（２－（２－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）ヒドラゾノ）アセテートを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６（１：１０ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０７－８．０５（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４７（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．２０（ｍ，３Ｈ），１．０６－０．９９（ｍ，２１Ｈ）。
ステップ４：ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中の３－モルホリノ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン（１４．６６ｇ、８０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（Ｚ）－エチル２－ブロモ－２－（２－（２－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）ヒドラゾノ）アセテート（３５ｇ、８８．５２ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、０℃まで冷却した後、Ｅｔ３Ｎ（２０．８２ｇ、２０５．８０ｍｍｏｌ、２．６当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間、次いで８０℃で１．５時間撹拌した後、沈殿物を濾過により除去した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３０ｍＬ）に懸濁し、２５℃で０．５時間撹拌し、次いで固体を濾過により回収した。濾過ケーキをＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、エチル７－オキソ－１－（２－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－４６）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８３－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．０９（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０７－０．９５（ｍ，２１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４７
エチル１－（２－ヒドロキシプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－４７）
ステップ１：ＴＨＦ（２１０ｍＬ）中のエチル２－オキソアセテート（トルエン中５０％、４８ｇ、２３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃まで冷却し、次いで１－ヒドラジニルプロパン－２－オール（２１ｇ、２３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、７５～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル））によって精製して、（Ｅ）－エチル２－（２－（２－ヒドロキシプロピル）ヒドラゾノ）アセテートを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ）．１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．２９－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．１５（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．２９（ｍ，３Ｈ），１．２６－１．２４（ｍ，３Ｈ）。
ステップ２：ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中の（Ｅ）－エチル２－（２－（２－ヒドロキシプロピル）ヒドラゾノ）アセテート（６．３ｇ、３６．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃まで冷却した後、ＮＢＳ（６．７６ｇ、３７．９９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を少しずつ添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで沈殿物を濾過により除去した。濾液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル）によって精製して、（Ｚ）－エチル２－ブロモ－２－（２－（２－ヒドロキシプロピル）ヒドラゾノ）アセテートを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０９－６．９１（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０８－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．３２（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３：ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の３－モルホリノ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン（１．９１ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（Ｚ）－エチル２－ブロモ－２－（２－（２－ヒドロキシプロピル）ヒドラゾノ）アセテート（５．３０ｇ、２０．９４ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を、０℃まで冷却した後、Ｅｔ３Ｎ（２．６５ｇ、２６．１８ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間、次いで８０℃で１．５時間撹拌した。沈殿物を濾過により除去し、次いで濾液を水（８ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、エチル１－（２－ヒドロキシプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－４７）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７８（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．１３（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３９（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４８
エチル（Ｚ）－２－クロロ－２－（２－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）ヒドラゾノ）アセテート（ｉｎｔ－４８）
ステップ１：ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のメチル１－ヒドロキシシクロプロパンカルボキシレート（８ｇ、６８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びヒドラジン一水和物（１７ｇ、３４４．４ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液を、６０℃で１６時間撹拌した後、濃縮して、固体を得た。得られた８ｇの粗材料をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下において乾燥させて、１－ヒドロキシシクロプロパンカルボヒドラジドを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（１：１０ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０４－８．７８（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．０４－０．９７（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．７８（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１－ヒドロキシシクロプロパンカルボヒドラジド（４ｇ、３４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃まで冷却した後、ＢＨ３・ＳＭｅ２（３４．４ｍＬ、３４４ｍｍｏｌ、１０．０当量）を滴下した。反応物を６０℃で１６時間撹拌した後、０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）をゆっくりと添加することによってクエンチした（ガス発生）。固体を濾過により除去し、次いで濾液を濃縮して、油状物を得た。この材料をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、８０℃で５時間加熱した。溶液を濃縮して、粗１－（ヒドラジニルメチル）シクロプロパノールを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．８（１：１０ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９１（ｓ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．５５－０．５０（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のエチル－２－オキソアセテート（８ｇ、３９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（４ｇ、３９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＭｇＳＯ４（９．４ｇ、７８．３ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、０℃まで冷却した後、１－（ヒドラジニルメチル）シクロプロパノール（４ｇ、３９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで固体を濾過により除去し、濾液を減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１５～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、エチル（Ｅ）－２－（２－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）ヒドラゾノ）アセテートを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．７（ＥｔＯＡｃ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９２（ｂｒｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），４．１３－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．６２－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．５１－０．４５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ＤＭＦ（３ｍＬ）中のエチル（Ｅ）－２－（２－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）ヒドラゾノ）アセテート（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、ＮＣＳ（２３６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理し、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出し、次いで水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグ
ラフィ（ＳｉＯ２、１０～１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、エチル（Ｚ）－２－クロロ－２－（２－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）ヒドラゾノ）アセテート（ｉｎｔ－４８）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．７（７５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８８－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，３Ｈ），０．９１－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．６４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４９
エチル１－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－４９）
トルエン（１ｍＬ）中の３－モルホリノ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＥｔ３Ｎ（１６６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を、エチル（Ｚ）－２－クロロ－２－（２－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）ヒドラゾノ）アセテート（ｉｎｔ－４８）（１３０ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理し、混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）によって精製して、エチル１－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－４９）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８９－０．７６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５０
エチル（Ｚ）－２－クロロ－２－（２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ヒドラゾノ）アセテート（ｉｎｔ－５０）
ステップ１：水酸化ナトリウム（１Ｎ、１２滴）とヒドラジン一水和物（３４．８ｇ、６９５ｍｍｏｌ、５．０当量）との混合物を、２，２－ジメチルオキシラン（１０ｇ、１３９ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理した後、反応物を９５℃で１６時間撹拌した。ヒドラジン一水和物を減圧下において除去し、次いで残渣をＴＨＦ（１６ｍＬ）及びＭＴＢＥ（１６ｍＬ）に懸濁し、沈殿物を濾過により除去した。濾液を濃縮して、１－ヒドラジニル－２－メチルプロパン－２－オールを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（３３％ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２２（ｂｒｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）。
ステップ２：（Ｅ）－エチル２－（２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ヒドラゾノ）アセテート．ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル２－オキソアセテート（５．８８ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＭｇＳＯ４（６．９ｇ、５７．６ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、０℃まで冷却し、次いで１－ヒドラジニル－２－メチルプロパン－２－オール（３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＥｔ３Ｎ（３．２ｇ、３１．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、３０～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、エチル（Ｅ）－２－（２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ヒドラゾノ）アセテートを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（７５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．２７－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３０－１．２８（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）。
ステップ３：（Ｚ）－エチル２－クロロ－２－（２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ヒドラゾノ）アセテート．５０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル（Ｅ）－２－（２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ヒドラゾノ）アセテート（３．２ｇ、１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、ＮＣＳ（２．５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理し、５０℃で０．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０～６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、エチル（Ｚ）－２－クロロ－２－（２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ヒドラゾノ）アセテート（ｉｎｔ－５０）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３４－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）。
中間体５１
エチル１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－５１）
トルエン（１０ｍＬ）中の３－モルホリノ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．６７ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、３．０当量）及びエチル（Ｚ）－２－クロロ－２－（２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ヒドラゾノ）アセテート（ｉｎｔ－５０）（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を１２０℃で６時間撹拌した後、減圧下において濃縮した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせ
た有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、エチル１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－５１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．４４－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２４－１．２２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５２
エチル（Ｚ）－２－ブロモ－２－（２－（３－ヒドロキシプロピル）ヒドラゾノ）アセテート（ｉｎｔ－５２）
ステップ１：エチル２－オキソアセテート（１１．３２ｇ、５５．５ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、この溶液に３－ヒドラジニルプロパン－１－オール（５．００ｇ、５５．５ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、エチル（Ｅ）－２－（２－（３－ヒドロキシプロピル）ヒドラゾノ）アセテートを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．３０－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．３５（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２：（Ｚ）－エチル２－ブロモ－２－（２－（３－ヒドロキシプロピル）ヒドラゾノ）アセテート．ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）中のエチル（Ｅ）－２－（２－（３－ヒドロキシプロピル）ヒドラゾノ）アセテート（３．５ｇ、２０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃まで冷却し、次いでＮＢＳ（３．７５ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ、１．０４当量）をゆっくりと添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル）によって精製して、エチル（Ｚ）－２－ブロモ－２－（２－（３－ヒドロキシプロピル）ヒドラゾノ）アセテート（ｉｎｔ－５２）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（１：５ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９４（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．６７（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．３３（ｍ，３Ｈ）。
中間体５３
エチル１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－５３）
エチル１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－５３）は、エチル（Ｚ）－２－クロロ－２－（２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）ヒドラゾノ）アセテート（ｉｎｔ－５０）をエチル（Ｚ）－２－ブロモ－２－（２－（３－ヒドロキシプロピル）ヒドラゾノ）アセテート（ｉｎｔ－５２）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－５１）の合成について記載した方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．１７（ｓ，１Ｈ），４．７８－４．７４（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３９（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
例示的な化合物の合成
実施例１
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１）
トルエン（１．２ｍＬ）中の４－（アミノメチル）ベンゾニトリルヒドロクロリドクロリド（８１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を、０℃まで冷却した後、ＡｌＭｅ３（トルエン中１．０Ｍ、０．４８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下し、続いてエチル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－６）（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加した。反応物を６０℃で２時間撹拌した後、０℃まで冷却し、水（１ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クルードをＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（６７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４－７．５９（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５３－７．４３（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｂｒｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）
，４．５８（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，４．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５６－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．１４（ｍ，４Ｈ），１．０４－０．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２）
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２）は、中間体（ｉｎｔ－６）を中間体（ｉｎｔ－７）に置き換えたことを除いて、実施例１に記載の手順を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２（６７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９－７．６２（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５３－７．４４（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｂｒｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．５９－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（３）
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４－（アミノメチル）ベンゾニトリルヒドロクロリド（２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｔ３Ｐ（２４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＤＩＰＥＡ（８４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後、水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（３）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ
），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．７７－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．７３（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．０８－１．０４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の表１に示される化合物は、化合物（３）について実施例３に記載されたものと類似した手順に従って調製した。

実施例２４
４－シアノベンジル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（２４）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）（１００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（５７ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＰＢｕ３（８６ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、０℃まで冷却した後、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＢＡＤ）（９８ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。２５℃で１時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製した。得られた材料をＭＴＢＥで摩砕して、４－シアノベンジル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（２４）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．６１（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１４－０．９９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５
４－（２－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－２－オキソエトキシ）ベンゾニトリル（２５）
ステップ１：３－（２－クロロアセチル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－１，４，５，６－テトラヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン．塩化オキサリル（１．１ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ、２０当量）中の６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）（２３５ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＤＭＦ（１０．３μＬ、０．１３２ｍｍｏｌ、０．２当量）を室温で添加した。３時間後、反応物を濃縮し、粗残渣を１：１のＴＨＦ－ＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。ＴＭＳＣＨＮ２（ヘキサン中２．０Ｍ、６６５μＬ、１．３３ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＥｔ３Ｎ（１８４μＬ、１．３３ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中４．０Ｍ、８．７ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ、５２当量）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）とに分液した。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、３－（２－クロロアセチル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－１，４，５，６－テトラヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７９（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８１－２．６９（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１１－１．０６（ｍ，２Ｈ），１．０６－１．００（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（２－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－２－オキソエトキシ）ベンゾニトリル（２５）．ＭｅＣＮ（３１１μＬ）中の３－（２－クロロアセチル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－１，４，５，６－テトラヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン（１２ｍｇ、３１μｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（６．４５ｍｇ、４７μｍｏｌ、１．５当量）、及び４－ヒドロキシベンゾニトリル（５．５６ｍｇ、４７μｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、６０℃で１４時間加熱した後、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）とに分液し、層を分離し、次いで水相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、４－（２－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－２－オキソエトキシ）ベンゾニトリル（２５）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ
ｔ，Ｊ＝８．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５４－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１１－１．０６（ｍ，２Ｈ），１．０５－１．０２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６
４－（（５－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンゾニトリル（２６）
ステップ１：６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボヒドラジド．ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）（３００ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＯＢｔ（３４５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＥＤＣＩ（４８９ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（４２５ｍｇ、８．４９ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液に、２５℃で滴下した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで濾過し、ＲＰ－ＨＰＬＣで精製して、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボヒドラジドを得た。
ステップ２：Ｎ’－（２－（４－シアノフェニル）アセチル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボヒドラジドは、（ｉｎｔ－１１）を２－（４－シアノフェニル）酢酸に置き換え、ヒドラジンを６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボヒドラジドに置き換えたことを除いて、ステップ１に詳述した手順を用いて得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０２－８．８５（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．４３（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．７８－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．６７（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．０１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（（５－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピ
ル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンゾニトリル（２６）．ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のＮ’－（２－（４－シアノフェニル）アセチル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボヒドラジド（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びピリジン（１００μＬ、１．１ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（１４０μＬ、０．８２ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、４－（（５－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンゾニトリル（２６）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），４．１１－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１１－１．０５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７
４－（（５－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）ベンゾニトリル（２７）
ステップ１：（Ｚ）－２－（４－ブロモフェニル）－Ｎ’－（（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボニル）オキシ）アセチミドアミドは、ヒドラジンを（Ｚ）－２－（４－ブロモフェニル）－Ｎ’－ヒドロキシアセチミドアミドに置き換えたことを除いて、実施例２６のステップ１に詳述される手順を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９７－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６８（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．０４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３－（３－（４－ブロモベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－
メチル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７（４Ｈ）－オン．ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｚ）－２－（４－ブロモフェニル）－Ｎ’－（（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボニル）オキシ）アセチミドアミド（２４４ｍｇ、４４６μｍｏｌ、１．０当量）及びＥｔ３Ｎ（２２３μＬ、２．２３ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液を、８０℃で１２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＲＰ－ＨＰＬＣによる精製により、３－（３－（４－ブロモベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７（４Ｈ）－オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，３Ｈ），４．１３－４．０６（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７９－２．６８（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２２（ｍ，３Ｈ），１．１２－１．０４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（（５－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）ベンゾニトリル（２７）．ジオキサン（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中の３－（３－（４－ブロモベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７（４Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＸＰｈｏｓ（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．４当量）、Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６（１０１ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（４０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応混合物を脱気し、Ｎ２下に置いた後、１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、ＲＰ－ＨＰＬＣで精製して、４－（（５－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）ベンゾニトリル（２７）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．７０（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．０５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８
４－（（３－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）ベンゾニトリル（２８）
ステップ１：６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド．ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＨＡＴＵ（９７０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＤＩＥＡ（１０９７ｍｇ、８．４９ｍｍｏｌ、１０．０当量）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２２７ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで濾過し、ＲＰ－ＨＰＬＣで精製して、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．６９（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．０２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボニトリル．ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ピリジン（０．１３ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＴＦＡＡ（０．１ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、濃縮した。ＲＰ－ＨＰＬＣによる精製で、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボニトリルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２２（ｓ，３Ｈ），４．１２－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．０１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｚ）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ’－ヒドロキシ－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシミドアミド．ＥｔＯＨ（１．５
ｍＬ）中の６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボニトリル（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＥｔ３Ｎ（８２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した後、それを濃縮し、ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、（Ｚ）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ’－ヒドロキシ－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシミドアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６６（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１１－１．０４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：４－（（３－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）ベンゾニトリル（２８）．ＤＣＥ（０．６ｍＬ）中の（Ｚ）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ’－ヒドロキシ－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシミドアミド（６０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣＤＩ（７９ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＥｔ３Ｎ（６６ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液に、２－（４－シアノフェニル）酢酸（５３ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後、８０℃で４時間加熱した。混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×５ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣで精製して、４－（（３－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル）ベンゾニトリル（２８）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６９（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．０６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９及び実施例３０
４－（（５－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）メチル）ベンゾニトリル（２９）及び
４－（（５－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）ベンゾニトリル（３０）
ステップ１：６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン．ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボニトリル（実施例２８のステップ２を参照）（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＮ３（９０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、３．３当量）及びＮＨ４Ｃｌ（８２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＲＰ－ＨＰＬＣで精製して、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），２．７９－２．６９（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．０６（ｍ，２Ｈ），１．００（ｂｒｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｂｒｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（（５－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）メチル）ベンゾニトリル（２９）及び４－（（５－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）ベンゾニトリル（３０）．ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１２５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＫ２ＣＯ３（１３２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＲＰ－ＨＰＬＣ及びＳＦＣによって精製して、以下を得た：
４－（（５－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）メチル）ベンゾニトリル（２９）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ），１．２９（ｓ，２Ｈ），１．１１（ｓ，２Ｈ），１．０８－１．００（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
及び
４－（（５－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）ベンゾニトリル（３０）：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３２－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０９－０．９８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１
４－（３－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）ベンゾニトリル（３１）
ステップ１：６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルバルデヒド．ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１２）（６００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、－７０℃まで冷却した後、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．７２ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下した。－７０℃で２時間後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。溶液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗４－（３－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）ベンゾニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｅ）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルバルデヒドオキシム．ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中ＮＨ２ＯＨ・
ＨＣｌ（１５１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３０２ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、２．４当量）を添加し、続いてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルバルデヒド（４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗（Ｅ）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルバルデヒドオキシムを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｚ）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－ヒドロキシ－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルビミドイルクロリド．ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（Ｅ）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルバルデヒドオキシム（４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮＣＳ（１５９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）を少しずつ添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｚ）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－ヒドロキシ－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルビミドイルクロリドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：４－（３－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）ベンゾニトリル（３１）．ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（Ｚ）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－ヒドロキシ－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルビミドイルクロリド（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４－ビニルベンゾニトリル（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、を、Ｅｔ３Ｎ（１３６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、４－（３－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）ベンゾニトリル（３１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，２Ｈ），５．７４－５．７０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），４．１０－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．７３（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，２Ｈ），１．５４－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．２０（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．１２－１．０１（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２及び実施例３３
（Ｒ）－４－（３－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メ
チル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）ベンゾニトリル（３２）及び
（Ｓ）－４－（３－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）ベンゾニトリル（３３）
（Ｒ）－４－（３－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）ベンゾニトリル（３２）及び（Ｓ）－４－（３－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）ベンゾニトリル（３３）は、４－（３－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）ベンゾニトリル（３１）のキラルＳＦＣによって得た。（ＯＪ－３＿ＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（ＤＥＡ）＿４０＿３ｍＬ－３５Ｔ Ｃｏｌｕｍｎ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ、移動相：ＣＯ２中メタノール４０％＋ＡＣＮ（０．０５％ＤＥＡ）、流量：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ）。
（Ｒ）－４－（３－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）ベンゾニトリル（３２）：Ｒｔ＝１．３１分、＞９９％ｅｅ、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７５－５．７１（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．９１－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４３－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．７３（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．０３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－４－（３－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）ベンゾニトリル（３３）：Ｒｔ＝０．９９３分、９９％ｅｅ、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．７５－５．７０（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４
８－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１－２．７０（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．００（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４
４－（（３－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）イソキサゾール－５－イル）メチル）ベンゾニトリル（３４）
ステップ１：３－（５－（４－ブロモベンジル）イソキサゾール－３－イル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７（４Ｈ）－オン．ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（Ｚ）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－ヒドロキシ－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルビミドイルクロリド（実施例３１のステップ３を参照）（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－ブロモ－４－（プロパ－２－ｙｎ－１－イル）ベンゼン（３７８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）及びｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ（０．２８ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物を、６０℃で４時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、３－（５－（４－ブロモベンジル）イソキサゾール－３－イル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７（４Ｈ）－オンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（（３－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）イソキサゾール－５－イル）メチル）ベンゾニトリル（３４）は、３－（３－（４－ブロモベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７（４Ｈ）－オンを３－（５－（４－ブロモベンジル）イソキサゾール－３－イル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７（４Ｈ）－オンに置き換えたことを除いて、実施例２７のステップ３に記載される手順を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，５Ｈ），４．１１－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．６９（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．１７（ｍ，２Ｈ），１．１４－１．０２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５
４－（（４－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）
－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ベンゾニトリル（３５）
ステップ１：６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－３－エチニル－１－メチル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７（４Ｈ）－オン．ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルバルデヒド（実施例３１のステップ１を参照）（４５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（３８４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３６９ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－３－エチニル－１－メチル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７（４Ｈ）－オンを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（（４－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ベンゾニトリル（３５）．ＤＭＦ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－３－エチニル－１－メチル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７（４Ｈ）－オン（３５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（ジアゾメチル）ベンゾニトリル（３３２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（３９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１２当量）及びアスコルビン酸ナトリウム（４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物を、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した後、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、４－（（４－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ベンゾニトリル（３５）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）
，７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．８２－５．７１（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０１－２．９０（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０８－０．９８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６
６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－３－（１－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１－メチル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７（４Ｈ）－オン（３６）
６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－３－（１－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１－メチル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７（４Ｈ）－オン（３６）は、４－（ジアゾメチル）ベンゾニトリルを４－（ジアゾメチル）－１，１－ジフルオロシクロヘキサンに置き換えたことを除いて、実施例３５のステップ２に記載の手順を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．０５（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．０４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７
Ｎ－（４－クロロフェノキシ）－１－メチル－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（３７）
Ｎ－（４－クロロフェノキシ）－１－メチル－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（３７）は、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）を１－メチル－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）ス
ルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１４）に置き換え、ＮＨ４ＣｌをＯ－（４－クロロフェニル）ヒドロキシルアミンに置き換えたことを除いて、実施例２８のステップ１に記載された手順を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），７．２６－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０８（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．０５－１．０３（ｍ，２Ｈ），０．８８－０．８６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（ジフルオロメチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（３８）
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（ジフルオロメチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（３８）は、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）を６－（（１－（（ジフルオロメチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１７）に置き換えたことを除いて、実施例３で記載された手順を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．３４（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７４－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．２７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９
Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（ジフルオロメチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（３９）
Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（ジフルオロメチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（３９）は、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉ
ｎｔ－１１）を６－（（１－（（ジフルオロメチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１７）に置き換え、４－（アミノメチル）ベンゾニトリルヒドロクロリドを（４－クロロフェニル）メタンアミンに置き換えたことを除いて、実施例３で記載された手順を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．３５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７２－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１，５－ジメチル－６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（４０）
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１，５－ジメチル－６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（４０）は、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）を１，５－ジメチル－６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－２０）に置き換えたことを除いて、実施例２８のステップ１で記載された手順を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１及び実施例４２
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１，５－ジメチル－６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（４１）及び
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１，５－ジメチル－６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（４２）
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１，５－ジメチル－６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（４１）及び（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１，５－ジメチル－６－（（１－（メチ
ルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（４２）は、Ｎ－（４－シアノベンジル）－１，５－ジメチル－６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（４０）のＳＦＣ分離によって得た。特に指示がない限り、実施例は、相対立体化学を示す。
ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、５～４０％（ＭｅＯＨ＋０．０５％Ｅｔ２ＮＨ）、３ｍＬ／分
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１，５－ジメチル－６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（４１）：ピーク１：ＳＦＣ Ｒｔ＝３．０３３分、ＡＤ－３Ｓ＿３＿５＿４０＿３ＭＬ＿Ｔ３５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），４．１３－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．５７－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０３－０．９７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１，５－ジメチル－６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（４２）：ピーク２：ＳＦＣ Ｒｔ＝４．１３４分、ＡＤ－３Ｓ＿３＿５＿４０＿３ＭＬ＿Ｔ３５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），４．１３－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．５７－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０１－０．９７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－シクロプロピル－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（４３）
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－シクロプロピル－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（４３）は、エチル６－（（
１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－６）をエチル１－シクロプロピル－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－２１）に置き換えたことを除いて、実施例１で記載された手順を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．２１（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５７－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．７４（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．２２（ｍ，６Ｈ），１．１０－１．０３（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４
Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（４４）
ステップ１：Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドは、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）を６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－２４）に置き換え、ＮＨ４Ｃｌを４－クロロフェニル）メタンアミンに置き換えたことを除いて、実施例２８のステップ１に記載された手順を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ＴＦＡ（２ｍＬ）中のＮ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、８０℃で２時間撹拌した後、これを濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（４４）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４１－７．２４（ｍ，４Ｈ），４．３８（ｂｒｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｂｒｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０６－２．８６（ｍ，３Ｈ），１．２９－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１１－１．０５（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．９４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（４５）
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（４５）は、（４－クロロフェニル）メタンアミンを４－（アミノメチル）ベンゾニトリルヒドロクロリドに置き換えたことを除いて、Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（４４）について記載された方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（ＥｔＯＡｃ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．６０－３．５８（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９３（ｍ，３Ｈ），１．２５－１．２４（ｍ，２Ｈ），１．０６－１．００（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６
４－（（８－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１，７－ジオキソ－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）メチル）ベンゾニトリル（４６）
ステップ１：エチル６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートは、Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドをエチル１－（４－メトキシベンジル）－６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－２７）に置き換えたことを除いて、実施例４４のステップ２で記載されたＰＭＢ脱保護法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．０４（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．８４－３．８１（
ｍ，２Ｈ），３．１８－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），１．５９－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｔ，２Ｈ），１．１３－１．１０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸は、エチル１－メチル－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１３）をエチル６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１４）の合成のための方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２（１：１０ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（（８－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１，７－ジオキソ－３，４，７，８，９，１０－ヘキサヒドロピリド［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）メチル）ベンゾニトリル（４６）は、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）を６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸に置き換え、ＮＨ４Ｃｌを４－（（（２－ブロモエチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル（ｉｎｔ－２５）に置き換えたことを除いて、実施例２８のステップ１で記載された方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．４４－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．８１－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．０７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（４７）
ステップ１：エチル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートは、６－メチル－３－モルホリノ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オンを１－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－３－モルホリノ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オン（中間体（ｉｎｔ－１９）の合成でのステップ１を参照）に置き換え、エチル（Ｚ）－２－クロロ－２－（２－メチルヒドラゾノ）アセテート（ｉｎｔ－１８）をエチル（Ｚ）－２－クロロ－２－（２－（４－メトキシベンジル）ヒドラゾノ）アセテート（ｉｎｔ－２６）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１６）について記載される方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（ＥｔＯＡｃ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７７－６．７２（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０２－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔｔ，Ｊ＝４．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４７－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９－１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０１－０．９０（ｍ，４Ｈ）。
ステップ２：エチル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートは、Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドをエチル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、実施例４４のステップ２で記載されたＰＭＢ脱保護法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔｔ，Ｊ＝４．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５７－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．１０（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．０６（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３：ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｎ－Ｂｕ３Ｐ（１２４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）及び１，１－ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン（１２５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＤＩＡＤ（１２４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で６時間撹拌した後、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣで精製して、エチル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリ
ジン－３－カルボキサミド（４７）は、エチル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－６）を６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、実施例１で記載された手順を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．８１－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．９２－２．８４（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，２Ｈ），１．４８－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０５－１．０１（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．７７（ｍ，２Ｈ），０．５９－０．５３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（４８）
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－６－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（４８）は、１－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－３－モルホリノ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オンが１－（（１－（メチルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－３－モルホリノ－５，６－ジヒドロピリジン－２（１Ｈ）－オンに置き換えられるステップ１を除いて、Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（４７）の合成について記載された方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８９－８．８６（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．６９－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．００－２．９７（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．０９（ｍ，２Ｈ），０．６０－０．５７（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．４０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（４９）
ステップ１：Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドは、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）を６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－３０）に置き換え、ヒドラジンを４－（アミノメチル）ベンゾニトリルヒドロクロリドに置き換えたことを除いて、実施例２６のステップ１で記載された方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９１－８．８８（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８－６．８５（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．００－２．９６（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．３０（ｍ，８Ｈ），０．９９－０．９６（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（４９）は、Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドをＮ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドに置き換えたことを除いて、実施例４４のステップ２で記載されたＰＭＢ脱保護法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９３－８．９２（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．６５－３．６０（ｍ，４Ｈ），２．９９－２．９６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，８Ｈ），１．０４－０．９８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０
Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（５０）
Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（５０）は、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）を６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－３２）に置き換え、ヒドラジンを（４－クロロフェニル）メタンアミンに置き換えたことを除いて、実施例２６のステップ１で記載された方法を用いて得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｂｒｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），１．６０（ｂｒｓ，２Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｓ，１Ｈ），１．１１－１．０５（ｍ，２Ｈ）。
以下の表２に示される化合物は、（４－クロロフェニル）メタンアミンの代わりに適切なアミンを用いて、化合物（５０）について実施例５０に記載されるものと類似した手順に従って調製した。
実施例５６
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル－１，１－ｄ２）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（５６）
ステップ１：Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（５２）（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮＭＯ（１１７ｍｇ、１．００１ｍｍｏｌ、１０当量）、及び水（１８．０３μＬ、１．００１ｍｍｏｌ、１０当量）を、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）に溶解し、次いでＴＰＡＰ（３．５２ｍｇ、１０．０１μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。溶液を室温で１５分間撹拌した後、反応混合物をｉ－ＰｒＯＨ（５ｍＬ）でクエンチした。溶液を水（１ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＫＨＳＯ４でｐＨ約３に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４８ｍｇの粗材料を得た。ジエチルエーテルで摩砕した後、固体を濾過により回収して、２－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロパン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロパン酸（４０ｍｇ、０．０７８５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮＭＭ（１１．５５μＬ、０．１０５ｍｍｏｌ、１．３４当量）の混合物を、－５℃に冷却し、次いでイソブチルクロロホルメート（１３．８０μＬ、０．１０５ｍｍｏｌ、１．３４当量）を添加した。－５℃で１０分後、固体を濾過により除去し、濾過ケーキを少量の冷ＴＨＦで洗浄した。濾液を０℃まで冷却した後、Ｄ２Ｏ（２６μＬ）中のＮａＢＤ４（６．７０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、２．０４当量）の溶液で処理した。０℃で１５分後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分液し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル－１，１－ｄ２）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（５６）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，５Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３６－１．２９（ｍ，８Ｈ），１．０２－０．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７
２－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロピルアセテート（５７）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（５２）（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、無水酢酸（１１２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、５．０当量）及びピリジン（８７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濾過し、濃縮し、残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、２－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロピルアセテート（５７）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．１０－１．０７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（５８）
ＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）中のＮ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（５２）（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣｕＩ（３．８１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物を、５０℃まで加熱し、次いで３００μＬのＭｅＣＮ中のＦＳＯ２ＣＦ２ＣＯ２Ｈの溶液（２６．７ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、１０分かけて滴下した。反応混合物を５０℃で更に３０分間加熱した後、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、固体を濾過により除去した。濾液を濃縮して粗油状物を得て、これをＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オ
キソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（５８）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝７５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．４０－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．０９－１．０３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（２－シアノプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（５９）
ステップ１：ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中のデス・マーチン・ペルヨージナン（５０．８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１．１当量）の懸濁液を、Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（５２）（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理した。２３℃で２時間後、飽和Ｎａ２ＳＯ３（１．０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１．０ｍＬ）を添加し、次いで、二相混合物を３０分間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で希釈し、層を分離し、次いで、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．５１－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．１４－１．０８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋．Sｉsｋａ，Ｐ．；Ｆｏｄｒａｎ，Ｐ．；Ｓｚｏｌｃｓaｎｙｉ，Ｐ．、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ」（２０１４年）第７０号第６４
２０～６４２７頁。
ステップ２：ＴＨＦ（８０４μＬ）及びＮＨ４ＯＨ（３４７μＬ）中のＮ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、２３℃で５分間撹拌し、次いで、Ｉ２（６１．２ｍ
ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を５０℃まで５時間加熱した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）を添加し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、４０～９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（２－シアノプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（５９）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｓ，６Ｈ），１．７３－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２４（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（６０）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（５２）（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３－フルオロアゼチジン（１６．４ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、３．６７当量）の溶液を、室温で４５分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２００ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ、２３当量）を添加した。室温で１時間後、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を添加し、二相混合物を３０分間撹拌した。有機層を除去し、水層をＤＣＭ（２ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（６０）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の表３に示される化合物は、実施例５６～６０に記載されたものと類似した手順に従って調製した。
実施例７０
６－（（１－（（１－アミノ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（７０）
ステップ１：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（５２）（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ピリジン（２３７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＴｆ２Ｏ（５６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２５～７５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、２－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．７２－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１７（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．６１－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．１２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－
ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネート（５３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＮ３（３００ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ、５．５当量）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して６－（（１－（（１－ジアゾ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．２０－３．１６（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．１１－１．０８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）中の６－（（１－（（１－ジアゾ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を、Ｈ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下に置き、次いで、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、６－（（１－（（１－アミノ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（７０）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），１．５８－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．０７－１．０４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の表４に示す化合物は、適切なアシル化剤（例えば、実施例３を参照）によって直接、又はＮ－Ｂｏｃアミノ酸とＥＤＣ媒介アミドカップリング（例えば、実施例２６を参照）し、その後Ｂｏｃ脱保護によってのいずれかで、６－（（１－（（１－アミノ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（７０）を誘導体化することによって調製した。

実施例７９
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（１－フルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（７９）
ステップ１：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（５２）（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃まで冷却した後、ＮａＨ（鉱油中６０％、８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した（ガス発生）。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、エチル２－ブロモ－２－フルオロアセテート（３７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を６０℃で４．５時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、エチル２－（２－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロピル）－２－フルオロアセテートを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（ＥｔＯＡｃ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），５．６６－５．４８（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．
１４－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６６－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１４－１．０５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル２－（２－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロピル）－２－フルオロアセテート（５００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、－３０℃まで冷却した後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＢＨ４（１５７ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液をゆっくりと添加した（ガス発生）。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで水（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（１－フルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（７９）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８０及び実施例８１
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（１－フルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（８０）
及び
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（１－フルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（８１）
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（１－フルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（８０）及び（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（１－フルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（８１）は、Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（１－フルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（７９）のキラルＳＦＣ分離によって得た。
特に指示がない限り、実施例は、相対立体化学を示す。
ＳＦＣ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－３、５～４０％ＭｅＯＨ（０．０５％Ｅｔ２ＮＨ）、３ｍＬ／分
実施例（８０）ＳＦＣ：Ｒｔ＝１．９２３分、ｅｅ１００％、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），５．４９－５．２３（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３３－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），４．１２－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１７（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例（８１）ＳＦＣ：Ｒｔ＝２．００１分、ｅｅ８８％、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４７－５．２３（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３１－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｂｒｄｄ，Ｊ＝４．３，８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｂｒｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８２及び実施例８３
（Ｒ）－又は（Ｓ）－６－（（１－（（１－（２－アミノ－１－フルオロエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（８２）
及び
（Ｒ）－又は（Ｓ）－６－（（１－（（１－（２－アミノ－１－フルオロエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（８３）
ステップ１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（１－フルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（７９）（５５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＥｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、を０℃まで冷却した後、Ｔｆ２Ｏ（０．１８ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、２－（２－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロピル）－２－フルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）。
ステップ２：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（２－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロピル）－２－フルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＮ３（６６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（６－（（１－（（１－（２－ジアゾ－１－フルオロエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（ＥｔＯＡｃ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（６－（（１－（（１－（２－ジアゾ－１－フルオロエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ分離に供して、（Ｒ）－又は（Ｓ）－６－（（１－（（１－（２－ジアゾ－１－フルオロエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（８２－ａ）及び（Ｒ）－又は（Ｓ）－６－（（１－（（１－（２－ジアゾ－１－フルオロエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（８２－ｂ）を得た。
特に指示がない限り、実施例は、相対立体化学を示す。
ＳＦＣ：ＡｍｙＣｏａｔ、６０％ＥｔＯＨ（０．０５％Ｅｔ２ＮＨ）、３ｍＬ／分
（８２－ａ）：（Ｒ）－又は（Ｓ）－６－（（１－（（１－（２－ジアゾ－１－フルオロエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド．キラルＳＦＣピーク１：Ｒｔ＝１．１００分、ｅｅ１００％．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（８２－ｂ）：（Ｒ）－又は（Ｓ）－６－（（１－（（１－（２－ジアゾ－１－フルオロエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド、キラルＳＦＣピーク２：Ｒｔ＝１．４９６分、ｅｅ１００％．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４ａ：ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－又は（Ｓ）－６－（（１－（（１－（２－ジアゾ－１－フルオロエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（８２－ａ）（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を、２０℃で水素雰囲気下において２時間撹拌した後、懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－又は（Ｓ）－６－（（１－（（１－（２－アミノ－１－フルオロエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（８２）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（１：１０ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２９－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０８－４．０６（ｍ，３Ｈ），４．０６－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１６－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．４１（ｍ，６Ｈ），１．０２－０．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣＲｔ＝２．８１４分、１００％ｅｅ［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ
ＩＣ－３、４０％ＥｔＯＨ（０．０５％Ｅｔ２ＮＨ）、３ｍＬ／分］．特に指示がない限り、実施例は、相対立体化学を示す。
ステップ４ｂ：（Ｒ）－又は（Ｓ）－６－（（１－（（１－（２－アミノ－１－フルオロエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（８３）は、（Ｒ）－又は（Ｓ）－６－（（１－（（１－（２－ジアゾ－１－フルオロエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（８２－ａ）を（Ｒ）－又は（Ｓ）－６－（（１－（（１－（２－ジアゾ－１－フルオロエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（８２－ｂ）に置き換えたことを除いて、（Ｒ）－又は（Ｓ）－６－（（１－（（１－（２－アミノ－１－フルオロエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（８２）を得るために使用した方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（１：１０ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ），５．３４－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０１－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｂｒｓ，２Ｈ），１．５３－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，６Ｈ），１．０３－０．９４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ Ｒｔ＝３．２１４分、６８％ｅｅ［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、４０％ＥｔＯＨ（０．０５％Ｅｔ２ＮＨ）、３ｍＬ／分］．特に指示がない限り、実施例は、相対立体化学を示す。
実施例８４：Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（８４）
ステップ１：２－（２－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロピル）－２
，２－ジフルオロ酢酸は、エチル２－ブロモ－２－フルオロアセテートをカリウム２－ブロモ－２，２－ジフルオロアセテートに置き換えたことを除いて、実施例７９のステップ１に記載されている方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：トルエン（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２－（２－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロピル）－２，２－ジフルオロ酢酸（４００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＭＳジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ、１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、３．９当量）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した後、ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）でクエンチし、メチル２－（２－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロピル）－２，２－ジフルオロアセテートに濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（８４）は、エチル２－（２－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロピル）－２－フルオロアセテートをメチル２－（２－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロピル）－２，２－ジフルオロアセテートに置き換えたことを除いて、実施例７９のステップ２で記載された方法を用いて得た。生成物の５０ｍｇ部分をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．０２－０．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８５
６－（（１－（（１－（２－アミノ－１，１－ジフルオロエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（８５）
ステップ１：２－（２－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロピル）－２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートは、Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（１－フルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（７９）をＮ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（８４）に置き換えたことを除いて、実施例８２のステップ１に記載された方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（（１－（（１－（２－ジアゾ－１，１－ジフルオロエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドは、２－（２－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロピル）－２－フルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートを２－（２－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロピル）－２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートに置き換えたことを除いて、実施例８２のステップ２で記載された方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－（（１－（（１－（２－アミノ－１，１－ジフルオロエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（８５）は、（Ｒ）－６－（（１－（（１－（２－アミノ－１－フルオロエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドを６－（（１－（（１－（２－ジアゾ－１，１－ジフルオロエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベ
ンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドに置き換えたことを除いて、実施例８２のステップ４ａに記載された方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１９－４．１０（ｍ，７Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１０（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．１０－１．０４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８６
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（８６）
ステップ１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（中間体（ｉｎｔ－３２）合成のステップ１を参照）（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃まで冷却した後、ＮａＨ（鉱油中６０％、３９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した（ガス発生）。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで２，２－ジメチルオキシラン（７０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を１００℃で密閉管内にて１２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、６－（（１－（（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（８６）は、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）を６－（（１－（（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸に置き換え、ヒドラジンを４－（アミノメチル）ベンゾニトリルヒドロクロリドに置き換えたことを除いて、実施例２６のステップ１で記載された方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ７．７４－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．１９－４．１４（ｍ，３Ｈ），３．８１－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，８Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），１．１７－１．０９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８７
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（８７）
ステップ１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｓｅｅステップ１ｏｆ中間体（ｉｎｔ－３２）合成）（１．５ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３－ブロモプロパ－１－エン（８７７ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、２９０ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）を２５℃で添加した（ガス発生）。混合物を２０℃で１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル６－（（１－（（１－（アリルオキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：エチル６－（（１－（（１－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートは、エチル１－（４－メトキシベンジル）－６－（（１－（（２－メチルブタ－３－エン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートをエチル６－（（１－（（１－（アリルオキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－２９）の合成においてステップ２で記載された方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（ＥｔＯＡｃ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－（（１－（（１－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸は、エチル１－メチル－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプ
ロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１３）をエチル６－（（１－（（１－（アリルオキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１４）の合成で記載された方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（８７）は、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）を６－（（１－（（１－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸に置き換え、ヒドラジンを４－（アミノメチル）ベンゾニトリルヒドロクロリドに置き換えたことを除いて、実施例２６のステップ１で記載された方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５６－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．０３－０．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８８
Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（１－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（８８）
ステップ１：６－（（１－（（１－（アリルオキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸は、エチル１－メチル－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１３）をエチル６－（（１－（（１－（アリルオキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１４）の
合成で記載された方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．５３－１１．０１（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３２（ｂｒｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｂｒｓ，３Ｈ），４．０５（ｂｒｓ，４Ｈ），３．６１（ｂｒｓ，４Ｈ），２．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），１．３８（ｂｒｓ，６Ｈ），１．３４（ｂｒｓ，２Ｈ），１．００（ｂｒｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（（１－（（１－（アリルオキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドは、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）を６－（（１－（（１－（アリルオキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸に置き換え、ヒドラジンを（４－クロロフェニル）メタンアミンに置き換えたことを除いて、実施例２６のステップ１で記載された方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．０３－５．８３（ｍ，１Ｈ），５．３６－５．２９（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．０８－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．１１－１．０３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（１－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（８８）は、エチル１－（４－メトキシベンジル）－６－（（１－（（２－メチルブタ－３－エン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートを６－（（１－（（１－（アリルオキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－２９）の合成においてステップ２で記載された方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２１－７．１３（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．２２－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０８（ｍ，３Ｈ），３．８８－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．６４－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１４（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４６（ｍ，８Ｈ），１．０８－０．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８９
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（２－ヒドロキシプロピル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（８９）
ステップ１：６－（（１－（（１－（アリルオキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドは、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）を６－（（１－（（１－（アリルオキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸に置き換え、ヒドラジンを４－（アミノメチル）ベンゾニトリルヒドロクロリドに置き換えたことを除いて、実施例２６のステップ１で記載された方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－（（１－（（１－（アリルオキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃まで冷却した後、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＨｇ（ＯＡｃ）２（３５４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を２０℃で４時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のＮａＢＨ４Ｈ（５３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液をゆっくりと添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（２－ヒドロキシプロピル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（８９）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９０及び実施例９１
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（２－ヒドロキシプロピル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（９０）
及び
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（２－ヒドロキシプロピル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（９１）
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（２－ヒドロキシプロピル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（９０）及び（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（２－ヒドロキシプロピル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（９１）は、Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（２－ヒドロキシプロピル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（８９）のキラルＳＦＣ分離によって得た。特に指示がない限り、実施例は、相対立体化学を示す。
ＳＦＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、４０％ＥｔＯＨ（０．０５％Ｅｔ２ＮＨ）、３ｍＬ／分。
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（２－ヒドロキシプロピル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（９０）、ＳＦＣ：Ｒｔ＝４．９４３分、ｅｅ１００％、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８－７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｂｒｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５９－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０７－０．９８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（２－ヒドロキシプロピル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（９１）．ＳＦＣ：Ｒｔ＝６．０３５分．ｅｅ９７％、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．１１－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５９－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４６（ｍ，６Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，３Ｈ），１．０７－０．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９２
６－（（１－（（１－（２－アミノエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スル
ホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（９２）
ステップ１：エチル６－（（１－（（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートは、１－（ブロモメチル）－１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－１）をｔｅｒｔ－ブチル１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシドに置き換えたことを除いて、（ｉｎｔ－１１）の合成に記載されている手順を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５７．４［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（（１－（（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸は、エチル１－メチル－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１３）をエチル６－（（１－（（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１４）の合成で記載された方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２９．２［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロピル）エチル）カルバメートは、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）を６－（（１－（（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸に置き換えたことを除いて、実施例３に記載された方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），４．１８－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｂｒｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｂｒｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｂｒｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４４－１．３４（ｍ，
４Ｈ），１．１４－１．０５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４３．２［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ＭｅＯＨ（０．０５ｍＬ、０．１８７ｍｍｏｌ、３．０当量）中のＨＣｌの溶液を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロピル）エチル）カルバメート（４０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にゆっくりと添加した。２５℃で２時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、次いで、混合物を濾過し、ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、６－（（１－（（１－（２－アミノエトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（９２）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ７．７２－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４９－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４６（ｍ，８Ｈ），１．１２－１．０６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の表５に示される化合物は、実施例９２に記載のものと類似した方法を用いて調製した。
実施例１０１
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－（２－（メチルアミノ）エトキシ）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１０１）
ステップ１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、９１ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、０℃まで冷却した後、６－（（１－（（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（４００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した（ガス発生）。混合物を０℃で１時間、次いで２５℃で３０分間撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、次いで、ＭｅＩ（０．２２ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を室温で１０時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗６－（（１－（（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４３．２［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロピル）エチル）（メチル）カルバメートは、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）を６－（（１－（（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸に置き換えたことを除いて、実施例３に記載された方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５７．２［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－（２－（メチルアミノ）エトキシ）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１０１）は、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロピル）エチル）カルバメートを６－（（１－（（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸に置き換えたことを除いて、実施例９２のステップ４に記載された方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｓ，８Ｈ），１．１３－１．０７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０２
６－（（１－（（１－（アゼチジン－３－イルオキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１０２）
ステップ１：ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中のエチル６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３
－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（２４４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、６．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート（２０５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）で希釈し、濾過し、ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、６－（（１－（（１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４１．２［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロピル）アゼチジン－１－カルボキシレートは、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）を６－（（１－（（１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸）に置き換えたことを除いて、実施例３に記載された方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５５．５［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－（（１－（（１－（アゼチジン－３－イルオキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１０２）は、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロピル）エチル）カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロピル）アゼチジン－１－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、実施例９２のステップ４で記載された方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ８．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，４Ｈ），３．９３（ｂｒｓ，３Ｈ），３．６２（ｂｒｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｂｒｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４９－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，５Ｈ），１．０１－０．９１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０３
６－（（１－（（１－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１０３）
ステップ１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（１．００ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ａｇ２Ｏ（０．８４ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）及び３－ブロモ－２－メチルプロパ－１－エン（１．３１ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、４．０当量）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を２ＳＯ４Ｎａで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１：５ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、エチル１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－（（２－メチルアリル）オキシ）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６（１：５ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．０２－４．９０（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．１８（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．９８－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１３－１．０１（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：Ｃｏ（ＢＦ４）２・６Ｈ２Ｏ（１７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、０．０６当量）及びカリウム（Ｅ）－２－（（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヒドロキシベンジリデン）アミノ）－２－メチルプロパノエート（１９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、０．０６当量）を、２０℃でＮ２下においてＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解した。１０分後、エチル１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－（（２－メチルアリル）オキシ）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、続いてトシルアジド（５０６ｍｇ、２．５６６ｍｍｏｌ、３．０当量）及びｔ－ＢｕＯＯＨ（デカン中５．５Ｍ、０．０５ｍＬ、０．２５７ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加した。５分後、１，１，３，３－テトラメチルジシロキサン（ＴＭＤＳＯ）（３４５ｍｇ、２．５６６ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下した。得られた溶液を２０℃で６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチした。飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０～７５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、エチル６－（（１－（（１－（２－ジアゾ－２－メチ
ルプロピル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
注：カリウム（Ｅ）－２－（（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヒドロキシベンジリデン）アミノ）－２－メチルプロパノエートは、以下に記載される方法と同様の方法を用いて得た：Ｗａｓｅｒ，Ｊ．；Ｎａｍｂｕ，Ｈ．；Ｃａｒｒｅｉｒａ，Ｅ．Ｍ．「Ｃｏｂａｌｔ－ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｈｙｄｒｏａｚｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｌｅｆｉｎｓ：ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ ａｃｃｅｓｓ ｔｏ ａｌｋｙｌ ａｚｉｄｅｓ．」、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」（２００５年）第１２７巻第８２９４～８２９５頁、及びＷａｓｅｒ，Ｊ．；Ｇａｓｐａｒ，Ｂ．；Ｎａｍｂｕ，Ｈ．；Ｃａｒｒｅｉｒａ，Ｅ．Ｍ．「Ｈｙｄｒａｚｉｎｅｓ ａｎｄ ａｚｉｄｅｓ ｖｉａ ｔｈｅ ｍｅｔａｌ－ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｈｙｄｒｏｈｙｄｒａｚｉｎａｔｉｏｎ ａｎｄ ｈｙｄｒｏａｚｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｌｅｆｉｎｓ」、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」（２００６年）第１２８巻第１１６９３～１１７１２頁。
具体的には、水酸化カリウム（ＥｔＯＨ中０．５Ｍ、９．３ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を、２３℃でアルゴン下において、エタノール（５０ｍＬ）中の２－アミノ－２－メチルプロパン酸（０．４５ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．１当量）の懸濁液に添加した。３０分後、３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－サリチルアルデヒド（１９７）（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応混合物を２３℃で１０時間撹拌し、溶媒を減圧下において除去した。単離した固体を更に高真空中で８時間乾燥させて４３を仕上げ、これを更に精製することなく使用した。
ステップ３：６－（（１－（（１－（２－ジアゾ－２－メチルプロピル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸は、エチル１－メチル－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１３）をエチル６－（（１－（（１－（２－ジアゾ－２－メチルプロピル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１４）の合成で記載された方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６－（（１－（（１－（２－ジアゾ－２－メチルプロピル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドは、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）を６－（（１－（（１－（２－ジアゾ－２－メチルプロピル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸に置き換えたことを除いて、実施例３に記載された方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６－（（１－（（１－（２－アミノ－２－メチルプロピル）－２－メチル
プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１０３）は、６－（（１－（（１－ジアゾ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドを６－（（１－（（１－（２－ジアゾ－２－メチルプロピル）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドに置き換えたことを除いて、実施例７０のステップ３に記載された方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６１－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ），１．０８－１．０３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０４
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１０４）
ステップ１：６－（（１－（（１－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸．ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、６０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）を２５℃で添加した（ガス発生）。溶液を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミンヒドロクロリド（２１０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で洗浄した。有機洗浄液を破棄し、水層を濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、６－（（１－（（１－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（（１－（（１－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボニルクロリド．ＳＯＣｌ２（１．５ｍＬ）中の６－（（１－（（１－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（１１０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、６０℃で１４時間撹拌した後、反応物を濃縮して、粗６－（（１－（（１－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボニルクロリドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の６－（（１－（（１－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボニルクロリド（２００ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４－（アミノメチル）ベンゾニトリルヒドロクロリド（４７ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、４０℃で１２時間撹拌した。反応物を水（６ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１０４）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．６１－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１５（ｍ，５Ｈ），３．７８－３．６４（ｍ，７Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），１．５４－１．４６（ｍ，８Ｈ），１．１３－１．０８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０５
４－（（４－（６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ベンゾニトリル（１０５）
ステップ１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（１．２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＭＡＰ（７０９ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を、０℃まで冷却した後、ＴＩＰＳＯＴｆ（１．１６ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下した。反応物を８０℃で２時間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、エチル１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６２－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｓ，７Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１３－１．０２（ｍ，２１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルバルデヒドは、エチル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１２）をエチル１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、実施例３１のステップ１で記載された方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３３－エチニル－１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル
）－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７（４Ｈ）－オンは、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルバルデヒドを１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルバルデヒドに置き換えたことを除いて、実施例３５のステップ１で記載された方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：４－（（４－（１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ベンゾニトリルは、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－３－エチニル－１－メチル－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７（４Ｈ）－オンを３－エチニル－１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－５，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７（４Ｈ）－オンに置き換えたことを除いて、実施例３５のステップ２で記載された方法を用いて得た。ＴＬＣ
Ｒｆ＝０．４（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４－（（４－（１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｂｕ４ＮＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、４－（（４－（６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ベンゾニトリル（１０５）を得た。．ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６７－５．６０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２１－３．０７（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．１３－１．０７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２４．４［Ｍ＋Ｈ
実施例１０６
４－（３－（６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）ベンゾニトリル（１０６）
ステップ１：（Ｅ）－１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルバルデヒドオキシムは、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルバルデヒドを１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルバルデヒドに置き換えたことを除いて、実施例３１のステップ２で記載された方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｚ）－Ｎ－ヒドロキシ－１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルビミドイルクロリドは、（Ｅ）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルバルデヒドオキシムを（Ｅ）－１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルバルデヒドオキシムに置き換えたことを除いて、実施例３１のステップ３で記載された方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－（３－（１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）ベンゾニトリルは、（Ｚ）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－ヒドロキシ－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルビミドイルクロリドを（Ｚ）－Ｎ－ヒドロキシ－１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－
２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルビミドイルクロリドに置き換えたことを除いて、実施例３１のステップ４で記載された方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：４－（３－（６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）ベンゾニトリル（１０６）は、４－（（４－（１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ベンゾニトリルを４－（３－（１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）ベンゾニトリルに置き換えたことを除いて、実施例１０５のステップ５で記載された方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０７及び実施例１０８
（Ｒ）－４－（３－（６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）ベンゾニトリル（１０７）
及び
（Ｓ）－４－（３－（６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）ベンゾニトリル（１０８）
（Ｒ）－４－（３－（６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）ベンゾニトリル（１０７）及び（Ｓ）－４－（３－（６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）ベンゾニトリル（１０８）は、４－（３－（６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）ベンゾニトリルのキラル分離によって得た。
ＳＦＣ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－３、６０％ＭｅＯＨ（０．０５％Ｅｔ２ＮＨ）、３ｍＬ／分
（Ｒ）－４－（３－（６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）ベンゾニトリル（１０７）．ＳＣＦ：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝１．２５２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．９５－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ），１．１０－１．０４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－４－（３－（６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）ベンゾニトリル（１０８）．ＳＣＦ：＞９９％ｅｅ、Ｒｔ＝１．７７７）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．９５－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６２－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ），１．１１－１．０５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０９
６－（（１－（（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１０９）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１－（（３－（（４－クロロベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロパノエートは、エチル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－６）をエチル６－（（１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロ
ピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－３４）に置き換え、４－（アミノメチル）ベンゾニトリルヒドロクロリドを（４－クロロフェニル）メタンアミンに置き換えたことを除いて、実施例１に記載された方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（１－（（３－（（４－クロロベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロパノエート（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、６０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗２－（（１－（（３－（（４－クロロベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロパン酸を得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２（１：１０ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２－（（１－（（３－（（４－クロロベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロパン酸の溶液を、ＳＯＣｌ２（０．１２ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ、３．８当量）で２５℃にて処理した。混合物を７０℃で６時間撹拌した後、水（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、メチル２－（（１－（（３－（（４－クロロベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロパノエートを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４Ｍ ＮＨ３中のメチル２－（（１－（（３－（（４－クロロベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロパノエート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、密閉管内にて８０℃で１２時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣで精製して、６－（（１－（（１－アミノ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１０９）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１８－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．６９－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．１５（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，６Ｈ），１．５８－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１４－１．１２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１０
Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１０）
Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１０）は、ステップ４においてＮＨ３をメチルアミンに置き換えたことを除いて、実施例１０９の化合物（１０９）の合成について記載されている方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１８－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．７５（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．６８－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ），１．５１－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．１０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１１及び実施例１１２
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（（２－（３－メチル－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１１）
及び
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（（２－（３－メチル－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１２）
ステップ１：エチル１－メチル－６－（（１－（（２－メチルブタ－３－エン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートは、エチル１－メチ
ル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－５）をエチル１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１０）に置き換え、１－（ブロモメチル）－１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－１）を１－（ブロモメチル）－１－（（２－メチルブタ－３－エン－２－イル）スルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－２８）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－６）に対する手順を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５２－５．４３（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ＤＣＥ（２．２ｍＬ）中のＮＣＳ（８２ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液に、ピリジン（０．５９３μＬ、７．３３μｍｏｌ、０．０６当量）を添加し、続いてアセトアルデヒドオキシム（３７μＬ、０．６０８ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、エチル１－メチル－６－（（１－（（２－メチルブタ－３－エン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。温度を６５℃に上げ、次いで、Ｅｔ３Ｎ（２０．４２μＬ、０．１４７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を６５℃で３時間撹拌した。反応物を水（２ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２×２ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗エチル１－メチル－６－（（１－（（２－（３－メチル－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．８１－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．１９－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．６７－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．３９（ｍ，３Ｈ），１．０９－１．００（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１－メチル－６－（（１－（（２－（３－メチル－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸は、エチル１－メチル－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１３）をエチル１－メチル－６－（（１－（（２－（３－メチル－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１４）のための手順を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３０－４．０８（ｍ，３Ｈ），３．８３－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．１６（ｍ，６Ｈ），１．１２（ｓ，２Ｈ），０．８８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４ラセミ生成物（Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（（２－（３－メチル－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）プロパン－２－イル
）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドは、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）を１－メチル－６－（（１－（（２－（３－メチル－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸に置き換えたことを除いて、実施例３に記載された方法を用いて得た。
ステップ５：（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（（２－（３－メチル－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１１）及び（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（（２－（３－メチル－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１２）は、ラセミ（Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（（２－（３－メチル－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドのキラルＳＦＣ分離によって得た。特に指示がない限り、実施例は、相対立体化学を示す。
ＳＦＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ、６０％ＥｔＯＨ、５ｍＬ／分
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（（２－（３－メチル－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１１）．１００％ｅｅ．Ｒｔ＝３．２４分．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（（２－（３－メチル－４，５－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１２）．、８３％ｅｅ．Ｒｔ＝４．０９分．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１３
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１３）
ステップ１：ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のエチル１－メチル－６－（（１－（（２－メチルブタ－３－エン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（実施例１１２参照）（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、－１０℃まで冷却した後、ＢＨ３（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．８３ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、次いで、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶液を－１０℃に再冷却し、次いでＮａＯＨ（３．０Ｍ、０．４０ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下し、続いてＨ２Ｏ２（３０％、１６６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下した。混合物を２５℃で３時間撹拌して、酸化を完了させた。反応混合物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、エチル６－（（１－（（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４５－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，５Ｈ），１．４３－１．３９（ｍ，４Ｈ），１．１０－１．０５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（（１－（（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸は、エチル１－メチル－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１３）をエチル６－（（１－（（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１４）の合成のための方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１３）は、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）を６－（（１－（（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸に置き換え、ヒドラジンを４－（アミノメチル）ベンゾニトリルヒド
ロクロリドに置き換えたことを除いて、実施例２６のステップ１で記載された方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（ＥｔＯＡｃ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６２－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．０９－１．０３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１４
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（４－ヒドロキシ－２－メチルペンタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１４）
ステップ１：ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のＮ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１３）（２００ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１９８ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した後、濾過し、濃縮して、粗Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．７（ＥｔＯＡｃ）。
ステップ２：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＣｅＣｌ３（２１６ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ、３．０当量）に、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、０．２ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を－７８℃で添加し、次いで、反応混合物を－７８℃で１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中のＮ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－４－オキソブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加した。反応物を－７８℃で１５分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（４－ヒドロキシ－２－メチルペンタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドを得た
。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（ＥｔＯＡｃ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１２－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．６１－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．３０－１．２５（ｍ，３Ｈ），１．１１－１．０２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１５及び実施例１１６
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（４－ヒドロキシ－２－メチルペンタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１５）
及び
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（４－ヒドロキシ－２－メチルペンタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１６）
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（４－ヒドロキシ－２－メチルペンタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１５）及び（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（４－ヒドロキシ－２－メチルペンタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１６）は、Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（４－ヒドロキシ－２－メチルペンタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドのキラルＳＦＣ分離によって得た。
特に指示がない限り、実施例は、相対立体化学を示す。ＳＦＣ：ＡｍｙＣｏａｔ、４０％ＥｔＯＨ（０．０５％Ｅｔ２ＮＨ）、３ｍＬ／分
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（４－ヒドロキシ－２－メチルペンタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１５）．Ｒｔ＝１．５８４分、ｅｅ値＝１００％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２４－４．１２（ｍ，６Ｈ），３．７２（ｂｒｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｂｒｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１２－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｂｒｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），１．０９－１．０４（ｍ，２Ｈ）．Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（４－ヒドロキシ－２－メチルペンタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１６）．ＳＦＣ（Ｃ－０７３３０－０７６－Ｐ２Ａ１＿２、Ａｍｙｃｏａｔ－ＥｔＯＨ（ＤＥＡ）－４０－３ｍＬ－３５Ｔ．ｌｃｍ）Ｒｔ＝２．０００分、ｅｅ値＝１００％．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｂｒｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８－４．１０（ｍ，６Ｈ），３．７２（ｂｒｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２８－３．１５（ｂｒｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｂｒｓ，２Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｂｒｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），１．０７（ｂｒｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１７
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（２－ヒドロキシエチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１７）
ステップ１：エチル１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（（１－（２－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートは、エチル１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－５）をエチル１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１０）に置き換え、１－（ブロモメチル）－１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－１）を（（２－（１－（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）エトキシ）トリイソプロピルシラン（ｉｎｔ－３５）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－６）に対する手順を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：エチル６－（（１－（（１－（２－ヒドロキシエチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートは、４－（（４－（１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１
Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ベンゾニトリルをエチル１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（（１－（２－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、実施例１０５のステップ５で記載された方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－（（１－（（１－（２－ヒドロキシエチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸は、エチル１－メチル－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１３）をエチル６－（（１－（（１－（２－ヒドロキシエチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１４）の合成のための方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３０－１．１９（ｍ，４Ｈ），１．１３－１．０２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（２－ヒドロキシエチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１７）は、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）を６－（（１－（（１－（２－ヒドロキシエチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸に置き換え、ヒドラジンを４－（アミノメチル）ベンゾニトリルヒドロクロリドに置き換えたことを除いて、実施例２６のステップ１で記載された方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３０－１．１８（ｍ，４Ｈ），１．１３－１．０２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１８
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１８）
ステップ１：エチル６－（（１－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートは、エチル１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－５）をエチル１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１０）に置き換え、１－（ブロモメチル）－１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－１）を（（１－（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロパン－２－イル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（ｉｎｔ－３６）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－６）のための手順を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４４－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，８Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（（１－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドは、エチル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－６）をエチル６－（（１－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、実施例１に記載された方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，８Ｈ），１．０８－１．０１（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６３６．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ３：Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミ
ド（１１８）は、４－（（４－（１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ベンゾニトリルを６－（（１－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－メチルプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドに置き換えたことを除いて、実施例１０５のステップ５で記載された方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，１Ｈ），３．１３－３．０９（ｍ，４Ｈ），１．４７－１．４２（ｍ，６Ｈ），１．１５－１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０５－１．０１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５００．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１９
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１９）
ステップ１：エチル１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロブチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートは、エチル１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－５）をエチル１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１０）に置き換え、１－（ブロモメチル）－１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－１）を（（１ｓ，３ｓ）－３－（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロブトキシ）トリイソプロピルシラン（ｉｎｔ－３７）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－６）に対する手順を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロブチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸は、エチル１－メチル－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１３）をエチル１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オ
キシ）シクロブチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１４）の合成のための方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３５－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７０－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．０１（ｍ，２２Ｈ），１．００－０．９７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロブチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドは、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）を１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロブチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸に置き換えたことを除いて、実施例３に記載されている方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１９）は、４－（（４－（１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ベンゾニトリルをＮ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロブチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド．に置き換えたことを除いて、実施例１０５のステップ５で記載された方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３４－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．８５－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２０
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１２０）
ステップ１：エチル１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロブチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートは、（（１ｓ，３ｓ）－３－（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロブトキシ）トリイソプロピルシラン（ｉｎｔ－３７）を（（１ｒ，３ｒ）－３－（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロブトキシ）トリイソプロピルシラン（ｉｎｔ－３８）に置き換えたことを除いて、実施例１１９のステップ１で記載されている方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４１（Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３１－４．１８（ｍ，３Ｈ），３．８４－３．５３（ｍ，３Ｈ），３．３４－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０３（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｓ，８Ｈ），１．４３－１．３９（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，２Ｈ），１．０９（ｓ，２Ｈ）。
ステップ２：１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロブチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸は、エチル１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロブチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートをエチル１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロブチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、実施例１１９のステップ２に記載されている方法を用いて得た。ＴＬＣＲｆ＝０．２（１：１０ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５８（Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．８０－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．３８（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．１６－０．９５（ｍ，２７Ｈ）。
ステップ３：Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロブチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドは、１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロブチル）スルホニル
）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸を１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロブチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸に置き換えたことを除いて、実施例１１９のステップ３に記載されている方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．１５－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，４Ｈ），１．５５－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．１０－０．９９（ｍ，２３Ｈ）。
ステップ４：Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１２０）は、Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（（（１ｓ，３ｓ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロブチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドをＮ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）シクロブチル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドに置き換えたことを除いて、実施例１１９のステップ３に記載されている方法を用いて得た。ＴＬＣ
Ｒｆ＝０．３（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．０８－１．０１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２１
Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－スルファモイルシクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１２１）
ステップ１：エチル６－（（１－（ベンジルチオ）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートは、エチル１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－５）をエチル１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］
ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１０）に置き換え、１－（ブロモメチル）－１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－１）をベンジル（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルファン（ｉｎｔ－３９）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－６）に対する手順を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｓ，５Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．６９－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．１７－３．０８（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（（１－（ベンジルチオ）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドは、エチル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－６）をエチル６－（（１－（ベンジルチオ）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換え、４－（アミノメチル）ベンゾニトリルヒドロクロリドを（４－クロロフェニル）メタンアミンに置き換えたことを除いて、実施例１で記載された方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２５（１：１０ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５－７．２９（ｍ，７Ｈ），７．２５－７．１６（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の６－（（１－（ベンジルチオ）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物で充填された２ドラムバイアルを、０℃まで冷却した。第２の２ドラムバイアルに、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮＣＳ（４０４ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、５．０当量）を充填した後、濃ＨＣｌ（３６８ｍｇ、３．６３６ｍｍｏｌ、６．０当量）を数分かけて滴下した。５分後、ＮＣＳ／ＨＣｌ溶液を、第１のバイアルに０℃で滴下した。バイアルを浴から取り出し、室温で１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、次いでＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗１－（（３－（（４－クロロベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロパン－１－スルホニルクロリドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ＴＨＦ（０．５Ｍ、２０．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、１１．５当量）中のＮＨ３の溶液を、－２５℃に冷却した後、１－（（３－（（４－クロロベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロパン－１－スルホニルクロリド（４１０ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで反応混合物を濃縮し、残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－スルファモイルシクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１２１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２７（ｍ，
４Ｈ），６．９５－６．８７（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２３－１．１４（ｍ，２Ｈ），１．０４－０．９３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２２
（Ｅ）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（Ｎ－（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１２２）
ＤＭＦ－ＤＭＡ（１ｍＬ）中のＮ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－スルファモイルシクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１２１）（８０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、９０℃で２時間撹拌した。混合物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（Ｎ－（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１２２）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．２８（ｍ，４Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｂｒｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．０２－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），１．２５－１．１６（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２３
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（Ｎ－メチルスルファモイル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１２３）
ステップ１：６－（（１－（ベンジルチオ）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸は、エチル１－メチル－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１３）をエチル６－（（１－（ベンジルチオ）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４
，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１４）の合成のための方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（（１－（ベンジルチオ）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドは、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）を６－（（１－（ベンジルチオ）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸に置き換えたことを除いて、実施例３で記載された方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９４－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．２５（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）シクロプロパン－１－スルホニルクロリドは、（６－（（１－（ベンジルチオ）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド）を６－（（１－（ベンジルチオ）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドに置き換えたことを除いて、実施例１２１のステップ３で記載された方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）シクロプロパン－１－スルホニルクロリド（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．４９ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＤＩＥＡ（１２６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、２５℃でＮ２下において少しずつ添加し、得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮し、次いで、残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（Ｎ－メチルスルファモイル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１２３）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９７（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６２（ｍ，３Ｈ），１．２１－１．１３（ｍ，２Ｈ），１．０７－０．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の表６における他の化合物は、実施例１２３中の化合物（１２３）について記載されたものと類似した手順に従って調製した。ジアミン構成要素に由来する類似体について
、対応するモノ－Ｂｏｃジアミンをスルホンアミド形成に使用し、ジオキサン中のＨＣｌで脱保護することによって最終化合物をさらけ出した。

実施例１５４
Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（Ｎ－（１，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－メチルスルファモイル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１５４）
ステップ１：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の６－（（１－（ベンジルチオ）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（４５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．１１ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）を２５℃で滴下し、次いで、得られた溶液を８０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、メチル６－（（１－（ベンジルチオ）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：メチル６－（（１－（クロロスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートは、（６－（（１－（ベンジルチオ）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド）をメチル６－（（１－（ベンジルチオ）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、実施例１２１のステップ３で記載された方法を用いて得た。ステップ３で直ちに使用した。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル。
ステップ３メチル６－（（１－（Ｎ－（１，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートは、１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）シクロプロパン－１－スルホニルクロリドをメチル６－（（１－（クロロスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換え、メチルアミンを２－アミノ－２－メチルプロパン－１，３－ジオールに置き換えたことを除
いて、実施例１２３のステップ４に記載された方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル６－（（１－（Ｎ－（１，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２，２－ジメトキシプロパン（１９８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液を、ｐ－ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１６当量）により２５℃で処理した。混合物を２５℃で２時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３でクエンチし、次いで、これを濾過し、ＲＰ－ＨＰＬＣで精製して、メチル１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（Ｎ－（２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２６（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．０４－０．９９（ｍ，２Ｈ）。
ステップ５：ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のメチル１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（Ｎ－（２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、２１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、４．８当量）を２５℃で添加した（ガス発生）。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した後、ヨードメタン（３０１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１９．４当量）を添加し、次いで、混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応物を水（１ｍＬ）でクエンチし、１ＭのＨＣｌでｐＨ４～５に調整し、次いで濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣで精製して、１－メチル－６－（（１－（Ｎ－メチル－Ｎ－（２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－６－（（１－（Ｎ－メチル－Ｎ－（２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドは、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）を１－メチル－６－（（１－（Ｎ－メチル－Ｎ－（２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸に置き換え、４－（アミノメチル）ベンゾニトリルヒドロクロリドを（４－クロロフェニル）メタンアミンに置き換えたことを除いて、実施例３で記載された方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６（ＥｔＯＡｃ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），１．５２－
１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．１４－１．０７（ｍ，２Ｈ）。
ステップ７：ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中のＮ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－６－（（１－（Ｎ－メチル－Ｎ－（２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｐ－ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（Ｎ－（１，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－Ｎ－メチルスルファモイル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１５４）を得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２（ＥｔＯＡｃ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．６１－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．１１－１．０４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５５
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（Ｎ－（ピリジン－２－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１５５）
ステップ１：Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－スルファモイルシクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１５５ａ）は、メチルアミンをＮＨ３に置き換えたことを除いて、実施例１２３のステップ４に記載の方法を用いて得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９８－８．８８（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．１０（ｍ，３Ｈ），３．９７－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９１（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．９４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－スルファモイルシクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１．０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２－ブロモピリジン（３９３ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｎ，Ｎ′－ジメチルエチレンジアミン（１００ｍｇ、１．１４ｍ
ｍｏｌ、０．５当量）、Ｋ２ＣＯ３（９３７ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＣｕＦ２（１０６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、０．４６当量）を添加した。混合物をＮ２下において撹拌し、１３０℃で２時間加熱した後、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（Ｎ－（ピリジン－２－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１５５）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９３（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｂｒｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．７５－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｂｒｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２５（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の表７における化合物は、実施例１５５中の化合物（１５５）について記載されたものと類似した手順に従って調製した。
実施例１６５
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（Ｎ－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１６５）
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の５－メチルイソキサゾール－３－アミン（５４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液を、０℃まで冷却した後、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．
０Ｍ、０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、５．０当量）を滴下した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで、１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）シクロプロパン－１－スルホニルクロリド（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５５．２１％純度、１．０当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で１．５時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（Ｎ－（５－メチルイソキサゾール－３－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１６５）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９４（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２８－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の表８における化合物は、実施例１６５中の化合物（１６５）について記載されたものと類似した手順に従って調製した。
実施例１６８
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（オキセタン－３－イルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１６８）
ステップ１：水（２ｍＬ）中のＮａ２ＳＯ３（１８０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（２４０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで、１－（（３－（（４－シアノベン
ジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）シクロプロパン－１－スルホニルクロリド（６６０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。得られた濃色の混合物を５０℃で１２時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過により除去し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁した。固体を濾過により除去し、濾過ケーキをＴＨＦ（３×２０ｍＬ）ですすぎ、次いで、濾液を濃縮して、ナトリウム１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロパン－１－スルフィネートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９２－８．８８（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．１８（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．７４（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８９（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ２：ＤＭＦ（１ｍＬ）中のナトリウム１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロパン－１－スルフィネート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３－ブロモオキセタン（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５５当量）の混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＲＰ－ＨＰＬＣで精製して、Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（オキセタン－３－イルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１６８）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５－７．５２（ｍ，２Ｈ），５．２９－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．２１－４．１７（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．１２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の表９における化合物は、実施例１６８中の化合物（１６８）について記載されたものと類似した手順に従って調製した。
実施例１７２
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１７２）
ステップ１：１－メチル－６－（（１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸は、１－（ブロモメチル）－１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－１）を３－（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルホニル）－３－メチルオキセタン（ｉｎｔ－４０）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１１）の合成について記載した手順を用いて得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｂｒｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．０１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１７２）は、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）を１－メチル－６－（（１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸に置き換えたことを除いて、実施例３で記載された方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．０６－０．９８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７３
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（３－（ヒドロキシメチル）オキセタン－３－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１７３）
ステップ１：エチル１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（（３－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）オキセタン－３－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートは、エチル１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－５）をエチル１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１０）に置き換え、１－（ブロモメチル）－１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－１）を（（３－（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルホニル）オキセタン－３－イル）メトキシ）トリイソプロピルシラン（ｉｎｔ－４１）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－６）に対する手順を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１４－５．１１（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２
Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５４－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１８－１．１０（ｍ，２４Ｈ），１．０８－１．０３（ｍ，３Ｈ）。
ステップ２：Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（（３－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）オキセタン－３－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドは、エチル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－６）をエチル１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（（３－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）オキセタン－３－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、実施例１で記載された方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（３－（ヒドロキシメチル）オキセタン－３－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１７３）は、４－（（４－（１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ベンゾニトリルをＮ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（（３－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）オキセタン－３－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドに置き換えたことを除いて、実施例１０５のステップ５で記載された方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｂｒｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｂｒｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３２－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０８－０．９８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７４
６－（（１－（（３－（アミノメチル）オキセタン－３－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１７４）
ステップ１：ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中のＮ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（３－（ヒドロキシメチル）オキセタン－３－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１７３）（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．５当量）及びｐ－ＴｓＣｌ（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、（３－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）オキセタン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（３－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）オキセタン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（１８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＮ３（４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣで精製して、６－（（１－（（３－（ジアゾメチル）オキセタン－３－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中の６－（（１－（（３－（ジアゾメチル）オキセタン－３－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰＰｈ３（１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、２５℃で５時間撹拌した。混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、６－（（１－（（３－（アミノメチル）オキセタン－３－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１７４）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｂｒｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｂｒｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．０２－２．９３（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．０７－１．００（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７５
Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（１，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１７５）
ステップ１：１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（（２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸は、１－（ブロモメチル）－１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－１）を５－（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルホニル）－２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキサン（ｉｎｔ－４２）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１１）の合成について記載した手順を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（（２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドは、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－９）を１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（（２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸に置き換えたことを除いて、実施例３で記載された方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２５℃のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＮ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（（２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（１２Ｍ、２２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで、ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（１，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１７５）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ７．３８－７．３１（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．０１－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５８－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．１７－１．０８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の表１０における化合物は、実施例１７５中の化合物（１７５）について記載されたものと類似した手順に従って調製した。
実施例１７９
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１，３－ジメトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１７９）
ステップ１：６－（（１－（（１，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル
）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸は、Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（（２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドを１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（（２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸に置き換えたことを除いて、実施例１７５のステップ３で記載された方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の６－（（１－（（１，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（２６７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）を２５℃で添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次いで混合物を濃縮し、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した後、ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製して、メチル６－（（１－（（１，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２３（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．００－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６９－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．１４－１．０７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル６－（（１－（（１，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を２５℃で添加した。２５℃で１時間後、ＭｅＩ（８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を更に１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、メチル６－（（１－（（１－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋）及びメチル６－（（１－（（１，３－ジメトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
ステップ４：Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１，３－ジメトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１７９）は、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）をメチル６－（（１－（（１，３－ジメトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）
メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、実施例３で記載された方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，５Ｈ），３．７８－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，６Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５５－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．１１－１．０５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８０
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１８０）
ステップ１：６－（（１－（（１－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸は、エチル１－メチル－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１３）をメチル６－（（１－（（１－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１４）の合成で記載された方法を用いて得た。
ステップ２：Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１８０）は、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）を６－（（１－（（１－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸に置き換えたことを除いて、実施例３で記載された方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８１及び実施例１８２
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１８１）
及び
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル
）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１８２）
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１８１）及び（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１８２）は、Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１８０）のキラルＳＦＣ分離によって得た。
特に指示がない限り、実施例は、相対立体化学を示す。ＳＦＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、５～４０％ＭｅＯＨ（０．０５％Ｅｔ２ＮＨ）、３ｍＬ／分
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１８１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．２０－４．１３（ｍ，５Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５５－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．１３－１．０８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ：ｅｅ％＝９９％、Ｒｔ＝５．９３２分。
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１８２）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．２１－４．１３（ｍ，５Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５５－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．１３－１．０８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ：ｅｅ％＝９８％、Ｒｔ＝７．９４３分。
実施例１８３
６－（（１－（（１－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スル
ホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１８３）
ステップ１：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のエチル６－（（１－（（１，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（３．４０ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１．７ｍＬ、２３．７５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８～９に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クルードをカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、エチル１－メチル－６－（（１－（（５－メチル－２－オキシド－１，３，２－ジオキサチアン－５－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１３．７６Ｈｚ，２Ｈ），４．５１－４．３９（ｍ，５Ｈ），４．２６－４．２２（ｍ，６Ｈ），４．１８－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１１（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｂｒｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４６－１．４０（ｍ，５Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２９－１．２３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ＤＣＭ（２０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のエチル１－メチル－６－（（１－（（５－メチル－２－オキシド－１，３，２－ジオキサチアン－５－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（２．４０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＩＯ４（１．５７ｇ、７．３６ｍｍｏｌ、１．４当量）及びＲｕＣｌ３（１０９ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル１－メチル－６－（（１－（（５－メチル－２，２－ジオキシド－１，３，２－ジオキサチアン－５－イル）スルホニ
ル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：エチル６－（（１－（（１－ジアゾ－２－メチル－３－（スルホオキシ）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートは、（３－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）オキセタン－３－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートをエチル１－メチル－６－（（１－（（５－メチル－２，２－ジオキシド－１，３，２－ジオキサチアン－５－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、実施例１７４のステップ２に記載された方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６－（（１－（（１－ジアゾ－２－メチル－３－（スルホオキシ）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸は、エチル１－メチル－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１３）をエチル６－（（１－（（１－ジアゾ－２－メチル－３－（スルホオキシ）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１４）の合成で記載された方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：３－ジアゾ－２－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロピル硫酸水素塩は、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）を６－（（１－（（１－ジアゾ－２－メチル－３－（スルホオキシ）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシリックに置き換え、ヒドラジンを４－（アミノメチル）ベンゾニトリルヒドロクロリドに置き換えたことを除いて、実施例２６のステップ１で記載された方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：２５℃のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の３－ジアゾ－２－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロピル硫酸水素塩（１．４０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、Ｈ２ＳＯ４（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．０８当量）で処理し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル））によって精製して、６－（（１－（（１－ジアゾ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メ
チル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１７－４．０４（ｍ，５Ｈ），３．９１－３．６７（ｍ，６Ｈ），３．６３（ｂｒｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９８（ｂｒｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｂｒｓ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｂｒｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：６－（（１－（（１－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１８３）は、（（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）ベンゼン（ｉ２－ｂ）を６－（（１－（（１－ジアゾ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－２）の合成についてステップ３で記載されている方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．０９（ｍ，５Ｈ），３．８３－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｂｒｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３７－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．０６－０．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の表１１における化合物は、実施例１８３中の化合物（１８３）について記載されたものと類似した手順に従って調製した。
実施例１８９
Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（３，４－ジヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１８９）
ステップ１：エチル６－（（１－（（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートは、エチル１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－５）をエチル１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１０）に置き換え、１－（ブロモメチル）－１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－１）を４－（２－（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルホニル）プロパン－２－イル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン（ｉｎｔ－４３）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－６）に対する手順を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５７－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２７－４．１７（ｍ，４Ｈ），４．１５－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．６２（ｍ，３Ｈ），３．１６－３．０２（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｔｄ，Ｊ＝２．２，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．３３（ｍ，９Ｈ），１．１３－１．０２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドは、エチル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－６）をエチル６－（（１－（（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換え、４－（アミノメチル）ベンゾニトリルヒドロクロリドを４－クロロフェニル）メタンアミンに置き換えたことを除いて、実施例１に記載された方法を用いて得た。
ステップ３：Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（３，４－ジヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドは、Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（（２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドをＮ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドに置き換えたことを除いて、実施例１７５のステップ３で記載された方法を用いて得た。
実施例１９０及び実施例１９１
（Ｓ）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（３，４－ジヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１９０）
及び
（Ｒ）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（３，４－ジヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１９１）
（Ｓ）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（３，４－ジヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１９０）及び（Ｒ）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（３，４－ジヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１９１）は、Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（３，４－ジヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ
－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１８９）のキラルＳＦＣ分離によって得た。
立体化学は、Ｘ線結晶構造解析によって決定されるように、既知の立体化学と同様の化合物との類似性によって割り当てられた。
ＳＦＣ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－３、４０％ｉ－ＰｒＯＨ（０．０５％Ｅｔ２ＮＨ）、３ｍＬ／分。
（Ｓ）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（３，４－ジヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１９０）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｂｒｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２７－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｔｄ，Ｊ＝３．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．０９（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒｄｄ，Ｊ＝３．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．６６（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３７－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｔｄ，Ｊ＝２．５，５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔｄ，Ｊ＝２．５，４．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＳＦＣ：Ｒｔ＝１．６６７分、９９％ｅｅ。
（Ｒ）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（３，４－ジヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１９１）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｂｒｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２７－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｔｄ，Ｊ＝３．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．０９（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．６３－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔｄ，Ｊ＝２．５，４．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＳＦＣ：Ｒｔ＝２．０９５分、９８％ｅｅ。
以下の表１２のアミド類似体は、実施例１８９～１９１の化合物１８９～１９１について記載したものと類似した手順に従って調製した。立体化学は、Ｘ線結晶構造解析によって決定されるように、既知の立体化学と同様の化合物との類似性によって割り当てられた。
実施例１９４及び実施例１９５
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（１，２－ジヒドロキシエチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１９４）
及び
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（１，２－ジヒドロキシエチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１９５）
ステップ１：エチル６－（（１－（（１－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートは、エチル１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－５）をエチル１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１０）に置き換え、１－（ブロモメチル）－１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－１）を４－（１－（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン（ｉｎｔ－４４）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－６）に対する手順を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（７５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），４．２０－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６６（ｍ，３Ｈ），３．２１－３．０２（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４４－１．４１（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２０－１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０８－０．９４（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドは、エチル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－６）をエチル６－（（１－（（１－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、実施例１で記載された方法を用いて得た。
ステップ３：Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（１，２－ジヒドロキシエチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドは、Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－６－（（１－（Ｎ－メ
チル－Ｎ－（２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドをＮ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドに置き換えたことを除いて、実施例１５４のステップ７で記載された方法を用いて得た。
ステップ４：（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（１，２－ジヒドロキシエチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１９４）及び（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（１，２－ジヒドロキシエチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１９５）は、Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（１，２－ジヒドロキシエチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドのキラルＳＦＣ分離によって得た。
特に指示がない限り、実施例は、相対立体化学を示す。ＳＦＣ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－３、５－４０％ＥｔＯＨ（０．０５％Ｅｔ２ＮＨ）、３ｍＬ／分
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（１，２－ジヒドロキシエチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１９４）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．２７－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．１５－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．７５－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，１Ｈ），１．５９－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．９５（ｍ，２Ｈ）．ＳＦＣ：Ｒｔ＝３．３８０分、ｅｅ＝１００％、
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－（１，２－ジヒドロキシエチル）シクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１９５）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３８－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．１５－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，１Ｈ），１．５８（ｓ，２Ｈ），１．５５－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，２Ｈ），１．０５－０．９６（ｍ，２Ｈ）．ＳＦＣ：Ｒｔ＝３．４９２分、ｅｅ＝９６％、
以下の表１３のアミド類似体は、実施例１９４～１９５の化合物（１９４）及び（１９
５）について記載したものと類似した手順に従って調製した。
実施例１９８
（Ｒ）－６－（（１－（（４－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１９８）
Ｅｔ３Ｎ（４．０当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（３，４－ジヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１９３）（１．０当量）の溶液に添加した後、ＴｓＣｌ（２．０当量）を一度に室温で添加した。５時間後、溶液を濃縮し、ＭｅＯＨに再溶解し、Ｋ２ＣＯ３（６．０当量）を一度に添加した。得られた懸濁液を９０分間激しく撹拌した後、濃縮した。粗反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏ（各５ｍＬ）とに分液し、水相を抽出した（２×５ｍＬＣＨ２Ｃｌ２）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、所望の粗エポキシドを得た。ＮＨ３（７．０当量）のメタノール溶液を粗エポキシドに添加し、溶液に蓋をし、６０℃まで２時間
加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、粗固体をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－６－（（１－（（４－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１９８）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２８－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．１４－１．０３（ｍ，２Ｈ）．ＳＦＣ：Ｒｔ＝１０．１２１分、ｅｅ＝１００％、［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、５－３５％ＥｔＯＨ（０．０５％Ｅｔ２ＮＨ）、３ｍＬ／分］。
以下の表１４における化合物を、適切なジオール及びアミンを用いて、実施例１９８における化合物（１９８）について記載される方法と類似した手順に従って調製した。
実施例２１０
６－（（１－（（４－アミノ－３－ヒドロキシ－２，４－ジメチルペンタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２１０）
ステップ１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１．０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、プロパ－１－エン－２－イルマグネシウムブロミド（５８４ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、（Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（３－ヒドロキシ－２，４－ジメチルペント－４－エン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），４．２６－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０６（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．９５（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（３－ヒドロキシ－２，４－ジメチルペント－４－エン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（６５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、コバルト触媒（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びジジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（４１６ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いでＰｈＳｉＨ３（１３０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を２５℃で更に２時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１
－（４－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－３－ヒドロキシ－２，４－ジメチルペンタン－２－イル）ヒドラジン－１，２－ジカルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９５（ｂｒｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｂｒｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｂｒｓ，２Ｈ），１．５５－１．２２（ｍ，３５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７２．５［Ｍ－２Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
注：コバルト触媒を、以下に記載される方法を用いて得た：Ｗａｓｅｒ，Ｊ．；Ｇａｓｐａｒ，Ｂ．；Ｎａｍｂｕ，Ｈ．；Ｃａｒｒｅｉｒａ，Ｅ．Ｍ．「Ｈｙｄｒａｚｉｎｅｓ
ａｎｄ ａｚｉｄｅｓ ｖｉａ ｔｈｅ ｍｅｔａｌ－ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｈｙｄｒｏｈｙｄｒａｚｉｎａｔｉｏｎ ａｎｄ ｈｙｄｒｏａｚｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｌｅｆｉｎｓ」、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」（２００６年）第１２８巻第１１６９３～１１７１２頁）。
ステップ３：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－３－ヒドロキシ－２，４－ジメチルペンタン－２－イル）ヒドラジン－１，２－ジカルボキシレート（５００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ８～９に調整した。二相混合物を濃縮し、次いで残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過により除去した。濾液相をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、（Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（４－ヒドラジニル－３－ヒドロキシ－２，４－ジメチルペンタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，４Ｈ），４．０７－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｂｒｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５３－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．４２－１．３１（ｍ，５Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．０３－０．９０（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：Ｚｎダスト（３０ｇ）を５％ＨＣｌ（４０ｍＬ）と３分間撹拌することによって活性化し、次いで固体を濾過により単離し、水（３×４０ｍＬ）、アセトン（２×３０ｍＬ）、及びＥｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄した後、高真空下において２時間乾燥させた。この活性化Ｚｎダスト（１１４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１０．０当量）の一部分を、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中のＮ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（４－ヒドラジニル－３－ヒドロキシ－２，４－ジメチルペンタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に２５℃で添加し、続いて１０分後にアセトン（０．１ｍＬ）を添加した。反応物を２５℃で１時間、次いで６０℃で１１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣで精製して、６－（（１－（（４－アミノ－３－ヒドロキシ
－２，４－ジメチルペンタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２１０）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｓ，３Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｄｔ，Ｊ＝３．１，６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．６０－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１７－１．０５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１１及び実施例２１２
（Ｒ）－又は（Ｓ）－６－（（１－（（４－アミノ－３－ヒドロキシ－２，４－ジメチルペンタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２１１）
及び
（Ｒ）－又は（Ｓ）－６－（（１－（（４－アミノ－３－ヒドロキシ－２，４－ジメチルペンタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２１２）
（Ｒ）－又は（Ｓ）－６－（（１－（（４－アミノ－３－ヒドロキシ－２，４－ジメチルペンタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２１１）及び（Ｒ）－又は（Ｓ）－６－（（１－（（４－アミノ－３－ヒドロキシ－２，４－ジメチルペンタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２１２）は、６－（（１－（（４－アミノ－３－ヒドロキシ－２，４－ジメチルペンタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２１０）のキラルＳＦＣ分離によって得た。
特に指示がない限り、実施例は、相対立体化学を示す。ＳＦＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、６０％ＭｅＯＨ（０．０５％Ｅｔ２ＮＨ）、３ｍＬ／分。
（Ｒ）－又は（Ｓ）－６－（（１－（（４－アミノ－３－ヒドロキシ－２，４－ジメチルペンタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２１１）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．２９－４．１１（ｍ，５Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．７８－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．
６２（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１２－１．０６（ｍ，２Ｈ）．ＳＦＣ：Ｒｔ＝１．０７１分、９８％ｅｅ。
（Ｒ）－又は（Ｓ）－６－（（１－（（４－アミノ－３－ヒドロキシ－２，４－ジメチルペンタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２１２）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．２０－４．０２（ｍ，５Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４５－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．０３－０．９５（ｍ，２Ｈ）．ＳＦＣ：Ｒｔ＝１．７５４分、９６％ｅｅ。
実施例２１３
（Ｒ）－６－（（１－（（３－アミノ－４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２１３）
ステップ１：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１－（（３－（エトキシカルボニル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）プロパン－２－イル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレートは、エチル１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－５）をエチル１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１０）に置き換え、１－（ブロモメチル）－１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－１）をｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（２－（（１－（ブロモメチル）シクロプロピル）スルホニル）プロパン－２－イル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－４５）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－６）に対する手順を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｒ）－６－（（１－（（２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－４－イル）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸は、エチル１－メチル－６－（（１
－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１３）を（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１－（（３－（エトキシカルボニル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）プロパン－２－イル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１４）の合成で記載された方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）プロパン－２－イル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレートは、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）を（Ｒ）－６－（（１－（（２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－４－イル）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸に置き換えたことを除いて、実施例３に記載された方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６６９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ＴＦＡ（２．５ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１－（（３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６（７Ｈ）－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）プロパン－２－イル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（５５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、室温で５分間撹拌した後、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、濾過し、ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－６－（（１－（（３－アミノ－４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２１３）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，５Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３５－１．３０（ｍ，２Ｈ），１．０４－０．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１４
（Ｒ）－６－（（１－（（３－アミノ－４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドヒドロクロリド（２１４）
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（２－（（１－（（３－（（４－クロロベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）プロパン－２－イル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレートは、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）を（Ｒ）－６－（（１－（（２－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－４－イル）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸に置き換え、４－（アミノメチル）ベンゾニトリルヒドロクロリドを（４－クロロフェニル）メタンアミンに置き換えたことを除いて、実施例３に記載された方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６７８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（２－（（１－（（３－（（４－クロロベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）プロパン－２－イル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（５５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液を、０℃まで冷却した後、効率的に撹拌しながら数分間ＡｃＣｌ（１５０μＬ、２．１１０ｍｍｏｌ、２６．０当量）の滴下で処理した。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に懸濁し、次いで固体生成物を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）ですすぎ、乾燥させて、Ｒ）－６－（（１－（（３－アミノ－４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドヒドロクロリド（２１４）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．５８（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，２Ｈ），１．１２（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１５
（（１－（（３－（（４－クロロベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－Ｄ－バリン（２１５）
ステップ１：ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）－６－（（１－（（３－アミノ－４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２１４）（４２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＥＡ（０．１２８ｍＬ、０．７３１ｍｍｏｌ、１０．０当量）の溶液を、Ｂｏｃ２Ｏ（０．０２６ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理し、室温で一晩撹拌し、次いで、ＳｉＯ２に乾燥状態でロードして、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－（（１－（（３－（（４－クロロベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－１－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）カルバメートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．８７（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｈ，Ｊ＝６．２，５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｑ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３４－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．０２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－（（１－（（３－（（４－クロロベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－１－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）カルバメート（３８ｍｇ、０．０５９５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮＭＯ（８６ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ、１２．３当量）及び水（０．０１３ｍＬ、０．７３１ｍｍｏｌ、１２．３当量）の溶液に、ＴＰＡＰ（２．５７ｍｇ、７．３１μｍｏｌ、０．１２３当量）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した後、ｉ－ＰｒＯＨ（０．１ｍＬ）でクエンチし、水（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＫＨＳＯ４で酸性化させた。混合物をＥｔＯＡｃ（５×３ｍＬ）で
抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＳｉＯ２にロードして乾燥させ、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０～１００％（３：１ ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ＋１％ＡｃＯＨ）／ヘプタン）によって精製して、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（１－（（３－（（４－クロロベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－Ｄ－バリンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６５２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ＴＦＡ（１ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（１－（（３－（（４－クロロベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－Ｄ－バリン（１６ｍｇ、０．０２４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、室温で３０分間撹拌した後、濃縮した。残渣を１：１ ＭｅＯＨ－ＤＭＳＯ（１．６ｍＬ）に溶解し、濾過し、ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、（（１－（（３－（（４－クロロベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－Ｄ－バリン（２１５）トリフルオロアセテートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，２Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｑ，Ｊ＝８．３，６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔｄ，Ｊ＝１１．０，６．３Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１６
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２１６）
ステップ１：エチル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－１－（２－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートは、エチル１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－５）をエチル７－オキソ－１－（２－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピ
ラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－４６）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－６）に対する手順を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８６－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６０（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２７－１．２４（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．０６（ｍ，４Ｈ），０．９９－０．９０（ｍ，２１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－１－（２－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドは、エチル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－６）をエチル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－１－（２－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、実施例１で記載された方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｍ，２１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－１－（２－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、５．０当量）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、真空中で濃縮した。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－ヒドロキシエチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２１６）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の表１５における化合物は、実施例２１６中の化合物（２１６）について記載されたものと類似した手順に従って調製した。
実施例２２２
Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２２２）
ステップ１：エチル６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－１－（２－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートは、エチル１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－５）をエチル７－オキソ－１－（２－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－４６）に置き換え、１－（ブロモメチル）－１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－１）を１－（ブロモメチル）－１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－２）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－６）に対する手順を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１－（２－ヒドロキシエチル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸は、反応が４０℃であっ
たこと、及びエチル１－メチル－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１３）をエチル６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－１－（２－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１４）の合成のための方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５７（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．３０－１．２２（ｍ，４Ｈ），１．０７－１．０２（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．９０（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３：１－（２－（アリルオキシ）エチル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸は、エチル６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートを１－（２－ヒドロキシエチル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸に置き換えたことを除いて、実施例８７のステップ１に記載された方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：１－（２－（アリルオキシ）エチル）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドは、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）を１－（２－（アリルオキシ）エチル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸に置き換え、４－（アミノメチル）ベンゾニトリルヒドロクロリドを（４－クロロフェニル）メタンアミンに置き換えたことを除いて、実施例３に記載された方法を用いて得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ－（４－クロロベンジル）－１－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２２２）は、エチル１－（４－メトキシベンジル）－６－（（１－（（２－メチルブタ－３－エン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートを１－（２－（アリルオキシ）エチル）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－２９）の合成においてステップ２で記載された方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７－７．２７（ｍ，５Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ
＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６７－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．９９（ｍ，２Ｈ），０．９１－０．８３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２３
１－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２２３）
ステップ１：エチル１－（２－ヒドロキシエチル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートは、４－（（４－（１－メチル－６－（（１－（（２－メチル－１－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ベンゾニトリルをエチル６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－１－（２－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）エチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、実施例１０５のステップ５で記載された方法を用いて得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：エチル１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）エチル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートは、エチル１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１０）をエチル１－（２－ヒドロキシエチル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７
－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換え、１－（ブロモメチル）－１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－１）をｔｅｒｔ－ブチル１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシドに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１１）の合成で記載された手順を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６９．４［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）エチル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸は、エチル１－メチル－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１３）をエチル１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）エチル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１４）の合成で記載された方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４１．４［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（３－（（４－クロロベンジル）カルバモイル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）エトキシ）エチル）カルバメートは、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）を１－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）エチル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸に置き換え、４－（アミノメチル）ベンゾニトリルヒドロクロリドを（４－クロロフェニル）メタンアミンに置き換えたことを除いて、実施例３に記載された方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６４．１［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
ステップ５：１－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２２３）は、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（１－（（３－（（４－クロロベンジル）カルバモイル）－１－メチル－７－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－Ｄ－バリンをｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（３－（（４－クロロベンジル）カルバモイル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）エトキシ）エチル）カルバメートに置き換えたことを除いて、実施例２１５のステップ３で記載された方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１（ｂｒｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２２（ｍ，４Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５８－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．０８－１．００（ｍ，２Ｈ），０．９２－０．８５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２４
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－ヒドロキシプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２２４）
ステップ１：エチル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－ヒドロキシプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートは、エチル１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－５）をエチル１－（２－ヒドロキシプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－４７）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－６）に対する手順を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７０－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．００（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．７０（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３８（ｍ，３Ｈ），１．２７－１．２４（ｍ，５Ｈ），１．０６－１．０３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－ヒドロキシプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸は、エチル１－メチル－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１３）をエチル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－ヒドロキシプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１４）の合成のための方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－ヒドロキシプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２２４）は、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）を６－（（１－（シクロプロピルスルホニル
）シクロプロピル）メチル）－１－（２－ヒドロキシプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸に置き換え、ヒドラジンを４－（アミノメチル）ベンゾニトリルヒドロクロリドに置き換えたことを除いて、実施例２６のステップ１で記載された方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２５及び実施例２２６
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－ヒドロキシプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２２５）
及び
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－ヒドロキシプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２２６）
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－ヒドロキシプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２２５）及び（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－ヒドロキシプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２２６）は、Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－ヒドロキシプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドのキラルＳＦＣ分離によって得た。
特に指示がない限り、実施例は、相対立体化学を示す。ＳＦＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ－３、５－４０％ｉ－ＰｒＯＨ（０．０５％Ｅｔ２ＮＨ）、３ｍＬ／分
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－ヒドロキシプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２２５）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６８－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．１５－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７５（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．２３（ｍ，５Ｈ），１．１３－１．０４（ｍ，２Ｈ），１．０４－１．００（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ：Ｒｔ＝１．９６５分、１００％ｅｅ
（Ｒ）－又は（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－ヒドロキシプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２２６）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．２９（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．１５－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７５（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．２３（ｍ，５Ｈ），１．１３－１．０４（ｍ，２Ｈ），１．０４－１．００（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ：Ｒｔ＝２．１４０分、９８％ｅｅ
実施例２２７
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－１－（２－オキソブチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２２７）
ステップ１：エチル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートは、エチル１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－５）をエチル１－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－４９）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－６）に対する手順を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７７（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．８３－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔｔ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３１－１．１８（ｍ，６Ｈ），１．１６－１．０１（ｍ，７Ｈ），０．８７－０．７２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸は、エチル１－メチ
ル－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１３）をエチル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１４）の合成のための方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－１－（２－オキソブチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２２７）は、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）を６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸に置き換えたことを除いて、実施例３で記載された方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５３－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０９－０．９９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２８
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２２８）
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２２８）は、エチル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－６）をエチル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（（１－ヒドロキシシクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換えたことを除いて、実施例１で記載された方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ
，２Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．０６（ｍ，２Ｈ），１．０６－１．０１（ｍ，２Ｈ），０．８８－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．７４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２９
Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２２９）
ステップ１：エチル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートは、エチル１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－５）をエチル１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－５１）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－６）に対する手順を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ－（４－クロロベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２２９）は、エチル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－６）をエチル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートに置き換え、４－（アミノメチル）ベンゾニトリルヒドロクロリドを（４－クロロフェニル）メタンアミンに置き換えたことを除いて、実施例１に記載された方法を用いて得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１６－７．１３（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．５４（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．７９－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６９（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．１７（ｍ，８Ｈ），１．１０－１．０２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の表１６における化合物は、実施例２２９中の化合物（２２９）について記載されたものと類似した手順に従って調製した。
実施例２３６
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２３６）
ステップ１：エチル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（単量体）及び３－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－３－（エトキシカルボニル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）プロピル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テト
ラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（二量体）は、エチル１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－５）をエチル１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－５３）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－６）のための手順を用いて得た。
エチル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（単量体）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－３－（エトキシカルボニル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）プロピル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ダイマー）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸は、エチル１－メチル－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１３）を、エチル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（単量体）又は３－（６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－３－（エトキシカルボニル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）プロピル６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（二量体）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１４）の合成のための方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２３６）。
は、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）を６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸に置き換え、ヒドラジンを４－（アミノメチル）ベンゾニトリルヒドロクロリドに置き換えたことを除いて、実施例２６のステップ１で記載された方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．３０（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．６７（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．８０－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４３（ｍ，３Ｈ），３．２５－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２４（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０６－１．０４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）：ｍ／ｚ５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３７
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－（３－ヒドロキシプロピル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２３７）
ステップ１：エチル１－（３－ヒドロキシプロピル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（単量体）及び３－（３－（エトキシカルボニル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）プロピル１－（３－ヒドロキシプロピル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（二量体）は、エチル１－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－５）をエチル１－（３－ヒドロキシプロピル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－５３）に置き換え、１－（ブロモメチル）－１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－１）を１－（ブロモメチル）－１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロパン（ｉｎｔ－２）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－６）のための手順を用いて得た。
エチル１－（３－ヒドロキシプロピル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（単量体）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（３－（エトキシカルボニル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）プロピル１－（３－ヒドロキシプロピル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリ
ジン－３－カルボキシレート（ダイマー）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１－（３－ヒドロキシプロピル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸は、エチル１－メチル－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１３）を、エチル１－（３－ヒドロキシプロピル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（単量体）又は３－（３－（エトキシカルボニル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－イル）プロピル１－（３－ヒドロキシプロピル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（二量体）に置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１４）の合成のための方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－（３－ヒドロキシプロピル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２３７）は、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）を１－（３－ヒドロキシプロピル）－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸に置き換え、ヒドラジンを４－（アミノメチル）ベンゾニトリルヒドロクロリドに置き換えたことを除いて、実施例２６のステップ１で記載された方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．６６（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．７４－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５８－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．０４－１．０３（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．８８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３８
１－（２－（２－ブロモエトキシ）エチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２３８）
ステップ１：ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（４９）（１００ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）エタン（４７．８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（１３４ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理した。室温で２時間後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈し、次いで層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０～１００％、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１－（２－（２－ブロモエトキシ）エチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２３８）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，６．３Ｈｚ，４Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．３１－１．２１（ｍ，１Ｈ），１．１１－１．０４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３９
エチレングリコール大環状Ｎ－（４－シアノベンジル）カルボキサミド（２３９）
ステップ１：エチル６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－２９）（７５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）エタン（１．５１ｇ、６．５０ｍｍｏｌ、４．５当量）を、ＤＭＦ（７．２ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（鉱油中６０％、１４４ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、２．５当量）を２３℃で添加した（ガス発生）。混合物を２０分間超音波処理した後、２０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ及びＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、エチル６－（（１－（（１－（２－（２－ブロモエトキシ）エトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－４、５、６、７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３、４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートを得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．６１（ｍ，８Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０９－０．９９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：ＴＦＡ（３．５ｍＬ）中のエチル６－（（１－（（１－（２－（２－ブロモエトキシ）エトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－（４－メトキシベンジル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（５１０ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、３０℃で３時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、固体Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ１０に塩基性化した（ガス発生）。水層をＥｔＯＡｃ（３×４ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル６－（（１－（（１－（２－（２－ブロモエトキシ）エトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．８７－３．６２（ｍ，１６Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．６１－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，７Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１６－１．０６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のエチル６－（（１－（（１－（２－（２－ブロモエトキシ）エトキシ）－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（７４３ｍｇ、２．２８１ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を、室温で１６時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物を、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、５０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、エチレングリコール大環状エチルエステルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，５Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），１．６１（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：エチレングリコール大環状カルボン酸は、エチル１－メチル－６－（（１－（（１－メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（ｉｎｔ－１３）をエチレングリコール大環状エチルエステルに置き換えたことを除いて、中間体（ｉｎｔ－１４）の合成について記載した方法を用いて得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：エチレングリコール大環状Ｎ－（４－シアノベンジル）カルボキサミド（２３９）は、６－（（１－（シクロプロピルスルホニル）シクロプロピル）メチル）－１
－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（ｉｎｔ－１１）をエチレングリコール大環状カルボン酸に置き換えたことを除いて、実施例３に記載される方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４７（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．４Ｈｚ，４Ｈ），３．５４（ｓ，６Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，２Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４０
エチレングリコール大環状Ｎ－（４－クロロベンジル）カルボキサミド（２４０）
エチレングリコール大環状Ｎ－（４－クロロベンジル）カルボキサミド（２４０）は、ステップ５で４－（アミノメチル）ベンゾニトリルを（４－クロロフェニル）メタンアミンに置き換えたことを除いて、実施例２４０に記載される手順を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，６Ｈ），３．３７（ｓ，４Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４１
ラクタム大環状Ｎ－（４－シアノベンジル）カルボキサミド（２４１）
ステップ１：ＤＭＦ（５００ｍＬ）中のＮ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチ
ル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（４９）（１００ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）エタン（４７．８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（１３４ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、２．０当量）で室温にて処理した。２時間後、ＮａＮ３（２６．８ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、２．０当量）を一度に添加し、混合物を室温で３０分間、次いで４０℃で１２時間撹拌した。追加のＮａＮ３（２６．８ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を６０℃まで１時間加熱した後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０～１００％、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１－（２－（２－ジアゾエトキシ）エチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１－（２－（２－ジアゾエトキシ）エチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮＭＯ一水和物（１８１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１０当量）を、ＭｅＣＮ（７００μＬ）に溶解した後、ＴＰＡＰ（３．７６ｍｇ、１０．６９ｍｏｌ、０．０８当量）を室温で添加した。２時間後、追加のＴＰＡＰ（３．７６ｍｇ、１０．６９μｍｏｌ、０．０８当量）を添加した。１時間撹拌した後、反応混合物をｉ－ＰｒＯＨ（１００μＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣を２Ｍ ＮａＨＳＯ４でｐＨ３に酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（６×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－（（１－（（１－（２－（２－ジアゾエトキシ）エチル）－３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－７－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロパン酸及び１－（２－（２－ジアゾエトキシ）エチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドの約５：１の混合物を含有する油状物を得た。
ステップ３：ステップ２からの粗材料である、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（２４．６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＭＡＰ（１．６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液に、ＥＤＣ（３８．４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で一度に添加した。１時間後、反応混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０～１００％、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ペルフルオロフェニル２－（（１－（（１－（２－（２－ジアゾエトキシ）エチル）－３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－７－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロパノエートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６６－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ
，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，６Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７７９．６［Ｍ＋Ｈ］＋．更に、アルデヒドを精製中に回収した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄｔ，Ｊ＝２６．７，５．８Ｈｚ，４Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，９Ｈ），１．４９（ｓ，２Ｈ），１．１０（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：トルエン（１０ｍＬ）中のペルフルオロフェニル２－（（１－（（１－（２－（２－ジアゾエトキシ）エチル）－３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－７－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロパノエート（３６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰｈ３Ｐ（３６．４ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を、１１０℃まで４時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、次いで、残渣を４：１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、６０℃で１４時間加熱した。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ｆ＝０．３、７０％（３：１ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ）／ヘプタン）で精製した。シリカを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中で撹拌し、濾過し、濃縮して、半純粋材料を得た。ＲＰ－ＨＰＬＣによって更に精製して、ラクタム大環状Ｎ－（４－シアノベンジル）カルボキサミド（２４１）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６２－３．５８（ｍ，６Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９５－１．７０（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｓ，２Ｈ），０．９９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４２
アミン大環状Ｎ－（４－シアノベンジル）カルボキサミド（２４２）
ステップ１：ＤＭＦ（５００ｍＬ）中のＮ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（４９）（１００ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１－ブロモ－２－（２－ブロモエトキシ）エタン（４７．８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（１３４ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、２．０当量）で室温にて処理した。２時間後、ＮａＮ３（２６．８ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、２．
０当量）を一度に添加し、混合物を室温で３０分間、次いで４０℃で１２時間撹拌した。追加のＮａＮ３（２６．８ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を６０℃まで１時間加熱した後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、０～１００％、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１－（２－（２－ジアゾエトキシ）エチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１－（２－（２－ジアゾエトキシ）エチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮＭＯ一水和物（１８１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１０当量）を、ＭｅＣＮ（７００μＬ）に溶解した後、ＴＰＡＰ（３．７６ｍｇ、１０．６９ｍｏｌ、０．０８当量）を室温で添加した。２時間後、追加のＴＰＡＰを添加し（３．７６ｍｇ、１０．６９μｍｏｌ、０．０８当量）添加した。１時間撹拌した後、反応混合物をｉ－ＰｒＯＨ（１００μＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣を２Ｍ ＮａＨＳＯ４でｐＨ３に酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（６×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－（（１－（（１－（２－（２－ジアゾエトキシ）エチル）－３－（（４－シアノベンジル）カルバモイル）－７－オキソ－１，４，５，７－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）メチル）シクロプロピル）スルホニル）－２－メチルプロパン酸及び１－（２－（２－ジアゾエトキシ）エチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドの約５：１の混合物を得た。
ステップ３：トルエン（３ｍＬ）中の１－（２－（２－ジアゾエトキシ）エチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（実施例２４１のステップ３から得た）（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰｈ３Ｐ（１９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を、１１０℃まで１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＮａＢＨ４（２．８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、３．０当量）を一度に添加した。１０分後、ＭｅＯＨ（１００μＬ）を添加し（ガス発生）、その後混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、アミン大環状Ｎ－（４－シアノベンジル）カルボキサミド（２４２）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）δ８．９３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７１－３．８７（ｍ，６Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０５（ｂｒｓ，２Ｈ），１．２４－１．７７（ｄ，Ｊ＝７５．６Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４３
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（Ｎ－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキ
サミド（２４３）
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（Ｎ－（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２４３）は、２－ブロモピリジンを（６－ブロモ－２－ピリジル）メタノールに置き換えたことを除くいて、実施例１５５に提供される手順を用いて合成された（例えば、Ｗａｎｇら，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．」第７～１０頁、第５３巻（２０１２年））。中間体１５５ａは、メチルアミンがＮＨ３に置き換えられたことを除いて、実施例１２３のステップ４に記載の方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９１（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｓ，２Ｈ），１．１６（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７４．８６．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４４
６－（（１－（Ｎ－（６－アセトアミドピリジン－２－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２４４）
６－（（１－（Ｎ－（６－アセトアミドピリジン－２－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２４４）は、２－ブロモピリジンをＮ－（６－アミノピリジン－２－イル）アセトアミドに置き換えたことを除いて、実施例１５５に提供される手順を用いて合成した。中間体１５５ａは、メチルアミンがＮＨ３に置き換えられたことを除いて、実施例１２３のステップ４に記載の方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，２Ｈ），８．９３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．
８３－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１３－１．０５（ｍ，２Ｈ）．１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７５．０７．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４５
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（Ｎ－（ピラジン－２－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２４５）
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（Ｎ－（ピラジン－２－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２４５）は、２－ブロモピリジンを２－ブロモピラジンに置き換えることを除いて、実施例１５５に提供される手順を用いて合成した。中間体（１５５ａ）は、メチルアミンがＮＨ３に置き換えられたことを除いて、実施例１２３のステップ４に記載の方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９１（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｓ，２Ｈ），１．１６（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７４．８６．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４６
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（Ｎ－フェニルスルファモイル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２４６）
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－（Ｎ－フェニル
スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２４６）は、２－ブロモピリジンをブロモベンゼンに置き換えることを除いて、実施例１５５に提供される手順を用いて合成した。中間体（１５５ａ）は、メチルアミンがＮＨ３に置き換えられたことを除いて、実施例１２３のステップ４に記載の方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７３（ｓ，２Ｈ），８．９４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０８－７．６９（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．１８（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｑ，Ｊ＝４．９，４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１０－０．８９（ｍ，２Ｈ）．１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７４．７６．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４７
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（Ｎ－（３－フルオロピリジン－２－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２４７）
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（Ｎ－（３－フルオロピリジン－２－イル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２４７）は２－ブロモピリジンを３－フルオロピリジン－２－アミンに置き換えることを除いて、実施例１５５に提供される手順を用いて合成した。中間体（１５５ａ）は、メチルアミンがＮＨ３に置き換えられたことを除いて、実施例１２３のステップ４に記載の方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２７．１，８．７Ｈｚ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，２Ｈ），１．１３（ｓ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７５．１７．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４８
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（Ｎ－（２－シアノフェニル）スルファモイル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２４８）
（１５５ａ）は、メチルアミンがＮＨ３に置き換えられたことを除いて、実施例１２３のステップ４に記載の方法を用いて得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．４１（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．２６－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｓ，２Ｈ），１．２７－１．１０（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７７．９６．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４９～２５１
Ｎ－（４－クロロ－３－フルオロベンジル）－６－（（１－（（３，４－ジヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド
Ｎ－（４－クロロ－３－フルオロベンジル）－６－（（１－（（３，４－ジヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２４９）は、（４－クロロフェニル）メタンアミンを（４－クロロフェニル）－メタンアミンを（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－メタンアミンに置き換えることを除いて、実施例１８９に提供される手順を用いて合成した。鏡像異性体（２５０、２５１）は、実施例１９０及び１９１に記載されているような様式でキラルＳＦ
Ｃ分離によって得た。
Ｎ－（４－クロロ－３－フルオロベンジル）－６－（（１－（（３，４－ジヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２４９）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１９－４．０３（ｍ，５Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．５３（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，５Ｈ），１．５０－１．２４（ｍ，８Ｈ），１．０７－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．９２（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７５．６１（ｄ，Ｊ＝８３．６Ｈｚ），－１１６．８７－－１１７．８３（ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－Ｎ－（４－クロロ－３－フルオロベンジル）－６－（（１－（（３，４－ジヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２５０）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１９－４．０３（ｍ，５Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．５３（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，５Ｈ），１．５０－１．２４（ｍ，８Ｈ），１．０７－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．９２（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７５．６１（ｄ，Ｊ＝８３．６Ｈｚ），－１１６．８７－－１１７．８３（ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ：Ｒｔ＝４．８７分、９９％ｅｅ。
（Ｓ）－Ｎ－（４－クロロ－３－フルオロベンジル）－６－（（１－（（３，４－ジヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２５１）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１９－４．０３（ｍ，５Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．５３（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，５Ｈ），１．５０－１．２４（ｍ，８Ｈ），１．０７－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．９２（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７５．６１（ｄ，Ｊ＝８３．６Ｈｚ），－１１６．８７－－１１７．８３（ｍ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＳＦＣ：Ｒｔ＝６．４７分、９９％ｅｅ。
実施例２５２
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（３，４－ジヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（３，４－ジヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２５２）は、（４－クロロフェニル）メタンアミンを４－（アミノメチル）ベンゾニトリルに置き換えることを除いて、実施例１８９に提供される手順を用いて合成した。鏡像異性体（１９２）及び（１９３）は、実施例１９０及び１９１に記載されているように類似する様式で、キラルＳＦＣ分離によって得た。
Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（３，４－ジヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２５２）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１９－４．００（ｍ，５Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．５３（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，５Ｈ），１．０８－０．９２（ｍ，２Ｈ）．１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７５．３３，－８３．９２，－８４．５８．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（３，４－ジヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１９２）：１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７５．３３、－８３．９２、－８４．５８。
（Ｒ）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（３，４－ジヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－１－メチル－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（１９３）：１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７５．３３、－８３．９２、－８４．５８。
実施例２６２
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－スルファモイルシクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド
Ｎ－（４－シアノベンジル）－１－メチル－７－オキソ－６－（（１－スルファモイルシクロプロピル）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（２６２）は、ＮＨ３を対応するアミンに置き換えることを除いて、実施例１２９に提供される手順を用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１４－０．８９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
本開示の化合物はまた、本開示の範囲内の他の化合物の合成における中間体としても機能し得る。一例として、実施例１５５が参照され、ここでは本実施例２６２が、最終生成物実施例１５５に対する中間体（１５５ａと表示）として機能する。
本発明の化合物の生物活性は以下の方法を用いて決定した。
ＣＭＶ及びＨＳＶポリメラーゼタンパク質生成
昆虫細胞発現系における可溶性発現を増強するために、ヒトＣＭＶ ＤＮＡポリメラーゼＵＬ５４及びヒトＨＳＶ ＤＮＡポリメラーゼＵＬ３０の両方を、全長の野生型組換えタンパク質のＮ末端ＭＢＰ融合として生成した。タンパク質はバキュロウイルス形質導入を介してｓｆ９昆虫細胞で発現し、細胞を４８時間後に回収した。可溶性タンパク質を、Ｎ末端ヘキサ－ヒスチジンタグを介した標準Ｎｉ－ＩＭＡＣ精製戦略、続いてヘパリン親和性クロマトグラフィを用いて精製した。両方の最終的なＭＢＰ融合タンパク質が９０％超の純度であり、ＵＬ５４の収率は培養物１リットル当たり最大１．８ｍｇ、ＵＬ３０では培養物１リットル当たり最大１５ｍｇであった。全ての精製ステップを氷上で実行し、氷上で冷却した緩衝液及びＦＰＬＣ画分コレクタを６℃に設定した。最終ＵＬ５４タンパク質を濃縮し、３５ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、３７５ｍＭ ＮａＣｌ、４２．５％グリセロール、及び１ｍＭ ＴＣＥＰを含有する緩衝液中で－２０℃にて保存した。ＵＬ３０タンパク質を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、４２０ｍＭ ＮａＣｌ、２０％グリセロール、６ｍＭイミダゾール、及び０．８ｍＭ ＤＴＴを含有する緩衝液中に－８０℃にて保存した。
ＣＭＶ及びＨＳＶポリメラーゼ生化学アッセイ
Ｍａらに記載されているように、分子ビーコンに基づくアッセイを用いて、ＤＮＡポリメラーゼ活性を測定した。１００ｐＭ ＣＭＶポリメラーゼ又は６２５ｐＭ ＨＳＶポリメラーゼを、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ＝７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ Ｍ
ｇＣｌ２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）－２０、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、１０％スクロース、及び１ｍＭ ＤＴＴを含有する緩衝液に添加した。阻害剤を、室温で３０分間ポリメラーゼとともにプレインキュベートした。１．２５ｕＭ ｄＡＴＰ、１．２５ｕＭ
ｄＣＴＰ、１．２５ｕＭ ｄＴＴＰ、１．２５ｕＭ ｄＧＴＰ、２００ｎＭプライマＢ（５’－ＧＡＣ ＧＧＧ ＡＡＧ－３’５’－ＧＡＣ ＧＧＧ ＡＡＧ－３’）及び１００ｎＭ分子ビーコン（５’－５，６－ＦＡＭ－ＣＣＴＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＴＧＴＡＣＴＴＣＣＣＧＴＣＡＧＡＧＡＧＧ－ＢＨＱ１－３’）を含有する混合物を添加することによって、反応を開始した。ヒトＣＭＶポリメラーゼの場合、反応物を室温で６０分間インキュベートした。ＨＳＶポリメラーゼの場合、反応物を室温で２０分間インキュベートした。次いで、反応を、Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０１リーダ（蛍光）で４８０ｎｍの励起及び５３５ｎｍの発光を用いて読み取った。ＩＣ５０は内部Ｎｏｖａｒｔｉｓソフトウェア（Ｈｅｌｉｏｓ）を用いて決定された。参考文献：Ｍａら（２００６年）「Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ ＤＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｕｓｉｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｅａｃｏｎ．」、「Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第３５３巻第１号第１４１～１４３頁
ＣＭＶポリメラーゼ及びＨＳＶポリメラーゼアッセイプロトコル
１００ｐＭのＣＭＶポリメラーゼ又は６２５ｐＭのＨＳＶポリメラーゼを、２０ｍＭのトリス、ｐＨ＝７．５、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＴｗｅｅｎ（登録商標）－２０、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、１０％のスクロース、及び１ｍＭのＤＴＴを含有する緩衝液に添加した。阻害剤を、室温で３０分間ポリメラーゼと共にプレインキュベートした。１．２５ｕＭ ｄＡＴＰ、１．２５ｕＭ ｄＣＴＰ、１．２５ｕＭ ｄＴＴＰ、１．２５ｕＭ ｄＧＴＰ、２００ｎＭプライマＢ（５’－ＧＡＣ ＧＧＧ
ＡＡＧ－３’５’－ＧＡＣ ＧＧＧ ＡＡＧ－３’）及び１００ｎＭ分子ビーコン（５’－５，６－ＦＡＭ－ＣＣＴＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＴＧＴＡＣＴＴＣＣＣＧＴＣＡＧＡＧＡＧＧ－ＢＨＱ１－３’）を含有する混合物を添加することによって、反応を開始した。ヒトＣＭＶポリメラーゼの場合、反応物を室温で６０分間インキュベートした。ＨＳＶポリメラーゼの場合、反応物を室温で２０分間インキュベートした。次いで、反応を、Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０１リーダ（蛍光）で４８０ｎｍの励起及び５３５ｎｍの発光を用いて読み取った。
細胞ヘルペスウイルス複製アッセイ
化合物の希釈：
全てのウイルスアッセイについて、１０ｍＭのＤＭＳＯストック化合物溶液を、９６ウェルの透明な丸底プレート中３．１６倍希釈でＤＭＳＯにおいて段階希釈した。次いで、化合物をアッセイ培地で１：２０に希釈し、続いてこれらの希釈液１０μＬを、０．５％ＤＭＳＯ／アッセイ培地中０．０１５９μＭ～５０μＭ又は０．５％ＤＭＳＯ／アッセイ培地中０．００３１８～１０μＭのいずれかの範囲の最終化合物濃度で、細胞に添加した。
ＣＭＶルシフェラーゼアッセイ：
アッセイは、ルシフェラーゼをコードするＨＣＭＶを使用する。ルシフェラーゼはＡＤ１６９株において後期ウイルス遺伝子（ｐｐ２８）プロモータの制御下で発現されるため、レポータの発現は、ウイルスＤＮＡ複製に依存する。ウイルス侵入からＤＮＡ複製までの任意の段階に影響を及ぼす化合物は、ルシフェラーゼレベルの変化をもたらす。
化合物１～２４２について、化合物の存在下又は非存在下でのウイルス複製を、以下の手順に従ってルシフェラーゼ活性によって測定した：新生児正常ヒト皮膚線維芽細胞（ＮＮ－ＮＨＤＦ、ＡＴＣＣカタログ番号２０１～０１０より）を、アッセイ培地（ＤＭＥＭ
／高グルコース／グルタミンなし／フェノール赤色培地なし（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号３１０５３）中、２％ＦＢＳ、４ｍＭ ＧｌｕｔａＭａｘ（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号３５０５０））にて、８０ｕＬ／ウェルで９６ウェル白色ソリッド底板に９，０００細胞／ウェルで播種した。３７℃で２時間後、アッセイ培地又は５％ＤＭＳＯ（最終０．５％ＤＭＳＯ／ウェル）で希釈した１０ｕＬの化合物を添加し、プレートを３７℃に戻した。１時間後、アッセイ培地で希釈した１０ｕＬのウイルスを、最終的な多重感染度（Multiplicity of Infection：ＭＯＩ）１で添加した。プレート
を３７℃で７２時間インキュベートした。感染後７２時間（ｈｐｉ）で、プレートを室温に平衡化した。２５分後、１００ｕＬのＲｅｎｉｌｌａ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｅ２７５０）を各ウェルに添加し、１０分間インキュベートした。光から保護するためにプレートを覆った。発光をＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳ（登録商標）で測定した。
以下の対照はデータ分析に含まれた：ウイルスなし、化合物なし（０．５％ＤＭＳＯ）＝ＩＣ（最大阻害対照）；ウイルス、化合物なし（０．５％ＤＭＳＯ）＝ＮＣ（中立的対照）。内部Ｎｏｖａｒｔｉｓソフトウェア（Ｈｅｌｉｏｓ）を用いてデータを分析した。対照（ＮＣ、ＩＣ）の平均を使用し、以下の式を用いて結果を％スケールに正規化した。
％対照＝１００－（１００＊（試料値－ＮＣ）／（ＩＣ－ＮＣ））。
各化合物について、ソフトウェアは４パラメータロジスティックモデルを用いてＥＣ５０を導出した。
化合物２４３～２６２のＣＭＶルシフェラーゼアッセイ。
化合物２４３～２６２を、以下のように発光アッセイで試験した。
ＡＲＰＥ－１９細胞を、増殖培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２Ｇｌｕｔａｍａｘ＋１０ウシ胎児血清（ＦＢＳ）＋ＰｅｎＳｔｒｅｐ）中で維持し、完全なコンフルエンスに達する前に、遠心管に移し、１０００ｒｐｍで５分間回転させた。細胞をアッセイ培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２ Ｇｌｕｔａｍａｘ＋２％ＦＢＳ＋ＰｅｎＳｔｒｅｐ）に再懸濁し、計数した。細胞密度を１ミリリットル当たり１００万個の細胞に調整し、５０ｍＬ円錐管中で２時間振盪しながら、ＨＣＭＶ－Ｒｌｕｃウイルス（ＡＤ１６９ ｐｐ２８－ｈＲｌｕｃ ｒＵＬ１３１；ＭＯＩ０．６）に感染させた。感染性懸濁液を１０倍（１００，０００細胞／ミリリットル）に希釈した後、試験する化合物を予めスポットした３８４ウェルプレートに、８０００個の細胞を直接播種する。細胞を摂氏３７度で７２時間インキュベートした。次いで、細胞を室温に置き、Ｒｅｎｉｌｌａ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）試薬の添加前に２０分間平衡化させた。室温で１０分間インキュベートした後、マイクロプレートリーダで発光を測定した。
ＨＳＶ－１ ｑＰＣＲアッセイ：アッセイは、ＨＳＶ－１ウイルス（ＡＴＣＣカタログ番号ＶＲ－１４９３）のＫＯＳ株を使用する。化合物の存在下又は非存在下でのウイルス複製を、以下の手順に従ってｑＰＣＲによって測定した：ＮＮ－ＮＨＤＦ細胞を、８０μＬ／ウェルのアッセイ培地（ＣＭＶと同じ）中の９６ウェル白色壁透明底プレート中に９，０００細胞／ウェルで播種し、層流フード中で室温にて２０分間放置し、続いて３７°Ｃでインキュベートした。１時間後、１０μＬの希釈化合物、又は対照として１０μＬの５％ＤＭＳＯを、各ウェルに添加した（最終０．５％ＤＭＳＯ）。１時間後、ウイルスを最終ＭＯＩ０．０１で、１０ｕＬ／ウェルアッセイ培地中に添加した。次いで、細胞を３７℃でインキュベートした。２４時間後、培地を取り出し、細胞を１００μＬのＤＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号２１－０３１－ＣＶ）で１回洗浄し、ｐｒｅｐＧＥＭ（登録商標）組織キット（ＺｙＧＥＭ、カタログ番号ＰＴＩ０５００Ｋ）を用いて、１００μＬのｐｒｅｐＧＥＭ（登録商標）マスタミックス（８９μＬＨのＨ２Ｏ、１０μ
Ｌの１０倍ｐｒｅｐＧＥＭ（登録商標）緩衝液、ウェル当たり１μＬのｐｒｅｐＧＥＭ（登録商標）酵素）を各ウェルに添加することによって溶解した。プレートをアルミニウムホイルシーラで密封し、７５℃で１５分間ヒートブロック上にて溶解した。次いで、プレートを軽い振盪で室温まで放冷した後、ｑＰＣＲ設定に進んだ。
ＶＺＶ ｑＰＣＲ アッセイ：このアッセイは、ＶＺＶ Ｅｌｌｅｎ株感染ＭＲＣ－５細胞（ＡＴＣＣカタログ番号ＶＲ－１３６７）との共感染を使用する。化合物の存在下又は非存在下でのウイルス複製を、以下の手順に従ってｑＰＣＲによって測定した：１２，０００個の感染していないＭＲＣ－５細胞を、９０μＬ／ウェルのアッセイ培地（ＥＭＥＭ中４％ＦＢＳ（ＡＴＣＣｃａｔ＃３０－２００３））の９６ウェル白色壁透明底プレート中において、感染細胞対非感染細胞が１対１０の比でＶＺＶ感染ＭＲＣ－５細胞と混合した。３７℃で１時間後、１０μＬの希釈化合物、又は対照として１０μＬの５％ＤＭＳＯを、各ウェルに添加した（最終０．５％ＤＭＳＯ）。次いで、細胞を３７℃でインキュベートした。感染細胞対非感染細胞の選択された比率により、ＶＺＶ Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ Ｅａｒｌｙ ６２遺伝子の免疫蛍光染色によって検出されるように、共培養から６時間後におよそ３％のＶＺＶ陽性細胞が得られた。２日後、培地を取り出し、細胞を１００μＬのＤＰＢＳで１回洗浄し、上記のようにｐｒｅｐＧＥＭ組織キットを用いて溶解した。
ＥＢＶ ｑＰＣＲアッセイ：このアッセイは、ＥＢＶにより潜伏感染しているＳＮＵ－７１９胃がん細胞株を使用する。化学試薬で再活性化した際、ＥＢＶ ＤＮＡコピー数をｑＰＣＲによって測定した。化合物の存在下又は非存在下でのウイルス複製を、以下の手順に従って測定した：ＳＮＵ－７１９細胞を、９６ウェル透明底プレートに２×１０４細胞／ウェルで播種し、黒色には８０μＬ／ウェルのアッセイ培地（ＲＰＭＩ １６４０中２％ＦＢＳ（ＡＴＣＣカタログ番号３０－２００１））で播種した。３７℃で１時間後、１０μＬの希釈化合物、又は対照として１０μＬの５％ＤＭＳＯを、各ウェルに添加した（最終０．５％ＤＭＳＯ）。次いで、ウイルスの溶解複製を、２０ｎｇ／ｍＬのテトラデカノイルホルボールアセテート（tetradecanoyl phorbol acetate：ＴＰＡ）と３ｍＭ
の酪酸ナトリウム（sodium butyrate：ＮａＢ）との混合物１０μＬを添加することによって活性化した。１８ｈｐｉで、培地を取り出し、化合物又はＤＭＳＯを用いた新鮮なアッセイ培地を添加し、細胞を３７℃に戻した。７２時間の溶解複製後、培地を取り出し、細胞を１００μＬのＤＰＢＳで洗浄し、前述のようにｐｒｅｐＧＥＭ組織キットを用いて溶解した。
ＨＳＶ、ＶＺＶ、及びＥＢＶのｑＰＣＲ手順及びデータ分析：
ｑＰＣＲ反応は、ＱｕａｎｔｉＦａｓｔ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ ＰＣＲ ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎカタログ番号２０４６５６）を用いて、２０μＬの総反応体積で行った。１８μＬのｑＰＣＲマスタミックス（１０μＬの２倍ＱｕａｎｔｉＦａｓｔ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ ＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ、ハウスキーピング遺伝子に特異的な２０倍プライマ／プローブ混合物１μＬ、ウイルス遺伝子に特異的な２０倍プライマ／プローブ混合物１μＬ、６μＬのＨ２Ｏ）を、３８４ウェルプレートの各ウェルに分配した。２μＬの細胞溶解物を各ウェルに添加した。各細胞溶解物は二重で実行した。プレートを透明シーラで密封し、スピンダウンし、以下の条件を用いてＡＢＩ ７９００ＨＴ機器でｑＰＣＲ反応を行った：９５℃で５分間、次いで４０サイクル：９５℃で３０秒、６０℃で３０秒間。
相対定量はΔΔＣＴ法を用いて計算し、次いで阻害パーセントに変換した。ウイルス＋ＤＭＳＯ試料（薬物なし）を使用して、キャリブレータを決定した。ＥＣ５０値は、ＸＬＦｉｔ Ｄｏｓｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｏｎｅ Ｓｉｔｅ Ｍｏｄｅｌ ２０５を用いて計算した。
注：ｎｄは決定されていないことを示す
注：ｎｄは決定されていないことを示す
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、

式中：
Ｘは、

Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を環員として有する５～６員ヘテロアリール、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ １７ 、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１～４個の環員を含有する５～６員ヘテロシクロアルキル、又はＮ、ＮＨ、ＮＲ １７ 、Ｏ若しくはＳから独立して選択される１～４個の環員を含有する５～６員ヘテロシクリルであり；
Ｙは結合、

であり、式中、前記Ｙの ＊ とは、Ｘへの結合点（point of attachment）を示し、前
記Ｙの ＊＊ とは、Ｒ Ｂ への結合点を示し；
ｑは、０又は１であり；
ｑが１である場合、Ｌ ＭＣ は、 ＊ －（（ＣＲ １１ Ｒ １２ ） ｎ Ｏ） ｍ （ＣＲ １１ Ｒ １２ ） ｐ － ＊＊ 、 ＊ －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １５ （（ＣＲ １１ Ｒ １２ ） ｎ Ｏ） ｍ （ＣＲ １１ Ｒ １２ ） ｐ － ＊＊ 、 ＊ －（ＣＲ １１ Ｒ １２ ） ｎ ＮＲ １５ （（ＣＲ １１ Ｒ １２ ） ｎ Ｏ） ｍ （ＣＲ １１ Ｒ １２ ） ｐ － ＊＊ 、 ＊ －（ＣＲ １１ Ｒ １２ ） ｎ － ＊＊ 、 ＊ －（（ＣＲ １１ Ｒ １２ ） ｎ ＮＲ １５ ） ｍ （ＣＲ １１ Ｒ １２ ） ｐ － ＊＊ 、 ＊ －（ＣＲ １１ Ｒ １２ ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １５ （ＣＲ １１ Ｒ １２ ） ｎ － ＊＊ 、 ＊ －Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １５ （ＣＲ １１ Ｒ １２ ） ｎ － ＊＊ 、 ＊ －Ｏ（ＣＲ １１ Ｒ １２ ） ｎ － ＊＊ 、又は ＊ －ＮＲ １５ （ＣＲ １１ Ｒ １２ ） ｎ － ＊＊ であり、ここで、前記Ｌ ＭＣ の ＊ とは、Ｚへの結合点を示し、前記Ｌ ＭＣ の ＊＊ とは、Ａへの結合点を示し；
ｑが１である場合、Ｌ ＭＣ は、存在し、Ａは、結合であり、Ｚは、

であり、式中、前記Ｚの ＊ とは、Ｌ ＭＣ への結合点を示し、前記Ｚの ＊＊ とは、Ｌへの
結合点を示し；
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり；
各ｎは、１、２、３、４、５、７、８、９、及び１０から独立して選択され；
ｐは、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｑが０である場合、Ｌ ＭＣ は、存在せず、Ｚは、Ｗであり、Ａは、Ｒ ４ であり；
Ｒ Ｂ は、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピリミジニル、又は５～８員シクロアルキルであり、ここで、Ｒ Ｂ は、１～３個のＲ ５ 基で任意に置換され；
Ｒ １ は、Ｈ、Ｃ １～ Ｃ ３ アルキル、及び１～３個の－ＯＨ基で置換されたＣ １～ Ｃ ３ アルキルから選択され；
Ｒ ２ は、Ｈ、Ｃ １～ Ｃ ３ アルキル、及び１～３個の－ＯＨ基で置換されたＣ １～ Ｃ ３ アルキルから選択され；
又は、Ｒ １ 及びＲ ２ は、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員シクロアルキル環を形成することができ；
ｔは、０、１、又は２であり；
各Ｒ ３ は、存在する場合、－Ｌ－Ｚが直接結合している環上の置換基であり、ここで、各Ｒ ３ は、ハロ、ＣＮ、Ｃ １～ Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ １～ Ｃ ３ アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ １０ 、及びＣ（＝Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ から独立して選択され；
Ｒ ４ は、Ｈ、Ｃ １～ Ｃ ３ アルキル、Ｃ ３～ Ｃ ６ シクロアルキル、－（ＣＨ ２ ） ２ Ｏ（ＣＨ ２ ） ２ Ｂｒ、又は－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ １５ 、及びＲ １０ から独立して選択される１～２個の基で置換されたＣ １～ Ｃ ３ アルキルであり；
各Ｒ ５ は、ハロ、－ＣＮ、ヒドロキシ、－ＮＲ １３ Ｒ １４ 、Ｃ ３～ Ｃ ６ シクロアルキル、Ｃ １～ Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ １～ Ｃ ３ ハロアルキル、及び１～３個のＲ ６ Ｒで任意に置換されたＣ １～ Ｃ ３ アルキルから独立して選択され、ここで、Ｒ Ｂ は、２個のＲ ５ で置換され、各Ｒ ５ は、１～３個のＲ ６ 基で任意に置換されたＣ １～ Ｃ ３ アルキルであり、同じ炭素原子に直接結合した場合、両方が直接結合している前記炭素と一緒になって１～３個のＲ ６ 基で任意に置換された３～５員シクロアルキル環を形成することができ；
各Ｒ ６ は、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ １～ Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ １～ Ｃ ３ アルキル、及びＣ ３～ Ｃ ５ シクロアルキルから独立して選択され、
又は、２個のＲ ６ 基は、両方が直接結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、又はＳを環員として含有し、かつオキソ及びＣ １～ Ｃ ３ アルキルから独立して選択される１～２個の基で任意に置換されている、３～５員シクロアルキル環又は４～６員ヘテロ環を形成することができ；
Ｌは、Ｃ １ ～Ｃ ４ 直鎖若しくは分枝アルキレンリンカであり、又はＬは、Ｗが任意に置換された環である場合、Ｃ １ ～Ｃ ４ 直鎖又は分枝アルキレンリンカ又は結合であり得；
Ｗは、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ １０ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ １３ 、－ＮＲ １３ Ｒ １４ 、－ＮＲ １３ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ １０ 、－ＮＲ １３ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ １０ 、－ＳＯ ２ Ｒ １０ 、－ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、－ＮＲ １３ ＳＯ ２ Ｒ １０ 、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ １３ ） ２ 、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ １０ 、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ １３ ）Ｒ １０ 、－ＣＲ １１ Ｒ １２ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、－ＣＲ １１ Ｒ １２ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ １３ 、－ＣＲ １１ Ｒ １２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、－ＣＲ １１ Ｒ １２ ＮＲ １３ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ １０ 、－ＣＲ １１ Ｒ １２ ＮＲ １３ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ １０ 、－ＣＲ １１ Ｒ １２ ＳＯ ２ Ｒ １０ 、－ＣＲ １１ Ｒ １２ ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、－ＣＲ １１ Ｒ １２ ＮＲ １３ ＳＯ ２ Ｒ １０ 、－ＣＲ １１ Ｒ １２ Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ １３ ） ２ 、－ＣＲ １１ Ｒ １２ Ｓ（＝Ｏ）Ｒ １０ 、－ＣＲ １１ Ｒ １２ Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ １３ ）Ｒ １０ 、３～６員シクロアルキル、フェニル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ １７ 、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される、１個若しくは２個の環員を含有する５～６員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ １７ 、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１個若しくは２個の環員を含有する５～６員ヘテロシクリル、又はフェニルに任意に縮合される、Ｎ、Ｏ、及びＳから環員として選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、
ここで、Ｗの前記３～６員シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロシクロアルキル
、５～６員ヘテロシクリル、及び５員ヘテロアリールは、各々、Ｃ １～ Ｃ ３ アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ １～ Ｃ ３ ハロアルキル、－Ｌ ２ ＯＨ、－Ｌ ２ ＯＲ １０ 、－Ｌ ２ ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、－Ｌ ２ ＳＯ ２ Ｒ １０ 、－Ｌ ２ ＳＯ ２ ＮＲ １４ Ｒ １０ 、－Ｌ ２ ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、－Ｌ ２ ＳＯ ２ Ｎ＝ＣＲ １３ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、－Ｌ ２ ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ １０ 、－Ｌ ２ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １３ ＳＯ ２ Ｒ １０ 、－Ｌ ２ Ｓ（＝Ｏ）Ｒ １０ 、－Ｌ ２ Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ １３ ）Ｒ １０ 、－Ｌ ２ ＮＲ １３ ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、－Ｌ ２ ＮＲ １３ ＳＯ ２ Ｒ １０ 、－Ｌ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、－Ｌ ２ ＮＲ １３ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｌ ２ ＮＲ １３ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ １０ 、－Ｌ ２ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、及び－Ｌ ２ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ １３ から独立して選択される１～３個の基で任意に置換されており；
Ｒ １０ は、Ｃ １～ Ｃ ５ アルキル、Ｃ １～ Ｃ ３ ハロアルキル、３～６員シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから環員として独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ １７ 、Ｏ、又はＳから独立して選択される１個又は２個の環員を含有する４～６員ヘテロシクロアルキル、並びにＮ、ＮＨ、ＮＲ １７ 、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～６員ヘテロシクリルから選択され；
ここで、各Ｒ １０ は、Ｃ １～ Ｃ ４ アルキル、重水素、Ｃ １～ Ｃ ４ ハロアルコキシ、－Ｌ ３ ＯＨ、－Ｌ ３ ＣＮ、－Ｌ ３ ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ １４ 、－Ｌ ３ ＯＲ １３ 、Ｃ １～ Ｃ ２ ハロアルキル、オキソ、－Ｌ ３ ハロ、－Ｌ ３ Ｃ １～ Ｃ ３ アルコキシ、－Ｌ ３ ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、－Ｌ ３ ＳＯ ２ Ｒ １３ 、－Ｌ ３ ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、－Ｌ ３ ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｌ ３ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １３ ＳＯ ２ Ｒ １３ 、－Ｌ ３ Ｓ（＝Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｌ ３ Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ １４ ）Ｒ １３ 、－Ｌ ３ ＮＲ １３ ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、－Ｌ ３ ＮＲ １３ ＳＯ ２ Ｒ １３ 、－Ｌ ３ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、－Ｌ ３ ＮＲ １４ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｌ ３ ＮＲ １４ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ １３ 、－Ｌ ３ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、－Ｌ ３ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ １３ 、－Ｌ ３ －（Ｎ、ＮＨ、ＮＲ １７ 、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクロアルキル、Ｏ又はＳ）、－Ｌ ３ －（Ｎ、ＮＨ、ＮＲ １７ 、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクリル）、－Ｌ ３ －Ｃ ３～ Ｃ ５ シクロアルキル、並びに－Ｌ ３ －（１～４個の窒素原子、０又は１個の酸素原子、及び０又は１個の硫黄原子を環員として含む、１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環）から独立して選択される１～５個の基で任意に置換され、ここで、前記Ｃ １～ Ｃ ４ アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、Ｃ ３～ Ｃ ５ シクロアルキル、及び５～６員ヘテロアリール環は、各々、ハロ、Ｃ １～ Ｃ ３ アルキル、Ｃ １～ Ｃ ３ ハロアルキル、－Ｌ ４ ＯＲ １３ 、－Ｌ ４ ＣＮ、及び－Ｌ ４ ＮＲ １３ Ｒ １４ から独立して選択される、１～３個の基で任意に更に置換され；
Ｒ １１ 及びＲ １２ は、各々、Ｈ及びＣ １～ Ｃ ４ アルキルからから独立して選択され；
各Ｒ １３ は、Ｈ、Ｃ １～ Ｃ ４ アルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ １７ 、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ １７ 、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクリル、及びＣ ３～ Ｃ ６ シクロアルキルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ １～ Ｃ ４ アルキル、ヘテロシクリル、及びＣ ３～ Ｃ ６ シクロアルキルは、Ｃ １～ Ｃ ４ アルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＮＲ １５ Ｒ １６ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ １５ 、Ｃ １～ Ｃ ２ アルコキシ、及び１～２個のヒドロキシ基で置換されたＣ １～ Ｃ ４ アルキルから独立して選択される１～３個の基で任意に置換され；
Ｒ １４ は、Ｈ、Ｃ １～ Ｃ ４ アルキル、及びＣ ３～ Ｃ ６ シクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ １～ Ｃ ４ アルキル及びＣ ３～ Ｃ ６ シクロアルキルは、Ｃ １～ Ｃ ４ アルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＮＲ １５ Ｒ １６ 、Ｃ １～ Ｃ ２ アルコキシ、及び１～２個のヒドロキシ基で置換されたＣ １～ Ｃ ４ アルキルから独立して選択される１～３個の基で任意に置換され；
又は、Ｒ １３ 及びＲ １４ は、両方が直接結合している窒素原子と一緒になって、追加のＮ、Ｏ、又はＳを環員として任意に含有し、かつＣ １～ Ｃ ２ アルキル、Ｃ １～ Ｃ ２ アルコキシ、オキソ、及びヒドロキシから選択される１～３個の基で任意に置換された、４～６
員環を形成することができ；
Ｒ １５ 及びＲ １６ は、各々、Ｈ及びＣ １～ Ｃ ４ アルキルからから独立して選択され；
各Ｒ １７ は、Ｈ、Ｃ １～ Ｃ ４ アルキル、及びＣ ３ ～Ｃ ８ シクロアルキルから独立して選択され、
又はＲ １７ は、Ｃ １～ Ｃ ４ アルキルであり、これは直接結合している窒素原子及びピラゾール環からの窒素原子と一緒になって、前記ピラゾール環に縮合した５～８員環を形成することができ；
各Ｌ ２ 及びＬ ３ 及びＬ ４ は、独立して、結合、又は直鎖若しくは分枝Ｃ １～ Ｃ ３ アルキレンであり；
並びに

は、単結合又は二重結合を表す、化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項２）
式（ＩＩ）の構造、又はその薬学的に許容される塩を有し、

式中、Ｗ、Ｌ、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、及びＲ Ｂ が、上記項１に定義されるとおりである、上記項１に記載の化合物。
（項３）
Ｒ Ｂ が、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、ピリミジニル、又は５～８員シクロアルキルであり、ここで、Ｒ Ｂ が、１～３個のＲ ５ 基で任意に置換され；
Ｒ １ が、Ｈ、Ｃ １～ Ｃ ３ アルキル、及び１～３個の－ＯＨ基で置換されたＣ １～ Ｃ ３ アルキルから選択され；
Ｒ ２ が、Ｈ、Ｃ １～ Ｃ ３ アルキル、及び１～３個の－ＯＨ基で置換されたＣ １～ Ｃ ３ アルキルから選択され；
又は、Ｒ １ 及びＲ ２ が、それらが結合している炭素と一緒になって、３～６員シクロアルキル環を形成することができ；
ｔが、０、１、又は２であり；
各Ｒ ３ が、存在する場合、－Ｌ－Ｗが直接結合している環上の置換基であり、ここで、各Ｒ ３ が、ハロ、ＣＮ、Ｃ １～ Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ １～ Ｃ ３ アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ １０ 、及びＣ（＝Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ から独立して選択され；
Ｒ ４ が、Ｈ、Ｃ １～ Ｃ ３ アルキル、Ｃ ３～ Ｃ ６ シクロアルキル、－（ＣＨ ２ ） ２ Ｏ（ＣＨ ２ ） ２ Ｂｒ、又は－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ １５ 、及びＲ １０ から独立して選択される１～２個の基で置換されたＣ １～ Ｃ ３ アルキルであり；
各Ｒ ５ が、ハロ、－ＣＮ、ヒドロキシ、－ＮＲ １３ Ｒ １４ 、Ｃ ３～ Ｃ ６ シクロアルキル、Ｃ １～ Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ １～ Ｃ ３ ハロアルキル、及び１～３個のＲ ６ 基で任意に置換されたＣ １～ Ｃ ３ アルキルから独立して選択され、ここで、Ｒ Ｂ が、２個のＲ ５ で置換され、各Ｒ ５ が、１～３個のＲ ６ 基で任意に置換されたＣ １～ Ｃ ３ アルキルであり、同じ炭素原子に直接結合した場合、両方が直接結合している前記炭素と一緒になって１～３個のＲ ６ 基で任意に置換された３～５員シクロアルキル環を形成することができ；
各Ｒ ６ が、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ １～ Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ １～ Ｃ ３ アルキル、及びＣ ３～ Ｃ ５ シクロアルキルから、各出現において独立して選択され、
又は、２個のＲ ６ 基が、両方が直接結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、又はＳを環員として含有し、かつオキソ及びＣ １～ Ｃ ３ アルキルから独立して選択される１～２個の基で任意に置換されている、３～５員シクロアルキル環又は４～６員ヘテロ環を形成することができ；
Ｌが、Ｃ １ ～Ｃ ４ 直鎖若しくは分枝アルキレンリンカであり、又はＬが、Ｗが任意に置換された環である場合、Ｃ １ ～Ｃ ４ 直鎖又は分枝アルキレンリンカ又は結合であり得；
Ｗが、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ １０ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ Ｒ １３ 、－ＮＲ １３ Ｒ １４ 、－ＮＲ １３ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ １０ 、－ＮＲ １３ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ １０ 、－ＳＯ ２ Ｒ １０ 、－ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、－ＮＲ １３ ＳＯ ２ Ｒ １０ 、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ １３ ） ２ 、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ １０ 、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ １３ ）Ｒ １０ 、－ＣＲ １１ Ｒ １２ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、－ＣＲ １１ Ｒ １２ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ １３ 、－ＣＲ １１ Ｒ １２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、－ＣＲ １１ Ｒ １２ ＮＲ １３ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ １０ 、－ＣＲ １１ Ｒ １２ ＮＲ １３ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ １０ 、－ＣＲ １１ Ｒ １２ ＳＯ ２ Ｒ １０ 、－ＣＲ １１ Ｒ １２ ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、－ＣＲ １１ Ｒ １２ ＮＲ １３ ＳＯ ２ Ｒ １０ 、－ＣＲ １１ Ｒ １２ Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ １３ ） ２ 、－ＣＲ １１ Ｒ １２ Ｓ（＝Ｏ）Ｒ １０ 、－ＣＲ １１ Ｒ １２ Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ １３ ）Ｒ １０ 、３～６員シクロアルキル、フェニル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ １７ 、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される、１個若しくは２個の環員を含有する５～６員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ １７ 、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１個若しくは２個の環員を含有する５～６員ヘテロシクリル、又はフェニルに任意に縮合される、Ｎ、Ｏ、及びＳから環員として選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールであり、
ここで、Ｗの前記３～６員シクロアルキル、フェニル、５～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロシクリル、及び５員ヘテロアリールが、各々、Ｃ １～ Ｃ ３ アルキル、オキソ、ハロ、Ｃ １～ Ｃ ３ ハロアルキル、－ＯＨ、－ＯＲ １０ 、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、－ＳＯ ２ Ｒ １０ 、－ＳＯ ２ ＮＲ １４ Ｒ １０ 、－ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、－ＳＯ ２ Ｎ＝ＣＲ １３ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、－ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ １０ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １３ ＳＯ ２ Ｒ １０ 、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ １０ 、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ １３ ）Ｒ １０ 、－ＮＲ １３ ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、－ＮＲ １３ ＳＯ ２ Ｒ １０ 、－ＮＲ １３ Ｒ １４ 、－ＮＲ １３ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ １３ 、－ＮＲ １３ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ １０ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ １３ から独立して選択される、１～３個の基で任意に置換されており；
Ｒ １０ が、Ｃ １～ Ｃ ５ アルキル、Ｃ １～ Ｃ ３ ハロアルキル、３～６員シクロアルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ、及びＳから環員として独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ １７ 、Ｏ、又はＳから独立して選択される１個又は２個の環員を含有する４～６員ヘテロシクロアルキル、並びにＮ、ＮＨ、ＮＲ １７ 、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～６員ヘテロシクリルから選択され；
ここで、各Ｒ １０ が、Ｃ １～ Ｃ ４ アルキル、重水素、Ｃ １～ Ｃ ４ ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ １４ 、－Ｌ ３ ＯＲ １３ 、Ｃ １～ Ｃ ２ ハロアルキル、オキソ、－ハロ、－Ｃ １～ Ｃ ３ アルコキシ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、－ＳＯ ２ Ｒ １３ 、－ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、－ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １３ ＳＯ ２ Ｒ １３ 、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ １３ 、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ １４ ）Ｒ １３ 、－ＮＲ １３ ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、－ＮＲ １３ ＳＯ ２ Ｒ １３ 、－ＮＲ １３ Ｒ １４ 、－ＮＲ １４ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ １３ 、－ＮＲ １４ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ １３ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ １３ 、（Ｎ、ＮＨ、ＮＲ １７ 、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクロアルキル、Ｏ又はＳ）、（Ｎ、ＮＨ、ＮＲ １７ 、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクリル）、－Ｃ ３～ Ｃ ５ シクロアルキル、並びに－－（１～４個の窒素原子、０又は１個の酸素原子、及び０又は１個の硫黄原子を環員として含む、１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環）から独立して選択された１～５個の基で任意に置換され、ここで、前記Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、Ｃ ３ ～Ｃ ５ シ
クロアルキル、及び５～６員ヘテロアリール環が、各々、ハロ、Ｃ １～ Ｃ ３ アルキル、Ｃ １～ Ｃ ３ ハロアルキル、－ＯＲ １３ 、－ＣＮ、及び－ＮＲ １３ Ｒ １４ から独立して選択される、１～３個の基で任意に更に置換され；
Ｒ １１ 及びＲ １２ が、各々、Ｈ及びＣ １～ Ｃ ４ アルキルからから独立して選択され；
各Ｒ １３ が、Ｈ、Ｃ １～ Ｃ ４ アルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ １７ 、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ １７ 、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクリル、及びＣ ３～ Ｃ ６ シクロアルキルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ １～ Ｃ ４ アルキル、ヘテロシクリル、及びＣ ３～ Ｃ ６ シクロアルキルが、Ｃ １～ Ｃ ４ アルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＮＲ １５ Ｒ １６ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ １５ 、Ｃ １～ Ｃ ２ アルコキシ、及び１～２個のヒドロキシ基で置換されたＣ １～ Ｃ ４ アルキルから独立して選択される１～３個の基で任意に置換され；
Ｒ １４ が、Ｈ、Ｃ １～ Ｃ ４ アルキル、及びＣ ３～ Ｃ ６ シクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ １～ Ｃ ４ アルキル及びＣ ３～ Ｃ ６ シクロアルキルが、Ｃ １～ Ｃ ４ アルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＮＲ １５ Ｒ １６ 、Ｃ １～ Ｃ ２ アルコキシ、及び１～２個のヒドロキシ基で置換されたＣ １～ Ｃ ４ アルキルから独立して選択される１～３個の基で任意に置換され；
又は、Ｒ １３ 及びＲ １４ が、両方が直接結合している窒素原子と一緒になって、追加のＮ、Ｏ、又はＳを環員として任意に含有し、かつＣ １～ Ｃ ２ アルキル、Ｃ １～ Ｃ ２ アルコキシ、オキソ、及びヒドロキシから選択される１～３個の基で任意に置換された、４～６員環を形成することができ；
Ｒ １５ 及びＲ １６ が、各々、Ｈ及びＣ １～ Ｃ ４ アルキルからから独立して選択され；
Ｌ ３ が、結合、又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ １～ Ｃ ３ アルキレンであり；
並びに

が、単結合又は二重結合を表す、上記項１又は上記項２に記載の化合物。
（項４）
上記項１～３のいずれか一項に記載の化合物であって、
Ｒ Ｂ が、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、又は５～８員シクロアルキルであり、ここで、Ｒ Ｂ が、１～３個のＲ ５ 基で任意に置換され；
Ｒ １ が、Ｈ、Ｃ １～ Ｃ ３ アルキル、及び１～３個の－ＯＨ基で置換されたＣ １～ Ｃ ３ アルキルから選択され；
Ｒ ２ が、Ｈであり；
ｔが、０、１、又は２であり；
各Ｒ ３ が、存在する場合、－Ｌ－Ｗが直接結合している環上の置換基であり、ここで、各Ｒ ３ が、Ｃ １～ Ｃ ３ アルキルから独立して選択され；
Ｒ ４ が、Ｈ、Ｃ １～ Ｃ ３ アルキル、Ｃ ３～ Ｃ ６ シクロアルキル、－（ＣＨ ２ ） ２ Ｏ（ＣＨ ２ ） ２ Ｂｒ、又は－ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ １５ 、及びＲ １０ から独立して選択される１～２個の基で置換されたＣ １～ Ｃ ３ アルキルであり；
各Ｒ ５ が、ハロ、－ＣＮ、Ｃ １～ Ｃ ３ アルコキシ、及びＣ １～ Ｃ ３ アルキルから独立して選択され；
Ｌが、Ｃ １ ～Ｃ ４ 直鎖若しくは分枝アルキレンリンカであり、又はＬが、Ｗが任意に置換された環である場合、Ｃ １ ～Ｃ ４ 直鎖又は分枝アルキレンリンカ又は結合であり得；
Ｗが、３～６員シクロアルキルであり、ここで、前記３～６員シクロアルキルが、－ＳＯ ２ Ｒ １０ 、－ＳＯ ２ ＮＲ １４ Ｒ １０ 、－ＳＯ ２ ＮＲ １３ Ｒ １４ 、及び－ＳＯ ２ Ｎ＝ＣＲ １３ ＮＲ １３ Ｒ １４ から独立して選択される、１～３個の基で置換され；
Ｒ １０ が、Ｃ １～ Ｃ ５ アルキル、Ｃ １～ Ｃ ３ ハロアルキル、３～６員シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから環員として独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６
員ヘテロアリール、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ １７ 、Ｏ、又はＳから独立して選択される１個又は２個の環員を含有する４～６員ヘテロシクロアルキル、並びにＮ、ＮＨ、ＮＲ １７ 、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～６員ヘテロシクリルから選択され、
ここで、各Ｒ １０ が、Ｃ １～ Ｃ ４ アルキル、重水素、Ｃ １～ Ｃ ４ ハロアルコキシ－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ １４ 、－Ｌ ３ ＯＲ １３ 、－ＮＲ １３ Ｒ １４ 、－ＮＲ １４ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ １３ 、－ＮＲ １４ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ １３ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ １３ 、（Ｎ、ＮＨ、ＮＲ １７ 、Ｏ、又はＳから独立して選択される、１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクロアルキル）、（Ｎ、ＮＨ、ＮＲ １７ 、Ｏ、又はＳから独立して選択される、１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクリル）、及び－Ｃ ３～ Ｃ ５ シクロアルキルから独立して選択される１～５個の基で任意に置換され、ここで、前記Ｃ １～ Ｃ ４ アルキル、４～７員ヘテロシクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、及びＣ ３～ Ｃ ５ シクロアルキルが、各々、ハロ、－ＯＲ １３ 、及び－ＮＲ １３ Ｒ １４ から独立して選択される１～３個の基で任意に更に置換され；
Ｒ １１ 及びＲ １２ が、各々、Ｈ及びＣ １～ Ｃ ４ アルキルからから独立して選択され；
各Ｒ １３ が、Ｈ、Ｃ １～ Ｃ ４ アルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ １７ 、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ １７ 、Ｏ、又はＳから独立して選択される１～２個の環員を含有する４～７員ヘテロシクリル、及びＣ ３～ Ｃ ６ シクロアルキルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ １～ Ｃ ４ アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル、及びＣ ３～ Ｃ ６ シクロアルキルが、Ｃ １～ Ｃ ４ アルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＮＲ １５ Ｒ １６ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ １５ 、Ｃ １～ Ｃ ２ アルコキシ、及び１～２個のヒドロキシ基で置換されたＣ １～ Ｃ ４ アルキルから独立して選択される１～３個の基で任意に置換され；
Ｒ １４ が、Ｈ及びＣ １～ Ｃ ４ アルキルから選択され；
Ｒ １５ 及びＲ １６ が、各々、Ｈ及びＣ １～ Ｃ ４ アルキルからから独立して選択され；
Ｌ ３ が、結合、又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ １～ Ｃ ３ アルキレンであり；
並びに

が、単結合又は二重結合を表す、上記項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
（項５）
式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、又は式（ＩＩＩｃ）の構造、又はその薬学的に許容される塩：

を有する、上記項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
（項６）
前記Ｗ－Ｌ－－部分が、以下：

から選択される、上記項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
（項７）
式（Ｖａ）の構造、又はその薬学的に許容される塩：

を有する、上記項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
（項８）
Ｒ １ が、Ｈ、メチル、又は１個の－ＯＨ基で置換されたメチルであり；
各Ｒ ５ が、Ｃｌ、Ｆ、及び－ＣＮから独立して選択され；
Ｌが、結合、又はＣＨ ２ 若しくはＣＨ ２ ＣＨ ２ であり；
並びに
Ｒ １０ が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、ピリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びアゼチジニルから選択され、
ここで、各Ｒ １０ が、メチル、エチル、重水素、－ＯＣＨ ３ 、－ＯＨ、－ＯＣＨＦ ２ 、－ＣＮ、－ＮＨ ２ 、－ＮＨＣＨ ３ 、－Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、－ＮＨＲ １３ 、－ＮＨＣＨ（＝Ｏ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ ３ 、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ ３ 、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ ２ ＮＨ ２ 、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ ２ Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ ３ ）ＮＨ ２ 、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＮＨ ２ 、－ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ、－ＯＣＨ ２ ＣＨ（ＣＨ ３ ）ＯＨ、－ＯＣＨ ２ ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ ＯＨ、－ＯＣＨ（Ｆ）ＣＨ ２ ＯＨ、－ＯＣＦ ２ ＣＨ ２ ＯＨ、－ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨ ２ 、－ＯＣＨ ２ ＣＨ（ＣＨ ３ ）ＮＨ ２ 、－ＯＣＨ ２ Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＮＨ ２ 、－ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨＣＨ ３ 、－ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、－ＯＣＨ（Ｆ）ＣＨ ２ ＮＨ ２ 、－ＯＣＦ ２ ＣＨ ２ ＮＨ ２ 、－ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨ ２ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ、－ＣＨ ２ ＯＨ、－ＣＨ ２ ＮＨ ２ 、－Ｏ－アゼチジニル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ ２ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ ３ 、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ ３ 、シクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、及び４，５－ジヒドロイソキサゾリルから独立して選択される１～４個の基で任意に置換され、
ここで、前記メチル、エチル、シクロプロピル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２－オキサ－５－ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、及び４，５－ジヒドロイソキサゾリルは、各々、Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ ３ 、－ＮＨ ２ から独立して選択される１～３個の基で任意に更に置換されている、上記項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項９）
Ｒ １０ が、以下：

から選択される、上記項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項１０）
Ｒ １ が、Ｈである、上記項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項１１）
各Ｒ ５ が、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＮ、－ＯＣＨ ３ 、及びメチルから独立して選択される、上記項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項１２）
各Ｒ ５ が、Ｃｌ及び－ＣＮから独立して選択される、上記項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項１３）
Ｌが、－ＣＨ ２ －又は－ＣＨ ２ ＣＨ ２ －である、上記項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項１４）
Ｌが、－ＣＨ ２ －である、上記項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項１５）

から選択される、上記項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項１６）

から選択される、上記項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項１７）
上記項１～１６のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
（項１８）
ヘルペスウイルス感染症を有する患者に、上記項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又は上記項１～１６のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、ヘルペスウイルス感染症を治療する方法。
（項１９）
前記ヘルペスウイルスが、サイトメガロウイルス（cytomegalovirus：ＣＭＶ）、エプスタイン・バーウイルス（Epstein-Barr virus：ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（Varicella zoster virus：ＶＺＶ）、ＨＳＶ－１及びＨＳＶ－２を含む単純ヘルペスウイルス、ヘルペスウイルス６、ヒトヘルペスウイルス７、並びにカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスから選択される、上記項１８に記載の方法。
（項２０）
前記ヘルペスウイルス感染症によって誘発、悪化、又は促進される障害を治療することを含み、ここで、前記障害が、アルツハイマー病、慢性疲労症候群（chronic fatigue syndrome：ＣＦＳ）、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus：ＳＬＥ）、多発性硬化症（multiple sclerosis：ＭＳ）、関節リウマチ（rheumatoid arthritis：ＲＡ）、若年性特発性関節炎（juvenile idiopathic arthritis：ＪＩＡ）、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease：ＩＢＤ）、セリアック病、及び１型糖尿病からなる群から選択される、上記項１８に記載の方法。
（項２１）
粥状動脈硬化（atherosclerosis：ＡＳ）を治療することを含み、ここで、ＡＳが、前記ヘルペスウイルス感染症によって誘発、悪化、又は促進される、上記項１８に記載の方法。
（項２２）

１－（２－（２－ブロモエトキシ）エチル）－Ｎ－（４－シアノベンジル）－６－（（１－（（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）スルホニル）シクロプロピル）メチル）－７－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である、上記項１に記載の化合物。
（項２３）
ウイルス感染症の前記治療のための医薬品の調製のための、上記項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩の使用。
（項２４）
上記項１～１６のいずれか一項に記載の化合物を含む、それを必要とする患者のウイルス感染症の前記治療で使用するための、化合物。
（項２５）
実施例１～２４２に開示される、化合物。
（項２６）
ウイルス感染症の前記治療における、上記項１～１６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項２７）
Ｒ ４ が、－ＯＨ及びＲ １０ から独立して選択される１～２個の基で置換されたＣ ２ ～Ｃ ３ アルキルである、上記項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項２８）
Ｒ ４ が、－ＯＨで置換され、かつメチルで任意に置換されている、上記項１～４及び２７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項２９）
Ｗが、Ｌ ２ ＳＯ２Ｒ １０ である、上記項１～４及び２７～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項３０）
Ｌ ２ が、結合であり、Ｒ １０ が、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキル及び－ＯＨから選択される１～３個の基で置換されたＣ １ ～Ｃ ４ アルキルである、上記項１～４及び２７～２９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項３１）
Ｒ ５ が、ハロであり、Ｒ １０ が、２個の－Ｌ ３ ＯＨで置換されたＣ １～ Ｃ ５ アルキルであり、ここで、Ｌ ３ が、式（Ｉ）に定義されるとおりである、上記項７に記載の式（Ｖａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項３２）
Ｒ ５ が、－ＣＮであり、Ｒ １０ が、２個の－Ｌ ３ ＯＨで置換されたＣ １～ Ｃ ５ アルキルであり、ここで、Ｌ ３ が、式（Ｉ）に定義されるとおりである、上記項７に記載の式（Ｖａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項３３）
式（Ｖｃ）の構造、

又はその薬学的に許容される塩を有する、上記項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
（項３４）
各Ｒ ５ が、ハロであり、Ｒ １０ が、２個の－Ｌ ３ ＯＨで置換されたＣ １～ Ｃ ５ アルキルであり、ここで、Ｌ ３ が、式（Ｉ）に定義されるとおりである、上記項３３に記載の式（Ｖｃ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項３５）
式（ＶＩＩＩ）の構造、又はその薬学的に許容される塩を有し、

式中、Ｒ １０ が、以下：
フェニル、未置換型、又は１個の－ＣＮによる置換型；
１～２個のヘテロ原子を有する６員ヘテロアリール（各ヘテロ原子が、Ｎ、未置換型、又は－Ｌ ３ ハロ、－Ｌ ３ ＯＨ、又は－Ｌ ３ ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ １３ から選択される１個の基で置換され、ここで、Ｌ ３ が、結合、又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキレンであり、Ｒ １３ が、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルである）；並びに、
１個の－Ｌ ３ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、又は２個若しくは３個の－Ｌ ３ ＯＨで置換されたＣ １ ～Ｃ ５ アルキル（ここで、Ｌ ３ が、結合、又は直鎖若しくは分枝鎖Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキレンであり、Ｒ １３ が、Ｈ又はＣ １ ～Ｃ ４ アルキルであり、Ｒ １４ が、Ｈ又はＣ １ ～Ｃ ４ アルキルである）から選択される、
上記項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
（項３６）
Ｌ ３ が、結合である、上記項３５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項３７）
Ｒ １０ が、１～２個のヘテロ原子を有する未置換６員ヘテロアリールであり、各ヘテロ原子が、Ｎである、上記項３５又は３６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項３８）
前記化合物が、以下：

から選択される、上記項３５～３８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項３９）
上記項３５～３８のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
（項４０）
ヘルペスウイルス感染症を有する患者に、上記項３５～３８のいずれか一項に記載の化合物、又は上記項３５～３８のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、ヘルペスウイルス感染症を治療する方法。
（項４１）
前記ヘルペスウイルスが、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ＨＳＶ－１及びＨＳＶ－２を含む単純ヘルペスウイルス、ヘルペスウイルス６、ヒトヘルペスウイルス７、並びにカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスから選択される、上記項４０に記載の方法。
（項４２）
前記ヘルペスウイルス感染症によって誘発、悪化、又は促進される障害を治療することを含み、ここで、前記障害が、アルツハイマー病、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、粥状動脈硬化、セリアック病、及び１型糖尿病からなる群から選択される、上記項４０に記載の方法。
（項４３）
ウイルス感染症の前記治療のための医薬品の調製のための、上記項３５～３８のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩の使用。
（項４４）
上記項３５～３８のいずれか一項に記載の化合物を含む、それを必要とする患者のウイルス感染症の前記治療で使用するための、化合物。
（項４５）
実施例２４３～２６２に開示される、化合物。
（項４６）
ウイルス感染症の前記治療における、上記項３５～３８のいずれか一項に記載の化合物の使用。

Claims (1)

  1. 明細書に記載の発明。
JP2024000820A 2019-09-26 2024-01-05 抗ウイルスピラゾロピリジノン化合物 Pending JP2024041852A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962906664P 2019-09-26 2019-09-26
US62/906,664 2019-09-26
PCT/US2020/052375 WO2021061898A1 (en) 2019-09-26 2020-09-24 Antiviral pyrazolopyridinone compounds
JP2022518809A JP7417715B2 (ja) 2019-09-26 2020-09-24 抗ウイルスピラゾロピリジノン化合物

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022518809A Division JP7417715B2 (ja) 2019-09-26 2020-09-24 抗ウイルスピラゾロピリジノン化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024041852A true JP2024041852A (ja) 2024-03-27

Family

ID=72944229

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022518809A Active JP7417715B2 (ja) 2019-09-26 2020-09-24 抗ウイルスピラゾロピリジノン化合物
JP2024000820A Pending JP2024041852A (ja) 2019-09-26 2024-01-05 抗ウイルスピラゾロピリジノン化合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022518809A Active JP7417715B2 (ja) 2019-09-26 2020-09-24 抗ウイルスピラゾロピリジノン化合物

Country Status (10)

Country Link
US (2) US11667613B2 (ja)
EP (1) EP4034537A1 (ja)
JP (2) JP7417715B2 (ja)
KR (1) KR20220070005A (ja)
CN (1) CN114667285A (ja)
AR (1) AR120045A1 (ja)
AU (2) AU2020353055B2 (ja)
CA (1) CA3155287A1 (ja)
TW (1) TW202126649A (ja)
WO (1) WO2021061898A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024049803A1 (en) 2022-08-29 2024-03-07 Assembly Biosciences, Inc. Bicyclic heterocycle compounds for treatment of herpes viruses

Family Cites Families (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3381783D1 (de) 1982-03-03 1990-09-13 Genentech Inc Menschliches antithrombin iii, dns sequenzen dafuer, expressions- und klonierungsvektoren die solche sequenzen enthalten und damit transformierte zellkulturen, verfahren zur expression von menschlichem antithrombin iii und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
US4661493A (en) 1985-03-29 1987-04-28 Pfizer Inc. Tioconazole and related compounds for control of Herpes simplex virus
CA1340684C (en) 1989-07-07 1999-07-27 Pierre Louis Beaulieu Antiherpes pentapeptides
CA1340911C (en) 1989-07-07 2000-02-22 Julian Adams Antiherpes cyclic peptides
CA1340683C (en) 1989-07-07 1999-07-27 Pierre Louis Beaulieu Antiherpes pentapeptides having a substituted aspartic acid side chain
CA2018801C (en) 1990-06-12 2000-08-22 Pierre Louis Beaulieu Antiherpes peptide derivatives having a 1,4-dioxo c n-terminus
CA2033448C (en) 1990-12-31 1996-11-26 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd./ Boehringer Ingelheim (Canada) Ltee Antiherpes compositions and method of use
US5830864A (en) 1992-03-12 1998-11-03 Boehringer Ingelheim (Canada), Ltd. Antiherpes peptide derivatives having a ureido n-terminus
SG42995A1 (en) 1992-03-12 1997-10-17 Bio Mega Boehringer Ingelheim Isosteric antiherpes peptide derivatives
US6323201B1 (en) 1994-12-29 2001-11-27 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
DK0871619T3 (da) 1995-12-29 2003-03-03 Boehringer Ingelheim Pharma Phenylthiazolderivater med antiherpesvirusegenskaber
DE19621038A1 (de) 1996-05-24 1997-11-27 Boehringer Ingelheim Kg Aminoguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
EP0920505B1 (en) 1996-08-16 2008-06-04 Schering Corporation Mammalian cell surface antigens; related reagents
US6111090A (en) 1996-08-16 2000-08-29 Schering Corporation Mammalian cell surface antigens; related reagents
US6310211B1 (en) 1996-09-10 2001-10-30 Pharmacia & Upjohn Company 8-hydroxy-7-substituted quinolines as anti-viral agents
DE69830241T2 (de) 1997-02-14 2006-01-26 G.D. Searle Llc, Chicago Verwendung von n-substituierten 1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol verbindungen in der kombinationstherapie der vom hepatitisvirus verursachten infektionen
AU6783698A (en) 1997-04-10 1998-10-30 Pharmacia & Upjohn Company Polyaromatic antiviral compositions
AU9425998A (en) 1997-10-07 1999-04-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Azetidinone derivatives for the treatment of hcmv infections
DE69810800T2 (de) 1997-10-07 2003-09-18 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd., Laval Azetidinonderivate zur behandlung von hcmv entzündungen
US6242439B1 (en) 1997-10-07 2001-06-05 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Azetidinone derivatives for the treatment of HCMV infections
AU1102399A (en) 1997-10-21 1999-05-10 Human Genome Sciences, Inc. Human tumor necrosis factor receptor-like proteins tr11, tr11sv1, and tr11sv2
CA2315070A1 (en) 1997-12-17 1999-07-01 Schering Aktiengesellschaft Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
CA2309882A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Pharmacia & Upjohn Company 4-hydroxyquinoline-3-carboxamides and hydrazides as antiviral agents
EP1053321A1 (en) 1998-02-09 2000-11-22 Genentech, Inc. Novel tumor necrosis factor receptor homolog and nucleic acids encoding the same
ATE229945T1 (de) 1998-03-19 2003-01-15 Upjohn Co Zur behandlung von cmv infektionen geeignete 1,3, 4-thiadiazole
ATE280171T1 (de) 1998-12-23 2004-11-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Stickstoffhaltige heterobicyclen als faktor-xa- hemmer
US6248736B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents
US6248739B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company Quinolinecarboxamides as antiviral agents
AU759875B2 (en) 1999-03-09 2003-05-01 Pharmacia & Upjohn Company 4-OXO-4,7-dihydro-thieno(2,3-b)pyridine-5-carboxamides as antiviral agents
AU3412800A (en) 1999-03-25 2000-10-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hsv primase inhibitors
JP2003504343A (ja) 1999-07-12 2003-02-04 ジェネンテック・インコーポレーテッド 腫瘍壊死因子リガンド／レセプター相同体による血管形成及び心血管形成の促進と抑制
TW500724B (en) 1999-10-05 2002-09-01 Pharmacia & Amp Upjohn Company Oxazinoquinolones useful for the treatment of viral infections
JP2003529601A (ja) 2000-03-21 2003-10-07 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 抗ウイルス剤としての４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボキサミド
WO2001070742A1 (en) 2000-03-21 2001-09-27 Pharmacia & Upjohn Company 4-hydroxy-1,8-naphthyridine-3-carboxamides as antiviral agents
BR0109391A (pt) 2000-03-21 2003-06-03 Upjohn Co 4-hidroxicinolina-3-carboxiamidas como agentes antivirais
DE60100999T2 (de) 2000-03-21 2004-09-02 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo 4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinecarbonsäure-amide als antivirusmittel
KR20020084273A (ko) 2000-03-31 2002-11-04 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 신규한 피페라진 유도체
PE20011349A1 (es) 2000-06-16 2002-01-19 Upjohn Co 1-aril-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxamidas como agentes antivirales
US6525049B2 (en) 2000-07-05 2003-02-25 Pharmacia & Upjohn Company Pyrroloquinolones as antiviral agents
DE60105614T2 (de) 2000-07-12 2005-10-06 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo Oxazinochinolone für die behandlung viraler infektionen
US6559145B2 (en) 2000-07-12 2003-05-06 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
US6730682B2 (en) 2000-07-12 2004-05-04 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
US6624159B2 (en) 2000-07-12 2003-09-23 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
US6682892B2 (en) 2000-07-13 2004-01-27 Pharmacia & Upjohn Company Method for treating herpes viruses
DK1357111T3 (da) 2000-12-28 2009-11-02 Shionogi & Co 2-pyridonderivater med affinitet for cannabinoid type 2-receptor
US6821969B2 (en) 2001-02-13 2004-11-23 Pharmacia & Upjohn Company Thioxazinoquinolones as antiviral agents
CA2433467A1 (en) 2001-03-01 2002-09-12 Joseph W. Strohbach Substituted quinolinecarboxamides as antiviral agents
WO2003020728A1 (en) 2001-08-30 2003-03-13 Pharmacia & Upjohn Company 4-THIOXO-4,7-DIHYDRO-THIENO[2,3-b]PYRIDINE-5-CARBOTHIOAMIDES AS ANTIVIRAL AGENTS
MXPA04001797A (es) 2001-08-30 2004-07-08 Pharmacia & Upjhon Company 4-tioxo-4,7-dihidro-teno[2,3-b]piridin-5-carboxamidas como agentes antivirales.
RS20080517A (en) 2001-09-21 2009-07-15 Bristol-Myers Squibb Company, Lactam containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
US6686356B2 (en) 2001-12-20 2004-02-03 Pharmacia & Upjohn Company Pyridoquinoxaline antivirals
AU2002350244A1 (en) 2001-12-20 2003-07-09 Pharmacia And Upjohn Company Pyridoquinoxaline antivirals
AR038117A1 (es) 2002-01-14 2004-12-29 Upjohn Co Agentes antivirales derivados de la 4- oxo-4,7 -dihidrofuro [2,3-b]piridin-5-carboxamida
AR038118A1 (es) 2002-01-14 2004-12-29 Upjohn Co Compuestos derivados de la bencinamida del acido 7-oxo-4,7-dihidrotien[2,3-b[piridin-6-carboxilico 3-sustituido que son utiles como antivirales
AR038294A1 (es) 2002-01-14 2005-01-12 Upjohn Co Oxotieno(3,2-b)piridincarboxamidas como agentes antivirales
US7312214B2 (en) 2002-05-10 2007-12-25 Bristol-Myers Squibb Company 1, 1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor Xa inhibitors
WO2004106345A2 (en) 2002-09-04 2004-12-09 Pharmacia & Upjohn Company Heteroaryl-ethanolamine derivatives as antiviral agents
US6831081B2 (en) 2002-09-04 2004-12-14 Pharmacia & Upjohn 4-Oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridine-5-carboxamides as antiviral agents
AU2003269950A1 (en) 2002-09-04 2004-03-29 Pharmacia & Upjohn Company Llc Heteroaryl-ethanolamine derivatives as antiviral agents
WO2004022568A1 (en) 2002-09-04 2004-03-18 Pharmacia & Upjohn Company Llc Aryl-ethanolamine derivatives as antiviral agents
CN101899114A (zh) 2002-12-23 2010-12-01 惠氏公司 抗pd-1抗体及其用途
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
DE10319612A1 (de) 2003-05-02 2004-11-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dihydrochinazoline
CA2514733A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
US7135469B2 (en) 2003-03-18 2006-11-14 Bristol Myers Squibb, Co. Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors
EP1460075A1 (en) 2003-03-21 2004-09-22 Sanofi-Synthelabo Substituted 8-Pyridinyl-6,7,8,9-Tetrahydropyrimido[1,2-a]Pyrimidin-4-one and 8-Phenyl-6-7,8,9-Tetrahydropyrimido[1,2-a]Pyrimidin-4-one derivatives
EP1610782A1 (en) 2003-03-27 2006-01-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Antiviral combination of a dipyridodiazepinone and a further antiretroviral compound
WO2004087169A1 (en) 2003-03-27 2004-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antiviral combination of nevirapine and a further antiretroviral compound
WO2004107618A2 (en) 2003-05-23 2004-12-09 Wyeth Gitr ligand and gitr ligand-related molecules and antibodies and uses thereof
CA2528929A1 (en) 2003-06-11 2004-12-23 Sankyo Company Limited Cyclic tertiary amine compound
US20050048054A1 (en) 2003-07-11 2005-03-03 Shino Hanabuchi Lymphocytes; methods
WO2005012545A2 (en) 2003-07-25 2005-02-10 The Regents Of The University Of California Cytomegalovirus gene function and methods for developing antivirals, anti-cmv vaccines, and cmv-based vectors
NL1026826C2 (nl) 2003-08-13 2007-01-04 Pharmacia Corp Gesubstitueerde pyridinonen.
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
JP2007518399A (ja) 2003-12-02 2007-07-12 ジェンザイム コーポレイション 肺癌を診断および治療する組成物並びに方法
US20070155731A1 (en) 2004-01-28 2007-07-05 Gabor Butora Aminocyclopentyl pyridopyrazinone modulators of chemokine receptor activity
GB0409799D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Isis Innovation Method of generating improved immune response
WO2006083289A2 (en) 2004-06-04 2006-08-10 Duke University Methods and compositions for enhancement of immunity by in vivo depletion of immunosuppressive cell activity
WO2006105021A2 (en) 2005-03-25 2006-10-05 Tolerrx, Inc. Gitr binding molecules and uses therefor
CN117534755A (zh) 2005-05-09 2024-02-09 小野药品工业株式会社 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法
KR101888321B1 (ko) 2005-07-01 2018-08-13 이. 알. 스퀴부 앤드 선즈, 엘.엘.씨. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날 항체
CA2619101A1 (en) 2005-08-23 2007-03-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
EP1981969A4 (en) 2006-01-19 2009-06-03 Genzyme Corp ANTI-GITRANT ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
PA8713501A1 (es) 2006-02-07 2009-09-17 Wyeth Corp INHIBIDORES DE 11-BETA HIDROXIESTEROIDE DEHIDROGENASA - 11ßHSD1
KR20100024920A (ko) 2007-05-03 2010-03-08 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 마크로사이클릭 저해제
NZ600758A (en) 2007-06-18 2013-09-27 Merck Sharp & Dohme Antibodies to human programmed death receptor pd-1
JP5932217B2 (ja) 2007-07-12 2016-06-08 ジーアイティーアール， インコーポレイテッド Ｇｉｔｒ結合分子を使用する併用療法
ATE501136T1 (de) 2007-08-03 2011-03-15 Pfizer Ltd Imidazopyridinone
CN104548091A (zh) 2008-02-11 2015-04-29 治疗科技公司 用于肿瘤治疗的单克隆抗体
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
WO2009137493A1 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Wyeth 2-substituted benzofuran compounds to treat infection with hepatitis c virus
EP2310508A1 (en) 2008-07-02 2011-04-20 Emergent Product Development Seattle, LLC Tgf-b antagonist multi-target binding proteins
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
JP2012510429A (ja) 2008-08-25 2012-05-10 アンプリミューン、インコーポレーテッド Ｐｄ−１アンタゴニストおよびその使用方法
EA023148B1 (ru) 2008-08-25 2016-04-29 Эмплиммьюн, Инк. Композиции на основе антагонистов pd-1 и их применение
JP2012501991A (ja) 2008-09-03 2012-01-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウイルス性疾患の治療のためのキナゾリン誘導体の使用
US8586023B2 (en) 2008-09-12 2013-11-19 Mie University Cell capable of expressing exogenous GITR ligand
CN102245640B (zh) 2008-12-09 2014-12-31 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途
ES2629337T3 (es) 2009-02-09 2017-08-08 Inserm - Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale Anticuerpos contra PD-1 y anticuerpos contra PD-L1 y usos de los mismos
SG178991A1 (en) 2009-09-03 2012-04-27 Schering Corp Anti-gitr antibodies
GB0919054D0 (en) 2009-10-30 2009-12-16 Isis Innovation Treatment of obesity
US20130017199A1 (en) 2009-11-24 2013-01-17 AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
PL2519543T3 (pl) 2009-12-29 2016-12-30 Białka wiążące heterodimery i ich zastosowania
AR085286A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de macrolido sustituido en la posicion c-4
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2013039954A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Sanofi Anti-gitr antibodies
PT2785375T (pt) 2011-11-28 2020-10-29 Merck Patent Gmbh Anticorpos anti-pd-l1 e usos destes
WO2013085890A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 Glaxo Group Limited Therapeutic methods
CA2873861C (en) 2012-04-05 2021-01-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Naphthyridinone derivatives as inhibitors of cytomegalovirus dna polymerase
EP2855479B1 (en) 2012-04-05 2016-03-30 Boehringer Ingelheim International GmbH 1,8-naphthyridin-2(1h)-one derivatives as cytomegalovirus inhibitors
BR112014028395B1 (pt) 2012-05-16 2022-02-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados 3,4-di-hidro-2h-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona substituídos úteis para o tratamento de (inter alia) doença de alzheimer e composição farmacêutica que os compreende
AR091649A1 (es) 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
JP6237779B2 (ja) 2012-11-03 2017-11-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング サイトメガロウイルスの阻害薬
WO2014070978A1 (en) 2012-11-03 2014-05-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of cytomegalovirus
WO2014070979A1 (en) 2012-11-03 2014-05-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of cytomegalovirus
US9999690B2 (en) 2013-11-08 2018-06-19 Perosphere Pharmaceuticals Inc. Labeled compounds and methods of imaging, diagnosing cartilage disorders and diseases, and monitoring cartilage health using labeled and unlabeled compounds
EA031419B1 (ru) 2014-04-01 2018-12-28 Пфайзер Инк. ХРОМЕН И 1,1a,2,7b-ТЕТРАГИДРОЦИКЛОПРОПА[c]ХРОМЕН ПИРИДОПИРАЗИНДИОНЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРА ГАММА-СЕКРЕТАЗЫ
CN106459042B (zh) 2014-04-02 2019-06-28 英特穆恩公司 抗纤维化吡啶酮类
WO2015154820A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Panoptes Pharma Gmbh Anti-inflammatory agents as virostatic compounds
TW201808914A (zh) 2016-05-05 2018-03-16 嘉來克生命科學有限責任公司 整合應激途徑之調節劑
CN108178757A (zh) * 2018-01-17 2018-06-19 董丹丹 一种治疗深静脉血栓及肺栓塞疾病的阿哌沙班的制备方法
CN107936016A (zh) 2018-01-17 2018-04-20 董丹丹 预防臀部及膝部置换手术后静脉血栓形成的药物阿哌沙班中间体的制备方法
US11072610B2 (en) 2018-09-12 2021-07-27 Novartis Ag Antiviral pyridopyrazinedione compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US20210130302A1 (en) 2021-05-06
AU2020353055A1 (en) 2022-05-19
CN114667285A (zh) 2022-06-24
AU2024203782A1 (en) 2024-06-27
JP2022549650A (ja) 2022-11-28
US20230365511A1 (en) 2023-11-16
AU2020353055B2 (en) 2024-03-07
KR20220070005A (ko) 2022-05-27
AR120045A1 (es) 2022-01-26
JP7417715B2 (ja) 2024-01-18
AU2020353055A8 (en) 2022-09-29
CA3155287A1 (en) 2021-04-01
WO2021061898A1 (en) 2021-04-01
TW202126649A (zh) 2021-07-16
EP4034537A1 (en) 2022-08-03
US11667613B2 (en) 2023-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10336762B2 (en) Pyrrolo[1,2-b]pyridazine derivatives
KR102672512B1 (ko) 항바이러스 피리도피라진디온 화합물
KR101815360B1 (ko) 헤테로아릴 피리돈 및 아자-피리돈 아마이드 화합물
AU2017246455A1 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
IL273839B (en) Benzimidazole derivatives and their uses
JP2024041852A (ja) 抗ウイルスピラゾロピリジノン化合物
JP2016516692A (ja) ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤
CN104837837A (zh) 作为布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的噻唑衍生物
EP3887377A1 (en) 7-, 8-, and 10-substituted amino triazolo quinazoline derivatives as adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use
WO2023154905A1 (en) Antiviral pyrazolopyridinone compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20240105