KR20020081479A - 항바이러스제인4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드 - Google Patents

항바이러스제인4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드 Download PDF

Info

Publication number
KR20020081479A
KR20020081479A KR1020027012466A KR20027012466A KR20020081479A KR 20020081479 A KR20020081479 A KR 20020081479A KR 1020027012466 A KR1020027012466 A KR 1020027012466A KR 20027012466 A KR20027012466 A KR 20027012466A KR 20020081479 A KR20020081479 A KR 20020081479A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
oxo
chlorobenzyl
dihydro
cinnolinecarboxamide
Prior art date
Application number
KR1020027012466A
Other languages
English (en)
Inventor
발레리 에이. 바일란코트
스코트 디. 라센
사지브 케이. 네어
Original Assignee
파마시아 앤드 업존 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 파마시아 앤드 업존 캄파니 filed Critical 파마시아 앤드 업존 캄파니
Publication of KR20020081479A publication Critical patent/KR20020081479A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염:
<화학식 I>
상기 식에서,
A는 (a) Cl, (b) Br, (c) CN, (d) NO2또는 (e) F이고,
R1은 (a) R5또는 (b) SO2R9이고,
R2, R3및 R4는 같거나 다를 수 있고, (a) H, (b) 할로, (c) 아릴, (d) S(0)mR6, (e) (C=O)R6, (f) (C=O)OR9, (g) 시아노, (h) 탄소 원자를 통해 결합된 het, (i) OR10, (j) Ohet, (k) NR7R8, (l) SR10, (m) Shet, (n) NHCOR12, (o) NHSO2R12, (p) 부분적으로 불포화될 수 있고, R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8, 할로, (C=O)C1-7알킬 또는 SOmR9군의 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-7알킬 또는 (q) R3이 R2또는 R4와 함께 OR14에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-7알킬 또는NR7R8에 의해 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 het를 형성하고,
R5는 (a) (CH2CH2O)iR10, (b) 부분적으로 불포화될 수 있고, het, OR10또는 NR7R8에 의해 추가로 치환될 수 있는 OC2-4알킬, NR7R8, R11및 SOmR9로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬 또는 (c) 부분적으로 불포화될 수 있고, R11, NR7R8또는 SOmR9에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-7알킬, R11, NR7R8및 SOmR9로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-8시클로알킬이고,
R6은 (a) C1-7알킬, (b) NR7R8, (c) 아릴 또는 (d) 탄소 원자를 통해 결합된 het이고,
R7및 R8은 독립적으로 (a) H, (b) 아릴, (c) 부분적으로 불포화될 수 있고, 아릴, NR10R10, R11, SOmR9, CONR10R10및 할로로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬, (d) 부분적으로 불포화될 수 있고, R11, NR7R8또는 SOmR9에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬, R11, NR7R8및 SOmR9로 구성된 군중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-8시클로알킬 또는 (e) R7및 R8이 질소와 함께 결합하여 het를 형성하고,
R9는 (a) 아릴, (b) het, (c) C3-8시클로알킬, (d) 메틸 또는 (e) 부분적으로 불포화될 수 있고, NR10R10, R11, SH, CONR10R10및 할로로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고,
R10은 (a) H, (b) 메틸 또는 (c) OH에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고,
R11은 (a) OR10, (b) Ohet, (c) O아릴, (d) CO2R10, (e) het, (f) 아릴, (g) CN 또는 (h) 부분적으로 불포화될 수 있고, R11, NR7R8또는 SOmR9에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬, R11, NR7R8및 SOmR9로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 C3-8시클로알킬이고,
R12는 (a) H, (b) het, (c) 아릴, (d) C3-8시클로알킬, (e) 메틸 또는 (f) NR7R8또는 R11에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고,
R13은 (a) (P=O)(OR14)2, (b) CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3 -M+, (c) 아미노산,(d) C(=O)아릴, (e) NR7R8, 아릴, het, C02H 또는 O(CH2)nCO2R14에 의해 임의로 치환된 C(=O)C1-7알킬이고,
R14는 (a) H 또는 (b) C1-7알킬이고,
각각의 i는 독립적으로 2, 3 또는 4이고,
각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
M은 나트륨, 칼륨 또는 리튬이고,
아릴은 페닐 라디칼 또는 하나 이상의 고리가 방향족인 오르토-융합된 비시클릭 카르보시클릭 라디칼이고,
이 때, 임의의 아릴은 1 내지 3 개의 SR14, NR14R14, OR14또는 CO2R14에 의해 추가로 치환될 수 있는 C1-6알킬, 할로, OH, 시아노, CO2R14, CF3및 C1-6알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
het는 산소, 황 및 질소로 구성된 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 4, 5, 6 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리인데, 이는 벤젠 고리 또는 임의의 비시클릭 헤테로시클 기와 임의로 융합되고,
이 때, 임의의 het는 1 내지 3 개의 SR14, NR14R14, OR14또는 CO2R14에 의해 추가로 치환될 수 있는 C1-6알킬, 할로, OH, 시아노, 페닐, CO2R14, CF3, C1-6알콕시, 옥소 및 옥심으로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 상기 화합물은 헤르페스 바이러스의 치료 또는 예방에 특히 효과적이다.

Description

항바이러스제인 4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드 {4-Oxo-1,4-Dihydro-3-Cinnolinecarboxamides As Antiviral Agents}
헤르페스 바이러스는 이중 나선 DNA 바이러스의 큰 과를 이룬다. 또한, 이들 바이러스는 인간에게 있어서 가장 흔한 바이러스성 질병의 병인이다. 8가지 헤르페스바이러스, 즉, 단순 포진 바이러스 (herpes simplex virus) 1형 및 2형 (HSV-1 및 HSV-2), 수두 대상포진 바이러스 (varicella zoster virus; VZV), 인간 사이토메갈로 바이러스 (HCMV), 엡스테인-바르 바이러스 (EBV) 및 인간 헤르페스 바이러스 6형, 7형 및 8형 (HHV-6, HHV-7 및 HHV-8)이 인간을 감염시키는 것으로 나타났다.
HSV-1 및 HSV-2는 각각 입술과 생식기에 헤르페스성 병변을 일으킨다. 이들은 또한 때때로 눈을 감염시키고 뇌염을 일으킨다. HCMV는 유아에게 선천성 결손 등을 일으키고 면역손상 환자에게 망막염, 폐렴 및 위장관 질병과 같은 다양한 질병을 일으킨다. VZV는 수두와 대상포진의 병원체이다. EBV는 감염성 단핵구증을 일으킨다. 이는 또한 면역손상 환자에게 림프종을 일으킬 수 있고 버키트(Burkitt's) 림프종, 비인두암 및 호지킨병과 관련이 있다. HHV-6은 홍진의 병원체이고 다발성 경화증 및 만성 피로 증후군과 관련이 있을 수 있다. HHV-7 관련 질병은 불분명하지만, 일부 홍진의 경우에서 연관되어 있을 수 있다. HHV-8은 카포시 육종, 체강기재 림프종 및 다발성 골수종과 관련이 있다.
미국 특허 제4,826,837호는 4-히드록시신놀린-3-카르복스아미드 및 포유동물에서 박테리아 및 바이러스 모두에 의한 급성 및 만성 감염의 치료 및 종양성 질병의 치료를 위한 이의 용도를 개시했다.
미국 특허 제4,886,800호는 4-치환된 신놀린-3-카르복시산 및 3-아실-4-치환된 신놀린 유도체 및 중추신경계 억제제로서의 이의 용도를 개시했다.
미국 특허 제5,753,666호 및 동 제5,891,878호 및 WO 97/04775는 포스포디에스테라제 IV 에스테라제 및(또는) 종양 괴사 인자 활성 억제를 통해 치료 유용성을 발휘하는 1-알킬 치환된 퀴놀론-3-카르복스아미드를 개시했다.
WO 99/38867은 1-시클로알킬-1,8-나프티리딘-4-온 유도체, 약리상 허용가능한 그의 염 또는 용매화물 및 활성 성분으로서 상기 중 임의의 것을 함유하는 포스포디에스테라제 IV 억제제를 개시했다.
PCT/US98/25192는 항바이러스제로서 4-히드록시퀴놀린-3-카르복스아미드 및 히드라지드를 개시했다.
상기와 같은 교시가 있긴 하지만, 당업계에서는 바람직한 항바이러스 활성을 나타내는 신규 화합물들이 여전히 요구된다.
발명의 요약
본 발명에 따라, 항바이러스 활성이 입증된 신규 화합물을 제공한다. 더 구체적으로, 상기 화합물은 항바이러스제, 특히 헤르페스 바이러스에 대해 유용한 4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드이다.
보다 더 구체적으로, 상기 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.
상기 식에서,
A는 (a) Cl, (b) Br, (c) CN, (d) NO2또는 (e) F이고,
R1은 (a) R5또는 (b) SO2R9이고,
R2, R3및 R4는 같거나 다를 수 있고, (a) H, (b) 할로, (c) 아릴, (d) S(0)mR6, (e) (C=O)R6, (f) (C=O)OR9, (g) 시아노, (h) 탄소 원자를 통해 결합된 het, (i) OR10, (j) Ohet, (k) NR7R8, (l) SR10, (m) Shet, (n) NHCOR12, (o) NHSO2R12, (p) 부분적으로 불포화될 수 있고, R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8, 할로, (C=O)C1-7알킬 또는 SOmR9군의 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-7알킬 또는 (q) R3이 R2또는 R4와 함께 OR14에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-7알킬 또는 NR7R8에 의해 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 het를 형성하고,
R5는 (a) (CH2CH2O)iR10, (b) 부분적으로 불포화될 수 있고, het, OR10또는 NR7R8에 의해 추가로 치환될 수 있는 OC2-4알킬, NR7R8, R11및 SOmR9로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬 또는 (c) 부분적으로 불포화될 수 있고, R11, NR7R8또는 SOmR9에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-7알킬, R11, NR7R8및 SOmR9로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-8시클로알킬이고,
R6은 (a) C1-7알킬, (b) NR7R8, (c) 아릴 또는 (d) 탄소 원자를 통해 결합된 het이고,
R7및 R8은 독립적으로 (a) H, (b) 아릴, (c) 부분적으로 불포화될 수 있고, 아릴, NR10R10, R11, SOmR9, CONR10R10및 할로로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의치환체에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬, (d) 부분적으로 불포화될 수 있고, R11, NR7R8또는 SOmR9에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬, R11, NR7R8및 SOmR9로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-8시클로알킬 또는 (e) R7및 R8이 질소와 함께 결합하여 het를 형성하고,
R9는 (a) 아릴, (b) het, (c) C3-8시클로알킬, (d) 메틸 또는 (e) 부분적으로 불포화될 수 있고, NR10R10, R11, SH, CONR10R10및 할로로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고,
R10은 (a) H, (b) 메틸 또는 (c) OH에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고,
R11은 (a) OR10, (b) Ohet, (c) O아릴, (d) CO2R10, (e) het, (f) 아릴, (g) CN 또는 (h) 부분적으로 불포화될 수 있고, R11, NR7R8또는 SOmR9에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬, R11, NR7R8및 SOmR9로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 C3-8시클로알킬이고,
R12는 (a) H, (b) het, (c) 아릴, (d) C3-8시클로알킬, (e) 메틸 또는 (f)NR7R8또는 R11에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고,
R13은 (a) (P=O)(OR14)2, (b) CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3 -M+, (c) 아미노산, (d) C(=O)아릴, (e) NR7R8, 아릴, het, C02H 또는 O(CH2)nCO2R14에 의해 임의로 치환된 C(=O)C1-7알킬이고,
R14는 (a) H 또는 (b) C1-7알킬이고,
각각의 i는 독립적으로 2, 3 또는 4이고,
각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
M은 나트륨, 칼륨 또는 리튬이고,
아릴은 페닐 라디칼 또는 하나 이상의 고리가 방향족인 오르토-융합된 비시클릭 카르보시클릭 라디칼이고,
이 때, 임의의 아릴은 1 내지 3 개의 SR14, NR14R14, OR14또는 CO2R14에 의해 추가로 치환될 수 있는 C1-6알킬, 할로, OH, 시아노, CO2R14, CF3및 C1-6알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
het는 산소, 황 및 질소로 구성된 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 4, 5, 6 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리인데, 이는벤젠 고리 또는 임의의 비시클릭 헤테로시클 기와 임의로 융합되고,
이 때, 임의의 het는 1 내지 3 개의 SR14, NR14R14, OR14또는 CO2R14에 의해 추가로 치환될 수 있는 C1-6알킬, 할로, OH, 시아노, 페닐, CO2R14, CF3, C1-6알콕시, 옥소 및 옥심으로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
특히 바람직한 실시양태에서, A는 Cl이고 R2는 CH2-모르폴린, 알키닐-CH2OH, CH2-(테트라히드로-2H-피란-4-일) 또는 (CH2)3OH이다.
본 발명의 다른 실시양태는 상기 정의한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 조성물이 치료 유효량의 상기 화합물 또는 염을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 바이러스 감염, 특히 헤르페스 바이러스 감염에 의한 상기 포유동물에서의 질병 또는 상태를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 실시양태는 바이러스 감염, 특히 헤르페스 바이러스 감염에 의한 질병 또는 상태를 치료하고 예방하는 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 포함한다.
본 발명의 최종적인 실시양태는 바이러스의 DNA 중합효소를 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 억제 유효량과 접촉 (시험관내 또는 생체내 접촉)시키는 것을 포함하는, 바이러스의 DNA 중합효소를 억제하는 방법을 포함한다.
본 발명의 목적은 생물학적 활성을 보유하는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 신규 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 포유동물에서 바이러스 감염, 특히 헤르페스 바이러스 감염에 의해 발생한 질병 또는 상태를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 바이러스의 DNA 중합효소를 억제하는 방법을 제공하는 것이다.
당업자에게는 이러한 목적 및 기타의 목적이 바람직한 실시양태의 상세한 기재를 참조하여 쉽게 달성될 수 있음이 명백할 것이다.
본 발명은 항바이러스제 (예를 들어, 헤르페스 군의 바이러스에 대한 약물)로 유용한 신규 신놀린을 제공한다.
바람직한 실시양태의 기재에서, 명확성을 위해 특정 용어를 이용할 것이다. 이러한 용어는 기재한 실시양태 및 모든 유사한 결과를 달성하기 위한 유사한 목적을 위해 유사한 방식으로 수행되는 기술적 동등물을 포함하려는 의도이다.
1. 용어 정의
다른 언급이 없는 한, 하기 정의를 사용하였다. 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지시한다. 알킬은 직쇄 및 분지쇄기 모두를 나타내나, "프로필"과 같은 각 라디칼에 대한 언급은 직쇄 라디칼만을 포함하며, "이소프로필"과 같은 분지쇄 이성질체는 구체적으로 언급된다. 알킬이 부분적으로 불포화된 것일 수 있는 경우, 알킬쇄는 사슬내에 1 개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4 개)의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다.
아릴은 페닐 라디칼이거나 1 개 이상의 고리가 방향족인 오르토-융합된 비시클릭 카르보시클릭 라디칼을 나타낸다. het는 과산화성 산소가 아닌 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 4, 5, 6 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리이고 벤젠 고리 또는 임의의 비시클릭 헤테로사이클기에 임의로 융합된다. het는 "헤테로아릴"을 포함하며, 이는 탄소 및 각각이 과산화성 산소가 아닌 산소, 황 및 N(X) (이 때, X는 부재하거나 H, O, C1-4알킬, 페닐 또는 벤질이다)로 구성된 군에서 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자로 구성된 5 또는 6 개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 고리의 고리 탄소를 통해 결합된 라디칼을 포함한다.
키랄 중심을 갖는 본 발명의 화합물이 광학 활성 형태 및 라세미체 형태로 존재할 수 있으며 이 형태들로 단리될 수 있다는 것을 당업자들은 인지할 것이다. 몇몇의 화합물들은 다형성 형태를 나타낼 수 있다. 본 발명은 본원에 기재한 유용한 특성을 보유하는 본 발명의 화합물의 임의의 라세미체 형태, 광학-활성 형태, 다형성 형태, 호변이성질체 형태 또는 입체 이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함하며, 광학 활성 형태의 제조 방법 (예를 들어, 재결정화 기술에 의한 라세미체 형태의 분리, 광학-활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성 또는 키랄 정지상을 이용한 크로마토그래피 분리에 의한 제조 방법) 및 본원에 기재한 표준 시험법을 이용하거나 당업계에 공지된 다른 유사한 시험법을 이용한 항바이러스 활성의 측정 방법은 당업계에 공지되어 있다는 것을 이해해야 한다.
어느 정도까지는 임의의 제약 활성 화합물을 개시하거나 청구하였으며, 이는 생체내에서 생성되는 모든 활성 대사물질을 명백히 포함하려는 의도이다.
각종 탄화수소 함유 잔기의 탄소 원자 함량은 잔기 내 탄소 원자의 최소수와 최대수를 나타내는 접두어로 표시하며, 즉, 접두어 Ci-j는 탄소 원자수가 정수 "i" 내지 정수 "j" 개인 잔기를 표시한다. 그러므로, 예를 들어 C1-7알킬은 탄소 원자수가 1 내지 7 개인 알킬을 지칭한다.
본 발명의 화합물들은 일반적으로 IUPAC 또는 CAS 명명법에 따라 명명한다. 당업자들에게 공지되어 있는 약어가 사용될 수 있다 (예를 들어 페닐은 "Ph", 메틸은 "Me", 에틸은 "Et", 시간은 "h", 실온은 "rt"임).
라디칼, 치환체 및 범위에 대하여 하기 기재된 구체적인 값 및 바람직한 값은 단지 예시하기 위한 것이며, 라디칼 및 치환체에 대한 다른 한정된 값 또는 한정된 범위내의 다른 값을 제외시키지 않는다. 본 발명의 화합물은 본원에 기재한 상기 값, 구체적인 값, 더욱 구체적인 값 및 바람직한 값들이 임의로 조합된 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함한다.
2. 본 발명
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
A는 (a) Cl, (b) Br, (c) CN, (d) NO2또는 (e) F이고,
R1은 (a) R5또는 (b) SO2R9이고,
R2, R3및 R4는 같거나 다를 수 있고, (a) H, (b) 할로, (c) 아릴, (d) S(0)mR6, (e) (C=O)R6, (f) (C=O)OR9, (g) 시아노, (h) 탄소 원자를 통해 결합된 het, (i) OR10, (j) Ohet, (k) NR7R8, (l) SR10, (m) Shet, (n) NHCOR12, (o) NHSO2R12, (p) 부분적으로 불포화될 수 있고, R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8, 할로, (C=O)C1-7알킬 또는 SOmR9군의 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-7알킬 또는 (q) R3이 R2또는 R4와 함께 OR14에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-7알킬 또는NR7R8에 의해 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 het를 형성하고,
R5는 (a) (CH2CH2O)iR10, (b) 부분적으로 불포화될 수 있고, het, OR10또는 NR7R8에 의해 추가로 치환될 수 있는 OC2-4알킬, NR7R8, R11및 SOmR9로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬 또는 (c) 부분적으로 불포화될 수 있고, R11, NR7R8또는 SOmR9에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-7알킬, R11, NR7R8및 SOmR9로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-8시클로알킬이고,
R6은 (a) C1-7알킬, (b) NR7R8, (c) 아릴 또는 (d) 탄소 원자를 통해 결합된 het이고,
R7및 R8은 독립적으로 (a) H, (b) 아릴, (c) 부분적으로 불포화될 수 있고, 아릴, NR10R10, R11, SOmR9, CONR10R10및 할로로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬, (d) 부분적으로 불포화될 수 있고, R11, NR7R8또는 SOmR9에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬, R11, NR7R8및 SOmR9로 구성된 군중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-8시클로알킬 또는 (e) R7및 R8이 질소와 함께 결합하여 het를 형성하고,
R9는 (a) 아릴, (b) het, (c) C3-8시클로알킬, (d) 메틸 또는 (e) 부분적으로 불포화될 수 있고, NR10R10, R11, SH, CONR10R10및 할로로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고,
R10은 (a) H, (b) 메틸 또는 (c) OH에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고,
R11은 (a) OR10, (b) Ohet, (c) O아릴, (d) CO2R10, (e) het, (f) 아릴, (g) CN 또는 (h) 부분적으로 불포화될 수 있고, R11, NR7R8또는 SOmR9에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬, R11, NR7R8및 SOmR9로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 C3-8시클로알킬이고,
R12는 (a) H, (b) het, (c) 아릴, (d) C3-8시클로알킬, (e) 메틸 또는 (f) NR7R8또는 R11에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고,
R13은 (a) (P=O)(OR14)2, (b) CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3 -M+, (c) 아미노산,(d) C(=O)아릴, (e) NR7R8, 아릴, het, C02H 또는 O(CH2)nCO2R14에 의해 임의로 치환된 C(=O)C1-7알킬이고,
R14는 (a) H 또는 (b) C1-7알킬이고,
각각의 i는 독립적으로 2, 3 또는 4이고,
각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
M은 나트륨, 칼륨 또는 리튬이고,
아릴은 페닐 라디칼 또는 하나 이상의 고리가 방향족인 오르토-융합된 비시클릭 카르보시클릭 라디칼이고,
이 때, 임의의 아릴은 1 내지 3 개의 SR14, NR14R14, OR14또는 CO2R14에 의해 추가로 치환될 수 있는 C1-6알킬, 할로, OH, 시아노, CO2R14, CF3및 C1-6알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
het는 산소, 황 및 질소로 구성된 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 4, 5, 6 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리인데, 이는 벤젠 고리 또는 임의의 비시클릭 헤테로시클 기와 임의로 융합되고,
이 때, 임의의 het는 1 내지 3 개의 SR14, NR14R14, OR14또는 CO2R14에 의해 추가로 치환될 수 있는 C1-6알킬, 할로, OH, 시아노, 페닐, CO2R14, CF3, C1-6알콕시, 옥소 및 옥심으로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
구체적으로, C1-7알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 3-펜틸, 헥실 또는 헵틸일 수 있고, C3-7시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸일 수 있다.
C1-7알킬이 부분적으로 불포화된 것인 경우, 이는 구체적으로 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1,3-부타디에닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 5-헥센-1-이닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 또는 5-헥시닐일 수 있다.
특히 바람직한 화합물은 A가 Cl이고 R2가 CH2-모르폴린, 알키닐-CH20H, CH2-(테트라히드로-2H-피란-4-일) 또는 (CH2)3OH인 화합물들이다.
특히 바람직한 화합물은 하기 화합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다:
N-(4-클로로벤질)-6-요오도-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-6-(히드록시메틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-6-(4-히드록시-1-부티닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-{[(1R,2R)-1-히드록시-2-메틸시클로헥실]에티닐}-1-메틸-4-옥소-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-(시클로프로필에티닐)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-[3-(디메틸아미노)-1-프로피닐]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-8-{4-[(4R)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일]-1-부티닐}-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-(4-히드록시-1-부티닐)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-[(1-히드록시시클로헥실)에티닐]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-(3,3-디시클로프로필-3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-[(3S)-3-히드록시-1-부티닐]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
8-{3-[(아미노카르보닐)아미노]-3-메틸-1-부티닐}-N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-메틸-8-[3-메틸-3-(4-티옥소-1,3,5-트리아지난-1-일)-1부티닐]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-[(3R)-3-히드록시-1-부티닐]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-8-{4-[(4R)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일]-1-부티닐}-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-[3-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)-1-프로피닐]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-(5-히드록시-1-펜티닐)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-{[(1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸]에티닐}-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-3-메틸-1-부티닐)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-[3-(4,5-디클로로-1H-이미다졸-1-일)-1-프로피닐]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-8-(페닐에티닐)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-3-페닐-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-(4-히드록시-1-부티닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-(4-히드록시-1-부티닐)-1-메틸-4-옥소-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-[3-(디메틸아미노)-1-프로피닐]-1-메틸-4-옥소-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-[3-(메틸술파닐)프로필]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-테트라히드로-3-푸라닐-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-(1,2-디에틸-4-피라졸리디닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-1-(3-옥스에타닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-{3-[(3-히드록시프로필)술포닐]프로필}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-에톡시에톡시)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[(페닐술피닐)메틸]-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[(페닐술포닐)메틸]-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[(페닐술파닐)메틸]-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-테트라히드로-2H-피란-3-일-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-[(메틸술파닐)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-{[(4-클로로페닐)술피닐]메틸}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-8-(4-티오모르폴리닐메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-[(4-히드록시-1-피페리디닐)메틸]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-{[(3R)-3-히드록시피롤리디닐]메틸}-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-[(3-히드록시-1-피페리디닐)메틸]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
[3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-8-신놀리닐]메틸 4-모르폴린카르복실레이트;
N-(4-클로로벤질)-8-(히드록시메틸)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-[(3-시아노벤질)아미노]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6,8-비스(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
8-[(1-아세틸-4-피페리디닐)아미노]-N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-메틸-8-{[1-메틸-2-(페닐술포닐)에틸]아미노}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-{[3-(4-메톡시페닐)-1-메틸프로필]아미노}-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
8-아미노-N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-8-[(3-니트로벤질)아미노]-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-8-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로필)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-6-(4-히드록시-1-부틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-{[(1R,2R)-1-히드록시-2-메틸시클로헥실]에틸}-1-메틸-4-옥소-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-(시클로프로필에틸)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-[3-(디메틸아미노)-1-프로필]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-8-{4-[(4R)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일]-1-부틸}-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-(4-히드록시-1-부틸)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-[(1-히드록시시클로헥실)에틸]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-(3,3-디시클로프로필-3-히드록시-1-프로필)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-[(3S)-3-히드록시-1-부틸]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
8-{3-[(아미노카르보닐)아미노]-3-메틸-1-부틸}-N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-메틸-8-[3-메틸-3-(4-티옥소-1,3,5-트리아지난-1-일)-1-부틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-[(3R)-3-히드록시-1-부틸]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-8-{4-[(4R)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일]-1-부틸}-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-[3-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)-1-프로필]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-(5-히드록시-1-펜틸)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-{[(1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸]에틸}-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-3-메틸-1-부틸)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-[3-(4,5-디클로로-1H-이미다졸-1-일)-1-프로필]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-[3-(1H-이미다졸-1-일)-1-프로필]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-[3-(1H-이미다졸-1-일)-1-프로피닐]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-1-프로필)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-8-(페닐에틸)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-3-페닐-1-프로필)-1-메틸-4-옥소-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-1-프로필)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-(4-히드록시-1-부틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-1-프로필)-1-메틸-4-옥소-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-(4-히드록시-1-부틸)-1-메틸-4-옥소-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-8-[3-(디메틸아미노)-1-프로필]-1-메틸-4-옥소-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
N-(4-클로로벤질)-1-메틸-8-{[메틸(테트라히드로-2-푸라닐메틸)아미노]메틸}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드.
하기 반응식 A 내지 O는 본 발명의 화합물의 제조를 기술한다. 모든 출발물질 및 최종 물질은 본 반응식에 기술된 방법에 의해 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조하는데, 이 방법은 유기 화학에서 잘 공지된 보통의 기술 중 하나이다. 반응식에 사용된 모든 변수는 하기에 정의한 바 또는 청구항과 같다.
일반적인 고리계는 몇가지 방법으로 제조할 수 있다. 첫번째 방법의 예를 반응식 A에 나타냈다. 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기로 처리함으로써 4-플루오로-1-요오도벤젠 (X=H, Y=I)을 카르복실화한 후, CO2로 켄칭하여 알파-플루오로카르복시산 A-2를 수득한다. 이 화합물을 1,1'-카르보닐디이미다졸과 같은 축합제로 산을 활성화하고 에틸 말로네이트의 TMS 에스테르로 치환함으로써 베타-케노에스테르를 제조할 수 있다. 디아조화, 환원 및 폐환하여 4-히드록시신놀린-3-카르복실 에스테르 (Chem Pharm Bull, 1988, 38, 1321)를 수득한다. 승온에서 4-클로로벤질아민과 같은 아민으로 처리하여 4-히드록시신놀린-3-카르복스아미드를 수득한다.
필요한 베타-케토에스테르 A-3은 몇가지 다른 방법, 반응식 B에 나타낸 것중 하나의 방법에 의해 제조될 수 있다. 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드를 모르폴린과 같은 아민으로 환원성 아미노화하여 치환된 벤젠 B-2를 수득한다. n-BuLi으로 금속화하고 N-메톡시-N-메틸아세트아미드를 트래핑 (trapping)하여 케톤 B-3을 수득하고, 수소화 나트륨 및 디에틸 카르보네이트로 처리하여 베타-케토에스테르를 제조할 수 있다.
별법으로, 플루오로벤젠 C-2는 리튬 디이소프로필아미드로 직접 리튬화할 수 있다. 생성된 음이온을 요오드와 같은 친전자체로 처리한 후 후속적인 탈수소화로 트래핑하고 CO2로 트래핑하여 이치환된 산 C-4를 수득할 것이다. 이 화합물을 다시 1,1'-카르보닐디이미다졸과 같은 축합제로 산을 활성화하고 에틸 말로네이트의 TMS 에스테르로 치환함으로써 베타-케토에스테르를 제조할 수 있다.
신놀린 고리계는 반응식 D에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 아닐린을 디아조화한 후 디에틸 말로네이트로 처리하여 폐환식 선구물질을 수득한다. 그 다음 이산으로 가수분해하고 염화 티오닐로 처리함으로써 폐환하여 이산 염화물을 생성시키고 TiCl4(J. Chem. Soc. 1961, 2828-2843)로 폐환을 촉진한다. 그 다음 생성된 신놀린 3-카르복시산을 1,1'카르보닐디이미다졸과 같은 축합제로 산을 활성화시키고 원하는 아민으로 활성화된 산을 후속적인 커플링 함으로써 4-클로로벤질아민과 같은 아민으로 축합할 수 있다.
상기 합성에 필요한 아닐린은 시판되는 재료로부터 문헌 방법에 따라 제조하거나 추가의 기능화 (반응식 E에 나타낸 예) 함으로써 수득할 수 있다. ICI와 같은 적절한 요오드화제로 처리하여 아닐린을 요오드화 할 수 있다.
신놀린 (A-6 또는 D-6 또는 O-6)을 알킬화제, 예를 들어 DMF 용액 중 요오드화 메틸 및 탄산 칼륨으로 처리하거나 염기, 예를 들어 수소화 나트륨 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드로 처리한 후 알킬화제로 처리함으로써 알킬화할 수 있다. 별법으로, 상기 화합물을 시약, 예를 들어 트리페닐포스필, 디에틸 아조디카르복실레이트 및 메탄올과 같은 적절한 알코올을 사용하는 미츠노부 (Mitsunobu) 조건하에서 질소에서 알킬화할 수 있다 (반응식 F).
치환된 신놀린을 추가로 합성할 수 있다. 이런 합성은 F-1 (이 때, 반응식 G에서 나타낸 프로파길 알코올과 같은 아세틸렌과 함께 Y=I)과 같은 화합물의 팔라듐 촉매화 커플링이다. 팔라듐 또는 플래티늄과 같은 적절한 촉매 존재하에서 수소화에 의한 알킨의 환원으로 상응하는 알칸 G-2를 수득한다.
신놀린 치환 합성의 두번째 예는 반응식 H에 나타낸 히드록시메틸 치환된 신놀린의 제조이다. 신놀린 고리계 (X=I인 F-1)의 팔라듐 촉매 카르보메틸화로 메틸 에스테르 H-1을 수득한다. 에스테르의 환원으로 6-히드록시메틸 치환된 신놀린을 수득한다. 이 화합물은 알킬화제, 예를 들어 DMF 용액 중 요오드화 메틸 및 탄산 칼륨으로 처리하여 질소에서 알킬화할 수 있다.
반응식 H에 기술된 알코올을 염화 메탄술포닐과 같은 시약으로 활성화하고 티올 또는 아민 (예를 들어, 모르폴린)과 같은 친핵체로 치환함으로써 반응식 I에 나타낸 바와 같이 추가로 합성할 수 있다.
반응식 F에서 제조된 화합물을 추가로 합성할 수 있다. 합성의 한 예를 반응식 J에 나타낸다. 화합물 F-1 (이 때, Y=모르폴리닐메틸이고 X=I이다)은 아세틸렌으로 팔라듐 촉매화 커플링을 수행하여 J-1과 같은 화합물을 제조할 수 있다. 탄소상 팔라듐과 같은 적절한 촉매로 수소화하여 J-2와 같은 화합물을 수득할 수 있다.
신놀린의 추가 제조의 다른 예를 반응식 K에 나타낸다. 에스테르 K-1을 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 및 요오드화 구리로 처리한 후 메탄올로 처리하여 상응하는 아미노신놀린 K-2를 수득할 것이다 (JCS Chem Comm, 1974, 256). 4-클로로벤질아민과 같은 아민으로 처리한 후 알데히드 또는 케톤으로 환원성 아미노화하여 아미드를 형성시키고 아미노-치환된 화합물 K-3을 수득할 것이다.
반응식 L에 나타낸 바와 같이 요오드화 메틸과 같은 적절한 알킬화제와 K2CO3와 같은 적절한 염기와 함께 에스테르 A-5를 알킬화함으로써 또는 수소화 나트륨과 같은 염기로 처리한 후 요오드화 메틸과 같은 알킬화제로 처리함으로써 필요한 에스테르 K-1을 제조할 수 있다.
신놀린 핵의 추가 기능화는 또한 반응식 M에 나타낸 바와 같이 달성할 수 있다. 실란, 예를 들어 트리옥틸실란 또는 수소화 트리부틸주석 존재하에서 신놀린 F-1 (이 때, X=I)을 팔라듐-촉매 카르보닐화하여 알데히드 M-1을 수득할 것이다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 존재하에 1차 또는 2차 아민으로 환원성 아미노화하여 아미노메틸 유도체 M-2를 수득할 것이다.
치환된 신놀린의 추가 기능화의 추가 예는 반응식 N에 나타낸다. 알데히드 M-1을 나트륨 보로히드리드와 같은 시약으로 환원시킨 후 생성된 알코올을 아실화하여 에스테르 및 카르바메이트 N-2를 수득할 것이다.
신놀린 고리계로 다른 별법의 방법을 반응식 O에 약술한다. 이런 연속반응에서 핵심 단계는 오르토-알키닐 아닐린 O-3을 디아조화 및 폐환하여 4-히드록시-3-치환된 신놀린 O-4를 생성시키는 것 (Leibigs Ann. 1995, 775-779)과 연관된다. 오르토-알키닐 아닐린 O-3은 4-치환된 아닐린으로부터 비스-요오드화 및 알킨과의 교차-커플링을 통해 수득할 수 있다. O-4의 탈보호 후 피리디늄 디클로로메이트와같은 산화제를 사용한 산화 또는 IBX와 같은 시약을 사용한 후에 NaClO2를 사용하는 두 단계 방법으로 산 O-5를 수득할 것이다. 그 다음 생성된 신놀린 3-카르복시산을 1,1'-카르보닐디이미다졸과 같은 축합제로 산을 활성화하고 원하는 아민으로 활성화된 산을 후속적으로 커플링함으로써 4-클로로벤질아민과 같은 아민으로 축합할 수 있다.
본 발명의 화합물은 고유의 형태 또는 염으로서 사용할 수 있다. 화합물들이 충분히 염기성이거나 산성이어서 안정한 무독성 산 또는 염기의 염을 형성하는 경우, 이들 화합물을 염으로서 투여하는 것이 적합할 수 있다. 제약상 허용가능한 염의 예로는 생리학상 허용가능한 음이온을 형성하는 산으로 형성된 산 부가 염을 들 수 있으며, 예를 들어 토실레이트, 메탄술포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트 및 α-글리세로포스페이트가 있다. 또한, 염산염, 황산염, 질산염, 중탄산염 및 탄산염을 포함하는 적합한 무기염이 형성될 수 있다.
제약상 허용가능한 염은 당업계에 공지된 표준 절차를 이용하여, 예를 들어아민과 같은 충분히 염기성인 화합물을 적합한 산과 반응시켜 생리학상 허용가능한 음이온을 수득할 수 있다. 또한, 카르복시산의 알칼리금속 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리토금속 (예를 들어, 칼슘) 염을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 적합한 부형제와 조합한 화합물을 함유하고, 바이러스 감염에 대항하는 데 유용한 조성물로서 용이하게 투여될 수 있다. 항 바이러스 용으로 적절한 화합물을 함유하는 제약 조성물은 당업계에 공지된 방법으로 제조되며, 당업계에 공지된 부형제를 함유한다. 상기 방법 및 성분들에 대해 일반적으로 인식되는 개요는 이.더블유. 마틴(E.W. Martin)의 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mark Publ. Co., 15th Ed., 1975]에 기술되어 있다. 완성시키는 데 필요한 양에 대하여는, 이 문헌을 특별히 참고 문헌으로 인용한다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 제제가 내부의 바이러스 감염을 치료하는 데 사용되는 지 또는 외부의 바이러스 감염을 치료하는 데 사용되는 지의 여부에 따라서 비경구 (예를 들어, 정맥내, 복강내 또는 근육내 주사), 국소, 질내, 비내, 경구 또는 직장내 투여될 수 있다.
경구 치료적 투여의 경우, 활성 화합물은 1 종 이상의 부형제와 조합할 수 있으며, 섭취용 정제, 구강용 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제들은 활성 화합물을 0.1 ％ 이상 함유해야 한다. 이러한 조성물 및 제제들의 비율은 물론 변화될 수 있으며, 편리하게는 주어진 단위 투여형의 약 2 내지 약 60 중량％일 수 있다. 치료상 유용한 조성물 중의 활성 화합물의 양은 유효 투여량을 얻을 수 있는 정도면 된다.
또한, 정제, 트로키, 환제, 캡슐 등은 첨가될 수 있는 결합제 (예를 들어, 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴), 부형제 (예를 들어, 인산이칼슘), 붕해제 (예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등), 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트) 및 감미제 (예를 들어, 슈크로오스, 프럭토오스, 락토오스 또는 아스파르탐) 또는 향신제 (예를 들어, 페퍼민트, 동록유 또는 체리향)를 포함할 수 있다. 단위 투여형이 캡슐인 경우, 상기 형태의 재료들 이외에, 액체 담체 (예를 들어, 식물유 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유할 수 있다. 기타 다양한 물질들이 코팅 또는 그밖에 고체 단위 투여형의 물리적인 형태를 변형시키는 물질로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐제는 젤라틴, 왁스, 셜랙 또는 슈가 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제 (예를 들어, 슈크로오스 또는 프럭토오스), 보존제 (예를 들어, 메틸 및 프로필파라벤), 염료 및 향신제 (예를 들어, 체리향 또는 오렌지향)를 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투여형을 제조하는 데 사용되는 임의의 물질들은 사용되는 양의 범위내에서 제약상 허용되고 실질적으로 무독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 서방형 제제 및 장치에 혼입될 수 있으며, 상표명 OROS으로 알자 코포레이션(Alza Corporation)이 시판하는 삼투 운반 장치를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
또한, 화합물 또는 조성물은 주입 또는 주사에 의하여 정맥내 또는 복강내에 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그의 염의 용액들은 물, 임의로는 무독성 계면활성제와 혼합하여 제조할 수 있다. 또한, 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 시클로덱스트린 및 그의 혼합물 중에서 및 오일 중에서 제조할 수 있다. 저장하고 사용하는 통상의 조건하에서, 이들 제제들은 미생물의 생장을 방지하는 보존제를 함유한다.
주사 또는 주입에 적합한 제약 투여형은 임의로 리포좀에 캡슐화시킨 멸균 주사 또는 주입 용액 또는 분산액의 즉석 제제로 적합한 활성 성분을 포함하는 멸균 수용액 또는 분산액 또는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에 있어서, 최종 투여형은 제조 및 저장의 조건하에서 멸균되고, 유동적이며 안정해야 한다. 액체 담체 또는 비히클은 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 등), 식물성 오일, 무독성 글리세릴 에스테르 및 적합한 이들의 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산 매질일 수 있다. 적합한 유동성은 예를 들어, 리포좀을 형성함으로써, 분산액의 경우에는 요구되는 입도를 유지시킴으로써 또는 계면활성제를 사용함으로써 유지할 수 있다. 미생물의 작용은 다양한 항균제 및 항진균제 (예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등)에 의하여 방지할 수 있다. 많은 경우에, 등장성 약제 (예를 들어, 슈가, 완충제 또는 염화나트륨)을 포함하는 것이 바람직하다. 주사 조성물의 흡수는 흡수를 지연시키는 약제 (예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴)의 조성물을 사용함으로써 연장시킬 수 있다.
멸균 주사 용액은 (필요한 경우, 필터 멸균 이후) 상기 열거한 다양한 기타 성분들과 함께 적합한 용매 중에 활성 화합물을 필요한 양으로 혼입시켜 제조할 수 있다. 멸균 주사 용액을 제조하기 위한 멸균 분말의 경우에 있어서, 바람직한 제조 방법은 미리 멸균-여과된 용액중에 활성 성분과 함께 임의의 원하는 부가 성분이 존재하는 분말을 수득하는, 진공 건조 및 냉동 건조 기술이다.
국소 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 순수한 형태 (즉, 액체인 경우)로 도포될 수 있다. 그러나, 일반적으로 이들을 조성물 또는 제제로서, 고체 또는 액체일 수 있는 피부학상 허용가능한 담체와 조합하여 피부에 투여하는 것이 바람직하다.
유용한 고체 담체로는 활석, 점토, 미세결정성 셀룰로오스, 실리카, 알루미나 등과 같은 미분된 고체를 들 수 있다. 유용한 액체 담체로는 본 발명의 화합물을 임의로 무독성 계면활성제의 보조하에 유효 수준으로 용해시키거나 분산시킬 수 있는 물, 알콜 또는 글리콜 또는 물-알콜/글리콜 블렌드를 들 수 있다. 방향제 및 추가의 항생제와 같은 보조제는 주어진 용도에 대한 특성을 최적화시키는 데 사용할 수 있다. 생성된 액체 조성물은 흡수 패드로부터 도포되어 붕대 및 기타 드레싱을 적시는 데 사용하거나, 또는 펌프-형 또는 에어로졸 스프레이를 이용하여 환부에 분무할 수 있다. 또한, 증점제 (예를 들어, 합성 중합체, 지방산, 지방산 염 및 에스테르, 개질된 셀룰로오스 또는 개질된 무기 물질)들은 액체 담체와 함께 사용되어 사용자의 피부에 직접 도포되는, 펴바를 수 있는 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 피부에 운반시키기 위해 사용하는 유용한 피부용 조성물의 예들이 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 작퀘트(Jacquet) 등의 미국 특허 제4,608,392호, 제리아(Geria)의 미국 특허 제4,992,478호, 스미스(Smith) 등의 미국 특허 제4,559,157호 및 웨츠만(Wortzman)의 미국 특허 제4,820,508호 참조).
화학식 I의 화합물의 유용한 투여는 동물 모델에서의 생체외 활성과 생체내 활성을 비교하여 결정할 수 있다. 마우스 및 기타 동물에서의 유효 투여량을 인간에 외삽시키는 방법은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 미국 특허 제4,938,949호 참조).
화합물은 예를 들어, 단위 투여형 당 활성 성분을 편리하게는 5 내지 1,000 mg, 편리하게는 10 내지 750 mg, 가장 편리하게는, 50 내지 500 mg으로 함유하는 단위 투여형으로 투여한다. 원하는 투여형은 편리하게는 단독 투여형이거나 또는 적절한 간격 예를 들어, 매일 2, 3, 4 또는 그 이상의 하위 투여량으로 나눠진 투여량으로 투여되는 투여형일 수 있다. 하위 투여량 자체가 예를 들어, 여러개의 대략적인 간격으로 이산된 투여형 (예를 들어, 취입기로부터 다중 흡입하여 투여 또는 눈에 여러 개의 점적제를 도포하여 투여)으로 추가로 분할될 수 있다.
내부 감염인 경우, 조성물을 유리 염기로 계산하여, 포유동물 체중의 약 0.1 내지 300 mg/kg, 바람직하게는 1.0 내지 30 mg/kg의 투여량으로 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 인간에게는 단위 투여 당 1 내지 1,000 mg의 양으로 매일 1 내지 4 회 투여되는 단위 투여형을 사용할 수 있다.
비경구 투여 또는 눈 감염용 점적제로서 투여하는 경우, 수용액 중의 화합물의 농도는 약 0.1 내지 약 10％, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 7％이다. 용액은 기타 성분 (예를 들어, 유화제, 항산화제 또는 완충제)을 함유할 수 있다.
일반적으로, 로션과 같은 액체 조성물 중의 화학식 I의 화합물의 농도는 약 0.1 내지 25 중량％, 바람직하게는 약 0.5 내지 10 중량％이다. 겔 또는 분말과같은 반고체 또는 고체 조성물의 농도는 약 0.1 내지 5 중량％, 바람직하게는 약 0.5 내지 2.5 중량％이다.
본 명세서에 기술한 화합물 및 조성물의 투여에 대한 정확한 섭생은 치료하는 각각의 피검자의 유의사항, 치료 유형은 물론 주치의의 판단에 따르는 것이 필수적이다. 본 발명의 화합물은 치료가 필요한 동물에게 투여할 수 있다. 대개의 경우에, 이는 인간에 해당되지만, 특별하게는 가축 (예를 들어, 소, 돼지, 염소, 양, 사슴 등의 채식 동물) 및 애완 동물들 (예를 들어, 개, 고양이, 물고기, 말 및 새)의 치료에도 또한 본 발명의 범주를 벗어남이 없이 고려될 수 있다.
본 발명은 하기의 비제한 실시예에 의하여 추가로 기술한다.
제조예 1
2-플루오로-5-요오도벤조산
새로 증류한 THF 200 ml 중 iPr2NH (16.80 ml)의 -78 ℃ 용액에 n-부틸리튬 (68 ml)을 적가하고, 반응 온도를 -65 ℃ 미만으로 유지하였다. 반응물을 10 분 동안 교반시킨 후, 10 ml THF 중 1-플루오로-4-요오도벤젠 (11.50 ml)의 용액을 20 분 동안 첨가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 90 분 동안 교반시킨 후, 캐뉼라를 통해 디에틸 에테르 (180 ml) 및 드라이 아이스 (약 75 g)를 신속하게 공급하였다.반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 에테르 용액에 1 N NaOH (100 ml) 및 물 (200 ml)을 첨가하고 용액을 분별 깔대기에 넣었다. 수성층을 제거하였다. 유기층을 H2O (2X 200 ml)로 세척하였다. 모든 수성부를 혼합하고, 얼음/H2O에서 냉각시키며, 6 N HCl로 pH 2로 산성화하였다. 그 다음 이 용액을 디에틸 에데르 (2X 200 ml)로 추출하였다. 에테르부를 혼합하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하며, 농축하여 옅은 황색 고체를 수득하였다. 고체를 증기조에서 EtOAc 최소량에 용해시키고, 헥산을 첨가하여 재결정화하였다. 밤새 냉각기에 방치한 후, 생성물을 결정성 백색 고체 (15.44 g, 58 %)로 수득하였다. 물리적인 특성은 하기와 같다: 융점 157-159 ℃,
제조예 2
에틸 3-(2-플루오로-5-요오도페닐)-3-옥소프로파노에이트
11 ml의 새로 증류한 THF 중 2-플루오로-5-요오도벤조산 (제조예 1, 4.03 g)의 용액에 적은 부의 1,1-카르보닐디이미다졸 (CDI) (2.96 g)을 첨가하였다. 강한 기체 방출이 관찰되었다. 반응물을 밤새 교반시켰다. 별도의 플라스크에서, 에틸말로네이트 칼륨 염 (2.84 g)을 10 ml CH3CN 중에 현탁시켰다. 이 용액에 클로로트리메틸실란 (2.15 ml)을 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 그 후에 반응물은 0 ℃로 냉각시키고 DBU (5.00 ml)를 적가하였다. 이 반응물을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 그 다음 CDI 부가물의 용액을 캐뉼라를 통해 공급하고 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 완전히 전환되었을 때 TLC로 생성물을 확인하고, 용액을 물 및 6 N HCl (8 ml)로 켄칭하였다. 반응물을 디에틸 에테르로 분배시켰다. 유기층을 1 N HCl로 세척한 후 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하며 농축하여 밝은 오렌지 오일을 수득하였다. 오일을 EtOAc에 용해시키고 실리카에 흡착시켰다. 크로마토그래피 (3 % EtOAc/헥산 용출제)로 정제하여 원하는 생성물을 방치하면 결정화되는 무색 오일 (2.51 g, 49 %)로 수득하였다. 물리적인 특성은 하기와 같다: 융점 54-56 ℃,
제조예 3
에틸-4-히드록시-6-요오도-3-신놀린카르복실레이트
CH3CN (2 ml) 중 토실 아지드 (0.69 g, [Org. Prep. Proc. Intl., 1981, 13, 112]에 따라 제조)를 빙수조에서 10 ℃ 미만으로 냉각시킨 CH3CN (10 ml) 중 에틸 3-(2-플루오로-5-요오도페닐)-3-옥소프로파노에이트 (제조예 2, 1.01 g) 및 NEt3(0.47 ml)의 용액에 일 부 첨가하였다. 반응물을 상기 온도에서 15 분 동안 교반시킨 후, 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 회전 증발기 조의 온도를 50 ℃ 미만으로 유지하면서 진공으로 농축시켰다. 수용액을 CHCl3(2X 200 ml)로 추출하였다. 유기부를 혼합하고 물로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 여과하며 진공으로 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 오일을 크로마토그래피 (CH2Cl2(1 l) 용출제)로 정제하여 중간체 디아조 화합물을 옅은 황색 오일 (1.20 g, 정량)로 수득하였다. 물리적인 특성은 하기와 같다:
12 ml 이소프로필 에테르 중 디아조 화합물 (1.11 g)의 용액에 4 ml 이소프로필 에테르 중 트리부틸포스핀 (0.86 ml) 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반시킨 후 5 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 생성된 황색 고체를 여과하며 건조시켰다. 고체를 CH2Cl2/MeOH에 용해시키고 실리카에 흡착시켰다. 크로마토그래피 (1 % MeOH/CH2Cl2(1 l), 2 % MeOH/CH2Cl2(1 l), 4 % MeOH/CH2Cl2(1 l), 5 % MeOH/CH2Cl2(1 l) 용출제)로 정제하여 원하는 생성물을황색 고체 (0.22 g, 21 %)로 수득하였다. 물리적인 특성은 하기와 같다: 융점 242-244℃,
제조예 4
N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-요오도-3-신놀린카르복스아미드
에틸 4-히드록시-6-요오도=3-신놀린카르복실레이트 (제조예 3, 0.27 g) 및 4-클로로벤질아민 (3.50 ml)의 용액을 90 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 반응물을 약간 냉각시키고 25 ml EtOAc에 부었다. 헥산을 첨가하여 생성물을 침전시키고 생성된 고체를 여과하며 건조시켰다. 생성물을 CH2Cl2/헥산 (0.29 g, 85 %)로 분쇄하여 추가로 정제하였다. 물리적인 특성은 하기와 같다: 융점 307-308 ℃,
실시예 1
N-(4-클로로벤질)-6-요오도-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드
요오도메탄 (0.028 ml)을 6 ml 무수 DMF 중 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-요오도-3-신놀린카르복스아미드 (제조예 4, 0.16 g) 및 K2CO3(0.20 g)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 90 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 75 ml H2O에 부었다. 생성된 황색 고체를 여과하고 건조시켰다. 상기 고체를 CH2Cl2에 용해시키고 실리카에 흡착시켰다. 크로마토그래피 (CH2Cl2(2 l), 0.5 % MeOH/CH2Cl2(2 l), 0.75 % MeOH/CH2Cl2(1 l), 1 % MeOH/CH2Cl2(1 l), 1.5 % MeOH/CH2Cl2(1 l), 3.5 % MeOH/CH2Cl2(1 l), 10 % MeOH/CH2Cl2(1 l) 용출제)로 정제하여 생성물을 회백색 고체 (0.062 g, 39 %)로 수득하였다. 물리적인 특성은 하기와 같다: 융점 194-195 ℃,
실시예 2
N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드
11 ml 디에틸아민 중 N-(4-클로로벤질)-6-요오도-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드 (실시예 1, 0.13 g), 프로파길 알코올 (0.035 ml), CuI (0.028 g) 및 Pd(PPh3)2Cl2(0.013 g)의 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응물의 고체를 여과하고, 물로 세척하며 건조시켰다. 상기 고체를 CH2Cl2에 용해시키고 실리카에 흡착시켰다. 크로마토그래피 (CH2Cl2(1 l), 1 % MeOH/CH2Cl2(1 l), 2 % MeOH/CH2Cl2(1 l), 3 % MeOH/CH2Cl2(1 l), 5 % MeOH/CH2Cl2(1 l) 용출제)로 정제하여 원하는 생성물을 황갈색 고체 (0.094 g, 85 %)로 수득하였다. 물리적인 특성은 하기와 같다: 융점 229-231 ℃,
실시예 3
N-(4-클로로벤질)-6-(4-히드록시-1-부티닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드
10 ml 디에틸아민 중 N-(4-클로로벤질)-6-요오도-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드 (실시예 1, 0.12 g), 요오드화 구리(0.020 g), Pd(PPh3)2Cl2(0.0067 g) 및 3-부틴-1-올 (0.030 ml)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트와 H2O 사이에서 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기물을 혼합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하며 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH에 용해시키고 실리카에 흡착시켰다. 바이오테이지 플래시 (Biotage Flash) 40S (CH2Cl2(1 l), 1 % MeOH/CH2Cl2(1 l), 2 % MeOH/CH2Cl2(1 l), 3 % MeOH/CH2Cl2(1 l) 용출제)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하고 이를 CH2Cl2/헥산 (0.059 g, 56 %)으로 재결정화하였다. 물리적인 특성은 하기와 같다: 융점 227-229 ℃,
제조예 5
메틸-3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-4-히드록시-6-신놀린카르복실레이트
불꽃-건조된 플라스크에 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-요오도-3-신놀린카르복스아미드 (제조예 4, 0.23 g), NEt3(0.15 ml), Pd(PPh3)2Cl2(0.071 g), 메탄올 (0.85 ml) 및 무수 DMF (5 ml)를 넣었다. 반응물을 CO 기구 분위기하에 두고 70 ℃로 5 시간 동안 가열하여 점 TLC에서 출발 물질이 사라지게 하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 40 ml 1 N HCl에 부었다. 생성된 고체를 여과하고 건조시켰다. 조 고체를 CH2Cl2/MeOH에 용해시키고 실리카에 흡착시켰다. 크로마토그래피 (1 % MeOH/CH2Cl2(1 l), 1.5 % MeOH/CH2Cl2(1 l), 2 % MeOH/CH2Cl2(3 l), 3 % MeOH/CH2Cl2(1 l) 용출제)로 정제하여 원하는 생성물을 회백색 고체 (0.12 g, 64 %)로 수득하였다. 물리적인 특성은 하기와 같다: 융점 308-310 ℃,
제조예 6
N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-신놀린카르복스아미드
40 ml THF 중 메틸-3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-4-히드록시-6-신놀린카르복실레이트 (제조예 5, 0.48 g)의 현탁액에 수소화 리튬 알루미늄 (2.60 ㎕)을 적가하였다. 반응물이 짙은 녹색으로 변하였다. 1 시간 후, 반응물을 물, 15 % NaOH로 조심스럽게 켄칭하고 물로 다시 켄칭하였다. 반응물을 여과하여 알루미늄 염을 제거하였다. 여액을 농축하고 생성된 잔류물을 CH2Cl2/MeOH에 용해시키고 실리카에 흡착시켰다. 크로마토그래피 (CH2Cl2(1 l), 0.5 % MeOH/CH2Cl2(1 l), 1% MeOH/CH2Cl2(1 l), 2 % MeOH/CH2Cl2(1 l), 3 % MeOH/CH2Cl2(1 l), 4 % MeOH/CH2Cl2(1 l), 5 % MeOH/CH2Cl2(2 l), 5.5 % MeOH/CH2Cl2(2 l) 용출제)로 정제하여 원하는 생성물 (0.23 g, 52 %)을 수득하였다. 물리적인 특성은 하기와 같다: 융점 296-298 ℃,
실시예 4
N-(4-클로로벤질)-6-(히드록시메틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드
5 ml 무수 DMF 중 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(히드록시메틸)-3-신놀린카르복스아미드 (제조예 6, 0.12 g), K2CO3(0.21 g) 및 요오도메탄 (26 ㎕)의 용액을 90 ℃로 1시간 30 분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 50 ml 물에 부었다. 생성된 고체를 여과하고 건조시킨 후, CH2Cl2/MeOH에 용해시키고 실리카에 흡착시켰다. 크로마토그래피 (CH2Cl2(1 l), 0.5 % MeOH/CH2Cl2(2 l), 1% MeOH/CH2Cl2(1 l), 1.5 % MeOH/CH2Cl2(1 l), 2 % MeOH/CH2Cl2(1 l), 2.5 % MeOH/CH2Cl2(3 l), 3 % MeOH/CH2Cl2(1 l), 4 % MeOH/CH2Cl2(1 l), 6 % MeOH/CH2Cl2(1 l), 8 % MeOH/CH2Cl2(1 l) 용출제)로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체 (0.044 g, 36 %)로 수득하였다. 물리적인 특성은 하기와 같다: 융점 203-205 ℃,
실시예 5
N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드
불꽃-건조된 플라스크의 5 ml 무수 DMF 중 N-(4-클로로벤질)-6-(히드록시메틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드 (실시예 4, 0.062 g), DMAP (0.015 g) 및 콜리딘 (0.030 ml)의 용액에 일 부분의 염화 메탄술포닐 (0.015 ml)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 그 다음 모르폴린 (0.16 ml)을 일 부분 첨가하고 반응물을 실온에서 5 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 50 ml 물에 부었다. 수용액을 CH2Cl2로 3 회, EtOAc로 2 회 추출하였다. 유기물을 혼합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하며 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고 실리카에 흡착시켰다. 바이오테이지 플래시 40S (CH2Cl2(1 l), 1% MeOH/CH2Cl2(1 l), 2 % MeOH/CH2Cl2(1 l), 3.5 % MeOH/CH2Cl2(1 l), 5 % MeOH/CH2Cl2(1 l) 용출제)로 정제하여 원하는 생성물을 옅은 황색 고체 (0.034 g, 46 %)로 수득하였다. 물리적인 특성은 하기와 같다: 융점 190-192 ℃,
실시예 5의 대체 합성 단계는 하기와 같다.
제조예 7
4-(3-브로모-4-플루오로벤질)모르폴린
1,2-디클로로에탄 (500 ml) 중 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 (50.0 g)의 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 아세트산 (14.1 ml) 및 모르폴린 (23.6 ml)을 천천히 첨가하고 온도를 4 ℃ 미만으로 유지시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (78.3 g)를 한번에 모두 첨가하고, 온도를 4 ℃ 미만으로 유지시켰다. 혼합물을 실온으로 데우고 18 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 1 N NaOH (200 ml)로 켄칭하고 CH2Cl2(500 ml)로 추출하였다. 유기층을 1 N NaOH (2x 200 ml)로 세척하였다. 수성층을 혼합하고 CH2Cl2(100 ml)로 다시 추출하였다. 유기층을 혼합하고 0.5 N HCl (5x 250 ml)로 추출하였다. 산성 수성층을 혼합하고, 2 N NaOH를 첨가하여 용액이 염기성 (pH=12)이 되게 하였다. 그 다음 수성층을 CH2Cl2(6x 100 ml)로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 건조시키며 (MgSO4), 진공으로 농축하여 투명한 무색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 증류하여 (126 ℃, 0.3 Torr) 표제 화합물을 48.9 g (72 %)의 투명한 무색 오일로 수득하였다. 물리적 특성: 비등점 126 ℃(0.3 Torr),
제조예 8
1-(2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)페닐)에탄온
4-(3-브로모-4-플루오로벤질)모르폴린 (제조예 7, 35.5g)을 THF (400 ml)에 용해시키고 -75 ℃로 냉각하였다. 헥산 (2.5 M, 57.0 ml) 중 n-부틸리튬의 용액을 첨가 깔때기를 통해 첨가하고, 온도를 -68 ℃ 미만으로 유지시켰다. THF (50 ml) 중 N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (16.0 g)의 용액을 첨가 깔때기를 통해 첨가하고, 온도를 -65 ℃ 이하로 유지시켰다. 반응물을 -75 ℃에서 1 시간 동안 교반시키고 실온으로 밤새 데웠다. 반응물을 1 N HCl (150 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (400 ml)에 부었다. 수성층을 분리시키고, 포화된 수성 NaHCO3로 염기성화하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 유기층을 혼합하고 포화된 NaHCO3(2 x 100 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하였다. 수성 세척물을 혼합하고 에틸 아세테이트 (100 ml)로 다시 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 건조시키며 (Na2SO4), 진공으로농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 증류하여 (135 ℃, 0.3 Torr) 19.7 g (64 %)의 표제 화합물을 투명한 무색 오일로 수득하였다. 물리적 특성: 비등점 135 ℃ (0.3 Torr),
제조예 9
에틸-3-(2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)페닐)-3-옥소프로파노에이트
수소화 나트륨 (미네랄 오일 중 60 % 분산, 6.6 g)을 0 ℃의 디에틸 카르보네이트 중 1-(2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)페닐)에탄온 (제조예 8, 19.6 g)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반시키고 실온으로 밤새 데웠다. 반응물을 아세트산 (10 ml)으로 켄칭하고, 물 (200 ml)로 희석하며 포화된 수성 Na2CO3로 염기성이 되게 하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 200 ml)로 추출하였다. 유기층을 혼합하고 포화된 NaHCO3(100 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하였다. 수성층을 혼합하고, 디에틸 에테르 (50 ml)로 다시 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 건조시키며 (Na2SO4), 진공으로 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/IPA, 8/1; 4/1; CH2Cl2/MeOH, 98/2)로 정제하여 화합물을 20.2 g (79 %)의 황색 오일로 수득하였다. 물리적 특성:
제조예 10
에틸 2-디아조-3-[2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)페닐]-3-옥소프로파노에이트
0 ℃로 냉각된 50 ml CH3CN 중 에틸-3-(2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)페닐)-3-옥소프로파노에이트 (제조예 9, 5.00 g) 및 트리에틸아민 (2.48 ml)의 용액에 10 ml CH3CN 중 톨루엔술포닐 아지드 (3.51 g, [Org. Prep. Proc. Intl., 1981, 13, 112]에 따라 제조)를 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반시킨 후 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 농축하였다 (50 ℃ 미만에서). 2 N NaOH (25 ml)를 첨가하였다. 수성층을 CHCl3(3X)로 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 세척하고, 건조시키며 농축하여 원하는 생성물을 4.68 g (86 %)의 황색 오일로수득하였다. 물리적인 특성은 하기와 같다:
제조예 11
에틸 4-히드록시-6-(4-모르폴리닐메틸)-3-신놀린카르복실레이트
디옥산 (20 ml) 중 Bu3P (3.90 ml)의 용액을 건조 디옥산 (56 ml) 중 에틸 2-디아조-3-[2-플루오로-5-(4-모르폴리닐메틸)페닐]-3-옥소프로파노에이트 (제조예 10, 3.16 g)의 교반시킨 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시킨 후 1 시간 30 분 동안 천천히 환류시켰다. 반응물을 냉각하고 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 99/1; CH2Cl2/MeOH, 98/2; CH2Cl2/MeOH, 95/5)로 정제하여 원하는 생성물을 0.200 g의 회백색 고체로 수득하였다. 추가 물질을 비환식 중간체를 가열함으로써 수득할 수 있는데, 이를 디글림 (32 ml) 중에서 3 시간 30 분 동안 130 ℃의 크로마토그래피로 분리하였다. 생성된 혼합물을 농축하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH, 99/1; CH2Cl2/MeOH, 98/2; CH2Cl2/MeOH, 95/5)로 정제하여 0.531 g의 원하는 생성물을 수득하였다. 첫번째 단계에서 반응하지 않은 출발 물질을 BuP3(디옥산, 환류, 5 시간)로 재처리하고, 크로마토그래피하며 상기 비환식 생성물을 폐환하여 (디글림, 3 시간 30 분) 추가의 1.06 g의 원하는 생성물을 얻었고 전체 수율은 1.79 g (40 %)이었다. 물리적인 특성은 하기와 같다: 융점 195-197 ℃,
제조예 12
N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(4-모르폴리닐메틸)-3-신놀린카르복스아미드
에틸 4-히드록시-6-(4-모르폴리닐메틸)-3-신놀린카르복실레이트 (제조예 11, 0.382 g) 및 4-클로로벤질아민 (1.46 ml)의 용액을 80 ℃로 30 분 동안 가열하여 고체를 형성시켰다. 반응물을 Et2O로 희석하고 생성된 고체를 수집하며 건조시켜 원하는 생성물을 0.443 g (89 %)의 회백색 고체로 수득하였다. 물리적인 특성은 하기와 같다: 융점 277-280 ℃,
실시예 5
N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드
건조 DMSO (15 ml) 중 N-(4-클로로벤질)-4-히드록시-6-(4-모르폴리닐메틸)-3-신놀린카르복스아미드 (제조예 12, 200 mg)의 현탁액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (헥산 중 1 M 용액의 0.51 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반시키고 모두 용해시켰다. 그 다음 요오드화 메틸 (0.032 ml)을 첨가하고 반응물을 추가의 2 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 수성층을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 유기층을 혼합하고 염수로 세척하고, 건조시키며 농축하였다. 조 생성물을 실리카 (CH2Cl2, 1 % MeOH/CH2Cl2, 2 % MeOH/CH2Cl2, 3 % MeOH/CH2Cl2구배)에서 크로마토그래피하였다. TLC에 의해 균질해진 분율을 혼합하고 농축하였다. 칼럼으로부터 잔류물을 CH2Cl2에 용해시켰다. 헥산을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 생성된 고체를 수집하고 건조시켜 0.79 g (39 %)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. 물리적인 특성은 상기에 언급한 바와 같다.
본 발명 화합물의 시험
본 발명의 화합물의 항바이러스 활성을 당업계에 잘 공지된 약리학적 모델을 사용하거나 또는 하기 기재된 시험 A를 사용하여 측정할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염은 항바이러스제로서 유용하다. 따라서, 이들은 인간을 포함한 포유동물에서 바이러스 감염을 물리치는데 유용하다. 상기 화합물은 일반적으로 헤르페스 바이러스에 대해 활성이 있고, 특히 수두 대상포진 바이러스 (ZVZ), 엡스타인-바르 바이러스, 단순 포진 바이러스, 인간 헤르페스 바이러스 8형 (HHV-8) 및 사이토메갈로 바이러스 (CMV)에 대해 활성이 있다.
본 발명의 다수의 화합물이 CMV 중합효소에 대해 활성을 나타내지만, 상기 화합물은 이런 또는 다른 작용 메카니즘으로 사이토메갈로 바이러스에 대해 활성일 수 있다. 따라서, CMV 중합효소에 대한 상기 화합물의 활성에 관한 하기 기술은 본 발명을 특정 작용 메카니즘에 제한하지 않는다.
시험 A
HCMV 중합효소 분석은 본원에 참고문헌으로 도입된 몇가지 참고문헌 ([N. D. Cook, et al., Pharmaceutical Manufacturing International, pages 49-53 (1992)], [K. Takeuchi, Laboratory Practice, September issue (1992)] 및 미국 특허 제 4, 568, 649호 (1986)) 에 기재된 섬광 근접 분석 (SPA)을 사용하여 수행했다. 반응은 96-웰 플레이트에서 수행했다. 분석은 5.4 mM HEPES (pH 7.5), 11.7 mM KCl, 4.5 mM MgCl2. 0.36 mg/ml BSA 및 90 nM3H-dTTP를 사용하여 100 ㎕ 부피로 수행했다. 분석은 최종 농도 2 mM의 CHAPS, (3-[(3-콜아미도프로필)-디메틸암모니오]-1-프로판-술포네이트)의 존재 및 부재하에서 수행했다. HCMV 중합효소는 효소 희석 완충용액 (50% 글리세롤, 250 mM NaCl, 10 mM HEPES (pH 7.5), 100㎍/ml BSA 및 0.01 % 아지드화 나트륨을 함유)으로 희석하였다. 재조합 바큘로바이러스 (baculovirus)-감염된 SF-9 세포에서 발현되고 문헌 방법에 따라 정제된 HCMV 중합효소를 최종 반응 부피, 즉 100 ㎕의 10 % (또는 10 ㎕)로 첨가하였다. 화합물을 50 % DMSO에 희석하고 10 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 대조 웰은 같은 농도의 DMSO를 함유하였다. 다른 언급이 없는 한, 반응은 6 nM 비오티닐화 폴리(dA)-올리고(dT) 주형/프라이머를 효소, 기질 및 관심있는 화합물을 함유한 반응 혼합물에 첨가함으로써 개시되었다. 플레이트를 25 ℃ 또는 37 ℃ 수조에서 인큐베이션하고 웰 당 40 ㎕/반응의 0.5 M EDTA (pH 8)를 첨가함으로써 종결했다. 반응은 기질 결합이 선형이고 사용된 효소 및 조건에 따라 다양한 (예를 들어, HCMV 중합효소의 경우 30 분) 시간-프레임 내에서 종결되었다. 반응이 종결된 후에 10 ㎕의 스트렙트아비딘-SPA 비드 (PBS/10 % 글리세롤 중 20 mg/ml)을 첨가하였다. 플레이트를 37 ℃에서 10 분 동안 인큐베이션한 후, 실온에서 평형화시키고 팩커드 탑카운트 (Packard Topcount)로 계수하였다. 선형 회귀를 수행하고 IC50은 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
하기 변화를 제외하고는 상기 기재된 바와 같이 상기 HCMV 중합효소 분석의 변형된 버전을 수행했다: 화합물을 100 % DMSO에 희석하여 분석 완충용액으로 최종 희석했다. 이전의 분석에서는, 화합물을 50 % DMSO에 희석했다. 4.5 mM 디티오테로톨 (DTT)을 중합효소 완충용액에 첨가하였다. 또한 다른 많은 CMV 중합효소를 사용하는데, 이 효소는 활성이 커서 더 빠르게 중합효소 반응을 히였다. 화학식 I의 대표적인 화합물의 시험 결과를 하기 표 1에 나타냇다. 모든 결과는 중합효소 IC50(μM) 값으로 나타냈다. 표 1에서, 용어 "nd"는 활성 데이터가 측정되지 않음을 의미한다.
실시예 HCMV HSV VZV
1 5.5 nd nd
2 2.7 1.7 1.1
3 9.8 nd nd
4 16.7 nd nd
5 1.2 nd nd
본 발명의 상세한 기재 및 그의 바람직한 실시양태에 대한 언급에 의해, 첨부된 청구항으로부터 벗어나지 않고도 변형 및 변화가 가능하다는 것이 명백할 것이다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염:
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    A는 (a) Cl, (b) Br, (c) CN, (d) NO2또는 (e) F이고,
    R1은 (a) R5또는 (b) SO2R9이고,
    R2, R3및 R4는 같거나 다를 수 있고, (a) H, (b) 할로, (c) 아릴, (d) S(0)mR6, (e) (C=O)R6, (f) (C=O)OR9, (g) 시아노, (h) 탄소 원자를 통해 결합된 het, (i) OR10, (j) Ohet, (k) NR7R8, (l) SR10, (m) Shet, (n) NHCOR12, (o) NHSO2R12, (p) 부분적으로 불포화될 수 있고, R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8, 할로, (C=O)C1-7알킬 또는 SOmR9군의 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-7알킬 또는 (q) R3이 R2또는 R4와 함께 OR14에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-7알킬 또는NR7R8에 의해 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 het를 형성하고,
    R5는 (a) (CH2CH2O)iR10, (b) 부분적으로 불포화될 수 있고, het, OR10또는 NR7R8에 의해 추가로 치환될 수 있는 OC2-4알킬, NR7R8, R11및 SOmR9로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬 또는 (c) 부분적으로 불포화될 수 있고, R11, NR7R8또는 SOmR9에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-7알킬, R11, NR7R8및 SOmR9로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-8시클로알킬이고,
    R6은 (a) C1-7알킬, (b) NR7R8, (c) 아릴 또는 (d) 탄소 원자를 통해 결합된 het이고,
    R7및 R8은 독립적으로 (a) H, (b) 아릴, (c) 부분적으로 불포화될 수 있고, 아릴, NR10R10, R11, SOmR9, CONR10R10및 할로로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬, (d) 부분적으로 불포화될 수 있고, R11, NR7R8또는 SOmR9에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬, R11, NR7R8및 SOmR9로 구성된 군중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-8시클로알킬 또는 (e) R7및 R8이 질소와 함께 결합하여 het를 형성하고,
    R9는 (a) 아릴, (b) het, (c) C3-8시클로알킬, (d) 메틸 또는 (e) 부분적으로 불포화될 수 있고, NR10R10, R11, SH, CONR10R10및 할로로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고,
    R10은 (a) H, (b) 메틸 또는 (c) OH에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고,
    R11은 (a) OR10, (b) Ohet, (c) O아릴, (d) CO2R10, (e) het, (f) 아릴, (g) CN 또는 (h) 부분적으로 불포화될 수 있고, R11, NR7R8또는 SOmR9에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬, R11, NR7R8및 SOmR9로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 C3-8시클로알킬이고,
    R12는 (a) H, (b) het, (c) 아릴, (d) C3-8시클로알킬, (e) 메틸 또는 (f) NR7R8또는 R11에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고,
    R13은 (a) (P=O)(OR14)2, (b) CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3 -M+, (c) 아미노산,(d) C(=O)아릴, (e) NR7R8, 아릴, het, C02H 또는 O(CH2)nCO2R14에 의해 임의로 치환된 C(=O)C1-7알킬 또는 (f) C(=O)NR7R8이고,
    R14는 (a) H 또는 (b) C1-7알킬이고,
    각각의 i는 독립적으로 2, 3 또는 4이고,
    각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
    각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
    M은 나트륨, 칼륨 또는 리튬이고,
    아릴은 페닐 라디칼 또는 하나 이상의 고리가 방향족인 오르토-융합된 비시클릭 카르보시클릭 라디칼이고,
    이 때, 임의의 아릴은 1 내지 3 개의 SR14, NR14R14, OR14또는 CO2R14에 의해 추가로 치환될 수 있는 C1-6알킬, 할로, OH, 시아노, CO2R14, CF3및 C1-6알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
    het는 산소, 황 및 질소로 구성된 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 4, 5, 6 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리인데, 이는 벤젠 고리 또는 임의의 비시클릭 헤테로시클 기와 임의로 융합되고,
    이 때, 임의의 het는 1 내지 3 개의 SR14, NR14R14, OR14또는 CO2R14에 의해 추가로 치환될 수 있는 C1-6알킬, 할로, OH, 시아노, 페닐, CO2R14, CF3, C1-6알콕시, 옥소 및 옥심으로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, A가 Cl인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 카르복시메틸, (C1-7알콕시)카르보닐메틸, 2-히드록시에틸, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 3-(2-테트라히드로피라닐옥시)프로필, 2-모르폴리노에틸, 2-(디에틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸, 2-(디이소프로필아미노)에틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-(디메틸아미노)프로필 및 비닐로 구성된 군 중에서 선택된 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2가 CH2-모르폴린, 알키닐-CH2OH, CH2-(테트라히드로-2H-피란-4-일) 및 (CH2)3OH로 구성된 군 중에서 선택된 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 구성된 군 중에서 선택된 화합물:
    N-(4-클로로벤질)-6-요오도-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-6-(히드록시메틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-6-(4-히드록시-1-부티닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-{[(1R,2R)-1-히드록시-2-메틸시클로헥실]에티닐}-1-메틸-4-옥소-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(시클로프로필에티닐)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[3-(디메틸아미노)-1-프로피닐]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-8-{4-[(4R)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일]-1-부티닐}-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(4-히드록시-1-부티닐)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[(1-히드록시시클로헥실)에티닐]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(3,3-디시클로프로필-3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[(3S)-3-히드록시-1-부티닐]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    8-{3-[(아미노카르보닐)아미노]-3-메틸-1-부티닐}-N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-메틸-8-[3-메틸-3-(4-티옥소-1,3,5-트리아지난-1-일)-1부티닐]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[(3R)-3-히드록시-1-부티닐]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-8-{4-[(4R)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일]-1-부티닐}-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[3-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)-1-프로피닐]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(5-히드록시-1-펜티닐)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-{[(1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸]에티닐}-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-3-메틸-1-부티닐)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[3-(4,5-디클로로-1H-이미다졸-1-일)-1-프로피닐]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-8-(페닐에티닐)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-3-페닐-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(4-히드록시-1-부티닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(4-히드록시-1-부티닐)-1-메틸-4-옥소-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[3-(디메틸아미노)-1-프로피닐]-1-메틸-4-옥소-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-[3-(메틸술파닐)프로필]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-테트라히드로-3-푸라닐-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-(1,2-디에틸-4-피라졸리디닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-1-(3-옥스에타닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-{3-[(3-히드록시프로필)술포닐]프로필}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-에톡시에톡시)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[(페닐술피닐)메틸]-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[(페닐술포닐)메틸]-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[(페닐술파닐)메틸]-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-테트라히드로-2H-피란-3-일-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-[(메틸술파닐)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-{[(4-클로로페닐)술피닐]메틸}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-8-(4-티오모르폴리닐메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[(4-히드록시-1-피페리디닐)메틸]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-{[(3R)-3-히드록시피롤리디닐]메틸}-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[(3-히드록시-1-피페리디닐)메틸]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    [3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-8-신놀리닐]메틸 4-모르폴린카르복실레이트;
    N-(4-클로로벤질)-8-(히드록시메틸)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[(3-시아노벤질)아미노]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6,8-비스(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    8-[(1-아세틸-4-피페리디닐)아미노]-N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-메틸-8-{[1-메틸-2-(페닐술포닐)에틸]아미노}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-{[3-(4-메톡시페닐)-1-메틸프로필]아미노}-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    8-아미노-N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-8-[(3-니트로벤질)아미노]-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-8-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로필)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-6-(4-히드록시-1-부틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-{[(1R,2R)-1-히드록시-2-메틸시클로헥실]에틸}-1-메틸-4-옥소-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(시클로프로필에틸)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[3-(디메틸아미노)-1-프로필]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-8-{4-[(4R)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일]-1-부틸}-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(4-히드록시-1-부틸)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[(1-히드록시시클로헥실)에틸]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(3,3-디시클로프로필-3-히드록시-1-프로필)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[(3S)-3-히드록시-1-부틸]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    8-{3-[(아미노카르보닐)아미노]-3-메틸-1-부틸}-N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-메틸-8-[3-메틸-3-(4-티옥소-1,3,5-트리아지난-1-일)-1-부틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[(3R)-3-히드록시-1-부틸]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-8-{4-[(4R)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일]-1-부틸}-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[3-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)-1-프로필]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(5-히드록시-1-펜틸)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-{[(1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸]에틸}-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-3-메틸-1-부틸)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[3-(4,5-디클로로-1H-이미다졸-1-일)-1-프로필]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[3-(1H-이미다졸-1-일)-1-프로필]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[3-(1H-이미다졸-1-일)-1-프로피닐]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-1-프로필)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-8-(페닐에틸)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-3-페닐-1-프로필)-1-메틸-4-옥소-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-1-프로필)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(4-히드록시-1-부틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-1-프로필)-1-메틸-4-옥소-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(4-히드록시-1-부틸)-1-메틸-4-옥소-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[3-(디메틸아미노)-1-프로필]-1-메틸-4-옥소-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-메틸-8-{[메틸(테트라히드로-2-푸라닐메틸)아미노]메틸}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드.
  6. 제약상 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 효과적인 담체를 포함하는 조성물:
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    A는 (a) Cl, (b) Br, (c) CN, (d) NO2또는 (e) F이고,
    R1은 (a) R5또는 (b) SO2R9이고,
    R2, R3및 R4는 같거나 다를 수 있고, (a) H, (b) 할로, (c) 아릴, (d) S(0)mR6, (e) (C=O)R6, (f) (C=O)OR9, (g) 시아노, (h) 탄소 원자를 통해 결합된 het, (i) OR10, (j) Ohet, (k) NR7R8, (l) SR10, (m) Shet, (n) NHCOR12, (o) NHSO2R12, (p) 부분적으로 불포화될 수 있고, R11, OR13, SR10, SR13, NR7R8, 할로, (C=O)C1-7알킬 또는 SOmR9군의 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-7알킬 또는 (q) R3이 R2또는 R4와 함께 OR14에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-7알킬 또는NR7R8에 의해 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 het를 형성하고,
    R5는 (a) (CH2CH2O)iR10, (b) 부분적으로 불포화될 수 있고, het, OR10또는 NR7R8에 의해 추가로 치환될 수 있는 OC2-4알킬, NR7R8, R11및 SOmR9로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬 또는 (c) 부분적으로 불포화될 수 있고, R11, NR7R8또는 SOmR9에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-7알킬, R11, NR7R8및 SOmR9로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-8시클로알킬이고,
    R6은 (a) C1-7알킬, (b) NR7R8, (c) 아릴 또는 (d) 탄소 원자를 통해 결합된 het이고,
    R7및 R8은 독립적으로 (a) H, (b) 아릴, (c) 부분적으로 불포화될 수 있고, 아릴, NR10R10, R11, SOmR9, CONR10R10및 할로로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬, (d) 부분적으로 불포화될 수 있고, R11, NR7R8또는 SOmR9에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬, R11, NR7R8및 SOmR9로 구성된 군중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-8시클로알킬 또는 (e) R7및 R8이 질소와 함께 결합하여 het를 형성하고,
    R9는 (a) 아릴, (b) het, (c) C3-8시클로알킬, (d) 메틸 또는 (e) 부분적으로 불포화될 수 있고, NR10R10, R11, SH, CONR10R10및 할로로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고,
    R10은 (a) H, (b) 메틸 또는 (c) OH에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고,
    R11은 (a) OR10, (b) Ohet, (c) O아릴, (d) CO2R10, (e) het, (f) 아릴, (g) CN 또는 (h) 부분적으로 불포화될 수 있고, R11, NR7R8또는 SOmR9에 의해 임의로 치환된 C1-7알킬, R11, NR7R8및 SOmR9로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 C3-8시클로알킬이고,
    R12는 (a) H, (b) het, (c) 아릴, (d) C3-8시클로알킬, (e) 메틸 또는 (f) NR7R8또는 R11에 의해 임의로 치환된 C2-7알킬이고,
    R13은 (a) (P=O)(OR14)2, (b) CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3 -M+, (c) 아미노산,(d) C(=O)아릴, (e) NR7R8, 아릴, het, C02H 또는 O(CH2)nCO2R14에 의해 임의로 치환된 C(=O)C1-7알킬이고,
    R14는 (a) H 또는 (b) C1-7알킬이고,
    각각의 i는 독립적으로 2, 3 또는 4이고,
    각각의 n은 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
    각각의 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
    M은 나트륨, 칼륨 또는 리튬이고,
    아릴은 페닐 라디칼 또는 하나 이상의 고리가 방향족인 오르토-융합된 비시클릭 카르보시클릭 라디칼이고,
    이 때, 임의의 아릴은 1 내지 3 개의 SR14, NR14R14, OR14또는 CO2R14에 의해 추가로 치환될 수 있는 C1-6알킬, 할로, OH, 시아노, CO2R14, CF3및 C1-6알콕시로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
    het는 산소, 황 및 질소로 구성된 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 갖는 4, 5, 6 또는 7-원 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리인데, 이는 벤젠 고리 또는 임의의 비시클릭 헤테로시클 기와 임의로 융합되고,
    이 때, 임의의 het는 1 내지 3 개의 SR14, NR14R14, OR14또는 CO2R14에 의해 추가로 치환될 수 있는 C1-6알킬, 할로, OH, 시아노, 페닐, CO2R14, CF3, C1-6알콕시, 옥소 및 옥심으로 구성된 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
  7. 제6항에 있어서, A가 Cl인 조성물.
  8. 제6항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 카르복시메틸, (C1-7알콕시)카르보닐메틸, 2-히드록시에틸, 2-(2-메톡시에톡시)에틸, 3-(2-테트라히드로피라닐옥시)프로필, 2-모르폴리노에틸, 2-(디에틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-피페리디노에틸, 3-피페리디노프로필, 2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸, 2-(디이소프로필아미노)에틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 3-(디메틸아미노)프로필 및 비닐로 구성된 군 중에서 선택된 조성물.
  9. 제6항에 있어서, R2가 CH2-모르폴린, CH2-(테트라히드로-2H-피란-4-일), 알키닐-CH2OH 및 (CH2)3OH로 구성된 군 중에서 선택된 조성물.
  10. 제6항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물로 구성된 군 중에서 선택된 조성물:
    N-(4-클로로벤질)-6-요오도-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-6-(히드록시메틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-6-(4-히드록시-1-부티닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-{[(1R,2R)-1-히드록시-2-메틸시클로헥실]에티닐}-1-메틸-4-옥소-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(시클로프로필에티닐)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[3-(디메틸아미노)-1-프로피닐]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-8-{4-[(4R)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일]-1-부티닐}-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(4-히드록시-1-부티닐)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[(1-히드록시시클로헥실)에티닐]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(3,3-디시클로프로필-3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[(3S)-3-히드록시-1-부티닐]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    8-{3-[(아미노카르보닐)아미노]-3-메틸-1-부티닐}-N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-메틸-8-[3-메틸-3-(4-티옥소-1,3,5-트리아지난-1-일)-1부티닐]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[(3R)-3-히드록시-1-부티닐]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-8-{4-[(4R)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일]-1-부티닐}-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[3-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)-1-프로피닐]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(5-히드록시-1-펜티닐)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-{[(1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸]에티닐}-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-3-메틸-1-부티닐)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[3-(4,5-디클로로-1H-이미다졸-1-일)-1-프로피닐]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-8-(페닐에티닐)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-3-페닐-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(4-히드록시-1-부티닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(4-히드록시-1-부티닐)-1-메틸-4-옥소-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[3-(디메틸아미노)-1-프로피닐]-1-메틸-4-옥소-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-[3-(메틸술파닐)프로필]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-테트라히드로-3-푸라닐-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-(1,2-디에틸-4-피라졸리디닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-1-(3-옥스에타닐)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-{3-[(3-히드록시프로필)술포닐]프로필}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-[2-(2-에톡시에톡시)에틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[(페닐술피닐)메틸]-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[(페닐술포닐)메틸]-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-[(페닐술파닐)메틸]-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-테트라히드로-2H-피란-3-일-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-[(메틸술파닐)메틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-{[(4-클로로페닐)술피닐]메틸}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1-테트라히드로-2H-피란-4-일-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-8-(4-티오모르폴리닐메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[(4-히드록시-1-피페리디닐)메틸]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-{[(3R)-3-히드록시피롤리디닐]메틸}-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[(3-히드록시-1-피페리디닐)메틸]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    [3-{[(4-클로로벤질)아미노]카르보닐}-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-8-신놀리닐]메틸 4-모르폴린카르복실레이트;
    N-(4-클로로벤질)-8-(히드록시메틸)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[(3-시아노벤질)아미노]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6,8-비스(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    8-[(1-아세틸-4-피페리디닐)아미노]-N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-메틸-8-{[1-메틸-2-(페닐술포닐)에틸]아미노}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-{[3-(4-메톡시페닐)-1-메틸프로필]아미노}-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    8-아미노-N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-8-[(3-니트로벤질)아미노]-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-8-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로필)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-6-(4-히드록시-1-부틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-{[(1R,2R)-1-히드록시-2-메틸시클로헥실]에틸}-1-메틸-4-옥소-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(시클로프로필에틸)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[3-(디메틸아미노)-1-프로필]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-8-{4-[(4R)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일]-1-부틸}-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(4-히드록시-1-부틸)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[(1-히드록시시클로헥실)에틸]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(3,3-디시클로프로필-3-히드록시-1-프로필)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[(3S)-3-히드록시-1-부틸]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    8-{3-[(아미노카르보닐)아미노]-3-메틸-1-부틸}-N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-메틸-8-[3-메틸-3-(4-티옥소-1,3,5-트리아지난-1-일)-1-부틸]-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[(3R)-3-히드록시-1-부틸]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-8-{4-[(4R)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일]-1-부틸}-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[3-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)-1-프로필]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(5-히드록시-1-펜틸)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-{[(1R,2S)-2-히드록시시클로펜틸]에틸}-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-3-메틸-1-부틸)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[3-(4,5-디클로로-1H-이미다졸-1-일)-1-프로필]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[3-(1H-이미다졸-1-일)-1-프로필]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[3-(1H-이미다졸-1-일)-1-프로피닐]-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-1-프로필)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-옥소-8-(페닐에틸)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-3-페닐-1-프로필)-1-메틸-4-옥소-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-1-프로필)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(4-히드록시-1-부틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(3-히드록시-1-프로필)-1-메틸-4-옥소-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-(4-히드록시-1-부틸)-1-메틸-4-옥소-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-8-[3-(디메틸아미노)-1-프로필]-1-메틸-4-옥소-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-메틸-8-{[메틸(테트라히드로-2-푸라닐메틸)아미노]메틸}-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드.
  11. 화학식 I의 화합물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 헤르페스 바이러스 감염인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 포유동물이 가축 또는 애완 동물인 방법.
  15. 제12항에 있어서, 감염이 단순 포진 바이러스 (herpes simplex virus) 1형, 2형, 6형, 7형 또는 8형, 수두 대상포진 바이러스 (varicella zoster virus), 인간 사이토메갈로 바이러스 (cytomegalovirus) 또는 엡스테인-바르 바이러스 (epstein-Barr virus)에 의한 것인 방법.
  16. 제11항에 있어서, 상기 투여량이 체중의 약 0.1 내지 약 300 mg/kg인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 투여량이 체중의 약 1 내지 약 30 mg/kg인 방법.
  18. 제11항에 있어서, 상기 화합물을 비경구, 질내, 국소, 비내, 경구 또는 직장내 투여하는 방법.
  19. 억제 유효량의 제1항의 화합물을 바이러스의 DNA 중합효소와 접촉시키는 것을 포함하는 바이러스의 DNA 중합효소의 억제 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 중합효소와 상기 화합물을 시험관내에서 접촉시키는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 중합효소와 상기 화합물을 생체내에서 접촉시키는 방법.
  22. 하기 화합물로 구성된 군 중에서 선택된 화합물:
    N-(4-클로로벤질)-6-요오도-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-6-(3-히드록시-1-프로피닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-6-(히드록시메틸)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-6-(4-히드록시-1-부티닐)-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드;
    N-(4-클로로벤질)-1-메틸-6-(4-모르폴리닐메틸)-4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드.
  23. 의학적 처치에 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 처치가 헤르페르 바이러스 감염의 치료 또는 예방인 화합물.
  25. 포유동물의 헤르페스 바이러스 감염의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
KR1020027012466A 2000-03-21 2001-03-15 항바이러스제인4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드 KR20020081479A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19129100P 2000-03-21 2000-03-21
US60/191,291 2000-03-21
PCT/US2001/005811 WO2001070706A2 (en) 2000-03-21 2001-03-15 4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinecarboxamides as antiviral agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20020081479A true KR20020081479A (ko) 2002-10-26

Family

ID=22704885

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027012466A KR20020081479A (ko) 2000-03-21 2001-03-15 항바이러스제인4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6624160B2 (ko)
EP (1) EP1265873B1 (ko)
JP (1) JP2003528087A (ko)
KR (1) KR20020081479A (ko)
CN (1) CN1406228A (ko)
AR (1) AR027978A1 (ko)
AT (1) ATE252086T1 (ko)
AU (1) AU2001247224A1 (ko)
BR (1) BR0109487A (ko)
CA (1) CA2400000A1 (ko)
CZ (1) CZ20023141A3 (ko)
DE (1) DE60100999T2 (ko)
DK (1) DK1265873T3 (ko)
EA (1) EA200201002A1 (ko)
EE (1) EE200200541A (ko)
ES (1) ES2208581T3 (ko)
HK (1) HK1052694A1 (ko)
HU (1) HUP0300326A3 (ko)
IL (1) IL151787A0 (ko)
MX (1) MXPA02009251A (ko)
NO (1) NO20024502L (ko)
NZ (1) NZ521524A (ko)
PL (1) PL357443A1 (ko)
PT (1) PT1265873E (ko)
SI (1) SI1265873T1 (ko)
SK (1) SK12102002A3 (ko)
WO (1) WO2001070706A2 (ko)
ZA (1) ZA200207540B (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20011349A1 (es) * 2000-06-16 2002-01-19 Upjohn Co 1-aril-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxamidas como agentes antivirales
US9505775B2 (en) 2012-11-03 2016-11-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of cytomegalovirus
EP3849979A1 (en) 2018-09-12 2021-07-21 Novartis AG Antiviral pyridopyrazinedione compounds
AR120045A1 (es) 2019-09-26 2022-01-26 Novartis Ag Compuestos antivirales de pirazolopiridinona

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8513639D0 (en) 1985-05-30 1985-07-03 Ici America Inc Cinnoline compounds
GB8702288D0 (en) * 1987-02-02 1987-03-11 Erba Farmitalia Cinnoline-carboxamides
ATE239477T1 (de) 1995-08-02 2003-05-15 Darwin Discovery Ltd Chinolone und deren therapeutische verwendung
AU695132B2 (en) 1995-08-02 1998-08-06 Darwin Discovery Limited Quinolones and their therapeutic use
PL341364A1 (en) 1997-12-22 2001-04-09 Upjohn Co 4-hydroxyqinoline-3-carboxamides and hydrazides as antiviral agents
WO1999038867A1 (fr) 1998-01-29 1999-08-05 Suntory Limited Derives de 1-cycloalkyle-1,8-naphthyridine-4-one presentant une activite inhibitrice de la phosphodiesterase iv

Also Published As

Publication number Publication date
PL357443A1 (en) 2004-07-26
NO20024502L (no) 2002-11-20
US20020045619A1 (en) 2002-04-18
US6624160B2 (en) 2003-09-23
BR0109487A (pt) 2003-06-10
CZ20023141A3 (cs) 2003-02-12
CN1406228A (zh) 2003-03-26
WO2001070706A3 (en) 2002-05-10
DE60100999D1 (en) 2003-11-20
AR027978A1 (es) 2003-04-23
ATE252086T1 (de) 2003-11-15
SI1265873T1 (en) 2004-02-29
CA2400000A1 (en) 2001-09-27
EP1265873B1 (en) 2003-10-15
NO20024502D0 (no) 2002-09-20
AU2001247224A1 (en) 2001-10-03
WO2001070706A2 (en) 2001-09-27
EA200201002A1 (ru) 2003-02-27
HUP0300326A2 (hu) 2003-07-28
HUP0300326A3 (en) 2003-09-29
JP2003528087A (ja) 2003-09-24
DE60100999T2 (de) 2004-09-02
SK12102002A3 (sk) 2003-03-04
EP1265873A2 (en) 2002-12-18
MXPA02009251A (es) 2004-04-05
NZ521524A (en) 2004-04-30
EE200200541A (et) 2004-04-15
PT1265873E (pt) 2004-03-31
ES2208581T3 (es) 2004-06-16
IL151787A0 (en) 2003-04-10
HK1052694A1 (zh) 2003-09-26
ZA200207540B (en) 2003-12-19
DK1265873T3 (da) 2004-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2008213767B2 (en) [1,2,3] triazolyl substituted quinolines and coumarins as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5498722A (en) Benzofuran derivatives
KR20010101428A (ko) 항바이러스제로서의4-옥소-1,4-디하이드로-3-퀴놀린카르복스아미드
US6727248B2 (en) Substituted quinolinecarboxamides as antiviral agents
KR20030062235A (ko) 항바이러스제로서의1-아릴-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복스아미드
KR20020081479A (ko) 항바이러스제인4-옥소-1,4-디히드로-3-신놀린카르복스아미드
KR20030013378A (ko) 항바이러스제로서의4-히드록시-1,8-나프티리딘-3-카르복스아미드
KR20020081480A (ko) 항바이러스제로서의 4-히드록시신놀린-3-카르복시아미드
KR20020093849A (ko) 항바이러스제로서의4-옥소-1,4-디히드로[1,8]나프티리딘-3-카르복스아미드

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid