DE60100999T2

DE60100999T2 - 4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinecarbonsäure-amide als antivirusmittel

Info

Publication number: DE60100999T2
Application number: DE60100999T
Authority: DE
Inventors: A. Valerie VAILLANCOURT; D. Scott LARSEN; K. Sajiv NAIR
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co; Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 2000-03-21
Filing date: 2001-03-15
Publication date: 2004-09-02
Anticipated expiration: 2021-03-16
Also published as: US20020045619A1; PT1265873E; SK12102002A3; MXPA02009251A; DE60100999D1; HUP0300326A3; DK1265873T3; NZ521524A; KR20020081479A; JP2003528087A; CZ20023141A3; EA200201002A1; EP1265873B1; US6624160B2; AU2001247224A1; HUP0300326A2; IL151787A0; EP1265873A2; CA2400000A1; AR027978A1

Description

Hintergrund der Erfindung
1. Gebiet der Erfindung
Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung neuer Cinnoline, die als antivirale Mittel (beispielsweise als Mittel gegen Viren der Herpesfamilie) verwendbar sind.
2. Beschreibung der Technologie
Die Herpesviren umfassen eine große Familie von Viren mit doppelsträngiger DNA. Sie sind auch die Quelle der häufigsten Viruserkrankungen beim Menschen. Es wurde gezeigt, dass acht der Herpesviren, das Herpes-simplex-Virus Typ 1 und 2 (HSV-1 und HSV-2), das Varicella-zoster-Virus (VZV), das humane Cytomegalovirus (HCMV), das Epstein-Barr-Virus (EBV), und die humanen Herpesviren 6, 7 und 8 (HHV-6, HHV-7 und HHV-8) Menschen infizieren.
HSV-1 bzw. HSV-2 verursachen Herpesbläschen an den Lippen bzw. Genitalien. Sie verursachen gelegentlich auch Infektionen des Auges und Encephalitis. HCMV verursacht Geburtsfehler bei Kleinkindern und eine Vielzahl von Erkrankungen bei immungeschwächten Patienten, wie Retinitis, Pneumonie und Magen-Darm-Erkrankungen. VZV ist der Verursacher von Windpocken und Gürtelrose. EBV verursacht infektiöse Mononukleose. Es kann ferner Lymphome bei immungeschwächten Patienten verursachen und es wurde mit Burkitt-Lymphom, nasopharyngealem Karzinom und Hodgkin-Syndrom in Verbindung gebracht. HHV-6 ist der Verursacher von Röteln und es kann mit multipler Sklerose und chronischem Erschöpfungssyndrom in Verbindung stehen. Die Verbindung von HHV-7 mit einer Krankheit ist unklar, doch kann es an einigen Fällen an Röteln beteiligt sein. HHV-8 wurde mit Karposi-Sarkom, Lymphomen auf der Basis der Körperhöhle und multiplem Myelom in Verbindung gebracht.
Das US-Patent Nr. 4 826 837 offenbart 4-Hydroxycinnolin-3-carboxamide und deren Verwendung zur Behandlung neoplastischer Erkrankungen und akuter und chronischer Infektionen sowohl bakteriellen als auch viralen Ursprungs bei Säugern.
Das US-Patent Nr. 4 886 800 offenbart 4-substituierte Cinnolin-3-carbonsäuren und 4-substitutierte 3-Acylcinnolinderivate und deren Verwendung als das Zentralnervensystem dämpfende Mittel.
Das US-Patent Nr. 5 753 666 und 5 891 878 und die WO 97/04775 offenbaren 1-alkylsubstituierte Chinolon-3-carboxamide, von denen behauptet wird, dass sie therapeutische Verwendbarkeit über die Hemmung von Phosphodiesterase-IV-esterase- und/oder Tumornekrosefaktoraktivität aufweisen.
Die WO 99/38867 offenbart 1-Cycloalkyl-1,8-naphthyridin-4-onderivate, pharmakologisch akzeptable Salze oder Solvate derselben und einen Phosphodiesterase-IV-Inhibitor, der eine der obigen Substanzen als Wirkstoff enthält.
Die gemeinsam übertragene PCT/US98/25192 offenbart 4-Hydroxychinolin-3-carboxamide und -hydrazide als antivirale Mittel.
Trotz der obigen Lehren besteht immer noch ein Bedarf auf diesem Gebiet nach neuen Verbindungen, die eine gewünschte antivirale Wirksamkeit zeigen.
Kurze Zusammenfassung der Erfindung
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden neue Verbindungen, die antivirale Wirksamkeit zeigen, bereitgestellt. Genauer gesagt, sind die Verbindungen 4-Oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamide, die als antivirale Mittel, insbesondere gegen Herpesviren verwendbar sind.
Noch genauer gesagt, sind die Verbindungen Verbindungen der Formel (I)
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin
A

(a) Cl,
(b) Br,
(c) CN,
(d) NO₂ oder
(e) F bedeutet;

¹

(a) R⁵ oder
(b) SO₂R⁹ bedeutet;

²

³

⁴

(a) H,
(b) Halogen,
(c) Aryl,
(d) S(O)_mR⁶,
(e) (C=O)R⁶,
(f) (C=O)OR⁹,
(g) Cyano,
(h) HET, wobei das HET über ein Kohlenstoffatom gebunden ist,
(i) OR¹⁰,
(j) OHET,
(k) NR⁷R⁸,
(l) SR¹⁰,
(m) SHET,
(n) NHCOR¹²,
(o) NHSO₂R¹²
(p) C_1-7-Alkyl, das partiell ungesättigt sein kann und optional substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten der Gruppe von R¹¹, OR¹³, SR¹⁰, SR¹³, NR⁷R⁸, Halogen, (C=O)-C_1-7-Alkyl oder SO_mR⁹, und
(q) R³ zusammen mit R² oder R⁴ einen Carbocyclus oder HET bilden können, der bzw. das optional substituiert sein kann mit NR⁷R⁸ oder C_1-7-Alkyl, das optional mit OR¹⁴ substituiert sein kann;

⁵

(a) (CH₂CH₂O)_iR¹⁰,
(b) C_1-7-Alkyl, das partiell ungesättigt sein kann und optional substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe von NR⁷R⁸, R¹¹, SO_mR⁹ oder O-C_2-4-Alkyl, das ferner mit HET, OR¹⁰ oder NR⁷R⁸ substituiert sein kann, oder
(c) C_3-8-Cycloalkyl, das partiell ungesättigt sein kann und optional substituiert sein kann mit einem oder mehreren Subsitutenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe von R¹¹, NR⁷R⁸, SO_mR⁹ oder C_1-7-Alkyl, das optional substituiert ist mit R¹¹ NR⁷R⁸ oder SO_mR⁹, bedeutet;

⁶

(a) C_1-7-Alkyl,
(b) NR⁷R⁸,
(c) Aryl oder
(d) HET, wobei das HET über ein Kohlenstoffatom gebunden ist, bedeutet;

⁷

⁸

(a) H,
(b) Aryl,
(c) C_1-7-Alkyl, das partiell ungesättigt sein kann und optional substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe von Aryl, NR¹⁰R¹⁰, R¹¹, SO_mR⁹, COR¹⁰R¹⁰ oder Halogen, oder
(d) C_3-8-Cycloalkyl, das partiell ungesättigt sein kann und optional substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substitutenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe von R¹¹, NR⁷R⁸, SO_mR⁹ oder C_1-7-Alkyl, das optional substituiert ist mit R¹¹ NR⁷R⁸ oder SO_mR⁹, bedeuten oder
(e) R⁷ und R⁸ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, ein HET bilden;

⁹

(a) Aryl,
(b) HET,
(c) C_3-8-Cycloalkyl,
(d) Methyl oder
(e) C_2-7-Alkyl, das partiell ungesättigt sein kann und optional substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe von NR¹⁰R¹⁰, R¹¹ SH, CONR¹⁰R¹⁰ oder Halogen, bedeutet;

¹⁰

(a) H,
(b) Methyl oder
(c) C_2-7-Alkyl, das optional mit OH substituiert ist, bedeutet;

¹¹

(a) OR¹⁰,
(b) OHET,
(c) OAryl,
(d) CO₂R¹⁰,
(e) HET,
(f) Aryl,
(g) CN oder
(h) C_3-8-Cycloalkyl, das partiell ungesättigt sein kann und optional substituiert sein kann mit einem oder mehreren Subsitutenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe von R¹¹, NR⁷R⁸, SO_mR⁹ oder C_1-7-Alkyl, das optional substituiert ist mit R¹¹, NR⁷R⁸ oder SO_mR⁹, bedeutet;

¹²

(a) H,
(b) HET,
(c) Aryl,
(d) C_3-8-Cycloalkyl,
(e) Methyl oder
(f) C_2-7-Alkyl, das optional mit NR⁷R⁸ oder R¹¹ substituiert ist, bedeutet;

¹³

(a) (P=O) (OR¹⁴)₂,
(b) CO(CH₂)_nCON(CH₃)-(CH₂)_nSO₃ ^–M⁺,
(c) eine Aminosäure,
(d) C(=O)Aryl, oder
(e) C(=O)-C_1-7-Alkyl, das optional mit NR⁷R⁸, Aryl, HET, CO₂H oder O(CH₂)_nCO₂R¹⁴ substituiert ist, bedeutet;

¹⁴

(a) H oder
(b) C_1-7-Alkyl bedeutet;

₂

¹⁴

₃

_1-6

¹⁴

₂

¹⁴

₂

¹⁴

₃

_1-6

¹⁴

₂

¹⁴

In besonders bevorzugten Ausführungsformen bedeutet A Cl und R² entweder CH₂-morpholin, Alkynyl-CH₂OH, CH₂-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) oder (CH₂)₃OH bedeutet.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erfolgt die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I), die im vorherigen definiert wurde, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst. In bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung vorzugsweise eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung oder des Salzes.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Störungen, die durch eine Virusinfektion und insbesondere eine Herpesvirusinfektion verursacht sind.
Eine letzte Ausführungsform der vorliegenden Verbindung umfasst ein Verfahren zur Hemmung einer Virus-DNA-Polymerase, dass das (in vitro) Kontaktieren der Polymerase mit einer zur Hemmung wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben umfasst.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit biologischer Wirksamkeit.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer pharmazeutischer Zusammensetzungen.
Diese und andere Aufgaben werden einem Fachmann unter Bezugnahme auf die detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform ohne weiteres klar.
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform
Bei der Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform wird eine bestimmte Terminologie zum Zwecke der Klarheit verwendet. Diese Terminologie soll die angegebene Ausführungsform sowie technische Äquivalente, die in ähnlicher Weise zu einem ähnlichen Zweck unter Erreichen eines ähnlichen Ergebnisses wirken, umfassen.
1. Terminologiedefinitionen
Die folgenden Definitionen werden, falls nicht anders beschrieben, verwendet: Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Alkyl bezeichnet sowohl gerade als auch verzweigte Gruppen; jedoch umfasst der Verweis auf einen individuellen Rest, wie "Propyl", nur den geradkettigen Rest, wobei ein verzweigtkettiges Isomer, wie "Isopropyl", speziell bezeichnet wird. Wenn ein Alkyl partiell ungesättigt sein kann, kann die Alkylkette eine oder mehrere (beispielsweise 1, 2, 3 oder 4) Doppel- oder Dreifachbindungen in der Kette umfassen.
Aryl bezeichnet einen Phenylrest oder einen orthokondensierten bicyclischen Carbocyclusrest, wobei mindestens ein Ring aromatisch ist. HET ist ein vier-(4), fünf-(5), sechs-(6) oder sieben(7)gliedriger gesättigter oder ungesättigter Ring, der 1, 2 oder 3 Heteroatome, die aus der aus nicht-peroxidischem Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff bestehenden Gruppe ausgewählt sind, enthält, der optional an einen Benzolring ankondensiert ist, oder eine beliebige bicyclische Heterocyclusgruppe. HET umfasst "Heteroaryl", das einen Rest umfasst, der über einen Ringkohlenstoff eines monocyclischen aromatischen Rings, der fünf oder sechs Ringatome enthält, die aus Kohlenstoff und 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen, die jeweils aus der aus nichtperoxidischem Sauerstoff, Schwefel und N(X), worin X nicht vorhanden ist oder H, O, C_1- ₄-Alkyl, Phenyl oder Benzyl ist, bestehenden Gruppe ausgewählt sind, enthält, gebunden ist.
Einem Fachmann ist klar, dass Verbindungen der Erfindung mit einem chiralen Zentrum in optisch aktiven und racemischen Formen existieren und isoliert werden können. Einige Verbindungen können Polymorphismus aufweisen. Es ist klar, dass die vorliegende Erfindung alle racemischen, optisch aktiven, polymorphen, tautomeren oder stereoisomeren Formen oder ein Gemisch derselben einer Verbindung gemäß der Erfindung, das die hier beschriebenen verwendbaren Eigenschaften umfasst, wobei einschlägig bekannt ist, wie optisch aktive Formen hergestellt werden (beispielsweise durch optische Trennung der racemischen Form durch Rekristallisationverfahren, durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien, durch chirale Synthese oder durch chromatographische Trennung unter Verwendung einer chiralen stationären Phase) und wie eine antivirale Wirksamkeit unter Verwendung der hier beschriebenen Standardtests oder unter Verwendung anderer ähnlicher Tests, die einschlägig bekannt sind, bestimmt wird.
In dem Ausmaß, in dem eine pharmazeutisch aktive Verbindung offenbart oder beansprucht ist, sollen ausdrücklich alle in vivo gebildeten aktiven Metabolite umfasst sein.
Der Kohlenstoffatomgehalt verschiedener kohlenwasserstoffhaltiger Einheiten wird durch ein Präfix, das die untere und obere Zahl der Kohlenstoffatome in der Einheit bezeichnet, angegeben, d. h. das Präfix C_i-j gibt eine Einheit der ganzen Zahl "i" bis einschließlich der ganzen Zahl "j" Kohlenstoffatomen an. Daher bezeichnet beispielsweise C_1-7-Alkyl ein Alkyl mit einem bis einschließlich sieben Kohlenstoffatomen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden im allgemeinen nach dem IUPAC- oder CAS-Nomenklatursystem benannt. Abkürzungen, die einem Fachmann üblicher Erfahrung geläufig sind, können verwendet werden (beispielsweise "Ph" für Phenyl, "Me" für Methyl, "Et" für Ethyl, "h" für Stunde oder Stunden und "rt" für Raumtemperatur).
Im folgenden angegebene spezielle und bevorzugte Werte für Reste, Substituenten und Bereiche dienen lediglich der Erläuterung; sie schließen andere definierte Werte oder andere Werte innerhalb definierter Bereiche für die Reste und Substituenten nicht aus. Die Verbindungen der Erfindung umfassen Verbindungen der Formel (I) oder (II), die eine beliebige Kombination der hier beschriebenen Werte, speziellen Werte, zweckmäßigen Werte und bevorzugten Werte aufweisen.
2. Erfindung
Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung von Verbindungen der Formel(I):
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, worin
A

(a) Cl,
(b) Br,
(c) CN,
(d) NO₂ oder
(e) F bedeutet;

¹

(a) R⁵ oder
(b) SO₂R⁹ bedeutet;

²

³

⁴

(a) H,
(b) Halogen,
(c) Aryl,
(d) S(O)_mR⁶,
(e) (C=O)R⁶,
(f) (C=O)OR⁹,
(g) Cyano,
(h) HET, wobei das HET über ein Kohlenstoffatom gebunden ist,
(i) OR¹⁰,
(j) OHET,
(k) NR⁷R⁸,
(l) SR¹⁰,
(m) SHET,
(n) NHCOR¹²,
(o) NHSO2R¹²
(p) C_1-7-Alkyl, das partiell ungesättigt sein kann und optional substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten der Gruppe von R¹¹, OR¹³, SR¹⁰, SR¹³, NR⁷R⁸, Halogen, (C=O)-C_1-7-Alkyl oder SO_mR⁹, und
(q) R³ zusammen mit R² oder R⁴ einen Carbocyclus oder HET bilden können, der bzw. das optional substituiert sein kann mit NR⁷R⁸ oder C_1-7-Alkyl, das optional mit OR¹⁴ substituiert sein kann;

⁵

(a) (CH₂CH₂O)_iR¹⁰,
(b) C_1-7-Alkyl, das partiell ungesättigt sein kann und optional substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe von NR⁷R⁸, R¹¹, SO_mR⁹ oder O-C_2-4-Alkyl, das ferner mit HET, OR¹⁰ oder NR⁷R⁸ substituiert sein kann, oder
(c) C_3-8-Cycloalkyl, das partiell ungesättigt sein kann und optional substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substitutenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe von R¹¹, NR⁷R⁸, SO_mR⁹ oder C_1-7-Alkyl, das optional substituiert ist mit R¹¹ NR⁷R⁸ oder SO_mR⁹, bedeutet;

⁶

⁷

⁸

(a) H,
(b) Aryl,
(c) C_1-7Alkyl, das partiell ungesättigt sein kann und optional substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe von Aryl, NR¹⁰R¹⁰, R¹¹ SO_mR⁹, COR¹⁰R¹⁰ oder Halogen, oder
(d) C_3-8-Cycloalkyl, das partiell ungesättigt sein kann und optional substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substitutenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe von R¹¹, NR⁷R⁸, SO_mR⁹ oder C_1-7-Alkyl, das optional substituiert ist mit R¹¹, NR⁷R⁸ oder SO_mR⁹, bedeuten oder
(e) R⁷ und R⁸ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, ein HET bilden;

⁹

(a) Aryl,
(b) HET,
(c) C_3-8-Cycloalkyl,
(d) Methyl oder
(e) C_2-7-Alkyl, das partiell ungesättigt sein kann und optional substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe von NR¹⁰R¹⁰, R¹¹, SH, CONR¹⁰R¹⁰ oder Halogen, bedeutet;

¹⁰

¹¹

(a) OR¹⁰
(b) OHET,
(c) OAryl,
(d) CO₂R¹⁰,
(e) HET,
(f) Aryl,
(g) CN oder
(h) C_3-8-Cycloalkyl, das partiell ungesättigt sein kann und optional substituiert sein kann mit einem oder mehreren Subsitutenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe von R¹¹, NR⁷R⁸, SO_mR⁹ oder C_1-7-Alkyl, das optional substituiert ist mit R¹¹ NR⁷R⁸ oder SO_mR⁹, bedeutet;

¹²

¹³

(a) (P=O)(OR¹⁴)2,
(b) CO(CH₂)_nCON(CH₃)-(CH₂)_nSO₃ ^–M⁺,
(c) eine Aminosäure,
(d) C(=O)Aryl, oder
(e) C(=O)-C_1-7-Alkyl, das optional mit NR⁷R⁸, Aryl, HET, CO₂H oder O(CH₂)_nCO₂R¹⁴ substituiert ist, bedeutet;

¹⁴

(a) H oder
(b) C_1-7-Alkyl bedeutet;

₂

¹⁴

₃

_1-6

¹⁴

₂

¹⁴

₂

¹⁴

₃

_1-6

¹⁴

₂

¹⁴

Im speziellen kann C_1-7-Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, Pentyl, 3-Pentyl, Hexyl oder Heptyl sein; C_3-7-Cycloalkyl kann Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl sein.
Wenn C_1-7-Alkyl partiell ungesättigt ist, kann es speziell Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1,3-Butadienyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4- Hexenyl, 5-Hexenyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 5-Hexen-1-inyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl oder 5-Hexinyl sein.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen, worin A Cl bedeutet und R²entweder CH₂-morpholin, Alkynyl-CH₂OH, CH₂-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) oder (CH₂)₃OH bedeutet.
Speziell bevorzugte Verbindungen umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, die folgenden:
N-(4-Chlorbenzyl)-6-iod-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-6-(hydroxymethyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-6-(4-hydroxy-1-butinyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8{[(1R,2R)-1-hydroxy-2-methylcyclohexyl]ethinyl}-1-methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-(cyclopropylethinyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-[3-(dimethylamino)-1-Propinyl]-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-4-oxo-8-{4-[(4R)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl]-1-butinyl}-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-(4-hydroxy-1-butinyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-[(1-hydroxycyclohexyl)ethinyl]-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-(3,3-dicyclopropyl-3-hydroxy-1propinyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8[(3S)-3-hydroxy-1-butinyl]-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
8-[3-[(Aminocarbonyl)amino]-3-methyl-1-butinyl}-N-(4-chlorbenzyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-8-[3-methyl-3-(4-thioxo-1,3,5-triazinan-1-yl)-1-butinyl]-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8[(3R)-3-hydroxy-1-butinyl]-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-8-{4-[(4R)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl]-1-butinyl}-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-[3-(1,1-dioxido-4-thiomorpholinyl)-1-propinyl]-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-(5-hydroxy-1-pentinyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]ethinyl}-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-3-methyl-1-butinyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-[3-(4,5-dichlor-1H-imidazol-1-yl)-1-propinyl]-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-1-propinyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-4-oxo-8-(phenylethinyl)-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-3-phenyl-1-propinyl)-1-methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-1-propinyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-(4-hydroxy-1-butinyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-1-propinyl)-1-methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-(4-hydroxy-1-butinyl)-1-methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-[3-(dimethylamino)-1-propinyl]-1-methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-1-[3-(methylsulfonyl)propyl]-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-1-[3-(methylsulfanyl)propyl]-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-1-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1-tetrahydro-3-furanyl-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-1-(1,2-diethyl-4-pyrazolidinyl)-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-6-(4-morpholinylmethyl)-1-(3-oxetanyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-1-{3-[(3-hydroxypropyl)sulfonyl]propyl}-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3- cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-1-[2-(2-ethoxyethoxy)ethyl]-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1-[(phenylsulfinyl)methyl]-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1-[(phenylsulfonyl)methyl]-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1-[(phenylsulfanyl)methyl]-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1-tetrahydro-2H-pyran-3-yl-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-1-[(methylsulfanyl)methyl]-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-1-{[(4-chlorphenyl)sulfinyl]methyl}-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-8-(4-thiomorpholinylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-{[(3R)-3-hydroxypyrrolidinyl]methyl}-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-[(3-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
[3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-8-cinnolinyl]methyl-4-morpholin-carboxylat;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-(hydroxymethyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-[(3-cyanobenzyl)amino]-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-6,8-bis(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
8-[(1-Acetyl-4-piperidinyl)amino]-N-(4-chlorbenzyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-8-{[1-methyl-2-(phenylsulfonyl)ethyl]amino}-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-{[3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl]amino}-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
8-Amino-N-(4-chlorbenzyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-8-[(3-nitrobenzyl)amino]-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-8-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-6-(3-hydroxy-1-propyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-6-(4-hydroxy-1-butyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-{[(1R,2R)-1-hydroxy-2-methylcyclohexyl]ethyl}-1-methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-(cyclopropylethyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-[3-(dimethylamino)-1-propyl]-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-4-oxo-8-{4-[(4R)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl]-1-butyl}-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl-methyl)-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-(4-hydroxy-1-butyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-[(1-hydroxycyclohexyl)ethyl]-1-methyl-5-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-(3,3-dicyclopropyl-3-hydroxy-1-propyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-[(3S)-3-hydroxy-1-butyl]-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
8-{3-[(Aminocarbonyl)amino]-3-methyl-1-butyl}-N-(4-chlorbenzyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-8-[3-methyl-3-(4-thioxo-1,3,5-triazinan-1-yl)-1-butyl]-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-[(3R)-3-hydroxy-1-butyl]-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-8-{4-[(4R)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl]-1-butyl}-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-[3-(1,1-dioxido-4-thiomorpholinyl)-1-propyl]-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-(5-hydroxy-1-pentyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]ethyl}-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-3-methyl-1-butyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-[3-(4,5-dichlor-lH-imidazol-1-yl)-1-propyl]-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-[3-(1H-imidazol-1-yl)-1-propyl]-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3- cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-[3-(1H-imidazol-1-yl)-1-propinyl]-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-1-propyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-4-oxo-8-(phenylethyl)-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-3-phenyl-1-propyl)-1-methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-1-propyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-(4-hydroxy-1-butyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-1-propyl)-1-methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-(4-hydroxy-1-butyl)-1-methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid;
N-(4-Chlorbenzyl)-8-[3-(dimethylamino)-1-propyl]-1-methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; und
N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-8-{[methyl(tetrahydro-2-furanylmethyl)amino]methyl}-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid.
Die folgenden Reaktionsschemata A-O beschreiben die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Alle Ausgangsmaterialien und Endverbindungen werden durch in diesen Reaktionsschemata beschriebene Verfahren oder durch dazu analoge Verfahren, die einem Fachmann üblicher Erfahrung auf dem Gebiet der organischen Chemie bekannt sind, hergestellt. Alle in den Reaktionsschemata verwendeten Variablen sind wie im folgenden oder in den Ansprüchen definiert.
Das allgemeine Ringsystem kann auf mehreren Wegen hergestellt werden. Ein Beispiel des ersten Wegs ist in Reaktionsschema A angegeben. Die Carboxylierung von 4-Fluor-1iodbenzol (X = H, Y = I) durch Behandlung mit einer Base, wie Lithiumdiisopropylamid, und das anschließende Quenchen mit CO₂ ergibt die α-Fluorcarbonsäure A-2. Diese kann zu dem β-Ketoester durch Aktivieren der Säure mit einem Kondensationsmittel, wie 1,1'-Carbonyldiimidazol und Substitution mit dem TMS-Ester von Ethylmalonat weiter verarbeitet werden. Diazotierung, Reduktion und Cyclisierung ergeben den 4-Hydroxycinnolin-3-carbonsäureester (Chem. Pharm. Bull., 1988, 38, 1321). Die Behandlung mit einem Amin, wie 4-Chlorbenzylamin, bei höherer Temperatur ergibt das 4-Hydroxycinnolin-3-carboxamid.
REAKTIONSSCHEMA A
Die erforderlichen β-Ketoester A-3 können durch mehrere verschiedene Verfahren, wovon eines in Reaktionsschema B angegeben ist, hergestellt werden. Die reduktive Aminierung von 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd mit einem Amin, wie Morpholin, ergbt das substituierte Benzol B-2. Die Metallierung mit n-BuLi und das Einfangen von N-Methoxy-N-methylacetamid ergeben das Keton B-3, das durch eine Behandlung mit Natriumhydrid und Diethylcarbonat zum dem β-Ketoester weiter verarbeitet werden kann.
REAKTIONSSCHEMA B
Alternativ kann das Fluorbenzol C-2 mit Lithiumdiisopropylamid direkt lithiiert werden. Das Einfangen von einem Elektrophil, wie Iod, durch das erhaltene Anion und eine anschließende Deprotonierung und das Einfangen von CO₂ ergeben die disubstituierte Säure C-4. Diese kann wiederum durch Aktivierung der Säure mit einem Kondensationsmittel, wie 1,1'-Carbonyldiimidazol, und Substitution mit dem TMS-Ester von Ethylmalonat zu dem β-Ketoester weiterverarbeitet werden.
REAKTIONSSCHEMA C
Das Cinnolinringsystem kann wie in Reaktionsschema D angegeben hergestellt werden. Die Diazotierung eines Anilins und die anschließende Behandlung mit Diethylmalonat ergeben die Cyclisierungsvorläuferverbindung. Die Cyclisierung wird dann durch Hydrolyse zu der Disäure, eine Behandlung mit Thionylchlorid unter Bildung des Disäurechlorids und eine durch TiCl₄ geförderte Cyclisierung (J. Chem. Soc. 1961, 2828–2843) bewirkt. Die gebildete Cinnolin-3-carbonsäure kann dann mit einem Amin, wie 4-Chlorbenzylamin, durch Aktivieren der Säure mit einem Kondensationsmittel, wie 1,1'-Carbonyldiimidazol, und anschließende Kopplung der aktivierten Säure mit dem gewünschten Amin kondensiert werden.
REAKTIONSSCHEMA D
Die für die obige Synthese erforderlichen Aniline können von Handelsquellen erhalten, nach Literaturverfahren hergestellt oder weiter funktionalisiert werden, wofür ein Beispiel in Reaktionschema E angegeben ist. Eine Iodierung des Anilins kann durch eine Behandlung mit einem geeigneten Iodierungsmittel, wie ICl, erreicht werden.
REAKTIONSSCHEMA E
Die Cinnoline (A-6 oder D-6 oder O-6) können durch eine Behandlung mit einem Alkylierungsmittel, wie Methyliodid und Kaliumcarbonat, in einer DMF-Lösung oder durch Behandlung mit einer Base, wie Natriumhydrid oder Lithiumbis(trimethylsilyl)amid und eine anschließende Behandlung mit einem Alkylierungsmittel alkyliert werden. Alternativ können die Verbindungen unter Stickstoff unter Mitsonubu-Bedingungen unter Verwendung von Reagenzien, wie Triphenylphosphin, Diethylazodiarboxylat, und einem geeigneten Alkohol, wie Methanol alkyliert werden (Reaktionsschema F).
REAKTIONSSCHEMA F
Die substituierten Cinnoline können weiter verarbeitet werden. Eine derartige Weiterverarbeitung ist eine palladiumkatalysierte Kopplung von Verbindungen, wie F-1, wobei Y = I ist, mit Acetylenen, wie Propargylalkohol, wie in Reaktionsschema G angegeben ist. Die Reduktion des Alkins durch Hydrieren in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Palladium oder Platin, ergibt das entsprechende Alkan G-2.
REAKTIONSSCHEMA G
Ein zweites Beispiel der Weiterverarbeitung der Cinnolinsubstitution ist die Herstellung des hydroxymethylsubstituierten Cinnolins, die in Reaktionsschema H angegeben ist. Die palladiumkatalysierte Carbomethylierung des Cinnolinringsystems (F-1, wobei X = I) ergibt den Methylester H-1. Die Reduktion des Esters ergibt das 6-hydroxymethylsubstituierte Cinnolin. Dieses kann unter Stickstoff durch die Behandlung mit einem Alkylierungsmittel, wie Methyliodid, und Kaliumcarbonat in einer DMF-Lösung alkyliert werden.
REAKTIONSSCHEMA H
Alkohole, wie der in Reaktionsschema H angegebene, können, wie in Reaktionsschema I angegeben ist, durch Aktivierung mit Reagenzien, wie Methansulfonylchlorid, und Substitution mit Nucleophilen, wie Thiolen oder Aminen (beispielsweise Morpholin), weiter verarbeitet werden.
REAKTIONSSCHEMA I
Die wie in Reaktionsschema F hergestellten Verbindungen können weiter verarbeitet werden. Ein Beispiel für eine derartige Weiterverarbeitung ist in Reaktionsschema J angegeben. Die Verbindung F-1 (wobei Y = Morpholinylmethyl und X = I) kann einer palladiumkatalysierten Kopplung mit Acetylenen unterzogen werden, wobei Verbindungen wie J-1 hergestellt werden. Die Hydrierung mit einem geeigneten Katalysator, wie Palladium-auf-Kohle, ergibt Verbindungen wie J-2.
REAKTIONSSCHEMA J
Ein weiteres Beispiel einer weiteren Manipulierung der Cinnoline ist in Reaktionsschema K angegeben. Die Behandlung des Esters K-1 mit Lithium-bis(trimethylsilyl)amid und Kupferiodid und die anschließende Behandlung mit Methanol ergibt das entsprechende Aminocinnolin K-2 (JCS Chem. Comm., 1974, 256). Die Amidbildung durch Behandlung mit einem Amin, wie 4-Chlorbenzylamin, und die anschließende reduktive Aminierung mit einem Aldehyd oder Keton ergibt die aminosubstituierten Verbindungen K-3.
REAKTIONSSCHEMA K
Der erforderliche Ester K-1 kann durch Alkylieren des Esters A-5 mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, wie Methyliodid, mit einer geeigneten Base, wie K₂CO₃, oder durch Behandlung mit einer Base, wie Natriumhydrid, und eine anschließende Behandlung mit einem Alkylierungsmittel, wie Methyliodid, wie in Reaktionsschema L angegeben, hergestellt werden.
REAKTIONSSCHEMA L
Eine weitere Funktionalisierung des Cinnolinkerns kann auch wie in Reaktionsschema M angegeben, erreicht werden. Die palladiumkatalysierte Carbonylierung des Cinnolins F-1 (wobei X = I) in Gegenwart eines Silans, wie Trioctylsilan, oder von Tributylzinnhydrid ergibt den Aldehyd M-1. Reduktive Aminierungen mit primären oder sekundären Aminen in Gegenwart von Natriumtriacetoxyborhydrid ergeben die Aminomethylderivate M-2.
REAKTIONSSCHEMA M
Ein weiteres Beispiel einer weiteren Funktionalisierung der substituierten Cinnoline ist in Reaktionsschema N angegeben. Die Reduktion des Aldehyds M-1 mit einem Reagens, wie Natriumborhydrid, und die anschließende Acylierung des gebildeten Alkohols ergibt Ester und Carbamate N-2.
REAKTIONSSCHEMA N
Ein weiterer alternativer Weg zum Cinnolinringsystem ist in Reaktionsschema O skizziert. Die Schlüsselstufe in dieser Reaktionsfolge umfasst die Diazotierung und Cyclisierung eines ortho-Alkinylanilins O-3 unter Bildung des 3-substituierten 4-Hydroxy-cinnolins O-4 (Liebigs Ann. 1995, 775–779). Das ortho-Alkyinylanilin O-3 kann aus einem 4- substituierten Anilin über eine Bis-Iodierung und Kreuzkopplung mit einem Alkin erhalten werden. Das Entschützen von O-4 und eine anschließende Oxidation unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie Pyridiniumdichromat, oder ein zweistufiges Verfahren unter Verwendung von Reagenzien wie IBX und anschließend NaClO₂ ergeben die Säure O-5. Die gebildete Cinnolin-3-carbonsäure kann dann mit einem Amin, wie 4-Chlorbenzylamin, durch Aktivieren der Säure mit einem Kondensationsmittel, wie 1,1'-Carbonyldiimidazol, und die anschließende Kopplung der aktivierten Säure mit dem gewünschten Amin kondensiert werden.
REAKTIONSSCHEMA O
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in ihrer nativen Form oder als Salze verwendet werden. In Fällen, in denen die Verbindungen zur Bildung stabiler nichttoxischer Säure- oder Basesalze ausreichend basisch oder sauer sind, kann eine Verabreichung der Verbindungen als Salze günstig sein. Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze sind Additionssalze organischer Säuren, die mit Säuren gebildet werden, die ein physiologisch akzeptables Anion, beispielsweise Tosylat, Methansulfonat, Acetat, Citrat, Malonat, Tartrat, Succinat, Benzoat, Ascorbat, α-Ketoglutarat und α-Glycerophosphat bilden. Geeignete anorganische Salze können ebenfalls gebildet werden, die Hydrochlorid-, Sulfat-, Ni trat-, Bicarbonat- und Carbonatsalze umfassen.
Pharmazeutisch akzeptable Salze können unter Verwendung von Standardverfahren, die einschlägig bekannt sind, beispielsweise durch Reaktion einer ausreichend basischen Verbindung, wie einem Amin, mit einer geeigneten Säure, die ein physiologisch akzeptables Anion ergibt, erhalten werden. Alkalimetall (beispielsweise Natrium, Kalium oder Lithium)- oder Erdalkalimetall (beispielsweise Calcium) salze von Carbonsäuren können ebenfalls hergestellt werden.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können günstigerweise in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die Verbindung in Kombination mit einem geeigneten Streckmittel enthält, wobei die Zusammensetzung zur Bekämpfung von Virusinfektionen verwendbar ist, verabreicht werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine zur antiviralen Verwendung geeignete Verbindung enthalten, werden nach Verfahren hergestellt und enthalten Streckmittel, die einschlägig bekannt sind. Ein allgemein anerkanntes Kompendium für derartige Verfahren und Bestandteile ist Remington's Pharmaceutical Sciences von E. W. Martin (Mark Publ. Co., 15. Auflage, 1975). In dem für eine vollständige Offenbarung notwendigen Umfang ist diese Veröffentlichung ausdrücklich durch Inbezugnahme aufgenommen. Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können parenteral (beispielsweise durch intravenöse, intraperitoneale oder intramuskuläre Injektion), topisch, intranasal, intravaginal, oral oder rektal in Abhängigkeit davon, ob die Zubereitung zur Behandlung innerer oder äußerer Virusinfektionen verwendet wird, verabreicht werden.
Zur oralen therapeutischen Verabreichung kann die aktive Verbindung mit einem oder mehreren Streckmitteln kombiniert und in der Form von einnehmbaren Tabletten, Lutschtablet ten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten und dgl. verwendet werden. Derartige Zusammensetzungen und Zubereitungen sollten mindestens 0,1% der aktiven Verbindung enthalten. Der Prozentanteil der Zusammensetzungen und Zubereitungen kann natürlich variiert werden und günstigerweise zwischen etwa 2 bis etwa 60% des Gewichts einer gegebenen Einheitsdosisform betragen. Die Menge der aktiven Verbindung in derartigen therapeutisch verwendbaren Zusammensetzungen ist derart, dass eine wirksame Dosismenge erhalten wird.
Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dgl. können auch die folgenden Bestandteile enthalten: Bindemittel, wie Tragantgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; Streckmittel, wie Dicalciumphosphat; ein den Zerfall förderndes Mittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dgl.; ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat; und ein Süßungsmittel, wie Saccharose, Fructose, Lactose oder Aspartam, oder ein Aromatisierungsmittel, wie Pfefferminz, Wintergrünöl oder Kirschgeschmack, können zugegeben werden. Wenn die Einheitsdosisform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Materialien der obigen Art einen flüssigen Träger, wie ein pflanzliches Öl oder ein Polyethylenglykol, enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Überzüge oder zur sonstigen Modifizierungen der physikalischen Form der festen Einheitsdosisform vorhanden sein. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Gelatine, Wachs, Schellack oder Zucker oder dgl. überzogen werden. Ein Sirup oder Elixier kann die aktive Verbindung, Saccharose oder Fructose als Süßungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Aromastoff, wie Kirsch- oder Orangengeschmack, enthalten. Natürlich sollte jedes bei der Herstellung einer Einheitsdosisform verwendete Material pharmazeutisch akzeptabel und in den verwendeten Mengen im wesentlichen nicht toxisch sein. Ferner kann die aktive Verbindung in Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung und Vorrichtungen, die auf eine Abgabe durch Osmose beruhen, die von Alza Corporation unter der Marke OROS vertrieben werden, eingearbeitet werden.
Die Verbindungen oder Zusammensetzungen können ferner intravenös oder intraperitoneal durch Infusion oder Injektion verabreicht werden. Lösungen der aktiven Verbindung oder von deren Salzen können in Wasser, das optional mit einem nichttoxischen Netzmittel gemischt ist, hergestellt werden. Dispersionen können ebenfalls in Glycerin, flüssigen Polyethylenglykolen, Triacetin, Cyclodextrinen und Gemischen derselben und in Ölen hergestellt werden. Unter üblichen Bedingungen der Lagerung und Verwendung enthalten diese Zubereitungen ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
Zur Injektion oder Infusion geeignete pharmazeutische Dosierungsformen können sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen oder sterile Pulver, die den Wirkstoff enthalten, die zur spontanen Zubereitung steriler injizierbarer oder infundierbarer Lösungen oder Dispersionen angepasst sind, optional in Liposome eingekapselt umfassen. In allen Fällen sollte die letztendliche Dosierungsform unter den Bedingungen der Herstellung und Aufbewahrung steril, fluid und stabil sein. Der flüssige Träger oder das flüssige Vehikel können ein Lösemittel oder ein flüssiges Dispersionsmedium sein, das beispielsweise Wasser, Ethanol, ein Polyol (beispielsweise Glycerin, Propylenglykol, flüssige Polyethylenglykole und dgl.), pflanzliche Öle, nichttoxische Glycerylester und geeignete Gemische derselben umfassen. Die passende Fluidität kann beispielsweise durch die Bildung von Liposomen, durch ein Beibehalten der erforderlichen Teilchengröße im Falle von Dispersionen oder durch die Ver- wendung von Netzmitteln aufrecht erhalten werden. Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und antimykotische Mittel, beispielsweise Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure, Thimerosal und dgl., beigebracht werden. In vielen Fällen ist es günstig, isotonische Mittel, beispielsweise Zucker, Puffer oder Natriumchlorid, einzuarbeiten. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren Zusammensetzungen kann durch die Verwendung von die Absorption verzögernden Mitteln, beispielsweise Aluminiummonostearat und Gelatine, in den Zusammensetzungen beigebracht werden.
Sterile injizierbare Lösungen können durch Einarbeiten der aktiven Verbindung in der erforderlichen Menge in das entsprechende Lösemittel mit verschiedenen der anderen im vorhergehenden aufgezählten Bestandteile nach Bedarf und eine anschließende Filtersterilisation hergestellt werden. Im Falle von sterilen Pulvern zur Herstellung steriler injizierbarer Lösungen sind die bevorzugten Verfahren der Herstellung Vakuum- und Gefriertrocknungsverfahren, die ein Pulver des Wirkstoffs plus eines beliebigen weiteren gewünschten Bestandteils, der in den zuvor sterilfiltrierten Lösungen vorhanden ist, ergeben.
Zur topischen Verabreichung können die vorliegenden Verbindungen in reiner Form, d. h. wenn sie Flüssigkeiten sind, appliziert werden. Jedoch ist es im allgemeinen günstig, diese auf der Haut als Zusammensetzungen oder Formulierungen in Kombination mit einem dermatologisch akzeptablen Träger, der ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein kann, zu verabreichen.
Verwendbare feste Träger umfassen feinzerteilte Feststoffe, wie Talkum, Ton, mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid, Aluminiumoxid und dgl. Verwendbare flüssige Träger umfassen Wasser, Alkohole oder Glykole oder Wasser-Alkohol/Glykol-Mischungen, in denen die vorliegenden Verbindungen in wirksamen Mengen, optional mit Hilfe von nichttoxischen Netzmitteln gelöst oder dispergiert werden können. Hilfsstoffe, wie Duftstoffe und weitere antimikrobielle Mittel, können zugegeben werden, um die Eigenschaften für einen gegebenen Verwendungszweck zu optimieren. Die erhaltenen flüssigen Zusammensetzungen können über absorbierende Kissen, die zur Imprägnierung von Bandagen und anderen Auflagen verwendet werden, appliziert werden oder auf die betroffene Fläche unter Verwendung von Pump- oder Aerosolsprühvorrichtungen gesprüht werden. Dickungsmittel, wie synthetische Polymere, Fettsäuren, Fettsäuresalze und -ester, Fettalkohole, modifizierte Cellulosearten oder modifizierte Mineralmaterialien können ebenfalls mit flüssigen Trägern unter Bildung von verteilbaren Pasten, Gelen, Salben, Seifen und dgl. für eine direkte Applikation auf die Haut des Verwenders verwendet werden.
Beispiele für verwendbare dermatologische Zusammensetzungen, die zur Abgabe der Verbindungen der Formel I an die Haut verwendet werden können, sind einschlägig bekannt, siehe beispielsweise Jacquet et al. (US-Patent Nr. 4 608 392), Geria (US-Patent Nr. 4 992 478), Smith et al. (US-Patent Nr. 4 559 157) und Wortzman (US-Patent Nr. 4 820 508).
Verwendbare Dosierungen der Verbindungen der Formel I können durch Vergleichen von deren In-vitro-Wirksamkeit und In-vivo-Wirksamkeit bei Tiermodellen bestimmt werden. Verfahren zur Extrapolation von wirksamen Dosierungen bei Mäusen und anderen Tieren auf Menschen sind einschlägig bekannt, siehe beispielsweise US-Patent Nr. 4 938 949.
Die Verbindung wird günstigerweise in einer Einheitsdosis form verabreicht, die beispielsweise 5 bis 1000 mg, zweckmäßigerweise 10 bis 750 mg, vorzugsweise 50 bis 500 mg des Wirkstoffs pro Einheitsdosisform enthält. Die gewünschte Dosis kann günstigerweise in einer Einzeldosis oder als Teildosen, die in entsprechenden Abständen verabreicht werden, beispielsweise als zwei, drei, vier oder mehr Teildosen pro Tag, präsentiert werden. Die Teildosis selbst kann weiter unterteilt werden, beispielsweise in eine Zahl von diskreten locker beabstandeten Verabreichungen, beispielsweise mehrfache Inhalationen durch eine Inhaliervorrichtung oder durch eine Applikation einer Mehrzahl von Tropfen in das Auge.
Bei inneren Infektionen können die Zusammensetzungen oral oder parenteral in Dosismengen von – als die freie Base berechnet – etwa 0,1 bis 300 mg/kg, vorzugsweise 1,0 bis 30 mg/kg des Säugetierkörpergewichts verabreicht werden und bei einem Menschen in einer Einheitsdosisform, die ein- bis viermal pro Tag in einer Menge von 1 bis 1000 mg pro Einheitsdosis verabreicht wird, verwendet werden.
Zur parenteralen Verabreichung oder zur Verabreichung als Tropfen, beispielsweise bei Augeninfektionen, werden die Verbindungen in einer wässrigen Lösung in einer Konzentration von etwa 0,1 bis etwa 10%, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 7% präsentiert. Die Lösung kann andere Bestandteile, wie Emulgatoren, Antioxidationsmittel oder Puffer, enthalten.
Im allgemeinen beträgt die Konzentration der Verbindung(en) der Formel I in einer flüssigen Zusammensetzung, beispielsweise einer Lotion, etwa 0,1–25 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,5–10 Gew.-%. Die Konzentration in einer halbfesten oder festen Zusammensetzung, beispielsweise einem Gel oder einem Pulver, beträgt etwa 0,1–5 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,5- 2,5 Gew.-%.
Das genaue Protokoll zur Verabreichung der offenbarten Verbindungen und Zusammensetzungen hängt zwangsläufig von den Bedürfnissen des einzelnen behandelten Objekts, der Art der Behandlung und natürlich der Beurteilung des herangezogenen Arztes ab. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können an ein eine Behandlung benötigendes Lebewesen verabreicht werden. In den meisten Fällen ist dies ein Mensch, doch wird die Behandlung von Nutztieren (beispielsweise Kühen, Schweinen, Ziegen, Schafen, Rotwild und dgl.) und Haustieren (beispielsweise Hunde, Katzen, Fische, Pferde, Vögel) ebenfalls spezifisch als in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung fallend betrachtet.
Die Erfindung wird durch die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele weiter beschrieben.
Herstellungsbeispiel 1 2-Fluor-5-iodbenzoesäure
Zu einer Lösung von –78°C von iPr₂NH (16,80 ml) in 200 ml frisch destilliertem THF wird tropfenweise n-Butillithium (68 ml) gegeben, wobei die Temperatur der Reaktion unter –65°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 10 min gerührt und danach wird 1-Fluor-4-iodbenzol (11,50 ml) als Lösung in 10 ml THF während 20 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 90 min bei –78°C gerührt und dann rasch in Diethylether (180 ml) und Trockeneis (etwa 75 g) über eine Kanüle zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Etherlösung werden 1 N NaOH (100 ml) und Wasser (200 ml) gegeben und die Lösung wird in einen Scheidetrichter gegeben. Die wässrige Schicht wird entfernt. Die organische Schicht wird mit H₂O (2 × 100 ml) gewaschen. Alle wässrigen Portionen werden vereinigt, in Eis/H₂O gekühlt und mit 6 N HCl auf einen pH-Wert 2 angesäuert. Diese Lösung wird dann mit Diethylether (2 × 200 ml) extrahiert. Die Etherportionen werden vereinigt, über Na₂sO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei ein blass gelber Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird in einer minimalen Menge von EtOAc auf dem Dampfbad gelöst, und Hexane werden zugegeben, um ein Umkristallisieren zu bewirken. Nach dem Stehenlassen im Gefrierschrank über Nacht wird das Produkt als kristalliner weißer Feststoff erhalten (15,44 g, 58%). Die physikalischen Eigenschaften sind die folgenden:
Fp 157–159°C
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,34, 7,88, 6,97;
IR (Drift) 3098, 3079, 3051, 3017, 3007, 2998, 2981, 2971, 2881, 2817, 1708, 1681, 1300, 1236, 824 cm^–1;
Anal. ber. für C₇H₄FIO₂: C, 31,61; H, 1,52; Gef.: C, 31,70; H, 1,59.
Herstellungsbeispiel 2 Ethyl-3-(2-fluor-5-iodphenyl)-3-oxopropanoat
Zu einer Lösung von 2-Fluor-5-iodbenzoesäure (Herstellungsbeispiel 1, 4,03 g) in 11 ml frisch destilliertem THF wird 1,1-Carbonyldiimidazol (CDI) (2,96 g) in kleinen Portionen gegeben. Eine kräftige Gasentwicklung wird beobachtet. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt. In einem getrennten Kolben wird Ethylmalonat-Kaliumsalz (2,84 g) in 10 ml CH₃CN suspendiert. Zu dieser Lösung wird Chlortrimethylsi-lan (2,15 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das letztere Reaktionsgemisch wird auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit DBU (5,00 ml) versetzt. Dieses Reaktionsgemisch wird 3 h bei 0°C gerührt. Die Lösung des CDI-Addukts wird dann durch eine Kanüle überführt, und das Gemisch wird 2 h bei 0°C gerührt. Nach der vollständigen Umwandlung in das Produkt, was durch DC nachgewiesen wird, wird die Lösung mit Wasser und 6 N HCl (8 ml) gequencht. Das Reaktionsgemisch wird mit Diethylether verteilt. Die organische Schicht wird mit 1 N HCl und dann Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei ein helloranges Öl erhalten wird. Das Öl wird in EtOAc gelöst und auf Silica adsorbiert. Die Reinigung durch Chromatographie (Elutionsmittel 3% EtOAc/Hexane) ergibt das gewünschte Produkt als farbloses Öl, das beim Stehenlassen kristallisierte (2,51 g, 49%). Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp 54–56°C;
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 12,67, 8,18, 7,70, 6,89, 5,54, 4,28, 1,35;
IR (Drift) 2984, 1627, 1558, 1476, 1422, 1390, 1358, 1292, 1262, 1221, 1201, 1071, 1028, 823, 807 cm^–1;
MS (EI) m/z 336 (M⁺), 336, 249, 122, 107, 94, 86, 84, 69, 68, 51;
Anal. ber. für C₁₁H₁₀FIO₃: C, 39,31; H, 3,00; gef. C, 39,35; H, 2,92.
Herstellungsbeispiel 3 Ethyl-4-hydroxy-6-iod-3-cinnolinarboxylat
Eine Lösung von Tosylazid (0,69 g, hergestellt gemäß Org. Prep. Proc. Intl., 1981, 13, 112) in CH₃CN (2 ml) wird in einer Portion zu einer Lösung von Ethyl-3-(2-fluor-5-iodphenyl)-3-oxopropanoat (Herstellungsbeispiel 2, 1,01 g) und NEt₃ (0,47 ml) in CH₃CN (10 ml), die in einem Eis/Wasser-Bad unter 10°C gekühlt wurde, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 min bei dieser Temperatur und dann 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum unter Halten der Temperatur des Rotationsverdampferbads unter 50°C eingeengt. Der Rückstand wird in einem Eisbad gekühlt und mit 2 N NaOH versetzt. Die wässrige Lösung wird mit CHCl₃ (2 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Portionen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, dann über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wobei ein gelbes Öl erhalten wird. Das Öl wird durch Chromatographie gereinigt (Elutionsmittel CH₂Cl₂ (1 l)), wobei das Zwischenprodukt einer Diazoverbindung als blassgelbes Öl erhalten wird (1,20 g, quant.). Die physikalischen Eigenschaften sind die folgenden:
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,75, 6,87, 4,24, 1,24.
Zu einer Lösung der Diazoverbindung (1,11 g) in 12 ml Isopropylether wird Tributylphosphin (0,86 ml) als Lösung in 4 ml Isopropylether gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann 5 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und der gebildete gelbe Feststoff wird filtriert und getrocknet. Der Feststoff wird in CH₂Cl₂/MeOH gelöst und auf Silica adsorbiert. Die Reinigung durch Chromatographie (Elutionsmittel 1% McOH/CH₂Cl₂ (1 l), 2% Me-OH/CH₂Cl₂ (1 l), 4% McOH/CH₂Cl₂ (1 l), 5% McOH/CH₂Cl₂ (1 l)) ergibt das gewünschte Produkt als gelben Feststoff (0,22 g, 21%). Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp 242–244°C;
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 14,00, 8,38, 8,13, 7,49, 4,30, 1,30;
IR (Drift) 3164, 3128, 3093, 1700, 1621, 1518, 1455, 1373, 1348, 1297, 1224, 1198, 1121, 824, 802 cm^–1;
MS (EI) m/z 344 (M⁺) 272, 120, 92, 91, 89, 86, 84, 73, 63, 58:
HRMS (FAB) ber. für C₁₁H₉IN₂O₃ + H₁ 344,9738, gef. 344,9739.
Herstellungsbeispiel 4 N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-iod-3-cinnolincarboxamid
Eine Lösung von Ethyl-4-hydroxy-6-iod-3-cinnolincarboxylat (Herstellungsbeispiel 3, 0,27 g) und 4-Chlorbenzylamin (3,50 ml) wird 30 min auf 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird leicht gekühlt und in 25 ml EtOAc gegossen. Hexane werden zur Fällung des Produkts zugegeben, und der entwickelte Feststoff wird filtriert und getrocknet. Das Produkt wird ferner durch Verreiben mit CH₂Cl₂/Hexanen gereinigt (0,29 g, 85%). Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp 307–308°C
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9,99, 8,47, 8,15, 7,57, 7,40, 4,55;
IR (Drift) 2972, 2958, 2901, 2846, 1645, 1601, 1557, 1488, 1458, 1356, 933, 922, 822, 806, 722 cm^–1;
MS (ESI) m/z 439,8 (M + H)⁺, 437,8 (M – H)^–;
Anal. ber. für C₁₆H₁₁ClIN₃O₂: C, 43,71; H, 2,52; N, 9,56; gef. C, 43,94; H, 2,50; N, 9,43.
Beispiel 1 N-(4-Chlorbenzyl)-6-iod-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid
Iodmethan (0,028 ml) wird zu einer Suspension von N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-iod-3-cinnolincarboxamid (Herstellungsbeispiel 4, 0,16 g) und K₂CO₃ (0,20 g) in 6 ml wasserfreiem DMF gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h auf 90 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und in 75 ml H₂O gegossen. Der gebildete gelbe Feststoff wird filtriert und getrocknet. Der Feststoff wird in CH₂Cl₂ gelöst und auf Silica adsorbiert. Die Reinigung durch Chromatographie (CH₂Cl₂ (2 l), 0,5% McOH/CH₂Cl₂ (2 l), 0,75% McOH/CH₂Cl₂ (1 l), 1% McOH/CH₂Cl₂ (1 l), 1,5 McOH/CH₂Cl₂ (1 l), 3,5% McOH/CH₂Cl₂ (1 l), 10% McOH/CH₂Cl₂ (1 l)) ergibt das Produkt als weißlichen Feststoff (0,062 g, 39%). Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp 194–195°C;
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9,86, 8,52, 8,24, 7,76, 7,40, 7,38, 4,55, 4,22;
IR (Drift) 1671, 1601, 1589, 1549, 1544, 1490, 1463, 1412, 1320, 1278, 1180, 819, 808, 723, 666 cm^–1;
MS (ESI) m/z 453,7 (M + H)⁺, 452,8 (M – H)^–;
Anal. ber. für C₁₇H₁₃ClIN₃O₂: C, 45,01; H, 2,89; N, 9,26, gef. C, 44,63; H, 2,98; N, 8,91.
Beispiel 2 N-(4-Chlorbenzyl)-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid
Eine Suspension von N-(4-Chlorbenzyl)-6-iod-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid (Beispiel 1, 0,13 g), Propargylalkohol (0,035 ml), CuI (0,028 g) und Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0,013 g) in 11 ml Diethylamin wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff im Reaktionsgemisch wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird in CH₂Cl₂ gelöst und auf Silica adsorbiert. Die Reinigung durch Chromatographie (Elutionsmittel CH₂Cl₂ (1 l), 1% McOH/CH₂Cl₂ (1 l), 2% McOH/CH₂Cl₂ (1 l), 3% McOH/CH₂Cl₂ (1 l), 5% McOH/CH₂Cl₂ (1 l)) ergibt das gewünschte Produkt als lohfarbenen Feststoff (0,094 g, 85%). Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp 229–231°C;
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9,92, 8,19, 7,96, 7,40, 5,45, 4,55, 4,36, 4,24;
IR (Drift) 3365, 3273, 1656, 1598, 1551, 1479, 1410, 1351, 1284, 1034, 1028, 821, 812, 671, 646 cm^–1;
MS (ESI) m/z 382,1 (M + H)⁺;
HRMS (FAB) ber. für C₂₀H₁₆ClN₃O₃ + H₁ 382,0958, gef. 382,0963.
Beispiel 3 N-(4-Chlorbenzyl)-6-(4-hydroxy-1-butinyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid
Eine Lösung von N-(4-Chlorbenzyl)-6-iod-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid [Beispiel 1] (0,12 g), Kupferiodid (0,020 g), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0,0067 g) und 3-Butin-1-ol (0,030 ml) in 10 ml Diethylamin wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Ethylacetat und H₂O verteilt. Die wässrige Schicht wird 3 × mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in CH₂Cl₂/MeOH gelöst und auf Silica adsorbiert. Die Reinigung durch Biotage Flash 40S (Elutionsmittel CH₂Cl₂ (1 l), 1% McOH/CH₂Cl₂ (1 l), 2% McOH/CH₂Cl₂ (1 l), 3% MeOH/CH₂Cl₂ (1 l)) ergibt das gewünschte Produkt, das mit CH₂Cl₂/Hexanen umkristallisiert wird (0,059 g, 56%). Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp 227–229°C;
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9,90, 8,18, 7,93, 4,97, 4,55, 4,24, 3,62, 2,62;
IR (Drift) 3238, 3176, 1671, 1614, 1594, 1551, 1493, 1470, 1411, 1321, 1281, 1045, 825, 808, 733 cm^–1;
MS (ESI) m/z 396,0 (M + H)⁺;
HRMS (FAB) ber. für C₂₁H₁₈ClN₃O₃ + H₁ 396,1115, gef. 396,1114.
Herstellungsbeispiel 5 Methyl-3-{[(4-chlorbenzyl)amino]carbonyl}-4-hydroxy-6-cinnolincarboxylat
Ein flammgetrockneter Kolben wird mit N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-iod-3-cinnolincarboxamid (Herstellungsbeispiel 4, 0,23 g), NEt₃ (0,15 ml), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0,0071 g), Methanol (0,85 ml) und wasserfreiem DMF (5 ml) beschickt. Das Reaktionsgemisch wird unter eine CO-Ballon-Atmosphäre gegeben und 5 h auf 70°C erhitzt, wobei eine DC zu diesem Zeitpunkt dann das Verschwinden des Ausgangsmaterials zeigt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und in 40 ml 1 N HCl gegossen. Der gebildete Feststoff wird filtriert und getrocknet. Der rohe Feststoff wird in CH₂Cl₂/MeOH gelöst und auf Silica adsorbiert. Die Reinigung durch Chromatographie (Elutionsmittel 1% McOH/CH₂Cl₂ (1 l), 1,5% MeOH/CH₂Cl₂ (1 l), 2% McOH/CH₂Cl₂ (3 l), 3% McOH/CH₂Cl₂ (1 l)) ergibt das gewünschte Produkt als weißlichen Feststoff (0,12 g, 64%). Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp 308–310°C;
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 14,37, 9,80, 8,72, 8,34, 7,83, 7,41, 4,55, 3,92;
IR (Drift) 1725, 1661, 1625, 1600, 1581, 1535, 1486, 1296, 1276, 1245, 1237, 1129, 823, 806, 761 cm^–1;
MS (EI) m/z 371 (MH⁺), 142, 141, 140, 139, 125, 89, 88, 74, 73, 51;
HRMS (FAB) ber. für C₁₈H₁₄ClN₃O₄ + H₁ 372,0751, gef. 372,0757.
Herstellungsbeispiel 6 N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-cinnolincarboxamid
Eine Suspension von Methyl-3-{[(-4-chlorbenzyl)amino]-carbonyl}-4-hydroxy-6-cinnolincarboxylat (Herstellungsbeispiel 5, 0,48 g) in 40 ml THF wird tropfenweise mit Lithiumaluminiumhydrid (2,60 μl) versetzt. Das Reaktionsgemisch erhält eine dunkelgrüne Farbe. Nach 1 h wird das Reaktionsgemisch vorsichtig mit Wasser, 15% NaOH und erneut Wasser gequencht. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, um Aluminiumsalze zu entfernen. Das Filtrat wird eingeengt und der gebildete Feststoff wird in CH₂Cl₂/MeOH gelöst und auf Silica adsorbiert. Die Reinigung durch Chromatographie (Elutionsmittel CH₂Cl₂ (1 l), 0,5% McOH/CH₂Cl₂ (1 l), 1% McOH/CH₂Cl₂ (1 l), 2% McOH/CH₂Cl₂ (1 l), 3% McOH/CH₂Cl₂ (1 l), 4% McOH/CH₂Cl₂ (1 l), 5% McOH/CH₂Cl₂ (2 l), 5,5% Me-OH/CH₂Cl₂ (2 l)) ergibt das gewünschte Produkt (0,23 g, 52 %). Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp 296–298°C;
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,12, 8,14, 7,84, 7,74, 7,41, 5,50, 4,66, 4,56;
IR (Drift) 2922, 2873, 1647, 1602, 1555, 1490, 1358, 1183, 1022, 930, 919, 836, 808, 722, 684 cm^–1;
MS (FAB) m/z 344 (MH⁺), 346, 344, 287, 229, 153, 133, 125, 121, 107, 103;
HRMS (FAB) ber. für C₁₇H₁₉ClN₃O₃ + H₁ 344,0802; gef. 344,0805.
Beispiel 4 N-(4-Chlorbenzyl)-6-(hydroxymethyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid
Eine Lösung von N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-cinnolincarboxamid (Herstellungsbeispiel 6, 0,12 g) K₂CO₃ (0,21 g) und Iodmethan (26 μl) in 5 ml wasserfreiem DMF wird 1,5 h auf 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und in 50 ml Wasser gegossen. Der gebildete Feststoff wird filtriert und getrocknet, dann in CH₂Cl₂/MeOH gelöst und auf Silica adsorbiert. Die Reinigung durch Chromatographie (Elutionsmittel CH₂Cl₂ (1 l), 0,5% McOH/CH₂Cl₂ (2 l), 1% McOH/CH₂Cl₂ (1 l), 1,5% McOH/CH₂Cl₂ (1 l), 2% McOH/CH₂Cl₂ (1 l), 2,5% Me-OH/CH₂Cl₂ (3 l), 3% McOH/CH₂Cl₂ (1 l), 4% McOH/CH₂Cl₂ (1 l), 6% McOH/CH₂Cl₂ (1 l), 8% McOH/CH₂Cl₂ (1 l)) ergibt das gewünschte Produkt als weißen Feststoff (0,044 g, 36%). Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp 203–205°C;
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,11, 8,23, 7,95, 7,92, 7,40, 5,54, 4,68, 4,56, 4,26;
IR (Drift) 3380, 1653, 1600, 1551, 1482, 1406, 1351, 1107, 1090, 1015, 813, 801, 727, 709, 659 cm^–1;
MS (FAB) m/z 358 (MH⁺), 511, 361, 360, 359, 358, 217, 127, 125, 123, 39;
HRMS (FAB) ber. für C₁₈H₁₆ClN₃O₃ + H₁ 358,0958, gef. 358,0961.
Beispiel 5 N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-6-(4-morpholinmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid
Zu einer Lösung von N-(4-Chlorbenzyl)-6-(hydromethyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid [Beispiel 4] (0,062 g), DMAP (0,015 g) und Collidin (0,030 ml) in 5 ml wasserfreiem DMF in einem flammgetrockneten Kolben wird Methansulfonylchlorid (0,015 ml) in einer Portion gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Morpholin (0,16 ml) wird dann in einer Portion zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 50 ml Wasser gegossen. Die wässrige Lösung wird 3 × mit CH₂Cl₂ und dann 2 × mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in CH₂Cl₂ gelöst und auf Silica adsorbiert. Die Reinigung durch Biotage Flash 40S (Elutionsmittel CH₂Cl₂ (1 l), 1% McOH/CH₂Cl₂ (1 l), 2% McOH/CH₂Cl₂ (1 l), 3,5% Me- OH/CH₂Cl₂ (1 l), 5% McOH/CH₂Cl₂ (1 l) ergibt das gewünschte Produkt als blassgelben Feststoffs (0,034 g, 46%). Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp 190–192°C;
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,17, 7,94, 7,40, 4,56, 4,26, 3,66, 3,58, 2,39;
MS (ESI) m/z 427.0 (M + H)⁺;
HRMS (FAB) ber. für C₂₂H₂₃ClN₄O₃ + H₁ 427,1537, gef. 427,1544.
Eine alternative Syntheseroute für Beispiel 5 ist folgende: Herstellungsbeispiel 7 4-(3-Brom-4-fluorbenzyl)morpholin
Eine Lösung von 3-Brom-4-fluorbenzaldehyd (50,0 g) in 1,2-Dichlorethan (500 ml) wird auf 0°C gekühlt. Essigsäure (14,1 ml) und Morpholin (23,6 ml) werden langsam zugegeben, wobei die Temperatur unter 4°C gehalten wird. Natriumtriacetoxyborhydrid (78,3 g) wird auf einmal zugegeben, wobei die Temperatur unter 5°C gehalten wird. Das Gemisch wird sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 N NaOH (200 ml) gequencht und mit CH₂Cl₂ (500 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird mit 1 N NaOH (2 × 200 ml) gewaschen. Die wässrigen Schichten werden vereinigt und mit CH₂Cl₂ (100 ml) rückextrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und mit 0,5 N HCl (5 × 250 ml) extrahiert. Die sauren wässrigen Schichten werden vereinigt und 2 N NaOH wird zugegeben, bis die Lösung basisch (pH = 12) ist. Die wässrige Schicht wird dann mit CH₂Cl₂ (6 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, getrocknet (MgSO₄) und unter Vakuum zu einem klarem, farblosem Öl eingeengt. Das rohe Produkt wird destilliert (126°C, 0,3 Torr), wobei 48,9 g (72%) der Titelverbindung als klares, farbloses Öl erhalten werden. Die physikalischen Eigenschaften:
Kp 126°C (0,3 Torr);
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,62, 7,35–7,29, 3,56, 3,45, 2,34;
¹³C-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 157,3, 136,1, 133,3, 129,8, 116,2, 107,7, 66,1, 60,9, 53,0;
IR (liq.) 2855, 2807, 1495, 1455, 1348, 1257, 1244, 1118, 1009, 862 cm^–1;
MS (ESI+) m/z 274 (M + H)⁺;
HRMS (FAB) ber. für C₁₁H₁₃BrFNO: C, 48,20; H, 4,78, N, 5,11; Br, 29,15; gef.: C, 48,04, H, 4,79; N, 5,11; Br, 28,18.
Herstellungsbeispiel 8 1-(2-Fluor-5-(4-morpholinylmethyl)phenyl)ethanon
4-(3-Brom-4-fluorbenzyl)morpholin (Herstellungsbeispiel 7, 35,5 g) wird in THF (400 ml) gelöst und auf –75°C gekühlt. Eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (2,5 M, 57,0 ml) wird über einen Zugabetrichter zugegeben, wobei die Temperatur unter –68°C gehalten wird. Eine Lösung von N-Methoxy-N-methylacetamid (16,0 g) in THF (50 ml) wird über einen Zugabetrichter zugegeben, wobei die Temperatur unter –65°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei –75°C gerührt und sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 N HCl (150 ml) gequencht und in Ethylacetat (400 ml) gegossen. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter, wässriger NaHCO₃-Lösung basisch gemacht und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigter NaHCO₃-Lösung (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Waschflüssigkeiten werden mit Ethylacetat (100 ml) rückextrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, getrocknet (Na₂SO₄) und unter Vakuum zu einem gelben Öl eingeengt. Das rohe Produkt wird destilliert (135°C, 0,3 Torr), wobei 19,7 g (64%) der Titelverbindung als klares, farbloses Öl erhalten werden. Physikalische Eigenschaften:
Kp 135°C (0,3 Torr);
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,72, 7,61–7,56, 7,31, 3,56, 3,48, 2,58, 2,34;
IR (liq.) 1996, 1979, 1919, 1688, 1612, 1492, 1417, 1361, 1291, 1281, 1212, 1118, 865 cm^–1;
MS (ESI+) m/z 238 (M + H)⁺;
Anal. ber. für C₁₃H₁₆FNO₂: C, 65,81; H, 6,80; N, 5,90; gef.: C,65, 43; H, 6,75; N, 5,84.
Herstellungsbeispiel 9 Ethyl-3-(2-fluor-5-(4-morpholinylmethyl)phenyl)-3-oxopropanoat
Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 6,6 g) wird langsam zu einer Lösung von 1-(2-Fluor-5-(4-morpholinylmethyl)phenyl)ethanon (Herstellungsbeispiel 8, 19,6 g) in Diethylcarbonat bei 0°C gegeben. Das Gemisch wird 1 h bei 0°C gerührt und sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäure (10 ml) gequencht, mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit gesättigter wässriger Na₂CO₃-Lösung basisch gemacht. Das Gemisch wird mit Diethylether (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättig ter NaHCO₃-Lösung (100 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten werden mit Diethylether (50 ml) rückextrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, getrocknet (Na₂SO₄) und unter Vakuum zu einem orangen Öl eingeengt. Das rohe Produkt wird durch Säulenchromatographie (Heptan/IPA, 8/1; 4/1; CH₂Cl₂/MeOH, 98/2) gereinigt, wobei 20,2 g (79%) der Verbindung als gelbes Öl erhalten werden. Physikalische Eigenschaften:
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7, 78, 7,65–7,60, 7,32, 4,10, 4,05, 3,57, 3,50, 2,34, 1,16;
IR (liq.) 1996, 1979, 1744, 1689, 1626, 1611, 1493, 1331, 1260, 1215, 1147, 865 cm^–1;
MS (ESI+) m/z 310 (M + H)⁺;
Anal. ber. für C₁₆H₂₀FNO₄: C, 62,12; H, 6,52; N, 4,53; gef.: C, 61,96; H, 6,67; N, 4,44.
Herstellungsbeispiel 10 Ethyl-2-diazo-3-[2-fluor-5-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-oxopropanoat
Zu einer Lösung von Ethyl-3-(2-fluor-5-(4-morpholinylmethyl)phenyl)-3-oxopropanoat (Herstellungsbeispiel 9, 5,00 g) und Triethylamin (2,48 ml) in 50 ml CH₃CN, die auf 0°C gekühlt ist, wird Toluolsulfonylazid (3,51 g, Herstellung gemäß Org. Prep. Proc. Intl., 1981, 13, 112) in 10 ml CH₃CN gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 min bei 0°C und dann 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt (unter 50°C). 2 N NaOH (25 ml) wird zugegeben. Die wässrige Schicht wird mit CHCl₃ (3 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei 4,68 g (86%) des gewünschten Produkts als gelbes Öl erhalten werden. Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,52, 7,44, 7,06, 4,24, 3,75, 3,55, 2,50, 1,24;
MS (ESI+) für C₁₆H₁₈FN₃O₄: m/z 336,1 (M + H)⁺.
Herstellungsbeispiel 11 Ethyl-4-hydroxy-6-(4-morpholinylmethyl)-3-cinnolincarboxylat
Eine Lösung von BuP₃ (3,90 ml) in Dioxan (20 ml) wird zu einer gerührten Lösung von Ethyl-2-diazo-3-[2-fluor-5-(4-morpholinylmethyl)phenyl]-3-oxopropanoat (Herstellungsbeispiel 10, 3,16 g) in trockenem Dioxan (56 ml) gegeben. Das Gemisch wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann 1,5 h unter leichtem Rückfließen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und eingeengt. Das rohe Produkt wird durch Säulenchromatographie (CH₂Cl₂/MeOH, 99/1; CH₂Cl₂/MeOH, 98/2; CH₂Cl₂/MeOH, 95/5) gereinigt, wobei 0,200 g des gewünschten Produkts als weißlicher Feststoff erhalten werden. Weiteres Material kann durch Erhitzen des acyclischen Zwischenprodukts, das bei der Chromatographie isoliert wird, bei 130 °C in Diglyme (32 ml) während 3,5 h erhalten werden. Das gebildete Gemisch wird eingeengt. Das rohe Produkt wird durch Säulenchromatographie (CH₂Cl₂/MeOH, 99/1; CH₂Cl₂/MeOH, 98/2; CH₂Cl₂/MeOH, 95/5) gereinigt, wobei 0,531 g des gewünschten Produkts erhalten werden. Eine erneute Behandlung des nicht-umgesetzten Ausgangsmaterials aus der ersten Stufe zu BuP₃ (Dioxan, Rückfluss, 5h), eine Chromatographie und die Cyclisierung des nicht-cyclisierten Produkts wie im vorhergehenden (Diglyme, 3,5 h) ergibt weitere 1,06 g des gewünschten Produkts, wobei eine Gesamtausbeute von 1,79 g (40%) erhalten wird. Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp 195–197°C (Zers.)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 14,0, 8,01, 7,83, 7,67, 4,30, 3,60, 2,38, 1,30;
MS (ESI–) für C₁₆H₁₉N₃O₄: m/z 316,1 (M – H)^–.
Herstellungsbeispiel 12 N-(4-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(4-morpholinylmethyl)-3-cinnolincarboxamid
Eine Lösung von Ethyl-4-hydroxy-6-(4-morpholinylmethyl)-3-cinnolincarboxylat (Herstellungsbeispiel 11, 0,382 g) und 4-Chlorbenzylamin (1,46 ml) wird 30 min auf 80°C erhitzt, wobei sich während dieser Zeit ein Feststoff bildet. Das Reaktionsgemisch wird mit Et₂O verdünnt, und der gebildete Feststoff wird gewonnen und getrocknet, wobei 0,443 g (89 %) der gewünschten Verbindung als weißlicher Feststoff erhalten werden. Die physikalischen Eigenschaften sind folgende:
Fp 277–280°C (Zers.)
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 10,12, 8,09, 7,86, 7,74, 7,40, 4,56, 3,63, 3,58, 2,38;
MS (ESI+) für C₂₁H₂₁ClN₄O₃ m/z 413,0 (M + H)⁺MS (ESI–), 410,9 (M – H)^–.
Beispiel 5 N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid
Zu einer Suspension von N-4(Chlorbenzyl)-4-hydroxy-6-(4-morpholinylmethyl)-3-cinnolincarboxamid [Herstellungsbeispiel 12] (200 mg) in trockenem DMSO (15 ml) wird Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (0,51 ml einer 1 M Lösung in Hexanen) zugegeben. Das Gemisch wird 15 min gerührt, wobei sich während dieser Zeit alles löst. Methyliodid (0,032 ml) wird dann zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird weitere 2 h gerührt. Das Gemisch wird zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wird mit EtOAc (3 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das rohe Produkt wird auf Silica (Gradient CH₂Cl₂, 1% Me-OH/CH₂Cl₂, 2% McOH/CH₂Cl₂, 3% McOH/CH₂Cl₂) chromatographiert. Gemäß DC homogene Fraktionen werden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand von der Säule wird in CH₂Cl₂ gelöst. Hexane werden zur Ausfällung des Produkts zugegeben. Der gebildete Feststoff wird gewonnen und getrocknet, wobei 0,079 g (39%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden. Die physikalischen Eigenschaften sind wie im vorhergehenden angegeben.
Testen der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die antivirale Wirksamkeit einer Verbindung der Erfindung kann unter Verwendung pharmakologischer Modelle, die einschlägig bekannt sind, oder unter Verwendung des im folgenden beschriebenen Tests A bestimmt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben sind als antivirale Mittel verwendbar.
Daher sind sie zur Bekämpfung von Virusinfektionen bei Tieren einschließlich des Menschen verwendbar. Die Verbindungen sind im allgemeinen gegenüber Herpesviren wirksam und insbesondere gegen das Varicella-zoster-Virus (ZVZ), das Epstein-Barr-Virus, das Herpes-simplex-Virus, das humane Herpesvirus Typ 8 (HHV-8) und das Cytomegalovirus (CMV) verwendbar.
Obgleich viele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung Wirksamkeit gegen die CMV-Polymerase zeigten, können diese Verbindungen gegenüber dem Cytomegalovirus durch diesen oder andere Wirkmechanismen wirksam sein. Daher soll die folgende Beschreibung der Wirksamkeit dieser Verbindungen gegenüber der CMV-Polymerase nicht bedeuten, dass die vorliegende Erfindung auf einen speziellen Wirkmechanismus beschränkt ist.
Test A
Der HCMV-Polymerase-Test wird unter Verwendung eines Scintillation Proximity Assay (SPA), der in mehreren Literaturstellen beschrieben ist, beispielsweise N. D. Cook et al., Pharmaceutical Manufacturing International, S. 49–53 (1992); K. Takeuchi, Laboratory Practice, Septemberausgabe (1992); US-Patent Nr. 4 568 649 (1986), die hier durch Inbezugnahme aufgenommen sind, durchgeführt. Die Reaktionen werden in 96-Vertiefungen-Platten durchgeführt. Der Test wird in einem Volumen von 100 μl mit 5,4 mM HEPES (pH-Wert 7,5), 11,7 mM KCl, 4,5 mM MgCl₂, 0,36 mg/ml BSA und 90 mM ³H-dTTP durchgeführt. Tests werden mit und ohne CHAPS (3-[(3-Cholamidopropyl)-dimethylammonio]-1-propansulfonat) mit einer Endkonzentration von 2 mM durchgeführt. HCMV-Polymerase wird in einem Enzymverdünnungspuffer, der 50 Glycerin, 250 mM NaCl, 10 mM HEPES (pH-Wert 7,5), 100 μg/ml BSA und 0,01% Natriumazid enthält, verdünnt. Die HCMV- Polymerase, die gemäß Literaturverfahren in mit rekombinantem Baculovirus infizierten SF-9-Zellen exprimiert und gereinigt wurde, wird mit 10% (oder 10 μl) des Endreaktionsvolumens, d. h. 100 μl, zugesetzt. Die Verbindungen werden in 50% DMSO verdünnt und 10 μl werden zu jeder Vertiefung gegeben. Kontrollvertiefungen enthalten eine äquivalente Konzentration von DMSO. Falls nicht anders angegeben, werden die Reaktionen durch die Zugabe von 6 nM biotinyliertem Poly(dA)-oligo(dT)-Templat/Primer zu Reaktionsgemischen, die das Enzym, Substrat und interessierende Verbindungen enthalten, initiiert. Die Platten werden in einem Wasserbad von 25°C oder 37°C inkubiert und eine Reaktion wird durch die Zugabe von 40 μl/Reaktionsgemisch von 0,5 M EDTA (pH-Wert 8) pro Vertiefung beendet. Die Reaktionen werden innerhalb des Zeitrahmens, während dem der Substrateinbau linear ist und in Abhängigkeit von dem verwendetem Enzym und den verwendeten Bedingungen schwankt, d. h. 30 min für HCMV-Polymerase, beendet. Zehn μl Streptavidin-SPA-Perlen (20 mg/ml in PBS/10% Glycerin) werden nach der Beendigung der Reaktion zugegeben. Die Platten werden 10 min bei 37°C inkubiert, dann auf Raumtemperatur äquilibriert und auf einem Packard Topcount gezählt. Lineare Regressionen werden durchgeführt und die IC₅₀-Werte werden unter Verwendung von Computersoftware berechnet.
Eine modifizierte Version des obigen HCMV-Polymerase-Tests wird wie im vorhergehenden beschrieben durchgeführt, jedoch mit den folgenden Änderungen: die Verbindungen werden in 100% DMSO bis zur Endverdünnung in Testpuffer verdünnt. Im vorherigen Test werden die Verbindungen in 50% DMSO verdünnt. 4,5 mM Dithiotherotol (DTT) wird zu dem Polymerasepuffer gegeben. Hiernach wird eine unterschiedliche Menge von CMV-Polymerase verwendet, die wirksamer zu sein scheint, was zu einer rascheren Polymerasereaktion führt. Die Ergebnisse des Testens repräsentativer Verbindungen der Formel I mit diesem Test sind in Tabelle 1 angegeben. Alle Ergebnisse sind als Polymerase-IC₅₀(μM)-Werte angegeben. In Tabelle 1 bezeichnet der Ausdruck "nd", dass Wirksamkeitsdaten nicht bestimmt wurde.
Nach der Beschreibung der Erfindung im Detail und unter Bezug auf die bevorzugten Ausführungsformen derselben ist klar, dass Modifikationen und Variationen ohne Abweichen vom Schutzumfang der beigefügten Ansprüche möglich sind.

Claims

Verbindung der Formel I:
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin A (a) Cl, (b) Br, (c) CN, (d) NO₂ oder (e) F bedeutet; R¹ (a) R⁵ oder (b) SO₂R⁹ bedeutet; R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe von (a) H, (b) Halogen, (c) Aryl, (d) S(O)_mR⁶, (e) (C=O)R⁶, (f) (C=O)OR⁹, (g) Cyano, (h) Het, wobei das Het über ein Kohlenstoffatom gebunden ist, (i) OR¹⁰ (j) OHet, (k) NR⁷R⁸, (l) SR¹⁰, (m) SHet, (n) NHCOR¹², (o) NHSO₂R¹² (p) C_1-7-Alkyl, das partiell ungesättigt sein kann und optional substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten der Gruppe von R¹¹ OR¹³, SR¹³, SR¹³, NR⁷R⁸, Halogen, (C=O)-C_1-7-Alkyl oder SO_mR⁹, und (q) R³ zusammen mit R² oder R⁴ einen Carbocyclus oder Het bilden können, der bzw. das optional substituiert sein kann mit NR⁷R⁸ oder C_1-7-Alkyl, das optional mit OR¹⁴ substituiert sein kann; R⁵ (a) (CH₂CH₂O)_iR¹⁰, (b) C_1-7-Alkyl, das partiell ungesättigt sein kann und optional substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe von NR⁷R⁸, R¹¹, SO_mR⁹ oder O-C_2-4-Alkyl, das ferner mit Het, OR¹⁰ oder NR⁷R⁸ substituiert sein kann, oder (c) C_3-8-Cycloalkyl, das partiell ungesättigt sein kann und optional substituiert sein kann mit einem oder mehreren Subsitutenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe von R¹¹, NR⁷R⁸, SO_mR⁹ oder C_1-7-Alkyl, das optional substituiert ist mit R¹¹, NR⁷R⁸ oder SO_mR⁹, bedeutet; R⁶ (a) C_1-7-Alkyl, (b) NR⁷R⁸, (c) Aryl oder (d) Het, wobei das Het über ein Kohlenstoffatom gebunden ist, bedeutet; R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander (a) H, (b) Aryl, (c) C_1-7-Alkyl, das partiell ungesättigt sein kann und optional substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe von Aryl, NR¹⁰R¹⁰, R¹¹ SO_mR⁹, COR¹⁰R¹⁰ oder Halogen, oder (d) C_3-8-Cycloalkyl, das partiell ungesättigt sein kann und optional substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substitutenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe von R¹¹, NR⁷R⁸, SO_mR⁹ oder C_1-7-Alkyl, das optional substituiert ist mit R¹¹, NR⁷R⁸ oder SO_mR⁹, bedeuten oder (e) R⁷ und R⁸ zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, ein Het bilden; R⁹ (a) Aryl, (b) Het, (c) C_3-8-Cycloalkyl, (d) Methyl oder (e) C_2-7-Alkyl, das partiell ungesättigt sein kann und optional substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe von NR¹⁰R¹⁰, R¹¹, SH, CONR¹⁰R¹⁰ oder Halogen, bedeutet; R¹⁰ (a) H, (b) Methyl oder (c) C_2-7-Alkyl, das optional mit OH substituiert ist, bedeutet; R¹¹ (a) OR¹⁰, (b) OHet, (c) OAryl, (d) CO₂R¹⁰, (e) Het, (f) Aryl, (g) CN oder (h) C_3-8-Cycloalkyl, das partiell ungesättigt sein kann und optional substituiert sein kann mit einem oder mehreren Subsitutenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe von R¹¹, NR⁷R⁸, SO_mR⁹ oder C_1-7-Alkyl, das optional substituiert ist mit R¹¹ NR⁷R⁸ oder SO_mR⁹, bedeutet; R¹² (a) H, (b) Het, (c) Aryl, (d) C_3-8-Cycloalkyl, (e) Methyl oder (f) C_2-7-Alkyl, das optional mit NR⁷R⁸ oder R¹¹ substituiert ist, bedeutet; R¹³ (a) (P=O)(OR¹⁴)₂, (b) CO(CH₂)_nCON(CH₃)-(CH₂)_nSO₃ ^–M⁺, (c) eine Aminosäure, (d) C(=O)Aryl, (e) C(=O)-C_1-7-Alkyl, das optional mit NR⁷R⁸, Aryl, Het, CO₂H oder O(CH₂)_nCO₂R¹⁴ substituiert ist, oder (f) C(=O)NR⁷R⁸ bedeutet; R¹⁴ (a) H oder (b) C_1-7-Alkyl bedeutet; jedes i unabhängig voneinander 2, 3 oder 4 ist; jedes n unabhängig voneinander 1, 2, 3, 4 oder 5 ist; jedes m unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 ist; M Natrium, Kalium oder Lithium bedeutet; Aryl einen Phenylrest oder einen ortho-kondensierten bicyclischen Carbocyclusrest, wobei mindestens ein Ring aromatisch ist, bedeutet; wobei jedes Aryl optional substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, OH, Cyano, CO₂R¹⁴, CF₃, C_1-6-Alkoxy und C_1-6-Alkyl, das ferner mit einem bis drei Resten von SR¹⁴, NR¹⁴R¹⁴, OR¹⁴ oder CO₂R¹⁴ substituiert sein kann; Het einen vier(4)-, fünf (5)-, sechs(6)- oder sieben(7)gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclusring mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen, die aus der aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff bestehenden Gruppe ausgewählt sind, der optional an einen Benzolring ankondensiert ist, oder eine bicyclische Heterocyclusgruppe bedeutet; wobei jedes Het optional substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe von Halogen, OH, Cyano, Phenyl, CO₂R¹⁴, CF₃, C_1-6-Alkoxy, Oxo, Oxim und C_1-6-Alkyl, das ferner mit einem bis drei Resten von SR¹⁴, NR¹⁴R¹⁴, OR¹⁴ oder CO₂R¹⁴ substituiert sein kann.
Verbindung nach Anspruch 1, worin A Cl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe von Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Carboxymethyl, (C_1-7-Alkoxy)carbonylmethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl, 3-(2-Tetrahydropyranyloxy)propyl, 2-Morpholinoethyl, 2-(Diethylamino)ethyl, 2-(Dimethylamino)ethyl, 2-Piperidinoethyl, 3-Piperidinopropyl, 2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)ethyl, 2-(Diisopropylamino)ethyl, 2-Pyrrolidin-1-ylethyl, 3-(Dimethylamino)propyl und Vinyl.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R²ausgewählt ist aus der Gruppe von CH₂-Morpholin, Alkinyl-CH₂OH, CH₂-(Tetrahydro-2H-pyran-4-yl) und (CH₂)₃OH.
Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus der Gruppe von N-(4-Chlorbenzyl)-6-iod-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-6-(hydroxymethyl)-1-methyl-4-oxo- 1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-6-(4-hydroxy-1-butinyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8{[(1R,2R)-1-hydroxy-2-methylcyclohexyl]ethinyl}-1-methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-(cyclopropylethinyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-[3-(dimethylamino)-1-propinyl]-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-4-oxo-8-{4-[(4R)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl]-1-butinyl}-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-(4-hydroxy-1-butinyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-[(1-hydroxycyclohexyl)ethinyl]-1-methyl-6-4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-(3,3-dicyclopropyl-3-hydroxy-1propinyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8[(3S)-3-hydroxy-1-butinyl]-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; 8-[3-[(Aminocarbonyl)amino]-3-methyl-1-butinyl}-N-(4-chlorbenzyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-8-(3-methyl-3-(4-thioxo-1,3,5-triazinan-1-yl)-1-butinyl]-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8[(3R)-3-hydroxy-1-butinyl]-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-8-{4-[(4R)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl]-1-butinyl}-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-[3-(1,1-dioxido-4-thiomorpholinyl)-1-propinyl]-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-(5-hydroxy-1-pentinyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]ethinyl}-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-3-methyl-1-butinyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-[3-(4,5-dichlor-lH-imidazol-1-yl)-1-propinyl]-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-1-propinyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-4-oxo-8-(phenylethinyl)-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-3-phenyl-1-propinyl)-1-methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-1-propinyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-(4-hydroxy-1-butinyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-1-propinyl)-1-methyl-4- oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-(4-hydroxy-1-butinyl)-1-methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-[3-(dimethylamino)-1-propinyl]-1-methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-1-[3-(methylsulfonyl)propyl]-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-1-[3-(methylsulfanyl)propyl]-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-1-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1-tetrahydro-3-furanyl-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-1-(1,2-diethyl-4-pyrazolidinyl)-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-6-(4-morpholinylmethyl)-1-(3-oxetanyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-1-{3-[(3-hydroxypropyl)sulfonyl]propyl}-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-1-[2-(2-ethoxyethoxy)ethyl]-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1-[(phenylsulfinyl)methyl]-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1-[(phenylsulfonyl)methyl]-1,4-dihydro-3-cinnolincarbox amid; N-(4-Chlorbenzyl)-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1-[(phenylsulfanyl)methyl]-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1-tetrahydro-2H-pyran-3-yl-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-1-[(methylsulfanyl)methyl]-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-1-{[(4-chlorphenyl)sulfinyl]methyl}-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-8-(4-thiomorpholinylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-[(4-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-{[(3R)-3-hydroxypyrrolidinyl]methyl}-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-[(3-hydroxy-1-piperidinyl)methyl]-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; [3-{[(4-Chlorbenzyl)amino]carbonyl}-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-8-cinnolinyl]methyl-4-morpholin-carboxylat; N-(4-Chlorbenzyl)-8-(hydroxymethyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-[(3-cyanobenzyl)amino]-1-methyl-6- (4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-6,8-bis(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; 8-[(1-Acetyl-4-piperidinyl)amino]-N-(4-chlorbenzyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-8-{[1-methyl-2-(phenylsulfonyl)ethyl]amino}-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-{[3-(4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl]amino}-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; 8-Amino-N-(4-chlorbenzyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-8-[(3-nitrobenzyl)amino]-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-8-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino)-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-6-(3-hydroxy-1-propyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-6-(4-hydroxy-1-butyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-{[(1R,2R)-1-hydroxy-2-methylcyclohexyl]ethyl}-1-methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-(cyclopropylethyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-[3-(dimethylamino)-1-propyl]-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-4-oxo-8-{4-[(4R)-2-oxo-1,3- oxazolidin-4-yl]-1-butyl}-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl-methyl)-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-(4-hydroxy-1-butyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-[(1-hydroxycyclohexyl)ethyl]-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-(3,3-dicyclopropyl-3-hydroxy-1propyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-[(3S)-3-hydroxy-1-butyl]-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-9-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; 8-{3-[(Aminocarbonyl)amino]-3-methyl-1-butyl}-N-(4-chlorbenzyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-8-[3-methyl-3-(4-thioxo-1,3,5-triazinan-1-yl)-1-butyl]-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-[(3R)-3-hydroxy-1-butyl]-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-8-{4-[(4R)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl]-1-butyl}-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-[3-(1,1-dioxido-4-thiomorpholinyl)-1-propyl]-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-(5-hydroxy-1-pentyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]ethyl}-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-3-methyl-1-butyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-[3-(4,5-dichlor-lH-imidazol-1-yl)-1-propyl]-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-[3-(1H-imidazol-1-yl)-1-propyl]-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-[3-(1H-imidazol-1-yl)-1-propinyl]-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-1-propyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-4-oxo-8-(phenylethyl)-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-3-phenyl-1-propyl)-1-methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-1-propyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-(4-hydroxy-1-butyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-(3-hydroxy-1-propyl)-1-methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-(4-hydroxy-1-butyl)-1-methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-8-[3-(dimethylamino)-1-propyl]-1-methyl-4-oxo-6-(tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl)-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; und N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-8-{[methyl(tetrahydro-2-fu ranylmethyl)amino]methyl}-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid.
Verbindung nach Anspruch 5, die ausgewählt ist aus N-(4-Chlorbenzyl)-6-iod-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-6-(3-hydroxy-1-propinyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-6-(hydroxymethyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; N-(4-Chlorbenzyl)-6-(4-hydroxy-1-butinyl)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid; und N-(4-Chlorbenzyl)-1-methyl-6-(4-morpholinylmethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolincarboxamid.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung in einer medizinischen Behandlung.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und einen Träger umfasst.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer Virusinfektion.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Virusinfektion eine Herpesvirusinfektion ist.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Infektion eine Infektion des Herpes-simplex-Virus Typ 1, 2, 6, 7 oder 8, Varicella-zoster-Virus, humanen Cytomegalovirus oder Epstein-Barr-Virus ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 11, wobei die verabreichte Menge der Verbindung 0,1 bis 300, vorzugsweise 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht beträgt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 9 bis 12, wobei das Medikament parenteral, intravaginal, intranasal, topisch, oral oder rektal verabreicht wird.
Verfahren zur Hemmung einer Virus-DNA-Polymerase in vitro, das das Kontaktieren der Polymerase mit einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 umfasst.