DE69210849T2

DE69210849T2 - N-(Aryloxyalkyl)heteroaryl-8-Azabicyclo[3.2.1]Octan, Zwischenverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE69210849T2
Application number: DE69210849T
Authority: DE
Inventors: David M Fink; Edward J Glamkowski; Barbara E Kurys
Original assignee: Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1991-02-04
Filing date: 1992-02-03
Publication date: 1996-12-05
Anticipated expiration: 2012-02-04
Also published as: HUT62295A; NO920438L; EP0498331B1; IE920349A1; CA2060573A1; JPH089613B2; CS29792A3; MX9200471A; AU641842B2; PL169092B1; FI111367B; NO920438D0; CZ284754B6; DK0498331T3; GR3020094T3; CA2060573C; ZA92753B; RU2075479C1; KR100222774B1; IL100861A0

Description

Diese Erfindung betrifft N-(Aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktane, Zwischenverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel.
FR 2 548 666 legt Verbindung offen, die sich als antipsychotische Wirkstoffe eignen sollen und folgende Formel aufweisen:
in welcher
X für CH&sub2;, CH&sub2;-CH&sub2; oder O-CH&sub2; steht,
n für 1 oder 2 steht,
R für H, Halogen, CH&sub3; oder CH&sub3;O steht und
R&sub1; für H, CH&sub3;, CH&sub3;O, CN oder ein oder zwei Halogenatome steht.
Diese Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
in weicher
X für -O-, -S- oder -NH- steht;
Y Wasserstoff, Halogen oder Niederalkoxy bedeutet;
p für 1 oder 2 steht;
n für 2, 3 oder 4 steht;
R Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Niederalkylamino, Nitro, Niederalkylthio, Trifluormethoxy, Cyano, Trifluormethyl - -Alkyl oder - -Aryl darstellt, wobei Aryl
bedeutet;
R&sub1; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy, Carboxyl, Niederalkylamino, Nitro, Niederalkylthio, Cyano oder Trifluormethyl ist;
m 1 oder 2 bedeutet;
oder eine Verbindung der vorstehenden Formel, in welcher R für 3-Methoxy und 1-Acetamid, n für 3, X für -0- und Y für 6-Fluor steht; oder ein pharmazeutisch veträgliches Säureadditionssalz davon und gegebenenfalls die geometrischen und optischen Isomere und racemischen Gemische davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen eignen sich als antipsychotische Wirkstoffe und als Inhibitoren der Wiederaufnähme von Serotonin.
Den Verbindungen der Formel I sind untergeordnet Verbindungen der Formel II
in welcher R&sub2; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und X, Y und P wie vorstehend angegeben definiert sind.
Diese Erfindung betrifft ferner Verbindungen der Formel (III)
in welcher Y, R&sub2; und p die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, die sich als Zwischenverbindungen für die Herstellung von Verbindungen der Formel II eignen.
Diese Erfindung betrifft darüber hinaus Verbindungen der Formel (IV)
in welcher R&sub2; , Y und p die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, die sich als Zwischenverbindungen für die Herstellung von Verbindungen der Formeln II und III eignen.
Bevorzugte Ausführungen der Erfindung sind diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen X für O oder S, n für 3 und R für OCH&sub3; und
steht, wobei m für 2 steht. Besonders bevorzugte Ausführungen der Erfindung sind diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen X für O, n für 3 und R für OCH&sub3; und
steht, wobei m für 2 steht.
In der gesamten Beschreibung sowie den beigefügten Ansprüchen umfaßt eine bestimmte chemische Formel oder Bezeichnung alle geometrischen und optischen Isomere und racemischen Gemische, sofern solche Isomere und Gemische existieren, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und Solvate wie etwa Hydrate.
In den vorstehenden Definitionen bedutet der Begriff "Nieder", daß die damit bezeichnete Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
Der Begriff "Alkyl" bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff, der keine Doppel- oder Dreifachbindungen enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl, 2-Butyl, Neopentyl, n-Hexyl etc.
Der Begriff "Alkoxy" bezieht sich auf einen einwertigen Substituenten, der eine Alkylgruppe enthält, die durch einen Ethersauerstoff verbunden ist und ihre freie Valenzbindung von dem Ethersauerstoff hat, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy etc.
Der Begriff "Aryl" bedeutet
wobei R&sub1; für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen, Niederalkylamino, Nitro, Cyano oder Trifluormethyl steht.
Der Begriff "Niederalkylthio" bezieht sich auf einen einwertigen Substituenten der Formel Niederalkyl-S-.
Der Begriff "Halogen" bezieht sich auf ein Mitglied der Halogenfamilie, die aus Fluor, Chlor, Brom und Jod besteht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden wie nachstehend beschrieben hergestellt. Den Substituenten kommt die vorstehend angewiesene Bedeutung zu, sofern nichts anderes angegeben ist.
Ein Aldehyd der Formel
wird in Gegenwart einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure umgesetzt mit einem Orthofomat zur Bildung von Verbindung V der Formel
in welcher R&sub3; für Niederalkyl steht. Diese Umsetzung erfolgt typischerweise in einem Niederalkanol-Lösemittel wie Ethanol, Methanol etc. bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC während 10 bis 24 Stunden.
Verbindung V wird anschließend mit einem Phosphorylierungsmittel wie Triethylphosphit und mit Bortrifluoridetherat in einem geeigneten Lösemittel wie Dichlormethan umgesetzt, um Verbindung VI der Formel
zu erhalten. Diese Reaktion erfolgt typischerweise bei einer Temperatur von -25ºC bis Raumtemperatur während 10 bis 30 Stunden.
Verbindung VI wird umgesetzt mit n-Butyllithium oder anderen geeigneten Agenzien wie Lithiumdiisopropylamid und Tropinon der Formel
zur Bildung von Verbindung VII der Formel
Typischerweise erfolgt diese Reaktion in einem geeigneten Lösemittel wie Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -78ºC bis Raumtemperatur während 10 bis 30 Stunden.
Verbindung VII wird mit wässriger HCL in Aceton unter Rückfluß 2 bis 8 Stunden lang umgesetzt, um die erfindungsgemäße Verbindung VIII der Formel
zu erhalten. Verbindung VIII ist die Zwischenverbindung, die im allgemeinen zur Herstellung der Zielverbindungen dieser Erfindung eingesetzt wird.

Herstellung von Verbindungen, bei denen X für -O- steht

Verbindungen der Formel
zum Einsatz bei der Synthese der Benzisoxazol-substituierten erfindungsgemäßen Verbindungen können wie folgt hergestel[t werden.
Verbindung VIII wird umgesetzt mit Hydroxylaminhydrochlorid und Ammoniumacetat zur Bildung der erfindungsgemäßen Verbindung IX der Formel
Diese Reaktion erfolgt typischerweise unter Rückfluß während 3 bis 25 Stunden in Gegenwart eines Lösemittels wie wässriges Ethanol, Methanol etc.
Verbindung IX wird unter Verwendung einer auf die Rückflußtemperatur erhitzten Base wie Natriumhydroxid oder Natriumethoxid cyclisiert, um die erfindungsgemäße Verbindung X der Formel
zu erhalten. Diese Reaktion erfolgt in einem geeigneten Lösemittel wie Ethanol, Methanol etc. während 2 bis 10 Stunden.
Durch Umsetzen von Verbindung X mit Vinylchloroformat oder einem anderen geeigneten Demethylierungsmittel und anschließendes Erhitzen auf die Rückflußtemperatur in Gegenwart einer starken Säure kann die Methylgruppe gespalten werden, um die erfindungsgemäße Verbindung XI der Formel
zu erhalten. Die Umsetzung mit Vinylchloroformat erfolgt in einem geeigneten halogenierten Kohlenwasserstoff-Lösemittel wie 1,2-Dichlorethan oder Chloroform während 2 bis 10 Stunden. Die Umsetzung mit einer starken Säure wie etwa HCl erfolgt ebenfalls bei der Rückflußtemperatur in einem geeigneten Lösemittel wie Ethanol während 1 bis 5 Stunden.
Verbindung XI wird umgesetzt mit Kaliumcarbonat und Verbindung XII der allgemeinen Formel
in welcher Z für Chlor oder Brom steht und n 2,3 oder 4 bedeutet, zur Bildung des erfindungsgemäßen Ziel-Benzisoxazols der Formel
Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem geeigneten Lösemittel wie etwa Acetonitril, Dimethylformamid etc., wahlweise unter Verwendung einer katalytischen Menge von Kaliumjodid, unter Rückfluß während 10 bis 30 Stunden.

Herstellung von Verbindungen. in welchen X für - - steht

Verbindungen der Formel
zur Verwendung bei der Synthese der erfindungsgemäßen Indazoyl-substituierten Verbindungen können wie folgt hergestellt werden.
Verbindung VIII wird unter Standardbedingungen in einem geeigneten Lösemittel wie Ethanol oder Methanol mit Hydrazinhydrat umgesetzt, um Verbindung XIII der Formel
zu erhalten. Diese Reaktion erfolgt typischerweise unter Rückfluß während 4 bis 20 Stunden.
Verbindung XIII wird durch Umsetzen des Hydrazons mit Kaliumcarbonat in einem geeigneten Lösemittel wie Dimethylformamid cyclisiert, um die erfindungsgemäße Verbindung XIV der Formel
zu erhalten. Diese Reaktion erfolgt typischerweise bei 90ºC bis zur Rückflußtemperatur während 4 bis 20 Stunden.
Verbindung XIV wird umgesetzt mit Kaliumcarbonat und Cyanogenbromid zur Bildung der Zwischenverbindung XV der Formel
Diese Reaktion wird in einem dipolaren aprotischen Lösemittel wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur während 2 bis 20 Stunden durchgeführt.
Verbindung XV wird anschließend mit einem Metallhydrid, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, reduziert, um die erfindungsgemäße Verbindung XVI der Formel
zu erhalten. Diese Reaktion wird typischerweise in einem etherischen Lösemittel wie Tetrahydrofuran oder Diethylether unter Rückfluß während 1 bis 5 Stunden durchgeführt.
Verbindung VXI, der direkte Vorläufer der Ziel-Indazole, wird mit Verbindung XII umgesetzt, um die erfindungsgemäßen Ziel-Indazole der Formel
zu erhalten. Diese Reaktion erfolgt im wesentlichen unter denselben Bedingungen wie die Synthese der erfindungsgemäßen Benzisoxazol-substituierten Ziel-Verbindungen.

Herstellung von Verbindungen, in welchen X für -S- steht

Verbindungen der Formel
zur Verwendung für die Synthese von erfindungsgemäßen Benzisothiazoyl-Verbindungen können wie folgt hergestellt werden.
Verbindung VIII wird mit Schwefel in einer Lösung von Ammoniak in einem Lösemittel wie 2-Methoxyethanol umgesetzt, um die erfindungsgemäße Verbindung XVII der Formel
zu erhalten. Diese Reaktion erfolgt typischerweise bei einer Temperatur von etwa 100 bis 180ºC während 2 bis 5 Stunden.
Verbindung XVII wird anschließend umgesetzt mit Vinylchloroformat und Kaliumcarbonat unter Rückfluß in einem geeigneten Lösemittel wie Dichrethan während 2 bis 10 Stunden, und das daraus entstehende Produkt wird mit HCl in Ethanol unter Rückfluß in einer Standard- Spaltungsreaktion weiter umgesetzt, um die erfindungsgemäße Verbindung XVIII der Formel
zu erhalten.
Verbindung XVIII, der direkte Vorläufer der Ziel-Benzisothiazole, wird auf mit der Alkylierung der anderen erfindungsgemäßen Ziel-Verbindungen vergleichbare Weise alkyliert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Psychosen, da sie eine antipsychotische Reaktion bei Tieren hervorrufen können. Die antipsychotische Wirksamkeit wird mit dem Klefferversuch bei Mäusen nach einem den von P. Protais, et al., Psychopharmacol., 50:1 (1976) und B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50:39 (1978) beschriebenen Verfahren ähnlichen Verfahren untersucht.
Ms Versuchstiere werden männliche CK-1-Mäuse eingesetzt (23-27 g), die in Gruppen unter Standard-Laborbedingungen gehalten werden. Die Mäuse werden einzeln in Käfige mit Drahtstäben gesetzt (4" x 10") und erhalten 1 Stunde zur Eingewöhnung und zur Erkundung der neuen Umgebung. Dann wird Apomorphin subkutan in einer Dosis von 1,5 mg/kg gegeben. Diese Dosis veranlaßt alle Tiere, 30 Minuten lang zu klettern. Verbindungen, deren antipsychotische Wirksamkeit untersucht werden soll, werden zu verschiedenen Zeitpunkten, z.B. 30 Minuten, 60 Minuten etc., vor dem Apomorphin-Challenge in einer Screening-Dosis von 10-60mg/kg intraperitoneal injiziert oder oral verabreicht.
Zur Bewertung des Kletterns wurden drei Beobachtungen 10,20 und 30 Minuten nach der Apomorphin-Verabreichung nach folgendem Maßstab durchgeführt: Kletterverhalten-Mäuse mit Punkte 4 Pfoten am Boden (kein Klettern) 2 Pfoten an der Wand (sich aufrichtend) 4 Pfoten an der Wand (volles Klettern)
Mäuse, die vor der Verabfolgung von Apomorphin ständig klettern, werden aus dem Versuch herausgenommen.
Bei voll ausgeprägtem Apomorphin-Klettern hängen die Tiere über längere Zeiträume ziemlich bewegungslos an den Käfigwänden. Wenn Mäuse hingegen aufgrund einer reinen motorischen Stimulation klettern, so dauert dies meist nur ein paar Sekunden.
Die Kletterbewertungen der einzelnen Tiere werden addiert (maximale Punktzahl 6 pro Maus bei 3 Beobachtungen) und die Gesamtpunktzahl der Kontrollgruppe (Trägersubstanz intraperitoneal, Apomorphin subcutan) wird als 100% angesetzt. Die mittels linearer Regressionsanalyse errechneten ED&sub5;&sub0;-Werte mit einer Vertrauensgrenze von 95% werden für repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen sowie für ein Standard-Antipsychotikum in Tabelle 1 dargestellt. TABELLE 1 VERBINDUNG KLETTERVERSUCH MIT MÄUSEN (ED&sub5;&sub0; mg/kg, ip) [4-[3-[3-[6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanonmonohydrochlorid [4-[2-[3-[6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]ethoxy]-3-methoxyphenyl]ethanonfumarat Clopazin (Referenz)
Die antipsychotische Wirksamkeit wird erreicht, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen einer Person, die eine solche Behandlung benötigt, als orale, parenterale oder intravenöse Wirkdosis von 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Es versteht sich jedoch, daß für jeden Einzelnen spezifische Dosierungspläne anhand des individuellen Bedarfs und des fachlichen Urteils der Person, die die vorgenannte Verbindung verabreicht oder deren Verabreichung überwacht, aufgestellt werden müssen. Es versteht sich ferner, daß die hier angegebenen Dosierungen nur beispielhaft sind und daß sie in keiner Weise den Umfang oder die praktische Anwendung der Erfindung einschränken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können sich aufgrund ihrer Fähigkeit, die Serotoninaufnahme zu blockieren, zur Behandlung von Depressionen und insbesondere obsessiven Zwangsstörungen eignen.
Einige Forscher nehmen an, daß Patienten mit serotonergischer Hypofunktion eine biochemische Untergruppe von Depressionspatienten darstellen. Andere sind der Ansicht, daß eine veränderte serotonergische Funktion die mit obsessiven Zwangsstörungen einhergehenden Veränderungen bestimmt.
Diese Wirkung wird in einem Versuch bestimmt, der die ³H-Serotonin-Aufnahme in Synaptosomen des ganzen Hirns und des Hypothalamus von Raffen mißt. Der nachstehend beschriebene Versuch wird als biochemisches Screening für potentielle Antidepressiva eingesetzt, die die Aufnahme von Serotonin (5-Hydroxytryptamin [5HT]) blockieren.
Bei der Charakterisierung des [³H]-5HT-Transports im Gewebe des zentralen Nervensystems wurde festgestellt, daß er gesattigt werden kann, natrium- und temperaturabhängig ist und durch Ouabain, metabolische Inhibitoren, Tryptaminanaloga und tricyclische Antidepressiva gehemmt werden kann.

Verfahren:

A. Tiere:

männliche CR-Wistar-Ratten

B. Reagenzien:

1. Krebs-Henseleit Bicarbonat-Puffer, pH-Wert 7,4 (KHBB):
Herstellung einer Charge von 1 Liter, die die folgenden Salze enthält: g/l mmol NaCl KCl MgSO&sub4; 7H&sub2;O KH&sub2;PO&sub4; NaHCO&sub3; CaCl&sub2; Vor der Verwendung Zugabe von: Dextrose Iproniazidphosphat
Die Charge wird 60 Minuten lang mit 95% O&sub2;/5% CO&sub2; belüftet, und der pH-Wert wird geprüft, um sicherzustellen, daß er 7,4±0,1 beträgt.
2. Zugabe von 0,32 Mol Saccharose: 21,9 g Saccharose, auffüllen auf 200 ml.
3. Eine 0,1 mMol Serotonincreatinin-SO&sub4; Stammlösung wird in 0,01 N HCl hergestellt. Diese wird zur Verdünnung der spezifischen Aktivität von radioaktiv markiertem 5HT eingesetzt.
4. 5-[1,2-³H(N)]-Hydroxytryptamincreatininsulfat (Serotonin), spezifische Aktivität 20-30 Ci/mMol, wird verwendet.
Die gewünschte Endkonzentration von ³H-5HT in dem Test beträgt 50 nMol. Der Verdünnungsfaktor ist 0,8. Daher wird der Puffer KHBB so eingestellt, daß er 62,5 nMol [³H]-5HT enthält.
Zugabe zu 100 ml KHBB:
A) 56,1 µl von 0,1mM 5HT = 56,1 nMol
B) 0,64 nMol von ³H-5HT = 6.4 nMol
62,5 nM
5. Für die meisten Tests wird eine 1 mM Stammlösung der Prüfsubstanz in einem geeigneten Lösemittel und anschließend eine Verdünnungsserie hergestellt, so daß die Endkonzentration in dem Test zwischen 2x10&supmin;&sup8; und 2x10&supmin;&sup5; Mol liegt. Für jeden Test werden 7 Konzentrationen eingesetzt.

C. Gewebe-Vorbereitung

Nach der Dekapitation wird männlichen Wistar-Ratten rasch das Hirn entnommen. Entweder das vollständige Hirn ohne Kleinhirn oder der Hypothalamus wird gewogen und in 9 Volumenteilen eisgekühlter 0,32 M Saccharose unter Verwendung eines Potter-Elvejhem-Homogenisators homogenisiert. Das Homogenat wird mit 1000 g 10 Minuten lang bei 0-4ºC zentrifugiert. Der Überstand (S&sub1;) wird abgegossen und für Aufnahme- Bestimmungen verwendet.

D. Test

800 µl KHBB + [³H]-5HT 20 µl Trägersubstanz oder geeignetes Arzneimittel 200 µl konzentrierte Gewebesuspension
Röhrchen werden bei 37ºC unter 95% O&sub2;/5% CO&sub2; fünf Minuten lang inkubiert. Für jeden Test werden drei Röhrchen mit 20 µl Trägersubstanz bei 0ºC in einem Eisbad inkubiert. Nach der Inkubations werden alle Röhrchen unverzüglich 10 Minuten lang bei 4000 g zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird aspiriert und die Pellets werden durch Zugabe von 1 ml Lösemittel (Triton X-100 + 50% Ethanol, 1:4 V/V) gelöst. Die Röhrchen werden im Vortex-Schüttler kräftig geschüttelt, in Szintillations-Zählfläschchen abgegossen und in 10 ml Liquiscint Szintillations-Cocktail ausgewertet. Die aktive Aufnahme ist der Unterschied zwischen den cpm-Werten bei 37ºC und 0ºC. Die prozentuale Hemmung bei den einzelnen Arzneimittelkonzentrationen ist jeweils der Mittelwert aus drei Bestimmungen. Die IC&sub5;&sub0;-Werte werden aus der Log-Probit-Analyse abgeleitet.
Die Ergebnisse dieses Versuchs für repräsentative erfindungsgemäße Verbindung sowie Referenzverbindungen werden in Tabelle 2 dargestellt. TABELLE 2 VERBINDUNG 5-HT-IC&sub5;&sub0; (µMol) [4-[2-[3-[1,2-Benzisoxazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]ethoxy]-3-methoxyphenyl]-ethanonfumarat [4-[4-[3-[1H-Indazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]butoxy]-3-methoxyphenyl]-ethanonfumarathemihydrat [4-[4-[3-[6-Fluor-1H-indazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon 4-[4-[3-[1,2-Benzisoxazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]butoxy]-3-methoxyphenyl]-ethanonmonohydrochlorid Chloripramin (Referenz) Fluoxetin (Referenz)
Eine antidepressive Reaktion wird erreicht, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen einer Person, die eine solche Behandlung benötigt, als orale, parenterale oder intravenöse Wirkdosis von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Es versteht sich jedoch, daß für jeden Einzelnen spezifische Dosierungspläne anhand des individuellen Bedarfs und des fachlichen Urteils der Person, die die vorgenannte Verbindung verabreicht oder deren Verabreichung überwacht, aufgestellt werden müssen. Es versteht sich ferner, daß die hier angegebenen Dosierungen nur beispielhaft sind und den Anwendungsbereich dieser Erfindung in keiner Weise einengen.
Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten in jeder der verschiedenen Darreichungsformen verabfolgt werden, beispielsweise oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zwar auch für sich wirksam, können aber zu Zwecken der Stabilität, Bequemlichkeit der Kristallisierung, verbesserten Löslichkeit etc. in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze formuliert und verabreicht werden.
Die bevorzugten pharmazeutisch verträglichen Additionssalze umfassen Salze von anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure Phosphorsäure und Perchlorsäure sowie von organischen Säuren wie Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Succinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Oxalsäure.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können einem Patienten oral verabfolgt werden, beispielsweise in einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger. Sie können in Gelatine-Kapseln gefüllt oder zu Tabletten gepreßt werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen mit Hilfsstoffen verarbeitet werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummis etc. eingesetzt werden. Dieseubereitungen sollten mindestens 0,5% Wirkstoff enthalten, doch in Abhängigkeit von der jeweiligen Form sind Schwankungen zulässig, die sich zweckmäßigerweise zwischen 4% und etwa 75% des Gewichts der Einheit bewegen. Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine orale Verabreichungseinheit zwischen 1,0 und 300 Milligramm des Wirkstoffes enthält.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen usw. können auch die folgenden Inhaltsstoffe umfassen: ein Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Gummitragant oder Gelatine; einen Träger wie Stärke oder Laktose; ein Sprengmittel wie Algininsäure, Maisstärke, Primogel etc.; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex ; ein Fließmittel wie kolloidales Siliciumdioxid; ein Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin oder ein Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangengeschmack können zugegeben werden. Wenn die Verabreichungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorgenannten Materialien ein flüssiges Trägermaterial wie etwa ein fettes Öl enthalten. Andere Darreichungsformen können andere unterschiedliche Materialien enthalten, die die physikalische Form der Verabreichungseinheit modifizieren, wie beispielsweise Beschichtungen. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den Wirkstoffen Saccharose als Süßungsmittel sowie bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Farbmittel und Geschmacksstoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen Zubereitungen eingesetzten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
Zur parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in eine Lösung oder Suspension eingebracht werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% der vorgenannten Verbindung enthalten können aber zwischen 0,5 und etwa 30 Gew.-% variieren. Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine parenterale Verabreichungseinheit zwischen 0,5 und 100 mg des Wirkstoffes enthält.
Die Lösungen oder Suspensionen können auch die folgenden Bestandteile enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke, Kochsalziösung, gebundene Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösemittel; antibakterielle Wirkstoffe wie Benzylalkohol oder Methylparabene; Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Melrrfachentnahmeampullen aus Glas oder Kunststoff abgefüllt werden.
Nachstehend einige typische Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen, die nach den weiter oben beschriebenen Herstellungsmethoden hergestellt werden können:
[4-[2-[3-[6-Fluor-1,2-benzisothiazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon;
[4-[2-[3-[6-Fluor1,2-benzisoxazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]propoxy]-2-methylphenyl]ethanon;
[4-[2-[3-[6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]propoxy]-2-methoxyphenyl]ethanon;
[4-[2-[3-[6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]propoxy]-3-methylaminophenyl]ethanon;
N-[4-[2-[3-[6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]acetamid;
[4-[2-[3-[6-Chlor-1,2-benzisoxazol-3-yll-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon;
[4-[2-[3-[6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]propoxy]-3-methoxybenzonitril;
[4-[2-[3-[6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]propoxy]-3-bromphenyl]ethanon;
[4-[2-[3-[6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]propoxy]-3-methylmercaptophenyl]ethanon;
[4-[2-[3-[6-Fluor-1,2-benzisothiazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon;
[4-[2-[3-[6-Fluor-1,2-benzisothiazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]ethoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon; und
[4-[2-[3-[6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]propoxy]-phenyl]ethanon.
Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichung und können nicht als Beschränkung der Erfindung ausgelegt werden. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius (ºC) angegeben, sofern nichts anderes angegeben ist.

BEISPIEL 1

a. Diethyl-1-(2-fluorphenyl)-1-methoxymethanphosphonat

Bortrifluoridetherat (71 g) wurde zu einer Lösung aus 2-Fluorbenzaldehyddimethylacetal (81 g) und Triethylphosphit (79 g) in 950 ml Dichlormethan bei -25ºC zugegeben. Man ließ die resultierende Lösung auf Raumtemperatur kommen, und sie wurde 20 Stunden lang gerührt. Wasser wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 10 Minuten lang kräftig gerührt. Die organische Schicht wurde getrennt, mit Salzlake gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und zu einer Flüssigkeit eingeengt. Nach Reinigung mittels HPLC auf Kieselgel (Elution mit Dichlormethan, anschließend 1:1 Ethylacetat/Dichlormethan) erhielt man 96,9 g Diethyl-1(2-fluorphenyl)-1-methoxymethanphosphonat als Flüssigkeit.

b. (2-Fluorphenyl)(8-methyl-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-3-yl)methanon

Diethyl-1-(2-fluorphenyl)-1-methoxymethanphosphonat (96 g) wurde in Tetrahydrofuran (THF) (1600 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf -78ºC abgekühlt und n-Butyllithium (n-BuLi) (172 ml einer 2,5 M Losung in Hexanen) wurde so langsam zugetropft, daß die Temperatur nie über -65ºC anstieg. Die resultierende Lösung wurde eine Stunde lang gerührt. In THF (100 ml) gelöstes Tropinon (44 g) wurde dann langsam zu dem Reaktionsgemisch zugetropft. Nach Abschluß der Zugabe ließ man das Gemisch langsam auf Raumtemperatur kommen, und es wurde über Nacht gerührt. Wasser wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde in Aceton (2l) gelöst. Wasser (350 ml) und konzentrierte HCL (18 ml) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Aceton wurde unter Vakuum entfernt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit K&sub2;CO&sub3; basisch eingestellt, und das Produkt wurde in Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlake gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, flitriert und eingeengt; man erhielt 72 g (2-Fluorphenyl)(8-methyl-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-3-yl)methanon als Feststoff

c. Z-(2-Fluorphenyl)(8-methyl-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-3-yl)methanonoxim- hydrochlorid

Ein Gemisch aus (2-Fluorphenyl)(8-methyl-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-3-yl)methanon (29,5 g), Hydroxylaminhydrochlorid (16,5 g) und Amnnoniumacetat (27,5 g) wurde in unter Rückfluß kochendem Ethanol/Wasser (Gemisch 3:1) (80 ml) 19 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und das ausgefällte Produkt wurde gesammelt (25,2 g).

d. 3-(1,2-Benzisoxazol-3-yfl-8-methyl-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktanhydrochlorid- nionohydrat

Eine Lösung von (2-Fluorphenyl)(8-methyl-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-3-yl)methanonoxim (14 g) in 56 ml 10%iger Natriumhydroxidlösung und 140 ml Ethanol wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die resultierende Lösung wurde gekühlt, mit Wasser verdünnt, und das Produkt wurde in Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlake gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, flitriert und eingeengt, um 13,1 g eines Öls zu erhalten. Das rohe Produkt wurde in Methanol gelöst und sauer eingestellt. Das Lösemittelvolumen wurde reduziert, Ethylacetat wurde zugegeben, und das Produkt kristallisierte aus der Lösung. Das Produkt wurde mittels Filtration gesammelt; man erhielt 5,5 g 3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-8-methyl-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktanhydrochloridmonohydrat als Kristalle, Schmp. 232-233ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;ClN&sub2;O&sub2;: Gefünden:

e. 3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-8-azabicyclo-[3.2.1J-oktanhydrochlorid

Vinylchloroformat (3,6 g) wurde zu einer Lösung von 3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-8-methyl-8- azabicyclo-[3.2.1]-oktan (6,0 g) in 125 ml 1,2-Dichlorethan bei 0ºC zugetropft. Die resultierende Suspension wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, die Lösung wurde abgekühlt und das Lösemittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 125 ml Ethanol suspendiert und mit HCL in Isopropanol sauer eingestellt (auf einen pH-Wert von etwa 1). Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschiießend abgekühlt; 3,9 g 3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-8azabicyclo-[3.2.1]-oktanhydrochiorid kristallisierten, Schmp. 264-268ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;ClN&sub2;O: Gefunden:

f. [4-[4-[3-[1,2-Benzisoxazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]butoxy]-3-methoxy- phenyl]ethanonhydrochlorid

Ein Gemisch von 3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan (3,7 g), 4-(4-Brombutoxy)-3-methoxyphenylethanon (5,3 g) und Kaliumcarbonat (4,5 g) wurde in 65 ml unter Rückfluß kochendem Acetonitril 22 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das resultierende Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde mit Dichlormethan verdünnt, nacheinander mit Wasser und Salzlake gewaschen, über K&sub2;CO&sub3; getrocknet, flltriert und zu 7,1 g rohem Produkt eingeengt. Durch Reinigung mittels HPLC auf Kieselgel (Elution mit Ethylacetat) erhielt man 4,6 g Produkt als Öl. Das Öl wurde in heißem Ethanol gelöst und mit einer Lösung von HCl in Isopropanol umgesetzt. Isopropylether wurde zu der Lösung zugegeben, und man ließ das Hydrochlorid kristallisieren. Nach Filtration erhielt man 4,48 g [4-[4-[3-[1,2-Benzisoxazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]butoxy]-3-methoxyphenyl]- ethanonhydrochiorid, Schmp. 216,5-218ºC. Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub3;ClN&sub2;O&sub4;: Gefunden:

BEISPIEL 2

a. Diethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-1-methoxymethanphosphonat

Bortrifluoridetherat (86 g) wurde zu einer Lösung von 2,4-Difluorbenzaldehyddimethylacetal (114 g) und Triethylphosphit (101 g) in 1,2 l Dichlormethan bei -25ºC zugetropft. Man ließ die resultierende Lösung auf Raumtemperatur kommen. Sie wurde 20 Stunden gerührt, Wasser wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 10 Minuten kräftig gerührt. Die organische Schicht wurde getrennt, mit Salzlake gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, flitriert und zu einer Flüssigkeit eingeengt. Nach Reinigung mittels HPLC auf Kieselgel (Elution mit Dichlormethan, anschließend 5% Ethalacetat/Dichlormethan) erhielt man 136 g Diethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-1- methoxymethanphosphonat als Flüssigkeit.

b. (2,4-Difuorphenyl)(8-methyl-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-3-yl)methanonhydrochlorid

Diethyl-1-(2,4-difluorphenyl)-1-methoxymethanphosphonat (76 g) wurde in THF (1600 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf -78ºC gekühlt und n-BuLi (103,4 ml einer 2,5 M Lösung in Hexanen) wurde so langsam zugetropft, daß die Temperatur nie über -65ºC anstieg. Die resultierende Lösung wurde 1 Stunde lang gerührt. In THF (100 ml) gelöstes Tropinon (32,7 g) wurde dann langsam zu dem Reaktionsgemisch zugetropft. Nach Abschluß der Zugabe ließ man das Gemisch langsam auf Raumtemperatur kommen und rührte es über Nacht. Eine gesättigte NaCl-Lösung (1,5 l) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde gesammelt und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösemittel wurde durch Einrotieren verdampft; man erhielt ein Öl (73 g). Dieses Öl (38 g) wurde in Aceton (2 l) gelöst. Wasser (350 ml) und konzentrierte HCl (182 ml) wurden langsam zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Aceton wurde durch Einrotieren verdampft. Der verbleibende wässrige Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit K&sub2;CO&sub3; basisch eingestellt, mit Dichlormethan (DCM) extrahiert und über MgSO&sub4; getrocknet. Nach Verdampfen des Lösemittels erhielt man 31,3 g Öl, das sich verfestigte. Ein Teil dieses Feststoffes (3 g) wurde in Ethanol (75 ml) gelöst. Ethanolische HCl wurde zugegeben, bis die Lösung sauer eingestellt war. Ethylether (75 ml) wurde zugegeben und das Salz des Produkts (2,65 g, Schmp. 224-225ºC) wurde aus der Lösung ausgefällt. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;ClF&sub2;NO: Gefunden:

c. Z-(2,4-Difluorphenyl)(8-methyl-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-3-yl)methanonoxim- hydrochlorid

Ein Gemisch von (2,4-Difluorphenyl)(8-methyl-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-3-yl)methanon (20 g), Hydroxylaminhydrochlorid (10,6 g) und Ammoniumacetat (18,7 g) wurde in 67,5 ml von unter Rückfluß kochendem Ethanol/Wasser (Gemisch 3:2) 19 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde auf etwa die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt, und der ausgefällte Feststoff (21,3 g) wurde gesammelt.

d. 3-[6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl]-8-methyl-azabicyclo-[3.2.1]-oktanhydrochlorid

Ein Gemisch von (E)-(2,4-Difluorphenyl)(8-methyl-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-3-yl)methanonoxim (18 g), 10% NaOH (36,4 ml) und Ethanol (150 ml) wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und einrotiert. Das Gemisch wurde mit H&sub2;O (500 ml) verdünnt und mit Ethylether (2x1 l) extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt, man erhielt ein Öl (13,6 g), das sich bei mehrstündigem Stehen verfestigte. Ein Teil dieses Feststoffs (3,0 g) wurde in Ethanol gelöst und ethanolische HCl wurde zugetropft, bis die Lösung sauer eingestellt war. 2,1 g 3-[6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl]- 8-methyl-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktanhydrochlorid, Schmp. 269-270ºC, wurden aus der Lösung ausgefällt. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;FN&sub2;O HCl: Gefunden:

e. 3-[6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktanhydrochlorid

Vinylchloroformat (2,9 g) wurde zur einer Lösung von 3-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-8- azabicyclo-[3.2.1]-oktan (5,6 g) und Kaliumcarbonat (3,6 g) in 125 ml 1,2-Dichlorethan bei 0ºC zugetropft. Die resultierende Suspension wurde drei Stunden lang unter Rückfluß gekocht, die Lösung wurde gekühlt, und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 125 ml Ethanol suspendiert, mit HCl in Ethanol auf einen pH-Wert von etwa 1 sauer eingestellt, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde gekühlt und 3,6 g 3-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktanhydrochlorid, Schmp. 248-250ºC, kristallisierten aus der Lösung. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;ClFN&sub2;O: Gefunden:

f. [4-[3-[3-[6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]propoxy]-3- methoxyphenyl]ethanonhydrochlorid

Ein Gemisch von 3-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan (3,3 g), K&sub2;CO&sub3; (2,21 g), 4-(3-Chlorpropoxy)-3-methoxyphenylethanon (3,9 g) und Acetonitril (150 ml) wurde 18 Stunden lang gerührt und unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde flitriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Prep 500 Chromatographie (5% Methanol/1% Triethylamin/94% DCM) gereinigt; man erhielt 3,4 g Öl. Das Öl wurde in Ethanol (40 ml) gelöst und ethanolische HCl wurde zugegeben, bis die Lösung sauer eingestellt war. Ethylether (etwa 100 ml) wurde zugegeben und 2,4 g [4-[3-[3-[6-Fluor- 1,2-berizisoxazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanonhydrochlorid wurden als Feststoff aus der Lösung ausgefällt, Schmp. 219-220ºC. Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;ClFN&sub2;O&sub2;: Gefunden:

BEISPIEL 3

[4-[3-[3-[1,2-Benzisoxazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanonfumarat

Ein Gemisch von 3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan (3,2 g), 4-(3-Chlorpropoxy)-3-methoxyphenylphenylethanon (4,0 g), Kaliumcarbonat (3,9 g) und einer katalytischen Menge Kaliumjodid wurde 19 Stunden lang in 60 ml unter Rückfluß kochendem Acetonitril erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das resultierende Gemisch mit Wasser verdünnt und in Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlake gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet, flitriert und zu 7,1 g Öl eingeengt, das in Diethylether gelöst und mit HCl in Isopropanol sauer eingestellt wurde. Der Feststoff wurde mittels Futration gesammelt, in Wasser suspendiert, und mit 10%iger NaOH-Lösung basisch eingestellt. Das Produkt wurde in Dichlormethan extrahiert und anschließend nacheinander mit Wasser und Salzlake gewaschen, über K&sub2;CO&sub3; getrocknet, filtriert und zu 4,0 g rohem Produkt eingeengt. Reinigung mittels HPLC auf Kieselgel (Elution mit Ethylacetat) ergab 2,7 g Produkt als Öl. Das Öl (2,5 g) wurde in heißem Ethanol gelöst, und es wurde mit einer äquivalenten Menge Fumarsäure umgesetzt. Isopropylether wurde zu der Lösung zugegeben, und man ließ das Fumarat kristallisieren. Durch Filtration erhielt man 2,85 g [4-[3-[3-[1,2-Benzisoxazol-3-yl]-8-azabicyclo- [3.2.1 ]-oktan-8-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanonfumarat. Schmp. 176-178ºC. Analyse: Berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub8;: Gefunden:

BEISPIEL 4

[4-[3-[2-[6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl]-8-azabicycio-[3.2.1]-oktan-8-yl]ethoxy]-3-methoxyphenyl]ethanonfumarat

Ein Gemisch von 3-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan (3,0 g), 4-(2-Chlorethoxy)-3-methoxyphenylethanon (3,6 g) und Kaliumcarbonat (2,2 g) wurde in 200 ml unter Rückfluß kochendem Acetonitril 22 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das resultierende Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und mittels HPLC auf Kieselgel (Elution mit Triethylamin/Methanol/Ethylacetat) gereinigt; man erhielt 2,6 g Produkt als Öl. Das Öl wurde in Methanol gelöst, und Fumarsäure (0,76 g) wurde zugegeben. Bei Zugabe von Ethylether kristallisierte das Produkt aus der Lösung; man erhielt 2,0 g [4-[3-[2-[6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]ethoxy]-3-methoxyphenyl]ethanonfumarat als Pulver, Schmp. 171 - 172ºC. Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub1;FN&sub2;O&sub8;: Gefunden:

BEISPIEL 5

[4-[2-[3-[1,2-Benzisoxazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]ethoxy]-3-methoxyphenyl]- ethanonfumarat

Ein Gemisch von 3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan (3,4 g), 4-(2-Chlorethoxy)-3-methoxyphenylethanon (4,1 g), Kaliumcarbonat (4,1 g) und einer katalytischen Menge Kaliumjodid wurde 19 Stunden lang in 60 ml unter Rückfluß kochendem Acetonitril erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das resultierende Gemisch flitriert. Das Filtrat wurde eingeengt, und der Rückstand wurde in Diethylether gelöst und mit HCl in Isopropanol sauer eingestellt. Der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt, in Wasser suspendiert und mit einer 10%igen NaOH-Lösung basisch eingestellt. Das Produkt wurde in Dichlormethan extrahiert, dann nacheinander mit Wasser und Salzlake gewaschen, über K&sub2;CO&sub3; getrocknet, filtriert und eingeengt, man erhielt 4,7 g rohes Produkt. Durch Reinigung mittels HPLC auf Kieselgel (Elution mit Ethylacetat) erhielt man 2,8 g Produkt als Öl. Das Öl (2,55 g) wurde in heißem Ethanol gelöst, und die Lösung wurde mit einer äquivalenten Menge Fumarsäure behandelt. Isopropylether wurde zu der Lösung zugegeben, und man ließ das Fumarat kristallisieren. Nach Filtration erhielt man 2,95 g [4-[2-[3-[1,2-Benzisoxazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8- yl]ethoxy]-3-methoxyphenyl]ethanonfumarat, Schmp. 182-183,5ºC. Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub8;: Gefunden:

BEISPIEL 6

[4-[4-[3-[6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanonfumarat

Ein Gemisch von 3-(6-Fluor-1,2benzisoxazol-3-yl)-8-azabicyclo-[3.2.1]-octan (3,5 g), 4-(4- Brombutoxy)-3-methoxyphenylethanon (5,1 g) und Kaliumcarbonat (2,4 g) wurde 22 Stunden lang 200 ml in unter Rückfluß kochendem Acetonitril erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das resultierende Gemisch flltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und mittels HPLC auf Kieselgel (Elution mit Triethylamin/Methanol/Ethylacetat) gereinigt; man erhielt 5,3 g Produkt als Öl. Das Öl wurde in Methanol gelöst, und Fumarsäure (1,4 g) wurde zugegeben. Das Produkt kristallisierte nach Zugabe von Ethylether, man erhielt 4,2 g [4-[4-[3-[6-Fluor-1,2- benzisoxazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanonfümarat als Pulver, Schinp. 139-141ºC. Analyse: Berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub5;FN&sub2;O&sub8;: Gefunden:

BEISPIEL 7

a. 3-(1H-Indazol-3-yl)-8-methyl-8-azabicyclo-[3.2.1 ]-oktan

Ein Gemisch von (2-Fluorphenyl)(8-methyl-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-3-yl)methanon (24,6 g), Hydrazinhydrat (14,4 ml) und Ethanol (250 ml) wurde vier Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zu einem Öl eingeengt. Dieser Rückstand wurde in 250 ml Dimethylformamid (DMF) gelöst. Kaliumcarbonat (28 g) wurde zu dem Gemisch zugegeben, das anschließend 2 Tage lang unter Rückfluß gekocht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und flitriert, und das DMF wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethanol gelöst; 5,2 g 3-(1H-Indazol-3-yl)-8-methyl-8- azabicyclo-[3.2.1]-oktan wurden als Pulver aus der Lösung ausgefällt, Schmp. 191-192ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;N&sub3;: Gefunden:

b. 3-(1H-Indazol-3-yl)-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan

Cyanogenbromid (18,2 g) wurde auf einmal zu einer Suspension von (1H-Indazol-3-yl)-8- methyl-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan (20,7 g) und Kaliumcarbonat (23,7 g) in 340 ml DMF bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt und anschließend mit Wasser verdünnt; das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Wasser und Salzlake gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und zu 22,2 g Öl eingeengt. Nach Trituration mit Ethylacetat/Hexanen erhielt man 11,9 g Feststoff. Ein Teil des vorgenannten Cyanamids (6,8 g) in 130 ml THF bei 0ºC wurde tropfenweise mit Lithiumaluminiumhydrid (1 Mol in THF, 57 ml) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß gekocht und anschließend auf 0ºC abgekühlt und mit Wasser abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit 7 ml 20%iger NaOH-Lösung und 7 ml Wasser verdünnt. Natriumsulfat wurde zugegeben, das Gemisch wurde flitriert und das Filtrat eingeengt. Man erhielt 6,2 g eines Schaums, der ohne weitere Reinigung alkyliert wurde.

c. [4-[3-[3-[1H-Indazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]propoxy]-3-methoxy- phenyl]ethanon

Ein Gemisch von 3-(1H-Indazol-3-yl)-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan (5,46 g), 4-(3-Clorpropoxy)-3- methoxyphenylethanon (6,4 g), Kaliumcarbonat (6,6 g) und einer katalytischen Menge von Kaliumjodid wurde 17 Stunden lang in 100 ml unter Rückfluß kochendem Acetonitril erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das resultierende Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, und der Rückstand wurde in 6N HCl-Lösung gelöst und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit 10%iger NaOH-Lösung basisch eingestellt, und das Produkt wurde in Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlake gewaschen, über K&sub2;CO&sub3; getrockhet, filtriert und zu 7,0 g Schaum eingeengt. Nach Reinigung mittels HPLC auf Kieselgel (Elution zunächst mit Ethylacetat und dann 10% Methanol/90% Ethylacetat) erhielt man 4,2 g Produkt als Schaum. Nach Zugabe von Ethylacetat kristallisierte der Schaum, und der Feststoff wurde dann aus Ethylacetat/Hexanen umkristallisiert; man erhielt 2,8 g [4-[3-[3-[1H-Indazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]propoxy]-3-methoxy- phenyl]ethanon als Pulver, Schmp. 173-175ºC. Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub3;: Gefunden:

BEISPIEL 8

[4-[2-[3-[1H-Indazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]ethoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon

Ein Gemisch von 3-(1H-Indazol-3-yl)-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan (4,1 g), 4-(2-Chlorethoxy)-3- methoxyphenylethanon (5,9 g) und Kaliumcarbonat (2,7 g) wurde 22 Stunden lang in 125 ml unter Rückfluß kochendem Acetonitril erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das resultierende Gemisch flitriert. Das Filtrat wurde eingeengt und mittels HPLC auf Kieselgel (Elution mit Triethylamin/Methanol/Ethylacetat) gereinigt; man erhielt 2,3 g Produkt als Öl. Das Öl wurde in Ethylacetat gelöst, und das Produkt kristallisierte. Man erhielt 1,6 g [4-[2-[3-[1H- Indazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]ethoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon als Pulver, Schmp. 154-155ºC Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub3;: Gefunden:

BEISPIEL 9

[4-[4-[3-[1H-Indazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanonfumarathemihydrat

Ein Gemisch von 3-(1H-Indazol-3-yl)-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan (3,1 g), 4-(4-Brombutoxy)-3- methoxyphenylethanon (4,52 g) und Kaliumcarbonat (3,7 g) wurde 22 Stunden lang in 56 ml unter Rückfluß kochendem Acetonitril erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das resultierende Gemisch flltriert. Das Filtrat wurde mit Dichlormethan verdünnt, dann nacheinander mit Wasser und Salzlake gewaschen, über K&sub2;CO&sub3; getrocknet und eingeengt; man erhielt 6,0 g rohes Produkt. Die Reinigung mittels HPLC auf Kieselgel (Elution mit Triethylamin/Methanol/Ethylacetat) ergab 3,4 g Produkt als Öl. Das Öl wurde in Ethanol gelöst, und die Lösung wurde mit einer äquivalenten Menge Fumarsäure behandelt. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, und der resultierende Schaum wurde aus Wasser kristallisiert; man erhielt 3,3 g [4-[4-[3-[1H-Indazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanonfiimarathemihydrat als Pulver, Schmp. 170-173ºC. Analyse: Berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub7; 0,5 H&sub2;0: Gefunden:

BEISPIEL 10

a. 3-(6-Fluor-1H-indazol-3-yl)-8-methyl-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan

Ein Gemisch von (2,4-Difluorphenyl)(8-methyl-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-3-yl)methanon (31,2 g), Hydrazinhydrat (14,2 ml) und Ethanol (300 ml) wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, mit Wasser verdünnt und in ein 1:4 Gemisch von Isopropanol/Chloroform extrahiert. Durch Einengen erhielt man 27 g Öl. Ein Teil dieses Rückstandes (17,7 g) wurde in DMF (180 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (16,8 g) wurde zu dem Gemisch zugegeben, das anschließend 20 Stunden unter Rückfluß gekocht wurde. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und filtriert, und das DMF wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, und das Produkt wurde in Isopropanol/Chloroform (1:1) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, flltriert und zu 18 g rohem Produkt eingeengt. Die Reinigung mittels HPLC (Elution mit Ethylacetat (Elution mit Ethylacetat/Methanol/Triethylamin) ergab 7,3 g Produkt.

b. 3-(6-Fluor-1H-indazol-3-yl)-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan

Cyanogenbromid (11,4 g) wurde auf einmal zu einer Suspension von (6-Fluor-1H-indazol-3-yl)- 8-methyl-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan (23,4 g) und Kaliumcarbonat (14,4 g) in 200 ml DMF bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang gerührt, flitriert und eingeengt. Wasser wurde zu dem Rückstand zugegeben, und das Produkt wurde in Isopropanol/Chloroform (1:4) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels HPLC (Elution mit Ethylacetat/Methanol/Triethylamin) gereinigt und ergab 4,5 g des Cyanamid-Zwischenprodukts.
Das Cyanamid (14,3 g) in 125 ml THF bei 0ºC wurde tropfenweise mit Lithiumaluminiumhydrid (1 Mol in 105 ml THF) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht, dann auf 0ºC gekühlt und mit Wasser abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit 12 ml 20%iger NaOH-Lösung und 12 ml Wasser verdiinnt. Das Gemisch wurde durch Kieselgur filtriert und eingeengt. Wasser wurde zugegeben, und das Produkt wurde in Isopropanol/Diethylether (1:4) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet, flitriert und eingeengt; man erhielt 10,6 g Produkt, das ohne Reinigung alkyliert wurde.

c. [4-[2-[3-[6-Fluor-1H-indazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]ethoxy]- 3-methoxyphenyl]ethanon

Ein Gemisch von 3-(6-Fluor-1H-indazol-3-yl)-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan (3,8 g), 4-(2-Chlor- ethoxy)-3-methoxyphenylethanon (4,8 g) und Kaliumcarbonat (4,8 g) wurde 22 Stunden lang in 125 ml unter Rückfluß kochendem Acetonitril erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das resultierende Gemisch flitriert. Das Filtrat wurde eingeengt und mittels HPLC auf Kieselgel (Elution mit Triethylamin/Methanol/Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt 3,8 g Produkt als Öl. Das Öl wurde in Isopropylalkohol (IPA) gelöst, und das Produkt kristallisierte; man erhielt 2,1 g [4-[2-[3-[6-Fluor-1H-indazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]ethoxy]-3- methoxyphenyl]ethanon als Pulver, Schmp. 151-152ºC. Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;FN&sub3;O&sub3;: Gefunden:

BEISPIEL 11

[4-[4-[3-[6-Fluor-1H-indazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]butoxy]-3-methoxy- phenyl]ethanon

Ein Gemisch von 3-(6-Fluor-1H-indazol-3-yl)-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan (6,0 g) 4-(4-Brom- butoxy)-3-methoxyphenylethanon (7,5 g) und Kaliumcarbonat (6,7 g) wurde wurde 22 Stunden lang in 150 ml unter Rückfluß kochendem Acetonitril erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das resultierende Gemisch flitriert. Das Filtrat wurde eingeengt und mittels HPLC auf Kieselgel (Elution mit Triethylamin/Methanol/Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt 4,6 g Produkt als Öl. Das Öl wurde in Isopropylalkohol gelöst, und das Produkt kristallisierte; man erhielt 2,2 g [4-[4-[3-[6-Fluor-1H-indazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]butoxy]-3- methoxyphenyl]ethanon als Pulver, Schmp. 148-149ºC. Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;FN&sub3;O&sub3;: Gefunden:

BEISPIEL 12

[4-[3-[3-[6-Fluor-1H-indazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]propoxy]-3-methoxy- phenyl]ethanon

Ein Gemisch von 3-(6-Fluor-1H-indazol-3-yl)-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan (4,3 g), 4-(3- Chlorpropoxy)-3-methoxyphenylethanon (4,7 g) und Kaliumcarbonat (2,8 g) wurde 18 Stunden lang in 150 ml unter Rückfluß kochendem Acetonitril erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das resultierende Gemisch flitriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand in H&sub2;O gelöst und mit 4:1 CHCl&sub3;/IPA extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt. Durch Reinigung mittels HPLC auf Kieselgel (Elution zunächst mit Ethylacetat, dann mit 10% Methanol/89% Ethylacetat/1% TEA) erhielt man 3,1 g Produkt als Schaum. Der Schaum wurde in Methanol (50 ml) gelöst und das Produkt kristallisierte; Ausbeute 2,8 g [4-[3-[3-[6-Fluor-1H-indazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]- oktan-8-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon als Feststoff, Schmp. 157-158ºC. Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;FN&sub3;O&sub3;: Gefunden:

BEISPIEL 13

a. 3-[1,2-Benzisothiazol-3-yl]-8-methyl-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktanhydrochlorid

Ein Gemisch von (2-Fluorphenyl)(8-methyl-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-3-yl)methanon (20 g) und Schwefel (3,2 g) in einer gesättigten Lösung von NH&sub3; in 2-Methoxyethanol (240 ml) wurde in einem Autoklaven 2 Stunden lang bei 160ºC gerührt und dann abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde in H&sub2;O (250 ml) gegossen, mit DCM extrahiert, und die organische Phase wurde zu emem Öl eingeengt. Dieser Rückstand wurde mittels HPLC auf Kieselgel (Ethylacetat/Methanol/Triethylamin) gereinigt. Man erhielt ein Öl, das sich beim Stehen verfestigte. Der Feststoff (2,0 g) wurde in Methanol gelöst. Etherische HCl wurde zugegeben, bis die Lösung sauer eingestellt war. Nach Zugabe von Ethylether wurde das Salz des Produkts (1,7 g) aus der Lösung ausgefällt. Nach zweifacher Umkristallisierung aus Methanol erhielt man 0,5 g 3-[1,2-Benzisothiazol-3-yl]-8-methyl-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktanhydrochlorid, Schmp. 271-273ºC. Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;ClN&sub2;S: Gefunden:

b. 3-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan

Vinylchloroformat (4,4 g) wurde zu einer Lösung von 3-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-8-methyl-8- azabicyclo-[3.2.1]-oktan (8,9 g) und Kaliumcarbonat (4,76 g) in 250 ml 1,2-Dichlorethan zugetropft. Die resultierende Suspension wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt, und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Isopropylalkohol suspendiert, mit HCl in Isopropanol auf einen pH-Wert von ungeführ 1 sauer eingestellt, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde abgekühlt, basisch eingestellt, und dann wurde das Produkt in Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt; man erhielt 8,5 g 3-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan, das ohne Reinigung weiterverwendet wurde.

c. [4-[2-[3-[1,2-Benzisothiazol-3-y1]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]ethoxy]-3-methoxyphenyl]ethanonfumarat

Ein Gemisch von 3-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-azabicyclo-[3.2.1]-oktan (4,8 g), 4-(2-Chlorethoxy)-3-methoxyphenylethanon (5,8 g) und Kaliumcarbonat (3,5 g) wurde 22 Stunden lang in 250 ml unter Rückfluß kochendem Acetonitril erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das resultierende Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und mittels HPLC auf Kieselgel (Elution mit Triethylamin/Methanol/Ethylacetat) gereinigt; man erhielt 2,8 g Produkt als Öl. Das Öl wurde in Ethanol gelöst, und Ameisensäure (0,82 g, gelöst in Ethanol) wurde zu der freien Base in Lösung zugegeben. Das Produkt (1,2 g) wurde nach Zugabe von Ethylether aus der Lösung ausgefällt. Die Mutterlauge wurde nach Abscheiden des Lösemittels mit NaOH basisch eingestellt und mit DCM extrahiert. Diese rohe freie Base wurde mittels HPLC auf Kieselgel weiter gereinigt und ergab 1,2 g Öl. Das Fumarat wurde wie vorstehend beschrieben hergestellt und aus Methanol urnkristallisiert; man erhielt 0,8 g Salz. Die Produktproben wurden vereint und ergaben 1,9 g [4-[2-[3-[1,2-Benzisothiazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8- yl]ethoxy]-3-methoxyphenyl]ethanonfümarat als Feststoff, Schmp. 157-158ºC. Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub7;S: Gefunden:

BEISPIEL 14

[4-[3-[3-[1,2-Benzisothiazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanonfumarat

Ein Gemisch von 3-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan (2,8 g), 4-(2-Chlorpropoxy)-3-methoxyphenylethanon (3,1 g) und Kaliumcarbonat (1,8 g) wurde 22 Stunden lang in 150 ml unter Rückfluß kochendem Acetonitril erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das resultierende Gemisch flitriert. Das Filtrat wurde eingeengt und mittels HPLC auf Kieselgel (Elution mit Triethylamin/Methanol/Ethylacetat) gereinigt; man erhielt 3,8 g Produkt als Öl. Das Öl wurde in Methanol gelöst, und Ameisensäure (1,1 g, gelöst in Ethanol) wurde zu der freien Base in Lösung zugegeben. Das Produkt (4,0 g) wurde nach Zugabe von Ethylether aus der Lösung ausgefällt. Das Produkt wurde dann aus Methanol umkristallisiert; man erhielt 2,8 g [4-[3-[3-[1,2-Benzisothiazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanonfiimarat. Schmp. 159-160ºC. Analyse: Berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub7;S: Gefunden:

BEISPIEL 15

[4-[4-[3-[1,2-Benzisothiazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanonhydrochlorid

Ein Gemisch von 3-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan (3,6 g), 4-(4-Brom- butoxy)-3-methoxyphenylethanon (5,3 g) und Kaliumcarbonat (2,5 g) wurde 22 Stunden lang in 150 ml unter Rückfluß kochendem Acetonitril erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das resultierende Gemisch flitriert. Das Filtrat wurde eingeengt und mittels HPLC auf Kieselgel (Elution mit Triethylamin/Methanol/Ethylacetat) gereinigt; man erhielt 5,4 g Produkt als Öl. Das Öl wurde in Methanol gelöst, und etherische HCl wurde zugetropft, bis ein saurer pH-Wert erreicht war. Das Produkt kristallisierte nach Zugabe von weiterem Ethylether aus der Lösung; man erhielt 3,2 g Pulver. Dieses Produkt wurde dann aus Methanol umkristallisiert und ergab 2,1 g [4-[4-[3-[1,2-Benzisothiazol-3-yl]-8-azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]butoxy]-3- methoxyphenyl]ethanonhydrochlorid, Schmp. 205-206ºC. Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;ClN&sub2;O&sub3;S: Gefunden:

Claims

1. Verbindung der Formel

in welcher

X für -O-, -S- oder -NH- steht;

Y Wasserstoff, Halogen oder Niederalkoxy bedeutet;

p für 1 oder 2 steht;

n für 2, 3 oder 4 steht;

R Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen, Amino, Niederalkylamino, Nitro, Niederalkylthio, Trifluormethoxy, Cyano, Trifluormethyl,

- -Alkyl oder -Aryl darstellt, wobei Aryl

bedeutet;

R&sub1; Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy, Carboxyl, Niederalkylamino, Nitro, Niederalkylthio, Cyano oder Trifluormethyl ist;

m 1 oder 2 bedeutet;

oder eine Verbindung der vorstehenden Formel, in welcher R für 3-Methoxy und 1- Acetamid, n für 3, X für -O- und Y für 6-Fluor steht;oder ein pharmazeutisch veträgliches Säureadditionssalz davon oder gegebenenfalls die geometrischen und optischen Isomere und racemischen Gemische davon.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, in welcher R für Niederalkoxy oder - -Niederalkyl steht, Y Wasserstoff oder Halogen darstellt, p für 1 und m für 2 steht.

3. Verbindung gemaß Anspruch 1, in welcher X für O oder S steht, n für 3 und Y für Wasserstoff oder Fluor steht.

4. Verbindung gemäß Anspruch 1, in welcher X für O und R für OCH&sub3; oder - -CH&sub3; steht.

5. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um [4-[2-[3-[1,2-Benzisoxazol-3-yl]-8- azabicyclo-[3.2.1 ]-oktan-8-yl]ethoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon handelt.

6. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um [4-[4-[3-[1H-Indazol-3-yl]-8- azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon handelt.

7. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um [4-[4-[3-[6-Fluor-1H-indazol-3-yl]-8- azabicyclo-[3.2.1]-oktan-8-yl]butoxy]-3-methoxyphenyl]ethanon oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon handelt.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie eine geeignete Trägersubstanz dafür enthält.

9. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels mit antipsychotischer und/oder antidepressiver Wirksamkeit.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel XI, XVI oder XVIII XI, XVI, XVIII

in welcher X, Y und p die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, mit einer Verbindung der Formel XII XII

in welcher Z für Chlor oder Brom steht, n für 2, 3 oder 4 steht und R und m die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, zur Herstellung einer Verbindung der Formel I umfaßt, in welcher X, Y, p, n, m und R die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt.

11. Verbindung der Formel II II

in welcher R&sub2; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und X, Y und P wie in Anspruch 1 angegeben definiert sind.