NO300040B1 - N-(aryloksyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo(3.2.1.)oktaner, anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et medikament og en farmasöytisk sammensetning - Google Patents

N-(aryloksyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo(3.2.1.)oktaner, anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et medikament og en farmasöytisk sammensetning Download PDF

Info

Publication number
NO300040B1
NO300040B1 NO920438A NO920438A NO300040B1 NO 300040 B1 NO300040 B1 NO 300040B1 NO 920438 A NO920438 A NO 920438A NO 920438 A NO920438 A NO 920438A NO 300040 B1 NO300040 B1 NO 300040B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
azabicyclo
mixture
ethanone
compound
octan
Prior art date
Application number
NO920438A
Other languages
English (en)
Other versions
NO920438L (no
NO920438D0 (no
Inventor
Edward J Glamkowski
David M Fink
Barbara E Kurys
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel Inc filed Critical Hoechst Marion Roussel Inc
Publication of NO920438D0 publication Critical patent/NO920438D0/no
Publication of NO920438L publication Critical patent/NO920438L/no
Publication of NO300040B1 publication Critical patent/NO300040B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører N-(aryloksyalkyl)-heteroaryl-8-azabicyklo[3.2.1]oktaner, anvendelse av forbindelsene for f reinstill ing av et medikament og en farmasøytisk sammenssetning.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig forbindelse med formelen
kjennetegnet ved at
X er -0-, -S- eller -NH-;
Y er hydrogen eller halogen;
n er 2, 3 eller 4;
R er hydrogen, laverealkoksy, hydroksylaverealkyl eller
m er 1 eller 2; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Forbindelsene og sammensetningene ifølge oppfinnelsen er nyttige som antipsykotiske midler og som inhibitorer av nyopptaket av serotonin.
Subgenerisk til forbindelsene med formel Ia, er forbindelsene med formel II. Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en forbindelse med formel II kjennetegnet ved at R2 er hydrogen eller laverealkyl og X, Y og p er som definert i krav 1.
Forbindelser med formel (III)
hvori Y, R2 og p er som definert ovenfor er nyttige som mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene med formel
II.
Forbindelser med formelen IV
hvori R2, Y og p er som tidligere definert er nyttige som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med formel II og III. Foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen er de med formel I, hvori X er 0 eller S, n er 3 og R er OCH3 og hvori m = 2. Mest foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen er de med formel I, hvori X er 0, n er 3 og R er OCH3 og m = 2.
hvori
I beskrivelsen og kravene angir en gitt kjemisk formel eller navn alle geomteriske og optiske isomerer og racemiske blandinger, hvor slike isomerer og blandinger eksisterer, samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav og solvater derav, så som hydrat.
I definisjonene ovenfor betyr betegnelsen "lavere" at gruppen inneholder fra 1 til 6 karbonatomer. Betegnelsen "alkyl" refererer til lineær eller forgrenet hydrokarbon som ikke inneholder umetning, for eksempel metyl, etyl, isoprop-yl, 2-butyl, neopentyl, n-heksyl osv.
Betegnelsen "alkoksy" refererer til en enverdig substituent omfattende en alkylgruppe koblet gjennom et eteroksygen som har den frie valensbindingen fra eteroksygenet, f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, pentoksy osv.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytisk sammensetning som er kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse som definert i krav 1 som aktivt ingrediens og en egnet bærer for denne.
Det er videre beskrevet anvendelse av en forbindelse definert i krav 1 for fremstilling av et medikament som har antipsykotisk og/eller antidrepressiv aktivitet.
Betegnelsen "halogen" refererer til et medlem av halogen-familien bestående av fluor, klor, brom og iod.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen blir fremstilt på følgende måte. Substituentene er som definert ovenfor dersom ikke annet er angitt.
En aldehyd med formelen
omsettes med en ortoformat i nærvær av en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre for å tilveiebringe (V) med formelen
hvori R3 er laverealkyl. Denne reaksjonen foregår vanligvis i et laverealkanol-oppløsningsmiddel så som etanol, metanol osv. ved en temperatur på 0 til 50°C i 10 til 24 timer.
Forbindelse V blir deretter omsatt med et fosforylerende middel så som trietylfosfitt og med bortrifluorideterat i et egnet oppløsningsmiddel så som diklormetan for å tilveiebringe forbindelse VI med formelen
Denne reaksjonen foregår vanligvis ved en temperatur på -25°C til romtemperatur i 10 til 30 timer.
Forbindelse VI blir omsatt med n-butyllitium eller andre egnede midler, så som litium diisopropylamid og tropinon med formelen
for å tilveiebringe forbindelse VII med formelen
Reaksjonen foregår vanligvis i et egnet oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran ved en temperatur på -78°C til romtemperatur i 10 til 30 timer.
Forbindelse VII blir omsatt med vandig HC1 i aceton ved tilbakeløp i 2 til 8 timer, for å tilveiebringe forbindelse VIII med formelen
Forbindelse VIII er mellomprodukter som generelt blir anvendt for fremstilling av målforbindelsene ifølge denne oppfinnelsen.
Fremstilling av forbindelsene der X er - 0-. Forbindelser med formelen
for anvendelse ved fremstilling av benzisoksazolsubstituerte forbindelser ifølge oppfinnelsen, kan bli fremstilt som følger. Forbindelse VIII blir omsatt med hydroksylamin-hydroklorid og ammoniumacetat for å tilveiebringe forbindelse med formelen
Denne reaksjonen foregår vanligvis ved tilbakeløp i 3 til 25 timer i nærvær av et oppløsningsmiddel så som vandig etanol, metanol osv.
Forbindelse IX blir cyklisert ved anvendelse av en base så som natriumhydroksid eller natriumetoksid oppvarmet ved tilbakeløp for å tilveiebringe forbindelse X med formelen Denne rekasjonen blir utført i et egnet oppløsningsmiddel så som etanol, metanol osv. i 2 til 10 timer.
Forbindelse X kan gjennomgå spaltning av metylgruppen ved omsetning av denne med vinylklorformat eller annet egnet demetylerende middel, og deretter oppvarming til tilbakeløp i nærvær av en sterk syre for å tilveiebringe forbindelse XI med formel
Reaksjonen med vinylklorformat foregår i et halogenert hydrokarbonoppløsningsmiddel så som 1,2-dikloretan eller kloroform i 2 til 10 timer. Reaksjonen med en sterk syre så som HC1, foregår også ved tilbakeløpstemperatur i et egnet oppløsningsmiddel så som etanol i 1 til 5 timer.
Forbindelse XI blir omsatt med kaliumkarbonat, og forbindelse XII med den generelle formelen
der Z er klor eller brom og n er 2, 3 eller 4, for å tilveiebringe målbenzisoksazoler med formelen
Denne reaksjonen foregår generelt i et egnet oppløsnings-middel så som acetonitril, dimetylformamid osv., eventuelt ved anvendelse av en katalytisk mengde kaliumiodid ved tilbakeløp i 10 til 30 timer.
Fremstilling av forbindelser der X er -N-
H
Forbindelser med formelen
for anvendelse ved fremstilling av indazoylsubstituerte forbindelser ifølge oppfinnelsen, kan bli fremstilt som følger. Forbindelse VIII blir omsatt med hydrazinhydrat under standardbetingelser i et egnet oppløsningsmiddel så som etanol eller metanol, for å tilveiebringe forbindelse XIII med formelen
Denne reaksjonen foregår vanligvis ved tilbakeløp i 4 til 20 timer.
Forbindelse XIII blir cyklisert ved omsetning av hydrazon og kaliumkarbonat i et egnet oppløsningsmiddel så som dimetylformamid for å tilveiebringe forbindelse XIV ifølge oppfinnelsen med formelen
Denne reaksjonen blir vanligvis utført ved 90" til tilbakeløp i 4 til 20 timer.
Forbindelse XIV blir omsatt med kaliumkarbonat og cyanogenbromid for å danne mellomprodukt XV med formel
Denne reaksjonen blir utført i et aprotisk oppløsningsmiddel så som dimetylformamid eller dimetylsulfoksid ved romtempera-turer i 2 til 20 timer.
Forbindelse XV blir deretter redusert ved hjelp av et metallhydrid, f.eks. med litiumaluminiumhydrid for å tilveiebringe forbindelse XVI med formelen
Denne reaksjonen blir vanligvis utført i et eterholdig oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller dietyleter ved tilbakeløp i 1 til 5 timer.
Forbindelse XVI, forløperen til målindazolene, omsettes med forbindelse XII for å tilveiebringe målindazolene ifølge oppfinnelsen med formelen
Denne reaksjonen foregår under vesentlig de samme betingel-sene som syntesen av benzisoksazolsubstituerte målforbindelser ifølge oppfinnelsen.
Fremstilling av forbindelser der X er - S-. Forbindelsene med formelen
for anvendelse ved fremstilling av benzisotiazolylforbindel-sene ifølge oppfinnelsen, kan bli fremstilt som følger.
Forbindelse VIII blir omsatt med svovel i en oppløsning av ammoniakk i et oppløsningsmiddel så som 2-metoksyetanol for å tilveiebringe forbindelse XVII med formelen
Denne reaksjonen foregår vanligvis ved en temperatur på omtrent 100 til 180°C i 2 til 5 timer.
Forbindelse XVII blir deretter omsatt med vinylklorformat og kaliumkarbonat ved tilbakeløp i et egnet oppløsningsmiddel så som dikloretan i 2 til 10 timer, og det resulterende produktet blir videre omsatt med HC1 i etnaol ved tilbakeløp i en standard spaltningsreaksjon for å danne forbindelse XVIII med formelen
Forbindelse XVIII, som er forløperen til målbenzisotiazolene blir alkylert på en måte som er lik alkyleringen av andre målforbindelser ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige for behandling av psykoser, i kraft av deres evne til å utløse en antipsykotisk respons i dyr. Antipsykotisk aktivitet blir bestemt i den klatrende museanalysen ved en fremgangsmåte som beskrevet av P. Protais, et al., Psychopharmacol., 50:1
(1976) og B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50:39 (1978).
CK-1 hannmus (23-27 g) blir huset sammen under standard laboratoriebetingelser. Musene blir individuelt plassert i ståltrådbur (10,2 cm x 25,4 cm) og gis en time for tilpasning og utforskning av de nye omgivelsene. Apomorfin blir deretter injisert subkutant ved 1,5 mg/kg, en dose som forårsaker klatring i alle individer i 30 minutter. Forbindelsene som blir testet for antipsykotisk aktivitet blir injisert intraperitonealt eller gitt som orale doser ved forskjellige tidsintervaller, f.eks. 30 minutter, 60 minutter osv., før administrering av apomorfin i en screeningsdose på 10-60 mg/kg.
For vurdering av klatringen, blir 3 avlesninger tatt 10, 20 og 30 minutter etter apomorfinadministreringen ifølge følgende skala:
Mus som alltid klatrer før injeksjon av apomorfin, blir utelukket.
Med fullt utviklet apomorfinklatring henger dyrene på burveggene, bevegelsesløse, over lenger tidsperioder. Klatringer som bare er forårsaket av motorstimulering, varer vanligvis bare noen få sekunder.
Antall klatrepoeng blir individuelt lagt sammen (maksimale poeng: 6 pr. mus over 3 avlesninger) og de totale poeng til kontrollgruppen (bærer intraperitonealt-apomorfin subkutan) blir satt til 100$. ED5Q-verdiene med 9556 konf idensgrenser, beregnet ved en lineær regresjonsanalyse av representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse samt et standard antipsykotisk middel, er presentert i tabell 1. Antipsykotisk respons oppnås når forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blir administrert til et individ som trenger slik behandling som en effektiv oral, parenteral eller intravenøs dose på fra 0,01 til 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag. For et bestemt individ, vil de spesifikke doseringsregimene bli justert ifølge det individuelle behovet, og den profesjonelle vurderingen av personen som administrerer eller som overvåker administråjsonen av ovennevnte forbindelse. Det er videre å bemerke at doseringene angitt heri bare utgjør eksempler, og de skal på ingen måte begrense utførelsen av oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også være nyttige for behandling av depresjon og/eller besettende-kompulsive forstyrrelser, i kraft av deres evne til å inhibere det nye opptaket av serotonin.
Noen forskere har foreslått at individer med serotonergisk hypofunksjon omfatter en biokjemisk undergruppe av deprimerte pasienter. Andre hevder at endret serotonergisk funksjon bestemmer forandringen som er assosiert med besettende-kompulsive forstyrrelser.
Denne aktiviteten blir bestemt i en analyse som måler serotoninopptaket i hel hjerne fra rotte og hypotalamiske synaptosomer. Analysen beskrevet nedenfor blir anvendt som en biokjemisk screening for potensielle antidepressive midler som blokkerer serotonin (5-hydroksytryptamin [5HT]) opptaket.
[<3>H]-5HT-transporten .er blitt karakterisert i sentralnerve-systemvevet, og funnet å være nyttbar, natrium og tempera-turavhengig, inhibert av ouabain, metabolske inhibitorer, tryptaminanaloger og tricykliske antidepressive midler.
PROSEDYRE
A. Dvr
Hann CR Wistar-rotter.
B. Reagenser
1. Krebs-Eenseleit bikarbonatbuffer, pE 7,4 (KHBB): Preparer en 1 liter batch inneholdende følgende salter:
Batchen blir utluftet i 60 minutter med 95$ 02/5# C02, pE blir undersøkt for å forsikre at den er på 7,4 ± 0,1. 2. Tilsett 0,32 M sukrose: 29,9 g sukrose, q.s. til 200 ml. 3. En o,l mM stamoppløsning av serotoninkreatinin SO4 blir dannet i 0,01 N EC1. Dette blir anvendt for å fortynne den spesifikke aktiviteten til radiomerket 5ET. 4. 5-[l,2-^E(N)]-hydroksytryptamin-kreatininsulfat (serotonin) spesifikk aktivitet 20-30 Ci/mmol blir anvendt.
Den endelige ønskede konsentrasjonen av <3>H-5HT i analysen er 50 nM. Fortynningsfaktoren er 0,8. KHBB blir gjort opp for å inneholde 62,5 nM [<3>H]-5HT.
Tilsett til 100 ml KHBB. 5. For de fleste analysene blir en ImM stamoppløsning av testforbindelsen laget i et egnet oppløsningsmiddel og fortynnet i serie, slik at sluttkonsentrasjonen i analysen varierer fra 2 x 10~<8> til 2 x 10~<5>M. Syv konsentrasjoner blir anvendt for hver analyse.
C. PREPARERING AV VEV
Hann Wistar-rotter blir avlivet, og hjernen blir hurtig fjernet. Enten blir hel hjerne minus cerebella eller hypothalmus veid og homogenisert i 9 volumer iskald 0,32 M sukrose ved anvendelse av en Potter-Elvejhem-homogenisator. Homogenatet blir sentrifugert ved 1000 g i 10 minutter ved 0-4°C. Supernatanten (S-^) blir dekantert og anvendt for opptaksbestemmelse.
D. ANALYSE
800 pl KHBB + [3H]-5HT
20 jjI bærer eller hensiktsmessig medikament
200 >il vevssuspensjonskonsentrasjon
Rørene blir inkubert ved 37°C under en 955602/5$ C02 atmosfære i 5 minutter. I hver analyse ble 3 rør inkubert med 20 pl bærer ved 0°C i et isbad. Etter inkubasjonen ble alle rørene øyeblikkelig sentrifugert ved 4000 g i 10 minutter. Supern-natantfluidet blir suget av og pelletene løst opp ved tilsetning av 1 ml solubiliseringsmiddel (Triton X-100 og 50% etanol, 1:4 v/v). Rørene blir grundiog vortex-behandlet, dekantert i scintillasjonsbeholdere og tellet i 10 ml Liquiscint-scintillasjonstellecoctail. Aktivt opptak er forskjellen mellom cpm ved 37°C og 0°C. Prosent inhibisjon ved hver medikamentkonsentrasjon er gjennomsnittet av tre bestemmelser. ICsø-verdiene er avledet fra log-probit-analysene.
Resultatene fra denne analysen for representative forbindelser ifølge denne oppfinnelsen samt referanseforbindel-sene, er presentert i tabell 2.
Antidepressiv respons oppnås når forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blir administrert til et individ som krever slik behandling som en effektiv oral, parenteral eller intravenøs dose på fra 1 til 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag. For et spesielt individ kan de spesifikke doseringsregimene bli justert ifølge det individuelle behovet og den profesjonelle vurderingen av personen som administrerer, eller som overvåker administreringen av den ovennevnte forbindelsen. Det er videre å bemerke at doseringene angitt heri bare angir eksempler, og at de ikke i noen grad begrenser rammen av oppfinnelsen.
Effektive mengder av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli administrert til et individ ved hvilke som helst av de forskjellige metodene, for eksempel oralt som i kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner, og i noen tilfeller intravenøst i form av sterile oppløsninger.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, som i seg selv er effektive, kan bli formulert og administrert i form av deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, for å oppnå stabilitet, hensiktsmessig ved krystallisering, øket oppløselighet o.l.
Foretrukne farmasøytiske akseptable addisjonssalter omfatter salter av uorganiske syrer så som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og perklorsyre; samt organiske syrer så som tartarsyre; sitronsyre, eddiksyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre og oksalsyre.
De aktive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli administrert oralt, for eksempel med et inert for-tynn i ngsm i ddel , eller med en spiselig bærer. De kan være innesluttet i gelatinkapsler eller komprimert til tabletter. For oral terapeutisk administrering, kan forbindelsene bli inkorporert med eksipienter og anvendt i form av tabletter, trocheer, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, vafler, tyggegummi o.l. Disse preparatene bør inneholde minst 0,556 aktiv forbindelse, men kan bli variert avhengig av den bestemte formen, og kan hensiktsmessig være mellom 4# til omtrent 7556 av vekten til enheten. Mengde av forbindelse som er tilstede i en slik sammensetning, er slik at en egnet dosering vil bli oppnådd. Foretrukne sammensetninger og preparater ifølge foreliggende oppfinnelse, blir fremstilt slik at en oral doseringsenhetsform inneholder mellom 1,0-300 mg aktiv forbindelse.
Tabletter, piller, kapsler, trocheer o.l. kan også inneholde følgende ingredienser: et bindemiddel slik som mikrokrystal-linsk cellulose, gummitragakant eller gelatin; en eksipient så som stivelse eller laktose, et oppløsningsmiddel så som alginsyre, Primogel™, maisstivelse og lignende; et smøremid-del så som magnesiumstearat eller Sterotex<®>; et glidemiddel så som kolloidat silisiumdioksid; og et søtningsmiddel så som sukrose eller sakkarin, eller et smaksmiddel så som pepper-mynte, metylsalicylat eller appelsinsmak, kan bli tilsatt. Når doseringsenhetsformen er en kapsel, kan den inneholde, i tillegg til materialer av ovennevnte type, en flytende bærer så som fettolje. Andre doseringsenhetsformer kan inneholde andre forskjellige materialer som modifiserer den fysiske formen av doseringsenheten, for eksempel belegg. Tabletter eller piller kan bli belagt med sukker, shellac eller andre for invortes bruk beleggsmidler. En sirup kan i tillegg til de aktive forbindelsene inneholde sukkrose som et søtnings-middel, og visse konserveringsmidler, farvestoffer og smaksstoffer. Materialer anvendt for fremstilling av disse forskjellige sammensetningene, bør være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i mengdene som blir anvendt.
For parenteral terapeutisk administrering kan de aktive forbindelsene ifølge forbindelsen bli inkorporert i en oppløsning eller suspensjon. Disse preparatene bør inneholde minst 0,1% av ovennevnte forbindelse, men kan bli variert mellom 0,5 og omtrent 30$ av vekten derav. Mengden av aktiv forbindelse i slike sammensetninger, er slik at en egnet dosering vil bli oppnådd. Foretrukne sammensetninger og preparater ifølge foreliggende oppfinnelse, blir fremstilt slik at en parenteral doseringsenhet inneholder mellom 0,5 til 100 mg aktiv forbindelse.
Oppløsningene eller suspensjonene kan også omfatte følgende komponenter; et sterilt fortynningsmiddel så som vann for injeksjon, saltvannsoppløsning, fikserte oljer, polyetylen-glykoler, glyserin, propylenglykol eller andre syntetiske oppløsningsmidler; antibakterielle midler så som benzylalko-hol eller metylparabener; antioksideringsmidler så som askorbinsyre eller natriumbisulfitt; chelaterende midler så som etylendiamintetraeddiksyre; buffere så som acetater, citrater eller fosfater, og midler for justering av tonisite-ten, så som natriumklorid eller dekstrose. Det parenterale preparatet kan bli innesluttet i ampuller, engangssprøyter eller flerdosebeholdere fremstilt av glass eller plast. Nedenfor følger vanlige eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen som kan bli fremstilt ved å følge frmegangs-måtene for fremstilling som er beskrevet tidligere: [4-[2-[3-[6-fluor-l, 2-benzisotiazol-3-yl] -8-azabicyklo-[3.2.1]oktan-8-yl]propoksy]-3-roetoksyfenyl]etanon;
[4-[2-[3-[6-fluor-l, 2-benzisoksazol-3-yl] -8-azabicyklo-[3.2.1]oktan-8-yl]propoksy]-2-metoksyfenyl]etanon;
[4-[2-[3-[6-fluor-l, 2-benzisoksazol-3-yl] -8-azabicyklo-[3.2.1]oktan-8-yl]propoksy]-2-metoksyfenyl]etanon;
[4-[2-[3-[6-fluor-l, 2-benzisoksazol-3-yl] -8-azabicyklo-[3.2.1]oktan-8-yl]propoksy]-3-metylaminofenyl]etan;on
N-[4-[2-[6-fluor-l, 2-benzi soksazol-3-yl] -8-azabicyklo-[3.2.1]oktan-8-yl]propoksy]-3-metoksyfenyl]acetamid;
[4-[2-[3-[6-klor-l , 2-benzi s ok sazol-3-yl] -8-azabicyklo-[3.2.1]oktan-8-yl]propoksy]-3-metoksyfenyl]etanon;
[4-[2-[3-[6-fluor-l, 2-benzi soksazol -3-yl] -8-azabicyklo-[3.2.l]oktan-8-yl]propoksy]-3-metoksybenzonitril;
[4-[2-[3-[6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl]-8-azabicyklo-[3.2.1]oktan-8-yl]propoksy]-3-bromfenyl]etanon;
[4-[2-[3-[6-fluor-l, 2-benzisoksazol-3-yl]-8-azabicyklo-[3.2.1]oktan-8-yl]propoksy]-3-metylmerkaptofenyl]etanon;
[4-[2-[3-[6-fluor-l, 2-benzi sot iazol-3-yl] -8-azabicyklo-[3.2.1.]oktan-8-yl]butoksy]-3-metoksyfenyl]etanon
[4-[2-[3-[6-fluor-l, 2-benzi sot i azol-3-yl] -8-azabicyklo-[3.2.1.]oktan-8-yl]etoksy]-3-metoksyfenyl]etanon og
[4-[2-[3-[6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl]-8-azabicyklo-[3.2.1]oktan-8-yl]propoksyl]fenyl]etanon.
Følgende eksempler skal være illustrerende. Alle tempera-turene er angitt i °C, dersom ikke annet er angitt.
EKSEMPEL 1
a. Dietvl- l-( 2- fluorfenvl)- l- metoksvmetan- fosfonat
Borontrifluorideterat (71 g) ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av 2-fluorbenzaldehyd-dimetylacetal (81 g) og trietylfosf itt (79 g) i 950 ml diklormetan ved -25° C. Den resulterende oppløsningen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 20 timer. Vann ble tilsatt, og blandingen ble grundig omrørt i 10 minutter. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert til en væske. Rensing ved HPLC på silikagel (eluering med diklormetan, etterfulgt av 1:1 etylacetat-diklormetan) ga 96,9 g dietyl-l-(2-fluorfenyl)-l-metoksy-metanfosfonat, som en væske.
b. ( 2- fluorfenvlU8- metvl- 8- azabicyklo T3. 2. 11-oktan- 3- vlImetanon
Dletyl-l-(2-fluorfenyl)-l-metoksymetan-fosfonat (96 g) ble løst opp i tetrahydrofuran (THF) (1600 ml). Oppløsningen ble avkjølt til -78°C og n-butyllitium (n-BuLi) (172 ml av 2,5 M oppløsning i heksan) ble dråpevis tilsatt i en hastighet, slik at temperaturen aldri gikk over -65"C. Den resulterende oppløsningen ble omrørt i 1 timer. Tropinon (44 g) løst opp i THF (100 ml) ble deretter dråpevis sakte tilsatt til reaksjonsblandingen. Etter fullført tilsetning ble blandingen sakte oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt overnatt. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, lagene ble separert og det organiske laget ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe en olje. Oljen ble løst opp i aceton (2 1). Vann (350 ml) og konsentrert HC1 (18 ml) ble tilsatt, og blandingen ble tilbakestrømmet i 3 timer. Aceton ble fjernet i vakuum, og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat, gjort basisk med K2CO3, og produktet ble ekstrahert inn i diklormetan. De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann, tørket over Mgg04, filtrert og konsentrert til 72 g (2-fluorfenyl)(8-metyl-8-azabicyklo-[3.2.l]oktan-3-yl)metanon som et fast stoff.
c. Z-( 2- fluorfenvl)( 8- metvl- 8- azabicvklor3. 2. l1 oktan- 3- vl) metanonoksim- hydroklorid
En blaning av (2-fluorfenyl)(8-metyl-8-azabicyklo-[3.2.1]oktan-3-yl)metanon (29,5 g), hydroksylamin-hydroklorid (16,5 g) og amoniumacetat (27,5 g) ble oppvarmet i 80 ml tilbakestrømmende etanol-vann (3:1 blanding) i 19 timer. Blandingen ble avkjølt, og det presipiterte produktet ble samlet (25,2 g).
d. 3-( 1. 2- benzisoksazol- 3- yl)- 8- metyl- 8-azabicyklor3. 2. lloktan- hvdroklorid- monohvdrat
En oppløsning av (2-fluorfenyl )(8-metyl-8-azabicyklo-[3.2.1]oktan-3-yl)metanonoksim (14 g) i 56 ml 10$ natrium-hydroksidoppløsning og 140 ml etanol, ble oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer. Den resulterende oppløsningen ble avkjølt, fortynnet med vann, og produktet ble ekstrahert inn i diklormetan. De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe 13,1 g av en olje. Råproduktet ble løst opp i metanol og surgjort. Volumet til oppløsningsmid-let ble redusert, etylacetat ble tilsatt og produktet krystallisert fra oppløsningen. Produktet ble samlet ved filtrering, ga 5,5 g 3-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.l]oktan-hydroklorid-monohydrat, som krystal-ler, sm.pkt. 232-233°C.
Analyse:
Beregnet for C15H2i<C>IN202: 60,70$C 7,13$H 9,44$N Funnet: 60,83$ 6,78$E 9,42$N
e. 3-( 1, 2- benzlsoksazol- 3- vl)- 8- azabicyklo- f3. 2. lloktan-hydroklorid
Vinylklorformat (3,6 g) ble dråpevis tilsatt til en oppløs-ning av 3-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.-1]oktan (6,0 g) i 125 ml 1,2-dikloretan ved 0°C. Den resulterende suspensjonen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer, oppløsningen ble avkjølt, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble suspendert i 125 ml metanol og surgjort med HC1 i isopropanol (til omtrent en pH på 1), og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, og 3,9 g 3-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-hydroklorid krystallisert, sm.pkt. 264-268° C.
Analyse:
Beregnet for C14<H>17<C>IN20: 63,51$C 6,47$H 10,58$N Funnet: 63,67$C 6,51$H 10,42$N f. r4- r4- T3- l" l . 2- benzi soksazol- 3- vl~ l- 8- azabicyklor3. 2. 11-oktan- 8- yllbutoksyl - 3- metoksyfenylletanon- hydroklorid
En blanding av 3-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-8-azabicyklo-[3.2.1]oktan (3,7 g), 4-(4-brombutoksy)-3-metoksyfenyl-etanon (5,3 g), og kaliumkarbonat (4,5 g) ble oppvarmet i 65 ml tilbakestrømmende acetonitril i 22 timer. Den resulterende blandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter filtrert. Filtratet ble fortynnet med diklormetan, og deretter vasket sekvensielt med vann og saltvann, tørket over K2CO3, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe 7,1 g råprodukt. Rensing ved HPLC på silikagel (eluering med etylacetat) ga 4,6 g av produktet som en olje. Oljen ble løst opp i varm etanol og behandlet med en oppløsning av HC1 i isopropanol. Isopropyleter ble tilsatt til oppløsningen, og hydrokloridet ble krystallisert. Filtrering ga 4,48 g [4-[4-[3-[l ,2-benz i soksazol-3-yl]-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-yl]butoksy]-3-metoksyfenyl]etanon-hydroklorid, sm.pkt. 216,5-218°C.
Analyse:
Beregnet for C27<E>33CIN2O4: 66,86$ 6,86$E 5,78$N Funnet: 66,78$C 7,11$E 5,35$N
EKSEMPEL 2
a. Dietvl- l-( 2. 4- difluorfenyl)- l- metoksvmetan- fosfonat
Bortrifluorideterat (86 g) ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av 2,4-difluorbenzaldehyd-dimetylacetal (114 g) og trietylfosf itt (101 g) i 1,21 diklormetan ved -25°C. Den resulterende oppløsningen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 20 timer. Vann ble tilsatt, og blandingen ble kraftig omrørt i 10 minutter. Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert til en væske. Rensing ved EPLC på siligagel (eluering med diklormetan, etterfulgt av 5$ etylacetat-diklormetan) ga 136 g dietyl-l-(2,4-difluorfenyl)-l-metoksy-metanfosfonat, som en væske.
b. ( 2. 4- difluorfenylU8- metyl- 8- azabicvklor3. 2. Il -
oktan- 3- vl) metanon- hydroklorid
Dietyl-l-(2,4-difluorfenyl))-l-metoksymetan-fosfonat (76 g) ble løst opp i THF (1600 ml). Oppløsningen ble avkjølt til-78°C og n-BuLi (103,4 ml av en 2,5 M oppløsning i heksan) ble dråpevis tilsatt ved en rate, slik at temperaturen aldri steg over -65°C. Den resulterende oppløsningen ble omrørt i 1 time. Tropinon (32,7 g) løst opp i THF (100 ml) ble deretter sakte dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen. Etter fullført tilsetning, ble blandingen sakte oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt overnatt. En mettet NaCl oppløsning (1,5 1) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Lagene ble separert, og det organiske laget ble oppsamlet og tørket over MgSO^ Oppløsningsmidlet ble fjernet via roterende avdampning for å tilveiebringe en olje (73 g). Denne oljen (38 g) ble oppløst i aceton (2L). Vann (350 ml) og konsentrert HC1 (182 ml) ble tilsatt sakte, og blandingen ble tilbakestrømmet i 3 timer. Acetonet ble fjernet via roterende avdampning. Det vandige residiet som var igjen, ble ekstrahert med etylacetat, gjort basisk med K2CO3, ekstrahert med diklormetan (DCM) og tørket over MgS04. Avdampning av oppløsningsmidlet ga 31,3 g av en olje som stivnet. En del av dette faste stoffet (3 g) ble løst opp i etanol (75 ml). Etanolisk HC1 ble tilsatt til oppløsningen var surgjort. Etyleter (75 ml) ble tilsatt, og produktsaltet (2,65 g, sm.pkt. 224-225°C) presipiterte fra oppløsningen.
Analyse:
Beregnet for C15H18CIF2N0: 59,70#C 6,01$H 4,64$N Funnet: 59,52#C 5,87$H 4,55$N
c. Z-( 2. 4- difluorfenyl)( 8- metyl- 8- azabicvklor3. 2. 11 oktan- 3- yl) metanon- oksim- hydroklorid
En blanding av (2,4-difluorfenyl)(8-metyl-8-azabicyklo-[3.2.1]oktan-3-yl )metanon (20 g), hydroksyalamin-hydroklorid
(10,6 g) og ammoniumacetat (18,7 g) ble oppvarmet 1 67,5 ml til tilbakestrømmende etanol-vann (3,2 blanding) i 19 timer. Blandingen ble konsentrert til omtrent halvparten av det opprinnelige volumet, og det presipiterte faste stoffet (21 g) ble samlet opp.
d. 3- f6- fluor- 1. 2- benzisoksazol- 3- yll- 8- metyl- 8-azabicyklor3. 2. 11oktan- hvdroklorid
En blanding av (E)-(2,4-difluorfenyl)(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-3-yl]metanonoksim (18 g), 10$ NaOH (36,4 ml) og etanol (150 ml) ble tilbakestrømmet i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert på den roterende avdamperen. Blandingen ble fortynnet med H20 (500 ml) og ekstrahert med etyleter (2 x 1 1). Eterekstraktet ble tørket med MgS04 og konsentrert for å tilveiebringe en olje (13,6
g) som stivnet ved henstand i flere timer. En del av dette faste stoffet (3,0 g) ble løst opp i etanol og etanolisk HC1
ble dråpevis tilsatt helt til oppløsningen var surgjort. 2,1 g 3-[6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl]-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-hydroklorid, sm.pkt. 269-27CC, presipiterte fra oppløsningen.
Analyse:
Beregnet for C15<H>17<F>N20-HC1: 60,71$C 6,11$H 9,44$N Funnet: 60,83$C 6,17$H 9,33$N
e. 3-( 6- fluor- l. 2- benzisoksazol- 3- yl1-8-azabicyklor3. 2. Iloktan- hvdroklorid
Vinylkloroformat (2,9 g) ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av 3-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan (5,6 g) og kaliumkarbonat (3,6 g) i 125 ml av 1,2-dikloretan ved 0°C. Den resulterende suspensjonen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer, oppløsningen ble avkjølt og oppløsningsmidlet ble Tjernet i vakuum. Resten ble suspendert i 125 ml etanol og surgjort med HC1 i etanol (til omtrent en pH på 1), og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble avkjølt, og 3,6 g 3-(6-fluor-1 , 2-benzisoksazol-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.l]oktan-hydroklorid, sm.pkt. 248-250°C, krystallisert ut av oppløs-ningen .
Analyse:
Beregnet for C14E16CIFN20: 59,46#C 5,71$E 9,91$N Funnet: 59 .5956C 5,73$H 9,83$N
f. T4- r3- f3- r6- fluor- 1. 2- benzisoksazol- 3- yll- 8-azabicvklo- r3. 2 . l" loktan- 8- yll - 3- metoksyfenylletanon
En blanding av 3-[6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl]-8-azabicyklo[3.2.l]oktan (3,3 g), K2C03 (2,21 g), 4-(3-klorpropoksy)-3-met oksyf enyl-etanon (3,9 g) og acetonitril (150 ml) ble tilbakestrømmet i 18 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble avdampet under redusert trykk. Resten ble renset under anvendelse av Prep 500 kromatofgrafi (5$ metanol/l$ trietylamin/94$ DCM) for å tilveiebringe 3,4 g av en olje. Oljen ble løst opp i etanol (40 ml) og etanolisk HC1 ble tilsatt helt til oppløsningen var sur. Etyleter (omtrent 100 ml) ble tilsatt og 2,4 g [4-[3-[3-[6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl]-8-azabi cyklo[3.2.1] okt an-8-yl] propoksy] -3-metoksyfenyl]etanon-hydroklorid presipiterte fra oppløsningen som et fast stoff, sm.pkt. 219-220°C.
Analyse:
Beregnet for C2£,<H>3oCIFN204: 63,86$C 6.185&H 5,73$N Funnet: 63,69$C 6,09$H 5,60$N
EKSEMPEL 3
r4- r3- f3- ri. 2- benzisoksazol- 3- vll- 8- azabicyklor3. 2. 11 oktan- 8- yllpropoksy]- 3- metoksyfenylletanon- fumarat
En blanding av 3-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-8-azabicyklo-[3.2.1]oktan (3,2 g), 4-(3-klorpropoksy)-3-metoksyfenylfenyl-etanon (4,0 g), kaliumkarbonat (3,9 g) og en katalytisk mengde kaliumiodid ble oppvarmet i 60 ml tilbakestrømmende acetonitril i 19 timer. Den resulterende blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann og ekstrahert inn i diklormetan. Det organiske laget ble vasket med et saltvann, tørket med MgS04, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe 7,1 g av en olje som ble løst opp i dietyleter og surgjort med EC1 isopropanol. Det faste stoffet ble samlet ved filtrering, suspendert i vann og gjort basisk med 10% NaOH oppløsning. Produktet ble ekstrahert inn i diklormetan og deretter vasket sekvensielt med vann og saltvann, tørket over K2CO3, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe 4,0 g råprodukt. Rensing ved HPLC på silikagel (eluering med etylacetat) ga 2,7 g produkt som en olje. Oljen (2,5 g) ble løst opp i varm etanol, og ble behandlet med en ekvivalent mengde fumarsyre. Isopropyleter ble tilsatt til oppløsningen, og fumarat ble krystallisert. Filtrering ga 2,85 g [4-[3-[3-[1,2-benzisoksazol-3-yl]-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-yl]propoksy] -3-metoksyfenyl]etanon-fumarat, sm.pkt. 176-178°C.
Analyse:
Beregnet for C3oH34N208: 65,445éC 6,22#B 5.09&N Funnet: 65,11#C 6,25#H 5,06#N
EKSEMPEL 4
r4- f2- r3-( 6- f luor- 1 ^- benzisoksazol- S- yll- S- azabicyk-lofS. 2. Iloktan- 8- yll- 3- metoksyfenylletanon- fumarat
En blanding av 3-[6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl]-8-azabicyklo[3.2.1]oktan (3,0 g), 4-(2-kloretoksy)-3-metoksyfenyl-etanon (3,6 g), og kaliumkarbonat (2,2 g) ble oppvarmet i 200 ml tilbakestrømmende acetonitril i 22 timer. Den resulterende blandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset ved HPLC på silikagel (eluering med trietylamin-metanol-etylacetat), for å tilveiebringe 2,6 g produkt som en olje. Oljen ble løst opp i metanol, og fumarsyre (0,76 g) ble tilsatt. Produktet krystalliserte fra oppløsningen ved tilsetning av etyleter for å tilveiebringe 2,0 g [4.[2-[3-[6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl] -8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-yl]etoksy]-3-metoksyfe-nyl]etanon-fumarat som et pulver, sm.pkt. 171-172°C. Analyse: Beregnet for C2gH31FN208: 62,815éC 5,63&H 5,05#N Funnet: 62,69#C 5,61#H 5,02#N
EKSEMPEL 5
f4- f2- f3- fl. 2- benzisoksazol- 3- yll- 8- azabicyklof3. 2. li oktan-8- ylletoksy]- 3- metoksyfenyl] etanon- fumarat
En blanding av 3-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-8-azabicyklo-[3.2.1]oktan(3,4 g), 4-(2-kloretoksy)-3-metoksyfenyl-etanon (4,1 g) kaliumkarbonat (4,1 g) og en katalytisk mengde kaliumiodid ble oppvarmet i 60 ml tilbakestrømmende acetonitril i 19 timer. Den resulterende blandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble løst opp i dietyleter og surgjort med HC1 i isopropanol. Det faste stoffet ble samlet ved filtrering, suspendert i vann og gjort basisk med 10% NaOH-oppløsning. Produktet ble ekstrahert inn i diklormetan, og deretter vasket sekvensielt med vann og saltvann, tørket over K2CO3, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe 4,7 g råprodukt. Rensing ved HPLC på silikagel (eluering med etylacetat) ga 2,8 g produkt som en olje. Oljen (2,55 g) ble løst opp i varm etanol, og oppløsningen ble behandlet med en ekvivalent mengde fumarsyre. Isopropyleter ble tilsatt til oppløsningen, og fumaratet ble krystallisert. Filtrering av 2,95 g [4-[2-[3-[l,2-benzisoksazol-3-yl]-8-azabicyklo-[3.2.1]oktan-8-yl]etoksy]-3-metoksyfenyl]etanon-fumarat, sm.pkt.: 182-183,5°C.
Analyse:
Beregnet for C29<H>32<N>2OS: 64,91#C 6,01#H 5,22#N Funnet: 64.925ÉC 6 .025ÉH 5,20#N
EKSEMPEL 6
f 4 - F 4- f 3- f 6- f luor- 1. 2- benzi soksazol- 3- vl" l- 8- azabi cvkle-f3. 2. 11 oktan- 8- vl" lbutoksyl - 3- metoksyf enyll etanon- fumarat En blanding av 3-(6?-f luor-1,2-benzisoksazol-3-yl )-8-azabicyklo[3.2.1]oktan (3,5 g), 4-(4-brombutoksy)-3-metoksyfenyl-etanon (5,1 g), og kaliumkarbonat (2,4 g) ble oppvarmet i 200 ml tilbakestrømmende acetonitril i 22 timer. Den resulterende blandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset ved HPLC på silikagel (eluering med trietylamin-metanol-etylacetat) for å tilveiebringe 5,3 g produkt som en olje. Oljen ble løst opp i metanol og fumarsyre (1,4 g) ble tilsatt. Produktet krystalliserte ved tilsetning av etyleter for tilveiebringing av 4,2 g [4-[4-[3-[6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl]-8-azabicyklo [3 . 2 .1] oktan-8-yl]butoksy] -3-met oksyf enyl] etanon-fumarat som et pulver, sm.pkt. 139-141°C.
Analyse:
Beregnet for C31<H>35FN208: 63,90#C 6,07#H 4,8l£N Funnet: 63,68#C 5,95#H 4,96#N
EKSEMPEL 7
3-( lH- indazol- 3- yl)- 8- metvl- 8- azabicyklor3. 2. 11 oktan
En blanding (2-fluorfenyl)(8-metyl-8-azabicyklo-[3.2.1]oktan-3-yl) metanon (24,m6 g), hydrazin-hydrat (14,4 ml) og etanol (250 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i fire timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert til en olje. Denne resten ble løst opp i demetylformamid (DMF) (250 ml). Kaliumkarbonat (28 g) ble tilsatt til blandingen som deretter ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble avkjølt of filtrert, og DMF ble fjernet i vakuum. Resten ble løst opp i etanol og 5,2 g 3-(lH-indazol-3-yl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.l]oktan presipiterte fra oppløsningen som et pulver, sm.pkt. 191-192°C.
Analyse:
Beregnet for C15<H>19<N>3: 74,64£C 7,95#H 17,41*N Funnet: 74,535éC 8,02#H 17.21S6N b. 3-( lH- indazol- 3- yl )- 8- azabicyklof3. 2. 1"! oktan Cyanogenbromid (18,2 g) ble tilsatt i en porsjon til en suspensjon av (lH-indazol-3-yl)-8-metyl-8-azabicyklo-[3.2.1]oktan (20,7 g) og kaliumkarbonat (23,7 g) i 340 ml DMF ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 2 timer og ble deretter fortynnet med vann, og produktet ble ekstrahert inn i etylacetat. Kombinerte organiske lag ble vasket med vann og saltvann, tørket over MgSC>4, filtrert og konsentrert for tilveiebringing av 22,2 g av en olje. Triturering med etylacetat-heksaner tilveiebragte 11,9 g av et fast stoff. ;En del av ovennevnte cyanamid (6,8 g) i 130 ml THF ved 0°C, ble dråpevis behandlet med litiumaluminiumhydrid (IM i THF, 57 ml). Den resulterende blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time og deretter avkjølt til 0°C og stoppet med vann. Blandingen ble fortynnet med 7 ml 2056 NaOH-oppløsning og 7 ml vann. Natriumsulfat ble tilsatt, blandingen ble filtrert, og filtratet konsentrert for tilveiebringing av 6,2 g av et skum som ble alkylert uten ytterligere rensing. ;c. T4- f3- r3- riH- indazol- 3- vll- 8- azabicyklof3. 2. 11 oktan-8- yllpropoksy]- 3- metoksyfenylletanon ;En blanding av 3-(lH-indazol-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.l]oktan (5,46 g), 4-(3-klorpropoksy)-3-metoksyfenyl-etanon (6,4 g), kaliumkarbonat (6,6 g), og en katalytisk mengde kaliumiodid ble oppvarmet i 100 ml tilbakestrømmende acetonitril i 17 timer. Den resulterende blandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble løst opp i 6N HCl-oppløsning og ekstrahert med etylacetat. Det vandige laget ble gjort basisk med 1056 NaOH-oppløsning, og produktet ble ekstrahert inn i diklormetan. Kombinerte organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over K2CO3, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe 7,0 g av et skum. Rensing ved HPLC på silikagel (opprinnelig eluering med etylacetat, og deretter 1056 metanol-9056 etylacetat) ga 4,2 g av produktet som et skum. Skummet krystalliserte ved tilsetning av etylacetat, og det faste stoffet ble deretter omkrystallisert fra etylacetatheksaner, for tilveiebringing av 2,8 g [4-[3-[3-[lH-indazol-3-yl]-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-yl]propoksyl]-3-metoksyfenyl]etanon, som et pulver, sm.pkt. 173-175'C. ;Analyse: ;Beregnet for C26<H>31N303: 72,0356 7.2156E 9,6956N Funnet: 71 ,6956C 7 .1456H 9 .6456N ;EKSEMPEL 8 ;r4- r2- r3- riH- indazol- 3- yll- 8- azabicyklof3. 2. 11oktan- 8- yl-etoksyl- 3- metoksyfenylletanol ;En blanding av 3-(lH-indazol-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.l]oktan (4,1 g), 4-(2-kloretoksy)-3-metoksyfenyletanon (5,9 g) og kaliumkarbonat (2,7 g) ble oppvarmet i 125 ml tilbakestrøm-mende acetonitril i 22 timer. Den resulterende blandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset ved HPLC på silkagel (eluering med trietylamin-metanol-etylacetat) for å tilveiebringe 2,3 g av produktet som en olje. Oljen ble løst opp i etylacetat, og produktet krystalliserte og ga 1,6 g [4-[2-[3-[lH-indazol-3-yl] -8-azabicyklo[3 .2 .1] oktan-8-yl] etoksy]-3-metoksyfenyl]-etanon som et pulver, sm.pkt. 154-155°C. ;Analyse: ;Beregnet for C25H2g<N>303: 71,5656c 6.9856H 10 ,0256N Funnet: 71 ,4256C 6,95#H 9 ,9856N ;EKSEMPEL 9 ;r4- r4- r3- riH- indazol- 3- vl]- 8- azabicykloT3. 2. 11 oktan ;- 8- yllbutoksvl- 3- metoksyfenylletanon- fumarat- hemihydrat ;En blanding av 3-(lH-indazol-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan (3,1 g), 4-(4-brombutoksy)-3-metoksyfenyl-etanon (4,52 g) og kaliumkarbonat (3,7 g) ble oppvarmet i 56 ml tilbakestrøm-mende acetonitril i 22 timer. Den resulterende "blandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter filtrert. Filtratet ble fortynnet med diklormetan, og deretter vasket sekvensielt med vann og saltvann, tørket over K2CO3, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe 6,0 g av råproduktet. Rensing ved HPLC på silikagel (eluering med trietylamin-metanol-etylacetat) ga 3,4 g produkt som en olje. Oljen ble løst opp i etanol, og oppløsningen ble behandlet med en ekvivalent mengde fumarsyre. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og det resulterende skummet ble krystallisert fra vann, og ga 3,3 g [4-[4-[3-[lH-indazol-3-yl] -8-azabicyklo[3 . 2 . l]oktan-8-yl]butoksy]-3-metoksyfenyl]etanon-fumarathemihydrat som et pulver, sm.pkt. 170-173°C. ;Analyse: ;Beregnet for 03^37^07 • 0 , 5H20: 65,025éC 6,695éH 7,34?éN Funnet: 65.0856C 6,745éH 7 ,225éN ;EKSEMPEL 10 ;a. 3-( 6- fluor- lH- indazol- 3- yl)-8-metvl-8- azabicyklo f3. 2. li oktan ;En blanding av (2,4-difluorfenyl)(8-metyl-8-azabicyklo-[3.2.1]oktan-3-yl)-metanon (31,2 g), hydrazin-hydrat (14,2 ml) og etanol (300 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur, konsentrert, fortynnet med vann og ekstrahert inn i en 1:4 blanding av isopropanol-kloroform. Konsentrasjonen ga 27 g av en olje. En del av denne resten (17,7 g) ble løst opp i DMF (180 ml). Kaliumkarbonat (16,8 g) ble tilsatt til blandingen som deretter ble oppvarmet ved tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert og DMF ble fjernet i vakuum. Resten ble fortynnet med vann og produktet ble ekstrahert inn i isopropanol-kloroform (1:4). De kombinerte organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe 18 g av råproduktet. Rensing ved HPLC (eluering med etylacetat-metanol-trietylamin) ga 7,3 g produkt. ;b. 3-( 6- fluor- lH- indazol- 3- vl)- 8- azabicvklor3. 2. li oktan Cyanogenbromid (11,4 g) ble tilsatt 1 en porsjon til en suspensjon av (6-fluor-lH-indazol-3-yl)-B-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan (23,4 g) og kaliumkarbonat (14,4 g) i 200 ml DMF ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 18 timer, filtrert og konsentrert. Vann ble tilsatt til resten, og produktet ble ekstrahert i isopropanol-kloroform (1:4). Det kombinerte organiske lag ble tørket over MgSC"4, filtrert og konsentrert. Resten ble renset ved HPLC (eluering med etylacetat-metanol-trietylamin), og ga 4,5 g cyanamid-mellomprodukt. ;Cyanamidet (14,3 g) i 125 ml THF ved 0°C ble behandlet dråpevis med litiumaluminiumhydrid (1 M i THF, 105 ml). Den resulterende blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time, og deretter avkjølt til 0°C og stoppet med vann. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert. Vann ble tilsatt, og produktet ble ekstrahert inn i isopropanol-dietyleter (1:4). De kombinerte organiske forbindelsene ble tørket over MgSC<4, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe 10,6 g produkt som ble alkylert uten rensing. ;c. P4- r2- r3- r6- fluor- lH- indazol- 3- yll- 8- azabicyklo-[ 3 . 2 . 11oktan- 8- yl] etoksyl- 3- metoksyfenylletanon ;En blanding av 3-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-8-azabicyklo-[3.2.1]oktan (3,8 g), 4-(2-kloretoksy)-3-metoksyfenyl-etanon (4,8 g) og kaliumkarbonat (4,8 g) ble oppvarmet i 125 ml tilbakestrømmende acetonitril i 22 timer. Den resulterende blandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset ved HPLC på silikagel (eluering med trietylamin-metanol-etylacetat) for å tilveiebringe 3,8 g produkt som en olje. Oljen ble løst opp i isopropylalkohol (IPA), og produktet ble krystallisert for tilveiebringing av 2,1 g [4-[2-[3-[6-fluor-lH-indazol-3-yl]- ;8-azab i cyklo [ 3.2.1] oktan-8-yl] etoksy] -3-metoksyf enyl] etanon som et pulver, sm.pkt. 151-152°C. ;Analyse: ;Beregnet for C25<H>2<g>FN303: 68,63%C 6,45#H 9,60#N Funnet: 68,48#C 6,455ÉH 9,51#N ;EKSEMPEL 11 ;T4- T4- f3- f6- fluor- lH- indazol- 3- yl1- 8- azabicykloT3. 2. 11-oktan- 8- y11butoksy]- 3- metoksyfenyl1etanon ;En blanding av 3-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-8-azabicyklo-[3.2.1]oktan (6,0 g), 4-(4-brombutoksy)-3-metoksyfenyl-etanon (7,5 g) og kaliumkarbonat (6,7 g) ble oppvarmet i 150 ml tilbakestrømmende acetonitril i 22 timer. Den resulterende blandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset ved HPLC på silikagel (eluering med trietylamin-metanol-etylacetat) for å tilveiebringe 4,6 g produkt som en olje. Oljen ble løst opp i isopropylalkohol, og produktet krystalliserte og ga 2,2 g [4-[4-[3- [6-f luor-lH-indazol-3-yl]-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-yl]butoksy]-3-metoksyfenyl]etanon som et pulver, sm.pkt. 148-149°C. ;Analyse: ;Beregnet for C27H32FN303: 69,66%C 6,935éH 9,03#N Funnet: 69,52*C 7,09#H 8.995ÉN
EKSEMPEL 12
r4- r3-[ 3- r6- fluor- lH- indazol- 3- yl1- 8- azabicykloT3. 2. 11-oktan- 8- yllpropoksy]- 3- metoksyfenylletanon
En blanding av 3-[6-fluor-lH-indazol-3-yl )-8-azabicyklo-[3.2.1]oktan (4,3 g), 4-(3-klorpropoksy)-3-metoksyfenyl-etanon (4,7 g) og kaliumkarbonat (2,8 g) ble oppvarmet i 150 ml tilbakestrømmende acetonitril i 18 timer. Den resulterende blandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert, og resten ble løst opp i H20 og ekstrahert med 4:1 CHC13/IPA. Det kombinerte organiske lag ble tørket over Mg2S04, filtrert og konsentrert. Rensing ved HPLC på silikagel (opprinnelig eluering med etylacetat, og deretter med 10% metanol-89% etylacetat-1% TEA) ga 3,1 g produkt som et skum. Skummet ble løst opp i metanol (50 ml) og produktet ble krystallisert og ga 2,8 g [4-[3-[3-[6-fluor-lH-indazol-3-yl] - 8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-yl]propoksy]-3-metoksyfenyl]etanon som et fast stoff, sm.pkt. 157-158°C.
Analyse:
Beregnet for C26<H>30FN303: 69,14%C 6,71%H 9,31%N Funnet: 68 , 975éC 6,99%H 9,31%N
EKSEMPEL 13
a. 3- fl . 2- benzisotiazol- 3- yl1- 8- metyl- 8 azabicyklor3. 2. 1] oktan- hydroklorid
En blanding av (2-fluorfenyl)(8-metyl-8-azabicyklo-[3.2.l]oktan-3-yl )-metanon (20 g) og svovel (3,2 g) i en mettet oppløsning av NH3 i 2-metoksyetanol (240 ml), ble omrørt i en autoklav ved 160°C i 2 timer og deretter avkjølet. Reaksjonsblandingen ble helt inn i H2O (250 ml), ekstrahert med DCM og den organiske fasen ble konsentrert til en olje. Denne resten ble renset ved HPLC på silikagel (etylacetat/metanol/- trietylamin) for å tilveiebringe en olje (6,3 g) som stivnet ved henstand. Det faste stoffet (2,0 g) ble løst opp i metanol. Eterholdig HC1 ble tilsatt til oppløsningen var surgjort. Ved tilsetning av etyleter, presipiterte produktsaltet (1,7 g) fra oppløsningen. Omkrystllisering to ganger fra metanol ga 0,5 g 3-[1,2-benzisotiazol-3-yl]-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-hydroklorid, sm. pkt. 271-273°C.
Analyse:
Beregnet for C15<H>19CIN2S: 61,09%C 6,51%H 9,50%N Funnet: 60,87%C 6,49%H 9.385ÉN b. 3-( 1. 2- benzisotiazol- 3- yl)- 8- azabicyklof3■ 2. Il oktan Vinylkloroformat (4,4 g) ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av 3-(1,2-benzisotiazol-3-yl)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan (8,9 g) og kaliumkarbonat (4,76 g) i 250 ml 1,2-dikloretan. Den resulterende suspensjonen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer, og deretter ble oppløsningen avkjølt, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble suspendert i isopropylalkohol og surgjort med HC1 i isopropanol (til omtrent en pH på 1), og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble avkjølt, gjort basisk, og deretter ble produktet ekstrahert inn i diklormetan. Kombinerte organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert for å tilveiebringe 8,5 g 3-(l,2-benzisotiazol-3-yl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan som ble anvendt uten rensing.
c . r4- r2- r3- n. 2- benzisotiazol- 3- yll - 8- azab i cyklo -
r3. 2. 11- oktan- 8- ylletoksy- 3- metoksyf enyl1etanon-fumarat
En blanding av 3-(1,2-benzisotiazol-3-yl)-8-azabicyklo-[3.2.1]oktan (4,8 g), 4-(2-kloretoksy)-3-metoksyfenyletanon (5,8 g) kaliumkarbonat (3,5 g) ble oppvarmet i 250 ml tilbakestrømmende acetonitril i 22 timer. Den resulterende blandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset ved HPLC på silikagel (eluering med trietylamin-metanol-etylacetat) for å tilveiebringe 2,8 g produkt som en olje. Oljen ble løst opp i etanol og fumarsyre (0,82 g løst opp i etanol), og ble tilsatt til den frie basen i oppløsning. Produktet (1,2 g) presipiterte fra oppløsningen ved tilsetning av etyleter. Morvæsken ble strippet fra oppløsningsmidlet, gjort basisk med NaOH og ekstrahert med DCM. Denne råe frie basen ble ytterligere renset ved HPLC på silkagel for å tilveiebringe 1,2 g av en olje. Fumaratet ble preparert som før og ble omkrystallsiert fra metanol for å tilvieebringe 0,8 g av saltet. Produktprøvene ble kombinert for å tilveiebringe 1,9 g [4-[2-[3-[3-[l,2-benzisotiazol-3-yl]-8-azabicyklo-
[3.2.1]oktan-8-yl]etoksy]-3-metoksyfenyl]etanon-fumarat som et fast stoff, sm.pkt. 157-158°C.
Analyse:
Beregnet for C29H32<N>2O7S: 63,03%C 5,84%H 5,07%N Funnet: 62,95%C 5,78%H 5,00%N
EKSEMPEL 14
T4- r3- f3- Fl. 2- benzlsotiazol- 3- yI1- 8- azabicykloT3. 2. 11-oktan- 8- yllpropoksyl- 3- metoksyfenylletanon- fumarat
En blanding av 3-(1,2-benzisotiazol-3-yl)-8-azabicyklo-[3.2.1]oktan (2,8 g), 4-(3-klorpropoksy)-3-metoksyfenyl-etanon (3,1 g), og kaliumkarbonat (1,8 g) ble oppvarmet i 150 ml tilbakestrømmende acetonitril i 22 timer. Den resulterende blandinge ble avkjølt i romtemperatur og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset ved HPLC på silikagel (eluering med trietylamin-metanol-etylacetat) for å tilveiebringe 3,8 g av produktet som en olje. Oljen ble løst opp i metanol og fumarsyre (1,1 g løst opp i metanol) og ble tilsatt til den frie basen i oppløsning. Produktet (4,0 g) presipiterte fra oppløsningen ved tilsetning av etyleter. Dette produktet ble deretter omkrystallisert fra metanol for tilveiebringing av 2,8 g [4-[3-[3-[l,2-benzisotiazol-3-yl]-8-azab i cykl o[3.2.1]oktan-8-yl]propoksy]-3-metoksyfenyl]etanon-fumarat, sm.pkt. 159-160°C.
Analyse:
Beregnet for C30H34N207S: 63,59%C 6,05%H 4,94%N Funnet: 63,83%C 6,00%H 5,00%N
EKSEMPEL 15
r4- r4- f3- ri. 2- benzisotiazol- 3- vll- 8- azabicykloT3. 2. 11-oktan- 8- yllbutoksyl- 3- metoksyfenylletanon- hydroklorid En blanding av 3-(l,2-benzisotiazol-3-yl)-8-azabicyklo-[3.2.1]oktan (3,6 g), 4-(4-brombutoksy)-3-metoksyfenyl-etanon (5,3 g) og kalsiumkarbonat (2,5 g) ble varmet opp i 150 ml tilbakestrømmende acetonitril i 22 timer. Den resulterende
blandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset ved HPLC på silikagel (eluering med trietylamin-metanol-etylacetat) for å tilveiebringe 5,4 g produkt som en olje. Oljen ble løst opp i metanol, og eterholdig HC1 ble dråpevis tilsatt helt til pH ble surgjort. Produktet krystalliserte fra oppløsningen ved tilsetning av ytterligere etyleter for tilveiebringing av 3,2 g av et pulver. Dette produktet ble deretter omkrystallisert fra metanol for tilveiebringing av 2,1 g [4-[4-[3-[l,2-benzisotiazol-3-yl]-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-yl]butoksy]-3-metoksyfenyl]etanon-hydroklorid, sm.pkt. 205-206°C.
Analyse:
Beregnet for C27<H>33CIN203S: 64,70%C 6,65%H 5,59%N Funnet: 64,45%C 6.6336H 5,49%N

Claims (10)

1. Forbindelse med formelen karakterisert ved at X er -0-, -S- eller -NH-; Y er hydrogen eller halogen; n er 2, 3 eller 4; R er hydrogen, laverealkoksy, hydroksylaverealkyl eller m er 1 eller 2; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er laverealkoksy eller og m er 2.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er 0 eller S, n er 3, Y er hydrogen eller fluor.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er 0 og R er OCH3 eller
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [4-[2-[3-[l,2-benzisoksazol-3-yl]-8-azabicyklo[3 .2.1] oktan-8-yl] -etoksy] -3-metoksyfenyl]etanon eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [4-[4-[3-[lH-indazol-3-yl]-8-azabicyklo-[3.2.l]oktan-8-yl]butoksy]-3-metoksyfenyl]-etanon eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [4-[4-[3-[6-fluor-lH-indazol-3-yl]-8-azabicyklo [3 . 2 .1] ok tan-8-yl] bu tok sy] -3-metoksyf enyl] etanon eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
8. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse som definert i krav 1 som aktivt ingrediens og en egnet bærer for denne.
9. Anvendelse av en forbindelse definert i krav 1, for fremstilling av et medikament som har antipsykotisk og/eller antidepressiv aktivitet.
10. Forbindelse med formel II karakterisert ved at Rg er hydrogen eller laverealkyl og X, Y og p er som definert i krav 1.
NO920438A 1991-02-04 1992-02-03 N-(aryloksyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo(3.2.1.)oktaner, anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et medikament og en farmasöytisk sammensetning NO300040B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US65014491A 1991-02-04 1991-02-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO920438D0 NO920438D0 (no) 1992-02-03
NO920438L NO920438L (no) 1992-08-05
NO300040B1 true NO300040B1 (no) 1997-03-24

Family

ID=24607667

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO920438A NO300040B1 (no) 1991-02-04 1992-02-03 N-(aryloksyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo(3.2.1.)oktaner, anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et medikament og en farmasöytisk sammensetning

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0498331B1 (no)
JP (1) JPH089613B2 (no)
KR (1) KR100222774B1 (no)
AT (1) ATE138377T1 (no)
AU (1) AU641842B2 (no)
CA (1) CA2060573C (no)
CZ (1) CZ284754B6 (no)
DE (1) DE69210849T2 (no)
DK (1) DK0498331T3 (no)
ES (1) ES2089255T3 (no)
FI (1) FI111367B (no)
GR (1) GR3020094T3 (no)
HU (2) HU207863B (no)
IE (1) IE74905B1 (no)
IL (1) IL100861A (no)
MX (1) MX9200471A (no)
NO (1) NO300040B1 (no)
NZ (1) NZ241481A (no)
PL (1) PL169092B1 (no)
RU (1) RU2075479C1 (no)
ZA (1) ZA92753B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9510459D0 (en) 1995-05-24 1995-07-19 Zeneca Ltd Bicyclic amines
IL123583A (en) * 1995-10-13 2003-07-31 Neurosearch As 3-substituted -8-azabicyclo [3,2,1] oct-2-ene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CZ287821B6 (en) * 1996-05-13 2001-02-14 Zeneca Ltd Bicyclic amines, process of their preparation and insecticidal, acaricidal and nematocidal agent containing thereof
GB9623944D0 (en) * 1996-11-15 1997-01-08 Zeneca Ltd Bicyclic amine derivatives
GB9624114D0 (en) * 1996-11-20 1997-01-08 Zeneca Ltd Pesticidal bicyclic amine derivatives
GB9624611D0 (en) 1996-11-26 1997-01-15 Zeneca Ltd Bicyclic amine compounds
NZ335422A (en) 1996-11-26 2000-10-27 Zeneca Ltd 8-azabicyclo[3.2.1]octane-, 8-azabicyclo [3.2.1] oct-6-ene-, 9-azabicyclo[3.3.1]nonane-, 9-aza-3-oxabicyclo[3.3.1]nonane- and 9-aza-3-thiabicyclo[3.3.1]nonane derivatives for use in insecticides
ATE267199T1 (de) 1997-05-30 2004-06-15 Neurosearch As 8-azabicyclo(3,2,1)oct-2-en- und octanderivate als liganden der nicotinergen ach rezeptoren
US6251893B1 (en) * 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
AU1930901A (en) * 1999-12-20 2001-07-03 Eli Lilly And Company Azabicyclo(3.2.1)octane derivatives
US6835733B2 (en) 1999-12-20 2004-12-28 Eli Lilly And Company Tropane linked benzofuran derivatives
EP1361875A2 (en) * 2001-02-16 2003-11-19 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel heterocyclic amide derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands
DK1594868T3 (da) * 2003-02-12 2010-03-15 Neurosearch As 8-aza-bicyclo[3.2.1]octanderivater og anvendelse deraf som monoamin-neurotransmitter-genoptagelsesinhibitorer

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2548666A1 (fr) * 1983-07-08 1985-01-11 Delalande Sa Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0315390B1 (en) * 1987-11-04 1994-07-20 Beecham Group Plc Novel 4-oxobenzotriazines and 4-oxoquinazolines

Also Published As

Publication number Publication date
NZ241481A (en) 1994-06-27
AU1060592A (en) 1992-08-06
FI920435A0 (fi) 1992-01-31
JPH0559049A (ja) 1993-03-09
KR920016452A (ko) 1992-09-24
ES2089255T3 (es) 1996-10-01
DE69210849D1 (de) 1996-06-27
HU9203977D0 (en) 1993-04-28
HUT62295A (en) 1993-04-28
RU2075479C1 (ru) 1997-03-20
HU217616B (hu) 2000-03-28
PL169092B1 (pl) 1996-05-31
NO920438L (no) 1992-08-05
IE920349A1 (en) 1992-08-12
HU207863B (en) 1993-06-28
ZA92753B (en) 1992-10-28
EP0498331A1 (en) 1992-08-12
NO920438D0 (no) 1992-02-03
IL100861A0 (en) 1992-11-15
DK0498331T3 (da) 1996-09-09
JPH089613B2 (ja) 1996-01-31
CZ284754B6 (cs) 1999-02-17
HU9200321D0 (en) 1992-04-28
HUT60494A (en) 1992-09-28
GR3020094T3 (en) 1996-08-31
FI920435A (fi) 1992-08-05
IE74905B1 (en) 1997-08-13
CA2060573C (en) 2002-08-13
ATE138377T1 (de) 1996-06-15
CA2060573A1 (en) 1992-08-05
KR100222774B1 (ko) 1999-10-01
AU641842B2 (en) 1993-09-30
MX9200471A (es) 1992-08-01
IL100861A (en) 1997-02-18
EP0498331B1 (en) 1996-05-22
PL293363A1 (en) 1993-03-08
FI111367B (fi) 2003-07-15
CS29792A3 (en) 1992-08-12
DE69210849T2 (de) 1996-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69503753T2 (de) Tetracyclische derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US6001847A (en) Chemical compounds
US6433175B1 (en) Pyrroloindoles, pyridoindoles and azepinoindoles as 5-ht2c agonists
TW413679B (en) Lactam derivatives useful as psychotherapeutic agents and pharmaceutical compositions containing them
US9763952B2 (en) Dihydro-benzo-oxazine and dihydro-pyrido-oxazine derivatives
TWI385175B (zh) 作為β-分泌酶調節劑之螺旋-三環化合物及其使用方法
CA3076150A1 (en) Selective p2x3 modulators
US6365598B1 (en) Pyrroloquinolines for treatment of obesity
JP6626454B2 (ja) Ｔｒｐａ１モジュレーター
NO300040B1 (no) N-(aryloksyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo(3.2.1.)oktaner, anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et medikament og en farmasöytisk sammensetning
TW200811170A (en) Urea derivatives of tropane, their preparation and their therapeutic application
TW201130816A (en) New CCR2 receptor antagonists and uses thereof
US11014882B2 (en) 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
US8324214B2 (en) 1,3-dihydro-2H-pyrrolo[3,2-bpyridin-2-one derivatives, preparation thereof and therapeutic uses thereof
EA003400B1 (ru) Азабициклические лиганды рецепторов 5нт1
NO823557L (no) 6-fluor-3-(3-(1-heterocyklo)propyl)-1,2-benzisoksazoler, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske blandinger inneholdende disse og deres bruk som legemidler
US5234931A (en) Heteroaryl-8-azabicyclo[3.2.1]octanes as antipsychotic agents, 5-HT3 receptor antagonists and inhibitors of the reuptake of serotonin
KR19990022265A (ko) 항정신병제로서의 피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸 및-벤즈이소티아졸
US5340936A (en) 8-azabicyclo[3.2.1]octane methanone and corresponding oximes
US5334599A (en) Heteroaryl-8-azabicyclo[3,2,1]octanes as antipsychotic agents, 5-HT3 receptor antagonists and inhibitors of the reuptake of serotonin
US20150148377A1 (en) Quinoline Derivatives