KR19990022265A - 항정신병제로서의 피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸 및-벤즈이소티아졸 - Google Patents

항정신병제로서의 피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸 및-벤즈이소티아졸 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸 및 -벤즈이소티아졸, 이의 중간체, 이의 제조방법 및 1,2-벤즈이속사졸 및 -벤즈이소티아졸, 이의 중간체 또는 이의 조성물을 사용하여 기억 기능장애를 경감시키고 우울증을 치료하는 방법이 기재되어 있다.

Description

항정신병제로서의 피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸 및 -벤즈이소티아졸
본 발명은 1,2-벤즈이속사졸 및 1,2-벤즈이소티아졸에 관한 것이다. 더욱 특별히 본 발명은 기억 기능장애를 경감시킴으로써 우울증 치료뿐만 아니라 알쯔하이머씨 병의 치료에 사용하는 화학식 1의 피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸 및 피리딘이미닐-1,2-벤즈이소티아졸, 기하 이성체, 광학 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 사이클로알킬, -C(=O)O-저급 알킬, 1,3-디옥소란, 페닐, 신나밀, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록실, 니트로 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐이고,
Q는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 니트로이고,
X는 산소 또는 황이고,
Z는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록실, 할로겐, 니트로 또는 트리플루오로메틸이고,
n은 1 내지 12이다.
화학식 1의 화합물에 대한 아속은 X가 산소이고 R1이 수소 또는 저급 알킬인 화합물; 및 X가 산소이고 R1이 페닐 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록실, 니트로 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐인 화합물이다.
또한 본 발명은 화학식 1의 피리딘이미닐-1,2-벤즈이속자졸 및 -벤즈이소티아졸을 제조하기 위한 중간체로서 사용하고 또한 기억 기능장애를 경감시키고 우울증을 치료하기 위한 화학식 2의 피리디닐아미노-1,2-벤즈이속사졸 및 -벤즈이소티아졸, 이의 광학 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기 화학식 2에서,
Q는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 니트로이고,
X는 산소 또는 황이고,
Z는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록실, 할로겐, 니트로 또는 트리플루오로메틸이다.
별 다른 지시가 없으면 용어는 다음과 같이 정의한다. 명세서 전체와 청구항에 사용한 바와 같이, 용어 알킬은 포화되지 않은 것을 함유하지 않고 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 언급한다. 알킬 그룹을 예로는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 1-헥실, 3-헥실, 4-헵틸 또는 2-옥틸 등이 있다. 용어 알콕시는 에테르 산소로부터의 자유 원자가 결합을 갖는 에테르 산소를 통해 결합된 알킬 그룹으로 이루어진 1가 치환체를 언급한다. 알콕시 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-부톡시, 1-펜톡시, 3-헥소시, 4-헵톡시 또는 2-옥톡시 등이 있다. 용어 알케닐은 프로페닐, 2-부테닐 또는 3-에틸-2-펜테닐 등과 같은 탄소 이중결합에 대한 단일 탄소 형태의 불포화를 함유하고 탄소수 3 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 언급하고; 용어 알키닐은 2-프로피닐, 2-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 4-메틸-2-펜티닐 또는 4,4,-디메틸-2-부티닐 등과 같은 탄소 삼중결합에 대한 단일 탄소 형태의 불포화를 함유하고 탄소수 3 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 언급하고; 용어 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로옥틸 또는 1-아다만틸 등과 같은 하나 이상의 카보사이클릭 환을 함유하고 탄소수 3 내지 10의 환인 포화 탄화수소 그룹을 언급한다. 용어 알칸올은 알킬 그룹과 하이드록시 라디칼을 결합시켜 형성된 화합물을 언급하고; 알칸올의 예로는 메탄올, 에탄올, 1- 및 2-프로판올, 2,2-디메틸에탄올, 헥산올 또는 옥탄올 등이 있다. 용어 할로겐, Hal 또는 할로는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 언급한다. 앞에서 언급한 그룹에 임의로 적용되는 용어 저급은 6개 이하의 탄소원자를 함유하는 탄소 골격을 갖는 그룹을 언급한다.
대칭 원소가 적은 본 발명의 화합물은 광학 안티포드(antipode) 및 이의 라세미 형태로 존재한다. 광학 안티포드는 예를 들어, 염기성 아미노 그룹과 광학활성 산의 존재에 의해 특징지어지는 즉시 화합물의 부분입체이성체를 분리하거나 광학활성 전구체로부터 합성하는 표준 광학 분해 기술에 의해 상응하는 라세미 형태로부터 제조할 수 있다.
본 발명은 본원에서 기재되고 청구된 화합물의 모든 광학 이성체와 라세미 형태를 포함하고 본원에서 나타낸 화합물의 화학식은 기술한 화합물의 모든 가능한 광학 이성체를 포함하고자 한다. 이외에 피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸 및 -벤즈이소티아졸이란 제목의 특허원(참조: USSN 제08/466,021호, 1995, 6, 6)을 본원에서 참조로 인용하였다.
신규한 피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸은 반응식으로 설명한 바와 같이 단계 A, A' 및 B에 따라 제조할 수 있다. 본 발명의 -벤즈이소티아졸은 반응식으로 설명한 바와 같이 단계 A와 B에 따라 제조할 수 있다.
반응식 단계 A와 B로 기술한 바와 같이 화학식 1의 피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸(여기서, X는 산소이다), 예를 들어, 피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸(1)을 제조하기 위해서 아미노벤즈이속사졸(3)을 화학식 5의 할로피리딘과 축합시킨 다음 화학식 6의 알킬 할라이드로 알킬화하여 최종적으로 피리딘이미니벤즈이속사졸(1)을 수득한다.
Hal-(CH2)nR1
상기 화학식 5와 6에서,
Hal은 클로로 또는 브로모이고,
R1, Q, X, Z 및 n은 앞에서 정의한 바와 같다.
아민(3)과 할로피리딘(5)과의 축합은 일반적으로 극성 비양성자성 용매, 예를 들어, N-메틸피롤리돈, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포라미드 또는 디메틸설폭사이드중에서 수행한다. 축합 온도는 엄밀히 중요하지는 않지만, 반응 용매에 따라, 반응을 촉진하기 위해서 약 100℃ 내지 150℃ 범위의 승온을 사용한다. 축합 온도는 약 130℃가 바람직하다.
알킬화는 편리하게 아세토니트릴과 같은 불활성 용매중에서 반응 매질의 환류 온도에서 실시한다. 알킬화는 감소된 온도, 예를 들어, 약 주위 온도 내지 매질의 환류 온도의 범위내에서 수행될 수 있다.
또한 알킬화는 비양성자성 쌍극성 용매(디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드 및 헥사메틸포스포라미드 등)과 같은 불활성 용매중에서, 예를 들어, 알칼리 금속 수소화물, 즉, 바람직하게는 수소화리튬, 수소화칼륨 및 수소화나트륨과 같은 염기 존재하에 달성될 수 있다. 알킬화 온도는 약 주위 온도 내지 약 80℃로 다양하다. 알킬화 온도는 약 60℃가 바람직하다.
출발 3-아미노-1,2-벤즈이속사졸(3), 예를 들어, 아미노벤즈이속사졸(3)(여기서, X는 산소이고 Z는 앞에서 정의한 바와 같다)은 시판되거나 문헌[참조: G.M. Shutske and K.J.Kapples, Journal of Heterocyclic Chemistry, 26, 1293(1989)]에 기술된 방법에 의한 것이 바람직하다. 이외에 출발 3-아미노-1,2-벤즈이소티아졸을, 예를 들어, 문헌[참조: Rahman and Scrowston, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2973(1983) 및 385(1984)]에 기재된 과정에 따라 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 제조된다.
또한, 반응식, 단계 A'와 B에 기술한 바와 같이, 중간체 3-피리디닐아미노-1,2-벤즈이속사졸(2), 예를 들어, 피리디닐아미노 벤즈이속사졸(2)(여기서, X는 산소이고, Q 및 Z는 앞에서 정의한 바와 같다)을 2-플루오로 또는 2-니트로-N-4-피리디닐벤즈아미드(7)을 티오닐 클로라이드로 처리한 다음 수득된 이미도일클로라이드를, 일반적으로 정제하지 않고서, O-트리메틸실릴하이드록실 아민으로 처리하여 아미드옥심을 수득하고, 또한 정제하지 않고서, 아미드옥심을 염기로 처리하여 피리디닐-1,2-벤즈이속사졸(2)을 수득한다. 상세하게는, 2,5-디플루오로-N-피리디닐벤즈아미드(7)(여기서, Q는 수소이고, Z는 5-플루오로이다)를 반응 매질의 환류 온도에서 용매(1,1-디클로로에탄) 존재 또는 부재하에 티오닐 클로라이드로 처리하여 2,5-디플루오로페닐-N-(1H)-피리딘이미도일 클로라이드를 수득한 다음, 주위 온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 에테르성 용매중에서 O-트리메틸실릴하이드록실로 처리하여 2,5-디플루오로-4-(피리디닐아미노)메타논 옥심을 수득하고 이를 승온에서 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 각각 에테르성 또는 쌍극성 비양성자성 용매중에서 칼륨 t-부톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드로 처리하여 5-플루오로-3-[4-(피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸을 수득한다.
당해 분야의 보통의 숙련가라면 본 발명의 상응하는 1,2-벤즈이소티아졸을 1,2-벤즈이속사졸(2)와 (3)을 제조하기 위한 앞에서 설명한 바와 같은 반응식, 단계 A와 B에서 기술한 과정과 유사한 방법으로 쉽게 제조할 수 있다.
피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸 및 -벤즈이소티아졸과 본 발명의 관련된 화합물은 기억 기능장애 경감, 특히 알쯔하이머씨 병에서 발견된 바와 같이 감소된 콜린성 활성과 관련된 기능장애에 대한 제제로서 유용하다. 기억 기능장애 활성의 경감은 기억 기능장애 및 알쯔하이머씨 병의 병인학으로 함축된 신경전달물질인 아세틸콜린의 불활성화는 억제하는 약물 능력을 검정하기 위한 검정인 시험관내에서의 아세틸콜린에스테라제 검정 억제를 설명한다. 이 검정에서 문헌[참조: G.L. Ellman, et al., Biochemical Pharmacology, 7, 88(1961)]에 기술한 바와 같은 시험 변형법을 다음 시약을 제조하고 사용하다:
1. 0.05M 인산염 완충액(pH 7.2)
증류수(100ml)중의 일염기성 인산나트륨 모노하이드레이트(6.85g) 용액을 pH가 7.2로 될 때까지 디염기성 인산나트륨 헵타하이드레이트(13.4g)와 증류수(100ml) 용액에 가한다. 용액을 증류수로 1 내지 10으로 희석한다.
2. 완충액중의 기질
0.05M 인산염 완충액(pH 7.2)을 아세틸티오콜린(198mg)에 가하여 전체 용량이 100ml가 되게, 즉, 정량적으로(gs) 100ml가 되게 한다.
3. 완충액중의 5,5-디티오비스니트로벤조산
0.05M 인산염 완충액(pH 7.2)을 5,5-디티오비스니트로벤조산에 가하여 전체 용량이 100ml가 되게, 즉, 정량적으로(gs) 100ml가 되게 한다.
4. 약물의 스톡 용액
시험 약물의 2mM 스톡 용액을 완충액중의 5,5-디티오비스니트로벤젠과 함께 아세트산 또는 디메틸 설폭사이드의 정량으로 제조하여 용량이 되게 한다. 약물의 스톡 용액을 연속적으로 희석시켜(1:10) 최종 큐벳 농도가 10-4M이 되게 한다.
수컷 위스타(Wistar) 래트를 참수시켜 뇌를 신속하게 제거하여 선조체를 절개하여 없애고, 칭량하여 포터-엘베젬(Potter-Elvehjem) 균질기를 사용하여 0.05M 인산 완충액 19용량(약 7mg 단백질/ml)으로 균질화한다. 이 현탁액의 25㎕ 앨리쿼트를 부형제 또는 다양한 농도의 시험 약물 1ml에 가하고 37℃에서 10분 동안 미리 항온배양한다. 효소 활성을 다음 소프트웨어와 기구 셋팅과 함께 벡크만(Beckman) DU-50 분광광도계로 측정한다:
1. 키네틱스 소프트-팩TM모듈(Kinetics Soft-PacTM) #598273;
2. 프로그램 #6 킨데이터(Program #6 Kindata);
3. 광원 - 가시광선;
4. 파장 - 412nm;
5. 시퍼(Sipper) - 없음;
6. 큐벳 - 자동 6-샘플러를 사용하는 2ml 큐벳;
7. 블랭크 - 각 기질 농도에 대해서 1;
8. 간격 시간 - 15초(동력에 대해서 5 또는 10초);
9. 총시간 - 5분(동력에 대해서 5 내지 10분);
10. 플롯 - 그리기;
11. 스팬 - 오토스케일;
12. 기울기 - 증가;
13. 결과 - 읽기(기울기로 나타냄); 및
14. 요인 - 1.
시약을 블랭크에 가하고 샘플 큐벳은 다음과 같다:
1. 블랭크: 5,5-디티오비스니트로벤조산 0.8ml
완충액중의 기질 0.8ml
2. 대조: 5,5-디티오비스니트로벤조산/효소 0.8ml
완충액중의 기질 0.8ml
3. 약물: 5,5-디티오비스니트로벤조산/약물/효소
완충액중의 기질 0.8ml
블랭크 값은 기질의 비효소적 가수분해에 대해서 각각 대조를 시행하여 측정하고 이 값은 키네틱스 소프트-팩 모듈에서 사용할 수 있는 킨데이터 프로그램에 의해 자동적으로 산출한다. 또한 이 프로그램은 각 큐벳에 대한 흡광도 변화 속도를 산출한다.
IC50측정
기질 농도는 10mM이고 검정에서 1:2로 희석시켜 최종 농도가 5mM이 되게 한다. 5,5-디티오비스니트로벤조산 농도는 0.5mM이고 최종 농도는 0.25mM이다.
IC50값은 로그-프로빗 분석으로 산출한다.
화합물 아세틸콜린에스테아제활성 IC50(μM) 억제
3-[1-페닐메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 0.28
3-[1-페닐프로필-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 0.65
6-메톡시-3-[1-페닐메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 0.09
3-[1-(4-플루오로페닐)메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 0.44
타크린 0.32
기억 기능장애 경감은 본 발명의 피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸 및 -벤즈이소티아졸과 관련 화합물을 1일당 0.1 내지 50mg/체중kg의 효과적인 경구, 비경구 또는 정맥내 용량으로서 이러한 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 경우 달성될 수 있다. 특히 효과량은 1일당 약 10mg/체중kg이다. 그러나 어떤 특별한 대상에 있어서, 특정의 복용 계획을 개개의 요구와 앞에서 언급한 화합물을 투여하거나 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 조절해야 한다. 또한 본원에서 설명한 용량은 단지 예일 뿐이며 임의의 정도까지 본 발명의 범위 또는 실행을 한정하는 것은 아니다.
또한 본 발명의 피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸 및 -벤즈이소티아졸은 우울증 치료제로서 유용하다. 우울증 치료는 시험관내에서 효소 모노아민 옥시다제를 억제하는 약물 능력을 측정하기 위한 검정인 모노아민 옥시다제 억제 검정으로 측정한다. 이 검정에서 문헌(M.V. Kindt, et al., Europ. J. Pharmacol. 146: 313-318, 1988)에 기술된 검정의 변형법이다
다음 시약을 제조한다:
1. 인산염 완충액(0.5M), pH 7.4;
증류수중의 1리터에 대한 인산나트륨 헵타하이드레이트 적당량 134.4g(A)
증류수중의 250ml에 대한 일염기성 인산나트륨 적당량 17.3g(B)
B를 서서히 가하여 A의 pH를 7.4로 조절한다(필요한만큼의 용량)
증류수로 1:10으로 희석(0.05M 인산염 완충액, pH 7.4)
2. 0.25M 슈크로즈(인산염 완충)
0.05M 인산염 완충액을 갖는 250ml에 대한 슈크로즈 적당량 21.4g
3. 모노아민 옥시다제-A에 대한 기질:
a. 세로토닌 크레아틴 설페이트(5-하이드록시트립타민)는 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Company)로부터 구입한다. 5mM 스톡 용액을 0.01N-하이드로클로라이드로 제조한다. 용액을 [3H]-하이드록시트립타민의 특이 활성을 희석하기 위해 사용한다.
b. [3H]-5-하이드록시트립타민 빈옥살레이트(20 내지 30Ci/mM)는 뉴 잉글랜드 뉴클리어(New England Nuclear)로부터 구입한다.
c. [3H]-5-하이드록시트립타민 12㎕를 5mM 5-하이드록시트립타민 용액 2ml에 가한다(검정에서 최종 아민 농도는 200μM이다: 아래 참조)
4. 모노아민 옥시다제-B에 대한 기질
a. -페닐에틸아민을 시그마 케미칼 캄파니로부터 구입한다. 5mM 스톡 용액을 0.01N-하이드로클로라이드로 제조한다. 용액은 [14C]--페닐에틸아민의 특이 활성을 희석하는데 사용한다.
b. -[에틸-1-14C]-펜에틸아민 하이드로클로라이드(40 내지 50mCi/mmol)는 뉴 잉글랜드 뉴클리어로부터 구입한다.
c. [14C]--펜에틸아민 12㎕를 5mM -펜에틸아민 용액에 가한다(검정에서 최종 농도는 200μM이다: 아래 참조).
5. 모노아민 옥시다제-A(5-하이드록시트립타민)와 모노아민 옥시다제-B(-펜에틸아민) 기질의 동량을 동시에 모노아민 옥시다제 유형 둘 다, 즉, 2.5mM 5-하이드록시트립타민과 2.5mM -펜에틸아민의 혼합한 스톡 용액을 시험하기 위해서 조합하고, 이 혼합한 용액의 40㎕를 검정에서 각 아민의 최종 농도가 200μM가 되게 한다. 하나의 모노아민 옥시다제 유형만을 시험하는 경우, 항온배양 혼합물에 40㎕를 가하기 전에 개개의 5mM 스톡 용액을 증류수로 1:1로 희석하여야 한다, 즉, 최종 아민 농도가 200μM이 되게 한다.
6. 시험 약물의 스톡 용액을 적절한 부형제로 제조하고 연속적으로 희석하여 검정에서 10-7내지 10-3M의 최종 농도 범위가 되게 한다. 보다 낮은 농도가 보다 강력한 약물을 제조할 수 있다.
조직 제조
체중 150 내지 250g의 수컷 위스타 래트를 참수하고 뇌를 신속하게 제거한다. 소뇌를 제외한 뇌 전체를 포터-엘베젬 균질기를 사용하여 얼음으로 냉각시킨 인산염 완충 0.25M 슈크로즈 30용량으로 균질화한다. 균질물을 10분 동안 1000g으로 원심분리하고 상등액을(S1) 경사하고 20분 동안 18,000g으로 재원심분리한다. 생성된 펠렛(P2)을 신선한 0.25M 슈크로즈에 재현탁시키고 미토콘드리아 모노아민 옥시다제에 대한 조직 공급원으로서 제공한다.
C. 검정
10㎕ 0.5M 인산염 완충액, pH 7.4
50㎕ 물 또는 적절한 약물 농도
400㎕ 조직 현탁액
튜브를 37℃에서 15분 동안 미리 항온배양하고 검정을 조합한 기질([3H]-5-하이드록시트립타민 및 [14C]--펜에틸아민) 40㎕를 15초 간격으로 가함으로써 시작한다. 튜브를 37℃에서 30분 동안 항온배양하고 2N 염산 0.3ml를 가하여 반응을 정지한다. 조직 블랭크 값을 방사성 기질을 가하기 전에 산을 가함으로써 측정한다. 반응의 산화성 생성물을 에틸 아세테이트/톨루엔(1:1)으로 추출한다. 이 혼합물 5ml를 튜브에 가하여 15초 동안 와동시키고 탈아민화된 대사물을 유기층으로 추출하여 수층과 분리한다. 튜브를 아세톤/드라이 아이스 욕중에 넣어서 수층을 동결시킨다. 이 층이 동결되면 상단 유기층을 섬광 바이알에 붓는다. 리퀴신트(Liquiscint) 10ml를 가하고 한 채널에는14C, 두 번째 채널에는3H에 대한 윈도우 셋팅을 사용하여 샘플을 계수한다. IC50값은 로그-프로빗 분석에 의해 측정한다.
결과
화합물 IC50(μM)
모노아민옥시다제 A 모노아민옥시다제 B
6-클로로-3-[1-프로필-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 1.65 27.2
3-[1-페닐메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 9.0 33.7
3-[1-(2-페닐에틸)-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 3.0 15.9
6-메톡시-3-[1-페닐메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 3.0 25.2
브로파로민 0.18 23.4
우울증 치료는 본 발명의 피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸 및 -벤즈이소티아졸과 관련 화합물을 1일당 0.1 내지 50mg/체중kg의 효과적인 경구, 비경구 또는 정맥내 용량으로서 이러한 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 경우 달성될 수 있다. 특히 효과량은 1일당 약 10mg/체중kg이다. 그러나 어떤 특별한 대상에 있어서, 특정의 복용 계획을 개개의 요구와 앞에서 언급한 화합물을 투여하거나 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 조절해야 한다. 또한 본원에서 설명한 용량은 단지 예일 뿐이며 임의의 정도까지 본 발명의 범위 또는 실행을 한정하는 것은 아니다.
아세틸콜린에스테라제 억제제 및 모노아민 옥시다제 억제제는 기억 기능장애 경감제 및 항우울제로서 유용한 것이 당해 분야에 공지되어 있다[참조 문헌: 기억 기능장애에 사용한 문헌: V. Kumar in Alzheimer's Disease: Therapeutics Strategies, E. Giacobini and R. Becker Eds.; Birkhauser, Boston 1994: 항우울제에 사용한 문헌: K.F. Tipton in Biochemical Pharmacological Aspects of Depression, K.F. Tipton and U.B.H. Youdin, Eds., Taylor and Francis, London 1989]. 당해 분야의 보통의 숙련가라면 용어 포유동물의 범위내에 사람, 마우스, 래트 등과 같은 것이 포함됨을 알 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물의 유효량을 임의의 여러 방법중의 하나로, 예를 들어, 캡슐 또는 정제로서 경구적으로, 멸균 용액 또는 현탁액 형태의 비경구적으로 및 어떤 경우에 멸균 용액 형태의 정맥내로 대상에게 투여할 수 있다. 이 자체로도 효과적인 유리 염기 생성물을 안정도, 결정화의 편리함 및 증가된 용해도 등과 같은 목적을 위하여 배합하거나 약제학적으로 허용되는 이의 부가염의 형태로 투여할 수 있다.
바람직한 약제학적으로 허용되는 부가염은 예를 들어, 염산, 황산, 질산 등과 같은 광산염, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산 등과 같은 일염기성 카복실산염, 예를 들어, 말레산, 푸마르산, 옥살산 등과 같은 이염기성 카복실산염 및 카복시석신산, 시트르산 등과 같은 삼염기성 카복실산이 있다.
본 발명의 활성 화합물을, 예를 들어, 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구적으로 투여할 수 있다. 이들을 젤라틴 캡슐에 포함시키거나 정제에 함유시킬 수 있다. 치료학적 경구 투여를 위하여 앞에서 언급한 화합물을 부형제와 혼입시키고 정제, 트로키제, 엘릭실제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼, 츄잉검 등과 같은 형태로 사용한다. 이러한 제제는 활성 성분 0.5% 이상을 함유해야 하지만 특별한 형태에 따라 다양할 수 있으며 통상적으로 4단위중량% 내지 75단위중량%이다. 이러한 조성물중의 본 화합물 양은 적합한 용량이 수득되는 양이다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물과 제제는 경구 용량 단위 형태가 활성 화합물을 1.0 내지 300mg 함유하도록 제조된다.
정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 또한 다음 성분을 함유할 수 있다: 미세결정 셀룰로오즈, 트래거캔스 고무 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토오즈와 같은 부형제; 알긴산, 프리모겔(Primogel), 옥수수 전분 등과 같은 붕해제, 스테아르마그네슘 또는 스테로테스(Sterotes)와 같은 활택제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 평활제; 및 슈크로즈 또는 사카린과 같은 감미제 또는 페퍼민트, 메틸, 살리실레이느 또는 오렌지맛과 같은 향료를 가한다. 용량 단위가 캡슐인 경우, 앞의 유형의 물질이외에, 지방산과 같은 담체를 함유한다. 다른 용량 단위 형태는 용량 단위의 물리적 형태를 변형시키는, 예를 들어 제피하는 기타 다양한 물질을 함유한다. 따라서 정제 또는 환제를 당, 쉘락 또는 기타 장 제피제로 제피시킬 수 있다. 시럽제는 활성 화합물 이외에 감미제로서 슈크로즈도 어떤 보존제, 염료 및 착색제 및 향료를 함유할 수 있다. 이처럼 다양한 조성물을 제조하는 데 사용한 물질을 사용하는 양에서 약제학적으로 순수하고 무독성이어야 한다.
치료학적이고 비경구적 투여를 위하여 본 발명의 활성 화합물을 액제 또는 현탁제에 혼입시킨다. 이러한 제제는 앞에서 언급한 화합물을 0.1% 이상 함유해야 하지만 0.5 내지 50중량%로 다양하다. 이러한 조성물중의 본 화합물 양은 적합한 용량이 수득되는 양이다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물과 제제는 경구 용량 단위 형태가 활성 화합물을 0.5 내지 100mg 함유하도록 제조된다.
또한 액제 또는 현탁제는 다음 성분을 함유한다: 주사용 증류수, 생리식염수, 경화유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항세균제; 아스코르브산 또는 중아황산나트륨과 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충액 및 염화나트륨 또는 덱스트로즈와 같은 이온 강도 조절제. 비경구용 제제는 앰플, 1회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 재사용 바이알에 포함시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은
a. 6-메틸-3-[1-프로필-N-4(1H)피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸;
b. 5-하이드록시-3-[1-메틸-N-4(1H)피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸;
c. 3-[1-에틸-N-4(1H)피리딘이미닐]-5-트리플루오로메틸-1,2-벤즈이속사졸;
d. 3-[1-(2-프로페닐-N-4(1H)피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸;
e. 3-[1-(2-프로피닐-N-4(1H)피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸;
f. 3-[1-사이클로헥실-N-4(1H)피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸;
g. 3-[1-(4-하이드록시페닐메틸--N-4(1H)피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸;
h. 3-[1-프로필--N-4(1H)피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸;
i. 3-[1-프로필-N-[2-클로로-4(1H)피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸;
j. 3-[1-프로필-N-[2-메틸-4(1H)피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸;
k. 3-[1-프로필-N-[2-니트로-4(1H)피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸;
l. 3-[1-데실-N-4(1H)피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸;
m. 5-메틸-3-(4-피리디닐아미노)-1,2-벤즈이속사졸;
n. 6-하이드록시-3-(4-피리디닐아미노)-1,2-벤즈이속사졸;
o. 7-니트로-3-(4-피리디닐아미노)-1,2-벤즈이속사졸;
p. 3-(4-피리디닐아미노-3-트리플루오로메틸)-1,2-벤즈이속사졸;
q. 3-(2-클로로-4-피리디닐아미노)-1,2-벤즈이속사졸;
r. 3-(2-메틸-4-피리디닐아미노)-1,2-벤즈이속사졸;
s. 3-(2-니트로-4-피리디닐아미노)-1,2-벤즈이속사졸; 및
t. 3-(4-피리디닐아미노)-1,2-벤즈이속사졸.
다음 실시예는 반응식에서 기술한 바와 같은 통상적인 합성법을 나타낸다. 시약과 출발 물질은 시판되거나 당해 분야의 숙련가라면 쉽게 제조할 수 있다. 이러한 실시예 단지 설명하기 위함이고 어떤 식으로든지 본 발명의 범위를 한정하고자 함이 아니다. 본원에서 사용된 바와 같이 다음 용어들은 지시된 의미를 갖는다: kg은 킬로그램을 의미하고, g은 그램을 의미하고, mg은 밀리그램을 의미하고, ㎍은 마이크로그램을 의미하고, ppm은 백만당 부를 의미하고, mmol은 밀리몰을 의미하고, ml는 밀리리터를 의미하고, cm는 센티미터를 의미하고 L은 리터를 의미하고, ℃는 섭씨를 의미하고, mmHg는 밀리미터를 의미하고 rpm은 분당 회전을 의미하고, Rf는 체류 요인을 의미하고, bp는 비점을 의미하고, mp는 융점을 의미하고, dec는 분해를 의미하고, [α]D 20은 1데시미터 셀로 20℃에서 수득된 나트륨 D선의 비회전을 의미하고, c는 g/ml의 농도를 의미하고, TFA는 트리플루오로아세트산을 의미하고, DMF는 디메틸포름아미드를 의미하고, M은 몰 농도를 의미하고, mM은 밀리몰 농도를 의미하고, μM은 마이크로몰 농도를 의미하고, nM은 나노몰 농도를 의미하고, μL은 마이크로리터를 의미하고, HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고, eq는 당량을 의미하고, hr은 시간을 의미하고, N은 노말 농도를 의미하며, μCi는 마이크로큐리를 의미한다.
실시예 1
6-클로로-3-[1-프로필-N-4(1H)피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드
디메틸포름아미드(5ml)중의 수소화나트륨(380mg)를 적신 펜탄 현탁액에 1-브로모프로판(0.862ml)을 가한 다음 디메틸포름아미드(10ml)중의 6-클로로-3-(4-피리딜)아미노-1,2-벤즈이속사졸(2.33g)을 적가한다. 1.5시간 동안 교반한 후, 1-브로모프로판 0.3ml를 추가로 가하고 반응 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 디에틸 에테르와 물에 분배시킨다. 침전물을 수거하여 물과 디에틸 에테르로 세척하여 유리 염기 생성물 1.21g을 수득한다. 유리 염기를 메탄올/에테르성 염화수소에 용해시키고 용액을 농축한다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연마한 다음 메탄올/디에틸 에테르로 재결정화하여 진공하에 오산화인으로 건조시키고 크실렌을 환류한 후, 2개의 크랍으로부터 생성물 992mg(32%)을 수득한다. mp 278℃(d)
분석
계산치 C15H14N3OCl-HCl: 55.57%C 4.66%H 12.96%N
실측치: 55.39%C 4.55%H 12.97%N
실시예 2
3-[1-(4,4-디메틸)펜틸-N-4-(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드
아세토니트릴(25ml)중의 3-[(4-피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸(1.2g)과 1-브로모-4-디메틸-펜탄(3.1g)을 환류하에 24시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 침전물을 수거한다. 침전물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 생성물 0.60g(27%)을 수득한다. 이소프로판올로 2회 재결정화하여 분석학적으로 순수한 샘플을 수득한다. mp 236-237℃
분석
계산치 C19H24BrN3O: 58.46%C 6.21%H 10.77%N
실측치: 58.18%C 5.91%H 10.70%N
실시예 3
3-[1-페닐메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드
아세토니트릴(20ml)중의 3-[(4-피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸(0.84g)과 벤질 브로마이드(0.68g)를 환류하에 1.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 침전물을 수거한다. 침전물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 생성물 1.4g(92%)을 수득한다. mp 285-287℃
분석
계산치 C19H16BrN3O: 59.70%C 4.22%H 10.99%N
실측치: 59.64%C 4.34%H 11.15%N
실시예 4
3-[1-(2-페닐메틸)-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드
아세토니트릴(19ml)중의 3-[(4-피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸(1.0g)과 펜에틸 브로마이드(0.87g)를 환류하에 10시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 침전물을 수거한다. 침전물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 생성물 1.0g(54%)을 수득한다. mp 259-261℃
분석
계산치 C20H18BrN3O: 60.62%C 4.58%H 10.60%N
실측치: 60.41%C 4.61%H 10.61%N
실시예 5
3-[1-(3-페닐프로필)-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드
아세토니트릴(25ml)중의 3-[(4-피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸(1.07g)과 3-페닐프로필 브로마이드(1.51g)를 환류하에 24시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 침전물을 수거한다. 침전물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 생성물 1.0g(54%)을 수득한다. mp 226-227℃
분석
계산치 C21H20BrN3O: 61.47%C 4.91%H 10.24%N
실측치: 61.37%C 5.11%H 10.15%N
실시예 6
3-[1-(4-페닐부틸)-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드
아세토니트릴(25ml)중의 3-[(4-피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸(1.0g)과 1-브로모-4-페닐부탄(1.0g)을 환류하에 24시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 침전물을 수거한다. 침전물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 생성물 1.30g(65%)을 수득한다. mp 207-208℃
분석
계산치 C22H22BrN3O: 62.27%C 5.23%H 9.90%N
실측치: 62.26%C 5.18%H 9.90%N
실시예 7
3-[1-(5-페닐펜틸)-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드
아세토니트릴(25ml)중의 3-[(4-피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸(1.0g)과 1-브로모-5-페닐펜탄(1.13g)을 환류하에 24시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 침전물을 수거한다. 침전물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 생성물 0.85g(41%)을 수득한다. mp 213-214℃
분석
계산치 C23H24BrN3O: 63.02%C 5.52%H 9.59%N
실측치: 63.02%C 5.47%H 9.62%N
실시예 8
3-[1-(2-메틸페닐)메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드
아세토니트릴(25ml)중의 3-[(4-피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸(1.0g)과 알파-브로모-2-크실렌(0.63ml)을 환류하에 24시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 침전물을 수거한다. 침전물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 생성물 1.47g(78%)을 수득한다. mp 261-262℃
분석
계산치 C20H18BrN3O: 60.62%C 4.58%H 10.60%N
실측치: 60.35%C 4.45%H 10.63%N
실시예 9
3-[1-(4-메틸페닐)메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드
아세토니트릴(25ml)중의 3-[(4-피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸(1.0g)과 알파-브로모-4-크실렌(0.63ml)을 환류하에 24시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 침전물을 수거한다. 침전물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 생성물 1.43g(76%)을 수득한다. mp 240-242℃
분석
계산치 C20H18BrN3O: 60.62%C 4.58%H 10.60%N
실측치: 60.46%C 4.38%H 10.60%N
실시예 10
3-[1-(3-메틸페닐-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드
아세토니트릴(25ml)중의 3-[(4-피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸(1.0g)과 알파-브로모-3-크실렌(0.64ml)을 환류하에 24시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 침전물을 수거한다. 침전물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 생성물 1.43g(76%)을 수득한다. mp 232-233℃
분석
계산치 C20H18BrN3O: 60.62%C 4.58%H 10.60%N
실측치: 60.70%C 4.63%H 10.41%N
실시예 11
3-[1-(3-메톡시페닐)메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드
아세토니트릴(25ml)중의 3-[(4-피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸(1.0g)과 3-메톡시벤질 클로라이드(0.68ml)를 환류하에 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 침전물을 수거한다. 침전물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 생성물 0.90g(52%)을 수득한다. mp 244-245℃
분석
계산치 C20H18ClN3O2: 65.31%C 4.93%H 11.42%N
실측치: 65.12%C 4.61%H 11.36%N
실시예 12
3-[1-(3-플루오로페닐)메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드
아세토니트릴(25ml)중의 3-[(4-피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸(1.0g)과 3-플루오로벤질 브로마이드(0.58ml)를 환류하에 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 침전물을 수거한다. 침전물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 생성물 1.40g(73%)을 수득한다. mp 248-249℃
분석
계산치 C19H15BrFN3O: 57.02%C 3.78%H 10.50%N
실측치: 56.85%C 3.48%H 10.42%N
실시예 13
3-[1-(2-플루오로페닐)메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드
아세토니트릴(25ml)중의 3-[(4-피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸(1.0g)과 2-플루오로벤질 브로마이드(0.56ml)를 환류하에 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 침전물을 수거한다. 침전물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 생성물 1.43g(74%)을 수득한다. mp 260-261℃
분석
계산치 C19H15BrFN3O: 57.02%C 3.78%H 10.50%N
실측치: 56.77%C 3.87%H 10.53%N
실시예 14
3-[1-(4-플루오로페닐)메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드
아세토니트릴(25ml)중의 3-[(4-피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸(1.0g)과 4-플루오로벤질 브로마이드(0.59ml)를 환류하에 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 침전물을 수거한다. 침전물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 생성물 1.38g(73%)을 수득한다. mp 259-260℃
분석
계산치 C19H15BrFN3O: 57.02%C 3.78%H 10.50%N
실측치: 56.79%C 3.85%H 10.54%N
실시예 15
3-[1-(3-니트로페닐)메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드
아세토니트릴(25ml)중의 3-[(4-피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸(1.0g)과 3-니트로벤질 클로라이드(0.81g)를 환류하에 24시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 침전물을 수거한다. 침전물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 생성물 0.63g(35%)을 수득한다. mp 292-293℃
분석
계산치 C19H15ClN4O3: 59.62%C 3.95%H 14.64%N
실측치: 59.45%C 3.91%H 14.77%N
실시예 16
3-[1-(2-니트로페닐)메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드
아세토니트릴(25ml)중의 3-[(4-피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸(1.0g)과 2-니트로벤질 브로마이드(1.02g)를 환류하에 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 침전물을 수거한다. 침전물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 생성물 1.51g(75%)을 수득한다. mp 221-222℃
분석
계산치 C19H15BrN4O3: 53.41%C 3.54%H 13.11%N
실측치: 53.34%C 3.29%H 13.09%N
실시예 17
3-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드
아세토니트릴(25ml)중의 3-[(4-피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸(1.0g)과 4-트리플루오로메틸벤질 브로마이드(1.13g)를 환류하에 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 침전물을 수거한다. 침전물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 생성물 1.67g(78%)을 수득한다. mp 245-246℃
분석
계산치 C20H15BrF3N3O: 53.35%C 3.36%H 9.33%N
실측치: 53.17%C 3.39%H 9.24%N
실시예 18
3-[1-(3-트리플루오로메틸페닐)메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드
아세토니트릴(25ml)중의 3-[(4-피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸(1.0g)과 3-트리플루오로메틸벤질(0.73ml)을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 침전물을 수거한다. 침전물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 생성물 0.52g(27%)을 수득한다. mp 254-255℃
분석
계산치 C20H15ClF3N3O: 59.20%C 3.73%H 10.35%N
실측치: 59.02%C 3.64%H 10.35%N
실시예 19
5-플루오로-3-[1-페닐메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드
아세토니트릴(25ml)중의 5-플루오로-3-[4-피리디닐-아미노]-1,2-벤즈이속사졸(0.70g)과 벤질 브로마이드(0.52g)를 환류하에 1.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 침전물을 수거한다. 침전물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 생성물 1.16g(95%)을 수득한다. mp 276-277℃
분석
계산치 C19H15BrFN3O: 57.02%C 3.78%H 10.50%N
실측치: 57.04%C 3.74%H 10.42%N
실시예 20
6-메톡시-3-[1-페닐메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드
아세토니트릴(18ml)중의 6-메톡시-3-[4-피리디닐-아미노]-1,2-벤즈이속사졸(0.85g)과 벤질 브로마이드(0.60g)를 환류하에 1.5시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 침전물을 수거한다. 침전물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 생성물 1.26g(87%)을 수득한다. mp 264-265℃
분석
계산치 C20H18BrN3O2: 58.26%C 4.40%H 10.19%N
실측치: 57.89%C 4.44%H 10.11%N
실시예 21
6-니트로-3-[1-페닐메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드
아세토니트릴(15ml)중의 6-니트로-3-[(4-피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸(0.80g)과 벤질 브로마이드(0.53g)를 환류하에 1.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 침전물을 수거한다. 침전물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 생성물 1.23g(92%)을 수득한다. mp 270-272℃
분석
계산치 C19H15BrN4O3: 53.41%C 3.54%H 13.11%N
실측치: 53.31%C 3.32%H 13.12%N
실시예 22
5-플루오로-3-[4-(피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸
2,5-디플루오로-N-4-피리디닐벤즈아미드(10g)와 티오닐 클로라이드(45ml)의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 잔류 이미도일 클로라이드를 정제하지 않고 사용한다.
O-트리메틸실릴하이드록실 아민(10.3g)을 테트라하이드로푸란(215ml)중의 현탁액에 신속히 가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 포화 중탄산나트륨 용액으로 처리하여 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 여액을 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 용액(테트라하이드로푸란중의 1M, 42.7ml)으로 처리한다. 용액을 실온에서 10분 동안 교반하고 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고 여액을 농축한다. 잔류물을 메탄올로 세척한다. 여액을 수층과 합하고 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기화한다. 층을 분리시키고 수층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 여액을 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하여 아미드옥심으로 수득하며 아미드옥심의 전체량은 6.2g(58%)으로 더 이상 정제하지 않고 아래에 사용한다.
칼륨-t-부톡사이드(1.97g)를 테트라하이드로푸란(80ml)으로 현탁시킨 아미드옥심(4.0g)의 한 부분에 가하고 혼합물을 환류하에 12시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 물과 에틸 아세테이트로 세척한다. 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하여 황산마그네슘으로 건조시키며 여과하고 여액을 농축한다. 아세토니트릴로 재결정화하여 생성물 2.55g(69%)을 수득한다. mp 248-249℃
분석
계산치 C12H8FN3O: 62.88%C 3.52%H 18.33%N
실측치: 62.74%C 3.51%H 18.35%N
실시예 23
6-클로로-3-[(4-피리딜)아미노]-1,2-벤즈이속사졸 말레에이트
N-메틸피롤리딘(60ml)중의 3-아미노-6-클로로-1,2-벤즈이속사졸(5.0g) 용액에 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(9.1g)를 가한다. 혼합물을 130℃에서 1.5시간 동안 격렬하게 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 포화 중탄산나트륨 용액과 물을 가한다. 침전물을 수거하고 물로 세척하여 공기 건조시키고 먼저 에틸 아세테이트로 용출시킨 다음 10% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시켜, 실리카(7x15cm 칼럼)로 섬광 크로마토그래피한다. 적절한 분획을 수거하고 농축한다. 메탄올중의 말레산으로 처리하여 말레에이트를 형성시킨다. 에탄올로 재결정화하고 진공하에 건조시키고 크실렌을 환류한 후 생성물 1.17g(10.9%)를 수득한다. mp 203(분해)
분석
계산치 C16H12ClN3O5: 53.13%C 3.34%H 11.62%N
실측치: 53.02%C 3.14%H 11.44%N
실시예 24
1/2 HO2CC=CHCO2H : H2O
6-메톡시-3-[4-(피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸 헤미-푸마레이트 모노하이드레이트
디클로로메탄(10ml)중의 2-플루오로-4-메톡시-N-4-피리디닐벤즈아미드(11.0g)와 티오닐 클로라이드(16g)의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 디에틸 에테르를 가하고 이미도일 클로라이드를 여과에 의해 수거한다.
O-트리메틸실릴하이드록실 아민(10.6g)을 테트라하이드로푸란(220ml)중의 이미도일 클로라이드 현탁액에 신속히 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기화한다. 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고 여액을 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 연마시켜 아미드옥심 9.3g을 수득하며 더 이상 정제하지 않고 아래에 사용한다.
칼륨-t-부톡사이드(0.54g)를 디메틸포름아미드(23ml)중의 아미드옥심(1.2g)의 한 부분에 가하고 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 염화암모늄 용액과 물로 희석한다. 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고 여액을 농축한다. 잔류물을 메탄올/에틸 아세테이트로 용출시켜, RAPTLC(ChromatotronTM, 4mm 플레이트)로 크로마토그래피한다. 적절한 분획을 수거하고 농축시켜 생성물 유리 염기 0.55g(50%)을 수득한다. 생성물 유리 염기를 뜨거운 메탄올에 용해시키고 푸마르산 당량으로 처리한다. 침전물을 수거하여 분석학적으로 순수한 생성물 0.51g을 수득한다. mp 261-263℃
분석
계산치 C13H13N3O3·0.5C4O4H4: 56.78%C 4.77%H 13.24%N
실측치: 56.65%C 4.74%H 12.98%N
실시예 25
6-플루오로-3-[4-(피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드
2,4-디플루오로-N-4-피리디닐벤즈아미드(10g)와 티오닐 클로라이드(15g)의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 디에틸 에테르를 가하고 이미도일 클로라이드를 수거한다.
O-트리메틸실릴하이드록실 아민(10.3g)을 테트라하이드로푸란(210ml)중에서 형성시킨 이미도일 클로라이드 현탁액에 신속히 가하고 혼합물을 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기화한다. 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고 여액을 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 연마시켜 아미드옥심 5.74g을 수득하며 더 이상 정제하지 않고 아래에 사용한다.
칼륨-t-부톡사이드(2.3g)를 테트라하이드로푸란(100ml)중의 아미드옥심(4.7g)의 한 부분에 가하고 혼합물을 환류하에 0.75시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물과 에틸 아세테이트로 희석한다. 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고 여액을 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정화하여 생성물 유리 염기 2.47g(54%)을 2개의 크랍으로 수득한다. 여액을 농축하고 잔류물을 결정화한다. 아세토니트릴로부터의 모액을 농축한 후 남는 잔류물을 재결정화하여 생성물 유리 염기 1.12g(26%)을 추가로 수득한다. 생성물 유리 염기의 한 부분(1g)을 뜨거운 메탄올에 용해시키고 메탄올성 염산으로 처리한다. 침전물을 여과에 의해 수거하여 분석학적으로 순수한 생성물 0.67g을 수득한다. mp 300℃
분석
계산치 C12H9ClFN3O: 54.25%C 3.41%H 15.82%N
실측치: 54.07%C 3.64%H 15.80%N
실시예 26
7-플루오로-3-(4-피리디닐아미노)-1,2-벤즈이속사졸
티오닐 클로라이드(45ml)중의 2,3-디플루오로-N-4-피리디닐벤즈아미드(10g)의 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하고 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 진공하에 농축한다. 디클로로에탄과 디에틸 에테르를 가한다. 침전된 이미도일 클로라이드(10g)을 수거한다.
O-트리메틸실릴하이드록실 아민(10.3g)을 테트라하이드로푸란(210ml)중에서 형성시킨 이미도일 클로라이드 현탁액에 신속히 가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 10% 염산(50ml)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고 여액을 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 연마시켜 아미드옥심 5.9g을 수득하며 더 이상 정제하지 않고 아래에 사용한다.
칼륨-t-부톡사이드(1.1g)를 테트라하이드로푸란(45ml)에 현탁시킨 아미드옥심(2.25g)의 한 부분에 가하고 혼합물을 환류하에 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물과 에틸 아세테이트로 희석한다. 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고 여액을 농축한다. 잔류물을 아세토니트릴로 재결정화하여 생성물 1.25g(61%)을 수득한다. mp 234-236℃
분석
계산치 C12H9FN3O: 62.88%C 3.52%H 18.33%N
실측치: 62.63%C 3.35%H 18.47%N
실시예 27
6-니트로-3-(4-피리디닐아미노)-1,2-벤즈이속사졸
디클로로에탄(100ml)중의 2,4-디니트로-N-4-피리디닐벤즈아미드(14.4g)과 오염화인(12.5g)의 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 이미도일 클로라이드를 수거한다.
O-트리메틸실릴하이드록실 아민(12.1g)을 테트라하이드로푸란(200ml)중의 이미도일 클로라이드 현탁액에 신속히 가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 이어서 물을 가하여 고체(4.06g)를 침전화하고 여과하여 수거한다. 여액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물과 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고 여액을 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 연마시키고 뜨거운 메탄올로 연마시켜 생성물 1.81g을 수득한다. 1개의 뱃치를 합하여 아미드옥심 5.86g(39%)을 수득하며 더 이상 정제하지 않고 아래에 사용한다.
칼륨-t-부톡사이드(2.1g)를 테트라하이드로푸란(80ml)에 현탁시킨 아미드옥심(5.3g)의 한 부분에 가하고 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물과 에틸 아세테이트로 희석한다. 층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물과 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고 여액을 농축한다. 잔류물을 아세토니트릴로 재결정화하여 생성물 3.32g(74%)을 수득한다. mp 296-300℃
분석
계산치 C12H8N4O3: 62.88%C 3.52%H 18.33%N
실측치: 62.63%C 3.35%H 18.47%N
실시예 28
3-[1-(2-부티닐)-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드
아세토니트릴(25ml)중의 3-(4-피리디닐아미노)-1,2-벤즈이속사졸(0.9g)과 4-브로모-2-부틴(0.86g)의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 침전물을 수거한다. 침전물을 디에틸 에테르로 세척하고 에탄올로 재결정화하여 생성물을 수득한다. mp 229-230℃
분석
계산치 C16H14BrN3O: 55.83%C 4.10%H 12.21%N
실측치: 55.54%C 3.99%H 12.36%N
실시예 29
3-[1-(3-브로모-2-부테닐)-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드
아세토니트릴(25ml)중의 3-(4-피리디닐아미노)-1,2-벤즈이속사졸(1g)과 2,4-디브로모-2-부텐(1.51g)의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 침전물을 수거한다. 침전물을 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 생성물 1.3g(65%)을 수득한다. mp 217-218℃
분석
계산치 C16H15Br2N3O: 45.20%C 3.56%H 9.88%N
실측치: 45.36%C 3.74%H 9.94%N
실시예 30
6-트리플루오로메틸-3-(4-피리디닐아미노)-1,2-벤즈이속사졸
디클로로에탄(750ml)중의 2-플루오로-4-트리플루오로메틸-N-4-피리디닐벤즈아미드(29g, 101.8mmol)와 오염화인(15.9g, 1.2당량)의 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 디에틸 에테르를 가한다. 침전된 이미도일 클로라이드(25g)을 수거한다. O-트리메틸실릴하이드록실 아민(19.0g, 2.2당량)을 테트라하이드로푸란(750ml)중의 위에서 형성된 이미도일 클로라이드 현탁액에 신속히 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 묽은 염산을 가하고 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 중탄산나트륨 용액으로 조심스럽게 염기화한다. 층을 분리하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고 진공하에 농축한다. 조 생성물(14.7g)을 에틸 아세테이트로 연마시켜 아미드옥심(12.7g)을 수득한다. 아미드옥심을 THF에 용해시키고 칼륨 부톡사이드(5.2g, 1.1당량)를 조금씩 가한다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응물을 물과 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기층을 수거하고 물과 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고 여액을 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 연마시켜 표제 화합물(7.5g, 63%)을 수득한다. 표제 화합물을 메탄올로 재결정화한다. mp 249-250℃
분석
계산치 C13H8F3N3O: 55.92%C 2.89%H 15.05%N
실측치: 55.76%C 2.73%H 15.13%N
실시예 31
5-트리플루오로메틸-3-(4-피리디닐아미노)-1,2-벤즈이속사졸
신,안티 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐-4-피리디닐아미노 메타논 옥심(10.7g, 35.8mmol)을 THF(400ml)에 용해시키고 칼륨 부톡사이드(4.4g, 1.1당량)를 조금씩 가한다. 반응을 질소하에 실온에서 6시간 동안 교반한다. 반응을 물과 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기층을 수거하고 물과 염수로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 진공하에 농축한다. 에틸 아세테이트로 연마하여 표제 화합물(7.0g, 70%)을 수득한다. 표제 화합물을 메탄올로 재결정한다. mp 280℃
분석
계산치 C13H8F3N3O: 55.92%C 2.89%H 15.05%N
실측치: 55.88%C 2.69%H 15.01%N
실시예 32
6-메톡시-3-[4-(3-브로모피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸
N-브로모석신이미드(1.8g, 1.1당량)를 사염화탄소중의 6-메톡시-3-[4-피리디닐아미노]-1,2-벤즈이속사졸(2.2g, 9.1mmol)과 실리카겔 60(3.0g)의 슬러리에 조금씩 가한다. 혼합물을 1시간 동안 환류한 다음 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 여과하고 여액을 수성 티오황산나트륨으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하여 진공하에 농축한다. 잔류물을 프렙 500 크로마토그래프(실리카겔, 2% 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.97g, 33%)을 수득한다. 표제 화합물을 메탄올로 재결정화한다. mp 152-153℃
분석
계산치 C13H10BrN3O2: 48.77%C 3.15%H 13.13%N
실측치: 48.60%C 3.24%H 13.13%N
실시예 33
6-메톡시-3-[4-(3,5-디브로모피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸
실시예 32에서 기술한 과정과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.95g, 26%)을 6-메톡시-3-[4-피리디닐아미노]-1,2-벤즈이속사졸(2.2g, 9.1mmol)로부터 제조한다. 표제 화합물을 메탄올로 재결정화한다. mp 180-181℃
실시예 34
5-메톡시-3-(4-피리디닐아미노)-1,2-벤즈이속사졸
실시예 25에서 기술한 과정과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.2g, 아세토니트릴로 재결정화한 후 20%, mp 248-251℃)을 2-플루오로-5-메톡시-N-4-피리디닐벤즈아미드(9.39g, 38.2mmol)로부터 제조한다. 마지막 단계에서 중간체를 N-메틸 피롤리디논 중에서 약 100℃로 가열하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 35
3-(4-피리디닐아미노)-7-트리플루오로메틸-1,2-벤즈이속사졸
실시예 30에서 기술한 과정과 동일한 방법으로 표제 화합물(4.35g, 아세토니트릴로 재결정 후 76%, 248-249℃(분해))을 2-플루오로-N-(4-피리디닐)-3-트리플루오로메틸 벤즈아미드(10g, 35.2mmol)로부터 제조한다.
실시예 36
7-메톡시-3-(4-피리디닐아미노)-1,2-벤즈이속사졸
실시예 30에서 기술한 과정과 동일한 방법으로 표제 화합물(3.0g, 아세토니트릴로 재결정 후 65%, 226-227℃)을 2-플루오로-3-메톡시-N-4-피리디닐벤즈아미드(25g, 102mmol)로부터 제조한다. 마지막 단계에서 중간체를 N-메틸-피롤리디논 중에서 약 100℃로 가열하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 37
3-(4-피리디닐아미노)-1,2-벤즈이속사졸-7-올 하이드로브로마이드 모노하이드레이트
48% Hbr과 아세트산의 1:1 혼합물 124ml중의 7-메톡시-3-[(4-피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸(3g, 12.4mmol) 용액을 24시간 동안 환류가열한다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전된 생성물을 여과로 수거한다. 백색 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다(3.1g, 78%). mp 270-273℃
분석
계산치 C12H12BrN3O3: 44.19%C 3.71%H 12.88%N
실측치: 43.79%C 3.79%H 12.84%N
실시예 38
4-플루오로-3-(4-피리디닐아미노)-1,2-벤즈이속사졸
실시예 25에서 기술한 과정과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.1g, 43%)을 2,6-디플루오로-N-4-피리디닐벤즈아미드(5g, 21.4mmol)로부터 제조한다. 표제 화합물을 뜨거운 에틸 아세테이트로 재결정화한다. mp 160-161℃
분석
계산치 C12H8FN3O: 62.88%C 3.52%H 18.33%N
실측치: 62.72%C 3.71%H 18.21%N
실시예 39
7-플루오로-3-[1-페닐메틸-N-4(1H)-피리디닐아미노]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드
아세토니트릴(15ml)중의 7-플루오로-3-[(4-피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸(0.70g, 3.05mmol)과 벤질 브로마이드(0.52g, 3.05mmol) 혼합물을 1.5시간 동안 환류가열한다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전된 생성물을 여과로 수거한다. 백색 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다(1.16g, 95%). mp 300℃
분석
계산치 C19H15BrFN3O: 57.02%C 3.78%H 10.50%N
실측치: 56.78%C 3.67%H 10.73%N
실시예 40
3-[1-(2-프로페닐)-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드
아세토니트릴(25ml)중의 3-[(4-피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸(1.0g, 4.73mmol)과 알릴 브로마이드(0.45ml, 1당량) 혼합물을 1시간 동안 환류가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전된 생성물을 여과로 수거한다. 백색 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다(1.15g, 73%). mp 250-251℃
분석
계산치 C15H14BrN3O: 54.23%C 4.25%H 12.65%N
실측치: 54.05%C 4.21%H 12.58%N
실시예 41
3-[1-(페닐메틸)-N-4(1H)-피리딘이미닐]-6-트리플루오로메틸-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드
아세토니트릴(25ml)중의 6-트리플루오로메틸-3-(4-피리디닐아미노)-1,2-벤즈이속사졸(1g, 3.58mmol)과 벤질 브로마이드(0.51ml, 1.2당량) 혼합물을 1시간 동안 환류가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전된 생성물을 여과로 수거한다. 백색 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다(1.2g, 74%). mp 244-245℃
분석
계산치 C20H15BrF3N3O: 53.35%C 3.36%H 9.33%N
실측치: 53.23%C 3.28%H 9.22%N
실시예 42
3-[(페닐메틸)-N-4(1H)-피리딘이미닐]-5-트리플루오로메틸-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드
아세토니트릴(25ml)중의 5-트리플루오로메틸-3-(4-피리디닐아미노)-1,2-벤즈이속사졸(1g, 3.58mmol)과 벤질 브로마이드(0.52ml, 1.2당량) 혼합물을 1시간 동안 환류가열한다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전된 생성물을 여과로 수거한다. 백색 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다(1.3g, 81%). mp 274-275℃
분석
계산치 C20H15BrF3N3O: 53.35%C 3.36%H 9.33%N
실측치: 53.16%C 3.34%H 9.38%N
실시예 43
6-메톡시-3-[1-페닐메틸-N-4-(1H)-3-브로모-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드
아세토니트릴(25ml)중의 6-메톡시-3-[4-(3-브로모피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸(0.7g, 22mmol)과 벤질 브로마이드(0.31ml, 1.2당량) 혼합물을 1시간 동안 환류가열한다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전된 생성물을 여과로 수거한다. 백색 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다(0.48g, 45%). mp 241-242℃
분석
계산치 C20H17Br2N3O2: 48.91%C 3.49%H 8.55%N
실측치: 48.75%C 3.48%H 8.52%N
실시예 44
6-플루오로-3-[1-페닐메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드
아세토니트릴(15ml)중의 6-플루오로-3-[(4-피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸(0.70g, 3.05mmol)과 벤질 브로마이드(0.52g, 3.05mmol) 혼합물을 1.5시간 동안 환류가열한다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전된 생성물을 여과로 수거한다. 백색 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 백색 분말(1.1g)을 수득한다. 백색 분말을 포화 중탄산나트륨으로 염기화시키고 수용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 진공하에 농축하여 표제 화합물의 유리 염기(0.65g)를 수득한다. 유리 염기를 뜨거운 이소프로판올에 용해시키고 이소프로판올중의 HCl(g) 용액으로 처리한다. 냉각 후 표제 화합물을 여과로 수거한다(0.39g, 36%). mp 267-269℃(dec.)
분석
계산치 C19H15ClFN3O: 64.14%C 4.25%H 11.81%N
실측치: 63.79%C 4.31%H 11.47%N
실시예 45
3-[1-페닐메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-7-트리플루오로메틸-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드
아세토니트릴(15ml)중의 3-[(4-피리디닐)아미노]-7-트리플루오로메틸-1,2-벤즈이속사졸(0.80g, 2.87mmol)과 벤질 브로마이드(0.49g, 2.87mmol) 혼합물을 1.5시간 동안 환류가열한다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전된 생성물을 여과로 수거한다. 백색 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다(0.99g, 77%). mp 275-277℃
분석
계산치 C20H15BrF3N3O: 53.35%C 3.36%H 9.33%N
실측치: 53.14%C 3.33%H 9.55%N
실시예 46
5-메톡시-3-[1-페닐메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드
아세토니트릴(15ml)중의 5-메톡시-3-[(4-피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸(0.70g, 2.9mmol)과 벤질 브로마이드(0.5g, 2.9mmol) 혼합물을 1.5시간 동안 환류가열한다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전된 생성물을 여과로 수거한다. 백색 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다(1.09g, 91%). mp 277-278℃(분해)
분석
계산치 C20H18BrN3O2: 58.26%C 4.40%H 10.19%N
실측치: 58.11%C 4.30%H 10.32%N
실시예 47
[4-(3-벤조[d]이속자노릴이미노)-1-(4H)-피리디닐]-아세트산 메틸 에스테르 하이드로브로마이드
아세토니트릴(25ml)중의 3-(4-피리디닐아미노)-1,2-벤즈이속사졸(0.9g, 4.3mmol)과 메틸 브로모아세테이트(0.44ml, 1.1당량) 혼합물을 1시간 동안 환류가열한다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전된 생성물을 여과로 수거한다. 백색 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다(1.1g, 70%). mp 235-236℃
분석
계산치 C15H14BrN3O3: 49.47%C 3.87%H 11.54%N
실측치: 49.48%C 3.90%H 11.67%N
실시예 48
7-메톡시-3-[1-페닐메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드
아세토니트릴(15ml)중의 7-메톡시-3-[(4-피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸(0.70g, 2.9mmol)과 벤질 브로마이드(0.5g, 2.9mmol) 혼합물을 1.5시간 동안 환류가열한다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전된 생성물을 여과로 수거한다. 백색 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다(0.99g, 83%). mp 253-254℃(분해).
분석
계산치 C20H18BrN3O2: 58.26%C 4.40%H 10.19%N
실측치: 57.99%C 4.56%H 10.26%N
실시예 49
4-플루로오-3-[1-페닐메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드 헤미하이드레이트
아세토니트릴(50ml)중의 4-플루오로-3-[(4-피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸(0.8g, 3.5mmol)과 벤질 브로마이드(0.42g, 1당량) 혼합물을 1시간 동안 환류가열한다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전된 생성물을 여과로 수거한다. 백색 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득한다(0.8g, 57%). 표제 화합물을 메탄올/이소프로판올로 재결정한다. mp 200-201℃
분석
계산치 C19H15BrFN3O·0.5H2O: 55.75%C 3.95%H 10.27%N
실측치: 56.11%C 4.03%H 10.51%N
실시예 50
6-플루오로-3-[1-메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로요오다이드
아세토니트릴(30ml)중의 6-플루오로-3-[(4-피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸(1.43g, 6.24mmol)과 메틸 요오다이드(0.89g, 6.24mmol) 혼합물을 1.5시간 동안 환류가열한다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전된 생성물을 여과로 수거한다. 담황색 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다(1.93g, 83%). mp 272-275℃(분해)
분석
계산치 C13H11FIN3O: 42.07%C 2.99%H 11.32%N
실측치: 42.07%C 2.92%H 11.31%N
실시예 51
6-메톡시-3-[1-메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로요오다이드
아세토니트릴(20ml)중의 6-메톡시-3-[(4-피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸(1.1g, 4.56mmol)과 메틸 요오다이드(0.65g, 4.56mmol) 혼합물을 1.5시간 동안 환류가열한다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전된 생성물을 여과로 수거한다. 담황색 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다(1.5g, 86%). mp 262-264℃(분해)
분석
계산치 C14H14IN3O2: 48.88%C 3.68%H 10.97%N
실측치: 43.77%C 3.58%H 10.96%N
실시예 52
3-[1-(트랜스-3-페닐-2-프로페닐)-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드
아세토니트릴(25ml)중의 3-[(4-피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸(1.0g, 4.73mmol)과 신나밀 브로마이드(0.93g, 1당량) 혼합물을 1시간 동안 환류가열한다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전된 생성물을 여과로 수거한다. 백색 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다(1.8g, 93%). mp 243-244℃
분석
계산치 C21H18BrN3O: 61.78%C 4.44%H 10.29%N
실측치: 61.67%C 4.27%H 10.34%N
실시예 53
3-[1-[2-(1,3-디옥소란)에틸]-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로브로마이드
아세토니트릴(25ml)중의 3-(4-피리디닐아미노)-1,2-벤즈이속사졸(1.2g, 5.7mmol)과 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥소란(0.37ml, 1.1당량) 혼합물을 1시간 동안 환류가열한다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전된 생성물을 여과로 수거한다. 백색 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득한다(0.95g, 42%). 표제 화합물을 에탄올로 재결정화한다. mp 220-221℃
분석
계산치 C17H18BrN3O3: 52.05%C 4.63%H 10.71%N
실측치: 51.86%C 4.51%H 10.52%N
실시예 54
7-클로로-3-[4-(피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이소티아졸
4-클로로에틸피리딘 하이드로클로라이드(2.2당량)를 N-메틸피롤리돈중의 3-아미노-7-클로로-1,2-벤즈이소티아졸(1당량)에 가한다. 혼합물을 130℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 냉각한 다음 포화 중탄산나트륨 용액과 물을 가한다. 표제 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제조한다.
실시예 55
7-클로로-3-[1-페닐메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이소티아졸 하이드로브로마이드
7-클로로-3-[4-(피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이소티아졸(1당량)과 벤질 브로마이드(1당량)를 아세토니트릴중에서 혼합하고 1.5시간 동안 환류가열한다. 혼합물을 냉각시키고 침전된 생성물을 여과로 수거하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 제조한다.

Claims (71)

  1. 화학식 1의 화합물, 이의 기하 이성체, 이의 광학 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서,
    R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 사이클로알킬, -C(=O)O-저급 알킬, 1,3-디옥소란, 페닐, 신나밀, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록실, 니트로 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐이고,
    Q는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 니트로이고,
    X는 산소 또는 황이고,
    Z는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록실, 할로겐, 니트로 또는 트리플루오로메틸이고,
    n은 1 내지 12이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 사이클로알킬, 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록실, 니트로 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, X가 산소이고 R1이 수소 또는 저급 알킬인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, X가 산소이고 R1이 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록실, 니트로 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, 6-클로로-3-[1-프로필-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, 3-[1-(4,4-디메틸펜틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, 3-[1-(페닐메틸)-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  8. 제2항에 있어서, 3-[1-(2-페닐에틸)-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  9. 제2항에 있어서, 3-[1-(3-페닐프로필)-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  10. 제2항에 있어서, 3-[1-(4-페닐부틸)-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  11. 제2항에 있어서, 3-[1-(5-페닐펜틸)-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  12. 제2항에 있어서, 3-[1-(2-메틸페닐)메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  13. 제2항에 있어서, 3-[1-(4-메틸페닐)메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  14. 제2항에 있어서, 3-[1-(3-메틸페닐)메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  15. 제2항에 있어서, 3-[1-(3-메톡시페닐)메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  16. 제2항에 있어서, 3-[1-(3-플루오로페닐)메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  17. 제2항에 있어서, 3-[1-(2-플루오로페닐)메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  18. 제2항에 있어서, 3-[1-(4-플루오로페닐)메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  19. 제2항에 있어서, 3-[1-(3-니트로페닐)메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  20. 제2항에 있어서, 3-[1-(2-니트로페닐)메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  21. 제2항에 있어서, 3-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  22. 제2항에 있어서, 3-[1-(3-트리플루오로메틸페닐)메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  23. 제2항에 있어서, 5-플루오로-3-[1-페닐메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  24. 제2항에 있어서, 6-메톡시-3-[1-페닐메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  25. 제2항에 있어서, 6-니트로-3-[1-페닐메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  26. 제2항에 있어서, 3-[1-(2-부티닐)-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  27. 제2항에 있어서, 3-[1-(3-브로모-2-부테닐)-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  28. 제2항에 있어서, 7-플루오로-3-[1-페닐메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  29. 제2항에 있어서, 3-[1-(2-프로페닐)-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  30. 제2항에 있어서, 3-[1-(페닐메틸)-N-4(1H)-피리딘이미닐]-6-트리플루오로메틸-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  31. 제2항에 있어서, 3-[1-(페닐메틸)-N-4(1H)-피리딘이미닐]-5-트리플루오로-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  32. 제2항에 있어서, 6-메톡시-3-[1-페닐메틸-N-4(1H)-3-브로모-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  33. 제2항에 있어서, 6-플루오로-3-[1-페닐메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  34. 제2항에 있어서, 3-[1-페닐메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-7-트리플루오로메틸-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  35. 제2항에 있어서, 5-메톡시-3-[1-페닐메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  36. 제1항에 있어서, [4-(3-벤조[d]이속사졸릴이미노)-1-(4H)-피리디닐]-아세트산 메틸 에스테르인 화합물.
  37. 제2항에 있어서, 7-메톡시-3-[1-페닐메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  38. 제2항에 있어서, 4-플루오로-3-[1-페닐메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  39. 제2항에 있어서, 6-플루오로-3-[1-메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  40. 제2항에 있어서, 6-메톡시-3-[1-메틸-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  41. 제1항에 있어서, 3-[1-(트랜스-3-페닐-2-프로페닐)-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  42. 제1항에 있어서, 3-[1-[2-(1,3-디옥살란)에틸]-N-4(1H)-피리딘이미닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  43. 화학식 2의 화합물, 이의 광학 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 2
    상기 화학식 2에서,
    Q는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 니트로이고,
    X는 산소 또는 황이고,
    Z는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록실, 할로겐, 니트로 또는 트리플루오로메틸이다.
  44. 제43항에 있어서, X가 산소인 화합물.
  45. 제43항에 있어서, X가 황인 화합물.
  46. 제43항에 있어서, 5-플루오로-3-(4-피리디닐아미노)-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  47. 제43항에 있어서, 6-클로로-3-[(4-피리딜)아미노)-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  48. 제43항에 있어서, 6-메톡시-3-(4-피리디닐아미노)-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  49. 제43항에 있어서, 6-플루오로-3-(4-피리디닐아미노)-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  50. 제43항에 있어서, 7-플루오로-3-(4-피리디닐아미노)-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  51. 제43항에 있어서, 6-니트로-3-(4-피리디닐아미노)-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  52. 제43항에 있어서, 6-트리플루오로메틸-3-(4-피리디닐아미노)-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  53. 제43항에 있어서, 5-트리플루오로메틸-3-(4-피리디닐아미노)-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  54. 제43항에 있어서, 6-메톡시-3-[4-(3-브로모피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  55. 제43항에 있어서, 6-메톡시-3-[4-(3,5-디브로모피리디닐)아미노]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  56. 제43항에 있어서, 5-메톡시-3-(4-피리디닐아미노)-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  57. 제43항에 있어서, 3-(4-피리디닐아미노)-7-트리플루오로메틸-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  58. 제43항에 있어서, 7-메톡시-3-(4-피리디닐아미노)-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  59. 제43항에 있어서, 3-(4-피리디닐아미노)-1,2-벤즈이속사졸-7-올인 화합물.
  60. 제43항에 있어서, 4-플루오로-3-(4-피리디닐아미노)-1,2-벤즈이속사졸인 화합물.
  61. 기억 기능장애 경감을 필요로 하는 포유동물에게 제1항에 따른 화합물의 기억 기능장애 경감 유효량을 투여함을 포함하여, 포유동물에서의 기억 기능장애를 경감시키는 방법.
  62. 기억 기능장애 경감을 필요로 하는 포유동물에게 제43항에 따른 화합물의 기억 기능장애 경감 유효량을 투여함을 포함하여, 포유동물에서의 기억 기능장애를 경감시키는 방법.
  63. 우울증 치료를 필요로 하는 포유동물에게 제1항에 따른 화합물의 우울증 치료 유효량을 투여함을 포함하여, 포유동물에서의 우울증을 치료하는 방법.
  64. 우울증 치료를 필요로 하는 포유동물에게 제43항에 따른 화합물의 우울증 치료 유효량을 투여함을 포함하여, 포유동물에서의 우울증을 치료하는 방법.
  65. 보조제와 활성 성분으로서 제1항에 따른 화합물의 기억 기능장애 경감 유효량을 포함하는 기억 기능장애 경감 조성물.
  66. 보조제와 활성 성분으로서 제43항에 따른 화합물의 기억 기능장애 경감 유효량을 포함하는 기억 기능장애 경감 조성물.
  67. 보조제와 활성 성분으로서 제1항에 따른 화합물의 우울증 치료 유효량을 포함하는 우울증 치료 조성물.
  68. 보조제와 활성 성분으로서 제43항에 따른 화합물의 우울증 치료 유효량을 포함하는 우울증 치료 조성물.
  69. 기억 기능장애 경감 및/또는 우울증 치료용 약물을 제조하기 위한 제1항, 제2항 또는 제43항에 따른 화합물의 용도.
  70. 화학식 2의 화합물을 화학식 6의 화합물로 알킬화함을 포함하는, 화학식 1의 화합물, 이의 기하 이성체, 이의 광학 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 6
    Hal-(CH2)nR1
    상기 화학식 1, 2 및 6에서,
    R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 사이클로알킬, -C(=O)O-저급 알킬, 1,3-디옥소란, 페닐, 신나밀, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록실, 니트로 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐이고,
    Q는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 니트로이고,
    X는 산소 또는 황이고,
    Z는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록실, 할로겐, 니트로 또는 트리플루오로메틸이고,
    n은 1 내지 12이고,
    Hal은 Cl 또는 Br이다.
  71. 화학식 5의 화합물을 화학식의 화합물과 축합함을 포함하는, 화학식 2의 화합물, 이의 광학 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    화학식 2
    화학식 5
    상기 화학식 2 및 5에서,
    Q는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 니트로이고,
    X는 산소 또는 황이고,
    Z는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록실, 할로겐, 니트로 또는 트리플루오로메틸이고,
    Hal은 Cl 또는 Br이다.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6083932A (en) * 1997-04-18 2000-07-04 Cv Technologies Inc. Pharmaceutical compositions derived from ginseng and methods of treatment using same
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US9907751B2 (en) * 2016-03-10 2018-03-06 RxOMEG Therapeutics LLC Composition and method of use of colchicine oral liquid
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5177088A (en) * 1991-04-17 1993-01-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted 3-(pyridinylamino)-indoles
US5328920A (en) * 1991-04-17 1994-07-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted (pyridinylamino)-indoles
US5494908A (en) * 1992-11-23 1996-02-27 Hoechst-Roussel Pharmaceutical Incorporated Substituted 3-(aminoalkylamino)-1,2-benzisoxazoles and related compounds

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