JP3122469B2 - 抗精神病剤としてのピリジンイミニル−１，２−ベイゾイソオキサゾール類及び−ベンゾイソチアゾール類 - Google Patents

抗精神病剤としてのピリジンイミニル−１，２−ベイゾイソオキサゾール類及び−ベンゾイソチアゾール類

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は1,2−ベンゾイソオキサゾール類及び−ベン
ゾイソチアゾール類に関する。より特定すると、本発明
は記憶機能不全を軽減するのに有用であり、従ってアル
ツハイマー病の治療、並びに鬱病の治療に適用される式
１ （式中、R1は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低
級アルキニル、低級シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−
低級アルキル、1,3−ジオキソラン、フェニル、シンナ
ミル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、
ヒドロキシル、ニトロもしくはトリフルオロメチルで置
換されたフェニルであり、Ｑは水素、ハロゲン、低級ア
ルキル又はニトロであり、Ｘは酸素又は硫黄であり、Ｚ
は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ
ル、ハロゲン、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、
ｎは１〜12である）のピリジンイミニル−1,2−ベンゾ
イソオキサゾール類及び−ベンゾイソチアゾール類、そ
れらの幾何学異性体、光学異性体、又は医薬上許容し得
る塩に関する。
式１の化合物の亜属種は、Ｘが酸素そしてR1が水素又
は低級アルキルである化合物、及びＸが酸素そしてR1が
フェニル又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、ニトロ又はトリフルオロメチルで置
換されたフェニルである化合物である。
本発明はさらに、式１のピリジンイミニル−1,2−ベ
ンゾイソオキサゾール類及び−ベンゾイソチアゾール類
を製造するための中間体として、そして記憶機能不全の
緩和及び鬱病の治療にも有用である式２ （式中、Ｑは水素、ハロゲン、低級アルキル又はニトロ
であり、Ｘは酸素又は硫黄であり、Ｚは水素、低級アル
キル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニト
ロ又はトリフルオロメチルである）のピリジニルアミノ
−1,2−ベンゾイソオキサゾール類及び−ベンゾイソチ
アゾール類、それらの光学異性体、又は医薬上許容し得
る塩に関する。
別記しない限り、下記の用語は示された定義を有す
る。明細書及び付記した特許請求の範囲の全体を通じて
使用される用語「アルキル」は、不飽和を含まずそして
１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖の炭化
水素基を指す。アルキル基の例はメチル、エチル、１−
プロピル、２−プロピル、１−ブチル、１−ヘキシル、
３−ヘキシル、４−ヘプチル、２−オクチルなどであ
る。用語「アルコキシ」は、エーテル酸素を介して結合
するアルキル基からなり、エーテル酸素からのその自由
原子価結合を有する一価置換基を指す。アルコキシ基の
例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−ブトキシ、
１−ペントキシ、３−ヘキソキシ、４−ヘプトキシ、２
−オクトキシなどである。用語「アルケニル」はプロペ
ニル、２−ブテニル、３−エチル−２−ペンテニルなど
のような単一の炭素炭素間二重結合の形の不飽和を含み
そして３〜７個の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖
の炭化水素基を指し、用語「アルキニル」は２−プロピ
ニル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、４−
メチル−２−ペンチニル、4,4−ジメチル−２−ブチニ
ルなどのような単一の炭素炭素間三重結合の形の不飽和
を含みそして３〜７個の炭素原子を有する直鎖又は枝分
かれ鎖の炭化水素基を指し、用語「シクロアルキル」は
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロオクチル、１−アダマンチルなどの
ような少なくとも一つの炭素環式環を有し、そしてその
環が３〜10個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を指
す。用語「アルカノール」はアルキル基とヒドロキシ基
の組み合わせにより形成される化合物を指す。アルカノ
ールの例はメタノール、エタノール、１−及び２−プロ
パノール、2,2−ジメチルエタノール、ヘキサノール、
オクタノールなどである。用語「ハロゲン」、「Hal」
又は「ハロ」はフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素からな
る族の一員を指す。前述の基のいずれかに適用される用
語「低級」は、６個までの及び６個の炭素原子を含む炭
素骨格を有する基を指す。
対称の要素を欠く本発明の化合物は、その光学対掌体
及びラセミ体として存在する。光学対掌体は対応するラ
セミ体から標準の光学分割法により製造することがで
き、この方法には例えば塩基性アミノ基及び光学的活性
酸の存在、又は光学的に活性の前駆体からの合成を特徴
とするこれらの化合物のジアステレオマー塩の分離が含
まれる。
本発明は本明細書に開示しそして請求の範囲に記載す
る化合物のすべての光学異性体及びラセミ体を包含し、
そして本明細書に示す化合物の式はそれにより表される
化合物のすべての可能な光学異性体をその範囲に含める
ものである。
R.C.Effland等は1994年４月27日に公開されたEP 0 59
4 000 A1において、抗鬱病薬として有用な種々の置換さ
れた（ピリジニルアミノ）−ベンゾイソオキサゾール類
及びベンゾイソチアゾール類を開示している。
新規のピリジンイミニル−1,2−ベンゾイソオキサゾ
ール類は以下の反応スキームに示した段階Ａ、Ａ′及び
Ｂに従って製造することができる。本発明のベンゾイソ
チアゾール類は以下の反応スキームに示した段階Ａ及び
Ｂに従って製造することができる。
反応スキーム、段階Ａ及びＢに記述するように、Ｘが
酸素の式１のピリジンイミニル−1,2−ベンゾイソオキ
サゾール、例えばピリジンイミニル−1,2−ベンゾイソ
オキサゾール１を製造するには、アミノベンゾイソオキ
サゾール３を式５ （式中、Halはクロロ又はブロモであり、そしてＱは上
記の通りである）のハロピリジンと縮合させてピリジニ
ルアミノ−1,2−ベンゾイソオキサゾール２（式中Ｘ、
Ｑ及びＺは上記の通りである）を収得し、次にこれを式
６ Hal−（CH2）nR1 ６ （式中、Halはクロロ又はブロモであり、そしてR1及び
ｎは上記の通りである）のハロゲン化アルキルでアルキ
ル化して最終目的のピリジンイミニルベンゾイソオキサ
ゾール１（式中R1、Ｑ、Ｘ、Ｚ及びｎは上記の通りであ
る）を収得する。
アミン３のハロピリジン５との縮合は、一般に極性非
プロトン性溶媒、例えばＮ−メチルピロリジノン、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ルホスホラミド、又はジメチルスルホキシド中で実行す
る。縮合温度は厳密ではないが、反応を容易にするため
反応溶媒に応じて約100℃から約150℃の高温を使用して
よい。約130℃の縮合温度が好ましい。
アルキル化は不活性溶媒例えばアセトニトリル中で反
応媒質の還流温度で適切に実行される。アルキル化は低
い温度例えばほぼ周囲温度から媒質の還流温度近辺まで
の範囲内で実行してよい。
別法として、このアルキル化を不活性溶媒例えば非プ
ロトン性二極性溶媒（ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルホスホラミドなど）中で、
塩基例えばアルカリ金属水素化物、すなわち水素化リチ
ウム、ナトリウム又はカリウム、好ましくは水素化ナト
リウムの存在下で達成することができる。アルキル化温
度はだいたい周囲温度から約80℃まで変化してよい。約
60℃のアルキル化温度が好ましい。
出発物質の３−アミノ−1,2−ベンゾイソオキサゾー
ル３、例えばＸが酸素そしてＺが上記の通りであるアミ
ノベンゾイソオキサゾール３は商業的に入手可能であ
り、又はG.M.Shutske ＆ K.J.Kapples,Journal of Hete
rocyclic Chemistry,26巻,1293ページ（1989年）に記述
された方法により製造することができる。さらに、出発
物質の３−アミノ−1,2−ベンゾイソチアゾールはこの
技術分野の通常の熟練者により、例えばRahmann ＆ Scr
owston,J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,2973ページ（1983
年）及び385ページ（1984年）に開示された方法により
容易に製造される。
反応スキーム、段階Ａ′及びＢに示すように、中間体
３−ピリジニルアミノ−1,2−ベンゾイソオキサゾール
２、例えばＸが酸素そしてＱ及びＺが上記の通りである
ピリジニルアミノベンゾイソオキサゾール２は別法とし
て、２−フルオロ又は２−ニトロ−Ｎ−ピリジニルベン
ズアミド７をチオニルクロリドで処理し、得られるイミ
ドイルクロリドを次に一般に精製することなくＯ−トリ
メチルシリルヒドロキシルアミンで処理してアミドキシ
ムを得、そしてこのアミドキシムを同じく精製すること
なく塩基で処理してピリジニル−1,2−ベンゾイソオキ
サゾール２を得ることにより製造することができる。よ
り明確には、2,5−ジフルオロ−Ｎ−ピリジニルベンズ
アミド７（式中Ｑは水素そしてＺは５−フルオロであ
る）を溶媒（1,1−ジクロロエタン）の存在下又は存在
させないで、反応媒質の還流温度でチオニルクロリドで
処理して2,5−ジフルオロフェニル−Ｎ−（1H）−ピリ
ジンイミドイルクロリドを得、次いでこれをテトラヒド
ロフランのようなエーテル性溶媒中で、周囲温度でＯ−
トリメチルシリルヒドロキシルアミンで処理して2,5−
ジフルオロ−４−（ピリジニルアミノ）メタノンオキシ
ムを得、後者をテトラヒドロフラン又はジメチルホルム
アミドのようなそれぞれエーテル性又は二極性非プロト
ン性溶媒中で、高い温度でカリウムｔ−ブトキシドのよ
うなアルカリ金属アルコキシドで処理すると５−フルオ
ロ−３−［４−（ピリジニル）アミノ］−1,2−ベンゾ
イソオキサゾールが得られる。
この技術分野の通常の熟練者は、本発明の対応する1,
2−ベンゾイソチアゾールは1,2−ベンゾイソオキサゾー
ル２及び３について上の反応スキーム、段階Ａ及びＢに
おいて説明した方法に類似する手順で製造されることを
容易に理解するであろう。
本発明のピリジンイミニル−1,2−ベンゾイソオキサ
ゾール類及びベンゾイソチアゾール類並びに関連する化
合物は、記憶機能不全、特にアルツハイマー病に見出さ
れるような低下したコリン作動活性に関連する機能不全
の軽減に有用である。記憶機能不全の軽減の活性は、記
憶機能不全及びアルツハイマー痴呆の病因に関係する神
経伝達物質であるアセチルコリンの不活性化を阻害する
薬剤の能力を測定するためのアッセイ、インビトロアセ
チルコリンエステラーゼ阻害アッセイにより証明され
る。G.L.Ellman等,Biochemical Pharmacology,7巻,88ペ
ージ（1961年）に記述された試験方法を改変したこのア
ッセイにおいては、次の試薬を調製して使用した。
1.0.05Mリン酸塩緩衝液（pH7.2） 蒸留水（100mL）中一塩基性リン酸ナトリウム一水和
物（6.85g）の溶液を二塩基性リン酸ナトリウム七水和
物（13.4g）及び蒸留水（100mL）の溶液にpHが7.2にな
るまで添加した。溶液を蒸留水で1:10に希釈した。
2.緩衝液中基質 0.05Mリン酸塩緩衝液（pH7.2）をアセチルチオコリン
（198mg）に全量100mLになるよう、すなわち100mLにな
る十分な量（qs）を添加した。
3.緩衝液中5,5−ジチオビスニトロ安息香酸 0.05Mリン酸塩緩衝液（pH7.2）を5,5−ジチオビスニ
トロ安息香酸（19.8mg）に全量100mLになるよう、すな
わち100mLになる十分な量（qs）を添加した。
4.薬剤の貯蔵溶液 試験薬剤の２ミリモル貯蔵溶液を十分量の酢酸又はジ
メチルスルホキシド中で緩衝液中5,5−ジチオビスニト
ロ安息香酸を用いて調製する。薬剤の貯蔵溶液は最終キ
ュベット濃度が10-4モルとなるように連続希釈する（1:
10）。
雄ウィスターラットを断首し、脳を速やか摘出し、線
条体を切り離し、重量を測定し、そしてPotter−Elvehj
emホモジェナイザーを使用して0.05Mリン酸塩緩衝液（p
H7.2）の19倍量（タンパク質約7mg/mL）中で均質化し
た。この懸濁液の25μｌ部分を1mLの賦形剤又は種々の
濃度の試験薬剤に添加し、そして37℃で10分間プレイン
キュベートした。酵素活性をBeckman DU−50分光光度計
を使用して次のソフトウエア及び機器設定により測定し
た。
1.カイネティックス Soft−PacTMModule ＃598273 2.プログラム ＃６ Kindata 3.光源 可視光 4.波長 412nm 5.シッパー 無し 6.キュベット 自動６連サンプラーを使用する2mLキュ
ベット 7.ブランク 各基質濃度につき１ 8.間隔時間 15秒（カイネティックスにつき15又は30
秒） 9.合計時間 ５分（カイネティックスにつき５〜10分） 10.プロット 実施 11.スパン 自動スケール 12.傾斜 増加 13.結果 表示（傾斜を与える） 14.ファクター １ 試薬はブランク及び試料キュベットに次のように添加
する。
1.ブランク:5,5−ジチオビスニトロ安息香酸0.8mL 緩衝液中基質0.8mL 2.対照:5,5−ジチオビスニトロ安息香酸／酵素0.8mL 緩衝液中基質0.8mL 3.薬剤:5,5−ジチオビスニトロ安息香酸／薬剤／酵素0.
8mL 緩衝液中基質0.8mL ブランク値は基質の非酵素的加水分解を調整するため
各試験実施毎に求め、これらの値はカイネティックスso
ft−pac module上のKindataプログラムから自動的に差
し引く。このプログラムは各キュベットにつき吸収変化
の比率も計算する。
IC50の決定 基質濃度は10ミリモルであり、アッセイの際1:2に希
釈するので最終濃度は５ミリモルになる。5,5−ジチオ
ビスニトロ安息香酸の濃度は0.5ミリモルであるから最
終濃度は0.25ミリモルになる。
IC50は対数プロビット分析により算出する。
記憶機能不全の軽減は、本発明のピリジンイミニル−
1,2−ベンゾイソオキサゾール類及び−ベンゾイソチア
ゾール類並びに関連する化合物を、そのような治療を必
要とする患者に１日当たり体重kg当たり0.10〜50mgの有
効な経口、非経口又は静脈内用量を投与することにより
達成される。特に有効な量は１日当たり体重kg当たり約
10mgである。しかしながら、いずれかの特定の患者にと
って特定の投与計画は、個人毎の必要性及び前述の化合
物を投与する又は投与を管理する人間の専門的判断によ
って調整されなければならないと理解すべきである。さ
らに本明細書で述べた投薬はほんの一例であり、それら
はいかなる程度においても本発明の範囲又は実施を限定
しないと理解すべきである。
本発明のピリジンイミニル−1,2−ベンゾイソオキサ
ゾール類及びベンゾイソチアゾール類は鬱病の治療用薬
剤としても有用である。鬱病治療は酵素モノアミンオキ
シダーゼを阻害する薬剤の能力を測定するアッセイであ
るインビトロモノアミンオキシダーゼ阻害アッセイによ
り証明される。M.V.Kindt等,Europ.J.Pharmacol.146巻,
313〜318ページ,1988年により記述されたアッセイを改
変したのがこの方法である。
次の試薬を調製する。
1.リン酸塩緩衝液（0.5M）、pH7.4 134.4gの二塩基性リン酸ナトリウム七水和物に十分量
の蒸留水を加えて１リットルにする（Ａ）。17.3gの一
塩基性リン酸ナトリウムに十分量の蒸留水を加えて250m
Lにする（Ｂ）。ＡにＢ（必要量）をゆっくり加えてＡ
のpHを7.4に調節する。
蒸留水で1:10に希釈する（0.05Mリン酸塩緩衝液、pH
7.4）。
2.0.25Mスクロース（リン酸塩緩衝液添加） 21.4gのスクロースに十分量の0.05Mリン酸塩緩衝液を
加えて250mLにする。
3.モノアミンオキシダーゼＡ用基質 a.セロトニンクレアチン硫酸塩（５−ヒドロキシトリ
プタミン）はSigma Chemical Companyから入手する。5m
M貯蔵溶液を0.01N塩酸中で調製する。この溶液を［3H］
−ヒドロキシトリプタミンの比活性を希釈するために使
用する。
b.［3H］−５−ヒドロキシトリプタミンビノキザレー
ト（20〜30Ci/mmol）はNew England Nuclearから入手す
る。
c.12μｌの［3H］−５−ヒドロキシトリプタミンを2m
Lの5mM5−ヒドロキシトリプタミン溶液に添加する（ア
ッセイにおける最終アミン濃度は200μＭである：下記
参照）。
4.モノナミンオキシダーゼＢ用基質 a.−フェネチルアミンはSigma Chemical Companyから
入手する。5mM貯蔵溶液を0.01N塩酸中で調製する。この
溶液を［14C］−−フェネチルアミンの比活性を希釈す
るために使用する。
b.−［エチル−１−14C］−フェネチルアミン塩酸塩
（40〜50mCi/mmol）はNew England Nuclearから入手す
る。
c.12μｌの［14C］−−フェネチルアミンを2mLの5mM
−フェネチルアミン溶液に添加する（アッセイにおける
最終アミン濃度は200μＭである：下記参照）。
5.等量のモノアミンオキシダーゼＡ（５−ヒドロキシト
リプタミン）及びモノアミンオキシダーゼＢ（−フェネ
チルアミン）基質を同時に試験用の両モノアミンオキシ
ダーゼタイプに合わせ、すなわち2.5mMの５−ヒドロキ
シトリプタミン及び2.5mMの−フェネチルアミンの混合
貯蔵溶液を得、この混合溶液の40μｌはアッセイにおい
て各アミンの200μＭの最終濃度を与える。１つのモノ
アミンオキシダーゼタイプのみを試験する場合は、個々
の5mM貯蔵溶液をインキュベーション混合物に40μｌ添
加する前に蒸留水と1:1に希釈しなければならない。す
なわち同じく200μＭの最終アミン濃度を与える。
6.試験薬剤の貯蔵溶液を適当な賦形剤で調製し、そして
アッセイ時10-7〜10-3モルの最終濃度が与えられるよう
に連結希釈する。より活性の薬剤のためにより低濃度を
作ることもできる。
組織の調製 体重150〜250グラムの雄ウィスターラットを殺しそし
て脳を速やかに摘出する。小脳を除いた全脳をPotter−
Elvejhemホモジェナイザーを使用して30量の氷冷したリ
ン酸塩緩衝液加0.25Mスクロース中で均質化した。ホモ
ジェネートを1000gで10分間遠心分離し、上清（S1）を
傾瀉しそして18,000gで20分間再度遠心分離した。得ら
れたペレット（P2）を新鮮な0.25Mスクロースに再懸濁
してミトコンドリアモノアミンオキシダーゼの組織源と
して使用した。
C.アッセイ 0.5Mリン酸塩緩衝液、pH7.4 10μｌ 水又は適当な薬剤濃度の試料 50μｌ 組織懸濁液 400μｌ 管を37℃に15分間プレインキュベートし、そして40μ
ｌの合わせた基質（［3H］−５−ヒドロキシトリプタミ
ン及び［14C］−−フェネチルアミン）を15秒間隔で添
加することによりアッセイを開始した。管を37℃で30分
間インキュベートし、そして0.3mLの2N塩酸を添加して
反応を停止した。組織ブランク値は放射性基質の添加前
に酸を添加して測定する。反応の酸化生成物を酢酸エチ
ル／トルエン（1:1）で抽出する。この混合物の5mLを管
に入れ、15分間撹拌して脱アミノされた代謝物質を有機
相に抽出し、静置して水相から分離する。管をアセトン
／ドライアイス浴中に置いて水相を連結させる。水相が
連結したら上の有機相をシンチレーションバイアルに注
入する。10mLのLiquiscintを添加し、そして一チャンネ
ルを14Cにそして第二チャンネルを3Hにウィンドウ設定
して試料を計数する。IC50値は対数プロビット分析によ
り求める。
結果 鬱病治療は、本発明のピリジンイミニル−1,2−ベン
ゾイソオキサゾール類及び−ベンゾイソチアゾール類並
びに関連する化合物を、そのような治療を必要とする患
者に１日当たり体重kg当たり0.10〜50mgの有効な経口、
非経口又は静脈内用量を投与することにより達成され
る。特に有効な量は１日当たり体重kg当たり約10mgであ
る。しかしながら、いずれかの特定の患者にとって特定
の投与計画は、個人毎の必要性及び前述の化合物を投与
する又は投与を管理する人間の専門的判断によって調整
されなければならないと理解すべきである。さらに本明
細書で述べた投薬はほんの一例であり、それらはいかな
る程度においても本発明の範囲又は実施を限定しないと
理解すべきである。
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びモノアミンオ
キシダーゼ阻害剤が、それぞれ記憶機能不全の緩和剤及
び抗鬱病剤として有用であることはこの技術分野で既知
である。記憶機能不全のへの効用については「アルツハ
イマー病：治療計略（Alzheimer's Disease:Therapeuti
c Strategies）」,E.Giacobini ＆ R.Becker編集;Birkh
auser,Boston 1994年の中のV.Kumar,及び抗鬱病剤とし
ての効用については「鬱病の生化学的及び薬理学的特徴
（Biochemical and Pharmacological Aspects of Depre
ssion）」,K.F.Tipton ＆ U.B.H.Youdin編集;Taylor ＆
Francis,London 1989年の中のK.F.Tiptonが参照され
る。人間、マウス、ラットなどが用語「哺乳動物」の範
囲に含まれることは、この技術分野の通常の熟練者によ
って理解されている。
本発明の化合物の有効量は種々の方法、例えばカプセ
ル又は錠剤により経口的に、滅菌溶液または懸濁液の形
で非経口的に、そしてある場合には滅菌溶液の形で静脈
内のいずれかにより患者に投与することができる。遊離
塩基最終生成物はそれが有効である限り安定性、結晶化
の便宜、溶解度の増加などの目的でそれらの医薬上許容
し得る付加塩の形で処方し投与することができる。
好ましい医薬上許容し得る付加塩には、鉱酸例えば塩
酸、硫酸、硝酸などの塩、一塩基性カルボン酸例えば酢
酸、プロピオン酸などの塩、二塩基性カルボン酸例えば
マレイン酸、フマル酸、シュウ酸などの塩、そして三塩
基性カルボン酸例えばカルボキシコハク酸、クエン酸な
どの塩が含まれる。
本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤又は可食
性担体と一緒に経口的に投与することができる。それら
はゼラチンカプセルに封入するか又は錠剤に圧縮してよ
い。経口療法的投与の目的のため、前述の化合物は賦形
剤と配合して、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシ
ル、懸濁液、シロップ、ウェーハー、チューインガムな
どの形態で使用してよい。これらの製剤は少なくとも0.
5％の活性化合物を含有しなければならないが、特定の
形態によって変動させることができ、そして単位剤形の
４％から約75％にするのが適当である。そのような組成
物中の本化合物の量は、適当な投薬量が得られるような
量である。好ましい本発明の組成物及び製剤は、経口用
単位剤形が1.0〜300mgの活性化合物を含有するように製
造される。
錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは次の成分も含
有してよい：結合剤例えば微結晶セルロース、トラガカ
ントゴム又はゼラチン；賦形剤例えば澱粉又はラクトー
ス、崩壊剤例えばアルギン酸、プリモゲル（Primoge
l）、コーンスターチなど；滑沢剤例えばステアリン酸
マグネシウム又はステロート（Sterotes）；滑剤例えば
コロイド状二酸化ケイ素；及び甘味剤例えばスクロース
もしくはサッカリン、又は着香剤例えば薄荷、サリチル
酸メチルもしくはオレンジ着香料を添加してよい。投薬
単位がカプセルの場合、上記種類の材料の外に液体担体
例えば脂肪油を含有させることができる。その他の単位
剤形はその物理的形態を変える他の種々の材料、例えば
コーティングを使用することができる。すなわち錠剤又
はピルは砂糖、セラック、又はその他の腸溶コーティン
グ剤で被覆してよい。シロップは活性化合物に加えて甘
味剤としてスクロース及びある種の保存料、色素及び着
色剤並びに着香料を含有させてよい。これらの種々の組
成物の製造に使用する材料は、医薬的に純粋であり、そ
して使用する量で無毒でなければならない。
非経口療法的投与の目的には本発明の活性化合物を溶
液又は懸濁液中に配合する。これらの製剤は上述の化合
物の少なくとも0.1％を含有すべきであるが、しかしな
がらその重量の0.5〜約50％の間で変動させてよい。そ
のような組成物中の活性化合物の量は、適当な投与量が
得られる量である。本発明の好ましい組成物及び製剤
は、非経口投薬単位が0.5〜100mgの活性化合物を含有す
るように製造される。
溶液又は懸濁液は次の成分も含有してよい：滅菌希釈
剤例えば注射用水、食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレ
ングリコール、グリセリン、プロピレングリコールその
他の合成溶媒；抗菌剤例えばベンジルアルコール又はメ
チルパラベン；抗酸化剤例えばアスコルビン酸又は重亜
硫酸ナトリウム；キレート化剤例えばエチレンジアミン
四酢酸；緩衝剤例えば酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩
及び張力調整用剤例えば塩化ナトリウム又はデキストロ
ース。非経口製剤はガラス又はプラスチックで作ったア
ンプル、使い捨て注射器又は多重バイアル瓶に封入する
ことができる。
本発明の化合物は a.6−メチル−３−［１−プロピル−Ｎ−４（1H）ピリ
ジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール、 b.5−ヒドロキシ−３−［１−メチル−Ｎ−４（1H）ピ
リジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール、 c.3−［１−エチル−Ｎ−４（1H）ピリジンイミニル］
−５−トリフルオロメチル−1,2−ベンゾイソオキサゾ
ール、 d.3−［１−（２−プロペニル）−Ｎ−４（1H）ピリジ
ンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール、 e.3−［１−（２−プロピルニル）−Ｎ−４（1H）ピリ
ジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール、 f.3−［１−シクロヘキシル−Ｎ−４（1H）ピリジンイ
ミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール、 g.3−［１−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−Ｎ−
４（1H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキ
サゾール、 h.3−［１−プロピル−Ｎ−４（1H）ピリジンイミニ
ル］−1,2−ベンゾイソチアゾール、 i.3−［１−プロピル−Ｎ−［２−クロロ−４（1H）ピ
リジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール、 j.3−［１−プロピル−Ｎ−［２−メチル−４（1H）ピ
リジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール、 k.3−［１−プロピル−Ｎ−［２−ニトロ−４（1H）ピ
リジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール、 l.3−［１−デシル−Ｎ−４（1H）ピリジンイミニル］
−1,2−ベンゾイソオキサゾール、 m.5−メチル−３−（４−ピリジニルアミノ）−1,2−ベ
ンゾイソオキサゾール、 n.6−ヒドロキシ−３−（４−ピリジニルアミノ）−1,2
−ベンゾイソオキサゾール、 o.7−ニトロ−３−（４−ピリジニルアミノ）−1,2−ベ
ンゾイソオキサゾール、 p.3−（４−ピリジニルアミノ−３−トリフルオロメチ
ル）−1,2−ベンゾイソオキサゾール、 q.3−（２−クロロ−４−ピリジニルアミノ）−1,2−ベ
ンゾイソオキサゾール、 r.3−（２−メチル−４−ピリジニルアミノ）−1,2−ベ
ンゾイソオキサゾール、 s.3−（２−ニトロ−４−ピリジニルアミノ）−1,2−ベ
ンゾイソオキサゾール、及び t.3−（４−ピリジニルアミノ）−1,2−ベンゾイソチア
ゾール を包含する。
次の実施例は反応スキームに示した典型的な合成を提
示するものである。試薬及び出発物質は商業的に入手可
能であるか、又はこの技術分野の通常の熟練者により容
易に製造される。この実施例は例証のみを目的とし、決
して本発明の範囲を限定する意図ではないと理解すべき
である。本明細書で使用する次の用語は示された意味を
有する：すなわち「kg」はキログラム、「ｇ」はグラ
ム、「mg」はミリグラム、「μｇ」はマイクログラム、
「ppm」は100万分の部、「mmol」はミリモル、「mL」は
ミリリットル、「cm」はセンチメートル、「Ｌ」はリッ
トル、「℃」は摂氏度数、「mm Hg」は水銀柱のミリメ
ートル、「rpm」は１分間当たり回転数、「Rf」は滞留
係数、「bp」は沸点、「mp」は融点、「dec」は分解、
「［α］D 20」は１デシメートルのセル中で得られる20
℃におけるナトリウムＤ線の比旋光度、「ｃ」はg/mLで
示す濃度、「TFA」はトリフルオロ酢酸、「THF」はテト
ラヒドロフラン、「DMF」はジメチルホルムアミド、
「Ｍ」はモル、「mM」はミリモル、「μＭ」はマイクロ
モル、「nM」はナノモル、「μＬ」はマイクロリット
ル、「HPLC」は高速度液体クロマトグラフィー、「eq」
は当量、「hr」は時間、「Ｎ」はノルマル、そして「μ
Ci」はマイクロキュリーをそれぞれ指す。
実施例 １ ６−クロロ−３−［１−プロピル−Ｎ−４（1H）ピリジ
ンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩 ジメチルホルムアミド（5mL）中のペンタンで洗浄し
た水素化ナトリウム（380mg）の懸濁液に、１−ブロモ
プロパン（0.862mL）、次にジメチルホルムアミド（10m
L）中の６−クロロ−３−（４−ピリジル）アミノ−1,2
−ベンゾイソオキサゾール（2.33g）を滴加した。1.5時
間撹拌後、追加の１−ブロモプロパン0.3mLを添加し、
反応混合物を60℃で1.5時間加熱した。反応混合物を冷
却し、ジエチルエーテル及び水の間で分配した。沈殿物
を集め、水及びジエチルエーテルで洗浄して1.21gの遊
離塩基生成物を得た。遊離塩基をメタノール／エーテル
性塩酸に溶解し、溶液を濃縮した。残留物をジエチルエ
ーテルで摩砕し、次にメタノール／ジエチルエーテルか
ら再結晶し、そして高真空、五酸化リン存在下及びキシ
レン還流下で乾燥した後、２回の収得分として992mg（3
2％）の生成物を得た。
mp 278℃（ｄ） 元素分析（C15H14N3OCl−HClとして） 計算値： C 55.57％ H 4.66％ N 12.96％ 実測値： C 55.39％ H 4.55％ N 12.97％ 実施例 ２ ３−［１−（4,4−ジメチル）ペンチル−Ｎ−４（1H）
−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール
臭化水素酸塩 アセトニトリル（25mL）中の３−［（４−ピリジニ
ル）アミノ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール（1.2g）
及び１−ブロモ−４−ジメチルペンタン（3.1g）の混合
物を還流下で24時間加熱した。反応混合物を室温まで放
冷し、そして沈殿物を集めた。沈殿物をジエチルエーテ
ルで洗浄し、真空下で乾燥して0.60g（27％）の生成物
を得た。イソプロパノールから２回の再結晶により分析
的に純粋な試料を得た。
mp 236〜237℃ 元素分析（C19H24BrN3Oとして） 計算値： C 58.46％ H 6.21％ N 10.77％ 実測値： C 58.18％ H 5.91％ N 10.70％ 実施例 ３ ３−［１−フェニルメチル−Ｎ−４（1H）−ピリジンイ
ミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール臭化水素酸塩 アセトニトリル（20mL）中の３−［（４−ピリジニ
ル）アミノ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール（0.84g）
及び臭化ベンジル（0.68g）の混合物を還流下で1.5時間
加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、そして沈殿物
を集めた。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、真空下
で乾燥して1.4g（92％）の生成物を得た。
mp 285〜287℃ 元素分析（C19H16BrN3Oとして） 計算値： C 59.70％ H 4.22％ N 10.99％ 実測値： C 59.64％ H 4.34％ N 11.15％ 実施例 ４ ３−［１−（２−フェニルエチル）−Ｎ−４（1H）−ピ
リジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール臭化
水素酸塩 アセトニトリル（19mL）中の３−［（４−ピリジニ
ル）アミノ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール（1.0g）
及び臭化フェネチル（0.87g）の混合物を還流下で10時
間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、そして沈殿
物を集めた。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、真空
下で乾燥して1.0g（54％）の生成物を得た。
mp 259〜261℃ 元素分析（C20H18BrN3Oとして） 計算値： C 60.62％ H 4.58％ N 10.60％ 実測値： C 60.41％ H 4.61％ N 10.61％ 実施例 ５ ３−［１−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−４（1H）−
ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール臭
化水素酸塩 アセトニトリル（25mL）中の３−［（４−ピリジニ
ル）アミノ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール（1.07g）
及び３−フェニルプロピルブロミド（1.51g）の混合物
を還流下で24時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、
そして沈殿物を集めた。沈殿物をジエチルエーテルで洗
浄し、真空下で乾燥して1.27g（61％）の生成物を得
た。
mp 226〜227℃ 元素分析（C21H20BrN3Oとして） 計算値： C 61.47％ H 4.91％ N 10.24％ 実測値： C 61.37％ H 5.11％ N 10.15％ 実施例 ６ ３−［１−（４−フェニルブチル）−Ｎ−４（1H）−ピ
リジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール臭化
水素酸塩 アセトニトリル（25mL）中の３−［（４−ピリジニ
ル）アミノ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール（1.0g）
及び１−ブロモ−４−フェニルブタン（1.0g）の混合物
を還流下で24時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、
そして沈殿物を集めた。沈殿物をジエチルエーテルで洗
浄し、真空下で乾燥して1.30g（65％）の生成物を得
た。
mp 207〜208℃ 元素分析（C22H22BrN3Oとして） 計算値： C 62.27％ H 5.23％ N 9.90％ 実測値： C 62.26％ H 5.18％ N 9.90％ 実施例 ７ ３−［１−（５−フェニルペンチル）−Ｎ−４（1H）−
ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール臭
化水素酸塩 アセトニトリル（25mL）中の３−［（４−ピリジニ
ル）アミノ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール（1.0g）
及び１−ブロモ−５−フェニルペンタン（1.13g）の混
合物を還流下で24時間加熱した。混合物を室温まで放冷
し、そして沈殿物を集めた。沈殿物をジエチルエーテル
で洗浄し、真空下で乾燥して0.85g（41％）の生成物を
得た。
mp 213〜214℃ 元素分析（C23H24BrN3Oとして） 計算値： C 63.02％ H 5.52％ N 9.59％ 実測値： C 63.02％ H 5.47％ N 9.62％ 実施例 ８ ３−［１−（２−メチルフェニル）メチル−Ｎ−４（1
H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾー
ル臭化水素酸塩 アセトニトリル（25mL）中の３−［（４−ピリジニ
ル）アミノ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール（1.0g）
及びアルファ−ブロモ−２−キシレン（0.63mL）の混合
物を還流下で24時間加熱した。混合物を室温まで放冷
し、そして沈殿物を集めた。沈殿物をジエチルエーテル
で洗浄し、真空下で乾燥して1.47g（78％）の生成物を
得た。
mp 261〜262℃ 元素分析（C20H18BrN3Oとして） 計算値： C 60.62％ H 4.58％ N 10.60％ 実測値： C 60.35％ H 4.45％ N 10.63％ 実施例 ９ ３−［１−（４−メチルフェニル）メチル−Ｎ−４（1
H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾー
ル臭化水素酸塩 アセトニトリル（25mL）中の３−［（４−ピリジニ
ル）アミノ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール（1.0g）
及びアルファ−ブロモ−４−キシレン（0.63mL）の混合
物を還流下で24時間加熱した。混合物を室温まで放冷
し、そして沈殿物を集めた。沈殿物をジエチルエーテル
で洗浄し、真空下で乾燥して1.43g（76％）の生成物を
得た。
mp 240〜242℃ 元素分析（C20H18BrN3Oとして） 計算値： C 60.62％ H 4.58％ N 10.60％ 実測値： C 60.46％ H 4.38％ N 10.60％ 実施例 10 ３−［１−（３−メチルフェニル）メチル−Ｎ−４（1
H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾー
ル臭化水素酸塩 アセトニトリル（25mL）中の３−［（４−ピリジニ
ル）アミノ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール（1.0g）
及びアルファ−ブロモ−３−キシレン（0.64mL）の混合
物を還流下で24時間加熱した。混合物を室温まで放冷
し、そして沈殿物を集めた。沈殿物をジエチルエーテル
で洗浄し、真空下で乾燥して1.43g（76％）の生成物を
得た。
mp 232〜233℃ 元素分析（C20H18BrN3Oとして） 計算値： C 60.62％ H 4.58％ N 10.60％ 実測値： C 60.70％ H 4.63％ N 10.41％ 実施例 11 ３−［１−（３−メトキシフェニル）メチル−Ｎ−４
（1H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサ
ゾール塩酸塩 アセトニトリル（25mL）中の３−［（４−ピリジニ
ル）アミノ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール（1.0g）
及び３−メトキシベンジルクロリド（0.68mL）の混合物
を還流下で１時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、
そして沈殿物を集めた。沈殿物をジエチルエーテルで洗
浄し、真空下で乾燥して0.90g（52％）の生成物を得
た。
mp 244〜245℃ 元素分析（C20H18ClN3O2として） 計算値： C 65.31％ H 4.93％ N 11.42％ 実測値： C 65.12％ H 4.61％ N 11.36％ 実施例 12 ３−［１−（３−フルオロフェニル）メチル−Ｎ−４
（1H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサ
ゾール臭化水素酸塩 アセトニトリル（25mL）中の３−［（４−ピリジニ
ル）アミノ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール（1.0g）
及び３−フルオロベンジルブロミド（0.58mL）の混合物
を還流下で１時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、
そして沈殿物を集めた。沈殿物をジエチルエーテルで洗
浄し、真空下で乾燥して1.40g（73％）の生成物を得
た。
mp 248〜249℃ 元素分析（C19H15BrFN3Oとして） 計算値： C 57.02％ H 3.78％ N 10.50％ 実測値： C 56.85％ H 3.48％ N 10.42％ 実施例 13 ３−［１−（２−フルオロフェニル）メチル−Ｎ−４
（1H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサ
ゾール臭化水素酸塩 アセトニトリル（25mL）中の３−［（４−ピリジニ
ル）アミノ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール（1.0g）
及び２−フルオロベンジルブロミド（0.56mL）の混合物
を還流下で１時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、
そして沈殿物を集めた。沈殿物をジエチルエーテルで洗
浄し、真空下で乾燥して1.43g（74％）の生成物を得
た。
mp 260〜261℃ 元素分析（C19H15BrFN3Oとして） 計算値： C 57.02％ H 3.78％ N 10.50％ 実測値： C 56.77％ H 3.87％ N 10.53％ 実施例 14 ３−［１−（４−フルオロフェニル）メチル−Ｎ−４
（1H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサ
ゾール臭化水素酸塩 アセトニトリル（25mL）中の３−［（４−ピリジニ
ル）アミノ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール（1.0g）
及び４−フルオロベンジルブロミド（0.59mL）の混合物
を還流下で１時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、
そして沈殿物を集めた。沈殿物をジエチルエーテルで洗
浄し、真空下で乾燥して1.38g（73％）の生成物を得
た。
mp 259〜260℃ 元素分析（C19H15BrFN3Oとして） 計算値： C 57.02％ H 3.78％ N 10.50％ 実測値： C 56.79％ H 3.85％ N 10.54％ 実施例 15 ３−［１−（３−ニトロフェニル）メチル−Ｎ−４（1
H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾー
ル塩酸塩 アセトニトリル（25mL）中の３−［（４−ピリジニ
ル）アミノ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール（1.0g）
及び３−ニトロベンジルクロリド（0.81g）の混合物を
還流下で24時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、そ
して沈殿物を集めた。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄
し、真空下で乾燥して0.63g（35％）の生成物を得た。
mp 292〜293℃ 元素分析（C19H15ClN4O3として） 計算値： C 59.62％ H 3.95％ N 14.64％ 実測値： C 59.45％ H 3.91％ N 14.77％ 実施例 16 ３−［１−（２−ニトロフェニル）メチル−Ｎ−４（1
H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾー
ル臭化水素酸塩 アセトニトリル（25mL）中の３−［（４−ピリジニ
ル）アミノ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール（1.0g）
及び２−ニトロベンジルブロミド（1.02g）の混合物を
還流下で１時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、そ
して沈殿物を集めた。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄
し、真空下で乾燥して1.51g（75％）の生成物を得た。
mp 221〜222℃ 元素分析（C19H15BrN4O3として） 計算値： C 53.41％ H 3.54％ N 13.11％ 実測値： C 53.34％ H 3.29％ N 13.09％ 実施例 17 ３−［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル
−Ｎ−４（1H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイ
ソオキサゾール臭化水素酸塩 アセトニトリル（25mL）中の３−［（４−ピリジニ
ル）アミノ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール（1.0g）
及び４−トリフルオロメチルベンジルブロミド（1.13
g）の混合物を還流下で１時間加熱した。混合物を室温
まで放冷し、そして沈殿物を集めた。沈殿物をジエチル
エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して1.67g（78％）の
生成物を得た。
mp 245〜246℃ 元素分析（C20H15BrF3N3Oとして） 計算値： C 53.35％ H 3.36％ N 9.33％ 実測値： C 53.17％ H 3.39％ N 9.24％ 実施例 18 ３−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル
−Ｎ−４（1H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイ
ソオキサゾール塩酸塩 アセトニトリル（25mL）中の３−［（４−ピリジニ
ル）アミノ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール（1.0g）
及び３−トリフルオロメチルベンジルクロリド（0.73m
L）の混合物を還流下で１時間加熱した。混合物を室温
まで放冷し、そして沈殿物を集めた。沈殿物をジエチル
エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して0.52g（27％）の
生成物を得た。
mp 254〜255℃ 元素分析（C20H15ClF3N3Oとして） 計算値： C 59.20％ H 3.73％ N 10.35％ 実測値： C 59.02％ H 3.64％ N 10.35％ 実施例 19 ５−フルオロ−３−［１−フェニルメチル−Ｎ−４（1
H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾー
ル臭化水素酸塩 アセトニトリル（15mL）中の５−フルオロ−３−
［（４−ピリジニル）アミノ］−1,2−ベンゾイソオキ
サゾール（0.70g）及び臭化ベンジル（0.52g）の混合物
を還流下で1.5時間加熱した。混合物を室温まで放冷
し、そして沈殿物を集めた。沈殿物をジエチルエーテル
で洗浄し、真空下で乾燥して1.16g（95％）の生成物を
得た。
mp 276〜277℃ 元素分析（C19H15BrFN3Oとして） 計算値： C 57.02％ H 3.78％ N 10.50％ 実測値： C 57.04％ H 3.74％ N 10.42％ 実施例 20 ６−メトキシ−３−［１−フェニルメチル−Ｎ−４（1
H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾー
ル臭化水素酸塩 アセトニトリル（18mL）中の６−メトキシ−３−
［（４−ピリジニル）アミノ］−1,2−ベンゾイソオキ
サゾール（0.85g）及び臭化ベンジル（0.60g）の混合物
を還流下で1.5時間加熱した。混合物を室温まで放冷
し、そして沈殿物を集めた。沈殿物をジエチルエーテル
で洗浄し、真空下で乾燥して1.26g（87％）の生成物を
得た。
mp 264〜265℃ 元素分析（C20H18BrN3O2として） 計算値： C 58.26％ H 4.40％ N 10.19％ 実測値： C 57.89％ H 4.44％ N 10.11％ 実施例 21 ６−ニトロ−３−［１−フェニルメチル−Ｎ−４（1H）
−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール
臭化水素酸塩 アセトニトリル（15mL）中の６−ニトロ−３−［（４
−ピリジニル）アミノ］−1,2−ベンゾイソオキサゾー
ル（0.80g）及び臭化ベンジル（0.53g）の混合物を還流
下で1.5時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、そし
て沈殿物を集めた。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄
し、真空下で乾燥して1.23g（92％）の生成物を得た。
mp 270〜272℃ 元素分析（C19H15BrN4O3として） 計算値： C 53.41％ H 3.54％ N 13.11％ 実測値： C 53.31％ H 3.32％ N 13.12％ 実施例 22 ５−フルオロ−３−［４−（ピリジニル）アミノ］−1,
2−ベンゾイソオキサゾール 2,5−ジフルオロ−Ｎ−４−ピリジニルベンズアミド
（10g）及びチオニルクロリド（45mL）の混合物を還流
下で３時間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、
残留したイミドイルクロリドを精製することなく使用し
た。
Ｏ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（10.3g）
をテトラヒドロフラン（215mL）中のイミドイルクロリ
ドの懸濁液に速やかに添加し、そして混合物を室温で18
時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体を飽和重炭酸
ナトリウム溶液で処理し、そして混合物を酢酸エチルで
抽出した。濾液にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフル
オリド溶液（テトラヒドロフラン中1M,42.7mL）を滴加
して処理した。溶液を室温で10分間撹拌し、水で希釈、
しそして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を
水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮した。
残留物をメタノールで洗浄した。濾液を水相と合わせ、
飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした。層を分離
し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液
を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮し
た。残留物を酢酸エチルで洗浄してアミドキシムを得、
アミドキシムの全量は6.2g（58％）であった。これをさ
らに精製することなく下記段階に使用した。
テトラヒドロフラン（80mL）に懸濁したアミドキシム
の一部（4.0g）にカリウム−ｔ−ブトキシド（1.97g）
を添加し、そして混合物を還流下で12時間加熱した。反
応混合物を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルで希釈し
た。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせ
た有機抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして
濾液を濃縮した。残留物をアセトニトリルから再結晶し
て2.55g（69％）の生成物を得た。
mp 248〜249℃ 元素分析（C12H8FN3Oとして） 計算値： C 62.88％ H 3.52％ N 18.33％ 実測値： C 62.74％ H 3.51％ N 18.35％ 実施例 23 ６−クロロ−３−［（４−ピリジル）アミノ］−1,2−
ベンゾイソオキサゾールマレイン酸塩 Ｎ−メチルピロリドン（60mL）中の３−アミノ−６−
クロロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール（5.0g）の溶液
に４−クロロピリジン塩酸塩（9.1g）を添加した。混合
物を130℃で1.5時間激しく撹拌した。反応混合物を冷却
し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水を添加した。沈殿
物を集め、水で洗浄し、風乾し、そしてシリカ（７×15
cmのカラム）上のフラッシュクロマトグラフィーを行
い、最初に酢酸エチル次に10％メタノール／酢酸エチル
で溶離した。適当な画分を集めて濃縮した。残留物をメ
タノール中のマレイン酸で処理してマレイン酸塩を形成
させた。エタノールから再結晶し、高真空及びキシレン
還流下で乾燥して1.17g（10.9％）の生成物を得た。
mp 203℃（dec） 元素分析（C16H12ClN3O5として） 計算値： C 53.13％ H 3.34％ N 11.62％ 実測値： C 53.02％ H 3.14％ N 11.44％ 実施例 24 ６−メトキシ−３−［（４−ピリジニル）アミノ］−1,
2−ベンゾイソオキサゾール半フマル酸塩一水和物 ジクロロエタン（10mL）中の２−フルオロ−４−メト
キシ−Ｎ−４−ピリジニルベンズアミド（11.0g）及び
チオニルクロリド（16g）の混合物を還流下で１時間加
熱し、そして反応混合物を室温まで放冷した。ジエチル
エーテルを添加し、そしてイミドイルクロリドを濾過し
て集めた。
Ｏ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（10.6g）
をテトラヒドロフラン（220mL）中のイミドイルクロリ
ドの懸濁液に速やかに添加し、そして生成する混合物を
室温で20時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした。層を分
離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出
液を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮し
た。残留物を酢酸エチルで摩砕すると9.3gのアミドキシ
ムが得られ、これをさらに精製することなく下記段階に
使用した。
ジメチルホルムアミド（23mL）中のアミドキシムの一
部（1.2g）にカリウム−ｔ−ブトキシド（0.54g）を添
加し、そして混合物を60℃で１時間加熱した。反応混合
物を室温まで放冷し、飽和塩化アンモニウム溶液及び酢
酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで
抽出した。合わせた有機抽出液を水及び飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、そして濾液を濃縮した。残留物をRAPTLC（Chro
matotronTM,4mm板）上でメタノール／酢酸エチルで溶離
するクロマトグラフィーを行った。適当な画分を集め、
濃縮して0.55g（50％）の生成物遊離塩基を得た。生成
物遊離塩基を熱メタノールに溶解し、当量のフマル酸で
処理した。沈殿物を集めて0.51gの分析的に純粋な生成
物を得た。
mp 261〜263℃ 元素分析（C13H13N3O3・0.5C4O4H4として） 計算値： C 56.78％ H 4.77％ N 13.24％ 実測値： C 56.65％ H 4.74％ N 12.98％ 実施例 25 ６−フルオロ−３−［４−（ピリジニル）アミノ］−1,
2−ベンゾイソオキサゾール塩酸塩 2,4−ジフルオロ−Ｎ−４−ピリジニルベンズアミド
（10g）及びチオニルクロリド（15g）の混合物を還流下
で１時間加熱し、そして反応混合物を室温まで放冷し
た。ジエチルエーテルを添加し、そしてイミドイルクロ
リドを集めた。
Ｏ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（10.3g）
をテトラヒドロフラン（210mL）中の上で形成されたイ
ミドイルクロリドの懸濁液に速やかに添加し、そして混
合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル
で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にした。
層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有
機抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濾液を
濃縮した。残留物を酢酸エチルで摩砕すると5.74gのア
ミドキシムが得られ、これをさらに精製することなく下
記段階に使用した。
テトラヒドロフラン（100mL）に懸濁したアミドキシ
ムの一部（4.7g）にカリウム−ｔ−ブトキシド（2.3g）
を添加し、そして混合物を還流下で0.75時間加熱した。
反応混合物を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルで希釈
した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わ
せた有機抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして
濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチル／メタノールから
再結晶して２回の収得分として2.47g（54％）の生成物
遊離塩基を得た。濾液を濃縮し、そして残留物を再結晶
した。アセトニトリルからの母液の濃縮後、残った残留
物の再結晶により追加の1.12g（26％）の生成物遊離塩
基が得られた。生成物遊離塩基の一部（1g）を熱メタノ
ールに溶解し、メタノール性塩酸で処理した。沈殿物を
濾過して集め、0.67gの分析的に純粋な生成物を得た。
mp＞300℃ 元素分析（C12H9ClFN3Oとして） 計算値： C 54.25％ H 3.41％ N 15.82％ 実測値： C 54.07％ H 3.64％ N 15.80％ 実施例 26 ７−フルオロ−３−（４−ピリジニルアミノ）−1,2−
ベンゾイソオキサゾール チオニルクロリド（45mL）中の2,3−ジフルオロ−Ｎ
−４−ピリジニルベンズアミド（10g）の混合物を還流
下で４時間加熱し、そして反応混合物を室温まで放冷
し、真空下で濃縮した。ジクロロエタン及びジエチルエ
ーテルを添加した。沈殿したイミドイルクロリド（10.0
g）を集めた。
Ｏ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（10.3g）
をテトラヒドロフラン（210mL）中の上で形成されたイ
ミドイルクロリドの懸濁液に速やかに添加し、そして混
合物を室温で18時間撹拌した。10％塩酸（50mL）を添加
し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を飽和重
炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出し
た。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせ
た有機抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして
濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルで摩砕すると5.9g
のアミドキシムが得られ、これをさらに精製することな
く下記段階に使用した。
テトラヒドロフラン（45mL）に懸濁したアミドキシム
の一部（2.25g）にカリウム−ｔ−ブトキシド（1.1g）
を添加し、そして混合物を還流下で４時間加熱した。反
応混合物を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルで希釈し
た。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせ
た有機抽出液を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして
濾液を濃縮した。残留物をアセトニトリルから再結晶し
て1.25g（61％）の生成物を得た。
mp 234〜236℃ 元素分析（C12H9FN3Oとして） 計算値： C 62.88％ H 3.52％ N 18.33％ 実測値： C 62.63％ H 3.35％ N 18.47％ 実施例 27 ６−ニトロ−３−（４−ピリジニルアミノ）−1,2−ベ
ンゾイソオキサゾール ジクロロエタン（100mL）中の2,4−ジニトロ−Ｎ−４
−ピリジニルベンズアミド（14.4g）及び五塩化リン（1
2.5g）の混合物を還流下で４時間加熱した。そして反応
混合物を室温まで放冷し、そして沈殿したイミドイルク
ロリド（13.2g）を集めた。
Ｏ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（12.1g）
をテトラヒドロフラン（200mL）中のイミドイルクロリ
ドの懸濁液に速やかに添加し、そして混合物を室温で18
時間撹拌した。その後水を添加して固体（4.06g）を沈
殿させ、これを濾過して集めた。濾液を飽和重炭酸ナト
リウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。層を
分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽
出液を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮した。残留物を
酢酸エチル及び次に熱メタノールで摩砕して1.81gの生
成物を得た。２バッチ分を合わせて5.86g（39％）のア
ミドキシムを収得し、これをさらに精製することなく下
記段階に使用した。
テトラヒドロフラン（80mL）に懸濁したアミドキシム
の一部（5.3g）にカリウム−ｔ−ブトキシド（2.1g）を
添加し、そして混合物を還流下で２時間加熱した。反応
混合物を室温まで放冷し、水及び酢酸エチルで希釈し
た。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせ
た有機抽出液を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濾液を濃縮した。
残留物をアセトニトリルから再結晶して3.32g（74％）
の生成物を得た。
mp 296〜300℃ 元素分析（C12H8N4O3として） 計算値： C 62.88％ H 3.52％ N 18.33％ 実測値： C 62.63％ H 3.35％ N 18.47％ 実施例 28 ３−［１−（２−ブチニル）−Ｎ−４（1H）−ピリジン
イミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール臭化水素酸
塩 アセトニトリル（25mL）中の３−（４−ピリジニルア
ミノ）−1,2−ベンゾイソオキサゾール（0.9g）及び４
−ブロモ−２−ブチン（0.86g）の混合物を還流下で１
時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、そして沈
殿物を集めた。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、エ
タノールから再結晶して生成物を得た。
mp 229〜230℃ 元素分析（C16H14BrN3Oとして） 計算値： C 55.83％ H 4.10％ N 12.21％ 実測値： C 55.54％ H 3.99％ N 12.36％ 実施例 29 ３−［１−（３−ブロモ−２−ブテニル）−Ｎ−４（1
H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾー
ル臭化水素酸塩 アセトニトリル（25mL）中の３−（４−ピリジニルア
ミノ）−1,2−ベンゾイソオキサゾール（1g）及び2,4−
ジブロモ−２−ブテン（1.51g）の混合物を還流下で１
時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、そして沈
殿物を集めた。沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、真
空下で乾燥して1.3g（65％）の生成物を得た。
mp 217〜218℃ 元素分析（C16H15Br2N3Oとして） 計算値： C 45.20％ H 3.56％ N 9.88％ 実測値： C 45.36％ H 3.74％ N 9.44％ 実施例 30 ６−トリフルオロメチル−３−（４−ピリジニルアミ
ノ）−1,2−ベンゾイソオキサゾール ジクロロエタン（750mL）中の２−フルオロ−４−ト
リフルオロメチル−Ｎ−４−ピリジニルベンズアミド
（29g,101.8mmol）及び五塩化リン（15.9g,1.2eq）の混
合物を還流下で１時間加熱した。反応混合物を室温まで
放冷し、その後ジエチルエーテルを添加した。沈殿した
イミドイルクロリド（25g）濾過して集めた。Ｏ−トリ
メチルシリルヒドロキシルアミン（19.0g,2.2eq）をテ
トラヒドロフラン（750mL）中の上で形成されたイミド
イルクロリドの懸濁液に速やかに添加し、得られる混合
物を室温で20時間撹拌した。希塩酸を添加し、混合物を
室温で10分間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、
そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で注意深く塩基性にし
た。層を分離し、そして有機相を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過しそして真空下で濃縮した。粗生成物
（14.7g）を酢酸エチルと一緒に摩砕してアミドキシム
（12.7g）を得た。アミドキシムをTHFに溶解し、そして
カリウムブトキシド（5.2g,1.1eq）を一度に添加した。
反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を水及び酢酸エ
チルで希釈した。有機層を集め、水及びブラインで洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして真
空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと一緒に摩砕して
表題化合物（7.5g,63％）を得た。表題化合物をメタノ
ールから再結晶した。
mp 249〜250℃ 元素分析（C13H8F3N3Oとして） 計算値： C 55.92％ H 2.89％ N 15.05％ 実測値： C 55.76％ H 2.73％ N 15.13％ 実施例 31 ５−トリフルオロメチル−３−（４−ピリジニルアミ
ノ）−1,2−ベンゾイソオキサゾール syn,anti−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフ
ェニル−４−ピリジニルアミノメタノンオキシム（10.7
g,35.8mmol）をTHF（400mL）に溶解し、そしてカリウム
ブトキシド（4.4g,1.1eq）を一度に添加した。反応物を
室温、窒素ガス下で６時間撹拌した。反応物を水及び酢
酸エチルで希釈した。有機層を集め、水及びブラインで
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそし
て真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと一緒に摩砕
して表題化合物（7.0g,70％）を得た。表題化合物をメ
タノールから再結晶した。
mp＞280℃ 元素分析（C13H8F3N3Oとして） 計算値： C 55.92％ H 2.89％ N 15.05％ 実測値： C 55.88％ H 2.69％ N 15.01％ 実施例 32 ６−メトキシ−３−［４−（３−ブロモピリジニル）ア
ミノ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール 四塩化炭素（50mL）中の６−メトキシ−３−［４−ピ
リジニルアミノ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール（2.2
g,9.1mmol）及びシリカゲル60（3.0g）のスラリーにＮ
−ブロモスクシンイミド（1.8g,1.1eq）を一度に添加し
た。混合物を１時間還流し、その後室温で一晩にわたっ
て撹拌した。反応物を濾過し、濾液をチオ硫酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾
過しそして真空下で濃縮した。残留物をPrep 500 Chrom
atograph（シリカゲル、２％メタノール／酢酸エチル）
上で精製して表題化合物（0.97g,33％）を得た。表題化
合物をメタノールから再結晶した。
mp 152〜153℃ 元素分析（C13H10BrN3O2として） 計算値： C 48.77％ H 3.15％ N 13.13％ 実測値： C 48.60％ H 3,24％ N 13.13％ 実施例 33 ６−メトキシ−３−［４−（3,5−ジブロモピリジニ
ル）アミノ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール 実施例32に記述した方法に類似する手順で、６−メト
キシ−３−［４−ピリジニルアミノ］−1,2−ベンゾイ
ソオキサゾール（2.2g,9.1mmol）から表題化合物（0.95
g,26％）が製造される。表題化合物をメタノールから再
結晶する。
mp 180〜181℃ 実施例 34 ５−メトキシ−３−（４−ピリジニルアミノ）−1,2−
ベンゾイソオキサゾール 実施例25に記述した方法に類似する手順で、２−フル
オロ−５−メトキシ−Ｎ−４−ピリジニルベンズアミド
（9.39g,38.2mmol）から表題化合物（アセトニトリルか
ら再結晶後1.2g,20％,mp 248〜251℃）が製造される。
最終段階において、中間物質をＮ−メチルピロリジン中
で約100℃で加熱すると表題化合物が得られる。
実施例 35 ３−（４−ピリジニルアミノ）−７−トリフルオロメチ
ル−1,2−ベンゾイソオキサゾール 実施例30に記述した方法に類似する手順で、２−フル
オロ−Ｎ−（４−ピリジニル）−３−トリフルオロメチ
ルベンズアミド（10g,35.2mmol）から表題化合物（アセ
トニトリルから再結晶後4.35g,76％,mp248〜249℃（de
c））が製造される。
実施例 36 ７−メトキシ−３−（４−ピリジニルアミノ）−1,2−
ベンゾイソオキサゾール 実施例30に記述した方法に類似する手順で、２−フル
オロ−３−メトキシ−Ｎ−ピリジニルベンズアミド（25
g,102mmol）から表題化合物（アセトニトリルから再結
晶後3.0g,65％,mp 226〜227℃）が製造される。最終段
階において、中間物質をＮ−メチルピロリジン中で約10
0℃で加熱すると表題化合物が得られる。
実施例 37 ３−（４−ピリジニルアミノ）−1,2−ベンゾイソオキ
サゾール−７−オール臭化水素酸塩一水和物 124mLの48％Hbr及び酢酸の1:1の混合物中の７−メト
キシ−３−［（４−ピリジニル）アミノ］−1,2−ベン
ゾイソオキサゾール（3g,12.4mmol）の溶液を還流下で2
4時間加熱した。次いで混合物を室温まで放冷し、そし
て沈殿物を濾過して集めた。白色固体をジエチルエーテ
ルで洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物（3.1g,78
％）を得た。
mp 270〜273℃ 元素分析（C12H12BrN3O3として） 計算値： C 44.19％ H 3.71％ N 12.88％ 実測値： C 43.79％ H 3.79％ N 12.84％ 実施例 38 ４−フルオロ−３−（４−ピリジニルアミノ）−1,2−
ベンゾイソオキサゾール 実施例25に記述した方法に類似する手順で、2,6−ジ
フルオロ−Ｎ−４−ピリジニルベンズアミド（5g,21.4m
mol）から表題化合物（2.1g,43％）が製造される。表題
化合物を熱酢酸エチルから再結晶する。
mp 160〜161℃ 元素分析（C12H8FN3Oとして） 計算値： C 62.88％ H 3.52％ N 18.33％ 実測値： C 62.72％ H 3.71％ N 18.21％ 実施例 39 ７−フルオロ−３−［１−フェニルメチル−Ｎ−４（1
H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾー
ル臭化水素酸塩 アセトニトリル（15mL）中の７−フルオロ−３−
［（４−ピリジニル）アミノ］−1,2−ベンゾイソオキ
サゾール（0.70g,3.05mmol）及び臭化ベンジル（0.52g,
3.05mmol）の混合物を還流下で1.5時間加熱した。次い
で混合物を室温まで放冷し、そして沈殿物を濾過して集
めた。白色固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で
乾燥して表題化合物（1.16g,95％）を得た。
mp＞300℃ 元素分析（C19H15BrFN3Oとして） 計算値： C 57.02％ H 3.78％ N 10.50％ 実測値： C 56.78％ H 3.67％ N 10.73％ 実施例 40 ３−［１−（２−プロペニル）−Ｎ−４（1H）−ピリジ
ンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサ臭化水素酸塩 アセトニトリル（25mL）中の３−［（４−ピリジニ
ル）アミノ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール（1.0g,4.
73mmol）及び臭化アリル（0.45mL,1eq）の混合物を還流
下で１時間加熱した。次いで混合物を室温まで放冷し、
そして沈殿物を濾過して集めた。白色固体をジエチルエ
ーテルで洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物（1.15g,
73％）を得た。
mp 250〜251℃ 元素分析（C15H14BrN3Oとして） 計算値： C 54.23％ H 4.25％ N 12.65％ 実測値： C 54.05％ H 4.21％ N 12.58％ 実施例 41 ３−［１−（フェニルメチル）−Ｎ−４（1H）−ピリジ
ンイミニル］−６−トリフルオロメチル−1,2−ベンゾ
イソオキサゾール臭化水素酸塩 アセトニトリル（25mL）中の６−トリフルオロメチル
−３−（４−ピリジニルアミノ）−1,2−ベンゾイソオ
キサゾール（1g,3.58mmol）及び臭化ベンジル（0.51mL,
1.2eq）の混合物を還流下で１時間加熱した。次いで混
合物を室温まで放冷し、そして沈殿物を濾過して集め
た。白色固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾
燥して表題化合物（1.2g,74％）を得た。
mp 244〜245℃ 元素分析（C20H15BrF3N3Oとして） 計算値： C 53.35％ H 3.36％ N 9.33％ 実測値： C 53.23％ H 3.28％ N 9.22％ 実施例 42 ３−［１−（フェニルメチル）−Ｎ−４（1H）−ピリジ
ンイミニル］−５−トリフルオロメチル−1,2−ベンゾ
イソオキサゾール臭化水素酸塩 アセトニトリル（25mL）中の５−トリフルオロメチル
−３−（４−ピリジニルアミノ）−1,2−ベンゾイソオ
キサゾール（1g,3.58mmol）及び臭化ベンジル（0.51mL,
1.2eq）の混合物を還流下で１時間加熱した。次いで混
合物を室温まで放冷し、そして沈殿物を濾過して集め
た。白色固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾
燥して表題化合物（1.3g,81％）を得た。
mp 274〜275℃ 元素分析（C20H15BrF3N3Oとして） 計算値： C 53.35％ H 3.36％ N 9.33％ 実測値： C 53.16％ H 3.34％ N 9.38％ 実施例 43 ６−メトキシ−３−［１−フェニルメチル−Ｎ−４（1
H）−３−ブロモ−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイ
ソオキサゾール臭化水素酸塩 アセトニトリル（25mL）中の６−メトキシ−３−［４
−（３−ブロモピリジニル）アミノ］−1,2−ベンゾイ
ソオキサゾール（0.7g,2.2mmol）及び臭化ベンジル（0.
31mL,1.2eq）の混合物を還流下で１時間加熱した。次い
で混合物を室温まで放冷し、そして沈殿物を濾過して集
めた。白色固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で
乾燥して表題化合物（0.48g,45％）を得た。
mp 241〜242℃ 元素分析（C20H17Br2N3O2として） 計算値： C 48.91％ H 3.49％ N 8.55％ 実測値： C 48.75％ H 3.48％ N 8.52％ 実施例 44 ６−フルオロ−３−［１−フェニルメチル−Ｎ−４（1
H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾー
ル塩酸塩 アセトニトリル（15mL）中の６−フルオロ−３−
［（４−ピリジニル）アミノ］−1,2−ベンゾイソオキ
サゾール（0.70g,3.05mmol）及び臭化ベンジル（0.52g,
3.05mmol）の混合物を還流下で1.5時間加熱した。混合
物を室温まで放冷し、そして沈殿物を濾過して集めた。
白色固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥し
て白色粉末（1.1g）を得た。白色粉末を飽和重炭酸ナト
リウムで処理して塩基性にし、そして水溶液を酢酸エチ
ルで抽出した。合わせた有機抽出液を真空下で濃縮して
表題化合物の遊離塩基（0.65g）を得た。遊離塩基を熱
イソプロパノールに溶解し、そしてイソプロパノール中
のHCl（気体）の溶液で処理した。冷却後、表題化合物
（0.39g,36％）を濾過して集めた。
mp 267〜269℃ 元素分析（C19H15ClFN3Oとして） 計算値： C 64.14％ H 4.25％ N 11.81％ 実測値： C 63.79％ H 4.31％ N 11.47％ 実施例 45 ３−［１−フェニルメチル−Ｎ−４（1H）−ピリジンイ
ミニル］−７−トリフルオロメチル−1,2−ベンゾイソ
オキサゾール臭化水素酸塩 アセトニトリル（15mL）中の３−［（４−ピリジニ
ル）アミノ］−７−トリフルオロメチル−1,2−ベンゾ
イソオキサゾール（0.80g,2.87mmol）及び臭化ベンジル
（0.49g,2.87mmol）の混合物を還流下で1.5時間加熱し
た。混合物を室温まで放冷し、そして沈殿物を濾過して
集めた。白色固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下
で乾燥して表題化合物（0.99g,77％）を得た。
mp 275〜277℃（dec） 元素分析（C20H15BrF3N3Oとして） 計算値： C 53.35％ H 3.36％ N 9.33％ 実測値： C 53.14％ H 3.33％ N 9.55％ 実施例 46 ５−メトキシ−３−［１−フェニルメチル−Ｎ−４（1
H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾー
ル臭化水素酸塩 アセトニトリル（15mL）中の５−メトキシ−３−
［（４−ピリジニル）アミノ］−1,2−ベンゾイソオキ
サゾール（0.70g,2.9mmol）及び臭化ベンジル（0.5g,2.
9mmol）の混合物を還流下で1.5時間加熱した。次いで混
合物を室温まで放冷し、そして沈殿物を濾過して集め
た。白色固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾
燥して表題化合物（1.09g,91％）を得た。
mp 277〜278℃（dec） 元素分析（C20H18BrN3O2として） 計算値： C 58.26％ H 4.40％ N 10.19％ 実測値： C 58.11％ H 4.30％ N 10.32％ 実施例 47 ［４−（３−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリルイミノ）−
１−（4H）−ピリジニル］−酢酸メチルエステルの臭化
水素酸塩 アセトニトリル（25mL）中の３−（４−ピリジニルア
ミノ）−1,2−ベンゾイソオキサゾール（0.9g,4.3mmo
l）及びブロモ酢酸メチル（0.44mL,1.1eq）の混合物を
還流下で１時間加熱した。次いで混合物を室温まで放冷
し、そして沈殿物を濾過して集めた。白色固体をジエチ
ルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物（1.
1g,70％）を得た。
mp 235〜236℃ 元素分析（C15H14BrN3O3として） 計算値： C 49.47％ H 3.87％ N 11.54％ 実測値： C 49.48％ H 3.90％ N 11.67％ 実施例 48 ７−メトキシ−３−［１−フェニルメチル−Ｎ−４（1
H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾー
ル臭化水素酸塩 アセトニトリル（15mL）中の７−メトキシ−３−
［（４−ピリジニル）アミノ］−1,2−ベンゾイソオキ
サゾール（0.70g,2.9mmol）及び臭化ベンジル（0.5g,2.
9mmol）の混合物を還流下で1.5時間加熱した。次いで混
合物を室温まで放冷し、そして沈殿物を濾過して集め
た。白色固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾
燥して表題化合物（0.99g,83％）を得た。
mp 253〜254℃（dec） 元素分析（C20H18BrN3O2として） 計算値： C 58.26％ H 4.40％ N 10.19％ 実測値： C 57.99％ H 4.56％ N 10.26％ 実施例 49 ４−フルオロ−３−［１−フェニルメチル−Ｎ−４（1
H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾー
ル臭化水素酸塩半水和物 アセトニトリル（50mL）中の４−フルオロ−３−
［（４−ピリジニル）アミノ］−1,2−ベンゾイソオキ
サゾール（0.8g,3.5mmol）及び臭化ベンジル（0.42g,1e
q）の混合物を還流下で１時間加熱した。次いで混合物
を室温まで放冷し、そして沈殿物を濾過して集めた。白
色固体をジエチルエーテルで洗浄して表題化合物（0.8
g,57％）を得た。表題化合物をメタノール／イソプロパ
ノールから再結晶した。
mp 200〜201℃ 元素分析（C19H15BrFN3O・0.5H2Oとして） 計算値： C 55.75％ H 3.95％ N 10.27％ 実測値： C 56.11％ H 4.03％ N 10.51％ 実施例 50 ６−フルオロ−３−［１−メチル−Ｎ−４（1H）−ピリ
ジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾールヨウ化
水素酸塩 アセトニトリル（30mL）中の６−フルオロ−３−
［（４−ピリジニル）アミノ］−1,2−ベンゾイソオキ
サゾール（1.43g,6.24mmol）及びヨウ化メチル（0.89g,
6.24mmol）の混合物を還流下で1.5時間加熱した。次い
で混合物を室温まで放冷し、そして沈殿物を濾過して集
めた。僅かに黄色の固体をジエチルエーテルで洗浄し、
真空下で乾燥して表題化合物（1.93g,83％）を得た。
mp 272〜275℃（dec） 元素分析（C13H11FIN3Oとして） 計算値： C 42.07％ H 2.99％ N 11.32％ 実測値： C 42.07％ H 2.92％ N 11.31％ 実施例 51 ６−メトキシ−３−［１−メチル−Ｎ−４（1H）−ピリ
ジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾールヨウ化
水素酸塩 アセトニトリル（20mL）中の６−メトキシ−３−
［（４−ピリジニル）アミノ］−1,2−ベンゾイソオキ
サゾール（1.1g,4.56mmol）及びヨウ化メチル（0.65g,
4.56mmol）の混合物を還流下で1.5時間加熱した。次い
で混合物を放冷し、そして沈殿物を濾過して集めた。僅
かに黄色の固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で
乾燥して表題化合物（1.5g,86％）を得た。
mp 262〜264℃（dec） 元素分析（C14H14IN3O2として） 計算値： C 43.88％ H 3.68％ N 10.97％ 実測値： C 43.77％ H 3.58％ N 10.96％ 実施例 52 ３−［１−（トランス−３−フェニル−２−プロペニ
ル）−Ｎ−４（1H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベン
ゾイソオキサゾール臭化水素酸塩 アセトニトリル（25mL）中の３−［（４−ピリジニ
ル）アミノ］−1,2−ベンゾイソオキサゾール（1.0g,4.
73mmol）及び臭化シンナミル（0.93g,1eq）の混合物を
還流下で１時間加熱した。次いで混合物を放冷し、そし
て沈殿物を濾過して集めた。白色固体をジエチルエーテ
ルで洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物（1.8g,93
％）を得た。
mp 243〜244℃ 元素分析（C21H18BrN3Oとして） 計算値： C 61.78％ H 4.44％ N 10.29％ 実測値： C 61.67％ H 4.27％ N 10.34％ 実施例 53 ３−［１−［２−（1,3−ジオキソラン）エチル］−Ｎ
−４（1H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオ
キサゾール臭化水素酸塩 アセトニトリル（25mL）中の３−（４−ピリジニルア
ミノ）−1,2−ベンゾイソオキサゾール（1.2g,5.7mmo
l）及び２−（２−ブロモエチル）−1,3−ジオキソラン
（0.73mL,1.1eq）の混合物を還流下で１時間加熱した。
次いで混合物を放冷し、そして沈殿物を濾過して集め
た。白色固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾
燥して表題化合物（0.95g,42％）を得た。表題化合物を
エタノールから再結晶した。
mp 220〜221℃ 元素分析（C17H18BrN3O3として） 計算値： C 52.05％ H 4.63％ N 10.71％ 実測値： C 51.86％ H 4.51％ N 10.52％ 実施例 54 ７−クロロ−３−［４−（ピリジニル）アミノ］−1,2
−ベンゾイソチアゾール Ｎ−メチルピロリドン中の３−アミノ−７−クロロ−
1,2−ベンゾイソチアゾール（1eq）に４−クロロピリジ
ン塩酸塩（2.2eq）を添加する。混合物を130℃で1.5時
間撹拌する。得られる混合物を冷却し、次いで飽和重炭
酸ナトリウム溶液及び水を添加する。表題化合物を酢酸
エチルに抽出し、合わせた有機抽出液を水、ブラインで
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそし
て真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
実施例 55 ７−クロロ−３−［１−フェニルメチル−Ｎ−４（1H）
−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソチアゾール臭
化水素酸塩 アセトニトリル中で７−クロロ−３−［４−（ピリジ
ニル）アミノ］−1,2−ベンゾイソチアゾール（1eq）及
び臭化ベンジル（1eq）を混合し、還流下で1.5時間加熱
した。次いで混合物を放冷し、沈殿物を濾過して集め、
そして真空下で乾燥して表題化合物を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 417/12 Ｃ０７Ｄ 417/12 417/14 417/14 (72)発明者 クーリス，バーバラ・イー アメリカ合衆国オハイオ州 45140．ラ ブランド．ウオータードプレイス9610. ナンバー310 (72)発明者 シユーツケ，グレゴリー・エム アメリカ合衆国ニユージヤージー州 08867．ピツツタウン．ダークホロウロ ード３ (72)発明者 トウマー，ジヨン・デイー・ザフオース アメリカ合衆国ペンシルベニア州 18944．パーカシー．ジエントリードラ イブ115 (56)参考文献 特開 平５−117266（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開594000（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/00 - 421/14 A61K 31/44 - 31/444 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 （式中、R1は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低
    級アルキニル、低級シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−
    低級アルキル、1,3−ジオキソラン、フェニル、シンナ
    ミル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、
    ヒドロキシル、ニトロもしくはトリフルオロメチルで置
    換されたフェニルであり、Ｑは水素、ハロゲン、低級ア
    ルキル又はニトロであり、Ｘは酸素又は硫黄であり、Ｚ
    は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ
    ル、ハロゲン、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、
    ｎは１〜12である）の化合物、それらの幾何学異性体、
    光学異性体、又は医薬上許容し得る塩。
  2. 【請求項２】R1が水素、低級アルキル、低級アルケニ
    ル、低級アルキニル、低級シクロアルキル、フェニル、
    又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロ
    キシル、ニトロもしくはトリフルオロメチルで置換され
    たフェニルである請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｘが酸素であり、そしてR1が水素又は低級
    アルキルである請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｘが酸素であり、そしてR1がフェニル、又
    は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキ
    シル、ニトロもしくはトリフルオロメチルで置換された
    フェニルである請求項２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】６−クロロ−３−［１−プロピル−Ｎ−４
    （1H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサ
    ゾール、 ３−［１−（4,4−ジメチルペンチル）−Ｎ−４（1H）
    −ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾー
    ル、 ３−［１−（フェニルメチル）−Ｎ−４（1H）−ピリジ
    ンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール、 ３−［１−（２−フェニルエチル）−Ｎ−４（1H）−ピ
    リジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール、 ３−［１−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−４（1H）−
    ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール、 ３−［１−（４−フェニルブチル）−Ｎ−４（1H）−ピ
    リジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール、 ３−［１−（５−フェニルペンチル）−Ｎ−４（1H）−
    ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール、 ３−［１−（２−メチルフェニル）メチル−Ｎ−４（1
    H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾー
    ル、 ３−［１−（４−メチルフェニル）メチル−Ｎ−４（1
    H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾー
    ル、 ３−［１−（３−メチルフェニル）メチル−Ｎ−４（1
    H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾー
    ル、 ３−［１−（３−メトキシフェニル）メチル−Ｎ−４
    （1H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサ
    ゾール、 ３−［１−（３−フルオロフェニル）メチル−Ｎ−４
    （1H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサ
    ゾール、 ３−［１−（２−フルオロフェニル）メチル−Ｎ−４
    （1H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサ
    ゾール、 ３−［１−（４−フルオロフェニル）メチル−Ｎ−４
    （1H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサ
    ゾール、 ３−［１−（３−ニトロフェニル）メチル−Ｎ−４（1
    H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾー
    ル、 ３−［１−（２−ニトロフェニル）メチル−Ｎ−４（1
    H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾー
    ル、 ３−［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル
    −Ｎ−４（1H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイ
    ソオキサゾール、 ３−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル
    −Ｎ−４（1H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイ
    ソオキサゾール、 ５−フルオロ−３−［１−フェニルメチル−Ｎ−４（1
    H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾー
    ル、 ６−メトキシ−３−［１−フェニルメチル−Ｎ−４（1
    H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾー
    ル、 ６−ニトロ−３−［１−フェニルメチル−Ｎ−４（1H）
    −ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾー
    ル、 ３−［１−（２−ブチニル）−Ｎ−４（1H）−ピリジン
    イミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール、 ３−［１−（３−ブロモ−２−ブテニル）−Ｎ−４（1
    H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾー
    ル、 ７−フルオロ−３−［１−フェニルメチル−Ｎ−４（1
    H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾー
    ル、 ３−［１−（２−プロペニル）−Ｎ−４（1H）−ピリジ
    ンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール、 ３−［１−（フェニルメチル）−Ｎ−４（1H）−ピリジ
    ンイミニル］−６−トリフルオロメチル−1,2−ベンゾ
    イソオキサゾール、 ３−［１−（フェニルメチル）−Ｎ−４（1H）−ピリジ
    ンイミニル］−５−トリフルオロメチル−1,2−ベンゾ
    イソオキサゾール、 ６−メトキシ−３−［１−フェニルメチル−Ｎ−４（1
    H）−３−ブロモ−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイ
    ソオキサゾール、 ６−フルオロ−３−［１−フェニルメチル−Ｎ−４（1
    H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾー
    ル、 ３−［１−フェニルメチル−Ｎ−４（1H）−ピリジンイ
    ミニル］−７−トリフルオロメチル−1,2−ベンゾイソ
    オキサゾール、 ５−メトキシ−３−［１−フェニルメチル−Ｎ−４（1
    H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾー
    ル、 ［４−（３−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリルイミノ）−
    １−（4H）−ピリジニル］−酢酸メチルエステル、 ７−メトキシ−３−［１−フェニルメチル−Ｎ−４（1
    H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾー
    ル、 ４−フルオロ−３−［１−フェニルメチル−Ｎ−４（1
    H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾー
    ル、 ６−フルオロ−３−［１−メチル−Ｎ−４（1H）−ピリ
    ジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール、 ６−メトキシ−３−［１−メチル−Ｎ−４（1H）−ピリ
    ジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオキサゾール、 ３−［１−（トランス−３−フェニル−２−プロペニ
    ル）−Ｎ−４（1H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベン
    ゾイソオキサゾール、または ３−［１−［２−（1,3−ジオキソラン）エチル］−Ｎ
    −４（1H）−ピリジンイミニル］−1,2−ベンゾイソオ
    キサゾール である請求項１または２記載の化合物。
  6. 【請求項６】補助剤及び活性成分として請求項１に記載
    の化合物の記憶機能不全を軽減する有効な量からなる記
    憶機能不全軽減用組成物。
  7. 【請求項７】補助剤及び活性成分として請求項１に記載
    の化合物の鬱病を治療する有効な量からなる鬱病治療用
    組成物。
  8. 【請求項８】式 （式中、R1は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低
    級アルキニル、低級シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−
    低級アルキル、1,3−ジオキソラン、フェニル、シンナ
    ミル、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、
    ヒドロキシル、ニトロもしくはトリフルオロメチルで置
    換されたフェニルであり、Ｑは水素、ハロゲン、低級ア
    ルキル又はニトロであり、Ｘは酸素又は硫黄であり、Ｚ
    は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ
    ル、ハロゲン、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、
    ｎは１〜12である）の化合物、それらの幾何学的異性
    体、光学異性体、又は医薬上許容し得る塩の製造方法で
    あって、式 （式中Ｑ、Ｘ及びＺは上で定義した通りである）の化合
    物を式 Hal−（CH2）nR1 （式中HalはCl又はBrであり、そしてｎ及びR1は上で定
    義した通りである）の化合物を使用してアルキル化する
    ことからなる前記方法。
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