JPS59227882A - ３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソチアゾ−ルおよび誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は精神病の治療に有用な式（１）［式中Ｒは水素
、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル低級
アルキル、フェニル低級アルキル、ヒドロキシ、ジ低級
アルキルアミノ低級アルキル、シアノ、シアノメチル、
ベンジイルオキ７、式−〇Ｒｊ　［式中Ｒ１は水素、低
級アルキルまたは式０Ｒ２（式中Ｒ２はフェニルまたは
ベンジルである）を有する基である〕を有する（式中ｎ
は２または６である）を有する基、式（式中ｎは２また
は６である）を有する基、式（式中ｎは２または６であ
る）衾有する基、式４ （式中Ｒ５およびＲ４はそれぞれ独立して水素または低
級アルキルであり　Ｒ５は水素、）・ロゲンまたは低級
アルキルでありそしてｎは２または３である）を有する
基、式 （式中Ｒ６Ｉｄ水素または低級アルキルであり　Ｒ７は
水素、ハロゲンまたは低級アルキルでありそしてｎは２
または６である）を有する基または式 を有する基であり、そして又は水素、ハロゲン、低級ア
ルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシでありそして
ｍは１または２であるものとする）を有する６−（４−
ピペリジニル”）　−１，２一ペンズインチアゾール、
その光学対掌体、またはその薬学的に受容しうる酸付加
塩に関する一本発明の好ましいろ−（４−ピペリジニル
）−１，２−ベンズイソチアゾールはＲが低級アルキル
であるかまたは式 （式中ｎは前記のとおりである）を有する基、式 （式中Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５およびｎは前記のとおシである
）を有する基、式 （式中Ｈ６，Ｒ７およびｎは前記のとおりである）をを
有する基である化合物である。

本発明の最も好ましいろ−（４−ピペリジニル）　−１
，２−ベンズイソチアゾールはＲが低級アルキルである
化合物である。

本明細書において使用される「アルキル」なる用語は１
〜１０個の炭素原子を有しそして何ら不飽和を含有しな
い直鎖状または分枝状炭化水素基例えばメチル、エチ乞
　１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、１−はブ
チル、２−フェニル、６−ヘキシル、４−ヘフチル、２
−オクチル、３−ノニル、４−７’レゾルｆｉ？　ｆｍ
　称する。「アルコキシ」なる用語はエーテル酸素を介
して結合しそしてその遊離の原子価結合をエーテル酸素
から得ているアルキル基からなる１価の置換基例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、１．１−ジ
メチルエトキシ、ペントキシ、６−メチルはメトキシ、
２−エチ□ルベントキシ、−２−メチルオクトキシ、オ
クトキシ、テコキシ等を指称する。「アルカノール」な
る用語はアルキル基およびヒドロキシ基の組み合せによ
り形成される化合物を指称する。アルカノールの例はメ
タノール、エタノール、１−および２−プロパツール、
２．２−ジメチルエタノール、ヘキサノール、オクタツ
ール、デカノール等でおる。「アルカン酸」なる用語は
カルボキシル基と水素原子またはアルキル基との組み合
せにより形成される化合物を指称する。アルカン酸の例
は蟻酸、オクタン酸、デカン酸等である。「ハロゲン」
なる用語は弗素、塩素、臭素および沃素からなる族の一
員を指称する。

「アルカノン」なる用語はカルボニル基と２個のアルキ
ル基との組み合せにより形成される化合物を指称する。

アルカノンの例はアセトン、２−ブタノン、５−はンタ
ノン、６−ヘキサノン等である。前記した基に適用され
る「低級」なる用語は６個まで（６個の場合を含む）の
炭素原子を含有する炭素骨格を有する基を指称する。

対称要素を欠く本発明の化合物は光学対掌体としておよ
びそのラセミ形として存在する。光学対掌体は相当する
ラセミ形から例えば塩基性アミン基の存在および光学活
性酸を特徴とするこれら本発明の化合物のジアステレオ
マー塩の分割を含む標準的光学分割技術により、または
光学活性前駆物質からの合成により調製されうる。

本発明はここに開示されている化合物のすべての光学異
性体およびそのラセミ形態およびすべての幾何異性体を
包含するものである。ここに示される化合物の式はそれ
らのすべての可能な幾何異性体および光学異性体を包含
することが意図される。

本発明の新規な６−（４−ピペリジニル）−１，２−ベ
ンズイノチアゾール（１）は反応スキームＡおよびＢに
示される方法により合成され−る。

３−（４−ピはリジニル’Ｉ　−１，２−ベンズインチ
アゾール（７）（式中Ｘおよびｍは前記のとおりである
）を調製するには、その合成が米国特許第４，３５５，
０３７号明細書に記載されている４−Ｃ２−ｙルオロベ
ンゾイル）−１−アルキル−ピペリジン（２（式中Ｒ８
はアルキルである）を環化させて６−（１−アルキル−
４−ピハリジニル）　−１，２−ベンズイノチアゾール
クロ）（式中Ｒ６はアルキルである）となし、次にこれ
をシアン化シて３−（ｊ−シアノ−４−ピハリジニル）
−１，２−ベンズイソチアゾール（６）となしそしてこ
れを加水分解して式Ｑ）の化合物となす。

ベンゾイルビイリジン（２）のベンズイノチアゾール（
３）への環化は好都合には適当な反応容器例えばオート
クレーブ中約り５℃〜約１５０１：の高められた温度で
アンモニアを飽和したアルカノール中（乃を硫黄で処理
することにより遂行される。アルカノールとしては、前
記定義したものニ加工、グリコールモノアルキルエーテ
ル例、ｔばエチレンクリコールモノメチルエーテル、ｉ
、２−フロビレングリコール１−モノエチルエーテル、
ジエチレンクリコール七ツメチルエーテル等があげられ
うる。エチレングリコールモノエチルエーテ／ｌ／が好
ましいアルカノールである。

約１ｉ２．５℃〜１６５℃の反応温度が好ましい。

１−アルキルビはリジン（３）の１−シアノーピはリジ
ン（６）へのシアン化は炭酸ナトリウムまたはカリウム
または重炭酸ナトリウムまたはカリウムのような酸捕集
剤好ましくは炭酸カリウムの存在下にジクロロメタン、
トリクロロメタンまたはジクロロエタンのようなノーロ
炭化水素好ましくけトリクロロメタン中で（３）を臭化
シアンまたは塩化シアンのようなノ・ロゲン化シアン（
４）好ましくは臭化シアンと接触させることによりアル
キルシアノビはリジニウム塩（５）が生成され、このも
のがハロゲン化アルキル（Ｒ８Ｈａｊりを失なって１−
シアノ誘導体（６）が形成されることにより達成される
。この反応は中程度の温度で容易に進行する。しかしな
がら変換を促進させるためには高められた温度すなわち
その反応系の還流温度が用いられる。変換を促進するた
めに沃化カリウムのような助触媒が使用されうる。

１−シアノビはリジン（６）の５−（４−ピはリジニル
）　−１，２−ベンズイソチアゾール（７）への加水分
解はＲ，Ｂ、　ＷａｇｎｅｒおよびＨ，Ｄ、　ＺｏｏＫ
両氏のｒｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｏｈｅ
ｍｉｓｔｒｙＪ第６８０頁およびそこに引用された文献
に記載されているように酸性または塩基性反応条件を含
む慣用の方法により実施される。例えば６−（１−シア
ノ−４−ピはリジニル）　−１，２−ベンズイソチアゾ
ール（６）（式中又は水素である）を反応混合物の還流
温度で２５チ硫酸で処理すると（７ンが得られる。

母（はアレント）系統の誘導体すなわち３−（４−ピは
リジニル）　−１，２−ベンズイソチアゾール系の誘導
体は反応スキームＢに概記された方法により窒素未置換
化合物（７）から調製される。

３−（１−フルテニル−４−ヒＲリ）ニル）−１，２−
ベンズイソチアゾール（１）（式中Ｒはアルケニルでち
る）を調製する罠は、６−（１−未置換−４−ピペリジ
ニル）　−１，２−ベンズイソチアゾール（７）　ｅ酸
受容体の存在下に適当な溶媒中でアルケニルハライドと
接触せしめうる。

適当な溶媒にはジメチルアセトアミド、ジメチルホルム
アミドおよびヘキサメチルホスホルアミドのような極性
の非プロトン性物質が包含される。適当な酸受容体には
炭酸カリウムおよび重炭酸ナトリウムのような炭酸アル
カリおよび重炭酸アルカリが包含される。アルケニル化
を促進するために沃化カリウムおよび７５℃〜１００℃
の高められた温度が用いられうる。

３−（１−フェニルアルキル−４−ヒ−’：　ＩＪ　’
）ニル）　−１，２−ベンズインチアゾール（１）　（
式中Ｒはフェニルアルキルである）またはう−（１−シ
クロアルキルアルキル−４−ピ、、？リジニル）−１，
２−ベンズイソチアゾール（１）　（式中Ｒはシクロア
ルキルアルキルである）を合成するＫは、１−未置換化
合物（７）をナトリウムまたはカリウムの炭酸塩または
重炭酸塩のような酸捕集剤の存在下にジメチルアセトア
ミド、ジメチルホルムアミドおよびヘキサメチルホスホ
ルアミドのような極性非プロトン性溶媒中でそれぞれフ
ェニルアルキルハライドまたはシクロアルキルアルキル
ハライドで処理する。沃化カリウムのような助触媒が使
用できそして反応は変換を促進するために５０℃〜１０
０℃の高められた温度で遂行されうる。ジメチルホルム
アミド中６０℃〜９０℃での炭酸カリウムの使用が好ま
しい反応条件である。

１−未置換ピペリジニルベンズインチアジニル（乃への
ジアルキルアミノアルキル基の導入、すなわち３−（１
−：）アルキルアミノアルキル−４−ピペリジニル）　
−１，２−ベンズインチアゾール（１）（式中Ｒはジア
ルキルアミノアルキルである）全調製するには、炭酸ア
ルカリ（炭酸カリウム）または重炭酸アルカリのような
酸受容体の存在下にアルカノール例えばメタノール、エ
タノール、２−プロパツール、１−ブタノール、好まし
くけｎ−ブタノール中でピペリジニルベンズインチアジ
ニル（７）をジアルキルアミノアルキルハシイドで処理
することができる。アな助触媒および高められた温度、
例えばその反応系の還流温度が反応全促進さぜるために
用いられうる。

５−（１−ヒドロキシ−４−ピはリジニル）−１，２−
ベンズインチアゾール（９）を調製するには、アルカリ
金桐炭酸塩または重炭酸塩、例えば炭酸カリウムまたは
重炭酸ナトリウムのような塩基、好ましくは炭酸カリウ
ムの存在下に、ベンゼン、トルエンまたはキシレン５ノ
）ような芳香族溶媒、好ましくはベンゼン中で１−未置
換化合物（７）ｔ−ベンゾイルはルオキシドで処理して
３−（１−ベンゾイルオキシ−４−ピハリシニ／ｌ／）
−１，２−ベンズイソチアゾール（８）を生成させ、こ
れを水性アルカノール（水性エタノール）中で水酸化ア
ルカリ（水酸化ナトリウム）によるようなそれ自体既知
の方法により加水分解して１−ヒドロキシ化合物（９）
となす。酸化でも加水分解でも温度は狭く限定されない
。およそ周囲温度では、酸化は妥幽な速度で進行し、そ
し　″て反応系の還流温度では加水分解も好都合な速度
で進行する。

３−（１−シアンメチル−４−ピはリジニル）−１，２
−ベンズインチアゾール（１ｏ）を合成するには１重炭
酸カリウムまたはナトリウム塩または炭酸カリウムまた
はナトリウム塩好ましくは炭酸カリウムのような酸受容
体および沃化カリウムのような助触媒の存在下にジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはへキサメ
チルホスホルアミドのような極性非プロトン性溶媒好ま
しくはジメチルホルムアミド中で１＝未置換ピペリジン
（７）をへロアセトニトリル例えばクロロまたはブロモ
アセトニトリル、好ましくはクロロアセトニトリルと接
触させる。変換の完結を確保するために約５０℃〜１０
０℃の範囲内の高められた温度が用いられうる。約８０
℃〜８５℃の範囲が好ましい。

３−（４−ビはリジニル）　−１，２−ベンズインチア
ゾール（乃へのアシル基、すなわち式−〇−Ｒ１（式中
Ｒ１は水素またはアルキルである）を有するアシル基の
導入はピ＜リジン（７）　１に画業上周知の方法により
無水物で処理することにより遂行される。例えば３−（
４−ピペリジニル）　−１，２−ベンズイソチアゾール
（７）（式中又は水素である）を酢酸のような共溶媒の
存在下または不存在下に周囲温度で無水酢酸で処理する
と（１１）（式中Ｒ１はメチルである）が得られる。Ｎ
−ホルミル誘導体（１１）　（式中Ｒ１け水素である）
を調製するＫは、無水酢酸と蟻酸から調製された酢酸−
蟻酸無水物が用いられる。その場合、その場で調製され
た混合無水物である酢酸−蟻酸無水物および約り℃〜約
２５℃の範囲の若干像められた温度を用いるのが好まし
い。

アシル基すなわち式−、！ｌＲｊ　ｃ式中Ｒ１は式０Ｒ
２（式中Ｒ２はフェニルまたはベンジルである）を有す
る基である〕を有するアシル基を導入するには、炭酸ア
ルカリ（炭酸カリウム）または重炭酸アルカリ（重炭酸
ナトリウムンのような酸捕集剤の存在下にジクロロメタ
ン、クロロホルム等のような八日炭化水素中でピペリジ
ン（７）をそれぞれハロ蟻酸ベンジルまたはフェニル、
例えばクロロ蟻酸ベンジルまたはブロモ蟻酸ベンジル、
ｔ＋はクロＯＲ酸フェニルまたけブロモ蟻酸フェニルで
処理する。クロロ蟻酸ベンジルおよびフェニルが好まし
い試薬である。重炭酸ナトリウムを含有するジクロロメ
タンが好ましい反応媒体である。

ピペリジニルの窒素原子に結合した４−フルオロベンゾ
イルアルキル基を有−ｊ−る３−（４−ピペリジニル）
　−１，２−ベンズイソチアゾールを調製するには、３
−（１−未置換−４−ピペリジニル）　−１，２−ベン
ズイノチアゾール（７）を式（１２） （式中Ｙは塩素または臭素でありそしてｎは２または６
である）を有する４−フルオロベンゾイルアルキルハラ
イドエチレングリコールケタールと縮合させて３−　［
１−（４−フルオロベンゾイルアルキル）−４−ピペリ
ジニル〕−１，２−ベンズインチアゾールエチレンケタ
ール（１）〔式中Ｒは式 （式中ｎは前記のとおりである）を有する基である〕と
なし、これを加水分解して３−（１−（４−フルオロベ
ンゾイルアルキル）−４−ピーペリジニル）　−１，２
−ベンズイノチアゾール（１）〔式中Ｒは式 （式中ｎは前記のとおりである）を有する基である〕と
なす。

縮合はＮ−未置換ピペリジン（７）を酸受容体、置換助
触媒および適当な溶媒の存在下にハライド（１２）で処
理することにより容易に遂行される。

酸受容体のうちでは、例えばす）＋７ウムおよびカリウ
ムの炭酸塩およびナトリウムおよびカリウムの重炭酸塩
のようなアルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属重炭酸
塩があげられうる。重炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウ
ムが好ましい。

置換助触媒のうちでは、例えば沃化ナトリウムおよびカ
リウム、および臭化ナトリウムおよびカリウムのような
アルカリ金属ノ・ライドがあげられうる。沃化カリウム
が好ましい。適当な溶媒のうちではジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドおよびヘキサメチルホスホル
アミドのような極性非プロトン性物質があげられうる。

ジメチルホルムアミドが好ましい。縮合が遂行される温
度は限定的なものではない。しかしながら、妥当な変換
速度を確保するためには反応を約り０℃〜約１３０℃で
遂行するのが望ましい。

約８０℃〜１１０℃の範囲の反応温度が好ましい。

式（１２）の好ましい４−フルオロベンゾイルアルキル
ハライドエチレングリコールケタールはＹが塩素である
化合物である。

式（１）の３−［１−（４−フルオロベンゾイルアルキ
ル）−４−ピベ＋））ニル〕−１，２−−’：ンズイソ
チアゾールのエチレンケタール部分の加水分解は好都合
には例えばメタノールのようなアルカノール中における
周囲温度または反応系の還流温度のような高められた温
度でのケタールと塩酸のような鉱酸との相互作用を包含
する慣用方法により達成される。

同様に、式（１）（式中Ｒは式 （式中ｎは前記のとおりでおる）を有する基である）を
有する化合物である３−（１−（６−フルオロ−１，２
−ベンズイソオキサゾール−３−アルキル）−４−ピは
リジニル）　−１，２−ベンズイソチアゾールを調製す
るには、３−（１−未置換−４−ピＡ　リジニル）　−
１，２−ベンズイソチアゾール（７）を非プロトン性溶
媒好ましくはジメチルホルムアミド中で酸受容体として
のアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属重炭酸塩好ま
しくは炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムおよび反応
助触媒としてのアルカリ金属ハ２イド好ましくは沃化カ
リウムの存在下に好ましくは約り０℃〜約１００℃の縮
合温度で式（１３）（式中Ｙは臭素または塩素でありそ
してｎは前記のとおりである）を有する６−（ω−ハロ
アルキル）−ｂ−フルオロ−１，２−ベンズイノオキサ
ゾール好ましくは式（１３）　（式中Ｙは塩素である）
を有するへロアルキルベンズイノオキテゾールと縮合せ
しめる。

インドール−３−イルアルキル官能分の導入すなわち式
（１）〔式中Ｒは式 （式中Ｒ５、Ｒ４，Ｒ５およびｎは前記のとおシである
）を有する基である〕を有する６−（ω−〔４−（１，
２−ベンズインチアゾール−３−イル）−ピベリジニル
〕−アルキル）インドールの製造のためには、３−（１
−未置換−４−ピ／−？　リジニル）　−１，２−ベン
ズイソチアゾール（７）を式（１４） 〔式中２は式 （式中Ｒ９は水素またはアルキルである）を有する基で
ありそしてＲ５，Ｒ４，Ｒ５およびｎは前記のとおりで
ある〕を有する３−（フェニルスルホニルアルキル）−
インドールで処理する。

化合物（１４）のフェニルスルホニル基の置換全包含す
る反応はジメチルホルムアミド、：）メチルアセトアミ
ドおよびヘキサメチルホスホルアミドのような非プロト
ン性極性溶媒、またはアセトン、２−ブタノン、６−ペ
ンタノン等のようなアルカノン、好ましくはジメチルホ
ルムアミドまたは２−ブタノン中で、アルカリ金属炭酸
塩（炭酸ナトリウムまたはカリウム）またはアルカリ金
属重炭酸塩（重炭酸ナトリウムまたはカリウム）のよう
な酸捕集剤好ましくは炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリ
ウムの存在下に、溶媒として非プロトン性極性溶媒が使
用される場合は約り０℃〜約１００℃好ましくは９０℃
で、そしてアルカノールが使用される場合はその反応系
のおよそ還流温度でＮ−置換ピペリジン（７）をスルホ
ニル化合物（１４）で処理することにより達成される。

（フェニルスルホニルアルキル）インドールすなわち式
（１４）　（式中Ｒ９は水素である）の化合物が好まし
い反応相手である。

１．３−ジヒドロ−２−オキノー２Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−イル−アルキル基の存在を特徴とする３−（
４−ピペリジニル）’−１，２−ベンズイソチアゾール
、すなわち式（１）〔式中Ｒは式 （式中Ｒ６，Ｒ７およびｎは前記のとおりである）を有
する基である〕の化合物を調製するには、上１−未置換
ビ２リジン（７）を適当な溶媒中で填塞の存在下に式（
１５） （式中Ｙは臭素または塩素であり、　Ｒ６，Ｒ７および
ｎは前記のとおりである）？有する１−（ω−ハロアル
キル）　−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−オンと接触せしめる。

塩基には例えば炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムのよ
うなアルカリ金属炭酸塩、および例えば重炭酸ナトリウ
ムおよび重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩
が包含される。炭酸ナトリウムおよびカリウムが好まし
い。適当な溶媒にはアルカノン例えはアセトン、２−ブ
タノンおよび４−メチル−２−−！ブタノン等が包含さ
れる。４−メチル−２−ペンタノンが好ましい。置換反
応を促進するためには、助触媒例えば沃化ナトリウムま
たはカリウムのようなアルカリ金属ハライドが使用され
る。反応は中程度の温度で容易に進行するが、妥当な変
換速度を確保するためにその反応系の還流温度のような
高められた温度で実施することができる。

１−（３−クロロアルキル−１，３−’）ヒドロ−２Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−オンすなわち式（１５）　
（式中Ｙは塩素であるンを有する化合物が好ましい反応
基質である。

同様の方法で、４．４−ビス（４−フルオロフェニル）
−１−ブチル基の３−（１−未置換−４−ピペリジニル
）　−１，２−ベンズイソチアゾールへの導入、すなわ
ち式（υ（式中Ｒは式６−（１−未置換−４−ピはリジ
ニル）　−１，２−ベンズイソチアゾール（７）をジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびヘキテ
メチルホスホルアミドのような非プロトン性極性溶媒中
アルカリ金属炭酸塩例えば炭酸ナトリウムまたはカリウ
ムまたはアルカリ金属重炭酸塩例えば重炭酸ナトリウム
またはカリウムのような酸受容体の存在下に式（１６） （式中Ｙは塩素または臭素である）を有する４、４−　
ヒス（４−フルオロフェニル）ブチルハライドで処理す
る。ジメチルホルムアミドが好ましい溶媒でちゃそして
炭酸カリウムおよび重炭酸ナトリウムが好ましい酸受容
体である。反応を促進するためにアルカリ金属ハライド
例えば沃化ナトリウムまたはカリウムのような置換助触
媒が使用されうる。反応温度は限定的でないにしても反
応を促進するために約り０℃〜約１２０℃の高められた
温度も用いられうる。

式（１）の３−（１−（４−フルオロベンゾイルアルキ
ル）−４−ピペリジニル）−１，２−にンズイソチアゾ
ールエチレンケタールおよび式（１）％式％ チアゾール調製のための基質である式（１２）の４−フ
ルオロベンゾイルアルキルハライドエチレングリコール
ケタールは式（１７〉 （式中Ｙは塩素または臭素でありそしてｎは２または６
である）を有する商業的に入手しうるｒ−へロー４−フ
ルオロフェノンから当を上周知の方法により調製される
。例えばｒ−クロロ−４−フルオロ−ブチロフェノンを
Ｒ，Ｂ、　ＷａｇｎｅｒおよびＨ，Ｄ、　Ｚｏｏｋ両氏
の方法（ｒＥｌｙｎｔｈｅｔｉｃ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈ
ｅｍｉｅｔｒｙｊ　１９５３年第２６２および２６３頁
参照）によシ硫酸のような鉱酸の存在下にエチレングリ
コールで処理するとｒ−クロロ−４−フルオロブチロフ
ェノンエチレンケタールが得られる。

式（１）の３−［１−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
インオキサゾール−３−アルキＡ／）　−４−ピぼリジ
ニル］　−１，２−ベンズイソチアゾール合成のための
出発物質の一つである式（１３）の５％式％ −ペンズインオキサゾールは米国特許出願第２５ス６９
８号（１９８１年４月２７日出願）（ＢＰ−ＡＩ　−０
０６３７９９相当　）に公開された製造操作に従うこと
により得られる。

式（１）の３−　（３−［４−（Ｌ２−ベンズインチア
ゾール−６−イル）ピペリジニルコアルキル）インドー
ル調製のための前駆物質である式％式％）イ ンドールおよび３−（アルキルフェニルスルホニルアル
キル）インドールは、例えば、フィッシャー（Ｆｉｓｅ
ｈｅｒ）インドール合成（Ｒ，Ｂ、　−四ｅｒおよびＨ
−Ｄ、　ｚｏｏｉｃ両氏前掲第８４４頁参照）の条件下
に式（１８）　（式中Ｒ４は水素またはアルキルであゃ
そしてＲ５は水素、ハロゲンまたはアルキルテする）を
有するヒドラジンを式（１９）（式中Ｒ６は水素または
アルキルでありそしてｎは２または６である）を有する
ケトエステルまたはアルテヒトエステルと相互作用させ
テ式（２ｏ・）（式中Ｒ５，Ｒ４，Ｒ５およびｎＶｉ前
記のとおりでありそしてＲＩＧはアルキルである）を有
するインドール−３−イル−アルカン酸エステルを形成
させ、続いて式（２０）の化合物のエステル基を水素化
アルミニウムリチウムを用いて還元して式（２１）（＜
中Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５およびｎは前記のとおシである）を
有するインドール−３−イル−アルカノールとなしく　
Ｒ，Ｂ、ＷａｇｎｅｒおよびＨ，Ｄ、Ｚｏｏｋ両氏前掲
第１５５頁参照）、次にこのものを式（２３）　（式中
Ｒ１１はフェニルまたはアルキルフェニルでありそして
Ｖは塩素または臭素である）を有するスルホニルハライ
ドを用いてスルホニル誘導体（２２）に変換する（Ｒ，
Ｄ、　ＷａｇｎｅｒおよびＨ，Ｄ、　ＺＯＯｋ両氏前掲
第８２３頁参照）ことを包含する慣用方法により製造さ
れる（スキーム０参照）。

式（１）を有する３　−（１−（１，３−ジヒドロ−２
−オキソ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルアルキ
ルツー４−ピペリジニル）　−１，２−ベンズインチア
ゾール合成のための反応体である式（１７）の１−（６
−ハロアルキル）　−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−オンはＪ、　Ｄａｖａｌｌおよびり
、　Ｈ，Ｌａｎｇ両氏により「Ｌ　Ｏｈｅｍ、　Ｓｏ（
！、Ｊ第３１４頁（１９６０年）に、そして（Ｊ、　Ｖ
ａｎａｅｎｍａｒｋ氏他により米国特許第４．０６６．
７７２号明細書（１９７６年１月６日）に記載の方法に
より調製される。

３−　（１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）
−１−アルキルシー４−ピペリジニル）−１，２−ベン
ズイソチアゾール（１）製造のだめの前駆物質、すなわ
ち式（１６）のハロー１．１−ビス（４−フルオロフェ
ニル）アルカンｉ、ｉＰ、Ａ。

Ｊａｎｓ日ｅｎ氏により米国特許第３，２３８，２１６
号（１９６６年３月１日）　（「ｃｈｅｍ、　Ａｂｓ、
Ｊ第６５巻第８９２２ｆ頁（１９６６年）〕に公開され
た方法に従い調製される。例えば、以下に示されるよう
に、エチルシクロプロビル力ルポキシレート（２４）全
４−フルオロブロモベンゼンのクリニャール試薬（２５
）で処理してカルビノール（２６）となしこれをチオニ
ルハライドで処理してプテニルハツイド（２７）となす
。プテニルハ２イド（２７）を接触水素添加すると１，
１−ビス（４−フルオロフェニル）ブチルハライド（２
８）が得られる（スキームＤ参照）。

（ 晴 べ し 小 本発明の６−（４−ピはリジニル）　−１，２−ベンズ
イソチアゾールは哺乳動物において抗精神病性感応を引
き出しうるので精神病の治療に有用である。

抗精神病活性はｐ、　ｐｒｏｔａｉｓ氏鹸ｒＰｓｙｃｈ
ｏｐｈａｍｃｏｌＪ第５０巻第１頁（１９７６年）およ
びＢ、　Ｃ！ｏａｔａ１１氏のｒＫｕｒ、　Ｌ　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、ｊ第５０巻第３９頁（１９７８年）に記
載と同様の方法によりマウスよじ登り検定で判定された
。

被験体であるａｘ−１系雄マクス（体重２３〜２７１）
を標準的な実験室条件下にグループで収容する。これら
マウスを金網製ケージ（４“Ｘ４’Ｘ１０’）中に１匹
ずつ入れそして１時間新らしい環境に適合および探求さ
せる。次にアポモルヒネを全被験体に３０分間よし登シ
を惹起させる量（１，５ｍｙ　／　Ｋｙ　）で皮下注射
する。神経弛緩活性について試験すべき化合物は１０　
ｒｒ９　／　Ｋｆなる遮断量でアポモルヒネ挑戦３０分
前に腹腔内注射する。

よし登りを評価するには、下記の尺度によりアポモルヒ
ネ投与１０分、２０分および６０分後に３回読み取りを
行う。

四肢ともに床面（よじ登りなし）　　　　　０２本の前
肢が壁面（後肢で立つ）　　　　　１四肢とも壁面（完
全なるよじ登り）　　　　　２アポモルヒネの注射前か
ら一貫してよじ登っているマウスは捨てる。

アポモルヒネによるよし登りが完全に発現されると、動
物は比較的長時間にわたってむしろ動きがなく、ケージ
の壁面にぶら下る。対照的にただの運動刺激によるよじ
登りは通常数秒間しか持続しない。

よじ登り得点を各個に合計（最高得点＝１マウス当り３
回読み取シで６点）しそして対照群（ビヒクルを腹腔内
投与−アポモルヒネを皮下投与）の合計得点を１００優
と設定する。本発明の４−（ピペリジニル）　−１，２
−ベンズインチアゾールのいくつかおよび標準的神経弛
緩剤の線状回帰分析により計算されたＥＤ５Ｑ値（信頼
限界９５％）を下記第１表に示す。

第１表 ハロ／ｅリドール（ｂａｌｏｐｅｒｉｃＬＯｌ）　（標
準物）　　　　　　０．１１ス／ｌ／ピリド（ｓｕｌｐ
ｉｒｉｄｅ）　（標準物）　　　　　　１４．５抗精神
病感応は本発明の６−（４−ビぼリジニル）　−１，２
−ベンズイソチアゾールがかかる処置を必要とする患者
に１日当り体重Ｉ　Ｋｇについて０．０１〜５０■の有
効な経口、非経口または静脈量にて投与される場合に得
られる。特に好ましい有効量は１日当り約２５■／Ｋｆ
である。しかしながら、いずれの個々の患者にとっても
、詳細な薬量療法は個々の必要および前記化合物を投与
または投与の監督をする人物の職業的判断に従い調整さ
れるべきことは理解されるべきである。またここに示さ
れている薬用量は例示のためのみであってそれらは如何
なる程度にも本発明の範囲または実施を限定するもので
はないことも理解されるべきである。

本発明の６−（４−ピペリジニル）　−１，２−ベンズ
イソチアゾールは哺乳動物の苦痛を軽減しうるので鎮痛
剤としても有用である。鎮痛剤としての利用は無痛覚の
標準的検定であるマウスのフェニル−ｐ−キノン苦悶検
定［ｒｐｒｏｃ、　ｓｏｃ。

Ｅｘｐｔｌ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、Ｊ第９５巻第７２
９頁（１９５７年）参照〕で示される。すなわち例えば
マウスにおいてこの検定で苦悶の約５０−抑制を生ずる
皮下量・　（ＥＤｓｏ）は第２表に示されるとおりであ
る。

第２表 ニル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｏ、２；
プロポキクフェン（ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ）（標準
物）３．９ペンタゾシン（ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ）　
（標準物）１．３無痛覚生成は本発明の３−（４−ピペ
リジニル）　−１，２−ベンズインチアゾールがかかる
処置を必要とする患者に１日当り体重ＩＫｆ当り０．０
１〜１００キの有効な経口、非経口または静脈量で投与
される場合に得られる。特に有効な量は１日当り約２５
η／ＫＩ？である。しかしながら、いずれの個々の患者
にとっても、詳細な薬量療法は個々の必要および前記化
合物を投与または投与の監督をする人物の職業的判断に
従い調整されるべきことは理解されるべきである。また
ここに示されている薬用量は例示のためのみであってそ
れらは如何なる程度にも本発明の範囲または実施を限定
するものではないことも理解されるべきである。

本発明には下記の化合物も包含される。

（ａ）４−クロロ−３−［１−（１−プロはニル）−４
−ピはリジニル）　−１，２−ベンズイソチアゾール、 （ｔ＋）３−（１−：）エチルアミノエチル）−４−ピ
にリジニル〕−５−メチルー１．２−ベンズイソチアゾ
ール、 （ｃ）３−［１−（シアノメチル）−４−ピペリジニル
〕−６−メドキシー１，２−ベンズイノチアゾール、 （ｄ）７−ヒドロキシ−３−（１−ヒドロキシ−４−ピ
ペリジニル）　−１，２−ベンズイソチアゾール、 （ｅ）　　’５．６−ジクロロ−６−（１−ホルミル−
４−ヒＡ　リシ＝ｋ　）　−１，２−ベンズインチアゾ
ール、（ｆ）３−（１−アセチル−４−ピはリジニル）
−１，２−ベンズインチアゾール、 ω　４−　（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル
）−１−ピペリジンカルボン酸フェニルエステル、 （ロ）　４−　（１，２−ベンズイソチアゾール−５−
イル）−１−ビハリジンカルボン酸ベンジルエステル、 （ｉ）　　５−　［１−（４−フルオロベンゾイルプロ
ピル）−４−ピペリジニル）　−１，２−ベンズイノチ
アゾール、および （ｊ）　　３−　ＣＩ　−（４−フルオロベンゾイルプ
ロピル）−４−ピペリジニル）　−１，２−ベンズイノ
チアゾールエチレンケタール。

本発明の化合物の有効量は幾通りかの方法の任意の一つ
、例えばカプセルまたは錠剤中で経口により、゛または
滅菌溶液または懸濁液の形態で非経口的に、およびある
場合には滅菌溶液の形態で静脈から患者に投与されうる
。本発明の６−（４−ピはリジニル）　−１，２−ベン
ズイソチアゾールはそれら自体有効であるが、安定性、
結晶化の便宜、溶解度増大等の目的でそれらの薬学的に
受容しうる付加塩の形態で製剤化されそして投与されう
る。

好ましい薬学的に受容しうる付加塩には鉱酸例えば塩酸
、硫酸、硝酸等の塩、例えば酢酸、プロピオン酸等のよ
りな一塩基性カルボン酸の塩、例えばマレイン酸、フマ
ル酸等のような三塩基性カルボン酸の塩、および例えば
カルホキフコハク酸、クエン酸等のような三塩基性カル
ボン酸の塩が包含される。

本発明の化合物の有効量は例えば不活性希釈剤まｆｃは
可食性担体と一緒に経口投与されうる。

これらはゼラチンカプセル中に封入されるかまたは錠剤
に圧縮されうる。治療上の経口投与のためには、前記化
合物は付形剤と混合されそして錠剤、トローチ、カプセ
ル、エリキゾール、懸濁液、シロップ、ウェファ−、チ
ューインガム等の形態で使用されうる。これら製剤は少
くとも０．５俤の活性化合物を含有しなければならない
が、個々の形態に応じて変動できそして好都合にはその
単位の４〜約７０重量％でありうる。かかる組成物中に
おける活性化合物の量は適当な薬用量が得られるであろ
う程度である。

本発明による好ましい組成物および製剤は経口投薬単位
形態が１．０〜３００りの活性化合物を含有するように
調製される。

錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた下記の成分を
も自有しうる。すなわち結合剤例えば微晶状セルロース
、トラガカントゴムまたはゼラチン、付形剤例えば殿粉
または乳糖、崩壊、剤例えばアルギニン酸、プリモゲル
（ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、コーンスターチ等、潤滑剤例え
ばステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス（５
ｔｅｒｏｔｅｘ）、滑沢剤例えばコロイド状二酸化珪素
、および甘味剤例えば蔗糖またはサッカリンまたは香味
剤例えばペパーをント、サリチル酸メチル、またはオレ
ンジ香味が添加されうる。投薬単位形態がカプセルであ
る場合は、これは前記した型の物質に加え脂肪油のよう
な液体担体を含有しうる。他の投薬単位形態は投薬単位
の物理的形態を変性する他の種々の物質を例えばコーテ
ィングとして含有しうる。従って、錠剤または丸剤は糖
、セラック、または他の腸溶剤で被覆されうる。シロッ
プは、活性化合物に加え、甘味剤としての蔗糖およびあ
る種の防腐剤、染料および着色剤およびフレーバーを含
有しうる。これら種々の組成物の調製に使用される物質
は薬学的に純粋でそして使用される景において無毒でな
ければならない。

治療上の非経口的投与のためには、本発明の活性化合物
は溶液または懸濁液中に混入されうる。これら製剤は少
くとも０１％の活性化合物を含有しなければならないが
その重量の０．５〜約５０％の間を変動しうる。かかる
組成物中における活性化合物の量は適当な薬用量が得ら
れるであろう程度である。本発明による好ましい組成物
および製剤は非経口投薬単位が０．５〜１００〜の活性
化合物を含有するように調製される。

溶液または懸濁液はまた下記の成分をも包含しうる。す
なわち、滅菌希釈剤例えば注射用水。

食塩溶液、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセ
リン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒、抗菌
剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン、酸
化防止剤例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウ
ム、キレート形成剤例えばエチレンジアミン四酢酸、緩
衝剤例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩および張度
調整剤例えば塩化ナトリウムまたは葡萄糖である。非経
口製剤はアンプル、使い捨て注射器またはガラスまたは
プラスチック製のバイアル瓶中に封入されうる。

以下に実施例を記載するが、それらは単に説明のためて
あって、本発明を限定するものとして解釈されるべきで
はない。すべての温度は摂氏度（６）で示されている。

４−（２−フルオロベンゾイル）−１−メチルビぼリジ
ン塩酸塩 テトラヒドロフラン２５−中のマグネシウム末７．６　
Ｆの懸濁液に窒素気流下で攪拌しながら臭化エチル数滴
を加えた。反応開始後テトラヒドロフラン１２５−中の
Ｎ−メチル−４−クロロピはリジン約ｓ　ｏ、　ｏ　ｒ
を中程度の還流が保持されるような割合で滴加した。こ
の反応混合物を還流下にさらに１時間加熱した。テトラ
ヒドロンラン６〇−中の２−フルオロベンゾニトリル３
Ｚ２２の溶液を滴加した。反応完結後、反応混合物を還
流下に２時間加熱しそして呈温で一夜攪拌した。この反
応混合物を氷水１２ＱＯｍ！。

中の塩化アンモニウム８５２の溶液中に注入しそして蒸
気浴上５時間加熱した。この混合物を冷却し、ベンゼン
で抽出しく３Ｘ２５０ｙ）そして無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧下に除去して油状物を得た。この
油状物の１．０２をエーテル中に溶解させそしてエーテ
ル性塩化水累の溶液を添加した。沈殿を集め、乾燥しそ
してエタノール−エーテルから２回再結晶して生成物０
．５１ＰＣ４２％）′（ｉ−結晶として得た。融点１６
７〜１６９℃。

元素分析値（０１３Ｈ１７ａｔｙＮｏとして）計算値：
　６０．５８　６．６５　５．４３　７３７笑側値：６
０．３０・　６．７８　５．４５　７５９実施例　２ ３−（１−メチル−４−ビスリジニル）　−１，２一ペ
ンズインチアゾール臭化水累酸塩 硫黄１．８ｒ、４−（２−フルオロベンゾイル）−１−
メチルビはリジンｉｏ、ｏｒ、およびアンモニア飽和エ
チレングリコールモノメチルエーテル溶液４０ｄ’ｚオ
ートクレーブに充填した。

この反応混合物を１３０℃で１３時間攪拌しながら加熱
した。混合物を冷却し、濾過しそしてＰ液を水に注入し
た。水性混合物をエーテルで抽出した。エーテル抽出液
を水および食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
しそしてエーテルを減圧下に蒸発させて油状物を得た。

この油状物を無水エーテル中に溶解させそして気体状臭
化水累を添加して塩を沈殿させた。エタノールから２回
再結晶して生成物５．５ｆＣ２５，７％）ｖｉ−得た。

ｆｉ点２４４〜２４６ｃ０ 元素分析値（０１３Ｈ１６Ｎ２Ｓ”ＨＢｒとして）０％
　　Ｈ％　　Ｎ％ 計算値：　４９．８４　５．１５　　ａｙ４実測値：　
４９．７７　５．５１　　ａ７５７５実施３ ６−（１−シアノ−４−ピペリジニル）　−ｉ＋２−ベ
ンズイソチアゾール 臭化シアン５．９　Ｆ　、炭酸カリウム８．６１および
クロロホルム８０ゴの攪拌している混合物にクロロホル
ム３〇−中の３−（２−メチル−４−ピペリジニル）　
−１，２−ベンズイソチアゾール１１．ＤＰＴｈ滴加し
た。この混合物全還流下に４時間攪拌し、冷却し、濾過
しそしてＰ液全真空下に濃縮して同体を得た。この固体
をヘキサンとす９つぶしそしてメタノール−水から２回
再結晶して生成物４．５ｆＣ５６％）を得た。融点１１
８〜１２０℃。

元素分析値（０１３Ｈ１ｓＮｇｓとして）計算値：　６
４．１７　５．３８　１７．２７実側値：　６３．９４
　５．３５　１７．３７実施例　４ ６−（４−ピペリジニル）　−１，２−ベンズインチア
ゾール塩酸塩 ３−（１−シアノ−４−ピペリジニル）−１，２−ベン
ズイソチアゾール２．０２および２５％硫酸水溶液２０
ゴの混合物を還流下に１６時間攪拌した。周囲温度で約
６４時間攪拌後、反応混合物を水中に注入しそして水酸
化ナトリウム水溶液を用いて溶液を塩基性となした。塩
基性混合物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタ
ン抽出液全水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥しそし
て溶媒を真壁下に除去して油状物を得た。この油状物を
無水エーテル中に溶解させそして塩化水素飽和エーテル
溶液を添加して塩を沈殿させた。エタノール−エーテル
から再結晶して生成物０．９　ｔ　（４２，８％）を得
た。融点２６９〜２７０℃。

元素分析値（（３１２Ｈ１４Ｎ２Ｓ−ＨＢｒとして）０
％　　　　Ｎ％　　　　Ｎ％ 計算値＝５６．３６　５．９１　　１０．９６実測値：
　５６．４９　５．８１　　１０．７０実施例　５ ３−（−（シクロプロピルメチル）−４−ピペリジニル
）　−１，２−ベンズイソチアゾール臭化水素酸塩 ６−（４−ビはリジニル）　−１，２−ベンズインチア
ゾール５．　Ｏｆ　、シクロプロピルメチルクロライド
２．５０ｆ、炭酸カリウム７、９５　ｆ　％沃化カリウ
ム０．２５　？およびジノチルホルムアミド９０ゴの攪
拌している混合物を９０℃で２０時間加熱した。反応混
合物を水に注入しそして酢酸エチルで抽出した。有機抽
出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥しセして溶媒全真空
下に除去して油状物を得た。この油状物をエーテル中に
溶解させそして飽和臭化水素／エーテル溶液を滴下して
塩を沈殿させた。この＠を酢散エチル／エタノールから
２回再結晶して生成物２．０ｆ（２５％）を得た。融点
２１４〜２１６℃。

元素分析値（０１６Ｈ２ｏＮ２Ｓ−ＨＢｒとして）計算
値：　５４．３９　５．６７　７．９０実測値：　５４
．１７　５．９８　７．７１実施例　６ ３−（１−（フェネチルツー４−ピペリジニル−１，２
−ベンズインチアゾール臭化水素酸塩６−（４−ピペリ
ジニル）　−１，２−ベンズインチアゾール５．　Ｏｆ
　、フェネチルブロマイド４．６０ｆ、炭酸カリウム７
、９５　ｆ　、沃化カリウム０．２５　Ｆおよびジノチ
ルホルムアミド９〇−の攪拌している混合物を６０℃で
２０時間加熱しそして周囲温度で２回半攬伴した。反応
混合物を水に注入しそして酢酸エチルで抽出した。

有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥しそして溶媒
を真空下に除去して油状物を得た。この油状物を溶離カ
ラムクロマトグラフィーにょシ′＃Ｉ製した〔シルカゲ
ル（２０：１）％ジクロロメタン中の１％メタノール使
用〕。溶出液ｋｍ発させそして残留物全エーテル中に溶
解させそして飽和臭化水素／エーテル溶液を満願して塩
を沈殿させた。この埋管エーテルーエタノールから再結
晶させて生成物３．Ｃ１（５２％）を得た。

融点２６３〜２２５℃。

元素分析値（０２ｏＨ２２Ｎ２Ｓ−ＨＢｒとして）計算
値：　５９．５５　５．４６　６．９５実測値：　５９
．６１　５．７５　６．８２実施例　７ ３−（１−ベンゾイルオキシ−４−ピペリジニル）　−
１，２−ベンズイソチアゾール３−（４−ピはリレニル
−１，２−ベンズイソチアゾール５．２３　ｆ　％ベン
ゾイルにルオキシド６、　ｏ　ｙ　、炭酸カリウム６．
９２およびベンゼン１００ゴの混合物を周囲温度で２０
時間攪拌した。この反応混合物全戸遇しそしてＰ液を真
空下に濃縮して油状物を得た。この油状物を溶離カラム
クロマトグラフィーによりＢ製した〔シリカゲル（１５
：１）、溶離剤＝酢酸エチル／ヘキサン（４０：６０）
）溶離剤を蒸発させて固体を得た。この固体全ヘキサン
から２回再結晶して生成物５，０ｉ６１．０％）を得た
。融点８４〜８５℃。

元素分析値（０１９Ｈ１８Ｎ２０２Ｓとして）計算値：
　６７．４６　５．３３　８．２８実測値：　６７．５
５　５．４６　８．３２実施例　８ ３−（１−（６−フルオロ−１，２−ベンズインオΦサ
シールー３−プロピル）−４−ピペリジニル）　−１，
２−ベンズイソチアゾール塩酸塩６−（４−ピペリジニ
ル）　−１，２−ベンズイソチアゾール１．６ｆ、（３
−クロロプロピル）＝６−フルオロ−１，２−ベンズイ
ソオキサゾール１．７６　Ｆ　、炭酸カリウム１．２２
およびジメチルホルムアミド３０　ｒｒｔの混合物を窒
素気流下に１００℃で５時間撹拌した。この反応混合物
を水に注入しそしてとｎを酢酸エチルで抽出した。

酢酸エチル抽出液を水および食塩水で洗いそして無水（
ｌＱｔ赦マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下に蒸発
させて油状ｖＡを得た。エーテルを溶離剤として使用し
てこの油状物をクロマトグラフィー処理（アルミナ２０
０Ｆ使用）すると溶媒を蒸発後に固体が得らｎた。この
固体をエーテル性塩化水素で処理して塩を形成させた。

この塩をエタノールから再結晶して生成物１．１７（３
５％）を得た。融点２３８〜２４０℃。

元素分析値（０２２Ｈ２２ＦＮｔ、０８−ＨＣｌとして
）割算値：　６１．１７　５．１３　９．７５実測値：
　６１．３７　５．４２　９．７４実施例　９ ３−　〔１−（１，３−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−イルプロピル）−４−ピペリ
ジニル）　−１，２−ベンズイソチアゾール ５−（４−ピペリジニル）　−１，２−ベンズイソチア
ゾール塩酸塩２．２２の混合物をその遊離塩基に変換し
た。その遊ｉ？！塩基と炭酸ナトリウム１．０１．１−
（６−クロロプロピル）　−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
ベンズイミダゾール−１−オン１．８１および２−メチ
ル−４−ペンタノン６０−との混合物を還流下に６時間
撹拌しながら加熱した。冷却後、この混合物を水に注入
しそして水性混合物を酢酸エチルで抽出した。この抽出
液全水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥しそして溶媒
全真空下に除去して油状物を得た。この油状物は放置す
ると凝固した。幾分かの上澄み液をデカンテーションし
たのち、固体をエーテルで希釈しそして集めた。この固
体全ジメチルホルムアミド−水から２回再結晶して生成
物１．１ＰＣ３３，３％）を得た。融点１８５〜１８７
℃。

元素分析値（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４０Ｓとして）計算値：６
７．３２　６．１６　１４．０８実測値：６７．００　
６．１３　１４．２１実施例　１０ ｓ−（１−Ｃａ−（４，ａ−ビス〔４−フルオロフェニ
ル）−１−ブｆル〕−４−ピはリジニル）−ベンズイン
チアゾール塙酸塩 ６−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズインチアゾ
ール５．０１．４−クロロ−１，１−ヒゝス（４−フル
オロフェニル）ブタン７．７０ｒ、炭酸カリウムＺ０２
、沃化カリウム０．２５　ｒおよびジメチルホルムアミ
ド１２０ｍｇの混合物を９０℃で８時間そして周囲温度
で一夜攪拌した。

反応混合物を水に注入し、酢酸エチルで抽出し、水洗し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥しそして溶媒を真空下に
除去して油状物を得た。この生成物金婚離削としてジク
ロロメタン／メタノール（２％）を使用して高速液体ク
ロマトグラフィーすることにより精製した。溶離剤全蒸
発させ、残留物をエーテル中に溶拵させそして飽和塩化
水素／エーテル溶液を滴下して固体を得た。

この固体を酢ばエチル／エーテルから再結晶して生成物
２．０ｆ（２１％）を得た。融点１９８〜１９９℃。

元素分析値（ｃ２８ａ２，３ｙ２Ｎ２ｓ−Ｈｃｚとして
）計算値：　６７．５４　５．８！１　５．６３実測値
：　６７．２３　５．４８　５．４８実施例　１１ ５−　（３−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−
６−イル）ピペリジニル〕プロピ”ル）−２−メチル−
インドール塩酸塩 ６−（４−ピペリジニル）　−１，２−ベンズイソチア
ゾール５．０ｆ１２−メチル−６−（フェニルスルホニ
ルプロピル）インドール７、５　Ｏｒ、炭酸カリウム１
５．Ｏｆ、ジメチルホルムアミド１２０−および沃化カ
リウム０．２５　？の攪拌している混合物を９０℃で８
時間加熱しそして周囲温度で一投放置した。この反応混
合物を水に注入し、無水硫酸マグネシウムで乾燥しそし
て浴＃、を真空下に除去して油状物を得た。この油状物
を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（２％）全
使用して高速液体クロマトグラフィー処理することによ
り精製した。溶離剤を蒸発させた。残留物をエーテルに
溶解させそして飽和塩化水素／エーテル溶液全添加して
塩を沈殿させた。この塩をアセトニトリル／エーテルか
ら２回再結晶して生成物２．０ｆ（３０％）を得た６融
点２３１〜２６２℃。

元素分析値（０２４Ｈ２７Ｈ５Ｂ−ＴＩＯｌとして）計
算値：　６７．８４　６．６０　９．８９実測値：　６
７．２６　６．５４　９．７０テイカルズ・インコーポ
レイテッド 第１頁の続き ２１１１００ ２７５１００　） （Ｃ０７Ｄ　４１７／１４ （Ｃ０７Ｄ　４１７／１４ １１１００ ３５１００ ２７５１００　） （Ｃ０７Ｄ　４１７／１４ １１１００ ７５１００ ３１７１００　）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（１） を有する化合物、その光学対掌体またはその薬学的に受
   容しうる酸付加塩〔ここで上式中、１１１を水Ｆｉ、　
   低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル低級ア
   ルキル、フェニル低級アルキル、ヒドロキ７．ジ低級ア
   ルキルアミノアルキル、シアノ、シアノメチル、ベンゾ
   イルオキシ、式−０Ｒ１（式中Ｒ１は水素、低級アルキ
   ルまたは式０Ｒ２（式中Ｒ２はフェニルまたはベンジル
   である）ｔ−有する基である）を有する基、式 （式中ｎは２または３である）を有する基、式 （式中ｎは２または６である）を有する基、式 （式中ｎは２ｔたは３である）を有する基、式 （式中Ｒ５およびＲ４はそれぞれ独立して水素または低
   級アルキルであり　Ｒ５は水素、ノ・ロゲンまだは低級
   アルキルでありそしてｎは２または３である）を有する
   基、式 （式中Ｒ６は水素または低級アルキルであり、Ｒ７は水
   素、））ロゲンまたは低級アルキルであシそしてｎは２
   または３である）を有する基または式 を有する基であり、そして又は水素、ノ・ロゲン、低級
   アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシでありそし
   てｍは１または２であるものとする〕。 ２）　　Ｒが水素、低級アルキル、シクロアルキル低級
   アルキルまたはフェニル低級アルキルである前記特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ３）　　Ｒが低級アルキルである前記特許請求の範囲第
   ２項記載の化合物。 ４）　　Ｒが式 （式中ｎは前記のとおりである）を有する基、式 （式中Ｒ５、Ｒ４、Ｒ５およびｎは前記のとおりである
   ）を有する基、式 （式中Ｒ６、Ｒ７およびｎは前記のとおりである）を有
   する基または式 を有する基である前記特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ５）３−（１−メチル−４−ピはリジニル）−１，２−
   ベンズイソチアゾールである前記特許　′請求の範囲第
   ２項記載の化合物。 ６）３−（４−ピペリジニル）　−１，２−ベンズイン
   チアゾールである前記特許請求の範囲第２項記載の化合
   物。 ７）３−（１−（シクロプロピルメチル）−４−ピペリ
   ジニル）　−１，２−ベンズイソチアゾールである前記
   特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ８）３−（１−（７エネチル〕−４−ピペリジニル）　
   −１，２−ベンズイソチアゾールである前記特許請求の
   範囲第２項記載の化合物。 ９）３−１−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキ
   サゾール−３−プロピル）−４−ピペリジニル）　−１
   ，２−ベンズイソチアゾールである前記特許請求の範囲
   第４項記載の化合物。 １０）　　３−　（３−［４−（１，２−ベンズイソチ
   アゾール−６−イル）ヒヘリシニル〕フロビル）−２−
   メチルインドールである前記特許請求の範囲第４項記載
   の化合物。 １１）　　３−　ＣＩ−（１，３−ジヒドロ−２−オキ
   ソ−２Ｈ−−＜ンズイミダゾールー１−イルプロピル）
   −４−ビスリジニル：］−１１２−ベンズイソチアゾー
   ルである前記特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １２）　　３−（１−［４，４−ビス〔４−フルオロフ
   ェニル）−１−７’チル〕−４−ピはリジニル）−１，
   ２−ベンズイソチアゾールである前記特許請求の範囲第
   ４項記載の化合物。 １６）生理学的に受容しうる担体と一緒の前記特許請求
   の範囲第１項記載の式１を有する化合物またはその生理
   学的に受容しうる酸付加塩を活性成分として包含する薬
   学的組成物。 １４）式（１） （式中Ｒは水素、低級アルキル、低級アルケニル、７ク
   ロアルキル低級アルキル、フェニル低級アルキル、ヒド
   ロキシ、ジ低級アルキルアミノアルキル、シアノ、シア
   ノメチル、ベンゾイルオキシ、式−０Ｒ１〔式中Ｒ１は
   水素、低級アルキルまたは式０Ｒ２（式中Ｒ２はフェニ
   ルまたはベンジルである）を有する基である〕を有する
   基、式 （式中ｎは２または３である）を有する基、式 （式中ｎは２または６である）を有する基、（式中ｎは
   ２または３である）を有する基、式 （式中Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素または低
   級アルキルであり、　Ｒ５は水素、ハロゲンま九は低級
   アルキルでありそしてｎは２または３である）を有する
   基、式 （式中Ｒ６は水素または低級アルキルであり、Ｒ７は水
   素、ハロゲンまたは低級アルキルでおりそしてｎは２ま
   たは６である）を有する基または式 を有する基であり、そし゛〔Ｘは水素、ハロゲン、低級
   アルギル、低級アルコキシまたはヒドロキシでありそし
   てｍは１または２であるものとする）を有する化合物、
   その光学対掌体またはその薬学的に受容しうる酸付加塩
   を製造するに当り、 ａ）式（２） （式中Ｘおよびｎは前記定義のとおりでありそしてＲは
   アルキルである）を有する化合物を硫黄およびアンモニ
   アの存在下に環化させて式（１）（式中Ｒはアルキルで
   ある）を有する化合物を生成させるか、 ｂ）得られた化合物を場合によりシアン化して式（１）
   （式中Ｒは−ＯＮである）を有する化合物となし、そし
   て得られたこの化合物を加水分解して式（１）（式中Ｒ
   は水素である）を有する化合物となすか、 Ｃ）場合により式（１）（式中Ｒは水素である）を有す
   る化合物を低級アルキルハライド、低級アルケニルハラ
   イド、シクロアルキル低級アルキルハライド、フェニル
   低級アルキルハライド、ジ低級アルキルアミノ低級アル
   キルハライドまたはハルアセトニトリルと反応させて式
   （１ン（式中Ｒは低級アルキル、低級アルケニル、シク
   ロアルキル低級アルキル、フェニル低級アルキル、ジ低
   級アルキルアミノ低級アルキルまたは／アノメチルであ
   る）を有する化合物となすか、またはベンゾイルはルオ
   キシドと反応させて式（１）（式中Ｒは式−八Ｃ【）を
   有する基である）を有する化合物となしそして得られた
   この化合物を加水分解して式（１）（式中Ｒはヒドロキ
   クである）を有する化合物となすか、またはアルカン酸
   無水物と反応させて式（１）（式中Ｒは式−ｃｕｂ（式
   中Ｒ１け水素または低級アルキルである）を有する基で
   ある）を有する化合物となすか、またはノ・口蟻酸ベン
   ジルまたはフェニルと反応させて式（１）〔式中Ｒは式
   −ａＲｌ（式中Ｒ１は式０Ｒ２（式中Ｒ２はベンジルま
   たはフェニルである）を有する基である）を有する基で
   ある〕を有する化合物となすか、または式 （式中Ｙは塩素または臭素でありそしてｎは２ｔたは６
   である）を有する４−フルオロベンゾイルアルキルハラ
   イドエチレングリコールケタールと反応させて式（１）
   （式中Ｒは式を有する基でおる）を有する化合物となし
   そして得られた化合物を場合により加水分解して式（１
   ）（式中Ｒは式 を有する基である）を有する化合物となすか、または式 （式中Ｙは塩素または臭素でありそしてｎは２ｔたは６
   である）を有する６−（ω−）λジアルキル−６−フル
   オロ−１，２−ベンズイソオキサゾールと反応させて式
   （１）（式中Ｒは式を有する基である）を有する化合物
   となすか、または式 〔式中２は式 （式中Ｒ９は水素またはアルキルである）を有する基で
   ありそしてＲｊ、Ｒ４、Ｒ５およびｎは前記のとおりで
   ある〕を有する３−（フェニルスルホニルアルキル）−
   インドールと反応させて式（１）（式中Ｒは式 を有する基である）を有する化合物となすか、または式 ］（ （式中Ｙは臭素または塩素であり、Ｒ６、Ｒ７およびｎ
   は前記のとおりである）を有する１−（ω−ハロアルキ
   ル）　−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
   −２−オンと反応させて式（１）（式中Ｒは式 Ｒ／ を有する基である）を有する化合物となすか、（式中Ｙ
   は塩素または臭素である）を有するを有する基である）
   を有する化合物となすか、またはｒ−ハロー４−フルオ
   ロフエノント反応させて式（１）（式中Ｒｉｄ式 分有する基である）を有する化合物となし、そして場合
   により常法により生理学的に受容しうる酸付加塩を調製
   することからなる方法。 １５）式（２）の化合物の環化が式（２）の化合物をア
   ンモニアを飽和したアルカノール中７５℃〜１５０℃で
   硫黄で処理することにより遂行されることからなる前記
   特許請求の範囲第１４項に足義された方法。 １６）アルカノールがエチレングリコールモノエチルエ
   ーテルでありそして温度が１２５〜１３５℃であること
   からなる前記特許請求の範囲第１５項記載の方法。