JPH051792B2 - - Google Patents

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JPH051792B2
JPH051792B2 JP59172528A JP17252884A JPH051792B2 JP H051792 B2 JPH051792 B2 JP H051792B2 JP 59172528 A JP59172528 A JP 59172528A JP 17252884 A JP17252884 A JP 17252884A JP H051792 B2 JPH051792 B2 JP H051792B2
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JP
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indazole
piperidinyl
hydrogen
compound
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JP59172528A
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Teii Sutorapucheusukii Jozefu
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Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、式(1) の新規な３−（ピペリジニル）−1H−インダゾー
ル、その光学的対掌体またはその薬学的に許容し
得る酸付加塩に関するものであり、そしてこの化
合物は単独または不活性の補助剤と組み合わせて
抗精神病または鎮痛薬として有用である。 上記式中、Ｘは水素またはハロゲンを示し、Ｒ
は水素、低級アルキル、低級アルカノイル、シア
ノ、または式
【式】または
【式】を有する基を示し、 R1は水素、低級アルキル、シクロプロピルメチ
ル、低級アルカノイル、ヒドロキシ低級アルキ
ル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、エトキ
シカルボニルエチル、フロイル、ピリジニルまた
は式
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】またはR2OCO− （式中ｑは１〜４の整数を示し、R2はC2H5−
またはCCl3CH2−を示し、X′は水素、ハロゲン、
CF3，NO2またはNH2を示し、X″は水素、ハロ
ゲン、CF3，CH3またはOCH3を示し、ｎは１ま
たは２を示す）を有する基を示す。 本発明の好適な３−（ピペリジニル）−1H−イ
ンダゾールは、Ｒが水素、低級アルキル、または
式
【式】を有する基であり、そし てR1が低級アルキル、シクロプロピルメチル、
低級アルカノイル、ヒドロキシメチル、または式
【式】
【式】またはR2 OCO− （式中X′，X″，R2およびｎは前述した通りで
ある）を有する基である化合物である。さらに好
適な化合物は、Ｒが水素または低級アルキルであ
り、そしてR1が式
【式】または
【式】 （式中X′，X″およびｎは前述した通りである）
を有する基である化合物である。 明細書および特許請求の範囲を通じて使用され
る“アルキル”なる語は、メチル、エチル、１−
プロピル、２−プロピル、１−ブチル、１−ペン
チル、３−ヘキシル、４−ヘプチル、２−オクチ
ル、３−ノニル、４−デシルなどのような不飽和
を含有せずそして１〜10個の炭素原子を有する直
鎖状または有枝鎖状の炭化水素基を意味し、“ア
ルカノール”なる語は、アルキル基およびヒドロ
キシ基の結合によつて形成される化合物を意味す
る。アルカノールの例は、メタノール、エタノー
ル、１−および２−プロパノール、１，２−ジメ
チルエタノール、エキサノール、オクタノール、
デカノールなどである。“アルカン酸”なる語は、
カルボキシル基と水素原子またはアルキル基との
結合によつて形成される化合物を意味する。アル
カン酸の例は、蟻酸、酢酸、プロパン酸、２，２
−ジメチル酢酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカ
ン酸などである。“ハロゲン”なる語は、弗素、
塩素、臭素または沃素からなる１種を意味する。
“アルカノイル”なる語は、アルカン酸からのヒ
ドロキシル官能の除去によつて形成された基を意
味する。アルカノイル基の例は、ホルミル、アセ
チル、プロピオニル、２，２−ジメチルアセチ
ル、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイルな
どである。前述した基の何れかに適用される“低
級”なる語は、７個までの炭素原子を含有する炭
素骨格を有する基を意味する。 対称の元素に欠けている本発明の化合物は、光
学的対掌体としておよびそのラセミ形態として存
在する。光学的対掌体は、例えば塩基性アミノ基
の存在によつて特徴づけられる本発明の化合物と
光学的に活性な酸とのジアステレオマー塩の分離
を包含する標準の光学的分割技術によつて相当す
るラセミ形態から製造することができるまたは光
学的対掌体は光学的に活性なプレカーサーからの
合成によつて製造することができる。 本発明は、本明細書に説明したすべての光学的
異性体およびそのラセミ形態を包含する。本明細
書に示した化合物の式は、化合物のすべての光学
的異性体を包含するように企図するものである。 本発明の新規な３−（ピペリジニル）−1H−イ
ンダゾールは、反応図式Ａ〜Ｄに示す方法によつ
て合成される。 式中、ＲおよびＸは前述した通りである。 式中、ＲおよびＸは前述した通りである。 式中、Ｒ，R1，R2，R6およびＸは前述した通
りである。 式中、Ｒ，R1，Ｘおよびハロゲンは前述した
通りである。 Ｒがアルキルである式(1)の３−（ピペリジニル）
−または３−（ピロリジニル）−1H−インダゾー
ル系を製造するためには、１−アルキルクロロピ
ペリジン(3)または１−アルキルクロロピロリジン
(3)を２−フルオロベンゾニトリル(4)と縮合せしめ
て１−アルキル−（２−フルオロベンゾイル）ピ
ペリジン(5)または１−アルキル−（２−フルオロ
ベンゾイル）ピロリジン(5)を得、これを環化せし
めて３−（１−アルキル−ピペリジニル）−または
３−（１−アルキルピロリジニル）−1H−インダ
ゾール(8)を得る。反応図式Ａを参照されたい。 ２−フルオロベンゾニトリル(4)と１−アルキル
クロロピペリジン(3)または１−アルキルクロロピ
ロリジン(3)との縮合は、在来のグリニヤール技術
によつて行われる。典型的には、テトラヒドロフ
ランのようなエーテル性溶剤に溶解したベンゾニ
トリル(4)を、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル性溶剤中のクロロピペリジン(3)またはクロロピ
ロリジン(3)およびマグネシウム片から製造したグ
リニヤール試薬で処理し次で酸性条件で加水分解
する。グリニヤール試薬の形成を容易にするため
に臭化エチルのような誘起剤を使用することがで
きる。３−（１−アルキルピペリジニル）−1H−
インダゾール(8)または３−（１−アルキルピロリ
ジニル）−1H−インダゾール(8)への１−アルキル
−（２−フルオロベンゾイル）ピペリジン(5)また
は１−アルキル−（２−フルオロベンゾイル）ピ
ロリジン(5)の環化は、それぞれ約100〜200℃およ
び約14〜21バールの範囲の上昇した温度および圧
力下でベンゾイルピペリジン(5)またはベンゾイル
ピロリジン(5)を一般に水化物としてのヒドラジン
で処理することによつて遂行される。約150℃の
環化温度が好適である。また、約17.5バールの環
化圧力が好適である。 Ｒがアルケニル、シクロアルキルアルキル、
【式】シアノメチル、
【式】
（式中、R3，X′，n′，p′およびｑは前述した通
りである）である式(1)の３−（ピペリジニル）−ま
たは３−（ピロリジニル）−1H−インダゾール系
を合成するためには、１−アルキル−（２−フル
オロベンゾイル）ピペリジン(5)または１−アルキ
ル−（２−フルオロベンゾイル）ピロリジン(5)を
１−フエノキシカルボニル−（２−フルオロベン
ゾイル）ピペリジン(6)または１−フエノキシカル
ボニル−（２−フルオロベンゾイル）ピロリジン
(6)に変換し次で１−フエノキシカルボニルピペリ
ジン(6)または１−フエノキシカルボニルピロリジ
ン(6)を加水分解して（２−フルオロベンゾイル）
ピペリジン(7)または（２−フルオロベンゾイル）
ピロリジン(7)となし、ベンゾイルピペリジン(7)ま
たはベンゾイルピロリジン(7)をアルキル化せしめ
てＮ−置換ベンゾイルピペリジン(9)またはＮ−置
換ベンゾイルピロリジン(9)となしそしてＲが前述
したようなものであるインダゾール(10)に環化す
る。反応図式ＡおよびＢを参照されたい。 フエノキシカルボニルピペリジン(6)またはフエ
ノキシカルボニルピロリジン(6)への１−アルキル
ピペリジン(5)または１−アルキルピロリジン(5)の
変換は、酸補集剤の存在下において芳香族溶剤中
で第３級アミン(5)をフエニルクロロホルメートで
処理することによつて達成される。芳香族溶剤
は、ベンゼン、トルエン、キシレンなどを包含す
る。トルエンは好適な芳香族溶剤である。酸補集
剤は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどを包含
する。炭酸カリウムが好適である。反応温度はせ
まく臨界的でないけれども、変換を反応混合物の
還流温度で行つてカルバメート(6)の合理的な形成
速度を確保することが好適である。 １−未置換ピペリジン(7)または１−未置換ピロ
リジン(7)へのフエノキシカルボニルピペリジン(6)
またはフエノキシカルボニルピロリジン(6)の加水
分解は、例えば反応混合物の還流温度またはその
付近の温度における水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物の水溶
液によるカルバメート(6)の処理を包含する当該技
術においてよく知られている方法によつて遂行さ
れる。水性水酸化カリウムが好適である。 Ｎ−置換ピペリジン(9)（Ｒは前述した通り）ま
たはＮ−置換ピロリジン(9)（Ｒはまた前述した通
り）へのＮ−未置換ピペリジン(7)またはＮ−未置
換ピロリジン(7)のアルキル化は、極性の非プロト
ン性溶剤に懸濁または溶解した塩基の存在下にお
けるアルケニル、シクロアルキルアルキルまたは
シアノメチルハライド例えば沃化物、臭化物また
は塩化物、または式 （式中、R3，X′，n′，p′およびｑは前述した通
りでありそしてハロゲンは沃素、臭素または塩素
である）の化合物によつて遂行される。適当な塩
基は、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重
炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウムのようなア
ルカリ金属の炭酸塩および重炭酸塩を包含する。
適当な極性の非プロトン性溶剤は、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドおよびヘキサメ
チルホスホラミドを包含する。炭酸カリウムおよ
びジメチルホルムアミドが好適な塩基および溶剤
である。アルキル化を容易にするために沃化カリ
ウムのような促進剤および約70〜120℃の範囲の
上昇した反応温度を使用することができる。約90
℃の反応温度が好適である。 Ｒが （式中n′は前述した通りである）である式(1)の
３−（ピペリジニル）−または３−（ピロリジニル）
−1H−インダゾールを供給するためには、その
相当するエチレングリコール環状ケタール即ちＲ
が である式(1)の化合物を加水分解する。加水分解は
例えば周囲温度または反応系の還流温度のような
上昇した温度におけるメタノールのようなアルカ
ノール中の塩酸のような鉱酸の反応を包含する在
来の方法によつて有利に達成される。 インドール−３−イルアルキル官能を導入する
ためには即ちＲが式 式中、R3，R4，X′，n′およびp′は前述した通
りである）の基である式(1)のＮ−置換ピペリジン
またはＮ−置換ピロリジンを製造するためには、
Ｎ−未置換ピペリジン(7)またはＮ−未置換ピロリ
ジン(7)を式 （式中、Ｚは式 の基であり、Ｙは水素またはアルキルでありそし
てR3，R4，X′n′およびp′は前述した通りである）
の３−（フエニルスルホニルアルキル）インドー
ルまたは３−（アルキルフエニルスルホニルアル
キル）インドールで処理する。 インドールのフエニルスルホニル基の置換を包
含する反応は、非プロトン性極性溶剤を使用する
場合は約70〜110℃の温度好適には90℃の温度で
そしてアルカノンを溶剤として使用する場合は反
応系の約還流温度でアルカリ金属の炭酸塩（炭酸
ナトリウムまたは炭酸カリウム）またはアルカリ
金属の重炭酸塩（重炭酸ナトリウムまたは重炭酸
カリウム）のような酸補集剤（炭酸カリウムおよ
び重炭酸ナトリウムが好適である）の存在下にお
いてジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドおよびヘキサメチルホスホルアミドのような非
プロトン性極性溶剤またはアセトン、２−ブタノ
ン、３−ペンタノンなどのようなアルカノン（ジ
メチルホルムアミドおよび２−ブタノンが好適で
ある）中においてＮ−未置換ピペリジン(7)または
Ｎ−未置換ピロリジン(7)をフエニルスルホニルイ
ンドールで処理することによつて達成される。 1H−インダゾール(10)へのＮ−置換ベンゾイル
ピペリジン(9)またはＮ−置換ベンゾイルピロリジ
ン(9)の環化は、1H−インダゾール(8)へのベンゾ
イルピペリジン(5)またはベンゾイルピロリジン(5)
の環化に対して利用した方法と実質的に同様な操
作方法によつて容易に達成される。 １−位において置換された1H−インダゾール
即ちR1がアルキル、アルケニル、シクロアルキ
ルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シア
ノ、シアノメチル、
【式】２−または４−ピリジニ ルまたは２−ピリミジニルであり、Ｒが前述した
通りであり（但しＲは水素ではない）、そしてＸ，
ｍ，ｎおよびｐが前述した通りである式(11)の化
合物を製造するためには、極性の非プロトン性溶
剤に懸濁したアルカリ金属水素化物の存在下にお
いて１−未置換1H−インダゾール(8)〔式中Ｒは
前述した通りであり（但しＲは水素ではない）そ
してＸ，ｍおよびｐは前述した通りである〕をそ
れぞれアルキル、アルケニル、シクロアルキルア
ルキル、ジアルキルアミノアルキル、シアン、シ
アノメチル、２−または４−ピリジニルまたは２
−ピリミジニルハライド例えば沃化物、臭化物ま
たは塩化物または式
【式】 （式中、X″，n″，q′およびp″は前述した通り
でありそしてハロゲンは沃素、臭素または塩素で
ある）の化合物で処理する。アルカリ金属水素化
物としては、水素化リチウム、水素化カリウムお
よび水素化ナトリウムをあげることができる。水
素化ナトリウムが好適である。極性の非プロトン
性溶剤としてはジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、および、ヘキサメチルホスホルア
ミドをあげることができる。ジメチルホルムアミ
ドが好適である。アルキル化は、通常周囲温度で
容易に進行するけれども、変換を容易にするため
に反応は約50〜100℃の上昇した温度で行うこと
ができる。反応図式Ｃを参照されたい。 このようにする代りに、１−位が式 の基によつて置換されている1H−インダゾール
即ちR1が （式中、X″は水素、ハロゲン、アルキル、ア
ルコキシ、ヒドロキシまたはアミノでありそして
p″は１または２である）である式(11)の化合物
は、例えばアミノ官能へのニトロ基の還元、ジア
ゾ化および次の置換またはジアゾニウム部分の還
元を包含する在来の方法によつてX″がニトロで
ある相当する化合物から製造することができる。 １−ヒドロキシメチル−３−（ピペリジニル）−
1H−インダゾール(13)または１−ヒドロキシメ
チル−３−（ピロリジニル）−1H−インダゾール
（１３）を提供するためには、Ｒが前述した通りであ
る（但しＲは水素ではない）１−未置換３−（ピ
ペリジニル）−1H−インダゾール(8)または１−未
置換３−（ピロリジニル）−1H−インダゾール(8)
を、反応混合物の約還流温度の上昇した温度で水
酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウム（水酸化ナトリウムが好適）のようなアル
カリ金属水酸化物の存在下においてメタノール、
エタノール、２−プロパノールなど（エタノール
が好適）のようなアルカノール中でパラホルムア
ルデヒドまたはトリオキサンの形態のホルムアル
デヒドで処理する。 Ｒが水素であるヒドロキシメチル−1H−イン
ダゾール(13)を製造するためには、例えば式(10)の
Ｎ−フエノキシカルボニル−1H−インダゾール
に対して縮合を行いそして次に在来のおだやかな
加水分解条件下でカルバモイル基を除去する。 Ｒが アルカノイル、ホルミルまたはR2OCO（式中R2，
X′，p′およびｑは前述した通りである）である式
(1)の３−（ピペリジニル）−または３−（ピロリジ
ニル）−1H−インダゾール系を製造するために
は、式(18)の３−（ピペリジニル）−または３−
（ピロリジニル）−1H−インダゾール即ち３−（ピ
ペリジニル）または３−（ピロリジニル）基の窒
素原子およびインダゾール系の１−位を占有する
窒素原子が置換されていない化合物を、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたは
重炭酸カリウムのような酸補集剤の存在下におい
てジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
またはヘキサメチルホスホルアミドのような極性
の非プロトン性溶剤またはジクロロメタンまたは
トリクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素中
において、アルカノイルまたはホルミルハライド
例えばアルカノイルまたはホルミルアイオダイ
ド、ブロマイドまたはクロライドまたは式 のハライドまたはR2OCOハロゲン（式中R2，
X′，p′およびｑは前述した通りでありそしてハロ
ゲンは沃素、臭素または塩素である）で処理せし
めて式(19)（式中、Ｒ，Ｘ，ｍ，ｎおよびｐは前
述した通りである）の３−（ピペリジニル）−また
は３−（ピロリジニル）−1H−インダゾールを得
る。トリクロロメタンおよびジメチルホルムアミ
ドが好適な溶剤でありそして重炭酸カリウムが好
適な補集剤である。 ジ置換生成物即ち式(20)（式中Ｒ，Ｘ，ｍ，ｎ
およびｐは前述した通りである）の化合物の形成
を最小にするために、一般にアシル化反応即ち(1
９）への(18)の変換は約周囲温度で行われる。この
温度においては、通常最小量のＮ，N′−ジ置換
生成物(20)が形成される。Ｎ−置換およびＮ，
N′−ジ置換生成物(19)および(20)は、再結晶のよ
うな在来の技術によつて分離することができる。
実質的な量のＮ，N′−ジ置換生成物が形成され
る場合または分離が困難であることが判つた場合
は、アルコーリシスによつてＮ，N′−ジ置換化
合物(20)をモノ置換生成物(19)に変換する。アル
コーリシスは、アルカノール中のアルカリ金属ア
ルコキシドによつて有利に達成される。適当なア
ルカリ金属アルコキシドは、リチウム、ナトリウ
ムまたはカリウムのメトキシド、エトキシド、１
−プロポキシドなどを包含する。適当なアルカノ
ールは、メタノール、エタノール、１−プロパノ
ールなどを包含する。メタノール中のナトリウム
メトキシドが好適である。 Ｒが水素でありそしてＸ，ｍ，ｎおよびｐが前
述した通りである1H−インダゾール(10)を提供す
るためには、Ｎ−未置換ベンゾイルピペリジン(7)
またはＮ−未置換ベンゾイルピロリジン(7)を前述
した方法によつてヒドラジン水化物で環化する。 Ｒがシアノである式(1)の３−（ピペリジニル）−
または３−（ピロリジニル）−1H−インダゾール
系は、また、ＲがアルキルでありそしてR1がホ
ルミル、アリカノイルまたは
【式】 （式中、X″，p″およびq′は前述した通りであ
る）である式(11)の１−置換1H−インダゾール
を前述したような臭化シアンまたは塩化シアンで
処理することによつて製造される。例えば、炭酸
カリウムの存在下において１−ベンゾイル−３−
（１−メチル−４−ピペリジニル）−1H−インダ
ゾール〔Ｒがメチルであり、R1がベンゾイルで
あり、Ｘが水素であり、ｍおよびｎが２でありそ
してｐが１である(11)〕およびクロロホルムの溶
液を臭化シアンで処理すると１−ベンゾイル−３
−（１−シアノ−４−ピペリジニル）−1H−イン
ダゾール〔Ｒがシアノであり、R1がベンゾイル
であり、Ｘが水素であり、ｍおよびｎが２であり
そしてｐが１である(1)〕が得られる。 R1がホルミル、アルカノイル、シクロアルキ
ルアルカノイル
【式】R2′OCOまた はR5CO （式中R2′，R5，X″，p″およびq′は前述した通
りである）である式(1)の１−置換1H−インダゾ
ールを製造するためには、１−未置換1H−イン
ダゾール(8)〔Ｒは前述した通りであり（但しＲは
水素ではない）そしてＸ，ｍ，ｎおよびｐが前述
した通りである〕を、反応媒質の約還流温度の上
昇した温度で、それぞれホルミル、アルカノイル
またはシクロアルキルアルカノイルクロライド、
ブロマイドまたはアイオダイド、式 R2′OCOハロゲン、またはR5COハロゲン （式中、R2′，R5，X″，p″およびq′は前述した
通りでありそしてハロゲンは沃素、臭素または塩
素である）の化合物または相当する酸無水物で処
理する。例えば、Ｒがメチルである1H−インダ
ゾール(8)を反応混合物の還流温度で酢酸無水物で
処理するとR2がメチルである１−アセチル−1H
−インダゾール(14)が得られそしてＲがメチルで
ある1H−インダゾール(8)を約100℃の反応温度で
塩化ベンゾイルで処理すると、R2がフエニルで
ある１−ベンゾイル−1H−インダゾール(14)が
得られる。 このようにする代りに、R1がホルミル、アル
カノイル、シクロアルキルアルカノイル、
【式】R2OCOまたは R5CO （式中、R2，R5，X″，p″およびq′は前述した
通りである）である式(1)の１−置換インダゾール
の合成は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭
酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム好適には炭酸
カリウムのような酸補集剤の存在下においてジク
ロロメタンまたはトリクロロメタンのようなハロ
炭化水素中においてホルミル、シクロアルキルア
ルカノイルまたはアルカノイルハライドまたは式 R2′OCOハロゲンまたはR5COハロゲン （式中、R2′，R5，X″，p″およびq′は前述した
通りである）の化合物を１−未置換−1H−イン
ダゾール(8)と接触せしめることによつて達成され
る。反応は、適度の温度で容易に進行する。しか
しながら、変換を促進するために、上昇した温度
即ち反応媒質の還流温度が一般に使用される。 R1が
【式】（式中、X″およ びp″は前述した通りである）である１−置換1H
−インダゾール(11)を製造するためには、約80〜
150℃の範囲の上昇した温度（約100℃の反応温度
が好適）で１−未置換1H−インダゾール(8)を式 （式中、X″およびp″は前述した通りでありそ
してハロゲンは塩素または臭素である）のベンゼ
ンスルホニルハライドで処理する。 R1，Ｘ，ｍ，ｎおよびｐが前述した通りであ
りそしてＲが水素である式(11)の1H−インダゾ
ールは、ＲがアルキルでありそしてR1，Ｘ，ｍ，
ｎおよびｐが前述した通りである３−（１−アル
キル−ピペリジニル）−または３−（１−アルキル
−ピロリジニル）−1H−インダゾール(11)をＲが
シアノでありそしてR1，Ｘ，ｍ，ｎおよびｐが
前述した通りである３−（１−シアノピペリジニ
ル）−または３−（１−シアノピロリジニル）−1H
−インダゾール(11)に変換し次でシアノ基を除去
してＲが水素でありそしてR1，Ｘ，ｍ，ｎおよ
びｐが前述した通りである式(11)の1H−インダ
ゾールにすることによつて、R1，Ｘ，ｍ，ｎお
よびｐが前述した通りでありそしてＲがアルキル
である式(11)の1H−インダゾールから製造され
る。 Ｒがシアノである相当する１−シアノ化合物(1
１）へのＲがアルキルである１−アルキルピペリジ
ン(11)または１−アルキルピロリジン(11)の変換
は、適当な溶剤中において炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウ
ムのような酸受容体の存在下においてアルキルピ
ペリジン(11)またはアルキルピロリジン(11)を臭
化シアンまたは塩化シアンのようなハロゲン化シ
アンで処理することによつて達成される。適当な
溶剤は、ジクロロメタン、トリクロロメタン、
１，２−ジクロロエタンなどのようなハロゲン化
炭化水素およびジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドおよ
びジメチルスルホキシドのような二極性の非プロ
トン性溶剤を包含する。臭化シアンは好適なハラ
イドでありそして炭酸カリウムを含有するジメチ
ルスルホキシドが好適な反応媒質である。変換温
度は臨界的でない。しかしながら、副反応を避け
るために、反応を約０〜30℃の間の低下された温
度で遂行することが好適である。約25℃の温度が
好適である。 Ｒがシアノである式(11)の化合物のシアノ基の
除去は、例えば水性酢酸のような水性有機酸また
は希塩酸または硫酸のような鉱酸を利用する在来
の加水分解条件下で実施することができる。 Ｎ−未置換1H−インダゾール即ちインダゾー
ルおよびピペリジン（またはピロリジン）窒素原
子の両方が未置換である式(18)の1H−インダゾ
ールは、式(15)（式中Ｘおよびｐは前述した基か
ら選択されたものである）の適当に置換されたフ
ルオロベンゼンを式(16)（Ｒはホルミルまたはア
ルカノイルでありそしてハロゲンは塩素または臭
素である）のＮ−ホルミル−またはＮ−アルカノ
イル−（ピペリジニル）−または（ピロリジニル）
カルボニルハライドと縮合せしめ次いで得られた
（２−フルオロベンゾイル）ピペリジン(17)また
は（２−フルオロベンゾイル）ピロリジン(17)を
環化せしめて1H−インダゾール(18)にすること
を包含する種々な合成によつて製造することがで
きる。 フルオロベンゼン(15)とカルボニルハライド(1
６）との縮合は、米国特許第4355037号に記載され
ているようなフリーデル−クラフツ条件下で達成
される。1H−インダゾール(18)への（２−フル
オロベンゾイル）ピペリジン(17)または（２−フ
ルオロベンゾイル）ピロリジン(17)の環化は、上
昇した温度でアルカノール中でヒドラジン水化物
を使用して遂行される。この条件下において、ピ
ペリジンまたはピロリジン環のＮ−ホルミルまた
はＮ−アルカノイル基は除去される。適当なアル
カノールは、エタノール、２−プロパノール、１
−ブタノール、３−ペンタノールなどを包含す
る。１−ブタノールが好適である。反応媒質の沸
点の環化温度もまた好適である。 インダゾールおよび（または）ピペリジンまた
はピロリジン窒素原子において置換された本発明
の３−（４−ピペリジニル）−1H−インダゾール
および３−（３−ピロリジニル）−1H−インダゾ
ールの製造のために必要なプレカーサーである３
−（３−ハロアルキル）−６−フルオロ−１，２−
ベンズイソキサゾール、４，４−ビス（４−フル
オロフエニル）ブチルハライド、３−（フエニル
スルホニルアルキル）インドールおよび３−（ア
ルキルフエニルスルホニルアルキル）−インドー
ル、１−（３−ハロアルキル）１，２−ジヒドロ
−2H−ベンズイミダゾール−２−オンおよび４
−フルオロベンゾイルアルキルハライドエチレン
グリコールケタールの合成は、米国特許第
4352811号に記載されている。 本発明の３−（ピペリジニル）−および３−（ピ
ロリジニル）−1H−インダゾールは、哺乳動物に
おける抗精神病応答を誘発する能力のために、精
神病を治療するのに有用である。 抗精神病活性は、P.プロタイス等
〔Psychopharmacol.50巻１頁（1976年）〕および
B.コスタール〔Eur.J.Pharmacol.50巻39頁
（1978年）〕によつて記載されている方法と同様な
方法によるよじ登りマウス試験において測定され
る。 被試験動物であるCK−１雄マウス（23〜27ｇ）
を標準実験室条件下で集団収容する。マウスを
個々に金網かご（4″×4″×10″）に入れそして１
時間新しい環境に適合させそして探索させる。 次にアポモルフインを、すべての被試験動物が
30分よじ登りするような量である1.5mg／Kgを皮
下的に注射する。抗精神病活性について試験され
る化合物を、10mg／Kgのスクリーニング使用量で
アポモルフイン挑戦に先立つ30分前に腹腔内的に
注射する。 よじ登りの評価に対して、次の基準によつてア
ポモルフイン投与後10，20および30分において３
回の読みを行う。 よじ登り挙動 評 点 マウス 底部に４本の足（よじ登らない） ０ 壁上に２本の足（後足で立つ） １ 壁上に４本の足（十分によじ登る） ２ アポモルフインの注射前に絶えずよじ登るマウ
スは捨てる。 十分に進展したアポモルフインよじ登りの場合
においては、動物は静止よりむしろ長時間にわた
つてかご壁にぶら下がる。対照的に、単なるモー
ター刺激によるよじ登りは普通僅かに数秒にすぎ
ない。 よじ登り評点を個々に総計（最大評点：３回の
読みにわたつて一匹のマウス当り６）しそして比
較対照群（腹腔内的にベヒクル−皮下的にアポモ
ルフイン）の全評点を100％に定める。本発明の
３−（ピペリジニル）−1H−インダゾールおよび
３−（ピロリジニル）−1H−インダゾールの若干
ならびに標準抗精神病剤の線状回帰分析によつて
計算したED50値（信頼限界95％）を第２表に示
す。
【表】 抗精神病応答は、３−（ピペリジニル）−および
３−（ピロリジニル）−1H−インダゾールを、こ
のような処理を必要とする患者に１日について体
重１Kg当り0.01〜50mg／Kgの有効な経口的、非経
口的または静脈内的使用量として投与した場合に
達成される。特に好適な有効量は１日について体
重１Kg当り約25mg／Kgである。しかしながら、特
定の使用量範囲は、個々の必要性および前述した
化合物を投与または管理する人の専門的判断によ
つて調整されねばならないことは理解されるべき
である。更に、本明細書に示した使用量は単に例
示でありそしてこれらはどのような程度において
も本発明の範囲または実施を制限するものでない
ことは理解されるべきである。 本発明の３−（ピペリジニル）−および３−（ピ
ロリジニル）−1H−インダゾールは、哺乳動物に
おける苦痛を軽減する能力のために鎮痛剤として
有用である。鎮痛有用性は、鎮痛剤に対する標準
試験であるマウスにおけるフエニル−ｐ−キノン
もだえ試験において照明される。〔Proc.Soc.
Exptl.Biol.Med.95巻729頁（1957年）〕。このよう
に、例えば、この試験において得られるマウスに
おけるもだえの約50％阻止を行う皮下的使用量
（ED50）は次の通りである。
【表】 鎮痛作用は、本発明の３−（ピペリジニル）−お
よび３−（ピロリジニル）−1H−インダゾールを、
このような処理を必要とする患者に１日について
体重１Kg当り0.01〜100mg／Kgの有効な経口的、
非経口的または静脈内使用量として投与した場合
に達成される。特に有効な量は、１日について体
重１Kg当り約25mg／Kgである。しかしながら、特
定の患者に対しては特定の使用量範囲は個々の必
要性および前述した化合物を管理および投与する
人の専門的判断によつて調整しなけらばならない
ということは理解されるべきである。更に、本明
細書に記載した使用量は単に例示でありそしてこ
れらはどのような程度においても本発明の範囲ま
たは実施を制限するものでないことは理解される
べきである。 本発明の化合物は次のものを包含する。 (a) ３−（３−ピロリジニル）−1H−インダゾー
ル (b) ３−（１−プロペニル−４−ピペリジニル）−
1H−インダゾール (c) ３−（４−シクロプロピルメチル−３−ピペ
リジニル）−６−メチル−１−（２−ピリミジニ
ル）−1H−インダゾール (d) ３−〔１−ブチル−３−ピロリジニル〕−４−
メトキシ−１−（２−ピリジニル）−1H−イン
ダゾール (e) ３−（１−シアノメチル−３−ピペリジニル）
−７−トリフルオロメチル−1H−インダゾー
ル (f) １−（４−フルオロベンゾイル）−３−〔４−
ピペリジニル〕−５−ニトロ−1H−インダゾー
ル (g) ３−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−４
−アミノ−１−（４−フルオロベンゾイルエチ
ル）−1H−インダゾール (h) ３−〔１−（１−メチルインドール−３−プロ
ピル）−３−ピペリジニル〕−1H−インダゾー
ル (i) １−ホルミル−３−（１−ホルミル−４−ピ
ペリジニル）−1H−インダゾール (j) ５，６−ジクロロ−３−〔１−（４−フルオロ
ベンゾイルプロピル）−４−ピペリジニル〕−１
−（プロペン−１−イル）−1H−インダゾール (k) １−シアノ−３−〔１−（４−フルオロベンゾ
イルプロピル）−３−ピロリジニル〕−1H−イ
ンダゾールエチレンケタール (l) １−シアノメチル−３−〔１−（６−フルオロ
−１，２−ベンズイソキサゾール−３−プロピ
ル）−３−ピペリジニル〕−1H−インダゾール (m) ３−（１−フエノキシカルボニル−４−ピペ
リジニル）−１−（４−ピコリノイル）−1H−イ
ンダゾール (n) ３−｛１−〔１，３−ジヒドロ−３−メチル−
２−オキソ−2H−ベンズイミダゾール−１−
イルプロピル〕−４−ピペリジニル｝−１−（２
−チアゾリルカルボニル）−1H−インダゾール (o) ３−｛１−（３−フエニルプロピル）−４−ピ
ペリジニル｝−1H−インダゾール (p) ３−〔１−（１−メチルインドール−３−プロ
ピル）−３−ピペリジニル〕−1H−インダゾー
ル 本発明の化合物の有効な量は、種々な方法の何
れかによつて、例えばカプセルまたは錠剤として
経口的に、滅菌溶液または懸濁液の形態で非経口
的におよびある場合においては滅菌溶液の形態で
静脈内的に投与することができる。本発明の３−
（ピペリジニル）−および３−（ピロリジニル）−
1H−インダゾールは、それ自体有効であるけれ
ども、安定性、便利性または結晶化、増大した溶
解性などの目的で薬学的に許容し得る付加塩の形
態で処方および投与することができる。 好適な薬学的に許容し得る付加塩は、鉱酸例え
ば塩酸、硫酸、硝酸などの塩、例えば酢酸プロピ
オン酸などのような一塩基性カルボン酸の塩、例
えばマレイン酸、フマール酸などのような二塩基
性酸の塩および例えばカルボキシ琥珀酸、枸櫞酸
などのような三塩基カルボン酸の塩を包含する。 本発明の化合物の有効な量は、例えば不活性希
釈剤または可食担体と共に経口的に投与すること
ができる。これらは、ゼラチンカプセルに封入ま
たは錠剤に圧搾することができる。経口的治療投
与の目的に対して、前述した化合物を賦形剤と混
合しそして錠剤、トローチ、カプセル、エリキサ
ー、懸濁液、シロツプ、ウエハース、チユーイン
ガムなどの形態で使用することができる。これら
の製剤は、活性化合物少なくとも0.5％含有しな
ければならないが、これは特定の形態によつて変
化することができそして有利には単位重量の４〜
約70％であり得る。このような組成物における活
性化合物の量は、適当な使用量が得られるような
量である。本発明による好適な組成物および製剤
は、経口使用単位形態が活性化合物1.0〜300mgを
含有するように製造される。 錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、ま
た、次の成分を含有し得る。結合剤例えば微小結
晶性セルローズ、トラガントゴムまたはゼラチ
ン、賦形剤例えば殿粉またはラクトーズ、崩壊剤
例えばアルギン酸、玉蜀黍殿粉など、潤滑剤例え
ばステアリン酸マグネシウム、滑走剤例えばコロ
イド状二酸化珪素、および甘味剤例えばシユクロ
ーズまたはサツカリンまたは風味剤例えば薄荷、
サリチル酸メチルまたは風味剤を加えることがで
きる。使用単位形態がカプセルである場合は、そ
れは、前述した型の物質以外に、脂肪油のような
液状担体を含有し得る。他の使用単位形態は、例
えば被膜のような使用単位の物理的形態を変性す
る他の種々な物質を含有し得る。このように、錠
剤またはピルは糖、シエラツクまたは他のエンテ
リツク被覆剤で被覆することができる。シロツプ
は、活性化合物以外に甘味剤としてのシユクロー
ズ、ある防腐剤、染料および着色剤および風味剤
を含有し得る。これらの種々な組成物の製造に使
用される物質は、薬学的に純粋でありそして使用
される量において非毒性でなければならない。非
経口的治療投与の目的に対しては、本発明の活性
化合物を溶液または懸濁液に混合することができ
る。これらの製剤は、活性化合物少なくとも0.1
％を含有しなければならない。しかしながら、こ
れらの量は製剤の重量の0.5〜約50％の間に変化
し得る。このような組成物中の活性化合物の量
は、適当な使用量が得られるような量である。本
発明による好適な組成物および製剤は、非経口的
使用単位が活性化合物0.5〜100mgを含有するよう
に製造される。 溶液または懸濁液は、また、次の成分を含有し
得る。滅菌希釈剤例えば注射用水、生理的食塩溶
液、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセ
リン、プロピレングリコールまたは他の合成溶
剤、抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチ
ルパラベン、酸化防止剤例えばアスコルビン酸ま
たは酸性亜硫酸ナトリウムキレート化剤例えばエ
チレンジアミン四酢酸、緩衝剤例えば酢酸塩、枸
櫞酸塩または燐酸塩緩衝剤および塩化ナトリウム
またはデキストローズのような緊張性を調節する
添加剤。非経口的製剤は、アンプル、使い捨て注
射器、またはガラスまたはプラスチツクから製造
した多数使用バイアルに封入することができる。 以下の例は、単に説明の目的のためにのみ示す
ものであつて本発明を限定するものとして解釈さ
れるべきではない。温度はすべて℃で示す。 例 １ ４−（２−フルオロベンゾイル）−１−メチルピ
ペリジン塩酸塩 テトラヒドロフラン25ml中のマグネシウム片
7.6ｇの懸濁液に、攪拌しながら窒素下で臭化エ
チル数滴を加える。反応開始後、テトラヒドロフ
ラン125ml中のＮ−メチル−４−クロロピペリジ
ン約50.0ｇをおだやかな還流を維持するような速
度で滴加する。反応混合物を更に１時間還流下で
加熱する。テトラヒドロフラン30ml中のｏ−フル
オロベンゾニトリル37.2ｇの溶液を滴加する。添
加完了後、反応混合物を２時間還流下で加熱しそ
して室温で一夜攪拌する。反応混合物を氷水1200
ml中の塩化アンモニウム85ｇの溶液に注加しそし
て蒸気浴上で３時間加熱する。混合物を冷却し、
ベンゼン（３×250ml）で抽出し、そして無水の
硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤を減圧下で除
去して油を得る。この油の一部1.0ｇをエーテル
に溶解しそしてエーテル性塩化水素の溶液を加え
る。沈澱を集め、乾燥しそしてエタノール−エー
テルから２回再結晶せしめて生成物0.5ｇ（42％）
を得る。融点167〜169℃。 C13H17ClFNOに対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ Ｆ 計算値：60.58％ 6.65％ 5.43％ 7.37％ 実験値：60.30％ 6.78％ 5.43％ 7.59％ 例 ２ １−フエノキシカルボニル−４−（２−フルオ
ロベンゾイル）ピペリジン トルエン750ml中の４−（２−フルオロベンゾイ
ル）−１−メチルピペリジン57.5ｇおよび炭酸カ
リウム68.7ｇの溶液に、攪拌しながら、フエニル
クロロホルメート47ｇを加える。反応混合物を５
時間還流下で加熱し、室温に冷却し、過しそし
て溶剤を減圧下で除去して油を得る。この油をヘ
キサンと共にすりつぶして生成物48.6ｇ（46％）
を得る。生成物1.0ｇをエタノール−水から再結
晶（２×）して分析用試料を得る。融点95〜96
℃。 C19H18FNO3に対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ Ｆ 計算値：69.71％ 5.54％ 4.28％ 5.81％ 実験値：69.45％ 5.67％ 4.13％ 6.10％ 例 ３ ４−（２−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩
酸塩 １−フエノキシカルボニル−４−（２−フルオ
ロベンゾイル）ピペリジン40.5ｇ、エタノール
500mlおよび30％水酸化カリウム溶液500mlの溶液
を、僅かに還流以下の温度で一夜攪拌する。反応
温度を室温に冷却し、水250mlでうすめそしてエ
タノールを減圧下で部分的に除去する。水性懸濁
液をエーテル（２×150ml）で抽出しそしてエー
テルフラクシヨンを次に1N塩酸（２×200mm）で
抽出する。水溶液を25％水酸化ナトリウム溶液で
塩基性にし、エーテル（２×150ml）で抽出しそ
して無水の硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤を
減圧下で除去して油を得る。この油を最小量のエ
タノールに溶解しそしてエーテル性塩化水素の溶
液を沈澱が形成されるまで滴加する。固体を集め
そして乾燥して生成物9.7ｇ（40％）を得る。エ
タノール−エーテルから２回再結晶せしめて分析
用の試料を得る。融点185〜187℃。 C12H15ClFNOに対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ Ｆ 計算値：59.14％ 6.20％ 5.74％ 7.80％ 実験値：58.90％ 6.36％ 5.50％ 7.56％ 例 ４ ３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−1H−
インダゾール オートクレーブに４−（２−フルオロベンゾイ
ル）−１−メチルピペリジン10.0ｇおよびヒドラ
ジン水化物14mlを充填する。反応混合物を150℃
で20時間加熱し、冷却しそして水に注加する。得
られた固体を集める。固体をトルエンから２回再
結晶せしめて生成物2.4ｇ（23.7％）を得る。融
点168〜170℃。 C13H17N3に対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：72.52％ 7.96％ 19.52％ 実験値：72.60％ 8.04％ 19.51％ 例 ５ ３−｛１−〔４，４−ビス（４−フルオロフエニ
ル）−１−ブチル〕−４−ピペリジニル｝−1H−
インダゾール ４−（２−フルオロベンゾイル）ピペリジン
10.0ｇ、炭酸カリウム16.9ｇ、４−クロロ−１，
１−ビス（４−フルオロフエニル）ブタン28.8
ｇ、ジメチルホルムアミド250mlおよび沃化カリ
ウムの数個の結晶の混合物を、攪拌下で８時間
90°に加熱する。反応混合物を水に注加しそして
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液を水で
洗滌し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそし
て溶剤を真空除去して油を得る。この油をエーテ
ルに溶解しそして蓚酸を加える。エタノールから
得られた固体を再結晶して１−〔４，４−ビス
（４−フルオロフエニル）−１−ブチル〕−４−（２
−フルオロベンゾイル）ピペリジン蓚酸塩10.6ｇ
（34.6％）を得る。融点179〜181℃。 １−〔４，４−ビス（４−フルオロフエニル）−
１−ブチル〕−４−（２−フルオロベンゾイル）−
ピペリジン8.0ｇおよびヒドラジン水化物110mlの
溶液を、オートクレーブ中で攪拌しながら20時間
150°に加熱する。得られた固体を水でうすめそし
て混合物をジクロロメタンで抽出する。ジクロロ
メタンを真空蒸発して固定を得る。この固体をト
ルエンから再結晶せしめて生成物3.8ｇ（47.4％）
を得る。融点154〜156℃。 C28H29F2N3に対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：75.48％ 6.56％ 9.43％ 実験値：75.29％ 6.59％ 9.40％ 例 ６ １−エチル−３−（１−メチル−４−ピペリジ
ニル）−1H−インダゾール臭化水素酸塩 ジメチルホルムアミド50ml中の水素化ナトリウ
ム0.86ｇ（50％油懸濁液）の攪拌懸濁液に、熱ジ
メチルホルムアミド15ml中の３−（１−メチル−
４−ピペリジニル）−1H−インダゾール3.0ｇを
滴加する。反応混合物を周囲温度で攪拌しそして
ジメチルホルムアミド10ml中の臭化エチル1.34ml
を滴加する。反応混合物を周囲温度で一夜攪拌し
そして水中に注加する。水性懸濁液を酢酸エチル
（２×100ml）で抽出する。抽出液を合し、水で洗
滌し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして
溶剤を真空蒸発して油を得る。この油を最小量の
エタノール−エーテルに溶解しそしてエーテル−
臭化水素の飽和溶液を加える。塩をエタノール−
エーテルから再結晶して生成物2.4ｇ（52.8％）
を得る。融点240〜242℃。 C15H21N3HBrに対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：55.56％ 6.84％ 12.96％ 実験値：55.39％ 6.68％ 12.59％ 例 ７ １−〔４−ニトロ−１−フエニル〕−３−（１−
メチル−４−ピペリジニル）−1H−インダゾー
ル塩酸塩 水酸化ナトリウム0.86ｇ（50％油分散液）の窒
素下における攪拌懸濁液に、熱ジメチルホルムア
ミド25mlに溶解した３−（１−メチル−４−ピペ
リジニル）−1H−インダゾール3.2ｇを滴加する。
添加完了後に、反応混合物を周囲温度で１時間攪
拌しそして次に１−フルオロ−４−ニトロベンゼ
ン2.2ｇを滴加する。反応混合物を周囲温度で16
時間攪拌しそして次に水に注加する。得られた固
体を集めそして乾燥する。固体を無水のエタノー
ルに溶解しそして溶液を飽和塩化水素／エーテル
溶液で処理して塩を沈澱させる。塩をエタノール
−エーテルから２回再結晶せしめて生成物3.0ｇ
（52％）を得る。融点272〜274℃。 C19H20N4O2・HClに対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：61.20％ 5.68％ 15.03％ 実験値：61.09％ 5.70％ 14.82％ 例 ８ １−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−
（１−メチル−４−ピペリジニル）−1H−イン
ダゾールジフマール酸塩 窒素下でジメチルホルムアミド30ml中の水素化
ナトリウム1.15ｇ（50％油分散液）の攪拌懸濁液
に、熱ジメチルホルムアミド30mlに溶解した３−
（１−メチル−４−ピペリジニル）−1H−インダ
ゾール4.3ｇを滴加する。周囲温度で１時間攪拌
した後に、トルエン30ml中のジメチルアミノプロ
ピルクロライド3.3ｇの溶液を滴加する。次に、
反応混合物を１時間60°で加熱しそして次に周囲
温度で16時間攪拌する。反応混合物を水に注加し
そして水性懸濁液を酢酸エチル（３×150ml）で
抽出する。有機抽出液を合し、水、塩水で洗滌
し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶
剤を真空蒸発して油を得る。この油をアセトニト
リル25mlに溶解しそしてフマール酸4.6ｇを加え
る。混合物を蒸気浴上で約15分加温しそして次に
周囲温度で15時間放置する。得られた固体を過
しそして冷却（約5°）しながらジメチルホルムア
ミドから再結晶（３回）せしめて生成物1.4ｇ
（18.7％）を得る。融点161〜163℃。 C18H28N4・2C4H4O4に対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：58.61％ 6.81％ 10.52％ 実験値：58.82％ 6.91％ 11.51％ 例 ９ １−（４−トリフルオロメチル−１−フエニル）
−３−（１−メチル−４−ピペリジニル−1H−
インダゾール塩酸塩 窒素下におけるジメチルホルムアミド30ml中の
水素化ナトリウム1.15ｇ（50％油分散液）の攪拌
懸濁液に、ジメチルホルムアミド30mlに溶解した
３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−1H−イ
ンダゾール4.3ｇを滴加する。反応混合物を周囲
温度で１時間攪拌しそして次に４−フルオロベン
ゾトリフルオライド3.9ｇを加える。温度を90°に
上昇させそしてこの温度に16時間保持する。反応
混合物を水に注加しそして水性懸濁液を酢酸エチ
ル（２×150ml）で抽出する。抽出液を合し、水、
塩水で洗滌し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥
しそして溶剤を真空除去して油を得る。この油を
エーテルに溶解しそして飽和エーテル−塩化水素
溶液に加えて塩を沈澱させる。イソプロパノール
−エーテルから再結晶（２回）せしめて生成物
3.3ｇ（41.7％）を得る。融点221〜223℃。 C20H20F3N3・HClに対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：60.68％ 5.34％ 10.62％ 実験値：60.86％ 5.55％ 10.62％ 例 10 １−ヒドロキシメチル−３−（１−メチル−４
−ピペリジニル）−1H−インダゾール パラホルムアルデヒド0.52ｇ、３−（１−メチ
ル−４−ピペリジニル）−1H−インダゾール3.0
ｇ、エタノール15mlおよび５％水性水酸化ナトリ
ウム0.34mlの溶液を３時間還流する。エタノール
を真空除去しそして残留物を水でうすめる。水性
懸濁液をジクロロメタン（２×50ml）で抽出しそ
して合した抽出液を水で洗滌しそして無水の硫酸
マグネシウム上で乾燥する。ジクロロメタンを真
空蒸発して油を得、これを放置によつて結晶化す
る。固体を酢酸エチルから２回再結晶せしめて生
成物1.3ｇ（57.8％）を得る。融点128〜130℃。 C14H19N3Ｏに対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：68.54％ 7.81％ 17.13％ 実験値：68.41％ 7.81％ 17.24％ 例 11 １−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサ
ゾール−３−プロピル）−（１−メチル−４−ピ
ペリジニル）−1H−インダゾールマレイン酸塩 窒素下のジメチルホルムアミド45ml中の水素化
ナトリウム0.8ｇ（50％油分散液）の攪拌懸濁液
に、熱ジメチルホルムアミド50mlに溶解した３−
（１−メチル−４−ピペリジニル）−1H−インダ
ゾール3.9ｇを滴加する。反応混合物を周囲温度
で45分攪拌しそして次に３−（３−クロロプロプ
−１−イル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイ
ソキサゾール3.9ｇを加える。反応混合物を周囲
温度で一夜攪拌し（約16時間）そして次に水に注
加する。水性懸濁液をエーテルで抽出しそしてエ
ーテル抽出液を水で洗滌し、無水の硫酸ナトリウ
ムム上で乾燥しそして過する。エーテル溶液を
エタノール10mlに懸濁したマレイン酸2.0ｇで処
理して油を得る。上澄エーテル溶液を傾瀉分離し
そして油を酢酸エチルと共にすりつぶして固体を
得る。この固体を酢酸エチルから再結晶せしめて
生成物3.0ｇ（43％）を得る。融点127〜129℃。 C23H25FN4Ｏ・C4H4O4に対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：63.77％ 5.75％ 11.02％ 実験値：63.55％ 5.71％ 11.15％ 例 12 １−シクロプロピルメチル−３−（１−メチル
−４−ピペリジニル）−1H−インダゾール臭化
水素酸塩 ジメチルホルムアミド65ml中の水素化ナトリウ
ム1.19ｇ（50％油分散液）の攪拌混合物に、ジメ
チルホルムアミド20ml中の３−（１−メチル−４
−ピペリジニル）−1H−インダゾール4.0ｇを滴
加する。混合物を周囲温度で１時間攪拌しそして
次にジメチルホルムアミド10ml中のクロロメチル
シクロプロパン1.40ｇを滴加する。反応混合物を
周囲温度で２1/2日攪拌する。反応混合物を水で
急冷し、酢酸エチルで抽出し、水で洗滌し、無水
の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を真空
除去して油を得る。この油をエーテルに溶解しそ
して飽和臭化水素／エーテル溶液を滴加して塩を
沈澱させるこの塩をトルエンおよび酢酸エチルか
ら再結晶せしめて生成物2.8ｇ（32％）を得る。
融点177〜179℃。 C17H23N3・HBrに対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：58.29％ 6.86％ 12.00％ 実験値：58.20％ 6.59％ 11.82％ 例 13 １−フエニル−３−（１−メチル−４−ピペリ
ジニル）−1H−インダゾール臭化水素酸塩 窒素下におけるジメチルホルムアミド50ml中の
水素化ナトリウム0.86ｇ（50％油分散液）の攪拌
懸濁液に、熱ジメチルホルムアミド15ml中に溶解
した３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−1H
−インダゾール3.0ｇを滴加する。周囲温度で１
時間攪拌した後、ジメチルホルムアミド５ml中の
臭化ベンジル2.6ｇを加える。反応混合物を周囲
温度で15時間攪拌しそして次に水に注加する。水
性混合物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽
出液を水、塩水で洗滌しそして無水の硫酸ナトリ
ウム上で乾燥する。酢酸エチルを真空蒸発して油
を得る。この油をエーテルに溶解しそして溶液に
ガス状臭化水素を通して油状物質を得る。この油
状物質を沸騰酢酸エチルと共にすりつぶす。固体
を集めそして無水エタノールから再結晶せしめて
生成物2.4ｇ（44.3％）を得る。融点218〜220℃。 C20H23N3・HBrに対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：62.18％ 6.00％ 10.88％ 実験値：62.13％ 6.24％ 10.87％ 例 14 １−フエネチル−３−（１−メチル−４−ピペ
リジニル）−1H−インダゾール臭化水素酸塩 ジメチルホルムアミド50ml中の水素化ナトリウ
ム0.86ｇ（50％油分散液）の攪拌混合物に、熱ジ
メチルホルムアミド15ml中の３−（１−メチル−
４−ピペリジニル）−1H−インダゾール3.0ｇを
滴加する。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌し
そしてジメチルホルムアミド10ml中の（２−ブロ
モエチル）ベンゼン3.33ｇの溶液を滴加する。反
応混合物を周囲温度で２1/2日攪拌し、0°に冷却
しそして水を滴加する。混合物を酢酸エチルで抽
出し、水で洗滌し、無水の硫酸マグネシウム上で
乾燥しそして溶剤を真空除去して油を得る。この
油をエーテルに溶解しそして飽和ブロマイド／エ
ーテル溶液を滴加する。得られた固体をエタノー
ルから２回再結晶せしめて生成物2.0ｇ（36％）
を得る。融点163〜164℃。 C21H25N3・HBrに対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：63.00％ 6.50％ 10.50％ 実験値：62.93％ 6.58％ 10.55％ 例 15 １−アセチル−３−（１−メチル−４−ピペリ
ジニル）−1H−インダゾール塩酸塩 ３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−1H−
インダゾール2.0ｇ、酢酸無水物20mlおよびピリ
ジン数滴の混合物を２時間還流下で攪拌する。大
部分の酢酸無水物を真空蒸発しそして得られた溶
液を水80mlに注加する。溶液を水酸化アンモニウ
ム溶液で塩基性にする。白色の固体が沈澱する。
この固体を集め、乾燥しそしてエーテルに溶解す
る。飽和エーテル−塩化水素溶液を加える。塩を
冷メタノールからエーテルで再沈澱して生成物
1.6ｇ（60.5％）を得る。融点238〜239℃。 C15H19N3Ｏ・HClに対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：61.32％ 6.86％ 14.30％ 実験値：61.08％ 6.76％ 14.32％ 例 16 １−ベンゾイル−３−（１−メチル−４−ピペ
リジニル）−1H−インダゾール塩酸塩 ３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−1H−
インダゾール3.0ｇおよび塩化ベンゾイル3.2mlの
混合物を100℃で２時間加熱する。得られた固体
をエーテルと共にすりつぶしそして集める。塩を
エタノール−エーテルから２回再結晶せしめて生
成物3.1ｇ（62.2％）を得る。融点234〜236℃。 C20H21N3Ｏ・HClに対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：67.50％ 6.23％ 11.81％ 実験値：67.22％ 6.15％ 11.82％ 例 17 ３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１−ト
リクロロエトキシカルボニル−1H−インダゾ
ール塩酸塩 トリクロロエチルクロロホルメート2.3ｇ、炭
酸カリウム3.0ｇ、３−（１−メチル−４−ピペリ
ジニル）−1H−インダゾール2.1ｇおよびクロロ
ホルムの混合物を16時間還流下で加熱する。反応
混合物を冷却し、過しそして液を真空濃縮し
て固体を得る。この固体を酢酸エチルと共にすり
つぶし、集めそしてエタノールから再結晶せしめ
て生成物3.9ｇ（91％）を得る。融点190〜192℃。 C16H18Cl3N3O2・HClに対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：44.99％ 4.48％ 9.85％ 実験値：44.64％ 4.46％ 9.84％ 例 18 １−フエニルスルホニル−３−（１−メチル−
４−ピペリジニル）−1H−インダゾール塩酸塩 ３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−1H−
インダゾール2.5ｇおよびベンゼンスルホニルク
ロライド50mlの混合物を、蒸気浴上で１時間加熱
する。溶液を周囲温度に冷却しそして次にエーテ
ルに注加する。沈澱を集めそして酢酸エチルと共
にすりつぶして固体を得る。この固体を他の実験
からの固体1.5ｇと合しそしてイソプロパノール
から２回再結晶せしめて生成物2.3ｇ（36％）を
得る。融点222〜224℃。 C19H21N3O2Ｓに対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：58.24％ 5.66％ 10.72％ 実験値：58.17％ 5.77％ 10.80％ 例 19 １−（４−フルオロベンゾイル）−３−（１−メ
チル−４−ピペリジニル）−1H−インダゾール ４−フルオロベンゾイルクロライド15ml中の３
−（１−メチル−４−ピペリジニル）−1H−イン
ダゾール3.0ｇの溶液を、100°で２時間加熱する。
反応混合物をエーテルに注加しそして沈澱を集め
る。この沈澱を稀水性水酸化ナトリウム溶液で処
理しそしてクロロホルムで抽出する。クロロホル
ム抽出液を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそ
して溶剤を真空除去して生成物2.5ｇ（53％）を
得る。融点132〜133℃。 C20H20FN3Ｏに対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：71.20％ 5.98％ 12.45％ 実験値：71.42％ 6.21％ 12.50％ 例 20 １−エトキシカルボニル−３−（１−メチル−
４−ピペリジニル）−1H−インダゾール塩酸塩 ３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−1H−
インダゾール3.5ｇ、炭酸カリウム2.7ｇおよびク
ロロホルム40mlの攪拌混合物に、エチルクロロホ
ルメート21.1ｇを滴加する。反応混合物を16時間
還流下で攪拌し、冷却し、過しそして液を真
空濃縮する。残留物をエーテルと共にすりつぶ
す。エタノール−エーテルそして次にイソプロピ
ルアルコール−エーテルから再結晶せしめて生成
物2.3ｇ（43.8％）を得る。融点181〜183℃（ガ
ス発生）。 C16H21N3OHClに対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：59.34％ 6.85％ 12.98％ 実験値：58.76％ 7.05％ 12.80％ 例 21 １−（４−メトキシベンゾイル）−３−（１−
メチル−４−ピペリジニル）−1H−インダゾー
ル塩酸塩 ｐ−アニソイルクロライド10ml中の３−（１−
メチル−４−ピペリジニル）−1H−インダゾール
3.0ｇの溶液を、100℃で３時間加熱する。反応混
合物を周囲温度に冷却し、エーテルを加えそして
固体を集める。エーテルに懸濁したこの固体を16
時間攪拌する。混合物を過しそして乾燥する。
エタノールから２回再結晶せしめて生成物4.0ｇ
（74.4％）を得る。融点235〜237℃。 C21H23N3O2・HClに対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：65.36％ 6.27％ 10.89％ 実験値：64.83％ 6.16％ 10.82％ 例 22 １−（２−クロロフエニル）−３−（１−メチル
−４−ピペリジニル）−1H−インダゾールフマ
ール酸塩 窒素下においてジメチルホルムアミド40ml中の
水素化ナトリウム1.1ｇ（50％油分散液）の攪拌
懸濁液に、熱ジメチルホルムアミド25ml中の３−
（１−メチル−４−ピペリジニル）−1H−インダ
ゾール4.0ｇを滴加する。この反応混合物を周囲
温度で１時間攪拌し、そして次に１−クロロ−２
−フルオロベンゼン3.6ｇを加える。次に、温度
を120°に上昇させそして120°に20時間保持する。
反応混合物を水に注加しそして水性懸濁液をエー
テルで抽出する。エーテル抽出液を水で洗滌し、
無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそしてエーテ
ルを真空除去する。残留物を、溶離剤としてテト
ラヒドロフラン−（C2H5）2NH（99：１）を使用し
てシリカゲルカラムを使用してウオーターの分離
用高圧液体クロマトグラフ上でクロマトグラフイ
ー処理する。適当なフラクシヨンを蒸発して油を
得る。この油をエーテルに溶解しそしてフマール
酸1.5ｇを加える。混合物を周囲温度で16時間攪
拌しそして固体を集める。イソプロピルアルコー
ル−エーテルそして次にエタノール−エーテルか
ら再結晶して生成物2.5ｇ（31.4％）を得る。融
点178〜181℃。 C19H20ClN3・C4H4O4に対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：62.51％ 5.47％ 9.51％ 実験値：62.46％ 5.50％ 9.43％ 例 23 １−ベンゾイル−３−（１−シアノ−４−ピペ
リジニル）−1H−インダゾール １−ベンゾイル−３−（１−メチル−４−ピペ
リジニル）−1H−インダゾール塩酸塩8.4ｇの試
料をその遊離塩基に変換しそしてこの塩基をクロ
ロホルム135mlに溶解する。溶液を攪拌しそして
炭酸カリウム4.0ｇを加え次で臭化シアン2.7ｇを
加える。反応混合物を16時間還流下で攪拌する。
混合物を過しそして溶剤を真空除去する。混合
物を、溶離剤として0.3％メタノール／ジクロロ
メタンを使用して高圧カラムクロマトグラフイー
装置（シリカゲル）上でクロマトグラフイー処理
する。適当なフラクシヨンを蒸発し次でトルエン
ヘキサンから再結晶せしめて生成物2.2ｇ（28％）
を得る。融点144〜146℃。 C20H18N4Ｏに対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：72.71％ 5.59％ 16.97％ 実験値：72.56％ 5.57％ 17.18％ 例 24 ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1H
−インダゾール １−アセチル−４−（２，４−ジフルオロベン
ゾイル）ピペリジン20.0ｇ、ヒドラジン水化物60
mlおよびｎ−ブタノール150mlの溶液を、48時間
還流する。反応混合物を水に注加しそして混合物
を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液を水
で洗滌し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそ
して溶剤を真空除去する。残留物をイソプロパノ
ール−水そして次にイソプロパノールから再結晶
せしめて生成物3.3ｇ（20.1％）を得る。融点214
〜216℃。 C12H14N3Ｆに対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：65.73％ 6.44％ 19.17％ 実験値：65.55％ 6.35％ 19.30％ 例 25 １−（２−フロイル）−３−（１−メチル−４−
ピペリジニル）−1H−インダゾール塩酸塩 ３−（４−ピペリジニル）−1H−インダゾール
4.0ｇ、塩化２−フロイル（95％純度）2.7モルお
よびクロロホルム60mlの混合物を、３時間還流す
る。混合物を過する。液を減圧蒸発し、残留
物を酢酸エチルと共にすりつぶしそして固体を集
める。固体および液を合しそしてエタノールか
ら２回再結晶して生成物3.3ｇ（51.5％）を得る。
融点268〜270℃。 C18H19N3O2・HClに対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：62.51％ 5.83％ 12.15％ 実験値：62.78％ 6.00％ 12.11％ 例 26 １−（４−フロロフエニル）−３−（１−メチル
−４−ピペリジニル）−1H−インダゾールフマ
ール酸塩 ジメチルホルムアミド40ml中の水素化ナトリウ
ム1.1ｇ（50％油分散液）の攪拌懸濁液に、窒素
下で、熱ジメチルホルムアミド25mlに溶解した３
−（１−メチル−４−ピペリジニル）−1H−イン
ダゾール４，０ｇを滴加する。反応混合物を周囲
温度で45分攪拌しそして４−フルオロクロロベン
ゼン2.9mlを加える。温度を120°に上昇させそし
て反応をこの温度で24時間進行させる。反応混合
物を水に注加しそして水性混合物を酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル抽出液を水で洗滌し、無水
の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして真空蒸発す
る。残留物を3N塩酸と共に加熱（蒸気浴）しそ
して塩を集める。この塩をすぐに水から再結晶さ
せる。しめつた塩を水酸化アンモニウムで処理し
そして塩基をジクロロメタン中に抽出する。ジク
ロロメタンを真空蒸発して油を得る。この油は、
放置によつて固化する。この固体をエーテルに溶
解しそしてフマール酸1.4ｇを加える。２−プロ
パノールから再結晶して生成物3.9ｇ（47.5％）
を得る。融点176〜178℃。 C19H20ClN3Ｏ・C4H4O4に対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：62.25％ 5.47％ 9.51％ 実験値：62.32％ 5.40％ 9.56％ 例 27 ６−フルオロ−３−〔１−プロプ−１−イル）−
４−ピペリジニル）−1H−インダゾール ６−フルオロ−２−（４−ピペリジニル）−1H
−インダゾール3.0ｇ、１−ブロモプリパン1.8
ｇ、重炭酸ナトリウム2.5ｇおよびジメチルホル
ムアミド30mlの混合物を、60°で２時間攪拌およ
び加熱する。周囲温度で14時間攪拌した後に、反
応混合物を水に注加しそして水性懸濁液を酢酸エ
チルで抽出する。この酢酸エチルを水で洗滌し、
無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を
真空除去する。残留物を酢酸エチルから再結晶し
て生成物2.3ｇ（63％）を得る。この物質を他の
実験からの試料と合しそして酢酸エチルから再結
晶して分析用の試料を得る。融点175〜177℃。 C15H20FN3に対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：68.94％ 7.71％ 16.08％ 実験値：69.24％ 7.62％ 16.15％ 例 28 ６−フルオロ−３−（１−フエネチ−２−イル
−４−ピペリジニル）−1H−インダゾール ６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−1H
−インダゾール5.0ｇ、（２−ブロモエチル）ベン
ゼン4.6ｇ、重炭酸ナトリウム4.2ｇおよびジメチ
ルホルムアミド50mlの混合物を、60°で３時間そ
して周囲温度で15時間攪拌する。反応混合物を水
に注加しそして水性混合物を酢酸エチルで抽出す
る。この酢酸エチルを水で洗滌し、無水の硫酸マ
グネシウム上で乾燥しそして溶剤を真空除去す
る。残留物を２−プロパノール（１回木炭処理）
から２回再結晶して生成物2.6ｇ（35％）を得る。
融点163〜165℃。 C22H22FN3に対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：74.27％ 6.86％ 12.99％ 実験値：74.45％ 6.96％ 13.49％ 例 29 １−ベンゾイル−３−（１−フエネチ−２−イ
ル−４−ピペリジニル）−1H−インダゾール塩
酸塩 ３−（１−フエネス−２−イル−４−ピペリジ
ニル）−1H−インダゾール1.6ｇおよび塩化ベン
ゾイル７mlの混合物を、100°で２時間加熱する。
冷後エーテルを加えそして固体を集める。この固
体を前の実験からの物質と合しそしてメタノール
から再結晶して生成物2.4ｇ（51％）を得る。融
点248〜250℃。 C27H26FN3Ｏ・HClに対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：69.89％ 5.86％ 9.06％ 実験値：70.03％ 5.96％ 9.22％ 例 30 １−（３−クロロベンゾイル）−３−（１−メチ
ル−４−ピペリジニル）−1H−インダゾール塩
酸塩 ３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−1H−
インダゾール3.0ｇおよび３−クロロベンゾイル
クロライド８mlの混合物を、100°で２時間加熱す
る。反応混合物を冷却しそしてエーテルを加え
る。得られた固体を集めそしてイソプロピルアル
コールから２回再結晶せしめて生成物3.7ｇ
（67.7％）を得る。融点209〜211℃。 C20H20ClN3Ｏ・HClに対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：61.54％ 5.42％ 10.77％ 実験値：61.54％ 5.57％ 10.66％ 例 31 １−（２−クロロベンゾイル）−３−（１−メチ
ル−４−ピペリジニル）−1H−インダゾールフ
マール酸塩 ３−（４−ピペリジニル）−1H−インダゾール
3.0ｇおよび２−クロロベンゾイルクロライド８
mlの混合物を、100°（蒸気浴）で２時間加熱する。
反応混合物を周囲温度に冷却しそしてエーテルを
加える。分離した油は、スクラツチングによつて
固化する。この固体を水酸化アンモニウムで処理
しそして沈澱物をエーテル−エタノール（350：
10ml）に溶解する。フマール酸（1.4ｇ）を加え
そして混合物を周囲温度で４時間攪拌する。得ら
れた固体を集め、乾燥し、熱アセトンと共にすり
つぶしそしてイソプロピルアルコールから再結晶
せしめて生成物3.6ｇ（54.7％）を得る。融点182
〜184℃。 C20H20ClN3Ｏ・C4H4O4に対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：61.34％ 5.15％ 8.94％ 実験値：61.54％ 5.30％ 8.96％ 例 32 ６−フルオロ−３−（１−メチル−４−ピペリ
ジニル）−1H−インダゾール 窒素下においてテトラヒドロフラン90ml中のリ
チウムアルミニウム水素化物4.7ｇ（50−55％油
分散液）の攪拌懸濁液に、テトラヒドロフラン50
mlに溶解した６−フルオロ−３−（１−メトキシ
カルボニル−４−ピペリジニル）−1H−インダゾ
ール8.9ｇを滴加する。添加完了後、反応混合物
を２時間還流下で加熱する。反応混合物を氷塩浴
中で冷却しそして水を注意深く加える。混合物を
過しそして過ケーキをテトラヒドロフランで
および熱メタノールで２回洗滌する。液を真空
濃縮する。残留物を酢酸エチルと共にすりつぶし
て生成物5.1ｇ（68％）を得る。融点217〜220℃。
エタノールから２回再結晶して分析用試料を得
る。融点218〜220℃。 C13H16FN3に対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：66.93％ 6.91％ 18.01％ 実験値：67.08％ 6.97％ 18.09％ 例 33 １−（２−ニトロフエニル）−３−（１−メチル
−４−ピペリジニル）−1H−インダゾールフマ
ール酸塩 窒素下においてジメチルホルムアミド20ml中の
水素化ナトリウムの50％油分散液0.86ｇ（0.018
モル）の攪拌懸濁液に、熱ジメチルホルムアミド
25ml中に溶解した３−（１−メチル−４−ピペリ
ジニル）−1H−インダゾール3.2ｇ（0.015モル）
を滴加する。添加完了後に、反応混合物を周囲温
度で１時間攪拌しそしてジメチルホルムアミド５
ml中の１−フルオロ−２−ニトロベンゼン2.2ｇ
（0.0155モル）の溶液を徐々に加える。反応混合
物を周囲温度で２時間攪拌しそして次に水に注加
する。沈澱を集めそして次にエタノール−エーテ
ルに溶解する。攪拌溶液に、フマール酸1.7ｇを
加える。周囲温度で４時間攪拌した後、混合物を
過しそして過ケーキをメタノール−エーテル
から再結晶（２回）せしめて生成物4.3ｇ（67.8
％）を得る。融点210〜212℃。 C19H20N4O2・C4H4O4に対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：61.05％ 5.35％ 12.38％ 実験値：61.08％ 5.47％ 12.47％ 例 34 １−（２−クロロフエニル）−３−（４−ピペリ
ジニル）−1H−インダゾールフマール酸塩 臭化シアン4.2ｇ（0.04モル）、炭酸カリウム6.3
ｇおよびジメチルスルホキシド125mlの攪拌混合
物に、ジメチルスルホキシド30mlに溶解した１−
（２−クロロフエニル）−３−（１−メチル−４−
ピペリジニル）−1H−インダゾール12.0ｇ（0.037
モル）を滴加する。反応混合物を周囲温度で２時
間攪拌しそして次に水に注加する。水性混合物を
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液を水で
洗滌し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそし
て溶剤を真空除去して油を得る。この油をエーテ
ルと共にすりつぶして１−（２−クロロフエニル）
−３−（１−シアノ−４−ピペリジニル）−1H−
インダゾール7.1ｇ（57％）を得る。融点109〜
111℃。 １−（２−クロロフエニル）−３−（１−シアノ
−４−ピペリジニル）−1H−インダゾール6.5ｇ
（0.0019モル）および25％水性硫酸60mlの攪拌混
合物を還流下で16時間加熱する。反応混合物を氷
浴中で冷却しそして50％水酸化ナトリウム水溶液
を混合物が塩基性になるまで加える。水性混合物
を酢酸エチルで抽出する。抽出液を水で洗滌し、
無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を
真空除去して油を得る。この油を、エタノール−
エーテルに溶解しそしてフマール酸2.2ｇを加え
る。周囲温度で６時間攪拌した後、塩を集める。
塩をメタノール−エーテルから２回再結晶せしめ
て生成物2.4ｇ（30％）を得る。融点213〜215℃。 C18H18ClN3・C4H4O4に対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：61.75％ 5.18％ 9.82％ 実験値：61.55％ 5.48％ 9.62％ 例 35 １−（２−アミノフエニル）−３−（１−メチル
−４−ピペリジニル）−インダゾールフマール
酸塩 濃塩酸20mlおよびテトラヒドロフラン10ml中の
塩化第一錫二水化物9.5ｇ（0.042モル）の冷却
（５℃）攪拌溶液に、テトラヒドロフラン25mlに
溶解して１−（２−ニトロフエニル）−３−（１−
メチル−４−ピペリジニル）−1H−インダゾール
3.6ｇ（0.01モル）を滴加する。添加完了後に、
冷却浴を除去しそして反応混合物を周囲温度で３
時間攪拌する。反応混合物を氷水に注加しそして
10％水酸化ナトリウムで塩基性にする。混合物を
酢酸エチルで抽出し、無水の硫酸マグネシウム上
で乾燥しそして溶剤を真空除去する。残留物をエ
タノール（温たかい）に溶解しそしてフマール酸
2.0ｇを加える。次に混合物を蒸気浴上で数分加
温する。塩を集めて生成物3.4ｇ（80％）を得る。
塩を他の実験からの生成物1.1ｇと合しそしてジ
メチルホルムアミド−酢酸エチルから再結晶（２
回）せしめそして次にメタノール−エーテルから
再結晶せしめて分析用試料を得る。融点208〜210
℃。 C19H22N4・C4H4O4に対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：65.40％ 6.21％ 13.24％ 実験値：65.46％ 6.40％ 13.35％ 例 36 １−（２−フルオロフエニル）−３−（１−メチ
ル−４−ピペリジニル）−1H−インダゾール塩
酸塩 窒素下でジメチルホルムアミド20ml中の水素化
ナトリウムの50％油分散液1.0ｇ（0.021モル）の
攪拌懸濁液に、熱ジメチルホルムアミド25ml中に
溶解した３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−
1H−インダゾール3.2ｇ（0.015モル）を滴加す
る。周囲温度で45分放置した後、１，２ジフルオ
ロベンゼン3.6ｇ（0.032モル）を加えそして温度
を120℃に上昇させそしてこの温度に６時間保持
する、反応混合物を水で急冷しそして水性混合物
をエーテルで抽出する。エーテル抽出液を水で洗
滌し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして
溶剤を真空除去して油を得る。この油を他の実験
からの油2.7ｇと合しそして合した試料（6.9ｇ）
をクロマトグラフイー処理する。シリカゲル210
ｇおよび溶離剤としての10％酢酸エチル−ジエチ
ルアミンを使用してフラツシユクロマトグラフイ
ー処理する。適当なフラクシヨンを蒸発して油と
して生成物4.3ｇ（57％）を得る。この油をエー
テル性塩化水素で処理して塩酸塩を得る。この塩
をエタノール−エーテルそして次にアセトニトリ
ルから再結晶せしめて分析用試料を得る。融点
215〜217℃。 C19H20FN3・HClに対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：65.98％ 6.11％ 12.16％ 実験値：65.78％ 6.16％ 12.21％ 例 37 １−（３−フルオロフエニル）−３−（１−メチ
ル−４−ピペリジニル）−1H−インダゾール塩
酸塩 ジメチルホルムアミド40ml中の水素化ナトリウ
ムの50％油分散液2.0ｇ（0.042モル）の懸濁液
に、ジメチルホルムアミド50ml中の３−（１−メ
チル−４−ピペリジニル）−1H−インダゾール
6.4ｇ（0.030モル）を滴加する。周囲温度で40分
攪拌した後、１，３−ジフルオロベンゼン7.2ｇ
（0.063モル）を加える。混合物を120℃で20時間
加熱し、冷却しそして水に注加する。混合物をエ
ーテルで抽出する。抽出液を無水の硫酸マグネシ
ウム上で乾燥しそして濃縮して油を得る。この油
をフラツシユクロマトグラフイー（シリカゲル、
ジエチルアミン−酢酸エチル（１：９）、Rf＝
0.43）を使用して精製する。適当なフラクシヨン
を蒸発して油を得る。この油を無水のエーテルに
溶解しそして塩化水素を溶液に導入する。エーテ
ルを傾瀉分離しそして固体をエタノール−エーテ
ルから２回再結晶せしめて生成物2.6ｇ（25％）
を得る。融点254〜256℃。 C19H20FN3・HClに対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：65.99％ 6.12％ 12.15％ 実験値：65.83％ 6.09％ 12.15％ 例 38 ６−フルオロ−１−（２−フルオロフエニル）−
３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−1H−
インダゾールフマール酸塩 窒素下においてジメチルホルムアミド25ml中の
水素化ナトリウムの50％油分散液1.2ｇ（0.025モ
ル）の攪拌懸濁液に、熱ジメチルホルムアミド30
mlに溶解した６−フルオロ−３−（１−メチル−
４−ピペリジニル）−1H−インダゾール4.2ｇ
（0.018モル）を滴加する。反応混合物を周囲温度
で45分攪拌しそして次に１，２−ジフルオロベン
ゼン4.4ｇ（0.038モル）を加える。温度を120℃
に上昇させそしてその温度に６時間保持する。反
応混合物を水に注加しそして水性混合物を酢酸エ
チルで抽出する。この抽出液を水で洗滌し、無水
の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を濃縮
して油を得る。この油をヘキサンと共にすりつぶ
してインダゾール出発物質1.3ｇを得る。液を
濃縮して油を得る。この油を、シリカゲルカラム
（50×145mm）および溶離剤としての10％酢酸エチ
ル−ジエチルアミンを使用したフラツシユクロマ
トグラフイーによつて精製する。適当なフラクシ
ヨンを濃縮して油として生成物2.0ｇ（33％）を
得る。この油をエーテルに溶解し、攪拌しそして
フマール酸0.8ｇを加える。塩を集め、乾燥する。
融点181〜183℃。 C19H19F2N3・C4H4O4に対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：62.29％ 5.23％ 9.48％ 実験値：62.15％ 5.40％ 9.47％ 例 39 ３−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−６−
フルオロ−１−フエニル−1H−インダゾール 窒素下でジメチルホルムアミド30ml中の１−ア
セチル−４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）
ピペリジンフエニルヒドラゾン3.0ｇ（0.008モ
ル）の攪拌溶液に、水素化ナトリウムの50％油分
散液0.44ｇ（0.009モル）を加える。反応混合物
を加熱しそして約40℃において水素のはげしい発
生が起る。次に温度を80℃に上昇させそしてこの
温度に1.5時間保持する。反応混合物を水に注加
しそして水性懸濁物を酢酸エチルで抽出する。酢
酸エチル抽出液を水で洗滌し、無水の硫酸マグネ
シウム上で乾燥しそして濃縮して油を得る。この
油を他の実験からの油と合しそして物質の総量
13.5ｇをウオーターズ・プレプLC500上でクロマ
トグラフイー処理する。２つのシリカゲルカラム
を利用しそして３％ジクロロメタン−メタノール
を溶離剤として使用した。適当なフラクシヨンを
蒸発する。残留物をイソプロピルアルコール−水
（１回木炭処理）から２回再結晶せしめて生成物
2.4ｇ（18％）を得る。融点126〜128℃。 C20H20FN3Ｏに対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：71.20％ 5.98％ 12.45％ 実験値：70.98％ 5.99％ 12.48％ 例 40 １−（２−トリフルオロメチルフエニル）−３−
（１−メチル−４−ピペリジニル）−1H−イン
ダゾール ジメチルホルムアミド20ml中の水素化ナトリウ
ムの50％油分散液1.0ｇ（0.021モル）の攪拌懸濁
液に、熱ジメチルホルムアミド25mlに溶解した３
−（１−メチル−４−ピペリジニル）−1H−イン
ダゾール3.2ｇ（0.0145モル）を滴加する。周囲
温度で１時間攪拌した後、２−フルオロベンゾト
リフルオライド3.75ml（0.029モル）を加える。
反応混合物を90℃に加熱しそして17時間攪拌す
る。混合物を水に注加し、エーテルで抽出し、無
水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮す
る。残留物を、フラツシユクロマトグラフイー
（シリカゲル、ジエチルアミン−酢酸エチル
（１：９）、Rf＝0.47）を使用して精製する。適当
なフラクシヨンを蒸発する。残留物をヘキサンか
ら１回再結晶化させ、予め製造した試料（1.1ｇ）
と合しそしてヘキサンから再結晶せしめて生成物
2.17ｇ（24％）を得る。融点110〜111℃。 C20H20F3N3に対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：66.84％ 5.61％ 11.69％ 実験値：66.65％ 5.59％ 11.82％ 例 41 １−（２−フルオロフエニルメチル）−３−（１
−メチル−４−ピペリジニル）−1H−インダゾ
ール臭化水素酸塩 ジメチルホルムアミド50ml中の水素化ナトリウ
ムの50％油分散液0.86ｇ（0.0179モル）の懸濁液
に、熱ジメチルホルムアミド15mlに溶解した３−
（１−メチル−４−ピペリジニル）−1H−インダ
ゾール3.0ｇ（0.014モル）を滴加する。１時間攪
拌した後、２−フルオロベンジルクロライド2.19
ｇ（0.015モル）を加える。反応混合物を周囲温
度で17時間攪拌しそして次に水250mlに注加する。
混合物をエーテルで抽出する。抽出液を水、塩水
で洗滌しそして無水の硫酸マグネシウム上で乾燥
する。溶剤を蒸発する。残留物を無水エーテルに
溶解しそして臭化水素を溶液に導入する。塩をエ
ーテルと共にすりつぶしそしてエタノール−エー
テルそれからエタノールから再結晶せしめて生成
物3.06ｇ（54％）を得る。融点205〜206℃。 C20H22FN3・HBrに対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：59.41％ 5.73％ 10.39％ 実験値：59.02％ 5.68％ 10.29％ 例 42 １−ベンゾイル−６−クロロ−３−（１−メチ
ル−４−ピペリジニル）−1H−インダゾール塩
酸塩 ６−クロロ−３−（１−メチル−４−ピペリジ
ニル）−1H−インダゾール3.0ｇ（0.012モル）お
よび塩化ベンゾイル８mlの混合物を蒸気浴上で４
時間100℃で加熱する。反応混合物を周囲温度に
冷却しそしてエーテルを加える。沈澱を過し、
エーテルで洗滌しそして乾燥する。エタノールか
ら再結晶（２回）せしめて生成物2.6ｇ（56％）
を得る。融点248〜250℃。 C20H20HlN3Ｏ・HClに対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：61.54％ 5.42％ 10.77％ 実験値：61.34％ 5.46％ 10.67％ 例 43 １−（４−クロロベンゾイル）−３−（１−エチ
ル−４−ピペリジニル）−６−フルオロ−1H−
インダゾール塩酸塩 ３−（１−エチル−４−ピペリジニル）−６−フ
ルオロ−1H−インダゾール3.0ｇ（0.012モル）お
よび４−クロロベンゾイルクロライド８mlの混合
物を蒸気浴中で４時間100℃で加熱する。エーテ
ルを加えそして固体を集める。この固体をエタノ
ール−エーテルから２回再結晶せしめて生成物
2.9ｇ（57％）を得る。融点240〜242℃。 C21H21ClFN3Ｏ・HClに対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：59.72％ 5.01％ 9.95％ 実験値：59.69％ 5.39％ 9.92％ 例 44 １−（４−クロロベンゾイル）−６−フルオロ−
３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−1H−
インダゾール塩酸塩 ６−フルオロ−３−（１−メチル−４−ピペリ
ジニル）−1H−インダゾール2.0ｇ（0.0086モル）
および４−クロロベンゾイルクロライド５mlの混
合物を蒸気浴中で２時間100℃で加熱する。冷却
後、エーテルを加えそして固体を集める。固体を
他の実験からの試料2.5ｇと合しそしてエタノー
ル−エーテルから２回再結晶させて生成物4.7ｇ
（両実験の組合せを基にして計算して56％）を得
る。融点258〜260℃。 C20H19ClN3・HClに対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：58.83％ 4.69％ 10.29％ 実験値：59.02％ 5.07％ 10.30％ 例 45 １−（４−メチルベンゾイル）−３−（１−メチ
ル−４−ピペリジニル）−1H−インダゾールフ
マール酸塩 ３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−1H−
インダゾール3.0ｇ（0.014モル）および４−トル
オイルクロライド８mlの混合物を蒸気浴中で４時
間100℃で加熱する。エーテル冷却混合物に加え
そして塩を集める。塩を水酸化アンモニウム溶液
によつてその遊離塩基に変換する。この塩基をエ
タノール（90ml）−エーテル（175ml）に溶解しそ
してフマール酸1.5ｇを加える。混合物を周囲温
度で６時間攪拌しそして得られたフマール酸塩を
集める。メタノール−エーテルから２回再結晶せ
しめて生成物3.8ｇ（60％）を得る。融点205〜
207℃。 C21H23N3Ｏ・C4H4O4に対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：66.80％ 6.06％ 9.35％ 実験値：66.98％ 6.14％ 9.44％ 例 46 １−（２，３−ジクロロベンゾイル）−３−（１
−メチル−４−ピペリジニル）−1H−インダゾ
ール ３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−1H−
インダゾール3.0ｇ（0.014モル）および３，４−
ジクロロベンゾイルクロライド８mlの混合物を蒸
気浴中で４時間100℃で加熱する。反応混合物を
周囲温度に冷却した後、エーテルを加えそして集
める。この塩を水と合しそして水酸化アンモニウ
ム溶液を混合物が塩基性になるまで加える。混合
物を蒸気浴上で約５分加温し、冷却しそしてジク
ロロメタンで抽出する。ジクロロメタンを真空蒸
発して遊離塩基を得る。この塩基をメタノール−
トリクロロメタン（母液を濃縮して）再結晶して
生成物3.0ｇ（57％）を得る。融点187〜189℃。 C20H19Cl2N3Ｏに対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：61.86％ 4.93％ 10.82％ 実験値：61.83％ 5.02％ 10.84％ 例 47 １−ベンゾイル−６−フルオロ−３−（１−メ
チル−４−ピペリジニル）−1H−インダゾール
フマール酸塩 ６−フルオロ−３−（１−メチル−４−ピペリ
ジニル）−1H−インダゾール3.1ｇおよび塩化ベ
ンゾイル８mlの混合物を蒸気浴中で８時間100℃
で加熱する。冷却後、エーテルを加えそして固体
を集める。この固体を水酸化アンモニウム溶液で
処理して油を得る。この油をエーテル300mlに溶
解し、攪拌しそしてフマール酸1.2ｇを加える。
周囲温度で４時間後に、フマール酸塩を集める。
エタノール−エーテルから再結晶して生成物3.0
ｇ（50.9％）を得る。融点180〜182℃。 C20H20FN3Ｏ・C4H4O4に対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：63.57％ 5.33％ 9.27％ 実験値：63.51％ 5.43％ 9.35％ 例 48 １−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−３
−（１−メチル−４−ピペリジニル）−1H−イ
ンダゾールフマール酸塩 ３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−1H−
インダゾール3.0ｇ（0.014モル）および４−トリ
フルオロメチルベンゾイルクロライド８mlの混合
物を、蒸気浴上で100℃で加熱する。２時間後に、
更に４−トリフルオロメチルベンゾイルクロライ
ド５mlを加えそして加熱を更に２時間つづける。
周囲温度に冷却した後、エーテルを加えそして塩
を集める。この塩を水酸化アンモニウム溶液によ
つて遊離塩基に変換する。この遊離塩基をエタノ
ール−エーテルに溶解しそしてフマール酸0.75ｇ
を加えて生成物2.7ｇ（38％）を得る。塩の２つ
の試料を合しそしてエタノールから再結晶（２
回）して分析用試料を得る。融点212〜214℃。 C21H20F3N3Ｏ・C4H4O4に対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：59.64％ 4.80％ 8.35％ 実験値：59.57％ 4.86％ 8.41％ 例 49 １−（４−クロロベンゾイル）−３−（１−メチ
ル−４−ピペリジニル）−1H−インダゾールフ
マール酸塩 ３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−1H−
インダゾール3.0ｇ（0.014モル）および４−クロ
ロベンゾイルクロライド８mlの混合物を、蒸気浴
中で４時間100℃で加熱する。周囲温度に冷却し
た後、エーテルを加えそして塩を集める。この塩
を水酸化アンモニウム溶液によつて遊離塩基に変
換しそしてジクロロメタンで抽出単離する。この
塩基を熱エタノール150mlに溶解しそしてフマー
ル酸1.6ｇを加える。エーテル（200ml）を溶液に
加えそしてフマール酸塩を集める。エタノールか
ら２回再結晶せしめて生成物3.5ｇ（54％）を得
る。融点216〜218℃。 C20H20ClN3Ｏ・C4H4O4に対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：61.34％ 5.15％ 8.94％ 実験値：61.42％ 5.18％ 9.00％ 例 50 ６−クロロ−３−（１−メチル−４−ピペリジ
ニル）−1H−インダゾール 窒素下においてテトラヒドロフラン150ml中の
４−（６−クロロインダゾール−３−イル）ピペ
リジニル−１−カルボン酸メチルエステル13.0ｇ
（0.044モル）の攪拌溶液にテトラヒドロフラン中
のリチウムアルミニウム水素化物の1M溶液48ml
（0.048モル）を滴加する。溶液を還流下で１時間
攪拌する。反応混合物を氷−塩浴中で冷却しそし
て水を徐々に加える。反応混合物を過し、過
ケーキをテトラヒドロフランおよびメタノールで
洗滌しそして液を濃縮する。残留物をエタノー
ル−水から再結晶して生成物7.6ｇ（69％）を得
る。融点211〜213℃。 C13H16ClN3に対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：62.52％ 6.46％ 16.83％ 実験値：62.73％ 6.61％ 16.96％ 例 51 ３−（１−エチル−４−ピペリジニル）−６−フ
ルオロ−1H−インダゾール 窒素下においてテトラヒドロフラン180ml中の
３−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−６−フ
ルオロ−1H−インダゾール14.0ｇ（0.053モル）
の攪拌懸濁液に、テトラヒドロフラン中のリチウ
ムアルミニウム水素化物の1M溶液55ml（0.055モ
ル）を滴加する。反応混合物を１時間還流下で加
熱しそして次に周囲温度で15時間攪拌する。反応
混合物を氷−塩浴中で冷却しそして水を徐々に加
える。反応混合物を過する。過ケーキをテト
ラヒドロフランで洗滌しそして液を濃縮する。
残留物をトルエンから再結晶せしめて生成物9.0
ｇ（68％）を得る。試料3.0ｇをトルエンから再
結晶せしめて分析用試料を得る。融点175〜178
℃。 C14H18FN3に対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：67.99％ 7.34％ 16.99％ 実験値：68.07％ 7.33％ 17.11％ 例 52 ６−クロロ−３−（４−ピペリジニル）−1H−
インダゾール １−アセチル−４−（４−クロロ−２−フルオ
ロベンゾイル）ピペリジン18.0ｇ（0.063モル）、
ｎ−ブタノール130mlおよびヒドラジン−水化物
51mlの溶液を、還流下で48時間攪拌する。大部分
のｎ−ブタノールを真空蒸発しそして残留物を水
でうすめる。水性混合物を酢酸エチルで抽出しそ
して抽出液を水で洗滌し、無水の硫酸マグネシウ
ム上で乾燥しそして濃縮する。残留物をアセトニ
トリルから再結晶して生成物3.0ｇ（20％）を得
る。この生成物を他の実験からの試料1.3ｇと合
しそして合した試料（4.3ｇ）をアセトニトリル
から再結晶して分析用試料を得る。融点174〜176
℃。 C12H14ClN3に対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：61.14％ 5.99％ 17.88％ 実験値：61.02％ 5.94％ 17.94％ 例 53 ３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−1H−
インダゾール ４−（1H−インダゾール−３−イル）−ピペリ
ジン−１−カルボクスイミジツク酸メチルエステ
ル4.7ｇ（0.018モル）および酢酸の80％の溶液
を、還流下で48時間加熱する。反応混合物を冷却
しそして水に注加する。水性相をエーテルで抽出
しそして次に50％水酸化ナトリウム水溶液の徐々
な添加によつて塩基性にする。固体が溶液から沈
澱する。固体を集めそして乾燥する。エタノール
から再結晶せしめて生成物1.7ｇ（46％）を得る。
これからのおよび他の実験からの母液を濃縮して
更に生成物を得る。融点213〜215℃。 C12H15N3に対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：71.61％ 7.51％ 20.88％ 実験値：70.89％ 7.48％ 20.74％ 例 54 ６−ブロモ−１−メチル−３−（４−ピペリジ
ニル）−1H−インダゾール塩酸塩 ４−（３−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）−
１−アセチルピペリジン3.3ｇ（0.01モル）、メチ
ルヒドラジン1.1ｇ（0.013モル）およびｎ−ブタ
ノール30mlの溶液を、還流下で16時間加熱する。
反応混合物を真空濃縮しそして残留物を水でうす
める。水性懸濁液を水酸化アンモニウム溶液で塩
基性となしそしてジクロロメタンで抽出する。抽
出液を水で洗滌し、無水の炭酸カリウム上で乾燥
しそして溶剤を濃縮して油として３−（１−アセ
チル−４−ピペリジニル）−６−ブロモ−1H−イ
ンダゾールを得る。 ３−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−６−
ブロモ−1H−インダゾール3.0ｇ（0.009モル）お
よび6N塩酸30mlの溶液を還流下で４時間加熱す
る。反応混合物を氷浴中で冷却し、攪拌しそして
50％水酸化ナトリウム水溶液を反応混合物が塩基
性になるまで加える。水性混合物をエーテルで抽
出する。エーテル抽出液を水で洗滌し、無水の硫
酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を濃縮して
油として生成物1.6ｇ（62％）を得る。３つの実
験からの生成物を合しそしてエーテル性塩化水素
で塩酸塩に変換する。この塩をエタノール−エー
テルから２回そしてそれからトリクロロメタン−
エーテルから１回再結晶せしめて分析用試料を得
る。融点238〜240℃。 C13H16BrN3・HClに対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：47.22％ 5.18％ 12.71％ 実験値：46.96％ 5.12％ 12.66％ 例 55 ３−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−６−
フルオロ−1H−インダゾール ４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）−１−ア
セチルピペリジン15.0ｇ（0.069モル）、ヒドラジ
ン水化物6.9ｇ（0.14モル）およびエタノール140
mlの溶液を、４時間加熱還流する。エタノールを
真空除去して固体を得る。この固体を水と共にす
りつぶし、過しそして乾燥して１−アセチル−
４−（２，４−ジフルオロベンゾイル）ピペリジ
ンヒドラゾン12.5ｇ（64％）を得る。融点139〜
142℃。 １−アセチル−４−（２，４−ジフルオロベン
ゾイル）ピペリジンヒドラゾン12.1ｇ（0.046モ
ル）、炭酸カリウム11.8ｇおよびジメチルホルム
アミド120mlの混合物を、120℃で16時間攪拌加熱
する。反応混合物を水に注加しそして水溶液を酢
酸エチルで抽出する。抽出液を水で洗滌し、無水
の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を濃縮
して固体を得る。この固体を酢酸エチルから再結
晶（２回）せしめて生成物4.1ｇ（母液の濃縮を
使用して42％）を得る。融点162〜164℃。 C14H16FN3Ｏに対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：64.35％ 6.17％ 16.08％ 実験値：64.10％ 6.31％ 15.89％ 例 56 ３−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−６−
クロロ−1H−インダゾール １−アセチル−４−（２−フルオロ−４−クロ
ロベンゾイル）ピペリジンヒドラゾン19.6ｇ
（0.066モル）、炭酸カリウム18.2ｇ（0.13モル）お
よびジメチルホルムアミド200mlの混合物を、窒
素下で120℃で16時間攪拌する。周囲温度に冷却
した後に、反応混合物を水に注加しそして水性混
合物を酢酸エチルで抽出する。この抽出液を水で
洗滌し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそし
て濃縮して油を得る。放置すると、固体が形成す
る。この固体を酢酸エチルと共にすりつぶして生
成物3.8ｇ（21％）を得る。アセトニトリルから
再結晶せしめて分析用試料を得る。融点172〜174
℃。 C14H16ClN3Ｏに対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：60.54％ 5.81％ 15.13％ 実験値：60.55％ 5.83％ 15.33％ 例 57 ４−（６−クロロインダゾール−３−イル）ピ
ペリジン−１−カルボン酸メチルエステル ６−クロロ−３−（４−ピペリジニル）−1H−
インダゾール5.8ｇ（0.025モル）、重炭酸ナトリ
ウム4.6ｇ（0.055モル）およびトリクロロメタン
（25ml）−テトラヒドロフラン（25ml）の攪拌懸濁
液に、メチルクロロホルメート5.2ｇ（0.055モ
ル）を滴加する。反応混合物を周囲温度で16時間
攪拌しそして次に水に注加する。有機層を集め、
水で洗滌し、無水の炭酸カリウム上で乾燥しそし
て溶剤を濃縮して油として４−（６−クロロ−１
−メトキシカルボニル−３−イル）ピペリジン−
１−カルボン酸メチルエステルを得る。この油を
メタノール50mlに溶解しそして25％ナトリウムメ
トキシド−メタノール溶液1.5mlを加える。反応
混合物を周囲温度で0.5時間攪拌し、水に注加し
そして水性混合物をジクロロメタンで抽出する。
ジクロロメタン抽出液を水で洗滌し、無水の硫酸
マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を蒸発して油
を得る。この油をヘキサンと共にすりつぶす。ト
ルエン−ヘキサンから再結晶（２回）せしめて生
成物3.5ｇ（47％）を得る。融点132〜134℃。 C14H16ClN3O2に対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：57.24％ 5.49％ 14.30％ 実験値：57.22％ 5.46％ 14.33％ 例 58 １−（４−ピリジニル）−３−（１−メチル−４
−ピペリジニル）−1H−インダゾールセスキフ
マレート 窒素下においてジメチルホルムアミド30ml中の
水素化ナトリウムの50％油分散液1.72ｇ（0.036
モル）の攪拌懸濁液に、熱ジメチルホルムアミド
25ml中の３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−
1H−インダゾール3.2ｇ（0.0148モル）を滴加す
る。周囲温度で45分攪拌した後に、４−クロロピ
リジン塩酸塩2.3ｇ（0.0155モル）を少量づつ加
える。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌しそし
て次に12時間加熱還流する。反応混合物を周囲温
度に冷却しそして水素化ナトリウムの50％油分散
液0.43ｇを加え次いで４−クロロピリジン0.6ｇ
を加える。次に、反応混合物を更に４時間加熱還
流し、周囲温度に冷却しそして水に注加する。水
性混合物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽
出液を水で洗滌し、無水の硫酸マグネシウム上で
乾燥しそして溶剤を真空除去する。残留物を、溶
離剤として酢酸エチル−ジエチルアミン（９：
１）を使用してフラツシユクロマトグラフイー
（シリカゲル150×50mm）によつて２回精製する。
同様なフラクシヨンを合しそして蒸発する。残留
物を、エタノール（25ml）−エーテル（175ml）に
溶解しそしてフマール酸1.9ｇを加えることによ
つてフマール酸塩に変換する。ジメチルホルムア
ミドから再結晶することによつて生成物3.2ｇ
（46％）を得る。融点205〜207℃。 C18H20N4・1.5C4H4O4に対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：61.79％ 5.62％ 12.01％ 実験値：61.50％ 5.78％ 12.18％ 例 59 １−（２−ピリジニル）−３−（１−メチル−４
−ピペリジニル）−1H−インダゾールフマール
酸塩 窒素下においてジメチルホルムアミド20ml中の
水素化ナトリウムの50％油分散酸0.86ｇ（0.018
モル）の攪拌懸濁液に、熱ジメチルホルムアミド
25mlに溶解した３−（１−メチル−４−ピペリジ
ニル）−1H−インダゾール3.2ｇ（0.015モル）を
滴加する。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌し
そして次に２−フルオロピリジン1.5（0.0155モ
ル）を加える。温度を95−100℃に上昇させそし
てこの温度に６時間保持する。反応混合物を冷却
しそして次に水に注加する。固体が溶液から析出
する。この固体を集めそして乾燥して遊離塩基と
して生成物3.5ｇ（79.8％）を得る。生成物を熱
エタノールに溶解し、フマール酸2.7ｇを加えそ
して混合物を蒸気浴上で加熱することによつてフ
マール酸塩を製造する。数分後に、フマール酸塩
が溶液から沈澱する。混合物を周囲温度で一夜放
置せしめそして塩を集める。メタノール−エーテ
ルから２回再結晶せしめて生成物2.8ｇ（46％）
を得る。融点203〜205℃。 C18H20N4・C4H4O4に対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：64.69％ 5.92％ 13.72％ 実験値：64.69％ 6.00％ 13.77％ 例 60 １−（３−ヒドロキシ−１−プロピル）−３−
（１−メチル−４−ピペリジニル）−1H−イン
ダゾール テトラヒドロフラン50ml中のチリウムアルミニ
ウム水素化物の50−55％油分散液0.35ｇ（0.0046
モル）の攪拌懸濁液に、窒素下において、テトラ
ヒドロフラン25ml中の１−（３−エトキシカルボ
ニル−１−エチル）−３−（１−メチル−４−ピペ
リジニル）−1H−インダゾール2.4ｇ（0.007モル）
を滴加する。反応混合物を還流下で1.5時間攪拌
し、氷−塩浴中で冷却しそして水を滴加する。反
応混合物を過する。過ケーキをテトラヒドロ
フランで洗滌しそして液を真空濃縮して油を得
る。この油をジクロロメタンにとる。ジクロロメ
タンを水で洗滌し、無水の硫酸マグネシウム上で
乾燥しそして溶剤を真空除去して生成物1.7ｇ
（81％）を得る。生成物を他の実験からの生成物
と合し（計3.2ｇ）そして酢酸エチル−ヘキサン
から２回再結晶せしめて分析用試料を得る。融点
96〜89℃。 C16H23N3Ｏに対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：70.29％ 8.48％ 15.37％ 実験値：70.53％ 8.34％ 15.47％ 例 61 ４−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）−
１−アセチルピペリジン 塩化アルミニウム21.1ｇ（0.16モル）および３
−フルオロブロモベンゼン63mlの攪拌懸濁液に、
１−アセチル−イソニペコトイルクロライド16.0
ｇ（0.08モル）を少量づつ加える。反応混合物を
還流下で４時間攪拌する。大部分の上澄液３−フ
ルオロブロモベンゼンを傾瀉分離しそして氷水を
加える。水性混合物をジクロロメタンで抽出しそ
して抽出液を水で洗滌し、無水の硫酸マグネシウ
ム上で乾燥しそして溶剤を濃縮して油を得る。こ
の油をエーテルと共にすりつぶす。シクロヘキサ
ンから再結晶せしめて生成物4.9ｇ（19％）を得
る。シクロヘキサンから再結晶せしめて分析用試
料を得る。融点111〜113℃。 C14H15BrFNO2に対する元素分析値： Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：51.23％ 4.61％ 4.24％ 実験値：51.40％ 4.61％ 3.92％ 例 62 １−（３−エトキシカルボニル−１−エチル）−
３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−1H−
インダゾール ジメチルホルムアミド75ml中のナトリウム水素
化物の50％油分散液1.7ｇの攪拌懸濁液に、窒素
下において、熱ジメチルホルムアミド30ml中の３
−（１−メチル−４−ピペリジニル）−1H−イン
ダゾール6.0ｇを滴加する。滴加終了後、反応混
合物を周囲温度で１時間攪拌しそして次に３−ブ
ロモプロピオン酸エチルエステル6.5ｇの溶液を
滴加する。反応混合液を周囲温度で３時間混合し
次に水に注加する。水性混合物を酢酸エチルで抽
出し、抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、過する。液を真空下で留去して生
成物6.5ｇ（70.8％）を油として得る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式(1) 〔式中、Ｘは水素またはハロゲンを示し、Ｒは
    水素、低級アルキル、低級アルカノイル、シア
    ノ、または式【式】または 【式】を有する基を示し、 R1は水素、低級アルキル、シクロプロピルメチ
    ル、低級アルカノイル、ヒドロキシ低級アルキ
    ル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、エトキ
    シカルボニルエチル、フロイル、ピリジニルまた
    は式【式】【式】 【式】【式】 【式】またはR2OCO− （式中ｑは１〜４の整数を示し、R2はC2H5−
    またはCCl3CH2−を示し、X′は水素、ハロゲン、
    CF3，NO2またはNH2を示し、X″は水素、ハロ
    ゲン、CF3，CH3またはOCH3を示し、ｎは１ま
    たは２を示す）を有する基を示す〕を有する化合
    物、その光学的対掌体またはその薬学的に許容し
    得る塩。 ２ Ｒは水素または低級アルキルであり、R1は
    水素、低級アルキルまたは式【式】また は【式】 （式中X′，X″およびｎは前述したものと同一
    の意義を有する）を有する基である特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ３ ３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−1H
    −インダゾールである前記特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 ４ １−エチル−３−（１−メチル−４−ピペリ
    ジニル）−1H−インダゾールである前記特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 ５ １−アセチル−３−（１−メチル−４−ピペ
    リジニル）−1H−インダゾールである前記特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 ６ １−ベンゾイル−３−（１−メチル−４−ピ
    ペリジニル）−1H−インダゾールである前記特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ １−フエニルメチル−３−（１−メチル−４
    −ピペリジニル）−1H−インダゾールである前記
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ １−シクロプロピルメチル−３−（１−メチ
    ル−４−ピペリジニル）−1H−インダゾールであ
    る前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ 式(1) 〔式中、Ｘは水素またはハロゲンを示し、Ｒは
    水素、低級アルキル、低級アルカノイル、シア
    ノ、または式【式】または 【式】を有する基を示し、 R1は水素、低級アルキル、シクロプロピルメチ
    ル、低級アルカノイル、ヒドロキシ低級アルキ
    ル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、エトキ
    シカルボニルエチル、フロイル、ピリジニルまた
    は式【式】【式】 【式】【式】 【式】またはR2OCO− （式中ｑは１〜４の整数を示し、R2はC2H5−
    またはCCl3CH2−を示し、X′は水素、ハロゲン、
    CF3，NO2またはNH2を示し、X″は水素、ハロ
    ゲン、CF3，CH3またはOCH3を示し、ｎは１ま
    たは２を示す）を有する基を示す〕を有する化合
    物、その光学的対掌体またはその薬学的に許容し
    得る塩からなる抗精神病薬。 １０ 式(1) 〔式中、Ｘは水素またはハロゲンを示し、Ｒは
    水素、低級アルキル、低級アルカノイル、シア
    ノ、または式【式】または 【式】を有する基を示し、 R1は水素、低級アルキル、シクロプロピルメチ
    ル、低級アルカノイル、ヒドロキシ低級アルキ
    ル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、エトキ
    シカルボニルエチル、フロイル、ピリジニルまた
    は式【式】【式】 【式】【式】 【式】またはR2OCO− （式中ｑは１〜４の整数を示し、R2はC2H5−
    またはCCl3CH2−を示し、X′は水素、ハロゲン、
    CF3，NO2またはNH2を示し、X″は水素、ハロ
    ゲン、CF3，CH3またはOCH3を示し、ｎは１ま
    たは２を示す）を有する基を示す〕を有する化合
    物、その光学的対掌体またはその薬学的に許容し
    得る塩からなる鎮痛薬。 １１ 式(1) 〔式中、Ｘは水素またはハロゲンを示し、Ｒは
    水素、低級アルキル、低級アルカノイル、シア
    ノ、または式【式】または 【式】を有する基を示し、 R1は水素、低級アルキル、シクロプロピルメチ
    ル、低級アルカノイル、ヒドロキシ低級アルキ
    ル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、エトキ
    シカルボニルエチル、フロイル、ピリジニルまた
    は式【式】【式】 【式】【式】 【式】またはR2OCO− （式中ｑは１〜４の整数を示し、R2はC2H5−
    またはCCl3CH2−を示し、X′は水素、ハロゲン、
    CF3，NO2またはNH2を示し、X″は水素、ハロ
    ゲン、CF3，CH3またはOCH3を示し、ｎは１ま
    たは２を示す）を有する基を示す〕を有する化合
    物、その光学的対掌体またはその薬学的に許容し
    得る塩を製造するに当り、 ａ 式 （式中、ＲおよびＸは前述したものと同一意
    義を有する） を有する化合物をヒドラジンまたはヒドラジン
    水化物で環化せしめてR1が水素でありそして
    ＲおよびＸは前述したものと同一意義を有する
    前記式(1)の化合物を得、 ｂ 所望により、R1が水素であり、そしてＲが
    水素以外の前記の基である前記式(1)の化合物
    を、アルカリ金属水素化物の存在下で、アルキ
    ルハライド、シクロプロピルメチルハライド、
    ジアルキルアミノアルキルハライド、シアノゲ
    ンハライド、２−または４−ピリジルハライ
    ド、または式【式】 【式】 【式】 （式中、X′およびｑは前述したものと同一
    意義を有し、Halは沃素、臭素または塩素を示
    す）の化合物で処理して、R1が低級アルキル、
    シクロプロピルメチル、ジ低級アルキルアミノ
    低級アルキル、シアノ、または式
    【式】 【式】 【式】 （式中X′は前述したものと同一意義を有す
    る）を有する基、２−または４−ピペリジニル
    である前記式(1)の化合物を得るか、 ｃ 所望により、R1が水素であり、Ｒが水素以
    外の前記の基であり、Ｘが前記の基である前記
    式(1)の化合物を低級アルカノイルの塩化物、臭
    素化物もしくは沃化物または式
    【式】R2OCO−Halまた はフロイル−Hal （式中、R2，X″およびｎは前述したものと
    同一意義を有し、Halは塩素、臭素または沃素
    あるいは相当する酸無水物を示す）を有する化
    合物と反応させて、R1が低級アルカノイルま
    たは式【式】R2OCO−または フロイル （式中X″，R2およびｎは前述したものと同
    一意義を有する）を有する基である前記式(1)の
    化合物を得、 ｄ 所望により、R1が水素でＲが水素以外の前
    記の基である前記式(1)の化合物をホルムアルデ
    ヒドと反応させて、R1がヒドロキシメチルで
    ある前記式(1)の化合物を得るか、またはR1が
    水素でＲがフエノキシカルボニルである前記式
    (1)の化合物をホルムアルデヒドと反応させ次い
    で加水分解させて、R1がヒドロキシメチルで
    Ｒが水素である前記式(1)の化合物を得、 ｅ 所望により、R1が水素でありＲが水素以外
    の前記の基である前記式(1)の化合物を式 （式中、Halは塩素または臭素である）を有
    するベンゼンスルホニルハライドと反応させ
    て、R1が式【式】 を有する基である前記式(1)の化合物を得、 ｆ 所望により、R1が式【式】 （式中、X′はニトロ基である）を有する基
    である前記式(1)の化合物を還元してニトロ基を
    アミノ基とし、ジアゾ化し次いでジアゾ基を置
    換または還元してR1が式【式】 （式中、X′は水素、ハロゲンまたはアミノ
    を示す）を有する前記式(1)の化合物を得、 ｇ 所望により、ＲおよびR1がともに水素であ
    る前記式(1)の化合物を、低級アルカノイルの塩
    化物、臭化物または沃化物と反応させてＲが低
    級アルカノイルである前記式(1)の化合物を得、 ｈ 所望により、Ｒが低級アルキルでありR1が
    低級アルカノイルまたは式
    【式】 （式中、X″は前述したものと同一意義を有
    する）を有する基である式(1)の化合物をシアノ
    ゲンクロライドもしくはシアノゲンブロマイド
    と反応させて、ＲがシアノでありR1が前述し
    たものと同一意義を有する前記式(1)の化合物を
    得、 ｊ 所望により、R1が前述したもの同一意義を
    有しＲがシアノである式(1)の化合物を加水分解
    してシアノ基を除去してＲが水素である前記式
    (1)の化合物を得、所望により、常法によつて、
    薬学的に受容し得る塩に変換することを特徴と
    する製法。 １２ 環化をヒドラジン水化物を用いて遂行する
    前記特許請求の範囲第１１項記載の製法。 １３ 環化を100〜200℃の範囲の温度および14〜
    21バールの圧力下そして溶剤中で遂行する前記特
    許請求の範囲第１１項記載の製法。
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