JPH051792B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、式(1)
の新規な3−(ピペリジニル)−1H−インダゾー
ル、その光学的対掌体またはその薬学的に許容し
得る酸付加塩に関するものであり、そしてこの化
合物は単独または不活性の補助剤と組み合わせて
抗精神病または鎮痛薬として有用である。 上記式中、Xは水素またはハロゲンを示し、R
は水素、低級アルキル、低級アルカノイル、シア
ノ、または式
ル、その光学的対掌体またはその薬学的に許容し
得る酸付加塩に関するものであり、そしてこの化
合物は単独または不活性の補助剤と組み合わせて
抗精神病または鎮痛薬として有用である。 上記式中、Xは水素またはハロゲンを示し、R
は水素、低級アルキル、低級アルカノイル、シア
ノ、または式
【式】または
【式】を有する基を示し、
R1は水素、低級アルキル、シクロプロピルメチ
ル、低級アルカノイル、ヒドロキシ低級アルキ
ル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、エトキ
シカルボニルエチル、フロイル、ピリジニルまた
は式
ル、低級アルカノイル、ヒドロキシ低級アルキ
ル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、エトキ
シカルボニルエチル、フロイル、ピリジニルまた
は式
【式】
【式】
【式】またはR2OCO−
(式中qは1〜4の整数を示し、R2はC2H5−
またはCCl3CH2−を示し、X′は水素、ハロゲン、
CF3,NO2またはNH2を示し、X″は水素、ハロ
ゲン、CF3,CH3またはOCH3を示し、nは1ま
たは2を示す)を有する基を示す。 本発明の好適な3−(ピペリジニル)−1H−イ
ンダゾールは、Rが水素、低級アルキル、または
式
またはCCl3CH2−を示し、X′は水素、ハロゲン、
CF3,NO2またはNH2を示し、X″は水素、ハロ
ゲン、CF3,CH3またはOCH3を示し、nは1ま
たは2を示す)を有する基を示す。 本発明の好適な3−(ピペリジニル)−1H−イ
ンダゾールは、Rが水素、低級アルキル、または
式
【式】を有する基であり、そし
てR1が低級アルキル、シクロプロピルメチル、
低級アルカノイル、ヒドロキシメチル、または式
低級アルカノイル、ヒドロキシメチル、または式
【式】またはR2
OCO−
(式中X′,X″,R2およびnは前述した通りで
ある)を有する基である化合物である。さらに好
適な化合物は、Rが水素または低級アルキルであ
り、そしてR1が式
ある)を有する基である化合物である。さらに好
適な化合物は、Rが水素または低級アルキルであ
り、そしてR1が式
【式】または
【式】
(式中X′,X″およびnは前述した通りである)
を有する基である化合物である。 明細書および特許請求の範囲を通じて使用され
る“アルキル”なる語は、メチル、エチル、1−
プロピル、2−プロピル、1−ブチル、1−ペン
チル、3−ヘキシル、4−ヘプチル、2−オクチ
ル、3−ノニル、4−デシルなどのような不飽和
を含有せずそして1〜10個の炭素原子を有する直
鎖状または有枝鎖状の炭化水素基を意味し、“ア
ルカノール”なる語は、アルキル基およびヒドロ
キシ基の結合によつて形成される化合物を意味す
る。アルカノールの例は、メタノール、エタノー
ル、1−および2−プロパノール、1,2−ジメ
チルエタノール、エキサノール、オクタノール、
デカノールなどである。“アルカン酸”なる語は、
カルボキシル基と水素原子またはアルキル基との
結合によつて形成される化合物を意味する。アル
カン酸の例は、蟻酸、酢酸、プロパン酸、2,2
−ジメチル酢酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカ
ン酸などである。“ハロゲン”なる語は、弗素、
塩素、臭素または沃素からなる1種を意味する。
“アルカノイル”なる語は、アルカン酸からのヒ
ドロキシル官能の除去によつて形成された基を意
味する。アルカノイル基の例は、ホルミル、アセ
チル、プロピオニル、2,2−ジメチルアセチ
ル、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイルな
どである。前述した基の何れかに適用される“低
級”なる語は、7個までの炭素原子を含有する炭
素骨格を有する基を意味する。 対称の元素に欠けている本発明の化合物は、光
学的対掌体としておよびそのラセミ形態として存
在する。光学的対掌体は、例えば塩基性アミノ基
の存在によつて特徴づけられる本発明の化合物と
光学的に活性な酸とのジアステレオマー塩の分離
を包含する標準の光学的分割技術によつて相当す
るラセミ形態から製造することができるまたは光
学的対掌体は光学的に活性なプレカーサーからの
合成によつて製造することができる。 本発明は、本明細書に説明したすべての光学的
異性体およびそのラセミ形態を包含する。本明細
書に示した化合物の式は、化合物のすべての光学
的異性体を包含するように企図するものである。 本発明の新規な3−(ピペリジニル)−1H−イ
ンダゾールは、反応図式A〜Dに示す方法によつ
て合成される。 式中、RおよびXは前述した通りである。 式中、RおよびXは前述した通りである。 式中、R,R1,R2,R6およびXは前述した通
りである。 式中、R,R1,Xおよびハロゲンは前述した
通りである。 Rがアルキルである式(1)の3−(ピペリジニル)
−または3−(ピロリジニル)−1H−インダゾー
ル系を製造するためには、1−アルキルクロロピ
ペリジン(3)または1−アルキルクロロピロリジン
(3)を2−フルオロベンゾニトリル(4)と縮合せしめ
て1−アルキル−(2−フルオロベンゾイル)ピ
ペリジン(5)または1−アルキル−(2−フルオロ
ベンゾイル)ピロリジン(5)を得、これを環化せし
めて3−(1−アルキル−ピペリジニル)−または
3−(1−アルキルピロリジニル)−1H−インダ
ゾール(8)を得る。反応図式Aを参照されたい。 2−フルオロベンゾニトリル(4)と1−アルキル
クロロピペリジン(3)または1−アルキルクロロピ
ロリジン(3)との縮合は、在来のグリニヤール技術
によつて行われる。典型的には、テトラヒドロフ
ランのようなエーテル性溶剤に溶解したベンゾニ
トリル(4)を、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル性溶剤中のクロロピペリジン(3)またはクロロピ
ロリジン(3)およびマグネシウム片から製造したグ
リニヤール試薬で処理し次で酸性条件で加水分解
する。グリニヤール試薬の形成を容易にするため
に臭化エチルのような誘起剤を使用することがで
きる。3−(1−アルキルピペリジニル)−1H−
インダゾール(8)または3−(1−アルキルピロリ
ジニル)−1H−インダゾール(8)への1−アルキル
−(2−フルオロベンゾイル)ピペリジン(5)また
は1−アルキル−(2−フルオロベンゾイル)ピ
ロリジン(5)の環化は、それぞれ約100〜200℃およ
び約14〜21バールの範囲の上昇した温度および圧
力下でベンゾイルピペリジン(5)またはベンゾイル
ピロリジン(5)を一般に水化物としてのヒドラジン
で処理することによつて遂行される。約150℃の
環化温度が好適である。また、約17.5バールの環
化圧力が好適である。 Rがアルケニル、シクロアルキルアルキル、
を有する基である化合物である。 明細書および特許請求の範囲を通じて使用され
る“アルキル”なる語は、メチル、エチル、1−
プロピル、2−プロピル、1−ブチル、1−ペン
チル、3−ヘキシル、4−ヘプチル、2−オクチ
ル、3−ノニル、4−デシルなどのような不飽和
を含有せずそして1〜10個の炭素原子を有する直
鎖状または有枝鎖状の炭化水素基を意味し、“ア
ルカノール”なる語は、アルキル基およびヒドロ
キシ基の結合によつて形成される化合物を意味す
る。アルカノールの例は、メタノール、エタノー
ル、1−および2−プロパノール、1,2−ジメ
チルエタノール、エキサノール、オクタノール、
デカノールなどである。“アルカン酸”なる語は、
カルボキシル基と水素原子またはアルキル基との
結合によつて形成される化合物を意味する。アル
カン酸の例は、蟻酸、酢酸、プロパン酸、2,2
−ジメチル酢酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカ
ン酸などである。“ハロゲン”なる語は、弗素、
塩素、臭素または沃素からなる1種を意味する。
“アルカノイル”なる語は、アルカン酸からのヒ
ドロキシル官能の除去によつて形成された基を意
味する。アルカノイル基の例は、ホルミル、アセ
チル、プロピオニル、2,2−ジメチルアセチ
ル、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイルな
どである。前述した基の何れかに適用される“低
級”なる語は、7個までの炭素原子を含有する炭
素骨格を有する基を意味する。 対称の元素に欠けている本発明の化合物は、光
学的対掌体としておよびそのラセミ形態として存
在する。光学的対掌体は、例えば塩基性アミノ基
の存在によつて特徴づけられる本発明の化合物と
光学的に活性な酸とのジアステレオマー塩の分離
を包含する標準の光学的分割技術によつて相当す
るラセミ形態から製造することができるまたは光
学的対掌体は光学的に活性なプレカーサーからの
合成によつて製造することができる。 本発明は、本明細書に説明したすべての光学的
異性体およびそのラセミ形態を包含する。本明細
書に示した化合物の式は、化合物のすべての光学
的異性体を包含するように企図するものである。 本発明の新規な3−(ピペリジニル)−1H−イ
ンダゾールは、反応図式A〜Dに示す方法によつ
て合成される。 式中、RおよびXは前述した通りである。 式中、RおよびXは前述した通りである。 式中、R,R1,R2,R6およびXは前述した通
りである。 式中、R,R1,Xおよびハロゲンは前述した
通りである。 Rがアルキルである式(1)の3−(ピペリジニル)
−または3−(ピロリジニル)−1H−インダゾー
ル系を製造するためには、1−アルキルクロロピ
ペリジン(3)または1−アルキルクロロピロリジン
(3)を2−フルオロベンゾニトリル(4)と縮合せしめ
て1−アルキル−(2−フルオロベンゾイル)ピ
ペリジン(5)または1−アルキル−(2−フルオロ
ベンゾイル)ピロリジン(5)を得、これを環化せし
めて3−(1−アルキル−ピペリジニル)−または
3−(1−アルキルピロリジニル)−1H−インダ
ゾール(8)を得る。反応図式Aを参照されたい。 2−フルオロベンゾニトリル(4)と1−アルキル
クロロピペリジン(3)または1−アルキルクロロピ
ロリジン(3)との縮合は、在来のグリニヤール技術
によつて行われる。典型的には、テトラヒドロフ
ランのようなエーテル性溶剤に溶解したベンゾニ
トリル(4)を、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル性溶剤中のクロロピペリジン(3)またはクロロピ
ロリジン(3)およびマグネシウム片から製造したグ
リニヤール試薬で処理し次で酸性条件で加水分解
する。グリニヤール試薬の形成を容易にするため
に臭化エチルのような誘起剤を使用することがで
きる。3−(1−アルキルピペリジニル)−1H−
インダゾール(8)または3−(1−アルキルピロリ
ジニル)−1H−インダゾール(8)への1−アルキル
−(2−フルオロベンゾイル)ピペリジン(5)また
は1−アルキル−(2−フルオロベンゾイル)ピ
ロリジン(5)の環化は、それぞれ約100〜200℃およ
び約14〜21バールの範囲の上昇した温度および圧
力下でベンゾイルピペリジン(5)またはベンゾイル
ピロリジン(5)を一般に水化物としてのヒドラジン
で処理することによつて遂行される。約150℃の
環化温度が好適である。また、約17.5バールの環
化圧力が好適である。 Rがアルケニル、シクロアルキルアルキル、
【式】シアノメチル、
(式中、R3,X′,n′,p′およびqは前述した通
りである)である式(1)の3−(ピペリジニル)−ま
たは3−(ピロリジニル)−1H−インダゾール系
を合成するためには、1−アルキル−(2−フル
オロベンゾイル)ピペリジン(5)または1−アルキ
ル−(2−フルオロベンゾイル)ピロリジン(5)を
1−フエノキシカルボニル−(2−フルオロベン
ゾイル)ピペリジン(6)または1−フエノキシカル
ボニル−(2−フルオロベンゾイル)ピロリジン
(6)に変換し次で1−フエノキシカルボニルピペリ
ジン(6)または1−フエノキシカルボニルピロリジ
ン(6)を加水分解して(2−フルオロベンゾイル)
ピペリジン(7)または(2−フルオロベンゾイル)
ピロリジン(7)となし、ベンゾイルピペリジン(7)ま
たはベンゾイルピロリジン(7)をアルキル化せしめ
てN−置換ベンゾイルピペリジン(9)またはN−置
換ベンゾイルピロリジン(9)となしそしてRが前述
したようなものであるインダゾール(10)に環化す
る。反応図式AおよびBを参照されたい。 フエノキシカルボニルピペリジン(6)またはフエ
ノキシカルボニルピロリジン(6)への1−アルキル
ピペリジン(5)または1−アルキルピロリジン(5)の
変換は、酸補集剤の存在下において芳香族溶剤中
で第3級アミン(5)をフエニルクロロホルメートで
処理することによつて達成される。芳香族溶剤
は、ベンゼン、トルエン、キシレンなどを包含す
る。トルエンは好適な芳香族溶剤である。酸補集
剤は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどを包含
する。炭酸カリウムが好適である。反応温度はせ
まく臨界的でないけれども、変換を反応混合物の
還流温度で行つてカルバメート(6)の合理的な形成
速度を確保することが好適である。 1−未置換ピペリジン(7)または1−未置換ピロ
リジン(7)へのフエノキシカルボニルピペリジン(6)
またはフエノキシカルボニルピロリジン(6)の加水
分解は、例えば反応混合物の還流温度またはその
付近の温度における水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物の水溶
液によるカルバメート(6)の処理を包含する当該技
術においてよく知られている方法によつて遂行さ
れる。水性水酸化カリウムが好適である。 N−置換ピペリジン(9)(Rは前述した通り)ま
たはN−置換ピロリジン(9)(Rはまた前述した通
り)へのN−未置換ピペリジン(7)またはN−未置
換ピロリジン(7)のアルキル化は、極性の非プロト
ン性溶剤に懸濁または溶解した塩基の存在下にお
けるアルケニル、シクロアルキルアルキルまたは
シアノメチルハライド例えば沃化物、臭化物また
は塩化物、または式 (式中、R3,X′,n′,p′およびqは前述した通
りでありそしてハロゲンは沃素、臭素または塩素
である)の化合物によつて遂行される。適当な塩
基は、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重
炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウムのようなア
ルカリ金属の炭酸塩および重炭酸塩を包含する。
適当な極性の非プロトン性溶剤は、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドおよびヘキサメ
チルホスホラミドを包含する。炭酸カリウムおよ
びジメチルホルムアミドが好適な塩基および溶剤
である。アルキル化を容易にするために沃化カリ
ウムのような促進剤および約70〜120℃の範囲の
上昇した反応温度を使用することができる。約90
℃の反応温度が好適である。 Rが (式中n′は前述した通りである)である式(1)の
3−(ピペリジニル)−または3−(ピロリジニル)
−1H−インダゾールを供給するためには、その
相当するエチレングリコール環状ケタール即ちR
が である式(1)の化合物を加水分解する。加水分解は
例えば周囲温度または反応系の還流温度のような
上昇した温度におけるメタノールのようなアルカ
ノール中の塩酸のような鉱酸の反応を包含する在
来の方法によつて有利に達成される。 インドール−3−イルアルキル官能を導入する
ためには即ちRが式 式中、R3,R4,X′,n′およびp′は前述した通
りである)の基である式(1)のN−置換ピペリジン
またはN−置換ピロリジンを製造するためには、
N−未置換ピペリジン(7)またはN−未置換ピロリ
ジン(7)を式 (式中、Zは式 の基であり、Yは水素またはアルキルでありそし
てR3,R4,X′n′およびp′は前述した通りである)
の3−(フエニルスルホニルアルキル)インドー
ルまたは3−(アルキルフエニルスルホニルアル
キル)インドールで処理する。 インドールのフエニルスルホニル基の置換を包
含する反応は、非プロトン性極性溶剤を使用する
場合は約70〜110℃の温度好適には90℃の温度で
そしてアルカノンを溶剤として使用する場合は反
応系の約還流温度でアルカリ金属の炭酸塩(炭酸
ナトリウムまたは炭酸カリウム)またはアルカリ
金属の重炭酸塩(重炭酸ナトリウムまたは重炭酸
カリウム)のような酸補集剤(炭酸カリウムおよ
び重炭酸ナトリウムが好適である)の存在下にお
いてジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドおよびヘキサメチルホスホルアミドのような非
プロトン性極性溶剤またはアセトン、2−ブタノ
ン、3−ペンタノンなどのようなアルカノン(ジ
メチルホルムアミドおよび2−ブタノンが好適で
ある)中においてN−未置換ピペリジン(7)または
N−未置換ピロリジン(7)をフエニルスルホニルイ
ンドールで処理することによつて達成される。 1H−インダゾール(10)へのN−置換ベンゾイル
ピペリジン(9)またはN−置換ベンゾイルピロリジ
ン(9)の環化は、1H−インダゾール(8)へのベンゾ
イルピペリジン(5)またはベンゾイルピロリジン(5)
の環化に対して利用した方法と実質的に同様な操
作方法によつて容易に達成される。 1−位において置換された1H−インダゾール
即ちR1がアルキル、アルケニル、シクロアルキ
ルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シア
ノ、シアノメチル、
りである)である式(1)の3−(ピペリジニル)−ま
たは3−(ピロリジニル)−1H−インダゾール系
を合成するためには、1−アルキル−(2−フル
オロベンゾイル)ピペリジン(5)または1−アルキ
ル−(2−フルオロベンゾイル)ピロリジン(5)を
1−フエノキシカルボニル−(2−フルオロベン
ゾイル)ピペリジン(6)または1−フエノキシカル
ボニル−(2−フルオロベンゾイル)ピロリジン
(6)に変換し次で1−フエノキシカルボニルピペリ
ジン(6)または1−フエノキシカルボニルピロリジ
ン(6)を加水分解して(2−フルオロベンゾイル)
ピペリジン(7)または(2−フルオロベンゾイル)
ピロリジン(7)となし、ベンゾイルピペリジン(7)ま
たはベンゾイルピロリジン(7)をアルキル化せしめ
てN−置換ベンゾイルピペリジン(9)またはN−置
換ベンゾイルピロリジン(9)となしそしてRが前述
したようなものであるインダゾール(10)に環化す
る。反応図式AおよびBを参照されたい。 フエノキシカルボニルピペリジン(6)またはフエ
ノキシカルボニルピロリジン(6)への1−アルキル
ピペリジン(5)または1−アルキルピロリジン(5)の
変換は、酸補集剤の存在下において芳香族溶剤中
で第3級アミン(5)をフエニルクロロホルメートで
処理することによつて達成される。芳香族溶剤
は、ベンゼン、トルエン、キシレンなどを包含す
る。トルエンは好適な芳香族溶剤である。酸補集
剤は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどを包含
する。炭酸カリウムが好適である。反応温度はせ
まく臨界的でないけれども、変換を反応混合物の
還流温度で行つてカルバメート(6)の合理的な形成
速度を確保することが好適である。 1−未置換ピペリジン(7)または1−未置換ピロ
リジン(7)へのフエノキシカルボニルピペリジン(6)
またはフエノキシカルボニルピロリジン(6)の加水
分解は、例えば反応混合物の還流温度またはその
付近の温度における水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物の水溶
液によるカルバメート(6)の処理を包含する当該技
術においてよく知られている方法によつて遂行さ
れる。水性水酸化カリウムが好適である。 N−置換ピペリジン(9)(Rは前述した通り)ま
たはN−置換ピロリジン(9)(Rはまた前述した通
り)へのN−未置換ピペリジン(7)またはN−未置
換ピロリジン(7)のアルキル化は、極性の非プロト
ン性溶剤に懸濁または溶解した塩基の存在下にお
けるアルケニル、シクロアルキルアルキルまたは
シアノメチルハライド例えば沃化物、臭化物また
は塩化物、または式 (式中、R3,X′,n′,p′およびqは前述した通
りでありそしてハロゲンは沃素、臭素または塩素
である)の化合物によつて遂行される。適当な塩
基は、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重
炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウムのようなア
ルカリ金属の炭酸塩および重炭酸塩を包含する。
適当な極性の非プロトン性溶剤は、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドおよびヘキサメ
チルホスホラミドを包含する。炭酸カリウムおよ
びジメチルホルムアミドが好適な塩基および溶剤
である。アルキル化を容易にするために沃化カリ
ウムのような促進剤および約70〜120℃の範囲の
上昇した反応温度を使用することができる。約90
℃の反応温度が好適である。 Rが (式中n′は前述した通りである)である式(1)の
3−(ピペリジニル)−または3−(ピロリジニル)
−1H−インダゾールを供給するためには、その
相当するエチレングリコール環状ケタール即ちR
が である式(1)の化合物を加水分解する。加水分解は
例えば周囲温度または反応系の還流温度のような
上昇した温度におけるメタノールのようなアルカ
ノール中の塩酸のような鉱酸の反応を包含する在
来の方法によつて有利に達成される。 インドール−3−イルアルキル官能を導入する
ためには即ちRが式 式中、R3,R4,X′,n′およびp′は前述した通
りである)の基である式(1)のN−置換ピペリジン
またはN−置換ピロリジンを製造するためには、
N−未置換ピペリジン(7)またはN−未置換ピロリ
ジン(7)を式 (式中、Zは式 の基であり、Yは水素またはアルキルでありそし
てR3,R4,X′n′およびp′は前述した通りである)
の3−(フエニルスルホニルアルキル)インドー
ルまたは3−(アルキルフエニルスルホニルアル
キル)インドールで処理する。 インドールのフエニルスルホニル基の置換を包
含する反応は、非プロトン性極性溶剤を使用する
場合は約70〜110℃の温度好適には90℃の温度で
そしてアルカノンを溶剤として使用する場合は反
応系の約還流温度でアルカリ金属の炭酸塩(炭酸
ナトリウムまたは炭酸カリウム)またはアルカリ
金属の重炭酸塩(重炭酸ナトリウムまたは重炭酸
カリウム)のような酸補集剤(炭酸カリウムおよ
び重炭酸ナトリウムが好適である)の存在下にお
いてジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドおよびヘキサメチルホスホルアミドのような非
プロトン性極性溶剤またはアセトン、2−ブタノ
ン、3−ペンタノンなどのようなアルカノン(ジ
メチルホルムアミドおよび2−ブタノンが好適で
ある)中においてN−未置換ピペリジン(7)または
N−未置換ピロリジン(7)をフエニルスルホニルイ
ンドールで処理することによつて達成される。 1H−インダゾール(10)へのN−置換ベンゾイル
ピペリジン(9)またはN−置換ベンゾイルピロリジ
ン(9)の環化は、1H−インダゾール(8)へのベンゾ
イルピペリジン(5)またはベンゾイルピロリジン(5)
の環化に対して利用した方法と実質的に同様な操
作方法によつて容易に達成される。 1−位において置換された1H−インダゾール
即ちR1がアルキル、アルケニル、シクロアルキ
ルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シア
ノ、シアノメチル、
【式】2−または4−ピリジニ
ルまたは2−ピリミジニルであり、Rが前述した
通りであり(但しRは水素ではない)、そしてX,
m,nおよびpが前述した通りである式(11)の化
合物を製造するためには、極性の非プロトン性溶
剤に懸濁したアルカリ金属水素化物の存在下にお
いて1−未置換1H−インダゾール(8)〔式中Rは
前述した通りであり(但しRは水素ではない)そ
してX,mおよびpは前述した通りである〕をそ
れぞれアルキル、アルケニル、シクロアルキルア
ルキル、ジアルキルアミノアルキル、シアン、シ
アノメチル、2−または4−ピリジニルまたは2
−ピリミジニルハライド例えば沃化物、臭化物ま
たは塩化物または式
通りであり(但しRは水素ではない)、そしてX,
m,nおよびpが前述した通りである式(11)の化
合物を製造するためには、極性の非プロトン性溶
剤に懸濁したアルカリ金属水素化物の存在下にお
いて1−未置換1H−インダゾール(8)〔式中Rは
前述した通りであり(但しRは水素ではない)そ
してX,mおよびpは前述した通りである〕をそ
れぞれアルキル、アルケニル、シクロアルキルア
ルキル、ジアルキルアミノアルキル、シアン、シ
アノメチル、2−または4−ピリジニルまたは2
−ピリミジニルハライド例えば沃化物、臭化物ま
たは塩化物または式
【式】
(式中、X″,n″,q′およびp″は前述した通り
でありそしてハロゲンは沃素、臭素または塩素で
ある)の化合物で処理する。アルカリ金属水素化
物としては、水素化リチウム、水素化カリウムお
よび水素化ナトリウムをあげることができる。水
素化ナトリウムが好適である。極性の非プロトン
性溶剤としてはジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、および、ヘキサメチルホスホルア
ミドをあげることができる。ジメチルホルムアミ
ドが好適である。アルキル化は、通常周囲温度で
容易に進行するけれども、変換を容易にするため
に反応は約50〜100℃の上昇した温度で行うこと
ができる。反応図式Cを参照されたい。 このようにする代りに、1−位が式 の基によつて置換されている1H−インダゾール
即ちR1が (式中、X″は水素、ハロゲン、アルキル、ア
ルコキシ、ヒドロキシまたはアミノでありそして
p″は1または2である)である式(11)の化合物
は、例えばアミノ官能へのニトロ基の還元、ジア
ゾ化および次の置換またはジアゾニウム部分の還
元を包含する在来の方法によつてX″がニトロで
ある相当する化合物から製造することができる。 1−ヒドロキシメチル−3−(ピペリジニル)−
1H−インダゾール(13)または1−ヒドロキシメ
チル−3−(ピロリジニル)−1H−インダゾール
(13)を提供するためには、Rが前述した通りであ
る(但しRは水素ではない)1−未置換3−(ピ
ペリジニル)−1H−インダゾール(8)または1−未
置換3−(ピロリジニル)−1H−インダゾール(8)
を、反応混合物の約還流温度の上昇した温度で水
酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウム(水酸化ナトリウムが好適)のようなアル
カリ金属水酸化物の存在下においてメタノール、
エタノール、2−プロパノールなど(エタノール
が好適)のようなアルカノール中でパラホルムア
ルデヒドまたはトリオキサンの形態のホルムアル
デヒドで処理する。 Rが水素であるヒドロキシメチル−1H−イン
ダゾール(13)を製造するためには、例えば式(10)の
N−フエノキシカルボニル−1H−インダゾール
に対して縮合を行いそして次に在来のおだやかな
加水分解条件下でカルバモイル基を除去する。 Rが アルカノイル、ホルミルまたはR2OCO(式中R2,
X′,p′およびqは前述した通りである)である式
(1)の3−(ピペリジニル)−または3−(ピロリジ
ニル)−1H−インダゾール系を製造するために
は、式(18)の3−(ピペリジニル)−または3−
(ピロリジニル)−1H−インダゾール即ち3−(ピ
ペリジニル)または3−(ピロリジニル)基の窒
素原子およびインダゾール系の1−位を占有する
窒素原子が置換されていない化合物を、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたは
重炭酸カリウムのような酸補集剤の存在下におい
てジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
またはヘキサメチルホスホルアミドのような極性
の非プロトン性溶剤またはジクロロメタンまたは
トリクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素中
において、アルカノイルまたはホルミルハライド
例えばアルカノイルまたはホルミルアイオダイ
ド、ブロマイドまたはクロライドまたは式 のハライドまたはR2OCOハロゲン(式中R2,
X′,p′およびqは前述した通りでありそしてハロ
ゲンは沃素、臭素または塩素である)で処理せし
めて式(19)(式中、R,X,m,nおよびpは前
述した通りである)の3−(ピペリジニル)−また
は3−(ピロリジニル)−1H−インダゾールを得
る。トリクロロメタンおよびジメチルホルムアミ
ドが好適な溶剤でありそして重炭酸カリウムが好
適な補集剤である。 ジ置換生成物即ち式(20)(式中R,X,m,n
およびpは前述した通りである)の化合物の形成
を最小にするために、一般にアシル化反応即ち(1
9)への(18)の変換は約周囲温度で行われる。この
温度においては、通常最小量のN,N′−ジ置換
生成物(20)が形成される。N−置換およびN,
N′−ジ置換生成物(19)および(20)は、再結晶のよ
うな在来の技術によつて分離することができる。
実質的な量のN,N′−ジ置換生成物が形成され
る場合または分離が困難であることが判つた場合
は、アルコーリシスによつてN,N′−ジ置換化
合物(20)をモノ置換生成物(19)に変換する。アル
コーリシスは、アルカノール中のアルカリ金属ア
ルコキシドによつて有利に達成される。適当なア
ルカリ金属アルコキシドは、リチウム、ナトリウ
ムまたはカリウムのメトキシド、エトキシド、1
−プロポキシドなどを包含する。適当なアルカノ
ールは、メタノール、エタノール、1−プロパノ
ールなどを包含する。メタノール中のナトリウム
メトキシドが好適である。 Rが水素でありそしてX,m,nおよびpが前
述した通りである1H−インダゾール(10)を提供す
るためには、N−未置換ベンゾイルピペリジン(7)
またはN−未置換ベンゾイルピロリジン(7)を前述
した方法によつてヒドラジン水化物で環化する。 Rがシアノである式(1)の3−(ピペリジニル)−
または3−(ピロリジニル)−1H−インダゾール
系は、また、RがアルキルでありそしてR1がホ
ルミル、アリカノイルまたは
でありそしてハロゲンは沃素、臭素または塩素で
ある)の化合物で処理する。アルカリ金属水素化
物としては、水素化リチウム、水素化カリウムお
よび水素化ナトリウムをあげることができる。水
素化ナトリウムが好適である。極性の非プロトン
性溶剤としてはジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、および、ヘキサメチルホスホルア
ミドをあげることができる。ジメチルホルムアミ
ドが好適である。アルキル化は、通常周囲温度で
容易に進行するけれども、変換を容易にするため
に反応は約50〜100℃の上昇した温度で行うこと
ができる。反応図式Cを参照されたい。 このようにする代りに、1−位が式 の基によつて置換されている1H−インダゾール
即ちR1が (式中、X″は水素、ハロゲン、アルキル、ア
ルコキシ、ヒドロキシまたはアミノでありそして
p″は1または2である)である式(11)の化合物
は、例えばアミノ官能へのニトロ基の還元、ジア
ゾ化および次の置換またはジアゾニウム部分の還
元を包含する在来の方法によつてX″がニトロで
ある相当する化合物から製造することができる。 1−ヒドロキシメチル−3−(ピペリジニル)−
1H−インダゾール(13)または1−ヒドロキシメ
チル−3−(ピロリジニル)−1H−インダゾール
(13)を提供するためには、Rが前述した通りであ
る(但しRは水素ではない)1−未置換3−(ピ
ペリジニル)−1H−インダゾール(8)または1−未
置換3−(ピロリジニル)−1H−インダゾール(8)
を、反応混合物の約還流温度の上昇した温度で水
酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウム(水酸化ナトリウムが好適)のようなアル
カリ金属水酸化物の存在下においてメタノール、
エタノール、2−プロパノールなど(エタノール
が好適)のようなアルカノール中でパラホルムア
ルデヒドまたはトリオキサンの形態のホルムアル
デヒドで処理する。 Rが水素であるヒドロキシメチル−1H−イン
ダゾール(13)を製造するためには、例えば式(10)の
N−フエノキシカルボニル−1H−インダゾール
に対して縮合を行いそして次に在来のおだやかな
加水分解条件下でカルバモイル基を除去する。 Rが アルカノイル、ホルミルまたはR2OCO(式中R2,
X′,p′およびqは前述した通りである)である式
(1)の3−(ピペリジニル)−または3−(ピロリジ
ニル)−1H−インダゾール系を製造するために
は、式(18)の3−(ピペリジニル)−または3−
(ピロリジニル)−1H−インダゾール即ち3−(ピ
ペリジニル)または3−(ピロリジニル)基の窒
素原子およびインダゾール系の1−位を占有する
窒素原子が置換されていない化合物を、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたは
重炭酸カリウムのような酸補集剤の存在下におい
てジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
またはヘキサメチルホスホルアミドのような極性
の非プロトン性溶剤またはジクロロメタンまたは
トリクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素中
において、アルカノイルまたはホルミルハライド
例えばアルカノイルまたはホルミルアイオダイ
ド、ブロマイドまたはクロライドまたは式 のハライドまたはR2OCOハロゲン(式中R2,
X′,p′およびqは前述した通りでありそしてハロ
ゲンは沃素、臭素または塩素である)で処理せし
めて式(19)(式中、R,X,m,nおよびpは前
述した通りである)の3−(ピペリジニル)−また
は3−(ピロリジニル)−1H−インダゾールを得
る。トリクロロメタンおよびジメチルホルムアミ
ドが好適な溶剤でありそして重炭酸カリウムが好
適な補集剤である。 ジ置換生成物即ち式(20)(式中R,X,m,n
およびpは前述した通りである)の化合物の形成
を最小にするために、一般にアシル化反応即ち(1
9)への(18)の変換は約周囲温度で行われる。この
温度においては、通常最小量のN,N′−ジ置換
生成物(20)が形成される。N−置換およびN,
N′−ジ置換生成物(19)および(20)は、再結晶のよ
うな在来の技術によつて分離することができる。
実質的な量のN,N′−ジ置換生成物が形成され
る場合または分離が困難であることが判つた場合
は、アルコーリシスによつてN,N′−ジ置換化
合物(20)をモノ置換生成物(19)に変換する。アル
コーリシスは、アルカノール中のアルカリ金属ア
ルコキシドによつて有利に達成される。適当なア
ルカリ金属アルコキシドは、リチウム、ナトリウ
ムまたはカリウムのメトキシド、エトキシド、1
−プロポキシドなどを包含する。適当なアルカノ
ールは、メタノール、エタノール、1−プロパノ
ールなどを包含する。メタノール中のナトリウム
メトキシドが好適である。 Rが水素でありそしてX,m,nおよびpが前
述した通りである1H−インダゾール(10)を提供す
るためには、N−未置換ベンゾイルピペリジン(7)
またはN−未置換ベンゾイルピロリジン(7)を前述
した方法によつてヒドラジン水化物で環化する。 Rがシアノである式(1)の3−(ピペリジニル)−
または3−(ピロリジニル)−1H−インダゾール
系は、また、RがアルキルでありそしてR1がホ
ルミル、アリカノイルまたは
【式】
(式中、X″,p″およびq′は前述した通りであ
る)である式(11)の1−置換1H−インダゾール
を前述したような臭化シアンまたは塩化シアンで
処理することによつて製造される。例えば、炭酸
カリウムの存在下において1−ベンゾイル−3−
(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−インダ
ゾール〔Rがメチルであり、R1がベンゾイルで
あり、Xが水素であり、mおよびnが2でありそ
してpが1である(11)〕およびクロロホルムの溶
液を臭化シアンで処理すると1−ベンゾイル−3
−(1−シアノ−4−ピペリジニル)−1H−イン
ダゾール〔Rがシアノであり、R1がベンゾイル
であり、Xが水素であり、mおよびnが2であり
そしてpが1である(1)〕が得られる。 R1がホルミル、アルカノイル、シクロアルキ
ルアルカノイル
る)である式(11)の1−置換1H−インダゾール
を前述したような臭化シアンまたは塩化シアンで
処理することによつて製造される。例えば、炭酸
カリウムの存在下において1−ベンゾイル−3−
(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−インダ
ゾール〔Rがメチルであり、R1がベンゾイルで
あり、Xが水素であり、mおよびnが2でありそ
してpが1である(11)〕およびクロロホルムの溶
液を臭化シアンで処理すると1−ベンゾイル−3
−(1−シアノ−4−ピペリジニル)−1H−イン
ダゾール〔Rがシアノであり、R1がベンゾイル
であり、Xが水素であり、mおよびnが2であり
そしてpが1である(1)〕が得られる。 R1がホルミル、アルカノイル、シクロアルキ
ルアルカノイル
【式】R2′OCOまた
はR5CO
(式中R2′,R5,X″,p″およびq′は前述した通
りである)である式(1)の1−置換1H−インダゾ
ールを製造するためには、1−未置換1H−イン
ダゾール(8)〔Rは前述した通りであり(但しRは
水素ではない)そしてX,m,nおよびpが前述
した通りである〕を、反応媒質の約還流温度の上
昇した温度で、それぞれホルミル、アルカノイル
またはシクロアルキルアルカノイルクロライド、
ブロマイドまたはアイオダイド、式 R2′OCOハロゲン、またはR5COハロゲン (式中、R2′,R5,X″,p″およびq′は前述した
通りでありそしてハロゲンは沃素、臭素または塩
素である)の化合物または相当する酸無水物で処
理する。例えば、Rがメチルである1H−インダ
ゾール(8)を反応混合物の還流温度で酢酸無水物で
処理するとR2がメチルである1−アセチル−1H
−インダゾール(14)が得られそしてRがメチルで
ある1H−インダゾール(8)を約100℃の反応温度で
塩化ベンゾイルで処理すると、R2がフエニルで
ある1−ベンゾイル−1H−インダゾール(14)が
得られる。 このようにする代りに、R1がホルミル、アル
カノイル、シクロアルキルアルカノイル、
りである)である式(1)の1−置換1H−インダゾ
ールを製造するためには、1−未置換1H−イン
ダゾール(8)〔Rは前述した通りであり(但しRは
水素ではない)そしてX,m,nおよびpが前述
した通りである〕を、反応媒質の約還流温度の上
昇した温度で、それぞれホルミル、アルカノイル
またはシクロアルキルアルカノイルクロライド、
ブロマイドまたはアイオダイド、式 R2′OCOハロゲン、またはR5COハロゲン (式中、R2′,R5,X″,p″およびq′は前述した
通りでありそしてハロゲンは沃素、臭素または塩
素である)の化合物または相当する酸無水物で処
理する。例えば、Rがメチルである1H−インダ
ゾール(8)を反応混合物の還流温度で酢酸無水物で
処理するとR2がメチルである1−アセチル−1H
−インダゾール(14)が得られそしてRがメチルで
ある1H−インダゾール(8)を約100℃の反応温度で
塩化ベンゾイルで処理すると、R2がフエニルで
ある1−ベンゾイル−1H−インダゾール(14)が
得られる。 このようにする代りに、R1がホルミル、アル
カノイル、シクロアルキルアルカノイル、
【式】R2OCOまたは
R5CO
(式中、R2,R5,X″,p″およびq′は前述した
通りである)である式(1)の1−置換インダゾール
の合成は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭
酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム好適には炭酸
カリウムのような酸補集剤の存在下においてジク
ロロメタンまたはトリクロロメタンのようなハロ
炭化水素中においてホルミル、シクロアルキルア
ルカノイルまたはアルカノイルハライドまたは式 R2′OCOハロゲンまたはR5COハロゲン (式中、R2′,R5,X″,p″およびq′は前述した
通りである)の化合物を1−未置換−1H−イン
ダゾール(8)と接触せしめることによつて達成され
る。反応は、適度の温度で容易に進行する。しか
しながら、変換を促進するために、上昇した温度
即ち反応媒質の還流温度が一般に使用される。 R1が
通りである)である式(1)の1−置換インダゾール
の合成は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭
酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム好適には炭酸
カリウムのような酸補集剤の存在下においてジク
ロロメタンまたはトリクロロメタンのようなハロ
炭化水素中においてホルミル、シクロアルキルア
ルカノイルまたはアルカノイルハライドまたは式 R2′OCOハロゲンまたはR5COハロゲン (式中、R2′,R5,X″,p″およびq′は前述した
通りである)の化合物を1−未置換−1H−イン
ダゾール(8)と接触せしめることによつて達成され
る。反応は、適度の温度で容易に進行する。しか
しながら、変換を促進するために、上昇した温度
即ち反応媒質の還流温度が一般に使用される。 R1が
【式】(式中、X″およ
びp″は前述した通りである)である1−置換1H
−インダゾール(11)を製造するためには、約80〜
150℃の範囲の上昇した温度(約100℃の反応温度
が好適)で1−未置換1H−インダゾール(8)を式 (式中、X″およびp″は前述した通りでありそ
してハロゲンは塩素または臭素である)のベンゼ
ンスルホニルハライドで処理する。 R1,X,m,nおよびpが前述した通りであ
りそしてRが水素である式(11)の1H−インダゾ
ールは、RがアルキルでありそしてR1,X,m,
nおよびpが前述した通りである3−(1−アル
キル−ピペリジニル)−または3−(1−アルキル
−ピロリジニル)−1H−インダゾール(11)をRが
シアノでありそしてR1,X,m,nおよびpが
前述した通りである3−(1−シアノピペリジニ
ル)−または3−(1−シアノピロリジニル)−1H
−インダゾール(11)に変換し次でシアノ基を除去
してRが水素でありそしてR1,X,m,nおよ
びpが前述した通りである式(11)の1H−インダ
ゾールにすることによつて、R1,X,m,nお
よびpが前述した通りでありそしてRがアルキル
である式(11)の1H−インダゾールから製造され
る。 Rがシアノである相当する1−シアノ化合物(1
1)へのRがアルキルである1−アルキルピペリジ
ン(11)または1−アルキルピロリジン(11)の変換
は、適当な溶剤中において炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウ
ムのような酸受容体の存在下においてアルキルピ
ペリジン(11)またはアルキルピロリジン(11)を臭
化シアンまたは塩化シアンのようなハロゲン化シ
アンで処理することによつて達成される。適当な
溶剤は、ジクロロメタン、トリクロロメタン、
1,2−ジクロロエタンなどのようなハロゲン化
炭化水素およびジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドおよ
びジメチルスルホキシドのような二極性の非プロ
トン性溶剤を包含する。臭化シアンは好適なハラ
イドでありそして炭酸カリウムを含有するジメチ
ルスルホキシドが好適な反応媒質である。変換温
度は臨界的でない。しかしながら、副反応を避け
るために、反応を約0〜30℃の間の低下された温
度で遂行することが好適である。約25℃の温度が
好適である。 Rがシアノである式(11)の化合物のシアノ基の
除去は、例えば水性酢酸のような水性有機酸また
は希塩酸または硫酸のような鉱酸を利用する在来
の加水分解条件下で実施することができる。 N−未置換1H−インダゾール即ちインダゾー
ルおよびピペリジン(またはピロリジン)窒素原
子の両方が未置換である式(18)の1H−インダゾ
ールは、式(15)(式中Xおよびpは前述した基か
ら選択されたものである)の適当に置換されたフ
ルオロベンゼンを式(16)(Rはホルミルまたはア
ルカノイルでありそしてハロゲンは塩素または臭
素である)のN−ホルミル−またはN−アルカノ
イル−(ピペリジニル)−または(ピロリジニル)
カルボニルハライドと縮合せしめ次いで得られた
(2−フルオロベンゾイル)ピペリジン(17)また
は(2−フルオロベンゾイル)ピロリジン(17)を
環化せしめて1H−インダゾール(18)にすること
を包含する種々な合成によつて製造することがで
きる。 フルオロベンゼン(15)とカルボニルハライド(1
6)との縮合は、米国特許第4355037号に記載され
ているようなフリーデル−クラフツ条件下で達成
される。1H−インダゾール(18)への(2−フル
オロベンゾイル)ピペリジン(17)または(2−フ
ルオロベンゾイル)ピロリジン(17)の環化は、上
昇した温度でアルカノール中でヒドラジン水化物
を使用して遂行される。この条件下において、ピ
ペリジンまたはピロリジン環のN−ホルミルまた
はN−アルカノイル基は除去される。適当なアル
カノールは、エタノール、2−プロパノール、1
−ブタノール、3−ペンタノールなどを包含す
る。1−ブタノールが好適である。反応媒質の沸
点の環化温度もまた好適である。 インダゾールおよび(または)ピペリジンまた
はピロリジン窒素原子において置換された本発明
の3−(4−ピペリジニル)−1H−インダゾール
および3−(3−ピロリジニル)−1H−インダゾ
ールの製造のために必要なプレカーサーである3
−(3−ハロアルキル)−6−フルオロ−1,2−
ベンズイソキサゾール、4,4−ビス(4−フル
オロフエニル)ブチルハライド、3−(フエニル
スルホニルアルキル)インドールおよび3−(ア
ルキルフエニルスルホニルアルキル)−インドー
ル、1−(3−ハロアルキル)1,2−ジヒドロ
−2H−ベンズイミダゾール−2−オンおよび4
−フルオロベンゾイルアルキルハライドエチレン
グリコールケタールの合成は、米国特許第
4352811号に記載されている。 本発明の3−(ピペリジニル)−および3−(ピ
ロリジニル)−1H−インダゾールは、哺乳動物に
おける抗精神病応答を誘発する能力のために、精
神病を治療するのに有用である。 抗精神病活性は、P.プロタイス等
〔Psychopharmacol.50巻1頁(1976年)〕および
B.コスタール〔Eur.J.Pharmacol.50巻39頁
(1978年)〕によつて記載されている方法と同様な
方法によるよじ登りマウス試験において測定され
る。 被試験動物であるCK−1雄マウス(23〜27g)
を標準実験室条件下で集団収容する。マウスを
個々に金網かご(4″×4″×10″)に入れそして1
時間新しい環境に適合させそして探索させる。 次にアポモルフインを、すべての被試験動物が
30分よじ登りするような量である1.5mg/Kgを皮
下的に注射する。抗精神病活性について試験され
る化合物を、10mg/Kgのスクリーニング使用量で
アポモルフイン挑戦に先立つ30分前に腹腔内的に
注射する。 よじ登りの評価に対して、次の基準によつてア
ポモルフイン投与後10,20および30分において3
回の読みを行う。 よじ登り挙動 評 点 マウス 底部に4本の足(よじ登らない) 0 壁上に2本の足(後足で立つ) 1 壁上に4本の足(十分によじ登る) 2 アポモルフインの注射前に絶えずよじ登るマウ
スは捨てる。 十分に進展したアポモルフインよじ登りの場合
においては、動物は静止よりむしろ長時間にわた
つてかご壁にぶら下がる。対照的に、単なるモー
ター刺激によるよじ登りは普通僅かに数秒にすぎ
ない。 よじ登り評点を個々に総計(最大評点:3回の
読みにわたつて一匹のマウス当り6)しそして比
較対照群(腹腔内的にベヒクル−皮下的にアポモ
ルフイン)の全評点を100%に定める。本発明の
3−(ピペリジニル)−1H−インダゾールおよび
3−(ピロリジニル)−1H−インダゾールの若干
ならびに標準抗精神病剤の線状回帰分析によつて
計算したED50値(信頼限界95%)を第2表に示
す。
−インダゾール(11)を製造するためには、約80〜
150℃の範囲の上昇した温度(約100℃の反応温度
が好適)で1−未置換1H−インダゾール(8)を式 (式中、X″およびp″は前述した通りでありそ
してハロゲンは塩素または臭素である)のベンゼ
ンスルホニルハライドで処理する。 R1,X,m,nおよびpが前述した通りであ
りそしてRが水素である式(11)の1H−インダゾ
ールは、RがアルキルでありそしてR1,X,m,
nおよびpが前述した通りである3−(1−アル
キル−ピペリジニル)−または3−(1−アルキル
−ピロリジニル)−1H−インダゾール(11)をRが
シアノでありそしてR1,X,m,nおよびpが
前述した通りである3−(1−シアノピペリジニ
ル)−または3−(1−シアノピロリジニル)−1H
−インダゾール(11)に変換し次でシアノ基を除去
してRが水素でありそしてR1,X,m,nおよ
びpが前述した通りである式(11)の1H−インダ
ゾールにすることによつて、R1,X,m,nお
よびpが前述した通りでありそしてRがアルキル
である式(11)の1H−インダゾールから製造され
る。 Rがシアノである相当する1−シアノ化合物(1
1)へのRがアルキルである1−アルキルピペリジ
ン(11)または1−アルキルピロリジン(11)の変換
は、適当な溶剤中において炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウ
ムのような酸受容体の存在下においてアルキルピ
ペリジン(11)またはアルキルピロリジン(11)を臭
化シアンまたは塩化シアンのようなハロゲン化シ
アンで処理することによつて達成される。適当な
溶剤は、ジクロロメタン、トリクロロメタン、
1,2−ジクロロエタンなどのようなハロゲン化
炭化水素およびジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドおよ
びジメチルスルホキシドのような二極性の非プロ
トン性溶剤を包含する。臭化シアンは好適なハラ
イドでありそして炭酸カリウムを含有するジメチ
ルスルホキシドが好適な反応媒質である。変換温
度は臨界的でない。しかしながら、副反応を避け
るために、反応を約0〜30℃の間の低下された温
度で遂行することが好適である。約25℃の温度が
好適である。 Rがシアノである式(11)の化合物のシアノ基の
除去は、例えば水性酢酸のような水性有機酸また
は希塩酸または硫酸のような鉱酸を利用する在来
の加水分解条件下で実施することができる。 N−未置換1H−インダゾール即ちインダゾー
ルおよびピペリジン(またはピロリジン)窒素原
子の両方が未置換である式(18)の1H−インダゾ
ールは、式(15)(式中Xおよびpは前述した基か
ら選択されたものである)の適当に置換されたフ
ルオロベンゼンを式(16)(Rはホルミルまたはア
ルカノイルでありそしてハロゲンは塩素または臭
素である)のN−ホルミル−またはN−アルカノ
イル−(ピペリジニル)−または(ピロリジニル)
カルボニルハライドと縮合せしめ次いで得られた
(2−フルオロベンゾイル)ピペリジン(17)また
は(2−フルオロベンゾイル)ピロリジン(17)を
環化せしめて1H−インダゾール(18)にすること
を包含する種々な合成によつて製造することがで
きる。 フルオロベンゼン(15)とカルボニルハライド(1
6)との縮合は、米国特許第4355037号に記載され
ているようなフリーデル−クラフツ条件下で達成
される。1H−インダゾール(18)への(2−フル
オロベンゾイル)ピペリジン(17)または(2−フ
ルオロベンゾイル)ピロリジン(17)の環化は、上
昇した温度でアルカノール中でヒドラジン水化物
を使用して遂行される。この条件下において、ピ
ペリジンまたはピロリジン環のN−ホルミルまた
はN−アルカノイル基は除去される。適当なアル
カノールは、エタノール、2−プロパノール、1
−ブタノール、3−ペンタノールなどを包含す
る。1−ブタノールが好適である。反応媒質の沸
点の環化温度もまた好適である。 インダゾールおよび(または)ピペリジンまた
はピロリジン窒素原子において置換された本発明
の3−(4−ピペリジニル)−1H−インダゾール
および3−(3−ピロリジニル)−1H−インダゾ
ールの製造のために必要なプレカーサーである3
−(3−ハロアルキル)−6−フルオロ−1,2−
ベンズイソキサゾール、4,4−ビス(4−フル
オロフエニル)ブチルハライド、3−(フエニル
スルホニルアルキル)インドールおよび3−(ア
ルキルフエニルスルホニルアルキル)−インドー
ル、1−(3−ハロアルキル)1,2−ジヒドロ
−2H−ベンズイミダゾール−2−オンおよび4
−フルオロベンゾイルアルキルハライドエチレン
グリコールケタールの合成は、米国特許第
4352811号に記載されている。 本発明の3−(ピペリジニル)−および3−(ピ
ロリジニル)−1H−インダゾールは、哺乳動物に
おける抗精神病応答を誘発する能力のために、精
神病を治療するのに有用である。 抗精神病活性は、P.プロタイス等
〔Psychopharmacol.50巻1頁(1976年)〕および
B.コスタール〔Eur.J.Pharmacol.50巻39頁
(1978年)〕によつて記載されている方法と同様な
方法によるよじ登りマウス試験において測定され
る。 被試験動物であるCK−1雄マウス(23〜27g)
を標準実験室条件下で集団収容する。マウスを
個々に金網かご(4″×4″×10″)に入れそして1
時間新しい環境に適合させそして探索させる。 次にアポモルフインを、すべての被試験動物が
30分よじ登りするような量である1.5mg/Kgを皮
下的に注射する。抗精神病活性について試験され
る化合物を、10mg/Kgのスクリーニング使用量で
アポモルフイン挑戦に先立つ30分前に腹腔内的に
注射する。 よじ登りの評価に対して、次の基準によつてア
ポモルフイン投与後10,20および30分において3
回の読みを行う。 よじ登り挙動 評 点 マウス 底部に4本の足(よじ登らない) 0 壁上に2本の足(後足で立つ) 1 壁上に4本の足(十分によじ登る) 2 アポモルフインの注射前に絶えずよじ登るマウ
スは捨てる。 十分に進展したアポモルフインよじ登りの場合
においては、動物は静止よりむしろ長時間にわた
つてかご壁にぶら下がる。対照的に、単なるモー
ター刺激によるよじ登りは普通僅かに数秒にすぎ
ない。 よじ登り評点を個々に総計(最大評点:3回の
読みにわたつて一匹のマウス当り6)しそして比
較対照群(腹腔内的にベヒクル−皮下的にアポモ
ルフイン)の全評点を100%に定める。本発明の
3−(ピペリジニル)−1H−インダゾールおよび
3−(ピロリジニル)−1H−インダゾールの若干
ならびに標準抗精神病剤の線状回帰分析によつて
計算したED50値(信頼限界95%)を第2表に示
す。
【表】
抗精神病応答は、3−(ピペリジニル)−および
3−(ピロリジニル)−1H−インダゾールを、こ
のような処理を必要とする患者に1日について体
重1Kg当り0.01〜50mg/Kgの有効な経口的、非経
口的または静脈内的使用量として投与した場合に
達成される。特に好適な有効量は1日について体
重1Kg当り約25mg/Kgである。しかしながら、特
定の使用量範囲は、個々の必要性および前述した
化合物を投与または管理する人の専門的判断によ
つて調整されねばならないことは理解されるべき
である。更に、本明細書に示した使用量は単に例
示でありそしてこれらはどのような程度において
も本発明の範囲または実施を制限するものでない
ことは理解されるべきである。 本発明の3−(ピペリジニル)−および3−(ピ
ロリジニル)−1H−インダゾールは、哺乳動物に
おける苦痛を軽減する能力のために鎮痛剤として
有用である。鎮痛有用性は、鎮痛剤に対する標準
試験であるマウスにおけるフエニル−p−キノン
もだえ試験において照明される。〔Proc.Soc.
Exptl.Biol.Med.95巻729頁(1957年)〕。このよう
に、例えば、この試験において得られるマウスに
おけるもだえの約50%阻止を行う皮下的使用量
(ED50)は次の通りである。
3−(ピロリジニル)−1H−インダゾールを、こ
のような処理を必要とする患者に1日について体
重1Kg当り0.01〜50mg/Kgの有効な経口的、非経
口的または静脈内的使用量として投与した場合に
達成される。特に好適な有効量は1日について体
重1Kg当り約25mg/Kgである。しかしながら、特
定の使用量範囲は、個々の必要性および前述した
化合物を投与または管理する人の専門的判断によ
つて調整されねばならないことは理解されるべき
である。更に、本明細書に示した使用量は単に例
示でありそしてこれらはどのような程度において
も本発明の範囲または実施を制限するものでない
ことは理解されるべきである。 本発明の3−(ピペリジニル)−および3−(ピ
ロリジニル)−1H−インダゾールは、哺乳動物に
おける苦痛を軽減する能力のために鎮痛剤として
有用である。鎮痛有用性は、鎮痛剤に対する標準
試験であるマウスにおけるフエニル−p−キノン
もだえ試験において照明される。〔Proc.Soc.
Exptl.Biol.Med.95巻729頁(1957年)〕。このよう
に、例えば、この試験において得られるマウスに
おけるもだえの約50%阻止を行う皮下的使用量
(ED50)は次の通りである。
【表】
鎮痛作用は、本発明の3−(ピペリジニル)−お
よび3−(ピロリジニル)−1H−インダゾールを、
このような処理を必要とする患者に1日について
体重1Kg当り0.01〜100mg/Kgの有効な経口的、
非経口的または静脈内使用量として投与した場合
に達成される。特に有効な量は、1日について体
重1Kg当り約25mg/Kgである。しかしながら、特
定の患者に対しては特定の使用量範囲は個々の必
要性および前述した化合物を管理および投与する
人の専門的判断によつて調整しなけらばならない
ということは理解されるべきである。更に、本明
細書に記載した使用量は単に例示でありそしてこ
れらはどのような程度においても本発明の範囲ま
たは実施を制限するものでないことは理解される
べきである。 本発明の化合物は次のものを包含する。 (a) 3−(3−ピロリジニル)−1H−インダゾー
ル (b) 3−(1−プロペニル−4−ピペリジニル)−
1H−インダゾール (c) 3−(4−シクロプロピルメチル−3−ピペ
リジニル)−6−メチル−1−(2−ピリミジニ
ル)−1H−インダゾール (d) 3−〔1−ブチル−3−ピロリジニル〕−4−
メトキシ−1−(2−ピリジニル)−1H−イン
ダゾール (e) 3−(1−シアノメチル−3−ピペリジニル)
−7−トリフルオロメチル−1H−インダゾー
ル (f) 1−(4−フルオロベンゾイル)−3−〔4−
ピペリジニル〕−5−ニトロ−1H−インダゾー
ル (g) 3−(1−アセチル−4−ピペリジニル)−4
−アミノ−1−(4−フルオロベンゾイルエチ
ル)−1H−インダゾール (h) 3−〔1−(1−メチルインドール−3−プロ
ピル)−3−ピペリジニル〕−1H−インダゾー
ル (i) 1−ホルミル−3−(1−ホルミル−4−ピ
ペリジニル)−1H−インダゾール (j) 5,6−ジクロロ−3−〔1−(4−フルオロ
ベンゾイルプロピル)−4−ピペリジニル〕−1
−(プロペン−1−イル)−1H−インダゾール (k) 1−シアノ−3−〔1−(4−フルオロベンゾ
イルプロピル)−3−ピロリジニル〕−1H−イ
ンダゾールエチレンケタール (l) 1−シアノメチル−3−〔1−(6−フルオロ
−1,2−ベンズイソキサゾール−3−プロピ
ル)−3−ピペリジニル〕−1H−インダゾール (m) 3−(1−フエノキシカルボニル−4−ピペ
リジニル)−1−(4−ピコリノイル)−1H−イ
ンダゾール (n) 3−{1−〔1,3−ジヒドロ−3−メチル−
2−オキソ−2H−ベンズイミダゾール−1−
イルプロピル〕−4−ピペリジニル}−1−(2
−チアゾリルカルボニル)−1H−インダゾール (o) 3−{1−(3−フエニルプロピル)−4−ピ
ペリジニル}−1H−インダゾール (p) 3−〔1−(1−メチルインドール−3−プロ
ピル)−3−ピペリジニル〕−1H−インダゾー
ル 本発明の化合物の有効な量は、種々な方法の何
れかによつて、例えばカプセルまたは錠剤として
経口的に、滅菌溶液または懸濁液の形態で非経口
的におよびある場合においては滅菌溶液の形態で
静脈内的に投与することができる。本発明の3−
(ピペリジニル)−および3−(ピロリジニル)−
1H−インダゾールは、それ自体有効であるけれ
ども、安定性、便利性または結晶化、増大した溶
解性などの目的で薬学的に許容し得る付加塩の形
態で処方および投与することができる。 好適な薬学的に許容し得る付加塩は、鉱酸例え
ば塩酸、硫酸、硝酸などの塩、例えば酢酸プロピ
オン酸などのような一塩基性カルボン酸の塩、例
えばマレイン酸、フマール酸などのような二塩基
性酸の塩および例えばカルボキシ琥珀酸、枸櫞酸
などのような三塩基カルボン酸の塩を包含する。 本発明の化合物の有効な量は、例えば不活性希
釈剤または可食担体と共に経口的に投与すること
ができる。これらは、ゼラチンカプセルに封入ま
たは錠剤に圧搾することができる。経口的治療投
与の目的に対して、前述した化合物を賦形剤と混
合しそして錠剤、トローチ、カプセル、エリキサ
ー、懸濁液、シロツプ、ウエハース、チユーイン
ガムなどの形態で使用することができる。これら
の製剤は、活性化合物少なくとも0.5%含有しな
ければならないが、これは特定の形態によつて変
化することができそして有利には単位重量の4〜
約70%であり得る。このような組成物における活
性化合物の量は、適当な使用量が得られるような
量である。本発明による好適な組成物および製剤
は、経口使用単位形態が活性化合物1.0〜300mgを
含有するように製造される。 錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、ま
た、次の成分を含有し得る。結合剤例えば微小結
晶性セルローズ、トラガントゴムまたはゼラチ
ン、賦形剤例えば殿粉またはラクトーズ、崩壊剤
例えばアルギン酸、玉蜀黍殿粉など、潤滑剤例え
ばステアリン酸マグネシウム、滑走剤例えばコロ
イド状二酸化珪素、および甘味剤例えばシユクロ
ーズまたはサツカリンまたは風味剤例えば薄荷、
サリチル酸メチルまたは風味剤を加えることがで
きる。使用単位形態がカプセルである場合は、そ
れは、前述した型の物質以外に、脂肪油のような
液状担体を含有し得る。他の使用単位形態は、例
えば被膜のような使用単位の物理的形態を変性す
る他の種々な物質を含有し得る。このように、錠
剤またはピルは糖、シエラツクまたは他のエンテ
リツク被覆剤で被覆することができる。シロツプ
は、活性化合物以外に甘味剤としてのシユクロー
ズ、ある防腐剤、染料および着色剤および風味剤
を含有し得る。これらの種々な組成物の製造に使
用される物質は、薬学的に純粋でありそして使用
される量において非毒性でなければならない。非
経口的治療投与の目的に対しては、本発明の活性
化合物を溶液または懸濁液に混合することができ
る。これらの製剤は、活性化合物少なくとも0.1
%を含有しなければならない。しかしながら、こ
れらの量は製剤の重量の0.5〜約50%の間に変化
し得る。このような組成物中の活性化合物の量
は、適当な使用量が得られるような量である。本
発明による好適な組成物および製剤は、非経口的
使用単位が活性化合物0.5〜100mgを含有するよう
に製造される。 溶液または懸濁液は、また、次の成分を含有し
得る。滅菌希釈剤例えば注射用水、生理的食塩溶
液、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセ
リン、プロピレングリコールまたは他の合成溶
剤、抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチ
ルパラベン、酸化防止剤例えばアスコルビン酸ま
たは酸性亜硫酸ナトリウムキレート化剤例えばエ
チレンジアミン四酢酸、緩衝剤例えば酢酸塩、枸
櫞酸塩または燐酸塩緩衝剤および塩化ナトリウム
またはデキストローズのような緊張性を調節する
添加剤。非経口的製剤は、アンプル、使い捨て注
射器、またはガラスまたはプラスチツクから製造
した多数使用バイアルに封入することができる。 以下の例は、単に説明の目的のためにのみ示す
ものであつて本発明を限定するものとして解釈さ
れるべきではない。温度はすべて℃で示す。 例 1 4−(2−フルオロベンゾイル)−1−メチルピ
ペリジン塩酸塩 テトラヒドロフラン25ml中のマグネシウム片
7.6gの懸濁液に、攪拌しながら窒素下で臭化エ
チル数滴を加える。反応開始後、テトラヒドロフ
ラン125ml中のN−メチル−4−クロロピペリジ
ン約50.0gをおだやかな還流を維持するような速
度で滴加する。反応混合物を更に1時間還流下で
加熱する。テトラヒドロフラン30ml中のo−フル
オロベンゾニトリル37.2gの溶液を滴加する。添
加完了後、反応混合物を2時間還流下で加熱しそ
して室温で一夜攪拌する。反応混合物を氷水1200
ml中の塩化アンモニウム85gの溶液に注加しそし
て蒸気浴上で3時間加熱する。混合物を冷却し、
ベンゼン(3×250ml)で抽出し、そして無水の
硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤を減圧下で除
去して油を得る。この油の一部1.0gをエーテル
に溶解しそしてエーテル性塩化水素の溶液を加え
る。沈澱を集め、乾燥しそしてエタノール−エー
テルから2回再結晶せしめて生成物0.5g(42%)
を得る。融点167〜169℃。 C13H17ClFNOに対する元素分析値: C H N F 計算値:60.58% 6.65% 5.43% 7.37% 実験値:60.30% 6.78% 5.43% 7.59% 例 2 1−フエノキシカルボニル−4−(2−フルオ
ロベンゾイル)ピペリジン トルエン750ml中の4−(2−フルオロベンゾイ
ル)−1−メチルピペリジン57.5gおよび炭酸カ
リウム68.7gの溶液に、攪拌しながら、フエニル
クロロホルメート47gを加える。反応混合物を5
時間還流下で加熱し、室温に冷却し、過しそし
て溶剤を減圧下で除去して油を得る。この油をヘ
キサンと共にすりつぶして生成物48.6g(46%)
を得る。生成物1.0gをエタノール−水から再結
晶(2×)して分析用試料を得る。融点95〜96
℃。 C19H18FNO3に対する元素分析値: C H N F 計算値:69.71% 5.54% 4.28% 5.81% 実験値:69.45% 5.67% 4.13% 6.10% 例 3 4−(2−フルオロベンゾイル)ピペリジン塩
酸塩 1−フエノキシカルボニル−4−(2−フルオ
ロベンゾイル)ピペリジン40.5g、エタノール
500mlおよび30%水酸化カリウム溶液500mlの溶液
を、僅かに還流以下の温度で一夜攪拌する。反応
温度を室温に冷却し、水250mlでうすめそしてエ
タノールを減圧下で部分的に除去する。水性懸濁
液をエーテル(2×150ml)で抽出しそしてエー
テルフラクシヨンを次に1N塩酸(2×200mm)で
抽出する。水溶液を25%水酸化ナトリウム溶液で
塩基性にし、エーテル(2×150ml)で抽出しそ
して無水の硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤を
減圧下で除去して油を得る。この油を最小量のエ
タノールに溶解しそしてエーテル性塩化水素の溶
液を沈澱が形成されるまで滴加する。固体を集め
そして乾燥して生成物9.7g(40%)を得る。エ
タノール−エーテルから2回再結晶せしめて分析
用の試料を得る。融点185〜187℃。 C12H15ClFNOに対する元素分析値: C H N F 計算値:59.14% 6.20% 5.74% 7.80% 実験値:58.90% 6.36% 5.50% 7.56% 例 4 3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−
インダゾール オートクレーブに4−(2−フルオロベンゾイ
ル)−1−メチルピペリジン10.0gおよびヒドラ
ジン水化物14mlを充填する。反応混合物を150℃
で20時間加熱し、冷却しそして水に注加する。得
られた固体を集める。固体をトルエンから2回再
結晶せしめて生成物2.4g(23.7%)を得る。融
点168〜170℃。 C13H17N3に対する元素分析値: C H N 計算値:72.52% 7.96% 19.52% 実験値:72.60% 8.04% 19.51% 例 5 3−{1−〔4,4−ビス(4−フルオロフエニ
ル)−1−ブチル〕−4−ピペリジニル}−1H−
インダゾール 4−(2−フルオロベンゾイル)ピペリジン
10.0g、炭酸カリウム16.9g、4−クロロ−1,
1−ビス(4−フルオロフエニル)ブタン28.8
g、ジメチルホルムアミド250mlおよび沃化カリ
ウムの数個の結晶の混合物を、攪拌下で8時間
90°に加熱する。反応混合物を水に注加しそして
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液を水で
洗滌し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそし
て溶剤を真空除去して油を得る。この油をエーテ
ルに溶解しそして蓚酸を加える。エタノールから
得られた固体を再結晶して1−〔4,4−ビス
(4−フルオロフエニル)−1−ブチル〕−4−(2
−フルオロベンゾイル)ピペリジン蓚酸塩10.6g
(34.6%)を得る。融点179〜181℃。 1−〔4,4−ビス(4−フルオロフエニル)−
1−ブチル〕−4−(2−フルオロベンゾイル)−
ピペリジン8.0gおよびヒドラジン水化物110mlの
溶液を、オートクレーブ中で攪拌しながら20時間
150°に加熱する。得られた固体を水でうすめそし
て混合物をジクロロメタンで抽出する。ジクロロ
メタンを真空蒸発して固定を得る。この固体をト
ルエンから再結晶せしめて生成物3.8g(47.4%)
を得る。融点154〜156℃。 C28H29F2N3に対する元素分析値: C H N 計算値:75.48% 6.56% 9.43% 実験値:75.29% 6.59% 9.40% 例 6 1−エチル−3−(1−メチル−4−ピペリジ
ニル)−1H−インダゾール臭化水素酸塩 ジメチルホルムアミド50ml中の水素化ナトリウ
ム0.86g(50%油懸濁液)の攪拌懸濁液に、熱ジ
メチルホルムアミド15ml中の3−(1−メチル−
4−ピペリジニル)−1H−インダゾール3.0gを
滴加する。反応混合物を周囲温度で攪拌しそして
ジメチルホルムアミド10ml中の臭化エチル1.34ml
を滴加する。反応混合物を周囲温度で一夜攪拌し
そして水中に注加する。水性懸濁液を酢酸エチル
(2×100ml)で抽出する。抽出液を合し、水で洗
滌し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして
溶剤を真空蒸発して油を得る。この油を最小量の
エタノール−エーテルに溶解しそしてエーテル−
臭化水素の飽和溶液を加える。塩をエタノール−
エーテルから再結晶して生成物2.4g(52.8%)
を得る。融点240〜242℃。 C15H21N3HBrに対する元素分析値: C H N 計算値:55.56% 6.84% 12.96% 実験値:55.39% 6.68% 12.59% 例 7 1−〔4−ニトロ−1−フエニル〕−3−(1−
メチル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾー
ル塩酸塩 水酸化ナトリウム0.86g(50%油分散液)の窒
素下における攪拌懸濁液に、熱ジメチルホルムア
ミド25mlに溶解した3−(1−メチル−4−ピペ
リジニル)−1H−インダゾール3.2gを滴加する。
添加完了後に、反応混合物を周囲温度で1時間攪
拌しそして次に1−フルオロ−4−ニトロベンゼ
ン2.2gを滴加する。反応混合物を周囲温度で16
時間攪拌しそして次に水に注加する。得られた固
体を集めそして乾燥する。固体を無水のエタノー
ルに溶解しそして溶液を飽和塩化水素/エーテル
溶液で処理して塩を沈澱させる。塩をエタノール
−エーテルから2回再結晶せしめて生成物3.0g
(52%)を得る。融点272〜274℃。 C19H20N4O2・HClに対する元素分析値: C H N 計算値:61.20% 5.68% 15.03% 実験値:61.09% 5.70% 14.82% 例 8 1−〔3−(ジメチルアミノ)プロピル〕−3−
(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−イン
ダゾールジフマール酸塩 窒素下でジメチルホルムアミド30ml中の水素化
ナトリウム1.15g(50%油分散液)の攪拌懸濁液
に、熱ジメチルホルムアミド30mlに溶解した3−
(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−インダ
ゾール4.3gを滴加する。周囲温度で1時間攪拌
した後に、トルエン30ml中のジメチルアミノプロ
ピルクロライド3.3gの溶液を滴加する。次に、
反応混合物を1時間60°で加熱しそして次に周囲
温度で16時間攪拌する。反応混合物を水に注加し
そして水性懸濁液を酢酸エチル(3×150ml)で
抽出する。有機抽出液を合し、水、塩水で洗滌
し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶
剤を真空蒸発して油を得る。この油をアセトニト
リル25mlに溶解しそしてフマール酸4.6gを加え
る。混合物を蒸気浴上で約15分加温しそして次に
周囲温度で15時間放置する。得られた固体を過
しそして冷却(約5°)しながらジメチルホルムア
ミドから再結晶(3回)せしめて生成物1.4g
(18.7%)を得る。融点161〜163℃。 C18H28N4・2C4H4O4に対する元素分析値: C H N 計算値:58.61% 6.81% 10.52% 実験値:58.82% 6.91% 11.51% 例 9 1−(4−トリフルオロメチル−1−フエニル)
−3−(1−メチル−4−ピペリジニル−1H−
インダゾール塩酸塩 窒素下におけるジメチルホルムアミド30ml中の
水素化ナトリウム1.15g(50%油分散液)の攪拌
懸濁液に、ジメチルホルムアミド30mlに溶解した
3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−イ
ンダゾール4.3gを滴加する。反応混合物を周囲
温度で1時間攪拌しそして次に4−フルオロベン
ゾトリフルオライド3.9gを加える。温度を90°に
上昇させそしてこの温度に16時間保持する。反応
混合物を水に注加しそして水性懸濁液を酢酸エチ
ル(2×150ml)で抽出する。抽出液を合し、水、
塩水で洗滌し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥
しそして溶剤を真空除去して油を得る。この油を
エーテルに溶解しそして飽和エーテル−塩化水素
溶液に加えて塩を沈澱させる。イソプロパノール
−エーテルから再結晶(2回)せしめて生成物
3.3g(41.7%)を得る。融点221〜223℃。 C20H20F3N3・HClに対する元素分析値: C H N 計算値:60.68% 5.34% 10.62% 実験値:60.86% 5.55% 10.62% 例 10 1−ヒドロキシメチル−3−(1−メチル−4
−ピペリジニル)−1H−インダゾール パラホルムアルデヒド0.52g、3−(1−メチ
ル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール3.0
g、エタノール15mlおよび5%水性水酸化ナトリ
ウム0.34mlの溶液を3時間還流する。エタノール
を真空除去しそして残留物を水でうすめる。水性
懸濁液をジクロロメタン(2×50ml)で抽出しそ
して合した抽出液を水で洗滌しそして無水の硫酸
マグネシウム上で乾燥する。ジクロロメタンを真
空蒸発して油を得、これを放置によつて結晶化す
る。固体を酢酸エチルから2回再結晶せしめて生
成物1.3g(57.8%)を得る。融点128〜130℃。 C14H19N3Oに対する元素分析値: C H N 計算値:68.54% 7.81% 17.13% 実験値:68.41% 7.81% 17.24% 例 11 1−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソキサ
ゾール−3−プロピル)−(1−メチル−4−ピ
ペリジニル)−1H−インダゾールマレイン酸塩 窒素下のジメチルホルムアミド45ml中の水素化
ナトリウム0.8g(50%油分散液)の攪拌懸濁液
に、熱ジメチルホルムアミド50mlに溶解した3−
(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−インダ
ゾール3.9gを滴加する。反応混合物を周囲温度
で45分攪拌しそして次に3−(3−クロロプロプ
−1−イル)−6−フルオロ−1,2−ベンズイ
ソキサゾール3.9gを加える。反応混合物を周囲
温度で一夜攪拌し(約16時間)そして次に水に注
加する。水性懸濁液をエーテルで抽出しそしてエ
ーテル抽出液を水で洗滌し、無水の硫酸ナトリウ
ムム上で乾燥しそして過する。エーテル溶液を
エタノール10mlに懸濁したマレイン酸2.0gで処
理して油を得る。上澄エーテル溶液を傾瀉分離し
そして油を酢酸エチルと共にすりつぶして固体を
得る。この固体を酢酸エチルから再結晶せしめて
生成物3.0g(43%)を得る。融点127〜129℃。 C23H25FN4O・C4H4O4に対する元素分析値: C H N 計算値:63.77% 5.75% 11.02% 実験値:63.55% 5.71% 11.15% 例 12 1−シクロプロピルメチル−3−(1−メチル
−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール臭化
水素酸塩 ジメチルホルムアミド65ml中の水素化ナトリウ
ム1.19g(50%油分散液)の攪拌混合物に、ジメ
チルホルムアミド20ml中の3−(1−メチル−4
−ピペリジニル)−1H−インダゾール4.0gを滴
加する。混合物を周囲温度で1時間攪拌しそして
次にジメチルホルムアミド10ml中のクロロメチル
シクロプロパン1.40gを滴加する。反応混合物を
周囲温度で21/2日攪拌する。反応混合物を水で
急冷し、酢酸エチルで抽出し、水で洗滌し、無水
の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を真空
除去して油を得る。この油をエーテルに溶解しそ
して飽和臭化水素/エーテル溶液を滴加して塩を
沈澱させるこの塩をトルエンおよび酢酸エチルか
ら再結晶せしめて生成物2.8g(32%)を得る。
融点177〜179℃。 C17H23N3・HBrに対する元素分析値: C H N 計算値:58.29% 6.86% 12.00% 実験値:58.20% 6.59% 11.82% 例 13 1−フエニル−3−(1−メチル−4−ピペリ
ジニル)−1H−インダゾール臭化水素酸塩 窒素下におけるジメチルホルムアミド50ml中の
水素化ナトリウム0.86g(50%油分散液)の攪拌
懸濁液に、熱ジメチルホルムアミド15ml中に溶解
した3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H
−インダゾール3.0gを滴加する。周囲温度で1
時間攪拌した後、ジメチルホルムアミド5ml中の
臭化ベンジル2.6gを加える。反応混合物を周囲
温度で15時間攪拌しそして次に水に注加する。水
性混合物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽
出液を水、塩水で洗滌しそして無水の硫酸ナトリ
ウム上で乾燥する。酢酸エチルを真空蒸発して油
を得る。この油をエーテルに溶解しそして溶液に
ガス状臭化水素を通して油状物質を得る。この油
状物質を沸騰酢酸エチルと共にすりつぶす。固体
を集めそして無水エタノールから再結晶せしめて
生成物2.4g(44.3%)を得る。融点218〜220℃。 C20H23N3・HBrに対する元素分析値: C H N 計算値:62.18% 6.00% 10.88% 実験値:62.13% 6.24% 10.87% 例 14 1−フエネチル−3−(1−メチル−4−ピペ
リジニル)−1H−インダゾール臭化水素酸塩 ジメチルホルムアミド50ml中の水素化ナトリウ
ム0.86g(50%油分散液)の攪拌混合物に、熱ジ
メチルホルムアミド15ml中の3−(1−メチル−
4−ピペリジニル)−1H−インダゾール3.0gを
滴加する。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌し
そしてジメチルホルムアミド10ml中の(2−ブロ
モエチル)ベンゼン3.33gの溶液を滴加する。反
応混合物を周囲温度で21/2日攪拌し、0°に冷却
しそして水を滴加する。混合物を酢酸エチルで抽
出し、水で洗滌し、無水の硫酸マグネシウム上で
乾燥しそして溶剤を真空除去して油を得る。この
油をエーテルに溶解しそして飽和ブロマイド/エ
ーテル溶液を滴加する。得られた固体をエタノー
ルから2回再結晶せしめて生成物2.0g(36%)
を得る。融点163〜164℃。 C21H25N3・HBrに対する元素分析値: C H N 計算値:63.00% 6.50% 10.50% 実験値:62.93% 6.58% 10.55% 例 15 1−アセチル−3−(1−メチル−4−ピペリ
ジニル)−1H−インダゾール塩酸塩 3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−
インダゾール2.0g、酢酸無水物20mlおよびピリ
ジン数滴の混合物を2時間還流下で攪拌する。大
部分の酢酸無水物を真空蒸発しそして得られた溶
液を水80mlに注加する。溶液を水酸化アンモニウ
ム溶液で塩基性にする。白色の固体が沈澱する。
この固体を集め、乾燥しそしてエーテルに溶解す
る。飽和エーテル−塩化水素溶液を加える。塩を
冷メタノールからエーテルで再沈澱して生成物
1.6g(60.5%)を得る。融点238〜239℃。 C15H19N3O・HClに対する元素分析値: C H N 計算値:61.32% 6.86% 14.30% 実験値:61.08% 6.76% 14.32% 例 16 1−ベンゾイル−3−(1−メチル−4−ピペ
リジニル)−1H−インダゾール塩酸塩 3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−
インダゾール3.0gおよび塩化ベンゾイル3.2mlの
混合物を100℃で2時間加熱する。得られた固体
をエーテルと共にすりつぶしそして集める。塩を
エタノール−エーテルから2回再結晶せしめて生
成物3.1g(62.2%)を得る。融点234〜236℃。 C20H21N3O・HClに対する元素分析値: C H N 計算値:67.50% 6.23% 11.81% 実験値:67.22% 6.15% 11.82% 例 17 3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1−ト
リクロロエトキシカルボニル−1H−インダゾ
ール塩酸塩 トリクロロエチルクロロホルメート2.3g、炭
酸カリウム3.0g、3−(1−メチル−4−ピペリ
ジニル)−1H−インダゾール2.1gおよびクロロ
ホルムの混合物を16時間還流下で加熱する。反応
混合物を冷却し、過しそして液を真空濃縮し
て固体を得る。この固体を酢酸エチルと共にすり
つぶし、集めそしてエタノールから再結晶せしめ
て生成物3.9g(91%)を得る。融点190〜192℃。 C16H18Cl3N3O2・HClに対する元素分析値: C H N 計算値:44.99% 4.48% 9.85% 実験値:44.64% 4.46% 9.84% 例 18 1−フエニルスルホニル−3−(1−メチル−
4−ピペリジニル)−1H−インダゾール塩酸塩 3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−
インダゾール2.5gおよびベンゼンスルホニルク
ロライド50mlの混合物を、蒸気浴上で1時間加熱
する。溶液を周囲温度に冷却しそして次にエーテ
ルに注加する。沈澱を集めそして酢酸エチルと共
にすりつぶして固体を得る。この固体を他の実験
からの固体1.5gと合しそしてイソプロパノール
から2回再結晶せしめて生成物2.3g(36%)を
得る。融点222〜224℃。 C19H21N3O2Sに対する元素分析値: C H N 計算値:58.24% 5.66% 10.72% 実験値:58.17% 5.77% 10.80% 例 19 1−(4−フルオロベンゾイル)−3−(1−メ
チル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール 4−フルオロベンゾイルクロライド15ml中の3
−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−イン
ダゾール3.0gの溶液を、100°で2時間加熱する。
反応混合物をエーテルに注加しそして沈澱を集め
る。この沈澱を稀水性水酸化ナトリウム溶液で処
理しそしてクロロホルムで抽出する。クロロホル
ム抽出液を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそ
して溶剤を真空除去して生成物2.5g(53%)を
得る。融点132〜133℃。 C20H20FN3Oに対する元素分析値: C H N 計算値:71.20% 5.98% 12.45% 実験値:71.42% 6.21% 12.50% 例 20 1−エトキシカルボニル−3−(1−メチル−
4−ピペリジニル)−1H−インダゾール塩酸塩 3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−
インダゾール3.5g、炭酸カリウム2.7gおよびク
ロロホルム40mlの攪拌混合物に、エチルクロロホ
ルメート21.1gを滴加する。反応混合物を16時間
還流下で攪拌し、冷却し、過しそして液を真
空濃縮する。残留物をエーテルと共にすりつぶ
す。エタノール−エーテルそして次にイソプロピ
ルアルコール−エーテルから再結晶せしめて生成
物2.3g(43.8%)を得る。融点181〜183℃(ガ
ス発生)。 C16H21N3OHClに対する元素分析値: C H N 計算値:59.34% 6.85% 12.98% 実験値:58.76% 7.05% 12.80% 例 21 1−(4−メトキシベンゾイル)−3−(1−
メチル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾー
ル塩酸塩 p−アニソイルクロライド10ml中の3−(1−
メチル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール
3.0gの溶液を、100℃で3時間加熱する。反応混
合物を周囲温度に冷却し、エーテルを加えそして
固体を集める。エーテルに懸濁したこの固体を16
時間攪拌する。混合物を過しそして乾燥する。
エタノールから2回再結晶せしめて生成物4.0g
(74.4%)を得る。融点235〜237℃。 C21H23N3O2・HClに対する元素分析値: C H N 計算値:65.36% 6.27% 10.89% 実験値:64.83% 6.16% 10.82% 例 22 1−(2−クロロフエニル)−3−(1−メチル
−4−ピペリジニル)−1H−インダゾールフマ
ール酸塩 窒素下においてジメチルホルムアミド40ml中の
水素化ナトリウム1.1g(50%油分散液)の攪拌
懸濁液に、熱ジメチルホルムアミド25ml中の3−
(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−インダ
ゾール4.0gを滴加する。この反応混合物を周囲
温度で1時間攪拌し、そして次に1−クロロ−2
−フルオロベンゼン3.6gを加える。次に、温度
を120°に上昇させそして120°に20時間保持する。
反応混合物を水に注加しそして水性懸濁液をエー
テルで抽出する。エーテル抽出液を水で洗滌し、
無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそしてエーテ
ルを真空除去する。残留物を、溶離剤としてテト
ラヒドロフラン−(C2H5)2NH(99:1)を使用し
てシリカゲルカラムを使用してウオーターの分離
用高圧液体クロマトグラフ上でクロマトグラフイ
ー処理する。適当なフラクシヨンを蒸発して油を
得る。この油をエーテルに溶解しそしてフマール
酸1.5gを加える。混合物を周囲温度で16時間攪
拌しそして固体を集める。イソプロピルアルコー
ル−エーテルそして次にエタノール−エーテルか
ら再結晶して生成物2.5g(31.4%)を得る。融
点178〜181℃。 C19H20ClN3・C4H4O4に対する元素分析値: C H N 計算値:62.51% 5.47% 9.51% 実験値:62.46% 5.50% 9.43% 例 23 1−ベンゾイル−3−(1−シアノ−4−ピペ
リジニル)−1H−インダゾール 1−ベンゾイル−3−(1−メチル−4−ピペ
リジニル)−1H−インダゾール塩酸塩8.4gの試
料をその遊離塩基に変換しそしてこの塩基をクロ
ロホルム135mlに溶解する。溶液を攪拌しそして
炭酸カリウム4.0gを加え次で臭化シアン2.7gを
加える。反応混合物を16時間還流下で攪拌する。
混合物を過しそして溶剤を真空除去する。混合
物を、溶離剤として0.3%メタノール/ジクロロ
メタンを使用して高圧カラムクロマトグラフイー
装置(シリカゲル)上でクロマトグラフイー処理
する。適当なフラクシヨンを蒸発し次でトルエン
ヘキサンから再結晶せしめて生成物2.2g(28%)
を得る。融点144〜146℃。 C20H18N4Oに対する元素分析値: C H N 計算値:72.71% 5.59% 16.97% 実験値:72.56% 5.57% 17.18% 例 24 6−フルオロ−3−(4−ピペリジニル)−1H
−インダゾール 1−アセチル−4−(2,4−ジフルオロベン
ゾイル)ピペリジン20.0g、ヒドラジン水化物60
mlおよびn−ブタノール150mlの溶液を、48時間
還流する。反応混合物を水に注加しそして混合物
を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液を水
で洗滌し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそ
して溶剤を真空除去する。残留物をイソプロパノ
ール−水そして次にイソプロパノールから再結晶
せしめて生成物3.3g(20.1%)を得る。融点214
〜216℃。 C12H14N3Fに対する元素分析値: C H N 計算値:65.73% 6.44% 19.17% 実験値:65.55% 6.35% 19.30% 例 25 1−(2−フロイル)−3−(1−メチル−4−
ピペリジニル)−1H−インダゾール塩酸塩 3−(4−ピペリジニル)−1H−インダゾール
4.0g、塩化2−フロイル(95%純度)2.7モルお
よびクロロホルム60mlの混合物を、3時間還流す
る。混合物を過する。液を減圧蒸発し、残留
物を酢酸エチルと共にすりつぶしそして固体を集
める。固体および液を合しそしてエタノールか
ら2回再結晶して生成物3.3g(51.5%)を得る。
融点268〜270℃。 C18H19N3O2・HClに対する元素分析値: C H N 計算値:62.51% 5.83% 12.15% 実験値:62.78% 6.00% 12.11% 例 26 1−(4−フロロフエニル)−3−(1−メチル
−4−ピペリジニル)−1H−インダゾールフマ
ール酸塩 ジメチルホルムアミド40ml中の水素化ナトリウ
ム1.1g(50%油分散液)の攪拌懸濁液に、窒素
下で、熱ジメチルホルムアミド25mlに溶解した3
−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−イン
ダゾール4,0gを滴加する。反応混合物を周囲
温度で45分攪拌しそして4−フルオロクロロベン
ゼン2.9mlを加える。温度を120°に上昇させそし
て反応をこの温度で24時間進行させる。反応混合
物を水に注加しそして水性混合物を酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル抽出液を水で洗滌し、無水
の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして真空蒸発す
る。残留物を3N塩酸と共に加熱(蒸気浴)しそ
して塩を集める。この塩をすぐに水から再結晶さ
せる。しめつた塩を水酸化アンモニウムで処理し
そして塩基をジクロロメタン中に抽出する。ジク
ロロメタンを真空蒸発して油を得る。この油は、
放置によつて固化する。この固体をエーテルに溶
解しそしてフマール酸1.4gを加える。2−プロ
パノールから再結晶して生成物3.9g(47.5%)
を得る。融点176〜178℃。 C19H20ClN3O・C4H4O4に対する元素分析値: C H N 計算値:62.25% 5.47% 9.51% 実験値:62.32% 5.40% 9.56% 例 27 6−フルオロ−3−〔1−プロプ−1−イル)−
4−ピペリジニル)−1H−インダゾール 6−フルオロ−2−(4−ピペリジニル)−1H
−インダゾール3.0g、1−ブロモプリパン1.8
g、重炭酸ナトリウム2.5gおよびジメチルホル
ムアミド30mlの混合物を、60°で2時間攪拌およ
び加熱する。周囲温度で14時間攪拌した後に、反
応混合物を水に注加しそして水性懸濁液を酢酸エ
チルで抽出する。この酢酸エチルを水で洗滌し、
無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を
真空除去する。残留物を酢酸エチルから再結晶し
て生成物2.3g(63%)を得る。この物質を他の
実験からの試料と合しそして酢酸エチルから再結
晶して分析用の試料を得る。融点175〜177℃。 C15H20FN3に対する元素分析値: C H N 計算値:68.94% 7.71% 16.08% 実験値:69.24% 7.62% 16.15% 例 28 6−フルオロ−3−(1−フエネチ−2−イル
−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール 6−フルオロ−3−(4−ピペリジニル)−1H
−インダゾール5.0g、(2−ブロモエチル)ベン
ゼン4.6g、重炭酸ナトリウム4.2gおよびジメチ
ルホルムアミド50mlの混合物を、60°で3時間そ
して周囲温度で15時間攪拌する。反応混合物を水
に注加しそして水性混合物を酢酸エチルで抽出す
る。この酢酸エチルを水で洗滌し、無水の硫酸マ
グネシウム上で乾燥しそして溶剤を真空除去す
る。残留物を2−プロパノール(1回木炭処理)
から2回再結晶して生成物2.6g(35%)を得る。
融点163〜165℃。 C22H22FN3に対する元素分析値: C H N 計算値:74.27% 6.86% 12.99% 実験値:74.45% 6.96% 13.49% 例 29 1−ベンゾイル−3−(1−フエネチ−2−イ
ル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール塩
酸塩 3−(1−フエネス−2−イル−4−ピペリジ
ニル)−1H−インダゾール1.6gおよび塩化ベン
ゾイル7mlの混合物を、100°で2時間加熱する。
冷後エーテルを加えそして固体を集める。この固
体を前の実験からの物質と合しそしてメタノール
から再結晶して生成物2.4g(51%)を得る。融
点248〜250℃。 C27H26FN3O・HClに対する元素分析値: C H N 計算値:69.89% 5.86% 9.06% 実験値:70.03% 5.96% 9.22% 例 30 1−(3−クロロベンゾイル)−3−(1−メチ
ル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール塩
酸塩 3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−
インダゾール3.0gおよび3−クロロベンゾイル
クロライド8mlの混合物を、100°で2時間加熱す
る。反応混合物を冷却しそしてエーテルを加え
る。得られた固体を集めそしてイソプロピルアル
コールから2回再結晶せしめて生成物3.7g
(67.7%)を得る。融点209〜211℃。 C20H20ClN3O・HClに対する元素分析値: C H N 計算値:61.54% 5.42% 10.77% 実験値:61.54% 5.57% 10.66% 例 31 1−(2−クロロベンゾイル)−3−(1−メチ
ル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾールフ
マール酸塩 3−(4−ピペリジニル)−1H−インダゾール
3.0gおよび2−クロロベンゾイルクロライド8
mlの混合物を、100°(蒸気浴)で2時間加熱する。
反応混合物を周囲温度に冷却しそしてエーテルを
加える。分離した油は、スクラツチングによつて
固化する。この固体を水酸化アンモニウムで処理
しそして沈澱物をエーテル−エタノール(350:
10ml)に溶解する。フマール酸(1.4g)を加え
そして混合物を周囲温度で4時間攪拌する。得ら
れた固体を集め、乾燥し、熱アセトンと共にすり
つぶしそしてイソプロピルアルコールから再結晶
せしめて生成物3.6g(54.7%)を得る。融点182
〜184℃。 C20H20ClN3O・C4H4O4に対する元素分析値: C H N 計算値:61.34% 5.15% 8.94% 実験値:61.54% 5.30% 8.96% 例 32 6−フルオロ−3−(1−メチル−4−ピペリ
ジニル)−1H−インダゾール 窒素下においてテトラヒドロフラン90ml中のリ
チウムアルミニウム水素化物4.7g(50−55%油
分散液)の攪拌懸濁液に、テトラヒドロフラン50
mlに溶解した6−フルオロ−3−(1−メトキシ
カルボニル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾ
ール8.9gを滴加する。添加完了後、反応混合物
を2時間還流下で加熱する。反応混合物を氷塩浴
中で冷却しそして水を注意深く加える。混合物を
過しそして過ケーキをテトラヒドロフランで
および熱メタノールで2回洗滌する。液を真空
濃縮する。残留物を酢酸エチルと共にすりつぶし
て生成物5.1g(68%)を得る。融点217〜220℃。
エタノールから2回再結晶して分析用試料を得
る。融点218〜220℃。 C13H16FN3に対する元素分析値: C H N 計算値:66.93% 6.91% 18.01% 実験値:67.08% 6.97% 18.09% 例 33 1−(2−ニトロフエニル)−3−(1−メチル
−4−ピペリジニル)−1H−インダゾールフマ
ール酸塩 窒素下においてジメチルホルムアミド20ml中の
水素化ナトリウムの50%油分散液0.86g(0.018
モル)の攪拌懸濁液に、熱ジメチルホルムアミド
25ml中に溶解した3−(1−メチル−4−ピペリ
ジニル)−1H−インダゾール3.2g(0.015モル)
を滴加する。添加完了後に、反応混合物を周囲温
度で1時間攪拌しそしてジメチルホルムアミド5
ml中の1−フルオロ−2−ニトロベンゼン2.2g
(0.0155モル)の溶液を徐々に加える。反応混合
物を周囲温度で2時間攪拌しそして次に水に注加
する。沈澱を集めそして次にエタノール−エーテ
ルに溶解する。攪拌溶液に、フマール酸1.7gを
加える。周囲温度で4時間攪拌した後、混合物を
過しそして過ケーキをメタノール−エーテル
から再結晶(2回)せしめて生成物4.3g(67.8
%)を得る。融点210〜212℃。 C19H20N4O2・C4H4O4に対する元素分析値: C H N 計算値:61.05% 5.35% 12.38% 実験値:61.08% 5.47% 12.47% 例 34 1−(2−クロロフエニル)−3−(4−ピペリ
ジニル)−1H−インダゾールフマール酸塩 臭化シアン4.2g(0.04モル)、炭酸カリウム6.3
gおよびジメチルスルホキシド125mlの攪拌混合
物に、ジメチルスルホキシド30mlに溶解した1−
(2−クロロフエニル)−3−(1−メチル−4−
ピペリジニル)−1H−インダゾール12.0g(0.037
モル)を滴加する。反応混合物を周囲温度で2時
間攪拌しそして次に水に注加する。水性混合物を
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液を水で
洗滌し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそし
て溶剤を真空除去して油を得る。この油をエーテ
ルと共にすりつぶして1−(2−クロロフエニル)
−3−(1−シアノ−4−ピペリジニル)−1H−
インダゾール7.1g(57%)を得る。融点109〜
111℃。 1−(2−クロロフエニル)−3−(1−シアノ
−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール6.5g
(0.0019モル)および25%水性硫酸60mlの攪拌混
合物を還流下で16時間加熱する。反応混合物を氷
浴中で冷却しそして50%水酸化ナトリウム水溶液
を混合物が塩基性になるまで加える。水性混合物
を酢酸エチルで抽出する。抽出液を水で洗滌し、
無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を
真空除去して油を得る。この油を、エタノール−
エーテルに溶解しそしてフマール酸2.2gを加え
る。周囲温度で6時間攪拌した後、塩を集める。
塩をメタノール−エーテルから2回再結晶せしめ
て生成物2.4g(30%)を得る。融点213〜215℃。 C18H18ClN3・C4H4O4に対する元素分析値: C H N 計算値:61.75% 5.18% 9.82% 実験値:61.55% 5.48% 9.62% 例 35 1−(2−アミノフエニル)−3−(1−メチル
−4−ピペリジニル)−インダゾールフマール
酸塩 濃塩酸20mlおよびテトラヒドロフラン10ml中の
塩化第一錫二水化物9.5g(0.042モル)の冷却
(5℃)攪拌溶液に、テトラヒドロフラン25mlに
溶解して1−(2−ニトロフエニル)−3−(1−
メチル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール
3.6g(0.01モル)を滴加する。添加完了後に、
冷却浴を除去しそして反応混合物を周囲温度で3
時間攪拌する。反応混合物を氷水に注加しそして
10%水酸化ナトリウムで塩基性にする。混合物を
酢酸エチルで抽出し、無水の硫酸マグネシウム上
で乾燥しそして溶剤を真空除去する。残留物をエ
タノール(温たかい)に溶解しそしてフマール酸
2.0gを加える。次に混合物を蒸気浴上で数分加
温する。塩を集めて生成物3.4g(80%)を得る。
塩を他の実験からの生成物1.1gと合しそしてジ
メチルホルムアミド−酢酸エチルから再結晶(2
回)せしめそして次にメタノール−エーテルから
再結晶せしめて分析用試料を得る。融点208〜210
℃。 C19H22N4・C4H4O4に対する元素分析値: C H N 計算値:65.40% 6.21% 13.24% 実験値:65.46% 6.40% 13.35% 例 36 1−(2−フルオロフエニル)−3−(1−メチ
ル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール塩
酸塩 窒素下でジメチルホルムアミド20ml中の水素化
ナトリウムの50%油分散液1.0g(0.021モル)の
攪拌懸濁液に、熱ジメチルホルムアミド25ml中に
溶解した3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−
1H−インダゾール3.2g(0.015モル)を滴加す
る。周囲温度で45分放置した後、1,2ジフルオ
ロベンゼン3.6g(0.032モル)を加えそして温度
を120℃に上昇させそしてこの温度に6時間保持
する、反応混合物を水で急冷しそして水性混合物
をエーテルで抽出する。エーテル抽出液を水で洗
滌し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして
溶剤を真空除去して油を得る。この油を他の実験
からの油2.7gと合しそして合した試料(6.9g)
をクロマトグラフイー処理する。シリカゲル210
gおよび溶離剤としての10%酢酸エチル−ジエチ
ルアミンを使用してフラツシユクロマトグラフイ
ー処理する。適当なフラクシヨンを蒸発して油と
して生成物4.3g(57%)を得る。この油をエー
テル性塩化水素で処理して塩酸塩を得る。この塩
をエタノール−エーテルそして次にアセトニトリ
ルから再結晶せしめて分析用試料を得る。融点
215〜217℃。 C19H20FN3・HClに対する元素分析値: C H N 計算値:65.98% 6.11% 12.16% 実験値:65.78% 6.16% 12.21% 例 37 1−(3−フルオロフエニル)−3−(1−メチ
ル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール塩
酸塩 ジメチルホルムアミド40ml中の水素化ナトリウ
ムの50%油分散液2.0g(0.042モル)の懸濁液
に、ジメチルホルムアミド50ml中の3−(1−メ
チル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール
6.4g(0.030モル)を滴加する。周囲温度で40分
攪拌した後、1,3−ジフルオロベンゼン7.2g
(0.063モル)を加える。混合物を120℃で20時間
加熱し、冷却しそして水に注加する。混合物をエ
ーテルで抽出する。抽出液を無水の硫酸マグネシ
ウム上で乾燥しそして濃縮して油を得る。この油
をフラツシユクロマトグラフイー(シリカゲル、
ジエチルアミン−酢酸エチル(1:9)、Rf=
0.43)を使用して精製する。適当なフラクシヨン
を蒸発して油を得る。この油を無水のエーテルに
溶解しそして塩化水素を溶液に導入する。エーテ
ルを傾瀉分離しそして固体をエタノール−エーテ
ルから2回再結晶せしめて生成物2.6g(25%)
を得る。融点254〜256℃。 C19H20FN3・HClに対する元素分析値: C H N 計算値:65.99% 6.12% 12.15% 実験値:65.83% 6.09% 12.15% 例 38 6−フルオロ−1−(2−フルオロフエニル)−
3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−
インダゾールフマール酸塩 窒素下においてジメチルホルムアミド25ml中の
水素化ナトリウムの50%油分散液1.2g(0.025モ
ル)の攪拌懸濁液に、熱ジメチルホルムアミド30
mlに溶解した6−フルオロ−3−(1−メチル−
4−ピペリジニル)−1H−インダゾール4.2g
(0.018モル)を滴加する。反応混合物を周囲温度
で45分攪拌しそして次に1,2−ジフルオロベン
ゼン4.4g(0.038モル)を加える。温度を120℃
に上昇させそしてその温度に6時間保持する。反
応混合物を水に注加しそして水性混合物を酢酸エ
チルで抽出する。この抽出液を水で洗滌し、無水
の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を濃縮
して油を得る。この油をヘキサンと共にすりつぶ
してインダゾール出発物質1.3gを得る。液を
濃縮して油を得る。この油を、シリカゲルカラム
(50×145mm)および溶離剤としての10%酢酸エチ
ル−ジエチルアミンを使用したフラツシユクロマ
トグラフイーによつて精製する。適当なフラクシ
ヨンを濃縮して油として生成物2.0g(33%)を
得る。この油をエーテルに溶解し、攪拌しそして
フマール酸0.8gを加える。塩を集め、乾燥する。
融点181〜183℃。 C19H19F2N3・C4H4O4に対する元素分析値: C H N 計算値:62.29% 5.23% 9.48% 実験値:62.15% 5.40% 9.47% 例 39 3−(1−アセチル−4−ピペリジニル)−6−
フルオロ−1−フエニル−1H−インダゾール 窒素下でジメチルホルムアミド30ml中の1−ア
セチル−4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)
ピペリジンフエニルヒドラゾン3.0g(0.008モ
ル)の攪拌溶液に、水素化ナトリウムの50%油分
散液0.44g(0.009モル)を加える。反応混合物
を加熱しそして約40℃において水素のはげしい発
生が起る。次に温度を80℃に上昇させそしてこの
温度に1.5時間保持する。反応混合物を水に注加
しそして水性懸濁物を酢酸エチルで抽出する。酢
酸エチル抽出液を水で洗滌し、無水の硫酸マグネ
シウム上で乾燥しそして濃縮して油を得る。この
油を他の実験からの油と合しそして物質の総量
13.5gをウオーターズ・プレプLC500上でクロマ
トグラフイー処理する。2つのシリカゲルカラム
を利用しそして3%ジクロロメタン−メタノール
を溶離剤として使用した。適当なフラクシヨンを
蒸発する。残留物をイソプロピルアルコール−水
(1回木炭処理)から2回再結晶せしめて生成物
2.4g(18%)を得る。融点126〜128℃。 C20H20FN3Oに対する元素分析値: C H N 計算値:71.20% 5.98% 12.45% 実験値:70.98% 5.99% 12.48% 例 40 1−(2−トリフルオロメチルフエニル)−3−
(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−イン
ダゾール ジメチルホルムアミド20ml中の水素化ナトリウ
ムの50%油分散液1.0g(0.021モル)の攪拌懸濁
液に、熱ジメチルホルムアミド25mlに溶解した3
−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−イン
ダゾール3.2g(0.0145モル)を滴加する。周囲
温度で1時間攪拌した後、2−フルオロベンゾト
リフルオライド3.75ml(0.029モル)を加える。
反応混合物を90℃に加熱しそして17時間攪拌す
る。混合物を水に注加し、エーテルで抽出し、無
水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮す
る。残留物を、フラツシユクロマトグラフイー
(シリカゲル、ジエチルアミン−酢酸エチル
(1:9)、Rf=0.47)を使用して精製する。適当
なフラクシヨンを蒸発する。残留物をヘキサンか
ら1回再結晶化させ、予め製造した試料(1.1g)
と合しそしてヘキサンから再結晶せしめて生成物
2.17g(24%)を得る。融点110〜111℃。 C20H20F3N3に対する元素分析値: C H N 計算値:66.84% 5.61% 11.69% 実験値:66.65% 5.59% 11.82% 例 41 1−(2−フルオロフエニルメチル)−3−(1
−メチル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾ
ール臭化水素酸塩 ジメチルホルムアミド50ml中の水素化ナトリウ
ムの50%油分散液0.86g(0.0179モル)の懸濁液
に、熱ジメチルホルムアミド15mlに溶解した3−
(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−インダ
ゾール3.0g(0.014モル)を滴加する。1時間攪
拌した後、2−フルオロベンジルクロライド2.19
g(0.015モル)を加える。反応混合物を周囲温
度で17時間攪拌しそして次に水250mlに注加する。
混合物をエーテルで抽出する。抽出液を水、塩水
で洗滌しそして無水の硫酸マグネシウム上で乾燥
する。溶剤を蒸発する。残留物を無水エーテルに
溶解しそして臭化水素を溶液に導入する。塩をエ
ーテルと共にすりつぶしそしてエタノール−エー
テルそれからエタノールから再結晶せしめて生成
物3.06g(54%)を得る。融点205〜206℃。 C20H22FN3・HBrに対する元素分析値: C H N 計算値:59.41% 5.73% 10.39% 実験値:59.02% 5.68% 10.29% 例 42 1−ベンゾイル−6−クロロ−3−(1−メチ
ル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール塩
酸塩 6−クロロ−3−(1−メチル−4−ピペリジ
ニル)−1H−インダゾール3.0g(0.012モル)お
よび塩化ベンゾイル8mlの混合物を蒸気浴上で4
時間100℃で加熱する。反応混合物を周囲温度に
冷却しそしてエーテルを加える。沈澱を過し、
エーテルで洗滌しそして乾燥する。エタノールか
ら再結晶(2回)せしめて生成物2.6g(56%)
を得る。融点248〜250℃。 C20H20HlN3O・HClに対する元素分析値: C H N 計算値:61.54% 5.42% 10.77% 実験値:61.34% 5.46% 10.67% 例 43 1−(4−クロロベンゾイル)−3−(1−エチ
ル−4−ピペリジニル)−6−フルオロ−1H−
インダゾール塩酸塩 3−(1−エチル−4−ピペリジニル)−6−フ
ルオロ−1H−インダゾール3.0g(0.012モル)お
よび4−クロロベンゾイルクロライド8mlの混合
物を蒸気浴中で4時間100℃で加熱する。エーテ
ルを加えそして固体を集める。この固体をエタノ
ール−エーテルから2回再結晶せしめて生成物
2.9g(57%)を得る。融点240〜242℃。 C21H21ClFN3O・HClに対する元素分析値: C H N 計算値:59.72% 5.01% 9.95% 実験値:59.69% 5.39% 9.92% 例 44 1−(4−クロロベンゾイル)−6−フルオロ−
3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−
インダゾール塩酸塩 6−フルオロ−3−(1−メチル−4−ピペリ
ジニル)−1H−インダゾール2.0g(0.0086モル)
および4−クロロベンゾイルクロライド5mlの混
合物を蒸気浴中で2時間100℃で加熱する。冷却
後、エーテルを加えそして固体を集める。固体を
他の実験からの試料2.5gと合しそしてエタノー
ル−エーテルから2回再結晶させて生成物4.7g
(両実験の組合せを基にして計算して56%)を得
る。融点258〜260℃。 C20H19ClN3・HClに対する元素分析値: C H N 計算値:58.83% 4.69% 10.29% 実験値:59.02% 5.07% 10.30% 例 45 1−(4−メチルベンゾイル)−3−(1−メチ
ル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾールフ
マール酸塩 3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−
インダゾール3.0g(0.014モル)および4−トル
オイルクロライド8mlの混合物を蒸気浴中で4時
間100℃で加熱する。エーテル冷却混合物に加え
そして塩を集める。塩を水酸化アンモニウム溶液
によつてその遊離塩基に変換する。この塩基をエ
タノール(90ml)−エーテル(175ml)に溶解しそ
してフマール酸1.5gを加える。混合物を周囲温
度で6時間攪拌しそして得られたフマール酸塩を
集める。メタノール−エーテルから2回再結晶せ
しめて生成物3.8g(60%)を得る。融点205〜
207℃。 C21H23N3O・C4H4O4に対する元素分析値: C H N 計算値:66.80% 6.06% 9.35% 実験値:66.98% 6.14% 9.44% 例 46 1−(2,3−ジクロロベンゾイル)−3−(1
−メチル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾ
ール 3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−
インダゾール3.0g(0.014モル)および3,4−
ジクロロベンゾイルクロライド8mlの混合物を蒸
気浴中で4時間100℃で加熱する。反応混合物を
周囲温度に冷却した後、エーテルを加えそして集
める。この塩を水と合しそして水酸化アンモニウ
ム溶液を混合物が塩基性になるまで加える。混合
物を蒸気浴上で約5分加温し、冷却しそしてジク
ロロメタンで抽出する。ジクロロメタンを真空蒸
発して遊離塩基を得る。この塩基をメタノール−
トリクロロメタン(母液を濃縮して)再結晶して
生成物3.0g(57%)を得る。融点187〜189℃。 C20H19Cl2N3Oに対する元素分析値: C H N 計算値:61.86% 4.93% 10.82% 実験値:61.83% 5.02% 10.84% 例 47 1−ベンゾイル−6−フルオロ−3−(1−メ
チル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール
フマール酸塩 6−フルオロ−3−(1−メチル−4−ピペリ
ジニル)−1H−インダゾール3.1gおよび塩化ベ
ンゾイル8mlの混合物を蒸気浴中で8時間100℃
で加熱する。冷却後、エーテルを加えそして固体
を集める。この固体を水酸化アンモニウム溶液で
処理して油を得る。この油をエーテル300mlに溶
解し、攪拌しそしてフマール酸1.2gを加える。
周囲温度で4時間後に、フマール酸塩を集める。
エタノール−エーテルから再結晶して生成物3.0
g(50.9%)を得る。融点180〜182℃。 C20H20FN3O・C4H4O4に対する元素分析値: C H N 計算値:63.57% 5.33% 9.27% 実験値:63.51% 5.43% 9.35% 例 48 1−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)−3
−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−イ
ンダゾールフマール酸塩 3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−
インダゾール3.0g(0.014モル)および4−トリ
フルオロメチルベンゾイルクロライド8mlの混合
物を、蒸気浴上で100℃で加熱する。2時間後に、
更に4−トリフルオロメチルベンゾイルクロライ
ド5mlを加えそして加熱を更に2時間つづける。
周囲温度に冷却した後、エーテルを加えそして塩
を集める。この塩を水酸化アンモニウム溶液によ
つて遊離塩基に変換する。この遊離塩基をエタノ
ール−エーテルに溶解しそしてフマール酸0.75g
を加えて生成物2.7g(38%)を得る。塩の2つ
の試料を合しそしてエタノールから再結晶(2
回)して分析用試料を得る。融点212〜214℃。 C21H20F3N3O・C4H4O4に対する元素分析値: C H N 計算値:59.64% 4.80% 8.35% 実験値:59.57% 4.86% 8.41% 例 49 1−(4−クロロベンゾイル)−3−(1−メチ
ル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾールフ
マール酸塩 3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−
インダゾール3.0g(0.014モル)および4−クロ
ロベンゾイルクロライド8mlの混合物を、蒸気浴
中で4時間100℃で加熱する。周囲温度に冷却し
た後、エーテルを加えそして塩を集める。この塩
を水酸化アンモニウム溶液によつて遊離塩基に変
換しそしてジクロロメタンで抽出単離する。この
塩基を熱エタノール150mlに溶解しそしてフマー
ル酸1.6gを加える。エーテル(200ml)を溶液に
加えそしてフマール酸塩を集める。エタノールか
ら2回再結晶せしめて生成物3.5g(54%)を得
る。融点216〜218℃。 C20H20ClN3O・C4H4O4に対する元素分析値: C H N 計算値:61.34% 5.15% 8.94% 実験値:61.42% 5.18% 9.00% 例 50 6−クロロ−3−(1−メチル−4−ピペリジ
ニル)−1H−インダゾール 窒素下においてテトラヒドロフラン150ml中の
4−(6−クロロインダゾール−3−イル)ピペ
リジニル−1−カルボン酸メチルエステル13.0g
(0.044モル)の攪拌溶液にテトラヒドロフラン中
のリチウムアルミニウム水素化物の1M溶液48ml
(0.048モル)を滴加する。溶液を還流下で1時間
攪拌する。反応混合物を氷−塩浴中で冷却しそし
て水を徐々に加える。反応混合物を過し、過
ケーキをテトラヒドロフランおよびメタノールで
洗滌しそして液を濃縮する。残留物をエタノー
ル−水から再結晶して生成物7.6g(69%)を得
る。融点211〜213℃。 C13H16ClN3に対する元素分析値: C H N 計算値:62.52% 6.46% 16.83% 実験値:62.73% 6.61% 16.96% 例 51 3−(1−エチル−4−ピペリジニル)−6−フ
ルオロ−1H−インダゾール 窒素下においてテトラヒドロフラン180ml中の
3−(1−アセチル−4−ピペリジニル)−6−フ
ルオロ−1H−インダゾール14.0g(0.053モル)
の攪拌懸濁液に、テトラヒドロフラン中のリチウ
ムアルミニウム水素化物の1M溶液55ml(0.055モ
ル)を滴加する。反応混合物を1時間還流下で加
熱しそして次に周囲温度で15時間攪拌する。反応
混合物を氷−塩浴中で冷却しそして水を徐々に加
える。反応混合物を過する。過ケーキをテト
ラヒドロフランで洗滌しそして液を濃縮する。
残留物をトルエンから再結晶せしめて生成物9.0
g(68%)を得る。試料3.0gをトルエンから再
結晶せしめて分析用試料を得る。融点175〜178
℃。 C14H18FN3に対する元素分析値: C H N 計算値:67.99% 7.34% 16.99% 実験値:68.07% 7.33% 17.11% 例 52 6−クロロ−3−(4−ピペリジニル)−1H−
インダゾール 1−アセチル−4−(4−クロロ−2−フルオ
ロベンゾイル)ピペリジン18.0g(0.063モル)、
n−ブタノール130mlおよびヒドラジン−水化物
51mlの溶液を、還流下で48時間攪拌する。大部分
のn−ブタノールを真空蒸発しそして残留物を水
でうすめる。水性混合物を酢酸エチルで抽出しそ
して抽出液を水で洗滌し、無水の硫酸マグネシウ
ム上で乾燥しそして濃縮する。残留物をアセトニ
トリルから再結晶して生成物3.0g(20%)を得
る。この生成物を他の実験からの試料1.3gと合
しそして合した試料(4.3g)をアセトニトリル
から再結晶して分析用試料を得る。融点174〜176
℃。 C12H14ClN3に対する元素分析値: C H N 計算値:61.14% 5.99% 17.88% 実験値:61.02% 5.94% 17.94% 例 53 3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−
インダゾール 4−(1H−インダゾール−3−イル)−ピペリ
ジン−1−カルボクスイミジツク酸メチルエステ
ル4.7g(0.018モル)および酢酸の80%の溶液
を、還流下で48時間加熱する。反応混合物を冷却
しそして水に注加する。水性相をエーテルで抽出
しそして次に50%水酸化ナトリウム水溶液の徐々
な添加によつて塩基性にする。固体が溶液から沈
澱する。固体を集めそして乾燥する。エタノール
から再結晶せしめて生成物1.7g(46%)を得る。
これからのおよび他の実験からの母液を濃縮して
更に生成物を得る。融点213〜215℃。 C12H15N3に対する元素分析値: C H N 計算値:71.61% 7.51% 20.88% 実験値:70.89% 7.48% 20.74% 例 54 6−ブロモ−1−メチル−3−(4−ピペリジ
ニル)−1H−インダゾール塩酸塩 4−(3−ブロモ−2−フルオロベンゾイル)−
1−アセチルピペリジン3.3g(0.01モル)、メチ
ルヒドラジン1.1g(0.013モル)およびn−ブタ
ノール30mlの溶液を、還流下で16時間加熱する。
反応混合物を真空濃縮しそして残留物を水でうす
める。水性懸濁液を水酸化アンモニウム溶液で塩
基性となしそしてジクロロメタンで抽出する。抽
出液を水で洗滌し、無水の炭酸カリウム上で乾燥
しそして溶剤を濃縮して油として3−(1−アセ
チル−4−ピペリジニル)−6−ブロモ−1H−イ
ンダゾールを得る。 3−(1−アセチル−4−ピペリジニル)−6−
ブロモ−1H−インダゾール3.0g(0.009モル)お
よび6N塩酸30mlの溶液を還流下で4時間加熱す
る。反応混合物を氷浴中で冷却し、攪拌しそして
50%水酸化ナトリウム水溶液を反応混合物が塩基
性になるまで加える。水性混合物をエーテルで抽
出する。エーテル抽出液を水で洗滌し、無水の硫
酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を濃縮して
油として生成物1.6g(62%)を得る。3つの実
験からの生成物を合しそしてエーテル性塩化水素
で塩酸塩に変換する。この塩をエタノール−エー
テルから2回そしてそれからトリクロロメタン−
エーテルから1回再結晶せしめて分析用試料を得
る。融点238〜240℃。 C13H16BrN3・HClに対する元素分析値: C H N 計算値:47.22% 5.18% 12.71% 実験値:46.96% 5.12% 12.66% 例 55 3−(1−アセチル−4−ピペリジニル)−6−
フルオロ−1H−インダゾール 4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−1−ア
セチルピペリジン15.0g(0.069モル)、ヒドラジ
ン水化物6.9g(0.14モル)およびエタノール140
mlの溶液を、4時間加熱還流する。エタノールを
真空除去して固体を得る。この固体を水と共にす
りつぶし、過しそして乾燥して1−アセチル−
4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)ピペリジ
ンヒドラゾン12.5g(64%)を得る。融点139〜
142℃。 1−アセチル−4−(2,4−ジフルオロベン
ゾイル)ピペリジンヒドラゾン12.1g(0.046モ
ル)、炭酸カリウム11.8gおよびジメチルホルム
アミド120mlの混合物を、120℃で16時間攪拌加熱
する。反応混合物を水に注加しそして水溶液を酢
酸エチルで抽出する。抽出液を水で洗滌し、無水
の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を濃縮
して固体を得る。この固体を酢酸エチルから再結
晶(2回)せしめて生成物4.1g(母液の濃縮を
使用して42%)を得る。融点162〜164℃。 C14H16FN3Oに対する元素分析値: C H N 計算値:64.35% 6.17% 16.08% 実験値:64.10% 6.31% 15.89% 例 56 3−(1−アセチル−4−ピペリジニル)−6−
クロロ−1H−インダゾール 1−アセチル−4−(2−フルオロ−4−クロ
ロベンゾイル)ピペリジンヒドラゾン19.6g
(0.066モル)、炭酸カリウム18.2g(0.13モル)お
よびジメチルホルムアミド200mlの混合物を、窒
素下で120℃で16時間攪拌する。周囲温度に冷却
した後に、反応混合物を水に注加しそして水性混
合物を酢酸エチルで抽出する。この抽出液を水で
洗滌し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそし
て濃縮して油を得る。放置すると、固体が形成す
る。この固体を酢酸エチルと共にすりつぶして生
成物3.8g(21%)を得る。アセトニトリルから
再結晶せしめて分析用試料を得る。融点172〜174
℃。 C14H16ClN3Oに対する元素分析値: C H N 計算値:60.54% 5.81% 15.13% 実験値:60.55% 5.83% 15.33% 例 57 4−(6−クロロインダゾール−3−イル)ピ
ペリジン−1−カルボン酸メチルエステル 6−クロロ−3−(4−ピペリジニル)−1H−
インダゾール5.8g(0.025モル)、重炭酸ナトリ
ウム4.6g(0.055モル)およびトリクロロメタン
(25ml)−テトラヒドロフラン(25ml)の攪拌懸濁
液に、メチルクロロホルメート5.2g(0.055モ
ル)を滴加する。反応混合物を周囲温度で16時間
攪拌しそして次に水に注加する。有機層を集め、
水で洗滌し、無水の炭酸カリウム上で乾燥しそし
て溶剤を濃縮して油として4−(6−クロロ−1
−メトキシカルボニル−3−イル)ピペリジン−
1−カルボン酸メチルエステルを得る。この油を
メタノール50mlに溶解しそして25%ナトリウムメ
トキシド−メタノール溶液1.5mlを加える。反応
混合物を周囲温度で0.5時間攪拌し、水に注加し
そして水性混合物をジクロロメタンで抽出する。
ジクロロメタン抽出液を水で洗滌し、無水の硫酸
マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を蒸発して油
を得る。この油をヘキサンと共にすりつぶす。ト
ルエン−ヘキサンから再結晶(2回)せしめて生
成物3.5g(47%)を得る。融点132〜134℃。 C14H16ClN3O2に対する元素分析値: C H N 計算値:57.24% 5.49% 14.30% 実験値:57.22% 5.46% 14.33% 例 58 1−(4−ピリジニル)−3−(1−メチル−4
−ピペリジニル)−1H−インダゾールセスキフ
マレート 窒素下においてジメチルホルムアミド30ml中の
水素化ナトリウムの50%油分散液1.72g(0.036
モル)の攪拌懸濁液に、熱ジメチルホルムアミド
25ml中の3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−
1H−インダゾール3.2g(0.0148モル)を滴加す
る。周囲温度で45分攪拌した後に、4−クロロピ
リジン塩酸塩2.3g(0.0155モル)を少量づつ加
える。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌しそし
て次に12時間加熱還流する。反応混合物を周囲温
度に冷却しそして水素化ナトリウムの50%油分散
液0.43gを加え次いで4−クロロピリジン0.6g
を加える。次に、反応混合物を更に4時間加熱還
流し、周囲温度に冷却しそして水に注加する。水
性混合物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽
出液を水で洗滌し、無水の硫酸マグネシウム上で
乾燥しそして溶剤を真空除去する。残留物を、溶
離剤として酢酸エチル−ジエチルアミン(9:
1)を使用してフラツシユクロマトグラフイー
(シリカゲル150×50mm)によつて2回精製する。
同様なフラクシヨンを合しそして蒸発する。残留
物を、エタノール(25ml)−エーテル(175ml)に
溶解しそしてフマール酸1.9gを加えることによ
つてフマール酸塩に変換する。ジメチルホルムア
ミドから再結晶することによつて生成物3.2g
(46%)を得る。融点205〜207℃。 C18H20N4・1.5C4H4O4に対する元素分析値: C H N 計算値:61.79% 5.62% 12.01% 実験値:61.50% 5.78% 12.18% 例 59 1−(2−ピリジニル)−3−(1−メチル−4
−ピペリジニル)−1H−インダゾールフマール
酸塩 窒素下においてジメチルホルムアミド20ml中の
水素化ナトリウムの50%油分散酸0.86g(0.018
モル)の攪拌懸濁液に、熱ジメチルホルムアミド
25mlに溶解した3−(1−メチル−4−ピペリジ
ニル)−1H−インダゾール3.2g(0.015モル)を
滴加する。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌し
そして次に2−フルオロピリジン1.5(0.0155モ
ル)を加える。温度を95−100℃に上昇させそし
てこの温度に6時間保持する。反応混合物を冷却
しそして次に水に注加する。固体が溶液から析出
する。この固体を集めそして乾燥して遊離塩基と
して生成物3.5g(79.8%)を得る。生成物を熱
エタノールに溶解し、フマール酸2.7gを加えそ
して混合物を蒸気浴上で加熱することによつてフ
マール酸塩を製造する。数分後に、フマール酸塩
が溶液から沈澱する。混合物を周囲温度で一夜放
置せしめそして塩を集める。メタノール−エーテ
ルから2回再結晶せしめて生成物2.8g(46%)
を得る。融点203〜205℃。 C18H20N4・C4H4O4に対する元素分析値: C H N 計算値:64.69% 5.92% 13.72% 実験値:64.69% 6.00% 13.77% 例 60 1−(3−ヒドロキシ−1−プロピル)−3−
(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−イン
ダゾール テトラヒドロフラン50ml中のチリウムアルミニ
ウム水素化物の50−55%油分散液0.35g(0.0046
モル)の攪拌懸濁液に、窒素下において、テトラ
ヒドロフラン25ml中の1−(3−エトキシカルボ
ニル−1−エチル)−3−(1−メチル−4−ピペ
リジニル)−1H−インダゾール2.4g(0.007モル)
を滴加する。反応混合物を還流下で1.5時間攪拌
し、氷−塩浴中で冷却しそして水を滴加する。反
応混合物を過する。過ケーキをテトラヒドロ
フランで洗滌しそして液を真空濃縮して油を得
る。この油をジクロロメタンにとる。ジクロロメ
タンを水で洗滌し、無水の硫酸マグネシウム上で
乾燥しそして溶剤を真空除去して生成物1.7g
(81%)を得る。生成物を他の実験からの生成物
と合し(計3.2g)そして酢酸エチル−ヘキサン
から2回再結晶せしめて分析用試料を得る。融点
96〜89℃。 C16H23N3Oに対する元素分析値: C H N 計算値:70.29% 8.48% 15.37% 実験値:70.53% 8.34% 15.47% 例 61 4−(4−ブロモ−2−フルオロベンゾイル)−
1−アセチルピペリジン 塩化アルミニウム21.1g(0.16モル)および3
−フルオロブロモベンゼン63mlの攪拌懸濁液に、
1−アセチル−イソニペコトイルクロライド16.0
g(0.08モル)を少量づつ加える。反応混合物を
還流下で4時間攪拌する。大部分の上澄液3−フ
ルオロブロモベンゼンを傾瀉分離しそして氷水を
加える。水性混合物をジクロロメタンで抽出しそ
して抽出液を水で洗滌し、無水の硫酸マグネシウ
ム上で乾燥しそして溶剤を濃縮して油を得る。こ
の油をエーテルと共にすりつぶす。シクロヘキサ
ンから再結晶せしめて生成物4.9g(19%)を得
る。シクロヘキサンから再結晶せしめて分析用試
料を得る。融点111〜113℃。 C14H15BrFNO2に対する元素分析値: C H N 計算値:51.23% 4.61% 4.24% 実験値:51.40% 4.61% 3.92% 例 62 1−(3−エトキシカルボニル−1−エチル)−
3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−
インダゾール ジメチルホルムアミド75ml中のナトリウム水素
化物の50%油分散液1.7gの攪拌懸濁液に、窒素
下において、熱ジメチルホルムアミド30ml中の3
−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−イン
ダゾール6.0gを滴加する。滴加終了後、反応混
合物を周囲温度で1時間攪拌しそして次に3−ブ
ロモプロピオン酸エチルエステル6.5gの溶液を
滴加する。反応混合液を周囲温度で3時間混合し
次に水に注加する。水性混合物を酢酸エチルで抽
出し、抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、過する。液を真空下で留去して生
成物6.5g(70.8%)を油として得る。
よび3−(ピロリジニル)−1H−インダゾールを、
このような処理を必要とする患者に1日について
体重1Kg当り0.01〜100mg/Kgの有効な経口的、
非経口的または静脈内使用量として投与した場合
に達成される。特に有効な量は、1日について体
重1Kg当り約25mg/Kgである。しかしながら、特
定の患者に対しては特定の使用量範囲は個々の必
要性および前述した化合物を管理および投与する
人の専門的判断によつて調整しなけらばならない
ということは理解されるべきである。更に、本明
細書に記載した使用量は単に例示でありそしてこ
れらはどのような程度においても本発明の範囲ま
たは実施を制限するものでないことは理解される
べきである。 本発明の化合物は次のものを包含する。 (a) 3−(3−ピロリジニル)−1H−インダゾー
ル (b) 3−(1−プロペニル−4−ピペリジニル)−
1H−インダゾール (c) 3−(4−シクロプロピルメチル−3−ピペ
リジニル)−6−メチル−1−(2−ピリミジニ
ル)−1H−インダゾール (d) 3−〔1−ブチル−3−ピロリジニル〕−4−
メトキシ−1−(2−ピリジニル)−1H−イン
ダゾール (e) 3−(1−シアノメチル−3−ピペリジニル)
−7−トリフルオロメチル−1H−インダゾー
ル (f) 1−(4−フルオロベンゾイル)−3−〔4−
ピペリジニル〕−5−ニトロ−1H−インダゾー
ル (g) 3−(1−アセチル−4−ピペリジニル)−4
−アミノ−1−(4−フルオロベンゾイルエチ
ル)−1H−インダゾール (h) 3−〔1−(1−メチルインドール−3−プロ
ピル)−3−ピペリジニル〕−1H−インダゾー
ル (i) 1−ホルミル−3−(1−ホルミル−4−ピ
ペリジニル)−1H−インダゾール (j) 5,6−ジクロロ−3−〔1−(4−フルオロ
ベンゾイルプロピル)−4−ピペリジニル〕−1
−(プロペン−1−イル)−1H−インダゾール (k) 1−シアノ−3−〔1−(4−フルオロベンゾ
イルプロピル)−3−ピロリジニル〕−1H−イ
ンダゾールエチレンケタール (l) 1−シアノメチル−3−〔1−(6−フルオロ
−1,2−ベンズイソキサゾール−3−プロピ
ル)−3−ピペリジニル〕−1H−インダゾール (m) 3−(1−フエノキシカルボニル−4−ピペ
リジニル)−1−(4−ピコリノイル)−1H−イ
ンダゾール (n) 3−{1−〔1,3−ジヒドロ−3−メチル−
2−オキソ−2H−ベンズイミダゾール−1−
イルプロピル〕−4−ピペリジニル}−1−(2
−チアゾリルカルボニル)−1H−インダゾール (o) 3−{1−(3−フエニルプロピル)−4−ピ
ペリジニル}−1H−インダゾール (p) 3−〔1−(1−メチルインドール−3−プロ
ピル)−3−ピペリジニル〕−1H−インダゾー
ル 本発明の化合物の有効な量は、種々な方法の何
れかによつて、例えばカプセルまたは錠剤として
経口的に、滅菌溶液または懸濁液の形態で非経口
的におよびある場合においては滅菌溶液の形態で
静脈内的に投与することができる。本発明の3−
(ピペリジニル)−および3−(ピロリジニル)−
1H−インダゾールは、それ自体有効であるけれ
ども、安定性、便利性または結晶化、増大した溶
解性などの目的で薬学的に許容し得る付加塩の形
態で処方および投与することができる。 好適な薬学的に許容し得る付加塩は、鉱酸例え
ば塩酸、硫酸、硝酸などの塩、例えば酢酸プロピ
オン酸などのような一塩基性カルボン酸の塩、例
えばマレイン酸、フマール酸などのような二塩基
性酸の塩および例えばカルボキシ琥珀酸、枸櫞酸
などのような三塩基カルボン酸の塩を包含する。 本発明の化合物の有効な量は、例えば不活性希
釈剤または可食担体と共に経口的に投与すること
ができる。これらは、ゼラチンカプセルに封入ま
たは錠剤に圧搾することができる。経口的治療投
与の目的に対して、前述した化合物を賦形剤と混
合しそして錠剤、トローチ、カプセル、エリキサ
ー、懸濁液、シロツプ、ウエハース、チユーイン
ガムなどの形態で使用することができる。これら
の製剤は、活性化合物少なくとも0.5%含有しな
ければならないが、これは特定の形態によつて変
化することができそして有利には単位重量の4〜
約70%であり得る。このような組成物における活
性化合物の量は、適当な使用量が得られるような
量である。本発明による好適な組成物および製剤
は、経口使用単位形態が活性化合物1.0〜300mgを
含有するように製造される。 錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、ま
た、次の成分を含有し得る。結合剤例えば微小結
晶性セルローズ、トラガントゴムまたはゼラチ
ン、賦形剤例えば殿粉またはラクトーズ、崩壊剤
例えばアルギン酸、玉蜀黍殿粉など、潤滑剤例え
ばステアリン酸マグネシウム、滑走剤例えばコロ
イド状二酸化珪素、および甘味剤例えばシユクロ
ーズまたはサツカリンまたは風味剤例えば薄荷、
サリチル酸メチルまたは風味剤を加えることがで
きる。使用単位形態がカプセルである場合は、そ
れは、前述した型の物質以外に、脂肪油のような
液状担体を含有し得る。他の使用単位形態は、例
えば被膜のような使用単位の物理的形態を変性す
る他の種々な物質を含有し得る。このように、錠
剤またはピルは糖、シエラツクまたは他のエンテ
リツク被覆剤で被覆することができる。シロツプ
は、活性化合物以外に甘味剤としてのシユクロー
ズ、ある防腐剤、染料および着色剤および風味剤
を含有し得る。これらの種々な組成物の製造に使
用される物質は、薬学的に純粋でありそして使用
される量において非毒性でなければならない。非
経口的治療投与の目的に対しては、本発明の活性
化合物を溶液または懸濁液に混合することができ
る。これらの製剤は、活性化合物少なくとも0.1
%を含有しなければならない。しかしながら、こ
れらの量は製剤の重量の0.5〜約50%の間に変化
し得る。このような組成物中の活性化合物の量
は、適当な使用量が得られるような量である。本
発明による好適な組成物および製剤は、非経口的
使用単位が活性化合物0.5〜100mgを含有するよう
に製造される。 溶液または懸濁液は、また、次の成分を含有し
得る。滅菌希釈剤例えば注射用水、生理的食塩溶
液、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセ
リン、プロピレングリコールまたは他の合成溶
剤、抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチ
ルパラベン、酸化防止剤例えばアスコルビン酸ま
たは酸性亜硫酸ナトリウムキレート化剤例えばエ
チレンジアミン四酢酸、緩衝剤例えば酢酸塩、枸
櫞酸塩または燐酸塩緩衝剤および塩化ナトリウム
またはデキストローズのような緊張性を調節する
添加剤。非経口的製剤は、アンプル、使い捨て注
射器、またはガラスまたはプラスチツクから製造
した多数使用バイアルに封入することができる。 以下の例は、単に説明の目的のためにのみ示す
ものであつて本発明を限定するものとして解釈さ
れるべきではない。温度はすべて℃で示す。 例 1 4−(2−フルオロベンゾイル)−1−メチルピ
ペリジン塩酸塩 テトラヒドロフラン25ml中のマグネシウム片
7.6gの懸濁液に、攪拌しながら窒素下で臭化エ
チル数滴を加える。反応開始後、テトラヒドロフ
ラン125ml中のN−メチル−4−クロロピペリジ
ン約50.0gをおだやかな還流を維持するような速
度で滴加する。反応混合物を更に1時間還流下で
加熱する。テトラヒドロフラン30ml中のo−フル
オロベンゾニトリル37.2gの溶液を滴加する。添
加完了後、反応混合物を2時間還流下で加熱しそ
して室温で一夜攪拌する。反応混合物を氷水1200
ml中の塩化アンモニウム85gの溶液に注加しそし
て蒸気浴上で3時間加熱する。混合物を冷却し、
ベンゼン(3×250ml)で抽出し、そして無水の
硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤を減圧下で除
去して油を得る。この油の一部1.0gをエーテル
に溶解しそしてエーテル性塩化水素の溶液を加え
る。沈澱を集め、乾燥しそしてエタノール−エー
テルから2回再結晶せしめて生成物0.5g(42%)
を得る。融点167〜169℃。 C13H17ClFNOに対する元素分析値: C H N F 計算値:60.58% 6.65% 5.43% 7.37% 実験値:60.30% 6.78% 5.43% 7.59% 例 2 1−フエノキシカルボニル−4−(2−フルオ
ロベンゾイル)ピペリジン トルエン750ml中の4−(2−フルオロベンゾイ
ル)−1−メチルピペリジン57.5gおよび炭酸カ
リウム68.7gの溶液に、攪拌しながら、フエニル
クロロホルメート47gを加える。反応混合物を5
時間還流下で加熱し、室温に冷却し、過しそし
て溶剤を減圧下で除去して油を得る。この油をヘ
キサンと共にすりつぶして生成物48.6g(46%)
を得る。生成物1.0gをエタノール−水から再結
晶(2×)して分析用試料を得る。融点95〜96
℃。 C19H18FNO3に対する元素分析値: C H N F 計算値:69.71% 5.54% 4.28% 5.81% 実験値:69.45% 5.67% 4.13% 6.10% 例 3 4−(2−フルオロベンゾイル)ピペリジン塩
酸塩 1−フエノキシカルボニル−4−(2−フルオ
ロベンゾイル)ピペリジン40.5g、エタノール
500mlおよび30%水酸化カリウム溶液500mlの溶液
を、僅かに還流以下の温度で一夜攪拌する。反応
温度を室温に冷却し、水250mlでうすめそしてエ
タノールを減圧下で部分的に除去する。水性懸濁
液をエーテル(2×150ml)で抽出しそしてエー
テルフラクシヨンを次に1N塩酸(2×200mm)で
抽出する。水溶液を25%水酸化ナトリウム溶液で
塩基性にし、エーテル(2×150ml)で抽出しそ
して無水の硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤を
減圧下で除去して油を得る。この油を最小量のエ
タノールに溶解しそしてエーテル性塩化水素の溶
液を沈澱が形成されるまで滴加する。固体を集め
そして乾燥して生成物9.7g(40%)を得る。エ
タノール−エーテルから2回再結晶せしめて分析
用の試料を得る。融点185〜187℃。 C12H15ClFNOに対する元素分析値: C H N F 計算値:59.14% 6.20% 5.74% 7.80% 実験値:58.90% 6.36% 5.50% 7.56% 例 4 3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−
インダゾール オートクレーブに4−(2−フルオロベンゾイ
ル)−1−メチルピペリジン10.0gおよびヒドラ
ジン水化物14mlを充填する。反応混合物を150℃
で20時間加熱し、冷却しそして水に注加する。得
られた固体を集める。固体をトルエンから2回再
結晶せしめて生成物2.4g(23.7%)を得る。融
点168〜170℃。 C13H17N3に対する元素分析値: C H N 計算値:72.52% 7.96% 19.52% 実験値:72.60% 8.04% 19.51% 例 5 3−{1−〔4,4−ビス(4−フルオロフエニ
ル)−1−ブチル〕−4−ピペリジニル}−1H−
インダゾール 4−(2−フルオロベンゾイル)ピペリジン
10.0g、炭酸カリウム16.9g、4−クロロ−1,
1−ビス(4−フルオロフエニル)ブタン28.8
g、ジメチルホルムアミド250mlおよび沃化カリ
ウムの数個の結晶の混合物を、攪拌下で8時間
90°に加熱する。反応混合物を水に注加しそして
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液を水で
洗滌し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそし
て溶剤を真空除去して油を得る。この油をエーテ
ルに溶解しそして蓚酸を加える。エタノールから
得られた固体を再結晶して1−〔4,4−ビス
(4−フルオロフエニル)−1−ブチル〕−4−(2
−フルオロベンゾイル)ピペリジン蓚酸塩10.6g
(34.6%)を得る。融点179〜181℃。 1−〔4,4−ビス(4−フルオロフエニル)−
1−ブチル〕−4−(2−フルオロベンゾイル)−
ピペリジン8.0gおよびヒドラジン水化物110mlの
溶液を、オートクレーブ中で攪拌しながら20時間
150°に加熱する。得られた固体を水でうすめそし
て混合物をジクロロメタンで抽出する。ジクロロ
メタンを真空蒸発して固定を得る。この固体をト
ルエンから再結晶せしめて生成物3.8g(47.4%)
を得る。融点154〜156℃。 C28H29F2N3に対する元素分析値: C H N 計算値:75.48% 6.56% 9.43% 実験値:75.29% 6.59% 9.40% 例 6 1−エチル−3−(1−メチル−4−ピペリジ
ニル)−1H−インダゾール臭化水素酸塩 ジメチルホルムアミド50ml中の水素化ナトリウ
ム0.86g(50%油懸濁液)の攪拌懸濁液に、熱ジ
メチルホルムアミド15ml中の3−(1−メチル−
4−ピペリジニル)−1H−インダゾール3.0gを
滴加する。反応混合物を周囲温度で攪拌しそして
ジメチルホルムアミド10ml中の臭化エチル1.34ml
を滴加する。反応混合物を周囲温度で一夜攪拌し
そして水中に注加する。水性懸濁液を酢酸エチル
(2×100ml)で抽出する。抽出液を合し、水で洗
滌し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして
溶剤を真空蒸発して油を得る。この油を最小量の
エタノール−エーテルに溶解しそしてエーテル−
臭化水素の飽和溶液を加える。塩をエタノール−
エーテルから再結晶して生成物2.4g(52.8%)
を得る。融点240〜242℃。 C15H21N3HBrに対する元素分析値: C H N 計算値:55.56% 6.84% 12.96% 実験値:55.39% 6.68% 12.59% 例 7 1−〔4−ニトロ−1−フエニル〕−3−(1−
メチル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾー
ル塩酸塩 水酸化ナトリウム0.86g(50%油分散液)の窒
素下における攪拌懸濁液に、熱ジメチルホルムア
ミド25mlに溶解した3−(1−メチル−4−ピペ
リジニル)−1H−インダゾール3.2gを滴加する。
添加完了後に、反応混合物を周囲温度で1時間攪
拌しそして次に1−フルオロ−4−ニトロベンゼ
ン2.2gを滴加する。反応混合物を周囲温度で16
時間攪拌しそして次に水に注加する。得られた固
体を集めそして乾燥する。固体を無水のエタノー
ルに溶解しそして溶液を飽和塩化水素/エーテル
溶液で処理して塩を沈澱させる。塩をエタノール
−エーテルから2回再結晶せしめて生成物3.0g
(52%)を得る。融点272〜274℃。 C19H20N4O2・HClに対する元素分析値: C H N 計算値:61.20% 5.68% 15.03% 実験値:61.09% 5.70% 14.82% 例 8 1−〔3−(ジメチルアミノ)プロピル〕−3−
(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−イン
ダゾールジフマール酸塩 窒素下でジメチルホルムアミド30ml中の水素化
ナトリウム1.15g(50%油分散液)の攪拌懸濁液
に、熱ジメチルホルムアミド30mlに溶解した3−
(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−インダ
ゾール4.3gを滴加する。周囲温度で1時間攪拌
した後に、トルエン30ml中のジメチルアミノプロ
ピルクロライド3.3gの溶液を滴加する。次に、
反応混合物を1時間60°で加熱しそして次に周囲
温度で16時間攪拌する。反応混合物を水に注加し
そして水性懸濁液を酢酸エチル(3×150ml)で
抽出する。有機抽出液を合し、水、塩水で洗滌
し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶
剤を真空蒸発して油を得る。この油をアセトニト
リル25mlに溶解しそしてフマール酸4.6gを加え
る。混合物を蒸気浴上で約15分加温しそして次に
周囲温度で15時間放置する。得られた固体を過
しそして冷却(約5°)しながらジメチルホルムア
ミドから再結晶(3回)せしめて生成物1.4g
(18.7%)を得る。融点161〜163℃。 C18H28N4・2C4H4O4に対する元素分析値: C H N 計算値:58.61% 6.81% 10.52% 実験値:58.82% 6.91% 11.51% 例 9 1−(4−トリフルオロメチル−1−フエニル)
−3−(1−メチル−4−ピペリジニル−1H−
インダゾール塩酸塩 窒素下におけるジメチルホルムアミド30ml中の
水素化ナトリウム1.15g(50%油分散液)の攪拌
懸濁液に、ジメチルホルムアミド30mlに溶解した
3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−イ
ンダゾール4.3gを滴加する。反応混合物を周囲
温度で1時間攪拌しそして次に4−フルオロベン
ゾトリフルオライド3.9gを加える。温度を90°に
上昇させそしてこの温度に16時間保持する。反応
混合物を水に注加しそして水性懸濁液を酢酸エチ
ル(2×150ml)で抽出する。抽出液を合し、水、
塩水で洗滌し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥
しそして溶剤を真空除去して油を得る。この油を
エーテルに溶解しそして飽和エーテル−塩化水素
溶液に加えて塩を沈澱させる。イソプロパノール
−エーテルから再結晶(2回)せしめて生成物
3.3g(41.7%)を得る。融点221〜223℃。 C20H20F3N3・HClに対する元素分析値: C H N 計算値:60.68% 5.34% 10.62% 実験値:60.86% 5.55% 10.62% 例 10 1−ヒドロキシメチル−3−(1−メチル−4
−ピペリジニル)−1H−インダゾール パラホルムアルデヒド0.52g、3−(1−メチ
ル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール3.0
g、エタノール15mlおよび5%水性水酸化ナトリ
ウム0.34mlの溶液を3時間還流する。エタノール
を真空除去しそして残留物を水でうすめる。水性
懸濁液をジクロロメタン(2×50ml)で抽出しそ
して合した抽出液を水で洗滌しそして無水の硫酸
マグネシウム上で乾燥する。ジクロロメタンを真
空蒸発して油を得、これを放置によつて結晶化す
る。固体を酢酸エチルから2回再結晶せしめて生
成物1.3g(57.8%)を得る。融点128〜130℃。 C14H19N3Oに対する元素分析値: C H N 計算値:68.54% 7.81% 17.13% 実験値:68.41% 7.81% 17.24% 例 11 1−(6−フルオロ−1,2−ベンズイソキサ
ゾール−3−プロピル)−(1−メチル−4−ピ
ペリジニル)−1H−インダゾールマレイン酸塩 窒素下のジメチルホルムアミド45ml中の水素化
ナトリウム0.8g(50%油分散液)の攪拌懸濁液
に、熱ジメチルホルムアミド50mlに溶解した3−
(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−インダ
ゾール3.9gを滴加する。反応混合物を周囲温度
で45分攪拌しそして次に3−(3−クロロプロプ
−1−イル)−6−フルオロ−1,2−ベンズイ
ソキサゾール3.9gを加える。反応混合物を周囲
温度で一夜攪拌し(約16時間)そして次に水に注
加する。水性懸濁液をエーテルで抽出しそしてエ
ーテル抽出液を水で洗滌し、無水の硫酸ナトリウ
ムム上で乾燥しそして過する。エーテル溶液を
エタノール10mlに懸濁したマレイン酸2.0gで処
理して油を得る。上澄エーテル溶液を傾瀉分離し
そして油を酢酸エチルと共にすりつぶして固体を
得る。この固体を酢酸エチルから再結晶せしめて
生成物3.0g(43%)を得る。融点127〜129℃。 C23H25FN4O・C4H4O4に対する元素分析値: C H N 計算値:63.77% 5.75% 11.02% 実験値:63.55% 5.71% 11.15% 例 12 1−シクロプロピルメチル−3−(1−メチル
−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール臭化
水素酸塩 ジメチルホルムアミド65ml中の水素化ナトリウ
ム1.19g(50%油分散液)の攪拌混合物に、ジメ
チルホルムアミド20ml中の3−(1−メチル−4
−ピペリジニル)−1H−インダゾール4.0gを滴
加する。混合物を周囲温度で1時間攪拌しそして
次にジメチルホルムアミド10ml中のクロロメチル
シクロプロパン1.40gを滴加する。反応混合物を
周囲温度で21/2日攪拌する。反応混合物を水で
急冷し、酢酸エチルで抽出し、水で洗滌し、無水
の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を真空
除去して油を得る。この油をエーテルに溶解しそ
して飽和臭化水素/エーテル溶液を滴加して塩を
沈澱させるこの塩をトルエンおよび酢酸エチルか
ら再結晶せしめて生成物2.8g(32%)を得る。
融点177〜179℃。 C17H23N3・HBrに対する元素分析値: C H N 計算値:58.29% 6.86% 12.00% 実験値:58.20% 6.59% 11.82% 例 13 1−フエニル−3−(1−メチル−4−ピペリ
ジニル)−1H−インダゾール臭化水素酸塩 窒素下におけるジメチルホルムアミド50ml中の
水素化ナトリウム0.86g(50%油分散液)の攪拌
懸濁液に、熱ジメチルホルムアミド15ml中に溶解
した3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H
−インダゾール3.0gを滴加する。周囲温度で1
時間攪拌した後、ジメチルホルムアミド5ml中の
臭化ベンジル2.6gを加える。反応混合物を周囲
温度で15時間攪拌しそして次に水に注加する。水
性混合物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽
出液を水、塩水で洗滌しそして無水の硫酸ナトリ
ウム上で乾燥する。酢酸エチルを真空蒸発して油
を得る。この油をエーテルに溶解しそして溶液に
ガス状臭化水素を通して油状物質を得る。この油
状物質を沸騰酢酸エチルと共にすりつぶす。固体
を集めそして無水エタノールから再結晶せしめて
生成物2.4g(44.3%)を得る。融点218〜220℃。 C20H23N3・HBrに対する元素分析値: C H N 計算値:62.18% 6.00% 10.88% 実験値:62.13% 6.24% 10.87% 例 14 1−フエネチル−3−(1−メチル−4−ピペ
リジニル)−1H−インダゾール臭化水素酸塩 ジメチルホルムアミド50ml中の水素化ナトリウ
ム0.86g(50%油分散液)の攪拌混合物に、熱ジ
メチルホルムアミド15ml中の3−(1−メチル−
4−ピペリジニル)−1H−インダゾール3.0gを
滴加する。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌し
そしてジメチルホルムアミド10ml中の(2−ブロ
モエチル)ベンゼン3.33gの溶液を滴加する。反
応混合物を周囲温度で21/2日攪拌し、0°に冷却
しそして水を滴加する。混合物を酢酸エチルで抽
出し、水で洗滌し、無水の硫酸マグネシウム上で
乾燥しそして溶剤を真空除去して油を得る。この
油をエーテルに溶解しそして飽和ブロマイド/エ
ーテル溶液を滴加する。得られた固体をエタノー
ルから2回再結晶せしめて生成物2.0g(36%)
を得る。融点163〜164℃。 C21H25N3・HBrに対する元素分析値: C H N 計算値:63.00% 6.50% 10.50% 実験値:62.93% 6.58% 10.55% 例 15 1−アセチル−3−(1−メチル−4−ピペリ
ジニル)−1H−インダゾール塩酸塩 3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−
インダゾール2.0g、酢酸無水物20mlおよびピリ
ジン数滴の混合物を2時間還流下で攪拌する。大
部分の酢酸無水物を真空蒸発しそして得られた溶
液を水80mlに注加する。溶液を水酸化アンモニウ
ム溶液で塩基性にする。白色の固体が沈澱する。
この固体を集め、乾燥しそしてエーテルに溶解す
る。飽和エーテル−塩化水素溶液を加える。塩を
冷メタノールからエーテルで再沈澱して生成物
1.6g(60.5%)を得る。融点238〜239℃。 C15H19N3O・HClに対する元素分析値: C H N 計算値:61.32% 6.86% 14.30% 実験値:61.08% 6.76% 14.32% 例 16 1−ベンゾイル−3−(1−メチル−4−ピペ
リジニル)−1H−インダゾール塩酸塩 3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−
インダゾール3.0gおよび塩化ベンゾイル3.2mlの
混合物を100℃で2時間加熱する。得られた固体
をエーテルと共にすりつぶしそして集める。塩を
エタノール−エーテルから2回再結晶せしめて生
成物3.1g(62.2%)を得る。融点234〜236℃。 C20H21N3O・HClに対する元素分析値: C H N 計算値:67.50% 6.23% 11.81% 実験値:67.22% 6.15% 11.82% 例 17 3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1−ト
リクロロエトキシカルボニル−1H−インダゾ
ール塩酸塩 トリクロロエチルクロロホルメート2.3g、炭
酸カリウム3.0g、3−(1−メチル−4−ピペリ
ジニル)−1H−インダゾール2.1gおよびクロロ
ホルムの混合物を16時間還流下で加熱する。反応
混合物を冷却し、過しそして液を真空濃縮し
て固体を得る。この固体を酢酸エチルと共にすり
つぶし、集めそしてエタノールから再結晶せしめ
て生成物3.9g(91%)を得る。融点190〜192℃。 C16H18Cl3N3O2・HClに対する元素分析値: C H N 計算値:44.99% 4.48% 9.85% 実験値:44.64% 4.46% 9.84% 例 18 1−フエニルスルホニル−3−(1−メチル−
4−ピペリジニル)−1H−インダゾール塩酸塩 3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−
インダゾール2.5gおよびベンゼンスルホニルク
ロライド50mlの混合物を、蒸気浴上で1時間加熱
する。溶液を周囲温度に冷却しそして次にエーテ
ルに注加する。沈澱を集めそして酢酸エチルと共
にすりつぶして固体を得る。この固体を他の実験
からの固体1.5gと合しそしてイソプロパノール
から2回再結晶せしめて生成物2.3g(36%)を
得る。融点222〜224℃。 C19H21N3O2Sに対する元素分析値: C H N 計算値:58.24% 5.66% 10.72% 実験値:58.17% 5.77% 10.80% 例 19 1−(4−フルオロベンゾイル)−3−(1−メ
チル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール 4−フルオロベンゾイルクロライド15ml中の3
−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−イン
ダゾール3.0gの溶液を、100°で2時間加熱する。
反応混合物をエーテルに注加しそして沈澱を集め
る。この沈澱を稀水性水酸化ナトリウム溶液で処
理しそしてクロロホルムで抽出する。クロロホル
ム抽出液を無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそ
して溶剤を真空除去して生成物2.5g(53%)を
得る。融点132〜133℃。 C20H20FN3Oに対する元素分析値: C H N 計算値:71.20% 5.98% 12.45% 実験値:71.42% 6.21% 12.50% 例 20 1−エトキシカルボニル−3−(1−メチル−
4−ピペリジニル)−1H−インダゾール塩酸塩 3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−
インダゾール3.5g、炭酸カリウム2.7gおよびク
ロロホルム40mlの攪拌混合物に、エチルクロロホ
ルメート21.1gを滴加する。反応混合物を16時間
還流下で攪拌し、冷却し、過しそして液を真
空濃縮する。残留物をエーテルと共にすりつぶ
す。エタノール−エーテルそして次にイソプロピ
ルアルコール−エーテルから再結晶せしめて生成
物2.3g(43.8%)を得る。融点181〜183℃(ガ
ス発生)。 C16H21N3OHClに対する元素分析値: C H N 計算値:59.34% 6.85% 12.98% 実験値:58.76% 7.05% 12.80% 例 21 1−(4−メトキシベンゾイル)−3−(1−
メチル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾー
ル塩酸塩 p−アニソイルクロライド10ml中の3−(1−
メチル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール
3.0gの溶液を、100℃で3時間加熱する。反応混
合物を周囲温度に冷却し、エーテルを加えそして
固体を集める。エーテルに懸濁したこの固体を16
時間攪拌する。混合物を過しそして乾燥する。
エタノールから2回再結晶せしめて生成物4.0g
(74.4%)を得る。融点235〜237℃。 C21H23N3O2・HClに対する元素分析値: C H N 計算値:65.36% 6.27% 10.89% 実験値:64.83% 6.16% 10.82% 例 22 1−(2−クロロフエニル)−3−(1−メチル
−4−ピペリジニル)−1H−インダゾールフマ
ール酸塩 窒素下においてジメチルホルムアミド40ml中の
水素化ナトリウム1.1g(50%油分散液)の攪拌
懸濁液に、熱ジメチルホルムアミド25ml中の3−
(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−インダ
ゾール4.0gを滴加する。この反応混合物を周囲
温度で1時間攪拌し、そして次に1−クロロ−2
−フルオロベンゼン3.6gを加える。次に、温度
を120°に上昇させそして120°に20時間保持する。
反応混合物を水に注加しそして水性懸濁液をエー
テルで抽出する。エーテル抽出液を水で洗滌し、
無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそしてエーテ
ルを真空除去する。残留物を、溶離剤としてテト
ラヒドロフラン−(C2H5)2NH(99:1)を使用し
てシリカゲルカラムを使用してウオーターの分離
用高圧液体クロマトグラフ上でクロマトグラフイ
ー処理する。適当なフラクシヨンを蒸発して油を
得る。この油をエーテルに溶解しそしてフマール
酸1.5gを加える。混合物を周囲温度で16時間攪
拌しそして固体を集める。イソプロピルアルコー
ル−エーテルそして次にエタノール−エーテルか
ら再結晶して生成物2.5g(31.4%)を得る。融
点178〜181℃。 C19H20ClN3・C4H4O4に対する元素分析値: C H N 計算値:62.51% 5.47% 9.51% 実験値:62.46% 5.50% 9.43% 例 23 1−ベンゾイル−3−(1−シアノ−4−ピペ
リジニル)−1H−インダゾール 1−ベンゾイル−3−(1−メチル−4−ピペ
リジニル)−1H−インダゾール塩酸塩8.4gの試
料をその遊離塩基に変換しそしてこの塩基をクロ
ロホルム135mlに溶解する。溶液を攪拌しそして
炭酸カリウム4.0gを加え次で臭化シアン2.7gを
加える。反応混合物を16時間還流下で攪拌する。
混合物を過しそして溶剤を真空除去する。混合
物を、溶離剤として0.3%メタノール/ジクロロ
メタンを使用して高圧カラムクロマトグラフイー
装置(シリカゲル)上でクロマトグラフイー処理
する。適当なフラクシヨンを蒸発し次でトルエン
ヘキサンから再結晶せしめて生成物2.2g(28%)
を得る。融点144〜146℃。 C20H18N4Oに対する元素分析値: C H N 計算値:72.71% 5.59% 16.97% 実験値:72.56% 5.57% 17.18% 例 24 6−フルオロ−3−(4−ピペリジニル)−1H
−インダゾール 1−アセチル−4−(2,4−ジフルオロベン
ゾイル)ピペリジン20.0g、ヒドラジン水化物60
mlおよびn−ブタノール150mlの溶液を、48時間
還流する。反応混合物を水に注加しそして混合物
を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液を水
で洗滌し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそ
して溶剤を真空除去する。残留物をイソプロパノ
ール−水そして次にイソプロパノールから再結晶
せしめて生成物3.3g(20.1%)を得る。融点214
〜216℃。 C12H14N3Fに対する元素分析値: C H N 計算値:65.73% 6.44% 19.17% 実験値:65.55% 6.35% 19.30% 例 25 1−(2−フロイル)−3−(1−メチル−4−
ピペリジニル)−1H−インダゾール塩酸塩 3−(4−ピペリジニル)−1H−インダゾール
4.0g、塩化2−フロイル(95%純度)2.7モルお
よびクロロホルム60mlの混合物を、3時間還流す
る。混合物を過する。液を減圧蒸発し、残留
物を酢酸エチルと共にすりつぶしそして固体を集
める。固体および液を合しそしてエタノールか
ら2回再結晶して生成物3.3g(51.5%)を得る。
融点268〜270℃。 C18H19N3O2・HClに対する元素分析値: C H N 計算値:62.51% 5.83% 12.15% 実験値:62.78% 6.00% 12.11% 例 26 1−(4−フロロフエニル)−3−(1−メチル
−4−ピペリジニル)−1H−インダゾールフマ
ール酸塩 ジメチルホルムアミド40ml中の水素化ナトリウ
ム1.1g(50%油分散液)の攪拌懸濁液に、窒素
下で、熱ジメチルホルムアミド25mlに溶解した3
−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−イン
ダゾール4,0gを滴加する。反応混合物を周囲
温度で45分攪拌しそして4−フルオロクロロベン
ゼン2.9mlを加える。温度を120°に上昇させそし
て反応をこの温度で24時間進行させる。反応混合
物を水に注加しそして水性混合物を酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル抽出液を水で洗滌し、無水
の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして真空蒸発す
る。残留物を3N塩酸と共に加熱(蒸気浴)しそ
して塩を集める。この塩をすぐに水から再結晶さ
せる。しめつた塩を水酸化アンモニウムで処理し
そして塩基をジクロロメタン中に抽出する。ジク
ロロメタンを真空蒸発して油を得る。この油は、
放置によつて固化する。この固体をエーテルに溶
解しそしてフマール酸1.4gを加える。2−プロ
パノールから再結晶して生成物3.9g(47.5%)
を得る。融点176〜178℃。 C19H20ClN3O・C4H4O4に対する元素分析値: C H N 計算値:62.25% 5.47% 9.51% 実験値:62.32% 5.40% 9.56% 例 27 6−フルオロ−3−〔1−プロプ−1−イル)−
4−ピペリジニル)−1H−インダゾール 6−フルオロ−2−(4−ピペリジニル)−1H
−インダゾール3.0g、1−ブロモプリパン1.8
g、重炭酸ナトリウム2.5gおよびジメチルホル
ムアミド30mlの混合物を、60°で2時間攪拌およ
び加熱する。周囲温度で14時間攪拌した後に、反
応混合物を水に注加しそして水性懸濁液を酢酸エ
チルで抽出する。この酢酸エチルを水で洗滌し、
無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を
真空除去する。残留物を酢酸エチルから再結晶し
て生成物2.3g(63%)を得る。この物質を他の
実験からの試料と合しそして酢酸エチルから再結
晶して分析用の試料を得る。融点175〜177℃。 C15H20FN3に対する元素分析値: C H N 計算値:68.94% 7.71% 16.08% 実験値:69.24% 7.62% 16.15% 例 28 6−フルオロ−3−(1−フエネチ−2−イル
−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール 6−フルオロ−3−(4−ピペリジニル)−1H
−インダゾール5.0g、(2−ブロモエチル)ベン
ゼン4.6g、重炭酸ナトリウム4.2gおよびジメチ
ルホルムアミド50mlの混合物を、60°で3時間そ
して周囲温度で15時間攪拌する。反応混合物を水
に注加しそして水性混合物を酢酸エチルで抽出す
る。この酢酸エチルを水で洗滌し、無水の硫酸マ
グネシウム上で乾燥しそして溶剤を真空除去す
る。残留物を2−プロパノール(1回木炭処理)
から2回再結晶して生成物2.6g(35%)を得る。
融点163〜165℃。 C22H22FN3に対する元素分析値: C H N 計算値:74.27% 6.86% 12.99% 実験値:74.45% 6.96% 13.49% 例 29 1−ベンゾイル−3−(1−フエネチ−2−イ
ル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール塩
酸塩 3−(1−フエネス−2−イル−4−ピペリジ
ニル)−1H−インダゾール1.6gおよび塩化ベン
ゾイル7mlの混合物を、100°で2時間加熱する。
冷後エーテルを加えそして固体を集める。この固
体を前の実験からの物質と合しそしてメタノール
から再結晶して生成物2.4g(51%)を得る。融
点248〜250℃。 C27H26FN3O・HClに対する元素分析値: C H N 計算値:69.89% 5.86% 9.06% 実験値:70.03% 5.96% 9.22% 例 30 1−(3−クロロベンゾイル)−3−(1−メチ
ル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール塩
酸塩 3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−
インダゾール3.0gおよび3−クロロベンゾイル
クロライド8mlの混合物を、100°で2時間加熱す
る。反応混合物を冷却しそしてエーテルを加え
る。得られた固体を集めそしてイソプロピルアル
コールから2回再結晶せしめて生成物3.7g
(67.7%)を得る。融点209〜211℃。 C20H20ClN3O・HClに対する元素分析値: C H N 計算値:61.54% 5.42% 10.77% 実験値:61.54% 5.57% 10.66% 例 31 1−(2−クロロベンゾイル)−3−(1−メチ
ル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾールフ
マール酸塩 3−(4−ピペリジニル)−1H−インダゾール
3.0gおよび2−クロロベンゾイルクロライド8
mlの混合物を、100°(蒸気浴)で2時間加熱する。
反応混合物を周囲温度に冷却しそしてエーテルを
加える。分離した油は、スクラツチングによつて
固化する。この固体を水酸化アンモニウムで処理
しそして沈澱物をエーテル−エタノール(350:
10ml)に溶解する。フマール酸(1.4g)を加え
そして混合物を周囲温度で4時間攪拌する。得ら
れた固体を集め、乾燥し、熱アセトンと共にすり
つぶしそしてイソプロピルアルコールから再結晶
せしめて生成物3.6g(54.7%)を得る。融点182
〜184℃。 C20H20ClN3O・C4H4O4に対する元素分析値: C H N 計算値:61.34% 5.15% 8.94% 実験値:61.54% 5.30% 8.96% 例 32 6−フルオロ−3−(1−メチル−4−ピペリ
ジニル)−1H−インダゾール 窒素下においてテトラヒドロフラン90ml中のリ
チウムアルミニウム水素化物4.7g(50−55%油
分散液)の攪拌懸濁液に、テトラヒドロフラン50
mlに溶解した6−フルオロ−3−(1−メトキシ
カルボニル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾ
ール8.9gを滴加する。添加完了後、反応混合物
を2時間還流下で加熱する。反応混合物を氷塩浴
中で冷却しそして水を注意深く加える。混合物を
過しそして過ケーキをテトラヒドロフランで
および熱メタノールで2回洗滌する。液を真空
濃縮する。残留物を酢酸エチルと共にすりつぶし
て生成物5.1g(68%)を得る。融点217〜220℃。
エタノールから2回再結晶して分析用試料を得
る。融点218〜220℃。 C13H16FN3に対する元素分析値: C H N 計算値:66.93% 6.91% 18.01% 実験値:67.08% 6.97% 18.09% 例 33 1−(2−ニトロフエニル)−3−(1−メチル
−4−ピペリジニル)−1H−インダゾールフマ
ール酸塩 窒素下においてジメチルホルムアミド20ml中の
水素化ナトリウムの50%油分散液0.86g(0.018
モル)の攪拌懸濁液に、熱ジメチルホルムアミド
25ml中に溶解した3−(1−メチル−4−ピペリ
ジニル)−1H−インダゾール3.2g(0.015モル)
を滴加する。添加完了後に、反応混合物を周囲温
度で1時間攪拌しそしてジメチルホルムアミド5
ml中の1−フルオロ−2−ニトロベンゼン2.2g
(0.0155モル)の溶液を徐々に加える。反応混合
物を周囲温度で2時間攪拌しそして次に水に注加
する。沈澱を集めそして次にエタノール−エーテ
ルに溶解する。攪拌溶液に、フマール酸1.7gを
加える。周囲温度で4時間攪拌した後、混合物を
過しそして過ケーキをメタノール−エーテル
から再結晶(2回)せしめて生成物4.3g(67.8
%)を得る。融点210〜212℃。 C19H20N4O2・C4H4O4に対する元素分析値: C H N 計算値:61.05% 5.35% 12.38% 実験値:61.08% 5.47% 12.47% 例 34 1−(2−クロロフエニル)−3−(4−ピペリ
ジニル)−1H−インダゾールフマール酸塩 臭化シアン4.2g(0.04モル)、炭酸カリウム6.3
gおよびジメチルスルホキシド125mlの攪拌混合
物に、ジメチルスルホキシド30mlに溶解した1−
(2−クロロフエニル)−3−(1−メチル−4−
ピペリジニル)−1H−インダゾール12.0g(0.037
モル)を滴加する。反応混合物を周囲温度で2時
間攪拌しそして次に水に注加する。水性混合物を
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出液を水で
洗滌し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそし
て溶剤を真空除去して油を得る。この油をエーテ
ルと共にすりつぶして1−(2−クロロフエニル)
−3−(1−シアノ−4−ピペリジニル)−1H−
インダゾール7.1g(57%)を得る。融点109〜
111℃。 1−(2−クロロフエニル)−3−(1−シアノ
−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール6.5g
(0.0019モル)および25%水性硫酸60mlの攪拌混
合物を還流下で16時間加熱する。反応混合物を氷
浴中で冷却しそして50%水酸化ナトリウム水溶液
を混合物が塩基性になるまで加える。水性混合物
を酢酸エチルで抽出する。抽出液を水で洗滌し、
無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を
真空除去して油を得る。この油を、エタノール−
エーテルに溶解しそしてフマール酸2.2gを加え
る。周囲温度で6時間攪拌した後、塩を集める。
塩をメタノール−エーテルから2回再結晶せしめ
て生成物2.4g(30%)を得る。融点213〜215℃。 C18H18ClN3・C4H4O4に対する元素分析値: C H N 計算値:61.75% 5.18% 9.82% 実験値:61.55% 5.48% 9.62% 例 35 1−(2−アミノフエニル)−3−(1−メチル
−4−ピペリジニル)−インダゾールフマール
酸塩 濃塩酸20mlおよびテトラヒドロフラン10ml中の
塩化第一錫二水化物9.5g(0.042モル)の冷却
(5℃)攪拌溶液に、テトラヒドロフラン25mlに
溶解して1−(2−ニトロフエニル)−3−(1−
メチル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール
3.6g(0.01モル)を滴加する。添加完了後に、
冷却浴を除去しそして反応混合物を周囲温度で3
時間攪拌する。反応混合物を氷水に注加しそして
10%水酸化ナトリウムで塩基性にする。混合物を
酢酸エチルで抽出し、無水の硫酸マグネシウム上
で乾燥しそして溶剤を真空除去する。残留物をエ
タノール(温たかい)に溶解しそしてフマール酸
2.0gを加える。次に混合物を蒸気浴上で数分加
温する。塩を集めて生成物3.4g(80%)を得る。
塩を他の実験からの生成物1.1gと合しそしてジ
メチルホルムアミド−酢酸エチルから再結晶(2
回)せしめそして次にメタノール−エーテルから
再結晶せしめて分析用試料を得る。融点208〜210
℃。 C19H22N4・C4H4O4に対する元素分析値: C H N 計算値:65.40% 6.21% 13.24% 実験値:65.46% 6.40% 13.35% 例 36 1−(2−フルオロフエニル)−3−(1−メチ
ル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール塩
酸塩 窒素下でジメチルホルムアミド20ml中の水素化
ナトリウムの50%油分散液1.0g(0.021モル)の
攪拌懸濁液に、熱ジメチルホルムアミド25ml中に
溶解した3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−
1H−インダゾール3.2g(0.015モル)を滴加す
る。周囲温度で45分放置した後、1,2ジフルオ
ロベンゼン3.6g(0.032モル)を加えそして温度
を120℃に上昇させそしてこの温度に6時間保持
する、反応混合物を水で急冷しそして水性混合物
をエーテルで抽出する。エーテル抽出液を水で洗
滌し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして
溶剤を真空除去して油を得る。この油を他の実験
からの油2.7gと合しそして合した試料(6.9g)
をクロマトグラフイー処理する。シリカゲル210
gおよび溶離剤としての10%酢酸エチル−ジエチ
ルアミンを使用してフラツシユクロマトグラフイ
ー処理する。適当なフラクシヨンを蒸発して油と
して生成物4.3g(57%)を得る。この油をエー
テル性塩化水素で処理して塩酸塩を得る。この塩
をエタノール−エーテルそして次にアセトニトリ
ルから再結晶せしめて分析用試料を得る。融点
215〜217℃。 C19H20FN3・HClに対する元素分析値: C H N 計算値:65.98% 6.11% 12.16% 実験値:65.78% 6.16% 12.21% 例 37 1−(3−フルオロフエニル)−3−(1−メチ
ル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール塩
酸塩 ジメチルホルムアミド40ml中の水素化ナトリウ
ムの50%油分散液2.0g(0.042モル)の懸濁液
に、ジメチルホルムアミド50ml中の3−(1−メ
チル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール
6.4g(0.030モル)を滴加する。周囲温度で40分
攪拌した後、1,3−ジフルオロベンゼン7.2g
(0.063モル)を加える。混合物を120℃で20時間
加熱し、冷却しそして水に注加する。混合物をエ
ーテルで抽出する。抽出液を無水の硫酸マグネシ
ウム上で乾燥しそして濃縮して油を得る。この油
をフラツシユクロマトグラフイー(シリカゲル、
ジエチルアミン−酢酸エチル(1:9)、Rf=
0.43)を使用して精製する。適当なフラクシヨン
を蒸発して油を得る。この油を無水のエーテルに
溶解しそして塩化水素を溶液に導入する。エーテ
ルを傾瀉分離しそして固体をエタノール−エーテ
ルから2回再結晶せしめて生成物2.6g(25%)
を得る。融点254〜256℃。 C19H20FN3・HClに対する元素分析値: C H N 計算値:65.99% 6.12% 12.15% 実験値:65.83% 6.09% 12.15% 例 38 6−フルオロ−1−(2−フルオロフエニル)−
3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−
インダゾールフマール酸塩 窒素下においてジメチルホルムアミド25ml中の
水素化ナトリウムの50%油分散液1.2g(0.025モ
ル)の攪拌懸濁液に、熱ジメチルホルムアミド30
mlに溶解した6−フルオロ−3−(1−メチル−
4−ピペリジニル)−1H−インダゾール4.2g
(0.018モル)を滴加する。反応混合物を周囲温度
で45分攪拌しそして次に1,2−ジフルオロベン
ゼン4.4g(0.038モル)を加える。温度を120℃
に上昇させそしてその温度に6時間保持する。反
応混合物を水に注加しそして水性混合物を酢酸エ
チルで抽出する。この抽出液を水で洗滌し、無水
の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を濃縮
して油を得る。この油をヘキサンと共にすりつぶ
してインダゾール出発物質1.3gを得る。液を
濃縮して油を得る。この油を、シリカゲルカラム
(50×145mm)および溶離剤としての10%酢酸エチ
ル−ジエチルアミンを使用したフラツシユクロマ
トグラフイーによつて精製する。適当なフラクシ
ヨンを濃縮して油として生成物2.0g(33%)を
得る。この油をエーテルに溶解し、攪拌しそして
フマール酸0.8gを加える。塩を集め、乾燥する。
融点181〜183℃。 C19H19F2N3・C4H4O4に対する元素分析値: C H N 計算値:62.29% 5.23% 9.48% 実験値:62.15% 5.40% 9.47% 例 39 3−(1−アセチル−4−ピペリジニル)−6−
フルオロ−1−フエニル−1H−インダゾール 窒素下でジメチルホルムアミド30ml中の1−ア
セチル−4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)
ピペリジンフエニルヒドラゾン3.0g(0.008モ
ル)の攪拌溶液に、水素化ナトリウムの50%油分
散液0.44g(0.009モル)を加える。反応混合物
を加熱しそして約40℃において水素のはげしい発
生が起る。次に温度を80℃に上昇させそしてこの
温度に1.5時間保持する。反応混合物を水に注加
しそして水性懸濁物を酢酸エチルで抽出する。酢
酸エチル抽出液を水で洗滌し、無水の硫酸マグネ
シウム上で乾燥しそして濃縮して油を得る。この
油を他の実験からの油と合しそして物質の総量
13.5gをウオーターズ・プレプLC500上でクロマ
トグラフイー処理する。2つのシリカゲルカラム
を利用しそして3%ジクロロメタン−メタノール
を溶離剤として使用した。適当なフラクシヨンを
蒸発する。残留物をイソプロピルアルコール−水
(1回木炭処理)から2回再結晶せしめて生成物
2.4g(18%)を得る。融点126〜128℃。 C20H20FN3Oに対する元素分析値: C H N 計算値:71.20% 5.98% 12.45% 実験値:70.98% 5.99% 12.48% 例 40 1−(2−トリフルオロメチルフエニル)−3−
(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−イン
ダゾール ジメチルホルムアミド20ml中の水素化ナトリウ
ムの50%油分散液1.0g(0.021モル)の攪拌懸濁
液に、熱ジメチルホルムアミド25mlに溶解した3
−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−イン
ダゾール3.2g(0.0145モル)を滴加する。周囲
温度で1時間攪拌した後、2−フルオロベンゾト
リフルオライド3.75ml(0.029モル)を加える。
反応混合物を90℃に加熱しそして17時間攪拌す
る。混合物を水に注加し、エーテルで抽出し、無
水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮す
る。残留物を、フラツシユクロマトグラフイー
(シリカゲル、ジエチルアミン−酢酸エチル
(1:9)、Rf=0.47)を使用して精製する。適当
なフラクシヨンを蒸発する。残留物をヘキサンか
ら1回再結晶化させ、予め製造した試料(1.1g)
と合しそしてヘキサンから再結晶せしめて生成物
2.17g(24%)を得る。融点110〜111℃。 C20H20F3N3に対する元素分析値: C H N 計算値:66.84% 5.61% 11.69% 実験値:66.65% 5.59% 11.82% 例 41 1−(2−フルオロフエニルメチル)−3−(1
−メチル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾ
ール臭化水素酸塩 ジメチルホルムアミド50ml中の水素化ナトリウ
ムの50%油分散液0.86g(0.0179モル)の懸濁液
に、熱ジメチルホルムアミド15mlに溶解した3−
(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−インダ
ゾール3.0g(0.014モル)を滴加する。1時間攪
拌した後、2−フルオロベンジルクロライド2.19
g(0.015モル)を加える。反応混合物を周囲温
度で17時間攪拌しそして次に水250mlに注加する。
混合物をエーテルで抽出する。抽出液を水、塩水
で洗滌しそして無水の硫酸マグネシウム上で乾燥
する。溶剤を蒸発する。残留物を無水エーテルに
溶解しそして臭化水素を溶液に導入する。塩をエ
ーテルと共にすりつぶしそしてエタノール−エー
テルそれからエタノールから再結晶せしめて生成
物3.06g(54%)を得る。融点205〜206℃。 C20H22FN3・HBrに対する元素分析値: C H N 計算値:59.41% 5.73% 10.39% 実験値:59.02% 5.68% 10.29% 例 42 1−ベンゾイル−6−クロロ−3−(1−メチ
ル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール塩
酸塩 6−クロロ−3−(1−メチル−4−ピペリジ
ニル)−1H−インダゾール3.0g(0.012モル)お
よび塩化ベンゾイル8mlの混合物を蒸気浴上で4
時間100℃で加熱する。反応混合物を周囲温度に
冷却しそしてエーテルを加える。沈澱を過し、
エーテルで洗滌しそして乾燥する。エタノールか
ら再結晶(2回)せしめて生成物2.6g(56%)
を得る。融点248〜250℃。 C20H20HlN3O・HClに対する元素分析値: C H N 計算値:61.54% 5.42% 10.77% 実験値:61.34% 5.46% 10.67% 例 43 1−(4−クロロベンゾイル)−3−(1−エチ
ル−4−ピペリジニル)−6−フルオロ−1H−
インダゾール塩酸塩 3−(1−エチル−4−ピペリジニル)−6−フ
ルオロ−1H−インダゾール3.0g(0.012モル)お
よび4−クロロベンゾイルクロライド8mlの混合
物を蒸気浴中で4時間100℃で加熱する。エーテ
ルを加えそして固体を集める。この固体をエタノ
ール−エーテルから2回再結晶せしめて生成物
2.9g(57%)を得る。融点240〜242℃。 C21H21ClFN3O・HClに対する元素分析値: C H N 計算値:59.72% 5.01% 9.95% 実験値:59.69% 5.39% 9.92% 例 44 1−(4−クロロベンゾイル)−6−フルオロ−
3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−
インダゾール塩酸塩 6−フルオロ−3−(1−メチル−4−ピペリ
ジニル)−1H−インダゾール2.0g(0.0086モル)
および4−クロロベンゾイルクロライド5mlの混
合物を蒸気浴中で2時間100℃で加熱する。冷却
後、エーテルを加えそして固体を集める。固体を
他の実験からの試料2.5gと合しそしてエタノー
ル−エーテルから2回再結晶させて生成物4.7g
(両実験の組合せを基にして計算して56%)を得
る。融点258〜260℃。 C20H19ClN3・HClに対する元素分析値: C H N 計算値:58.83% 4.69% 10.29% 実験値:59.02% 5.07% 10.30% 例 45 1−(4−メチルベンゾイル)−3−(1−メチ
ル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾールフ
マール酸塩 3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−
インダゾール3.0g(0.014モル)および4−トル
オイルクロライド8mlの混合物を蒸気浴中で4時
間100℃で加熱する。エーテル冷却混合物に加え
そして塩を集める。塩を水酸化アンモニウム溶液
によつてその遊離塩基に変換する。この塩基をエ
タノール(90ml)−エーテル(175ml)に溶解しそ
してフマール酸1.5gを加える。混合物を周囲温
度で6時間攪拌しそして得られたフマール酸塩を
集める。メタノール−エーテルから2回再結晶せ
しめて生成物3.8g(60%)を得る。融点205〜
207℃。 C21H23N3O・C4H4O4に対する元素分析値: C H N 計算値:66.80% 6.06% 9.35% 実験値:66.98% 6.14% 9.44% 例 46 1−(2,3−ジクロロベンゾイル)−3−(1
−メチル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾ
ール 3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−
インダゾール3.0g(0.014モル)および3,4−
ジクロロベンゾイルクロライド8mlの混合物を蒸
気浴中で4時間100℃で加熱する。反応混合物を
周囲温度に冷却した後、エーテルを加えそして集
める。この塩を水と合しそして水酸化アンモニウ
ム溶液を混合物が塩基性になるまで加える。混合
物を蒸気浴上で約5分加温し、冷却しそしてジク
ロロメタンで抽出する。ジクロロメタンを真空蒸
発して遊離塩基を得る。この塩基をメタノール−
トリクロロメタン(母液を濃縮して)再結晶して
生成物3.0g(57%)を得る。融点187〜189℃。 C20H19Cl2N3Oに対する元素分析値: C H N 計算値:61.86% 4.93% 10.82% 実験値:61.83% 5.02% 10.84% 例 47 1−ベンゾイル−6−フルオロ−3−(1−メ
チル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾール
フマール酸塩 6−フルオロ−3−(1−メチル−4−ピペリ
ジニル)−1H−インダゾール3.1gおよび塩化ベ
ンゾイル8mlの混合物を蒸気浴中で8時間100℃
で加熱する。冷却後、エーテルを加えそして固体
を集める。この固体を水酸化アンモニウム溶液で
処理して油を得る。この油をエーテル300mlに溶
解し、攪拌しそしてフマール酸1.2gを加える。
周囲温度で4時間後に、フマール酸塩を集める。
エタノール−エーテルから再結晶して生成物3.0
g(50.9%)を得る。融点180〜182℃。 C20H20FN3O・C4H4O4に対する元素分析値: C H N 計算値:63.57% 5.33% 9.27% 実験値:63.51% 5.43% 9.35% 例 48 1−(4−トリフルオロメチルベンゾイル)−3
−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−イ
ンダゾールフマール酸塩 3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−
インダゾール3.0g(0.014モル)および4−トリ
フルオロメチルベンゾイルクロライド8mlの混合
物を、蒸気浴上で100℃で加熱する。2時間後に、
更に4−トリフルオロメチルベンゾイルクロライ
ド5mlを加えそして加熱を更に2時間つづける。
周囲温度に冷却した後、エーテルを加えそして塩
を集める。この塩を水酸化アンモニウム溶液によ
つて遊離塩基に変換する。この遊離塩基をエタノ
ール−エーテルに溶解しそしてフマール酸0.75g
を加えて生成物2.7g(38%)を得る。塩の2つ
の試料を合しそしてエタノールから再結晶(2
回)して分析用試料を得る。融点212〜214℃。 C21H20F3N3O・C4H4O4に対する元素分析値: C H N 計算値:59.64% 4.80% 8.35% 実験値:59.57% 4.86% 8.41% 例 49 1−(4−クロロベンゾイル)−3−(1−メチ
ル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾールフ
マール酸塩 3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−
インダゾール3.0g(0.014モル)および4−クロ
ロベンゾイルクロライド8mlの混合物を、蒸気浴
中で4時間100℃で加熱する。周囲温度に冷却し
た後、エーテルを加えそして塩を集める。この塩
を水酸化アンモニウム溶液によつて遊離塩基に変
換しそしてジクロロメタンで抽出単離する。この
塩基を熱エタノール150mlに溶解しそしてフマー
ル酸1.6gを加える。エーテル(200ml)を溶液に
加えそしてフマール酸塩を集める。エタノールか
ら2回再結晶せしめて生成物3.5g(54%)を得
る。融点216〜218℃。 C20H20ClN3O・C4H4O4に対する元素分析値: C H N 計算値:61.34% 5.15% 8.94% 実験値:61.42% 5.18% 9.00% 例 50 6−クロロ−3−(1−メチル−4−ピペリジ
ニル)−1H−インダゾール 窒素下においてテトラヒドロフラン150ml中の
4−(6−クロロインダゾール−3−イル)ピペ
リジニル−1−カルボン酸メチルエステル13.0g
(0.044モル)の攪拌溶液にテトラヒドロフラン中
のリチウムアルミニウム水素化物の1M溶液48ml
(0.048モル)を滴加する。溶液を還流下で1時間
攪拌する。反応混合物を氷−塩浴中で冷却しそし
て水を徐々に加える。反応混合物を過し、過
ケーキをテトラヒドロフランおよびメタノールで
洗滌しそして液を濃縮する。残留物をエタノー
ル−水から再結晶して生成物7.6g(69%)を得
る。融点211〜213℃。 C13H16ClN3に対する元素分析値: C H N 計算値:62.52% 6.46% 16.83% 実験値:62.73% 6.61% 16.96% 例 51 3−(1−エチル−4−ピペリジニル)−6−フ
ルオロ−1H−インダゾール 窒素下においてテトラヒドロフラン180ml中の
3−(1−アセチル−4−ピペリジニル)−6−フ
ルオロ−1H−インダゾール14.0g(0.053モル)
の攪拌懸濁液に、テトラヒドロフラン中のリチウ
ムアルミニウム水素化物の1M溶液55ml(0.055モ
ル)を滴加する。反応混合物を1時間還流下で加
熱しそして次に周囲温度で15時間攪拌する。反応
混合物を氷−塩浴中で冷却しそして水を徐々に加
える。反応混合物を過する。過ケーキをテト
ラヒドロフランで洗滌しそして液を濃縮する。
残留物をトルエンから再結晶せしめて生成物9.0
g(68%)を得る。試料3.0gをトルエンから再
結晶せしめて分析用試料を得る。融点175〜178
℃。 C14H18FN3に対する元素分析値: C H N 計算値:67.99% 7.34% 16.99% 実験値:68.07% 7.33% 17.11% 例 52 6−クロロ−3−(4−ピペリジニル)−1H−
インダゾール 1−アセチル−4−(4−クロロ−2−フルオ
ロベンゾイル)ピペリジン18.0g(0.063モル)、
n−ブタノール130mlおよびヒドラジン−水化物
51mlの溶液を、還流下で48時間攪拌する。大部分
のn−ブタノールを真空蒸発しそして残留物を水
でうすめる。水性混合物を酢酸エチルで抽出しそ
して抽出液を水で洗滌し、無水の硫酸マグネシウ
ム上で乾燥しそして濃縮する。残留物をアセトニ
トリルから再結晶して生成物3.0g(20%)を得
る。この生成物を他の実験からの試料1.3gと合
しそして合した試料(4.3g)をアセトニトリル
から再結晶して分析用試料を得る。融点174〜176
℃。 C12H14ClN3に対する元素分析値: C H N 計算値:61.14% 5.99% 17.88% 実験値:61.02% 5.94% 17.94% 例 53 3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−
インダゾール 4−(1H−インダゾール−3−イル)−ピペリ
ジン−1−カルボクスイミジツク酸メチルエステ
ル4.7g(0.018モル)および酢酸の80%の溶液
を、還流下で48時間加熱する。反応混合物を冷却
しそして水に注加する。水性相をエーテルで抽出
しそして次に50%水酸化ナトリウム水溶液の徐々
な添加によつて塩基性にする。固体が溶液から沈
澱する。固体を集めそして乾燥する。エタノール
から再結晶せしめて生成物1.7g(46%)を得る。
これからのおよび他の実験からの母液を濃縮して
更に生成物を得る。融点213〜215℃。 C12H15N3に対する元素分析値: C H N 計算値:71.61% 7.51% 20.88% 実験値:70.89% 7.48% 20.74% 例 54 6−ブロモ−1−メチル−3−(4−ピペリジ
ニル)−1H−インダゾール塩酸塩 4−(3−ブロモ−2−フルオロベンゾイル)−
1−アセチルピペリジン3.3g(0.01モル)、メチ
ルヒドラジン1.1g(0.013モル)およびn−ブタ
ノール30mlの溶液を、還流下で16時間加熱する。
反応混合物を真空濃縮しそして残留物を水でうす
める。水性懸濁液を水酸化アンモニウム溶液で塩
基性となしそしてジクロロメタンで抽出する。抽
出液を水で洗滌し、無水の炭酸カリウム上で乾燥
しそして溶剤を濃縮して油として3−(1−アセ
チル−4−ピペリジニル)−6−ブロモ−1H−イ
ンダゾールを得る。 3−(1−アセチル−4−ピペリジニル)−6−
ブロモ−1H−インダゾール3.0g(0.009モル)お
よび6N塩酸30mlの溶液を還流下で4時間加熱す
る。反応混合物を氷浴中で冷却し、攪拌しそして
50%水酸化ナトリウム水溶液を反応混合物が塩基
性になるまで加える。水性混合物をエーテルで抽
出する。エーテル抽出液を水で洗滌し、無水の硫
酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を濃縮して
油として生成物1.6g(62%)を得る。3つの実
験からの生成物を合しそしてエーテル性塩化水素
で塩酸塩に変換する。この塩をエタノール−エー
テルから2回そしてそれからトリクロロメタン−
エーテルから1回再結晶せしめて分析用試料を得
る。融点238〜240℃。 C13H16BrN3・HClに対する元素分析値: C H N 計算値:47.22% 5.18% 12.71% 実験値:46.96% 5.12% 12.66% 例 55 3−(1−アセチル−4−ピペリジニル)−6−
フルオロ−1H−インダゾール 4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)−1−ア
セチルピペリジン15.0g(0.069モル)、ヒドラジ
ン水化物6.9g(0.14モル)およびエタノール140
mlの溶液を、4時間加熱還流する。エタノールを
真空除去して固体を得る。この固体を水と共にす
りつぶし、過しそして乾燥して1−アセチル−
4−(2,4−ジフルオロベンゾイル)ピペリジ
ンヒドラゾン12.5g(64%)を得る。融点139〜
142℃。 1−アセチル−4−(2,4−ジフルオロベン
ゾイル)ピペリジンヒドラゾン12.1g(0.046モ
ル)、炭酸カリウム11.8gおよびジメチルホルム
アミド120mlの混合物を、120℃で16時間攪拌加熱
する。反応混合物を水に注加しそして水溶液を酢
酸エチルで抽出する。抽出液を水で洗滌し、無水
の硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を濃縮
して固体を得る。この固体を酢酸エチルから再結
晶(2回)せしめて生成物4.1g(母液の濃縮を
使用して42%)を得る。融点162〜164℃。 C14H16FN3Oに対する元素分析値: C H N 計算値:64.35% 6.17% 16.08% 実験値:64.10% 6.31% 15.89% 例 56 3−(1−アセチル−4−ピペリジニル)−6−
クロロ−1H−インダゾール 1−アセチル−4−(2−フルオロ−4−クロ
ロベンゾイル)ピペリジンヒドラゾン19.6g
(0.066モル)、炭酸カリウム18.2g(0.13モル)お
よびジメチルホルムアミド200mlの混合物を、窒
素下で120℃で16時間攪拌する。周囲温度に冷却
した後に、反応混合物を水に注加しそして水性混
合物を酢酸エチルで抽出する。この抽出液を水で
洗滌し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しそし
て濃縮して油を得る。放置すると、固体が形成す
る。この固体を酢酸エチルと共にすりつぶして生
成物3.8g(21%)を得る。アセトニトリルから
再結晶せしめて分析用試料を得る。融点172〜174
℃。 C14H16ClN3Oに対する元素分析値: C H N 計算値:60.54% 5.81% 15.13% 実験値:60.55% 5.83% 15.33% 例 57 4−(6−クロロインダゾール−3−イル)ピ
ペリジン−1−カルボン酸メチルエステル 6−クロロ−3−(4−ピペリジニル)−1H−
インダゾール5.8g(0.025モル)、重炭酸ナトリ
ウム4.6g(0.055モル)およびトリクロロメタン
(25ml)−テトラヒドロフラン(25ml)の攪拌懸濁
液に、メチルクロロホルメート5.2g(0.055モ
ル)を滴加する。反応混合物を周囲温度で16時間
攪拌しそして次に水に注加する。有機層を集め、
水で洗滌し、無水の炭酸カリウム上で乾燥しそし
て溶剤を濃縮して油として4−(6−クロロ−1
−メトキシカルボニル−3−イル)ピペリジン−
1−カルボン酸メチルエステルを得る。この油を
メタノール50mlに溶解しそして25%ナトリウムメ
トキシド−メタノール溶液1.5mlを加える。反応
混合物を周囲温度で0.5時間攪拌し、水に注加し
そして水性混合物をジクロロメタンで抽出する。
ジクロロメタン抽出液を水で洗滌し、無水の硫酸
マグネシウム上で乾燥しそして溶剤を蒸発して油
を得る。この油をヘキサンと共にすりつぶす。ト
ルエン−ヘキサンから再結晶(2回)せしめて生
成物3.5g(47%)を得る。融点132〜134℃。 C14H16ClN3O2に対する元素分析値: C H N 計算値:57.24% 5.49% 14.30% 実験値:57.22% 5.46% 14.33% 例 58 1−(4−ピリジニル)−3−(1−メチル−4
−ピペリジニル)−1H−インダゾールセスキフ
マレート 窒素下においてジメチルホルムアミド30ml中の
水素化ナトリウムの50%油分散液1.72g(0.036
モル)の攪拌懸濁液に、熱ジメチルホルムアミド
25ml中の3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−
1H−インダゾール3.2g(0.0148モル)を滴加す
る。周囲温度で45分攪拌した後に、4−クロロピ
リジン塩酸塩2.3g(0.0155モル)を少量づつ加
える。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌しそし
て次に12時間加熱還流する。反応混合物を周囲温
度に冷却しそして水素化ナトリウムの50%油分散
液0.43gを加え次いで4−クロロピリジン0.6g
を加える。次に、反応混合物を更に4時間加熱還
流し、周囲温度に冷却しそして水に注加する。水
性混合物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽
出液を水で洗滌し、無水の硫酸マグネシウム上で
乾燥しそして溶剤を真空除去する。残留物を、溶
離剤として酢酸エチル−ジエチルアミン(9:
1)を使用してフラツシユクロマトグラフイー
(シリカゲル150×50mm)によつて2回精製する。
同様なフラクシヨンを合しそして蒸発する。残留
物を、エタノール(25ml)−エーテル(175ml)に
溶解しそしてフマール酸1.9gを加えることによ
つてフマール酸塩に変換する。ジメチルホルムア
ミドから再結晶することによつて生成物3.2g
(46%)を得る。融点205〜207℃。 C18H20N4・1.5C4H4O4に対する元素分析値: C H N 計算値:61.79% 5.62% 12.01% 実験値:61.50% 5.78% 12.18% 例 59 1−(2−ピリジニル)−3−(1−メチル−4
−ピペリジニル)−1H−インダゾールフマール
酸塩 窒素下においてジメチルホルムアミド20ml中の
水素化ナトリウムの50%油分散酸0.86g(0.018
モル)の攪拌懸濁液に、熱ジメチルホルムアミド
25mlに溶解した3−(1−メチル−4−ピペリジ
ニル)−1H−インダゾール3.2g(0.015モル)を
滴加する。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌し
そして次に2−フルオロピリジン1.5(0.0155モ
ル)を加える。温度を95−100℃に上昇させそし
てこの温度に6時間保持する。反応混合物を冷却
しそして次に水に注加する。固体が溶液から析出
する。この固体を集めそして乾燥して遊離塩基と
して生成物3.5g(79.8%)を得る。生成物を熱
エタノールに溶解し、フマール酸2.7gを加えそ
して混合物を蒸気浴上で加熱することによつてフ
マール酸塩を製造する。数分後に、フマール酸塩
が溶液から沈澱する。混合物を周囲温度で一夜放
置せしめそして塩を集める。メタノール−エーテ
ルから2回再結晶せしめて生成物2.8g(46%)
を得る。融点203〜205℃。 C18H20N4・C4H4O4に対する元素分析値: C H N 計算値:64.69% 5.92% 13.72% 実験値:64.69% 6.00% 13.77% 例 60 1−(3−ヒドロキシ−1−プロピル)−3−
(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−イン
ダゾール テトラヒドロフラン50ml中のチリウムアルミニ
ウム水素化物の50−55%油分散液0.35g(0.0046
モル)の攪拌懸濁液に、窒素下において、テトラ
ヒドロフラン25ml中の1−(3−エトキシカルボ
ニル−1−エチル)−3−(1−メチル−4−ピペ
リジニル)−1H−インダゾール2.4g(0.007モル)
を滴加する。反応混合物を還流下で1.5時間攪拌
し、氷−塩浴中で冷却しそして水を滴加する。反
応混合物を過する。過ケーキをテトラヒドロ
フランで洗滌しそして液を真空濃縮して油を得
る。この油をジクロロメタンにとる。ジクロロメ
タンを水で洗滌し、無水の硫酸マグネシウム上で
乾燥しそして溶剤を真空除去して生成物1.7g
(81%)を得る。生成物を他の実験からの生成物
と合し(計3.2g)そして酢酸エチル−ヘキサン
から2回再結晶せしめて分析用試料を得る。融点
96〜89℃。 C16H23N3Oに対する元素分析値: C H N 計算値:70.29% 8.48% 15.37% 実験値:70.53% 8.34% 15.47% 例 61 4−(4−ブロモ−2−フルオロベンゾイル)−
1−アセチルピペリジン 塩化アルミニウム21.1g(0.16モル)および3
−フルオロブロモベンゼン63mlの攪拌懸濁液に、
1−アセチル−イソニペコトイルクロライド16.0
g(0.08モル)を少量づつ加える。反応混合物を
還流下で4時間攪拌する。大部分の上澄液3−フ
ルオロブロモベンゼンを傾瀉分離しそして氷水を
加える。水性混合物をジクロロメタンで抽出しそ
して抽出液を水で洗滌し、無水の硫酸マグネシウ
ム上で乾燥しそして溶剤を濃縮して油を得る。こ
の油をエーテルと共にすりつぶす。シクロヘキサ
ンから再結晶せしめて生成物4.9g(19%)を得
る。シクロヘキサンから再結晶せしめて分析用試
料を得る。融点111〜113℃。 C14H15BrFNO2に対する元素分析値: C H N 計算値:51.23% 4.61% 4.24% 実験値:51.40% 4.61% 3.92% 例 62 1−(3−エトキシカルボニル−1−エチル)−
3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−
インダゾール ジメチルホルムアミド75ml中のナトリウム水素
化物の50%油分散液1.7gの攪拌懸濁液に、窒素
下において、熱ジメチルホルムアミド30ml中の3
−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−イン
ダゾール6.0gを滴加する。滴加終了後、反応混
合物を周囲温度で1時間攪拌しそして次に3−ブ
ロモプロピオン酸エチルエステル6.5gの溶液を
滴加する。反応混合液を周囲温度で3時間混合し
次に水に注加する。水性混合物を酢酸エチルで抽
出し、抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、過する。液を真空下で留去して生
成物6.5g(70.8%)を油として得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式(1) 〔式中、Xは水素またはハロゲンを示し、Rは
水素、低級アルキル、低級アルカノイル、シア
ノ、または式【式】または 【式】を有する基を示し、 R1は水素、低級アルキル、シクロプロピルメチ
ル、低級アルカノイル、ヒドロキシ低級アルキ
ル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、エトキ
シカルボニルエチル、フロイル、ピリジニルまた
は式【式】【式】 【式】【式】 【式】またはR2OCO− (式中qは1〜4の整数を示し、R2はC2H5−
またはCCl3CH2−を示し、X′は水素、ハロゲン、
CF3,NO2またはNH2を示し、X″は水素、ハロ
ゲン、CF3,CH3またはOCH3を示し、nは1ま
たは2を示す)を有する基を示す〕を有する化合
物、その光学的対掌体またはその薬学的に許容し
得る塩。 2 Rは水素または低級アルキルであり、R1は
水素、低級アルキルまたは式【式】また は【式】 (式中X′,X″およびnは前述したものと同一
の意義を有する)を有する基である特許請求の範
囲第1項記載の化合物。 3 3−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H
−インダゾールである前記特許請求の範囲第1項
記載の化合物。 4 1−エチル−3−(1−メチル−4−ピペリ
ジニル)−1H−インダゾールである前記特許請求
の範囲第1項記載の化合物。 5 1−アセチル−3−(1−メチル−4−ピペ
リジニル)−1H−インダゾールである前記特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 6 1−ベンゾイル−3−(1−メチル−4−ピ
ペリジニル)−1H−インダゾールである前記特許
請求の範囲第1項記載の化合物。 7 1−フエニルメチル−3−(1−メチル−4
−ピペリジニル)−1H−インダゾールである前記
特許請求の範囲第1項記載の化合物。 8 1−シクロプロピルメチル−3−(1−メチ
ル−4−ピペリジニル)−1H−インダゾールであ
る前記特許請求の範囲第1項記載の化合物。 9 式(1) 〔式中、Xは水素またはハロゲンを示し、Rは
水素、低級アルキル、低級アルカノイル、シア
ノ、または式【式】または 【式】を有する基を示し、 R1は水素、低級アルキル、シクロプロピルメチ
ル、低級アルカノイル、ヒドロキシ低級アルキ
ル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、エトキ
シカルボニルエチル、フロイル、ピリジニルまた
は式【式】【式】 【式】【式】 【式】またはR2OCO− (式中qは1〜4の整数を示し、R2はC2H5−
またはCCl3CH2−を示し、X′は水素、ハロゲン、
CF3,NO2またはNH2を示し、X″は水素、ハロ
ゲン、CF3,CH3またはOCH3を示し、nは1ま
たは2を示す)を有する基を示す〕を有する化合
物、その光学的対掌体またはその薬学的に許容し
得る塩からなる抗精神病薬。 10 式(1) 〔式中、Xは水素またはハロゲンを示し、Rは
水素、低級アルキル、低級アルカノイル、シア
ノ、または式【式】または 【式】を有する基を示し、 R1は水素、低級アルキル、シクロプロピルメチ
ル、低級アルカノイル、ヒドロキシ低級アルキ
ル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、エトキ
シカルボニルエチル、フロイル、ピリジニルまた
は式【式】【式】 【式】【式】 【式】またはR2OCO− (式中qは1〜4の整数を示し、R2はC2H5−
またはCCl3CH2−を示し、X′は水素、ハロゲン、
CF3,NO2またはNH2を示し、X″は水素、ハロ
ゲン、CF3,CH3またはOCH3を示し、nは1ま
たは2を示す)を有する基を示す〕を有する化合
物、その光学的対掌体またはその薬学的に許容し
得る塩からなる鎮痛薬。 11 式(1) 〔式中、Xは水素またはハロゲンを示し、Rは
水素、低級アルキル、低級アルカノイル、シア
ノ、または式【式】または 【式】を有する基を示し、 R1は水素、低級アルキル、シクロプロピルメチ
ル、低級アルカノイル、ヒドロキシ低級アルキ
ル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、エトキ
シカルボニルエチル、フロイル、ピリジニルまた
は式【式】【式】 【式】【式】 【式】またはR2OCO− (式中qは1〜4の整数を示し、R2はC2H5−
またはCCl3CH2−を示し、X′は水素、ハロゲン、
CF3,NO2またはNH2を示し、X″は水素、ハロ
ゲン、CF3,CH3またはOCH3を示し、nは1ま
たは2を示す)を有する基を示す〕を有する化合
物、その光学的対掌体またはその薬学的に許容し
得る塩を製造するに当り、 a 式 (式中、RおよびXは前述したものと同一意
義を有する) を有する化合物をヒドラジンまたはヒドラジン
水化物で環化せしめてR1が水素でありそして
RおよびXは前述したものと同一意義を有する
前記式(1)の化合物を得、 b 所望により、R1が水素であり、そしてRが
水素以外の前記の基である前記式(1)の化合物
を、アルカリ金属水素化物の存在下で、アルキ
ルハライド、シクロプロピルメチルハライド、
ジアルキルアミノアルキルハライド、シアノゲ
ンハライド、2−または4−ピリジルハライ
ド、または式【式】 【式】 【式】 (式中、X′およびqは前述したものと同一
意義を有し、Halは沃素、臭素または塩素を示
す)の化合物で処理して、R1が低級アルキル、
シクロプロピルメチル、ジ低級アルキルアミノ
低級アルキル、シアノ、または式
【式】 【式】 【式】 (式中X′は前述したものと同一意義を有す
る)を有する基、2−または4−ピペリジニル
である前記式(1)の化合物を得るか、 c 所望により、R1が水素であり、Rが水素以
外の前記の基であり、Xが前記の基である前記
式(1)の化合物を低級アルカノイルの塩化物、臭
素化物もしくは沃化物または式
【式】R2OCO−Halまた はフロイル−Hal (式中、R2,X″およびnは前述したものと
同一意義を有し、Halは塩素、臭素または沃素
あるいは相当する酸無水物を示す)を有する化
合物と反応させて、R1が低級アルカノイルま
たは式【式】R2OCO−または フロイル (式中X″,R2およびnは前述したものと同
一意義を有する)を有する基である前記式(1)の
化合物を得、 d 所望により、R1が水素でRが水素以外の前
記の基である前記式(1)の化合物をホルムアルデ
ヒドと反応させて、R1がヒドロキシメチルで
ある前記式(1)の化合物を得るか、またはR1が
水素でRがフエノキシカルボニルである前記式
(1)の化合物をホルムアルデヒドと反応させ次い
で加水分解させて、R1がヒドロキシメチルで
Rが水素である前記式(1)の化合物を得、 e 所望により、R1が水素でありRが水素以外
の前記の基である前記式(1)の化合物を式 (式中、Halは塩素または臭素である)を有
するベンゼンスルホニルハライドと反応させ
て、R1が式【式】 を有する基である前記式(1)の化合物を得、 f 所望により、R1が式【式】 (式中、X′はニトロ基である)を有する基
である前記式(1)の化合物を還元してニトロ基を
アミノ基とし、ジアゾ化し次いでジアゾ基を置
換または還元してR1が式【式】 (式中、X′は水素、ハロゲンまたはアミノ
を示す)を有する前記式(1)の化合物を得、 g 所望により、RおよびR1がともに水素であ
る前記式(1)の化合物を、低級アルカノイルの塩
化物、臭化物または沃化物と反応させてRが低
級アルカノイルである前記式(1)の化合物を得、 h 所望により、Rが低級アルキルでありR1が
低級アルカノイルまたは式
【式】 (式中、X″は前述したものと同一意義を有
する)を有する基である式(1)の化合物をシアノ
ゲンクロライドもしくはシアノゲンブロマイド
と反応させて、RがシアノでありR1が前述し
たものと同一意義を有する前記式(1)の化合物を
得、 j 所望により、R1が前述したもの同一意義を
有しRがシアノである式(1)の化合物を加水分解
してシアノ基を除去してRが水素である前記式
(1)の化合物を得、所望により、常法によつて、
薬学的に受容し得る塩に変換することを特徴と
する製法。 12 環化をヒドラジン水化物を用いて遂行する
前記特許請求の範囲第11項記載の製法。 13 環化を100〜200℃の範囲の温度および14〜
21バールの圧力下そして溶剤中で遂行する前記特
許請求の範囲第11項記載の製法。
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