RU2062776C1 - Способ получения замещенных n-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидина или гетероарилпиперазина - Google Patents

Способ получения замещенных n-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидина или гетероарилпиперазина Download PDF

Info

Publication number
RU2062776C1
RU2062776C1 SU904743876A SU4743876A RU2062776C1 RU 2062776 C1 RU2062776 C1 RU 2062776C1 SU 904743876 A SU904743876 A SU 904743876A SU 4743876 A SU4743876 A SU 4743876A RU 2062776 C1 RU2062776 C1 RU 2062776C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
piperidinyl
ethanone
methoxyphenyl
mixture
Prior art date
Application number
SU904743876A
Other languages
English (en)
Inventor
Томас Струпчевски Джозеф
Клевеланд Хелслей Гровер
Чианг Юлин
Дж.Бордео Кеннет
Original Assignee
Хехст-Рассел Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хехст-Рассел Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Хехст-Рассел Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Application granted granted Critical
Publication of RU2062776C1 publication Critical patent/RU2062776C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Использование: в качестве антипсихотических лекарственных средств. Сущность: продукт-замещенные N-(арилоксиалкил)гетероарилпиперидина или гетероарилпиперазина ф-лы 1, приведенной в описании изобретения. Реагент 1: производные гетероарилпиперидина или гетероарилпиперидина ф-лы 2, приведенной в описании изобретения. Реагент 2: (Наl(СH<Mv>2<D>)<Mv>n<D>О)(R)<Mv>m<D>C<Mv>6<D>H<Mv>5-m<D>, где n = 2 - 5, m = 1 - 3, R = H, OH, (C<Mv>1<D>-C<Mv>6<D>)-алкил, (C<Mv>1<D>-C<Mv>6<D>)-алкокси, Br, CN, (C<Mv>1<D>-C<Mv>6<D>)-алкил-S, (C<Mv>1<D>-C<Mv>6<D>)-алкил C(O), C(O)NH<Mv>2<D>, (C<Mv>1<D>-C<Mv>6<D>)-алкил NH, (C<Mv>1<D>-C<Mv>6<D>)-алкил С(O)NH, C(O)Ph, (C<Mv>1<D>-C<Mv>6<D>)-алкил CH(OR'), где R'- H(C<Mv>1<D>-C<Mv>6<D>)-алкил C(O), (C<Mv>1<D>-C<Mv>6<D>)-алкил. Условия реакции: в среде инертного растворителя при температуре от 50<198>С до температуры дефлегмации растворителя в присутствии кислотного рецептора с последующим при необходимости восстановлением и дальнейшей обработкой ангидридом алкановой кислоты или взаимодействием сначала с сильным основанием и затем c (C<Mv>1<D>-C<Mv>6<D>)-алкилгалогенидом; или взаимодействием с бензоилгалогенидом. 13 з.п.ф-лы, 3 табл.

Description

Изобретение касается способа получения замещенных N-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидинов и -гетероарилпиперазинов, имеющих антипсихотическую активность и их использование в качестве антипсихотических лекарственных средств.
Широко распространено терапевтическое лечение больных шизофренией введением нейролептических лекарственных средств, таких как хлорпромазин, галоперидол, сульфирид и химически близкородственных соединений. Если регулирование симптомов шизофрении ведется успешно, то лечение этими препаратами не ведет к выздоровлению психотического больного, который почти определенно рецидивирует, если прекращает прием лекарств. Постоянно существует потребность в области нейролептических лекарственных средств для лечения психозов.
Более того, некоторые известные антипсихотические средства вызывают нежелательные побочные действия. Например, побочные действия многих антипсихотических средств включают экстрапирамидальные симптомы, такие как ригидность и дрожание, непрерывное возбужденное хождение, лицевое гримасничание и непроизводные лицевые движения и подергивание конечностей. Обычной также является гипотензия. Таким образом имеет также место потребность в области антипсихотических лекарственных средств, которые вызывают менее тяжелые проявления этих обычных побочных эффектов.
Кроме того, существует потребность в лекарственных средствах, которые могут вызывать другие биологические действия. Например, снятие боли при аспирации в пожилом возрасте, которое привело к открытию природных и синтетических аналгетиков. И тем не менее потребность в надежных и эффективных аналгетиках остается и в настоящее время.
Изобретение предлагает способ получения соединений формулы
Figure 00000001

в которой X представляет собой -O-, S -,
Figure 00000002
, или
Figure 00000003
;
Y представляет собой водород, атом хлора, атом брома, атом фтора, атом иода;
R2 представляет собой дизамещенный карбонил, где по крайней мере один заместитель представляет фенил;
Z представляет собой
Figure 00000004
или
Figure 00000005
;
n 2, 3, 4 или 5;
R представляет собой водород, алкил C1-C6, алкокси с 1-6 углеродными атомами, атом брома, СN, (С1-С6)алкил-S-,
Figure 00000006
; -CO-NH2, -(C1-С6)алкил-NН-, (C1-C6) алкил -CO-NН-;
Figure 00000007
;
R1 представляет собой водород, (С1-С6)алкил,
Figure 00000008
;
m 1, 2 или 3;
при условии, что Z не означает
Figure 00000009
, когда X представляет -S- и R является водородом, или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной солью.
Это изобретение предусматривает также фармацевтическую композицию, которая включает соединение согласно изобретению и его фармацевтически приемлемый носитель. В одном осуществлении изобретения фармацевтической композицией является антипсихотическая композиция, содержащая соединение согласно изобретению в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать антипсихотическое действие.
Детальное описание изобретения
Соединения согласно изобретению являются полезными в качестве антипсихотических средств и в качестве аналгезирующих средств. Соединения согласно изобретению могут содержать разнообразие различных заместителей и химических групп.
Термин "алкил", использованный в описании, касается углеводородной группы с прямой или разветвтвленной цепью, не содержащей ненасыщенных связей, например, метил, этил, изопропил, 2-бутил, неопентил или н-гексил.
Термин "алкокси", использованный в описании, касается одновалентного заместителя, содержащего алкильную группу, связанную через эфирный кислород, имеющую свою свободную валентную связь от эфирного кислорода, т.е. метокси, этокси, пропокси, бутокси или пентокси.
На протяжении описания и в формуле изобретения данная химическая формула или название будет включать все геометрические и стереоизомеры соединения, если таковые существуют.
А. Соединения согласно изобретению.
Соединения согласно изобретению, представленные следующей формулой:
Figure 00000010

где R, X, Y, Z, m и n имеют значения, указанные выше,
а) могут быть получены взаимодействием пиперидина или пиперазина формулы (II):
Figure 00000011

в условиях алкилирования с соединением формулы (III):
Figure 00000012

в которых значения R, X, Y, m и n указаны выше, Нal означает атом хлора или брома, или иода.
в) необязательно восстанавливают соединение формулы (I), в котором R представляет собой
Figure 00000013
, для получения соединения формулы (I), в котором R представляет собой СН(ОН)-С1-С6-алкил;
с) необязательно подвергают взаимодействию соединение формулы (I), в котором R является -СН(ОН)-С1-С6-алкилом, с ангидридом алкановой кислоты для получения соединения формулы (I), в котором R представляет собой
Figure 00000014
, где R1 представляет
Figure 00000015
;
d) необязательно проводят взаимодействие соединения формулы (I), в котором R является гидроксигруппой, сначала с сильным основанием и затем с соединением формулы Hal-С1-С6-алкил, где Hal означает атом хлора или атом брома, для получения соединения формулы (I), в котором R представляет собой алкокси с 1-6 углеродными атомами;
е) необязательно проводят взаимодействие соединения формулы (I), в котором X означает N-R2, где R2 является водородом, с ароилгалидом, для получения соединения формулы (I), в котором X означает N-R2 и R2 представляет собой дизамещенный карбонил, где по крайней мере один заместитель представляет собой фенил.
Получение исходных продуктов
1. Исходные продукты общей формулы
Figure 00000016

для использования в синтезе индазоилзамещенных пиперазинов согласно изобретению могут быть получены следующим образом.
Замещенный ариловый сложный эфир формулы (7)
Figure 00000017

в которой R5 представляет собой низший алкил и Hal выбран из группы галогенов, включающей атом хлора, брома и иода. Сложный эфир формулы (7) подвергали взаимодействию с гидразином формулы H2N NH2 в стандартных условиях образования гидразида. Типично реакцию проводят в неракционноспособном растворителе, т. е. в этаноле, метаноле или толуоле при температуре от комнатной до температуры образования флегмы растворителя в течение 4 16 ч с образованием гидразида формулы (8)
Figure 00000018

Гидразид формулы (8) подвергали реакции с галоидным фенилсульфонилом формулы
Figure 00000019

в которой Hal является галогеном, выбранным из группы, включающей атом хлора и брома, с образованием соединения формулы
Figure 00000020

Соединение формулы (11) взаимодействует с соединением формулы (12)
Figure 00000021

в которой R6 является низшим алкилом в традиционных условиях нуклеофильных реакций, например, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, толуол или диэтиловый эфир при 5 50oС в течение 1 - 16 ч с образованием соединения, имеющего формулу
Figure 00000022

Соединение формулы (13) подвергают затем взаимодействию с конденсирующим агентом, таким как медь, сплав меди и бронзы или окись меди, в растворителе, таком как диметилформамид, диметилацетамид или тетраметилмочевина при 120 - 177oС в течение 1 16 ч с образованием пиперазинзамещенного фенилсульфонилиндазола формулы
Figure 00000023

Цианозамещенный пиперазинфенилсульфонилиндазол образуется затем при взаимодействии соединения формулы (14) с традиционным источником цианирования, таким как галоидный цианид, т.е. ВrСN или ClCN, в обычных условиях цианирования, типично в инертном растворителе, например, в диметилсульфоксиде или хлороформе при температуре окружающей среды в течение 2 16 ч с образованием соединения формулы (15):
Figure 00000024

Соединение формулы (15) затем подвергают восстановлению с помощью гидрида металла, т.е. алюмогидрида лития /LiAlH4/. Обычно восстановление проводят в стандартных восстановительных условиях в растворителе, таком как терагидрофуран или диэтиловый эфир в интервале температур от 35 до 67oС в течение времени от 6 до 16 ч с образованием соединения формулы /16/:
Figure 00000025

Соединение формулы /16/ может быть получено альтернативным способом путем взаимодействия соединения формулы /14/ с сильным основанием, таким как алкогелят металла, т. е. метилат натрия, этилат натрия или бутилат натрия, или с гидроокисью калия в тетрагидрофуране с образованием соединения формулы /17/:
Figure 00000026

Эту реакцию типично проводят в полярном растворителе, таком как, например, метанол или этанол в интервале температур от комнатной до 50oС в течение 1 16 ч.
Альтернативно соединение формулы /17/ может быть получено восстановлением соединения формулы /14/ алюмогидридом лития /LiAlH4/ в ранее описанных условиях.
Соединение формулы /17/ в свою очередь можно подвергнуть взаимодействию с реагентом цианирования, как описано выше, с образованием цианозамещенного пиперазининдазола формулы:
Figure 00000027

которое в свою очередь может быть восстановлено гидридом металла, как описано ранее, с образованием соединения формулы /16/.
В альтернативном осуществлении соединение формулы /18/ может быть подвергнуто взаимодействию с водной миниральной кислотой, например, серной или хлористоводородной кислотой в интервале температур от 50 до 120oС в течение 2-16 ч с образованием соединения формулы /16/.
2. Получение 3-(1-незамешенных-4-пиперазинил)-1,2 бензизоксазолов
Соединение формулы /19/
Figure 00000028

может быть получено традиционными методами. Подходящие методы описаны в J.Med.Chem. 1986, 29: 359.
Соединения формулы /19/ полезны для синтеза бензизоксазолзамещенных пиперазинов согласно изобретению.
3. Получение 3-(1-незамещенных 4-пиперазинил)-1,2- бензизотиазолов
Соединение формулы:
Figure 00000029
для использования в синтезе бензизотиазол-замещенных пиперазинов согласно изобретению может быть получено методом, описанным в J. Med. Chem. 1986, 29: 359 и в патенте Великобритании N 2163432 А.
4. Получение 3-(1-незамещенных 4-пиперидинил)-1-Ниндазолов
Соединение формулы /21/ или /22/:
Figure 00000030

или
Figure 00000031

для использования в синтезе индазол-замещенных пиперидинов согласно изобретению может быть получено с использованием известных методов. Например, подходящие методы описаны в существенных деталях в патенте США N 4710573.
5. Получение 3-(1-незамещенных 4-пиперидинил)-1,2- бензизоксазолов
Соединение формулы:
Figure 00000032

может быть получено известными из нескольких источников методами. Например, патент США N 4355037 содержит подробное описание соединений формулы /23/ и способы получения соединений. Дополнительное раскрытие методов получения соединений формулы /23/ можно найти в патенте США N 4327103 и у Strupozewski et al. J.Med. Chem. 28: 761-769 (1985). Соединения формулы /23/ могут быть использованы в синтезе бензизоксазолзамещенных пиперидинов согласно изобретению.
6. Получение 3-(1-незамещенных 4-пиперидинил)-1,2- бензизотиазолов
Некоторые 3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизотиазолы можно использовать в синтезе N -(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидинов согласно изобретению. Специфически бензизотиазол формулы:
Figure 00000033

может взаимодействовать с алкилирующим агентом, описанным ранее, с образованием N-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидинов согласно изобретению. Соединения формулы /24/ и способы их получения подробно описаны в патенте США N 4458076.
7. Получение алкилирующих средств
Соединения, описанные в разделах 1 6, могут взаимодействовать с алкилирующими средствами формулы:
Figure 00000034

с образованием N-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидинов и пиперазинов согласно изобретению. Алкилирующие средства и способы их получения описаны в патенте США N 4366162. Дополнительные сведения можно найти в публикации Южной Африки Z А 86 14522.
8. Алкилирование гетероарилпиперидинов и -пиперазинов для получения соединений согласно изобретению
Гетероарилпиперидины и -пиперазины, описанные в разделах 1-6, могут взаимодействовать в алкилирующих условиях с алкилирующими агентами, описанными в разделе 7, с образованием соединений согласно изобретению. Реакция может быть проведена растворением реагентов в инертном растворителе, таком как диметилформамид, ацетонитрил или бутанол и взаимодействием реагентов в интервале температур от 50oC до температуры образования флагмы растворителя в присутствии кислотного рецептора, такого как основание. Примерами подходящих оснований являются карбонаты щелочных металлов, таких как карбонат калия, карбонат натрия или бикарбонат натрия. Реакция может быть проведена с каталитическим количеством щелочного иодида или без него, например, йодистого калия или йодистого натрия в течение времени, достаточного для образования соединения формулы /I/ согласно изобретению. Вообще реакцию алкилирования проводят в течение 4 16 ч в зависимости от реакционной способности реагентов. Температура реакции может варьировать от 50 до 120oС. Продукт реакции может быть выделен обработкой водой, экстрагированием продукта в органический растворитель, не смешивающийся с водой, промывкой, сушкой и концентрированием органического растворителя для получения свободного основания и затем, если показано, обращением полученного соединения в кислотно-аддитивную соль традиционным образом.
Соединения согласно изобретению полезны для лечения психозов благодаря их способности вызывать антипсихотическую реакцию у млекопитающих. Антипсихотическую активность определяли тестом карабканий мышей на стенки клеток по методу, аналогичному описанному.
Подопытными животными служили самцы мышей линии СК-1 весом 23-27 г, которых содержали группами в стандартных лабораторных условиях. Мышей размещали отдельно в проволочные клетки /размером 10 х 25 см/ и оставляли на 1 ч для адаптации и осмотра новой окружающей среды. Затем подкожно инъецировали 1,5 мг/кг апоморфина, дозу, вызывающую карабкивание на стенку у всех подопытных животных в течение 30 мин. Соединения, подлежащие испытаниям на антипсихотическую активность, инъецировали внутрибрюшинно или вводили пероральные дозы с различными временными интервалами, т.е. 30 мин, 60 мин и так далее до введения ампоморфина в провоцирующей дозе 10-60 мг/кг.
Для оценки карабкания снимали три показания через 10, 20 и 30 мин после введения апоморфина по следующей шкале:
Поведение мыши /карабкание/ Баллы
4 лапки на полу /карабкание не наблюдалось/ 0
Две лапки на стенке /стойка на задних лапках/ 1
Четыре лапки на стенке /полное карабкание/ 2
Мыши, последовательно карабкающиеся на стенку до инъекции апоморфина, не учитывались.
При полном развитии вызванного апоморфином поднимания вверх животные висели на стенках клетки, часто без движения, в течение длительного периода времени. В противоположность этому карабкание вследствие двигательного стимулирования обычно длится лишь несколько секунд.
Показатели карабканий на высоту суммировались индивидуально /максимальный бал 6 от трех показаний для мыши/ и общий показатель контрольной группы /получавшей носитель внутрибрюшинно и апоморфин подкожно/ принимали за 100% Значения эффективной дозы /ЭД50/ с 95% пределом достоверности, рассчитанные методом линейной регрессии для некоторых соединений согласно изобретению, а также для стандартного антипсихотического средства, представлены в таблице 1.
Эксперименты также были проведены для определения антипсихотической активности /CMA/, аналгетической активности /РQW/ и токсичности /ALD50/ некоторых соединений изобретения.
Антипсихотическая активность определялась посредством ингибирования апоморфин-индуцированного подъема вверх /карабкания/ мыши при 20 мг/кг, внутрибрюшинно 30 мин. Аналгетическая активность определялась на мышах ингибированием вызванных фенилхиноном болевых судорог при дозе 20 мг/кг, подкожно 30 мин. Токсичность была измерена при острой летальной дозе /АLD50 мг/кг, внутрибрюшинно/. Полученные результаты представлены в таблице 2
Антипсихотическая реакция достигается, если соединения согласно изобретению вводятся субъекту, требующему такое лечение, в виде эффективной пероральной, парентеральной или внутривенной дозы от 0,01 до 50 мг/кг веса тела в день. Следует иметь в виду, что для каждого конкретного больного должны быть установлены специфические дозные режимы, согласующиеся с индивидуальной потребностью и профессиональной подготовкой лиц, вводящих или контролирующих введение упомянутых соединений. Следует также понимать, что определенные здесь дозы являются только примерными, и они не должны никоим образом ограничивать объем или практику осуществления этого изобретения.
Как уже отмечалось, некоторые соединения согласно изобретению полезны также в качестве аналгезирующих средств благодаря их способности смягчать боль у млекопитающих. Аналгетическую полезность демонстрировали в тесте на болевые судороги writhing /корчиться/ у мышей, вызванного введением фенил-пара-хинона, стандартного теста на обезболивание, описанного в Proc. Soc. Exptl Biol. Med. 95:729 /1957/. Так, например, подкожная доза, вызывающая приблизительно 50%-е ингибирование судорог у мышей (ЭД50), полученная в этом эксперименте, показана в таблице 3.
Аналгезия достигается, если больному, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективную пероральную, парантеральную или внутривенную дозу от 0,01 до 100 мг/кг веса тела в день. Следует понимать, однако, что схема применения лекарственого средства приводится в соответствие с персональной потребностью больного или профессиональной подготовкой лица, вводящего или контролирующего введение упомянутого соединения. Далее следует понимать, что установленные выше дозы являются только примерными, и они ни в коей мере не ограничивают объема или осуществления настоящего изобретения.
Эффективные количества соединений согласно изобретению могут быть введены больному любым из известных методов, например, перорально в виде капсулы или таблетки, парентерально в форме стерильных растворов или суспензий и в некоторых случаях внутривенно в форме стерильных растворов.
Соединения согласно изобретению, будучи эффективными сами, могут быть приготовлены как лекарственные препараты и введены в форме своих фармацевтически приемлемых аддитивных солей по причине их стабильности, удобства кристаллизации, повышенной растворимости и тому подобного. Предпочтительные фармацевтически приемлемые аддитивные соли включают соли минеральных кислот, например, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты и тому подобных; соли одноосновных карбоновых кислот, например,уксусной кислоты, пропионовой кислоты и тому подобных; соли двухосновных карбоновых кислот, например, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты и тому подобных и соли трехосновных карбоновых кислот, таких как карбоксиянтарная кислота, лимонная кислота и тому подобные.
Следующие ниже примеры имеют лишь иллюстративные цели и не могут рассматриваться как ограничивающие объем изобретения. Все температуры даны в градусах Цельсия /oС/, если не указано особо.
Пример 1.
Получение 1-/4-/3-/4-(1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил/- пропокси/-3-метоксифенил/-этанона.
(А) Синтез 2-фенилсульфонилгидразида 2-бромбензойной кислоты.
К раствору гидразида 2-бромбензойной кислоты /132 г/ в пиридине /1,2 ∧ P/ /≈ 500 мл/, охлажденному до 10oC на ледяной бане, добавляли хлористый бензолсульфонил /78,3 мл/. После окончания добавки реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 4 ч, затем выливали в смесь льда и хлористоводородной кислоты для осаждения желтого твердого вещества, 135 г. Продукт перекристаллиэовывали из изопропанола и получали 125 г 2-фенилсульфонилгидразида 2-бромбензойной кислоты, точка плавления 154-156oС.
(В) Синтез ∧ α-хлор-2-бромбензальдегида фенилсульфонилгидразона
Смесь фенилсульфонилгидразида 2-бромбензойной кислоты /125 г, 0,35 моль/ и хлористого тиснила /265 мл/ перемешивали и нагревали с обратным холодильником 2 ч. После 15 мин кипячения с обратным холодильником твердое вещество переходило в раствор. Реакционную смесь охлаждали и затем выливали в гексан. Полученное белое твердое вещество собирали и получали 124 г a-хлор-2-бромбензальдегида фенилсульфонилгиуразона, точка плавления 120-122oС.
(С) Синтез 1-//(фенилсульфонил)-гидразоно/-(2-бромфенил)-метил/-4-метилпиперазина
К перемешиваемому раствору a-хлор-2-бромбензальдегида фенилсульфонилгидразона /271,1 г, 0,72 моль/ в тетрагидрофуране /тетрагидрофурана 2 л/ в атмосфере азота по каплям добавляли N-метилпиперазин /159 г, 1,6 моль/. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды 3 ч и затем выдерживали 16 ч при той же температуре. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и затем фильровали для удаления образовавшегося гидрохлорида пиперазина. Фильтрат концентрировали до получения коричневой смолы. Смолу растирали с горячим ацетонитрилом, смесь охлаждали на ледяной бане и охлажденную фильровали для удаления нежелательного побочного продукта. Затем фильтрат концентрировали для получения 392,9 г коричневой смолы неочищенного 1-//(фенилсульфонил)-гидразоно/-(2-бромфенил)-метил/-4- метилпиперазина.
(Д) Синтез 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1-фенилсульфонил-1H-индазола
Смесь 1-//(фенилсульфонил)-гидразоно/-(2-бромфенил)- метил/-4-метилпиперазина /31,0 г, 0,08 моль/, бронзовой меди /3,1 г/, углекислого калия /11,5 г/ и диметилформамида /500 мл/ перемешивали и нагревали с обратным холодильником 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и водную суспензию энергично перемешивали с этилацетатом. Содержащую две фазы смесь фильровали через целит и последовательно разделяли слои. Водную часть экстрагировали другой частью этиацетата и объединенные экстракты промывали водой и сушили /сульфат магния/. Концентрацией экстакта получали твердое вещество, которое при растирании с простым эфиром давало 19,7 г твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из изопропанола и получали 17,7 г /60%/ продукта, точка пл. 158-161oC. Чистые для анализа образцы получали второй перекристаллизацией из изопропанола /с обработкой древесным углем/ в форме бесцветных кристаллов индазола, 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1-фенилсульфонил-1Н-индазола, точка плавления 160-161oС.
Элементный анализ: для C18H20N4O2S
Вычислено /%/: С 60,66; H 5,66; N 15,72
Найдено /%/: С 60,45; Н 5,62; N 15,61
(Е) Синтез 4-/1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол-3-ил/-1- пиперазинкарбонитрила
К перемешиваемой смеси 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1-фенил-сульфонил-1Н-индазола /237 г, 0,67 моль/, углекислого калия /102 г, 0,74 моль/ и диметилсульфоксида /2000 мл/ в атмосфере азота добавляли бромистый циан /72 г, 0,68 моль/, растворенный в диметилсульфоксиде /525 мл/. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды 5,5 ч и затем переливали в воду /7,0 л/. Твердое вещество, выпавшее в осадок из раствора, собирали фильтрацией, хорошо промывали водой и получали 168 г /68%/ продукта. Образец весом 5,2 г два раза перекристаллизовывали из смеси этанол-вода и получали 4,0 г 4-/1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол-3-ил/-1-пиперазинкарбонитриэа, точка плавления 178-180oC.
Элементный анализ для C18H17N5O2S:
Вычислено /%/: С 59,01; H 4,63; N 19,06
Найдено /%/: С 59,01; Н 4,63; N 19,09
(F) Синтез 3-(1-пиперазинил)-1Н-индазола
К перемешиваемой смеси 4-/1-(фенилсульфонил)-1Н-индазол-3-ил/-пиперазинкарбонитрила /163 г, 0,44 моль/ в тетрагидрофуране /2,0 л/ по каплям добавляли алюмогидрид лития /880 мл, 0,88 моль/ 1М раствора алюмогидрида лития в тетрагидрофуране/. После окончания добавки реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 6 ч, перемешивали при комнатной температуре 1 ч и оставляли на ночь при комнатной температуре. Реакцию гасили осторожным добавлением воды по каплям. После прекращения выделения водорода реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтра литиевой соли тщательно промывали тетрагидрофураном. Фильтрат объединяли с фильтратом второй серии /исходный материал от двух процессов вместо составлял 300 г, т. е. 0,82 моль/ и объединенные экстракты концентрировали до получения 372 г желтого твердого вещества, суспендированного в воде. Была предпринята попытка распределить продукт в воде и в дихлорметане, но продукт оказался лишь слабо растворимым в дихлорметане. Поэтому двухфазную суспензию продукта фильтровали через воронку с горизонтальным расположением слоев и собранный белый продукт сушили и получали 121 г. Две фазы фильтрата разделяли и водную фазу снова экстрагировали дихлорметаном. Все фазы дихлорметана объединяли, два раза промывали водой, сушили сульфатом магния и концентрировали до получения 41 г коричневого остатка. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали и получали 10 г твердого вещества бежевого цвета, точка плавления 139- 150oС. Спектр ЯМР и масс-спектр находились в согласии со структурой. Перекристаллизацией 10 г продукта из толуола получали 7,5 г 3-(1-пиперазинил-1Н-индазола, точка плавления 153-155oC.
(G) 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1Н-индазол
Перемешиваемую смесь 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1-фенилсульфонил-1Н-индазола /13,5 г, 0,038 моль/, метанола /150 мл/ и 25% метилата натрия в метаноле /15,3 мл/ нагревали с обратным холодильником 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали примерно до 0,1 объема и к смеси добавляли воду, получая раствор красного цвета. Раствор экстрагировали дихлорметаном, экстракт промывали водой, сушили сульфатом магния, растворитель концентрировали и получали 6,6 г окрашенного в розовый цвет твердого вещества. Перекристаллизацией из смеси толуол-гексан получали 4,3 г /52%/ 3-(4-метил-1-пиперазинил/- 1H-индазола в виде твердого вещества не совсем белого цвета, точка плавления 111-113oС.
Элементный анализ для C12H16N4:
Вычислено /%/: С 66,64; Н 7,46; N 25,91
Найдено /%/: С 66,83; H 7,42; N 25,69
(Н) 4-(1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинкарбонитрил
К перемешиваемой смеси бромистого циана /5,3 г, 0,05 моль/, углекислого калия /K2CO3, 7,1 г/ и диметилсульфоксида /40 мл/ добавляли по каплям 3-(4-метил-1-пиперазинил)-1Н-индазол /11,0 г, 0,051 моль/, растворенный в диметилсульфоксиде /60 мл/. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды 1 ч и затем выливали в воду. Водную суспензию экстрагировали этилацетатом, этилацетат промывали водой, сушили сульфатом магния, концентрировали и получали 7,8 г /67%/ твердого вещества, окрашенного в желтый цвет. Этот образец объединяли с другим и два раза перекристаллизовывали из толуола, получали чистый для анализа 4-(1Н-индазол-3-ил)- 1-пиперазинкарбонитрил в виде белого твердого вещества, точка плавления 120-122oC.
Элементный анализ для C12H13N5:
Вычислено /%/: С 63,42; Н 5,76;
Найдено /%/: С 63,04; Н 5,84
(I) Синтез 3-(1-пиперазинил)-1Н-индазола
Смесь 4-(1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинкарбонитрила /8,0 г 0,04 моль/ и 25% серной кислоты /100 мл/ перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 4,5 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и подщелачивали добавлением по каплям 50% гидроокиси натрия. Основной раствор экстрагировали этилацетатем. Этилацетат промывали водой, сушили сульфатом магния и получали 5,2 г /73%/ желаемого соединения в виде твердого вещества. Твердое вещество два раза кристаллизовали из толуола и получали 3,0 г 3-(1-пиперазинил) -1H-индазола, точка плавления 153-155oС.
Элементный анализ для С11Н14N4:
Вычислено /%/: С 65,32;Н 6,98; N 27,70
Найдено /%/: С 65,21; Н 6,99; N 27,80
( J ) Синтез 1-/4-/3-/4-(1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил/-пропокси/-3-метоксифенил/- этанона
Смесь 3-(1-пиперазинил)-1Н-индазола /4,0 г, 0,02 моль/, карбоната калия /K2СO3, 3,0 г, 0,022 моль/, 1-/4-(3-хлорпропокси)-3-метоксифенил/-этанона /5,3 г, 0,002 моль/, несколько кристаллов йодистого калия и диметилформамида /60 мл/ перемешивали при 90oС 5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали рассолом, сушили сульфатом магния, растворитель концентрировали и получали белое твердое вещество, которое растирали с диэтиловым эфиром, собирали и получали 7,0 г продукта. После двух перекристаллизаций из абсолютного этилового спирта получали 5,3 г /64%/ чистого для анализа 1-/3-/4-(1Н-индазол-3- ил)-1-пиперазинил/-пропокси/-3-метоксифенил/-этанона, точка плавления 155-157oC.
Элементный анализ для C23H28N4O3:
Вычислено /%/: С 67,62; Н 6,91; N 13,72
Найдено /%/: С 67,45; Н 6,74; N 15,56
Пример 2.
1-/4-/3-/4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/- пропокси/-3-метоксифенил/-этанон
Смесь гидрохлорида 3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /4,8 г, 0,02 моль/, карбоната калия /5,2 г, 0,04 моль/, 1-/4-(3-хлорпропокси)-3-метоксифенил/-этанона /5,3 г, 0,022 моль/, несколько кристаллов йодистого калия и диметилформамида /60 мл/ перемешивали при 90oС в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили сульфатом магния, концентрировали и получали коричневое масло. Масло хроматографировали на waters Prep. 500, используя колонки силикагеля и смесь этилацетат-дизтиламин /2%/ в качестве алюента. Концентрированием соответствующих фракций получали 3,9 г продукта в виде твердого вещества несовсем белого цвета. Перекристаллизацией из абсолютного этилового спирта получали 2,6 г /33%/ 1-/4-/3-/4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил/-пропокси/-3-метоксифенил/-этанона, точка плавления 102-104oC в виде бесцветных иголок.
Элементный анализ для C24H28N2O4:
Вычисленно /%/: С 70,56; H 6,91; N 6,86
Найдено /%/: С 70,78; Н 6,93; N 6,85
Пример 3.
1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/ пропокси/-3-метонсифенил/-этанон
Перемешиваемую смесь 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазопа гидрохлорида /5,1 г, 0,02 моль/, карбоната калия /5,2 г, 0,04 моль/, 1-/4-(3-хлорпропокси)-3-метоксифенил/ -этанона /5,3 г, 0,022 моль/ и диметилформамида /60 мл/ нагревали при 90oС в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетат промывали водой, сушили сульфатом магния, концентрировали до получения влажного твердого вещества. Перекристаллизацией /два раза/ из этилового спирта получали 5,0 г /58% / 1-/4-/3/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3- метоксифенил/-этанона в виде твердого вещества бежевого цвета, точка плавления 118-120oС.
Элементный анализ для C24H27FN2O4:
Вычислено /%/: С 67,60; H 6,98; N 6,57
Найдено /%/: С 67,47; H 6,40; N 6,53
Пример 4.
1-/4-/4-/4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-бутокси/-3- метоксифенил/-этанон
Смесь гидрохлорида 3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /4,3 г, 0,018 моль/, карбоната калия /5,5 г, 0,04 моль/ и 1-/4-(4-бромбутокси)-3-метоксифенил/-этанона /5,5 г, 0,018 моль/ в диметилформамиде /60 мл/ перемешивали и нагревали при 75oС в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Этилацетат промывали водой, сушили сульфатом магния, растворитель концентрировали и получали 7,2 г твердого вещества цвета беж. Перекристаллизацией /двойной/ из этилового спирта получали 3,3 г /43% / 1-/4- /4-/4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-бутокси/-3- метоксифенил/-этанона, точка плавления 99-101oC.
Элементный анализ для C25H30N3O4:
Вычислено /%/: С 71,11; H 7,16; N 6,63
Найдено /%/: С 70,76; H 7,24; N 6,58
Пример 5.
1-/4-/4-/4-(6-фтор-1,2 -бензизоксазол-3-ил)-1-пиперинил/ -бутокси/-3-метоксифенил/-этанон
Перемешиваемую смесь гидрохлорида 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /5,1 г, 0,02 моль/, карбоната калия /5,2 г, 0,04 моль/, 1-/4-(4-бромбутокси)-3-метоксифенил/- этанона /6,6 г, 0,022 моль/ и диметилформамида /60 мл/ нагревали при 75oС 5 ч. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетат промывали водой, сушили сульфатом магния и растворитель концентрировали первоначально масло, которое отверждалось при выдерживании. Твердое вещество растирали с гексаном, собирали и падуча ли 7,7 г, продукта в виде воскового твердого вещества. Соединение хроматографировали на waters Prep. 500, используя колонки силикагеля и элюируя смесью дихлорметан-метанол /5%/. Концентрированием соответствующих фракций получали 5,1 г несовсем белого твердого вещества 1-/4-/4-(6- фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-бутокси/-3-метоксифенил/-этанона, который перекристаллизовывали из этилового спирта с выходом 3,2 г /36%/ в виде пушисто-белых иголок, точка плавления 88-90oС.
Элементный анализ для C25H29FN3O4:
Вычислено /%/: С 68,16, Н 6,64, N 6,36,
Найдено /%/: С 67,96, Н 6,49, N 6,29.
Пример 6.
1-/4-/2-/4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/- этокси/-З-метоксифенил/-этанон, фумарат
Смесь гидрохлорида 3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /4,8 г, 0,02 моль/, карбоната калия /5,2 г, 0,04 моль/, 1-(4-(2-хлорэтокси)-3-метоксифенил/-этанона /5,0 г, 0,022 моль/ и диметилформамида /90 мл/ нагревали при 90oС в течение 16 ч. Реакционную смесь переливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетат промывали водой, сушили сульфатом магния и растворитель концентрировали до получения масла. При выдерживании масло отверждалось до вещества бежевого цвета. Неочищенное твердое вещество дважды перекристаллизовывали из этилового спирта и получали 5,9 г несовсем белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в этилацетате и добавляли фумаровую кислоту /1,2 г, 1,1 эквивалента/. Смесь нагревали недолго на паровой бане и затем перемешивали при температуре окружающей среды 2 ч. Первоначальное зеленое масло выпадало в осадок и надосадочный слой сливали, добавляли эфир к надосадочному слою декантированному и собирали 4,0 г белой фумаратной соли. Соль два раза перекристаллизовывали из смеси этанол-эфир и получали 1,7 г /17%/ фумарат 1-/4-/2-/4-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/этекси/-3- метоксифенил/-этанона, точка плавления 127- 129oС.
Элементный анализ для C23H26N2O4:
Вычислено /%/: С 63,52, Н 5,92, N 5,49,
Найдено /%/: С 63,00, Н 5,87, N 5,42.
Пример 7.
1-/4-/4-/4-(1Н-индазои-3-ил)-1-пиперазинил/-бутокси/-3- метоксифенил/-этанона фумарат
Перемешиваемую смесь 3-(1-пиперазинил)-1Н-индазола /4,0 г, 0,02 моль/, карбоната калия /3,0 г, 0,023 моль/, 1-/4-(4- бромбутокси)-3-метоксифенил/-этанона /5,3 г/ и диметилформамида /60 мл/ нагревали при 75oС 6 ч.
Реакционную смесь выливали в воду и белое твердое вещество выпадало в осадок из раствора. Твердое вещество собирали сушили и получали 7,2 г неочищенного продукта. Неочищенное твердое вещество дважды перекристаллизовывали из этилового спирта и получали 4,1 г свободного основания, которое обращали в его фумаратную соль добавлением фумаравой кислоты /1,1 г/ к соединению, растворенному в нагретом с обратным холодильником ацетоне. Полученную фумаратную соль перекристаллизовывали из этилового спирта и получали 3,8 г /35% фумарата 1-/4-/4-/4-(1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил/-бутокси/-3-метоксифенил/-этанона в виде белого твердого вещества, точка плавления 163-165oC.
Элементный анализ C24H30N4O3•С4Н4О4:
Вычислено /%/: С 62,44, Н 6,36, N 10,40,
Найдено /%/: С 62,28, Н 6,62, N 10,34.
Пример 8.
1-/4-/2-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-этокси/-3-метоксифенил/-этанон
Перемешиваемую смесь гидрохлорида 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /5,1 г, 0,02 моль/, карбоната калия /5,2 г/, 1-/4-(2-хлорэтокси)-3-метоксифенил/-этанона /5,0 г, 1,022 моль/ и диметилформамида /90 мл/ нагревали при 90oС 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетат промывали водой, сушили сульфатом магния и концетрировали до получения 7,4 г твердого вещества желтого цвета. Твердое вещество перекристаллизовывали из этилового спирта и получали 3,1 г /38% / 1-/4- /2-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-этокси/- 3-метоксифенил/-этанона в виде слегка желтых хлопьев, точка плавления 132-134oС.
Элементный анализ для C23H25FN2O4:
Вычислено /%/: С 66,98, Н 6,11, N 6,79,
Найдено /%/: С 66,90, Н 6,20, N 6,74.
Пример 9.
4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/- пропокси/-3-метокси-а-метилбензолметанол
К смеси 1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил/-пропокси-3-метоксифенил/-этанона /4,0 г, 0,009 моль/ в смеси метанол-тетрагидрофуран /60 мл в отношении 1:1/ при перемешивании добавляли боргидрид натрия /0,4 г, 0,01 моль/. После начального выделения газа все нерастворенные вещества переходили в раствор. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды 3 ч и тонкослойная хроматография в это время еще показывала присутствие очень малого количества исходного кетона. Поэтому добавляли еще 0,1 г боргидрида натрия и перемешивание продолжали дополнительные 0,5 ч. Теперь тонкослойная хроматография показывала полное исчезновение исходного материала. Реакционную смесь концентрировали до получения не совсем белого остатка, который разбавляли водой, собирали и получали 3,4 г спирта. Его перекристаллизовывали из толуола /дважды, с обработкой древесным углем/ и получали 2,7 г /67% / 4-/3-/4-(6-фтор-1,2- бензизоксазсл-3-ил)-1-пиперидинил/пропокси/-3-метокси-а-метилбензолметанола в виде белого твердого вещества, точка плавления 136-138oС.
Элементный анализ для C24H29FN2O4:
Вычислено /%/: С 67,27, H 6,82, N 6,54,
Найдено /%/: С 67,59, H 6,89, N 6,47.
Пример 10.
1-/4-/3-/4(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил/- -пропокси/-З-метоксифенил/-этанон
Смесь 3-/4-пиперидинил/-1,2-бензизотиазола /3,0 г, 0,0137 моль/, карбоната калия /2,3 г, 0,0165 моль/, 1-/4- /3-хлорпропокси/-3-метоксифенил/-этанона /4,0 г, 0,0165 моль/, йодистого калия /200 мг/ и анетонитрила /100 мл/ перемешивали при нагревании с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 24 ч. Охлажденную реакционную смесь фильровали и остаток на фильтре промывали хорошо ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали до маслянистого остатка, который распределяли между водой и этилацетатом. Экстракт этилацетата хорошо промывали водой, сушили сульфатом магния, концентрировали до получения масла цвета беж, которое отверждалось при выдерживании. Продукт растирали с диэтиловым эфиром, фильровали и получали 4,2 г твердого вещества бежевого цвета. Соединение перекристаллизовывали из этилового спирта и получали 3,5 г, а вторая перекристаллизация из этилового спирта /с использованием обесцвечивающего угля/ давала 2,4 г /41%/ 1-/4-/3-/4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3-метоксифенил/-этанона, точка плавления 93-95oС.
Элементный анализ для C24H28N2O3S:
Вычислено /%/: С 67,90, H 6,65, N 6,60,
Найдено /%/: С 67,89, H 6,61, N 6,59.
Пример 11.
1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил пропокси/-3-оксифенил/-этанон
(А) Синтез 1-/4-(3-хлорпропокси)-3-оксифенил/-этанона
К перемешиваемому раствору 1-/4-(3-хлорпропокси)-3-метоксифенил/-этанона /10,0 г, 0,041 моль/ в хлористом метилене /120 мл/, охлажденному до -50oС /смесью сухой лед-метанол/, по каплям добавляли 1 М трибромид бора в хлористом метилене /123 г, 0,12 моль/. Температуру сохраняли между -40 и -50oС. После окончания добавки реакционной смеси позволяли повысить температуру до -30oС и контролировали тонкослойной хроматографией /примерно через 15 мин после окончания добавки трифторида бора/. Добавляли по каплям насыщенный кислый углекислый натрий, не позволяя температуре повышаться до 0oС в большей части процесса добавки. Когда было добавлено достаточное количество кислого углекислого натрия для подщелачивания раствора, органический слой собирали. Слой промывали рассолом, сушили сульфатом магния, концентрировали до получения 8,1 г темнокоричневого масла, которое отверждалось при выдерживании. Продукт хроматографировали на хроматографе 500 /две колонки силикагеля, смесь 2% метанолаклористого метилена в качестве элюента/. После концентрирования соответствующих фракций получали 5,8 г липкого коричневого твердого вещества. Его перекристаллизовывали из изопропилового эфира /со сливом желтого надосадочного слоя изопропилового эфира с темнокоричневого масляного остатка/ и получали первоначально 2,5 г желтого твердого вещества. Концентрированием маточного раствора получали дополнительно 0,5 г продукта, точка плавления 110-113oC.
(В) Синтез 1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил/-пропокси/-3-оксифенил/-этанона
Перемешиваемую смесь 6-фтор(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /2,8 г, 0,013 моль/, двууглекислого натрия /1,1 г/, нескольких кристаллов йодистого калия, 1-/4-(3-хлорпропокси-3-оксифенил/-этанона и ацетонитрила /100 мл/ нагревали с обратным холодильником 16 ч. Реакционную смесь выливали в водную и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой, сушили сульфатом магния, растворитель концентрировали и получали 5,7 г вязкого желтого масла. Масло хроматографировали на жидкостном хроматографе waters Prep 500 на силикагеле, элюируя смесью 7% метанол-хлористый метилен. Концентрированием соответствующих фракций получали желтое масло, которое после выдерживания давало 3,5 г соединения в виде бледножелтого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из этилового спирта и получали 2,7 г /50%/ 1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3- оксифенил/-этанона в виде бледножелтого твердого вещества, точка плавления 122- 134oС.
Элементный анализ для C23H25FN2O4:
Вычислено /%/: С 66,96, H 6,11, N 6,79,
Найдено /%/: С 66,97, Н 6,20, N 6,69.
Пример 12.
Перемешиваемую смесь 6-фтор-3-(1-пиперазинил)-1Н-индазола /2,3 г, 0,01 моль/, карбоната калия /1,5 г/, 1-/4-(3-хлорпропокси/ -3-метоксифенил/-этанона /2,8 г, 0,011 моль/, нескольких кристаллов йодистого калия и диметилформамида /60 мл/ нагревали при 90oС в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду и водную суспензию экстрагировали этилацетатом. Этилацетат промывали водой, сушили сульфатом магния, концентрировали и получали 5,0 г желтого масла. Масло хроматографировали на waters Prep 500, используя колонки силикагеля и элюируя смесью хлористый метилен-метанол /7%/. Концентрированием желаемых фракций получали не совсем белое твердое вещество /2,0 г, 46% /. Этот образец объединяли с 1,0 г предыдущего образца и перекристаллизовывали из толуола. Получали 2,6 г 1-/4-/3 -/4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил/-пропокси/-3-метоксифенил/-этанона в виде белого твердого вещества, точка плавления 135-137oС.
Элементный анализ для C23H27FN4O3:
Вычислено /%/: С 64,77, Н 6,38, N 13,14
Найдено /%/: С 64,66, Н 6,21, N 13,02.
Пример 13.
1-/4-/4-/4- (6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил/-бутокси/-3-метоксифенил/-этанон
Перемешиваемую смесь гидрохлорида 6-фтор-3-(1-пиперазинил)-1Н-индазола /5,0 г, 0,019 моль/, карбоната калия /5,8 г/. 1-/4-(4-бромбутокси)-3-метоксифенил/-этанона /6,3 г, 0,021 моль/ и диметилформамида /80 мл/ нагревали при 75oС 6 ч. Реакционную смесь выливали в воду и из раствора выпадало не совсем белое твердое вещество. Твердое вещество собирали, сушили и получали 4,5 г неочищенного продукта. Соединение перекристаллизовывали из этанола /три раза/ и получали 3,0 г не совсем белого твердого вещества. Твердое вещество хроматографировали на waters Prep 500, используя колонки силикагеля и элюируя смесью хлористый метилен-метанол /7%/. Концентрированием соответствующих фракций получали 2,3 г не совсем белого твердого вещества, которое затем перекристаллизовывали из этанола и получали 1,9 г /26%/ чистого для анализа 1-/4-/4-/4-(6-фтор-1Н-индазол-3- ил)-1-пиперазинил/-пропокси/-3-метоксифенил/-этанона в виде белого твердого вещества, точка плавления 135-137oС.
Элементный анализ для C23H27FN4O3:
Вычислено /%/: С 64,77, H 6,38, N 13,14
Найдено /%/: С 64,66, Н 6,21, N 13,02
Пример 13.
1-/4-/4-/4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил/-бутокси/-3- метоксифенил/-этанон
Перемешиваемую смесь гидрохлорида 6-фтор-3-(1-пиперазинил)-1Н-индазола /5,0 г, 0,019 моль/, карбоната калия /5,8 г/ 1-4-(4-бромбутокси)-3-метоксифенил/-этанона /6,3 г, 0,021 моль/ и диметилформамида /80 мл/ нагревали при 75oС 6 ч. Реакционную смесь выливали в воду и из раствора выпадало не очень белое твердое вещество. Твердое вещество собирали, сушили и получали 4,5 г неочищенного продукта. Соединение перекристаллизовывали три раза из этанола и получали 3,0 г не совсем белое твердого вещества. Твердое вещество хроматографировали на waters Prep. 500, используя колонки силикагеля и элюируя смесью хлористый метилен-метанол /7% /. Концентрированием соответствующих фракций получали 2,3 г не совсем белого твердого вещества, которое затем перекристаллизовывали из этанола и получали 1,9 г /26%/ чистого для анализа 1-/4-/4-/4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил/- бутокси/-З-метоксифенил-этанона, точка плавления 156-158oC.
Элементный анализ для C24H29FN4O3:
Вычислено /%/: С 65,44, Н 6,64, N 12,72,
Найдено /%/: С 65,38, Н 6,49, N 12,60.
Пример 14.
1-/4-/3-/4-(1Н-индозол-3-ил/-1-пиперидинил/-пропокси/- -3-метоксифенил/-этанон
Смесь 3-(4-пиперидинил)-1Н-индазола /3,0 г, 0,015 моль/, карбоната калия /1,6 г/, 1-/4-(3-хлорпропокси)-3-метоксифенил/-этанола /5,3 г, 0,022 моль/, нескольких кристаллов йодистого калия и ацетонитрила /100 мл/ перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду и из раствора выделялся осадок белого твердого вещества. Твердое вещество собирали, сушили и получили 5,1 г продукта. Перекристаллизацией из этанола получали 3,6 г соединения, которое подвергали высоко производительной препаративной жидкостной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлористый метилен-метанол в отношении 9:1 и получали 3,0 г /49%/ не совсем белого твердого вещества. Перекристаллизацией из этанола получали чистый для анализа 1-/4-/3- /4-(1Н-индазол-3-ил/-1-пиперидинил/-пропокси/-3-метоксифенилэтанон в виде белого твердого вещества, точка плавления 171- 173oС.
Элементный анализ для C24H29N3O3:
Вычислено /%/: С 70,74, H 7,17, N 10,31,
Найдено /%/: С 70,52, H 7,27, N 10,42
Пример 15.
1-/4-/3-/4-(6-хлор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3- метоксифенил/-этанон
Перемешиваемую смесь 6-хлор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензоксазола /4,7 г, 0,02 моль/, 1-/4-(3-хлорпропокси)-3-метоксифенил/-этанона /4,8 г, 0,02 моль/, карбоната калия /2,8 г/ нескольких кристаллов йодистого калия и ацетонитрила /120 мл/ нагревали с обратным холодильником 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали и получали желтую смесь твердого вещества с маслом. Остаток хроматографировали на waters Prep. 500, используя колонки силикагеля и элюируя смесью хлористый метилен-метанол /5%/. Концентрированием желаемых фракций получали 3,2 г твердого вещества цвета беж, которое после перекристаллизации из этанола давало 2,7 г /31%/ 1-/4-/3-/4-(6-хлор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3- метоксифенил/-этанона в виде твердого вещества бежевого цвета, точка плавления 116-118oC.
Элементный анализ для C24H27ClN2O4:
Вычислено /%/: С 65,08, H 6,14, N 6,32,
Найдено /%/: С 65,35, Н 6,22, N 6,28.
Пример 16.
Фумарат 1-/4-/4-/4-(6-хлор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-пиперидинил/-бутокси/-3- метоксифенил/-этонона
Перемешиваемую смесь 6-хлор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /4,7 г, 0,02 моль/, 1-/4-(4-бромбутокси)-3-метоксифенил)-этанона /6,0 г, 0,02 моль/, карбоната калия /2,8 г/ и ацетонитрила /120 мл/ нагревали с обратным холодильником 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и фильтрат концентрировали до 9,9 г коричневого масла. Масло хроматографировали на waters Prep. 500, используя колонки силикагеля и элюируя смесью хлористый метилен-метанол /5% /. Концентрирование соответствующих фракций давало 2,3 г не совсем белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в этаноле, этанол испаряли и полученное коричневое твердое вещество растворяли в нагреваемом с обратным холодильником ацетоне. После охлаждения белое твердое вещество кристаллизовалось из раствора с выходом 2,2 г /19%/ фумарат 1-/4- /4-/4-(6-хлор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-бутокси/ -3-метоксифенил/-этанона в виде белого твердого вещества, точка плавления 139-141oС.
Элементный анализ для C25H29ClN2O4•С4Н4О4:
Вычислено /%/: С 60,78, H 5,80, N 4,89,
Найдено /%/: С 60,69, Н 5,74, N 4,85.
Пример 17.
1-/4-/3-/4-(5-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/ - пропокси/-3-метоксифенил/-этанон
Смесь 5-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /2,2 г, 0,01 моль/, 1-/4-(3-хлорфенокси)-3-метоксифенил/-этанона /2,4 г, 0,01 моль/, карбоната калия /1,4 г/, нескольких кристаллов йодистого калия и ацетонитрила /100 мл/ перемешивали и нагревали с обратным холодильником 8 ч. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали рассолом, сушили сульфатом магния, концентрировали и получали 4,0 г белого твердого вещества. Твердое вещество хроматографировали на высоко эффективном жидкостном хроматографе, используя колонки силикагеля и элюируя смесью хлористый метилен-метанол /5% /. Концентрированием соответствующих фракций получали 2,0 г /47%/ 1-/4-/3-/4-(5-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)- -1-пиперидинил/-пропокси/-3-метоксифенил/-этанона в виде белого кристаллического твердого вещества, точка плавления 103-105oС.
Элементный анализ для C24H27FN2О4:
Вычислено /%/: С 67,59, Н 6,38, N 6,57,
Найдено /%/: С 67,50, H 6,74, N 6,53.
Пример 18.
Фумарат 6-фтор-3-/1-/3-(2-метоксифенокси)-пропил/-4-пиперидинил/-1,2-бензизоксазола
Перемешиваемую смесь 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /2,45 г, 11,1 моль/, карбоната калия /2,0 г/ и 3-(2-метоксифенокси)-пропилхлорида /3,5 г, 17,4 моль/ в ацетонитриле /49 мл/ нагревали при 90oС 4 ч. По окончании реакции растворитель удаляли и твердые вещества растворяли в дихлорметане /100 мл/. Раствор промывали водой и рассолом, затем сушили над сульфатом магния. Неочищенный материал объединяли с 1,2 г неочищенного материала, полученного таким же образом /используя 0,5 исходного материала/. Объединенный материал очищали быстрой хроматографией на колонке силикагеля /49 г, со смесью 0,5% диэтиламина-1% метанола и 98,5% дихлорметана в качестве элюента, 1 ∧ P/ /562 мл/. Фракции, содержащие чистый продукт, собирали и концентрировали до светлого масла /3,68 г/. Это масло обрабатывали фумаревой кислотой /1,14 г, 9,8 ммоль/ в этаноле /13 мл/. Получены кристаллы фумарата 6-фтор-3-/1-/3-(2-метоксифенокси)-пропил/-4-пиперидинил/-1,2-бензизоксазола, весившие 4,01 г /60%/, точка плавления 169-170oC.
Элементный анализ для C22H25FN2O3•С4Н4О4:
Вычислено /%/: С 62,39, Н 5,84, N 5,60,
Найдено /%/: С 62,37, Н 5,88, N 5,60.
Пример 19.
1-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил пропокси/-4-метоксифенил/-фенилметанон
Перемешиваемую смесь 6-фтор-3-(4-пиперидинил/-1,2-бензизоксазола /2,01 г, 9,13 моль/, карбоната калия /2,0 г/, 1-/3-(3-хлорпропокси)-4-метоксифенил)-фенилметанона /3,93 г, 11,3 ммоль/ и ацетонитрила /50 мл/ нагревали с обратным холодильником 4 ч. В конце реакции растворитель выпаривали и остаток распределяли между водой /150 мл/ и дихлорметаном /400 мл/. Дихлорметановый раствор промывали водой и рассолом /100 мл/, сушили над сульфатом магния, затем концентрировали до масла. Очистку проводили быстрой хроматографией на колонке силикагеля /двуокись кремния, 40 г, элюированная дихлорметаном, 300 мл: смесью 1% метанол-дихлорметан, 850 мл/. Полученный таким образом материал в виде бесцветного масла отверждался при выдерживании. Перекристаллизацией из этанола /150 мл/ получали 1-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1 /пиперидинил/-пропокси/-4-метоксифенил/-фенил -метанон в форме белых кристаллов, 0,07 г /63%/, точка плавления 140-141oС.
Элементный анализ для C29H29FN2О4:
Вычислено /%/: С 71,30, Н 5,98, N 5,73,
Найдено /%/: С 71,09, H 5,98, N 5,73.
Пример 20.
1-/4-/4-/4-(1Н-индазол-3-ил)/-1-пиперидинил/-бутокси-3-метоксифенил/-этанон
Смесь 3-(4-пиперидинил)-1Н-индазола /3,2 г, 0,016 моль 1-/4-(4-бромбутокси)-3-метоксифенил/-этанона /5,0 г, 0,016 моль/, карбоната калия /2,2 г/ и ацетонитрила /100 мл/ перемешивали и нагревали с обратным холодильником 6 ч. Реакционную смесь выливали в воду и образовавшееся желтое твердое вещество собирали и получали 5,3 г продукта. Соединение перекристаллизовывали из ацетонитрила и затем из этилацетата и получали 3,0 г /45%/ слегка желтого твердого вещества 1-/4-/4-/4-(1Н-индазол-3-ил)- 1-пиперидинил/-бутокси/-3-метоксифенил/-этанона, точка плавления 133-135oС.
Элементный анализ для C25H31N3O3:
Вычислено /%/: С 71,23, H 7,41, N 9,97,
Найдено /%/: С 70,85, Н 7,61, N 9,81.
Пример 21.
1-/4-/2-/4(6-хлор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-этокси/-3-метоксифенил/-этанон
Перемешиваемую смесь 6-хлор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /4,6 г, 0,019 моль/, 1-/4-(2-хлорэтокси)-3-метоксифенил/-этанона /4,3 г, 0,019 моль/, карбоната калия /2,8 г/, нескольких кристаллов йодистого калия и ацетонитрила /120 мл/ нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали до получения 8,0 г желтого твердого вещества. Твердое вещество хроматографировали на жидкостном хроматографе water Prep. 500 /колонки кремнезема, с элюентом из смеси хлористый метилен-метанол, /5%/. Концентрированием соответствующих фракций получали 3,2 г светложелтого твердого вещества, из которого после перекристаллизации из этилацетата получали 2,3 г /28 / 1-/4-/2-/4-(6-хлор-1,2- бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-этокси/-3-метоксифенил/- этанона /28% выход/ в виде бледножелтого твердого вещества, точка плавления 133-135oС.
Элементный анализ для C23H25ClN2O4:
Вычислено /%/: С 64,41, Н 5,88, N 6,53,
Найдено /%/: С 64,35, H 5,87, N 6,41.
Пример 22.
3-(3-бромпропокси-4-метоксифенил)-фенилметанон
Раствор 3-окси-4-метоксибензофенона /4,6 г, 20 ммоль/ в диметилформамиде /35 мл/ обрабатывали гидридом натрия /600 мг, 25 ммоль/ при 0oС в течение 20 мин, затем одной порцией добавляли 1,3-дибромпропан /5 г, 24,7 ммоль/. Смесь нагревали при 90oС 1 ч и затем перемешивали при комнатной температуре 2 ч. В конце реакции смесь выливали в воду /500 мл/ и экстрагировали этилацетатом /400 мл/. Этилацетатный раствор промывали водой, рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляли и неочищенное масло очищали быстрой хроматографией на колонке силикагеля /кремнезем 85 г, элюент смесь гексан-дихлорметан в отношении 3:1, 1,6 л, смесь гексан-дихлорметан в отношении 3:7 1,4 г/. Полученный таким образом чистый продукт в виде масла весил 4,67 г /66%/. Перекристаллизация два раза из изопропилового эфира /500 мл/ давала 2,42 г чистого для анализа 3-(3-бромпропокси-4-метоксифенил)-фенилметанона, точка плавления 81-83oС.
Элементный анализ для C17H17BrO3:
Вычислено /%/: С 58,47, H 4,91,
Найдено /%/: С 58,63, Н 4,82.
Пример 23.
Фумарат 1-/3-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1- пиперидинил/-пропокси/-фенил/-этанона
Смесь гидрохлорида 6-фтор-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /4,53 г, 20,5 ммоль/, карбоната калия /4,5 г/, 1-/З -(3-хлор-пропокси)-фенил/-этанона /6,4 г, 29 ммоль/ в ацетонитриле /60 мл/ нагревали с обратным холодильником 5 ч. По окончании реакции растворитель удаляли и остаток экстрагировали в дихлорметан /300 мл/. Неорганические нерастворимые вещества отфильтровывали. Дихлорметановый раствор концентрировали до небольшого объема /10 мл/ и очищали хроматографией на колонке /кремнезем 75 г, элюентом служили дихлорметан, 900 мл и смесь 2% метанол-дихлорметан, 800 мл/. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и концентрировали до масла /2,37 г, 35%/. Масло растворяли в этаноле и обрабатывали раствором фумаровой кислоты /841 мг/ двойной перекристаллизацией из этанола получали 2,53 г фумарата 1-/3-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/ -пропокси/-фенил/-этана в виде белых кристаллов, т.пл.172- 174oС.
Элементный анализ для C22H25FN2O3•С4Н4О4:
Вычислено /%/: С 63,27, Н 5,70, N 5,47,
Найдено /%/: С 63,04, Н 5,63, N 5,43.
Пример 24.
1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил пропокси/-2-метилфенил/-этанон
Перемешиваемую смесь гидрохлорида 6-фтор-3-(4-пиперидинил/-1,2-бензизоксазола /5,5 г, 21,6 ммоль/, карбоната калия /3,5 г/, 1-/4-(3-бромпропокси)-2-метилфенил/-этанона /4,83 г, 17,8 ммоль/ в диметилформамиде /25 мл/ нагревали при 120oС 5 ч. По окончании реакции растворитель удаляли, остаток экстрагировали в дихлорметан /300 мл/ и раствор промывали водой и рассолом. Органический раствор сушили и выпаривали до неочищенного масла. Очистку проводили колоночной хроматографией на силикагеле /80 г, элюировали дихлорметаном, 1,0 л, смесью 1% метанол-дихлорметан, 1,2 л, смесью 2% этанол-дихлорметан 1,2 л/. Самые чистые фракции объединяли и получали 2,91 г твердого вещества. Перекристаллизацией из дихлорметана и этанола получали 1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил/ -1-пиперидинил/-пропокси/-2-метилфенил/-этаном в виде не совсем белых кристаллов, точка плавления 113-114oC.
Элементный анализ для C24H27FN2O3:
Вычислено /%/: С 70,22, Н 6,63, N 6,82,
Найдено /%/: С 70,13, Н 6,63, N 6,77.
Пример 25.
1-/3-/3-/4-(б-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-5- метилфенил/-этанон
Смесь гидрохлорида 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизосазола /2,87 г, 11,23 ммоль/, карбоната калия /22,50 г/, 1-/2-(3-бромпропокси)-5-метмилфенил/-этанона /3,74 г, 13,8 ммоль/ в диметилформамиде /10 мл/ и ацетонитриле /50 л/ нагревали при 95oС 6 ч. По окончании реакции растворитель концентрировали и смесь экстрагировали в дихлорметан /300 мл/. Органический раствор промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния, затем концентрировали до неочищенного масла. Очистку проводили быстрой хроматографией на колонке силикагеля /двуокись кремния, 60 г, элюировали смесями 1% метанол-дихлорметан, 1,2 л и 3% метанолдихлорметан, 600 мл/. Полученный таким образом материал кристаллизовали из небольшого объема эфира и гексода и получали 2,13 г /46%/ не совсем белого 1-/3-/-3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил/- 1-пиперидинил/-пропокси/-5-метилфенил/-этанона, точка плавления 92-93oС.
Элементный анализ для C24H27FN2O3:
Вычислено /%/: С 70,22, Н 6,63, N 6,82,
Найдено /%/: С 70,21, H 6,96, N 6,81
Пример 26.
Полуфумарат N-/3-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)- -1-пиперидинил/-пропокси/-4-метоксифенил/-ацетамид
Смесь гидрохлорида 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /3,94 г, 15,4 ммоль/, карбоната калия /3,67 г, 26,6 ммоль/, N-/3-(3-бромпропокси)-4-метоксифенил/-ацетамида /5,56 г, 18,6 ммоль/ в диметилформамиде /75 мл/ и ацетонитриле/100 мл/ нагревали при 110oC 3 ч. По окончании реакции растворитель концентрировали и смесь экстрагировали в дихлорметан /500 мл/. Органический раствор промывали водой /500 мл/ и рассолом /400 мл/, сушили, затем концентрировали до неочищенного масла. Очистку осуществляли быстрой хроматографией через колонку силикагеля /двуокись кремния, 65 г, элюировали смесью 1% метанол-дихлорметан, 1,2 л и смесью 3% метанол-дихлорметан, 500 мл/. Полученный таким образом материал в виде масла весил 2,33 г /34,3%/. Материал растворяли в этаноле и обрабатывали раствором фумаровой кислоты /661 мг/ в этаноле. Получали N-/3-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-4- метоксифенил/-ацетамид, полуфумарат, в виде не совсем белых кристаллов, весивших 2,17 г, точка плавления 205-206oС.
Элементный анализ для C24H28FN3O4•0,5С4Н4О4:
Вычислено /%/: С 62,50, H 6,05, N 8,41
Найдено /%/: С 62,30, Н 6,05, N 8,32.
Пример 27.
К перемешиваемой суспензии 4-(6-хлор-1-фенилсульфонил-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинкарбонитрила /192,5 г, 0,479 моль/ в сухом тетрагидрофуране /3,5 л/ в атмосфере азота добавляли по каплям алюмогидрид лития /958 мл 1,0 М раствора алюмогидрида лития в тетрагидрофуране, 0,958 моль/. После завершения добавки реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали под азотом в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до 4oС на ледяной бане с солью и избыток алюмогидрида лития разлагали осторожным, по каплям добавлением воды. Смесь энергично перемешивали дополнительно 30 мин и затем фильтровали через стеклянную воронку с горизонтальными слоями. Остаток на фильтре хорошо промывали тетрагидрофураном /три раза по 500 мл/ и затем метанолом /два раза по 500 мл/, фильтрат концентрировали до получения 151,0 г бежевой смолы. Растиранием с диэтиловым эфиром получали твердое вещество, которое собирали, сушили и получали 75,0 г /60%/ желаемого индазола. Образец весом 4,0 г перекристаллизовывали из толуола и получали 3,2 г, из которого после второй перекристаллизации из толуола /используя обесцвечивающий уголь/ получали 2,1 г /35%/ твердого вещества бежевого цвета 6-хлор-3-(1-пиперазинил)-1Н-индазола, точка плавления 135 137oС.
Элементный анализ для C11H13ClN4:
Вычислено /%/: С 55,82, H 5,54, N 23,67,
Найдено /%/: С 55,91, H 5,54, N 23,41.
Пример 28.
1-/4-/3-/4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперидинил/- пропокси/-3-метоксифенил/-этанон
Перемешиваемую смесь 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1Н-индазола /3,5 г, 0,016 ммоль/, карбоната калия /2,2 г/, 1-/4- (3-хлорпропокси)-3-метоксифенил/-этанона /3,8 г, 0,016 моль/ и ацетонитрила /90 мл/ нагревали с обратным холодильником 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду и образовавшееся белое твердое вещество, которое выпало из раствора, собирали и получали 5,5 г желаемого продукта. Соединение перекристаллизовывали из диметилформамида /дважды/ и получали 3,0 г /44%/ 1-/4-/3-/4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1- пиперидинил/-пропокси/-3-метоксифенил/-этанона в виде белого твердого вещества, точка плавления 202-204oС.
Элементный анализ для C24H28FN3O3:
Вычислено /%/: С 67,75, H 6,63, N 9,88,
Найдено /%/: С 67,59, Н 6,61, N 9,96.
Пример 29.
Полуфумарат 1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)- 1-пиперидинил/-пропокси/-3-метилфенил/-этанона
Перемешиваемую смесь гидрохлорида 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /3,0 г, 11,7 ммоль/, карбоната калия /3,0 г/ и 1-/4-(3-бромпропокси)-3-метилфенил/-этанона /3,19 г/ в диметилформамиде /20 мл/ и ацетонитриле /50 мл/ нагревали при 95oС 4 ч. По окончании реакции растворитель концентрировали до 30 мл, затем распределяли между водой /200 мл/ и дихлорметаном /300 мл/. Дихлорметановый раствор отделяли, промывали водой и рассолом, затем сушили над сульфатом магнии. Неочищенный продукт после выпаривания растворителя очищали быстрой хроматографией на колонке силикагеля /кремнезем 60 г, элюировали 1% метанолом в дихлорметане 600 мл: 2% метанолом в дихорметане 600 мл/. Полученный таким образом материал представлял собой светложелтое масло, вес 2,07 г /43%/. Это масло растворяли в этаноле и обрабатывали раствором фумаровой кислоты /585 мг/ в метаноле. После охлаждения до 0oС образовались кристаллы полуфумарат 1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил)- пропокси/-3-метилфенил/-этанона. Его собирали и получали 1,5 г, точка плавления 185-187oC.
Элементный анализ для C24H27FN2O3•0,5С4Н4О4:
Вычислено /%/: С 66,65, H 6,24, N 5,98,
Найдено /%/: С 66,69, Н 6,23, N 5,95.
Пример 30.
1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/- фенил/-этанон
Смесь 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /3,27 г, 14,8 ммоль/, карбоната калия /3,0 г/, 1-/4-(3-бромпропокси)-фенил/-этанона /4,5 г, 17,5 ммоль/ в оцетонитриле /60 мл/ нагревали с обратным холодильником 4 ч. Растворитель удаляли. Остаток растворяли в дихлорметане /300 мл/ и промывали водой и рассолом, затем сушили над сульфатом магния. Неочищенный продукт после выпаривания раствора очищали быстрой хроматографией /кремнезем 60 г: элюировали 1% метанолом в дихлорметане 1,0 л/. Наиболее чистые фракции объединяли и получали 2,8 г /48%/ 1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-пиперидинил/-пропокси)-фенил/-этанона, точка плавления 111-112oC.
Элементный анализ для C23H25FN2O3:
Вычислено /%/: С 69,69, Н 6,36, N 7,07,
Найдено /%/: С 69,80, Н 6,38, N 7,07.
Пример 31.
1-/4-/3-/4-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил/-пропокси/ -3-метоксифенил/-этанон
Смесь 6-хлор-/3-(1-пиперазинил)/-1Н-индазола /3,4 г, 0,014 моль/, карбоната калия /2,5 г, 0,018 моль/, 1-/4-(3-хлорпропокси)-3-метоксифенил/-этанона /3,3 г, 0,016 моль/, йодистого калия /200 мг/ и ацетонитрила /125 мл/ перемешивали в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником в течение 30 ч. После выдерживания при комнатной температуре в течение 40 ч реакционную смесь фильтровали и остаток на фильтре хорошо промывали ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали до маслянистого твердого вещества, которое распределяли между водой и этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали до получения 6,9 г темного масла, которое отверждалось после двух дней выдержки в вакууме. Продукт очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (Waters Associates Prep LC System 500 с использованием двух колонок силикагеля и смеси 6% метанола с хлористым метиленом в качестве элюента) и получали 4,2 г продукта. Материал перекристаллизовывали из этанола и получали 3,4 г блестящего бежевого цвета 1-/4-/3-/4-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил/-пропокси/-3- метоксифенил/-этанона в форме кристаллов, точка плавления 132-134oС.
Элементный анализ для C23H27ClN4O3S:
Вычислено /%/: С 62,37, Н 6,14, N 12,65,
Найдено /%/: С 62,49, Н 6,16, N 12,60.
Пример 32.
1-/4-/4-/4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил/-бутокси/-3- метоксифенил/-этанон
Смесь 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола /4,0 г, 0,0182 моль/, 1-3-4-(4-бромбутокси)-3-метоксифенил/-этанона /6,0 г, 0,0200 моль/, карбоната калия /3,0 г, 0,0218 моль/, йодистого калия /200 мг/ и ацетонитрила /125 мл/ перемешивали при нагревании с обратным холодильником в атмосфере азота 5 ч. Большую часть растворителя удаляли в вакууме и полученный смолистый остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический экстракт промывали водой, сушили сульфатом магния, концентрировали и получали 7,8 г. Очисткой препаративной высокопроиосодительной жидкостной хроматографией /Waters Associates Prep LC/System 500, с использованием двух колонок силикагеля и смеси 4% метанола и хлористого метилена в качестве элюента/ получали 6,5 г влажного, не совсем белого твердого вещества. Продукт два раза перекристаллизовывали из толуола и получали 3,1 г /39%/ 1-/4-/4-/4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил/- бутокси/-3-метоксифенил/-этанона в виде твердого вещества белого цвета, точка плавления 114-116oC.
Элементный анализ для C24H29N3O3S:
Вычислено /%/: С 65,53, Н 6,65, N 9,56,
Найдено /%/: С 65,74, Н 6,66, N 9,54.
Пример 33.
4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил/ -пропокси/-3-метоксибензонитрил
Смесь 6-фтор-3-(-4-пиперидинил)-1,2-бензизотиазола /3,0 г, 13,6 ммоль/, карбоната калия /2,8 г/, 4-(3-бромпропокси)-3-метоксибензонитрила /4,0 г, 14,8 ммоль/ в ацетонитриле /70 мл/ нагревали с обратным холодильником 3 ч. К окончанию реакции растворитель удаляли на роторном испарителе. Органический материал экстрагировали в дихлорметан /250 мл/, а неорганические вещества отфильтровывали. Дихлорметановый раствор концентрировали до неочищенного масла. Очистку проводили хроматографией на колонке силикагеля /двуокись кремния, 55 г, элюировали дихлорметаном 600 мл/. Полученный таким образом материал кристаллизовывали из малого количества дихлорметана. Перекристаллизацией из этанола /25 мл/ получали 3,8 г /68%/ 4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3- метоксибензонитрила в виде белых кристаллов, точка плавления 107-108oC.
Элементный анализ для C23H24FN3O3:
Вычислено /%/: С 67,47, H 5,91, N 10,26,
Найдено /%/: С 67,32, H 5,90 N 10,24.
Пример 34.
1-/4-/4-/4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперидинил/- бутокси/-3-метоксифенил/-этанон
Перемешиваемую смесь 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1Н-индола /1,9 г, 0,0086 моль/, 1-/4-(4-бромбутокси)-3-метоксифенил/- этанона /2,6 г, 0,0086 моль/, карбоната калия /1,2 г/ и ацетoнитрила /75 мл/ нагревали с обратным холодильником 6 ч. Реакционную смесь выливали в воду и белое твердое вещество осаждалось из раствора. Его собирали, сушили и получали 3,2 г продукта. Продукт перекристаллизовывали из этанола и получали 2,7 г/71%/ 1-/4-/4-/4-(6-фтор-1H-индазол/3-ил)-1-пиперидинил/-бутокси/-3-метоксифе- нил/- этанона в виде блестящих белых хлопьев, точка плавления 158-160oС.
Элементный анализ для C25H30FN3O0:
Вычислено /%/: С 68,32, Н 6,88, N 9,56,
Найдено /%/: С 68,00, И 6,93, N 9,51.
Пример 35.
Сеcквифумарат1-/4-/3-/4-(1-бензоил-6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил/- пропокси/-3-метоксифенил/-этанона
Смесь 1-/4-/3-/4-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил/ пропокси/-3-метоксифенил/-этанона /3,2 г, 0,0075 моль/ и хлористого бензоила /15 мл/ нагревали на паровой бане 15 мин. Реакционную смесь охлаждали и добавляли эфир. Нерастворимое не совсем белое вещество собирали и получали 4,4 г продукта в форме хлористоводородной соли. Соль обращали в свободное основание водной гидроокисью аммония и после экстраактивной обработки хлористым метиленом выделяли 3,0 г свободного основания в виде твердого белого вещества. Свободное основание растворяли в этилацетате и добавляли фумаровую кислоту /0,72 г, 1,1 эквивалента/ и смесь нагревали на паровой бане 15 мин. После выдерживания при температуре окружающей среды в течение 4 дней собирали 2,0 г не совсем белой фумаратной соли, в то время как концентрирование фильтрата давало дополнительно 1,0 г соли. Перекристаллизацией сначала из этилацетата и затем из этанола получали 1,4 г /26%/ сесквифумарат 1-/4-/3-/4-(1-бензоил-6 /фтор-1Н-индазол-3- ил)-1-пиперазинил/-пропокси/-3-метоксифенил/-этанона. Точка плавления 138-140oС.
Элементный анализ для C30H31FN4O4•1,5С4Н4О4:
Вычислено /%/: С 61,35, H 5,29, N 7,95,
Найдено /%/: С 61,68, H 5,31, N 8,25
Пример 36.
1-/4-/4-/4-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-пиперазинил/- бутокси/-3-метоксифенил/-этанон
Смесь 6-хлор-/3-(1-пиперазинил)/-1Н-индазола /4,0 г, 0,017 моль/, карбоната калия /2,8 г, 0,020 моль/, 1-/4-(4- бромбутокси)-3-метоксифенил/-этанола /5,7 г, 0,019 моль/, йодистого калия /100 мг/ и ацетонитрила /125 мл/ перемешивали при нагревании с обратным холодильником в атмосфере азота 18 ч. Охлажденную реакционную смесь выливали в воду, образовавшееся не совсем белое твердое вещество собирали фильтрацией, сушили и получали 7,0 г продукта. Соединение два раза перекристаллизовывали из толуола и получали 6,2 г. Дальнейшую очистку проводили высокоэффективной жидкостной хроматографией (Waters Associates Prep. LC System 500, используя 5%-й метанолхлористый метилен в качестве элюента и две колонки силикагеля/ и получали 5,3 г блестящих кристаллов бежевого цвета, которые перекристаллизовывали четыре раза из толуола и получали 3,1 г белого твердого вещества. Чистый для анализа материал получали последующей перекристаллизацией из диметилформамида и получали 2,5 г /32% / 1-/4-/4-/4-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил/-бутокси/-3-метоксифенил/-этанона в форме не совсем белого порошка, точка плавления 189- 191oС.
Элементный анализ для C24H29ClN4O3:
Вычислено /%/: С 63,08, Н 6,40, N 12,26,
Найдено /%/: С 62,86, Н 6,57, N 12,49.
Пример 37.
1-/4-/3-/4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил/- пропокси/-3-метоксифенил/-этанона полуфумарат
Смесь 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола /4,0 г, 0,0182 моль/, карбоната калия /3,0 г, 0,0218 моль/, иодистого калия /200 мг/, 1-/4-(3-хлорпропокси)-3-метоксифенил/- эталона /5,3 г, 0,0200 моль/ и ацетонитрила /125 мл/ нагревали с обратным холодильником при перемешивании в атмосфере азота в течение 36 ч. Охлажденную реакционную смесь фильтровали и остаток на фильтре хорошо промывали ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали до получения 10,7 г маслянистого остатка, который экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой, сушили сульфатом магния и концентрировали до получения 8,0 г темного масла. Масло очищали препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией Waters Associates Prep. LC/ System 500, используя две колонки силикагеля и смесь 3% метанола с хлористым метиленом в качестве элюента/. Концентрированием соответствующих фракций получали 4,6 г красного масла, которое отверждалось при выдерживании. Образец 3,4 г растворяли в этилацетате /100 мл/ и добавляли фумаровую кислоту /0,95 г/. Смесь перемешивали при нагревании при умеренной температуре обратного холодильника 1 ч и затем при температуре окружающей среды 1,5 ч. Полученное бежевое твердое вещество собирали фильтрацией, сушили и получали 4,0 г продукта. Продукт два раза кристаллизовали из этанола и получали 2,7 г /27%/ полуфумарата 1-/4-/3-/4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1- пиперазинил/-пропокси/-3-метоксифенил/-этанона в виде порошка бежевого цвета, точка плавления 186-188oС.
Элементный анализ для C23H27N3O3S•0,5С4Н4О4:
Вычислено /%/: С 62,09, Н 6,06 N 8,69,
Найдено /%/: С 62,01, Н 6,06, N 8,68.
Пример 38.
Перемешиваемую смесь 6-фтор-3-(4-пиперидил)-1,2-бензизоксазола /2,0 г, 9,0 ммоль/, карбоната калия 1,3 г, 1-/4 -(3-бромпропокси)-3,5-дибромфенил/-этанона /2,65 г, 9,0 ммоль / и ацетонитрила /50 мл/ нагревали с обратным холодильником 3 ч. В конце реакции растворитель выпаривали и остаток экстрагировали в дихлорметан /150 мл/. Нерастворимые вещества отфильтровывали. Дихлорметановый раствор концентрировали до масла. Очистку проводили быстрой хроматографией на колонке силикагеля /двуокись кремния, 47 г, в качестве элюента служили дихлорметан, 300 мл и 1% метанол в дихлорметане 600 мл/. Очищенный таким образом продукт до бесцветного масла отверждался при выдерживании. Перекристаллизацией из этанола получали 1-/3,5-дибром-4-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3- ил)-1-пиперидил/-пропокси/-фенил/-этанон в виде белых кристаллов /2,93 г, 57%/, точка плавления 102-103oС.
Элементный анализ для C23H23Br2FN2O3:
Вычислено /%/: С 49,84, Н 4,18, N 5,05,
Найдено /%/: С 49,91, Н 4,11, N 4,98.
Пример 39.
1-/4-/2-/4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил/- этокси/-3-метоксифенил/-этанон
Смесь 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола /4,0 г, 0,182 моль/, 1-/4-(2-хлорэтокси)-3-метоксифенил/-этанона /4,3 г, 0,0200 моль/, карбоната калия /3,0 г, 0,0218 моль/, ацетонитрила /125 мл/ и каталитического количества йодистого калия кипятили с обратным холодильником и перемешивали в атмосфере азота 24 ч. В этот момент в реакционную смесь добавляли дополнительное количество карбоната калия /1,0 г, 0,0072 моль/ и алкилирующий агент /0,4 г, 0,0017 моль/ и нагревание с обратным холодильником возобновляли в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали ацетонитрилом и фильтрат концентрировали до получения темного масла. Масло экстрагировали хлористым метиленом и органический экстракт промывали водой, сушили сульфатом магния, концентрировали и получали 9,2 г масла. Очистка препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (Water Associates Prep. LC/ System 500, используя две колонки силикагеля и смесь 3% метанол-хлористый метилен в качестве элюента/ давало 3,8 г сочной, бежевого цвета смолы, которая быстро отверждалась. Соединение два раза перекристаллизовывали из этанола и получали 2,1 г /28%/ 1-/4- /2-/4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил/-этокси/-3-метоксифинил/-этанона в виде твердого вещества бежевого цвета, точка плавления 98-100oC.
Элементный анализ для C22H25N3O3:
Вычислено /%/: С 64,21, H 6,12, N 10,21,
Найдено /%/: С 64,05, Н 6,09, N 10,12
Пример 40.
6-фтор-3-/1-(3-феноксипропил)-4-пиперидинил/-1,2-бензизоксазол
Смесь 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /4,0 г, 0,0182 моль/, карбоната калия /3,0 г, 0,0218 моль/, йодистого калия /100 мг/, 3-хлорпропоксибинзола /3,4 г, О,0200 моль/ и ацетонитрила перемешивали при нагревании с обратным холодильником в атмосфере азота 30 ч. Реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали эталацетатом. Этилацетатный экстракт промывали рассолом, сушили сульфатом магния, концентрировали и получали 6,2 г вязкого твердого вещества бежевого цвета. Соединение два раза перекристаллизовывали из этанола и получали 6-фтор-3-/ 1- (3-феноксипропил)-4-пиперидинил/-1,2-бензизоксазол в виде твердого вещества светлобежевого цвета с выходом 47% точка плавления 78-80oС.
Элементный анализ для C21H23FN2O2:
Вычислено /%/: С 71,17, Н 6,54, N 7,90,
Найдено /%/: С 71,00, Н 6,52, N 7,81.
Пример 41.
1-/4-/2-/4-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-пиперазинил/-этокси/-3-метоксифенил/- этанон
Смесь 6-хлор-/3-(1-пиперазинил)/-1Н-индазола /2,1 г, 0,0089 моль/, карбоната калия /1,5 г, 0,0107 моль/, йодистого калия /100 мг/, 1-/4-(2-хлорэтокси)-3-метоксифенил/- этанона /2,2 г, 0,0098 моль/ и ацетонитрила /70 мл/ перемешивали при нагревании с обратным холодильником 48 ч в атмосфере азота. Охлажденную реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой, сушили сульфатом магния, концентрировали и получали 6,0 г светложелтого масла. Масло очищали препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (Water Associater Prep. LC/ System 500, используя две колонки силикагеля и смесь 5,5% метанола и хлористого метилена в качестве элюента/. Концентрированием последних фракций получали 1,6 г не совсем белого твердого вещества. Его объединяли с дополнительным образцом /всего 3,4 г/ и после двух перекристаллизаций из этанола получали 2,1 г /23%/ 1-/4-/2-/4-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-1- пиперазинил/-этокси/-3-метоксифенил/-этанона в виде не совсем белого твердого вещества, точка плавления 154-156oC.
Элементный анализ для C22H25ClN4O3:
Вычислено /%/: С 61,61, H 5,88, N 13,06,
Найдено /%/: С 61,66, H 5,87, N 13,06.
Пример 42.
1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3- метоксифенил/-2,2,2-трифторэтанон
Смесь 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /1,5 г, 0,0067 моль/, карбоната калия /0,88 г/, йодистого калия /0,1 г/ и ацетонитрила /50 мл/ перемешивали и нагревали с обратным холодильником 16 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, сушили сульфатом магния и растворитель концентрировали до масла, которое при откачке в высоком вакууме давало 3,2 г воскообразного твердого вещества. Твердое вещество хроматографировали на препаративном жидкостном хроматографе Water /колонки кремнезема, элюируемые смесью 3% метанол-дихлорметан/. Концентрирование соответствующих фракций давало 1,8 г /56%/ 1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2- бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3-метоксифенил/ -2,2,2-трифторметилэтанона в виде твердого вещества с т.пл. 94-96oС.
Элементный анализ для C24H24F4N2O4:
Вычислено /%/: С 60,00, Н 5,03, N 5,83,
Найдено /%/: С 60,01, Н 5,06, N 5,68.
Пример 43.
1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3- метилмеркаптофенил/-этанон
Перемешиваемую смесь 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /1,88 г, 8,5 ммоль/, карбоната калия /1,8 г/ и 1-/4-(3-бромпропокси)-3-метилмеркаптофенил/-этанона /2,3 г, 7,6 ммоль/ в ацетонитриле /100 мл/ нагревали с обратным холодильником 4 ч. К окончанию реакции растворитель концентрировали, затем разбавляли дихлорметаном /250 мл/. Нерастворимые вещества отфильтровывали. Дихлорметановый раствор концентрировали досуха и получали масло. Масло очищали быстрой хроматографией на колонке силикагеля /двуокись кремния, 54 г, элюируемая дихлорметаном, 500 мл, смесью 1% метанол-дихлорметан, 1,1 л/. Наиболее чистые фракции объединяли и получали бесцветное масло, которое отверждалось до не совсем белого твердого вещества /2,4 г/. Перекристаллизацией из этанола /100 мл/ получали 2,15 г 1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2- бензизоксазол-3-ил/-1-пиперидинил/-пропокси/-3-метилмеркаптофенил/-этанола в форме игольчатых кристаллов, точка плавления 150-152oС.
Элементный анализ для C24H27FN2O3S:
Вычислено /%/: С 65,14, H 6,15, N 6,33,
Найдено /%/: С 65,09, H 6,10, N 6,25.
Пример 44.
1-/4-(3-бромпропокси)-3-бромфенил/-этанон
Перемешиваемую смесь 3-бром-4-оксиацетофенона /4,5 г, 21,2 ммоль/, карбоната калия /4,0 г/ и 1,3-дибромпропана /7,6 г/ в ацетонитриле /200 мл/ нагревали с обратным холодильником 2 ч. В конце реакции растворитель удаляли и остаток растворяли в дихлорметане /400 мл/ и фильтровали. Дихлорметановый раствор концентрировали до масла. Масло добавляли к изопропиловому эфиру и перемешивали, чтобы вызвать кристаллизацию /4,1 г, 58%/. Твердое вещество перекристаллизовывали из изопропилового эфира и получали 3,5 г 1-/4-(3- бромпропокси)-3-бромфенил/-этанона в форме блестящих кристаллов, точка плавления 83-84oС.
Элементный анализ для C11H12Br2O2:
Вычислено /%/: С 39,31, Н 3,60,
Найдено /%/: С 39,80, Н 3,55.
Пример 45.
1-/4(3-бромпропокси)-3,5-дибромфенил/-этанон
Перемешиваемую смесь 3,5-дибром-4-оксиацетофенона /3,0 г, 10,1 ммоль/ карбоната калия /2,6 г, 20,3 ммоль/, 1,3-дибромпропана /4,0 г, 19,8 ммоль/ в ацетонитриле /100 мл/ нагревали с обратным холодильником 5 ч. Растворитель удаляли. Неочищенный продукт экстрагировали в дихлорметан /150 мл/ и нерастворимые неорганические вещества отфильтровывали. Раствор снова концентрировали досуха. Очистку проводили быстрой хроматографией на силикагеле /45 г, двуокись кремния, элюировали смесью гексан-дихлорметан в отношении 1:1/. Таким образом полученный материал /2,8 г/ дважды перекристаллизовывали из изопропилового эфира и получали чистый для анализа 1-/4-(3-бромпропокси)-3,5-дибромфенил/этанон, точка плавления 87-88oC.
Элементный анализ для С11Н11Вr3O2:
Вычислено /%/: С 31,84, Н 2,67,
Найдено /%/: С 31,97, Н 2,63.
Пример 46.
1-/4-/4-/4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил/- бутокси/-3-метоксифенил/-этанон
Перемешиваемую смесь 3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизотиазола /2,6 г, 0,0119 моль/, 1-/4-(4-бромбутокси)-3-метоксифенил/ -этанона /3,9 г, 0,0131 моль/, карбоната калия /2,0 г, 0,0143 моль/, йодистого калия /200 мг/ и ацетонитрила /125 мл/ нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали. Остаток на фильтре хорошо промывали свежим ацетонитрилом и фильтрат концентрировали до получения влажного коричневого твердого вещества. Остаток разбавляли водой и водную суспензию экстрагировали хлористым метаиленом. Органический экстракт промывали водой, сушили сульфатом магния и концентрировали до получении 6,5 г темного масла. Масло считали препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (Waters Associates Prep. LC/ System 500, используя 2 колонки силикагеля и смесь 5% метанолхлористый метилен/ и получали 4,5 г твердого вещества цвета беж. Образец 3,1 г /0, 071 моль/ растворяли в абсолютном этиловом спирте /80 мл/ и добавляли щавелевую кислоту /0,67 г, 0,0074 моль/. Раствор нагревали с обратным холодильником при средней температуре на паровой бане в течение 45 мин и затем перемешивали при комнатной температуре 1 ч. Полученную суспензию разбавляли безводным эфиром /150 мл/ и перемешивали 5 мин. Твердое вещество собирали, сушили и получали 3,1 г твердого вещества светлобежевого цвета. Соль перекристаллизовывали из этанола и получали 2,8 г продукта. Это соединение снова обращали в свободное основание 50%-й гидроокисью натрия и получали 2,4 г, которые немедленно кристаллизовались из этанола и давали 1,5 г /28%/ 1-/4-/4- /4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперидинил/-бутокси/-3-метоксифенил/-этанона в форме порошка бежевого цвета, точка пл.78-80oС.
Элементный анализ для C25H30N2O3S:
Вычислено /%/: С 68,46, H 6,91, N 6,39,
Найдено /%/: С 68,34, H 6,85, N 6,33.
Пример 47.
/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-)-1-пиперидинил/-пропокси/-3- метоксифенил/-фенилметанон
Смесь 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизонсазола /2,2 г, 10 ммоль/, карбоната калия /2,3 г/, 1-/4-(3-бромпропокси)-3-метоксифенил/-фенилметанона /3,47 г, 10 ммоль/ в ацетонитриле /100 мл/ нагревали с обратным холодильником 3 ч. В конце реакции ацетонитрил концентрировали и смесь экстрагировали в дихлорметан /200 мл/. Нерастворимые вещества отфильтровывали и растворитель выпаривали до масла. Очистку проводили быстрой хроматографией на колонке силикагеля /двуокись кремния, 50 г, элюировали дихлорметаном, 600 мл: смесью 2% метанол-98% дихлорметан, 600 мл/. Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли, концентрировали и получали 4,24 г /87%/ не совсем белого твердого вещества. Перекристаллизация из этанола /75 мл/ давала 3,9 г /4-/3-/4-(6-фтор-1,2- бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3-метоксифенил/- фенилметанона в форме не совсем белых кристаллов, точка плавления 128-130oС.
Элементный анализ для C29H29FN2O4:
Вычислено /%/: С 71,30, H 5,98, N 5,73
Найдено /%/: С 71,31, Н 5,99, N 5,75
Пример 48.
1-/3-бром-4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1 -пиперидинил/-пропокси/-фенил/-этанон
Смесь 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /2,1 г, 9,5 ммоль/, карбоната калия /2,0 г/, 1-/3-бром-4-(3-бромпропокси)-фенил/-этанона /3,1 г, 9,2 ммоль/ в ацетонитриле /100 мл/ нагревали с обратным холодильником 3 ч. В конце реакции растворитель упаривали и смесь экстрагировали в дихлорметан /200 мл/. Нерастворимые фракции отфильтровывали. Дихлорметан снова концентрировали. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле /одна колонка двуокиси кремния, 49 г, элюентом служили: дихлорметан, 500 мл: смесь 3% метанол 97% дихлорметан, 600 мл/. Полученный таким образом продукт /3,26 г, 72%/ перекристаллизовывали из этанола /40 мл/ и получали 3,0 г 1-/3-бром-4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/- пропокси/-фенил/-этанона в форме светложелтых кристаллов, точка плавления 126-128oС.
Элементный анализ для C23H24BrFN2O3:
Вычислено /%/: С 58,12, Н 5,09, N 5,89,
Найдено /%/: С 57,64, Н 5,35, N 5,55.
Пример 49.
3-/1-/3-/4-(1-этоксиэтил)-2-метоксифенокси/-пропил/-4- пиперидинил/-6-фтор-1,2-бензизоксазола гидрохлорид
К смеси 4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3- метокси-∧ а-метилбензолметанола /3,8 г, 0,089 моль/ в пиридине /25 мл/ добавляли уксусный ангидрид /5 мл/. Смесь недолго нагревали на паровой бане, чтобы ускорить растворение и затем смесь оставляли при комнатной температуре на 16 ч. Большую часть пиридина выпаривали при пониженном давлении и полученное масло разбавляли водой. Водный раствор подщелачивали разбавленной гидроокисью натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт промывали водой, сушили сульфатом магния, растворитель концентрировали и получали 3,7 г O-ацетил-производного в виде бесцветного масла. Соединение растворяли в диатиловом эфире и эфирную хлористоводородную кислоту добавляли в выпавшей в осадок смолоподобной хлористоводородной соли, которая при обработке флагмой этилацетата давала 3,4 г кристаллической соли, точка плавления 143-145oC. Попытка кристаллизации соли из смеси этанол-диэтиловый эфир приводила к замещению ацетата в пользу этилового эфира. Соль этого продукта /2,8 г/ кристаллизовали из смеси этанол-диэтиловый эфир и получали 2,1 г /48 мл/ гидрохлорида 3-/1-/3-/4-(1-этоксиэтил)-2-метоксифенокси/-пропил/-4-пиперидинил/-6- фтор-1,2-бензизоксазола, точка плавления 139-141oС.
Элементный анализ для C26H33FN2O4•HСl:
Вычислено /%/: С 63,34, Н 6,95, N 5,68,
Найдено /%/: С 63,06, Н 6,80, N 5,63.
Пример 50.
Фумарат 3-/1-/3-/4-(1-ацетоксиэтил)-2-метоксифенокси/ пропил/-4-пиперидинил/-6-фтор-1,2-бензизоксазола
Смесь 4-/3-/4-(1-ацетоксиэтил)-2-метоксифенокси/-пропил/-4-пиперидинил/-6- фтор-1,2-бензизоксазола
Смесь 4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-3-метокси- ^ а-метилбензолметанола /4,8 г, 0,011 моль/ в пиридине /45 мл/ недолго нагревали для ускорения образования раствора и затем добавляли уксусный ангидрид /6,3 мл/. Реакционную смесь выдерживали при температуре окружающей среды 16 ч, концентрировали в вакууме и оставшееся бесцветное масло растворяли в воде. Водный раствор подщелачивали насыщенным раствором карбоната калия и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали водой, сушили сульфатом магния, концентрировали и получали 5,2 г вязкого бесцветного масла. Масло /4,8 г/ растворяли в безводном диэтиловом эфире и добавляли фумаровую кислоту /1,2 г, 0,01 моль/. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды 4 ч и затем выдерживали при той же температуре 16 ч. Полученный белого цвета фумарат 3-/1-/3-/4-(1-ацетоксиэтил) -2-метоксифенокси/-пропил/-4-пиперидинил/-6-фтор-1,2-бензизоксазола собирали и получали 3,0 г материала. Фильтрат обрабатывали дополнительным количеством фумаровой кислоты /0,3 г/ и собирали еще 0,9 г фумарата 3-/1-/3-/4-(1-ацетоксиэтил)-2-метоксифенокси/-пропил/-4-пиперидинил/-6- фтор-1,2-бензизоксазола. Две загрузки объединяли и кристаллизовали из ацетонитрила /два раза/ и получали 2,3 г /43%/ ацетата, точка плавления 150-152oC.
Элементный анализ для C26Н31FN3O3•С4Н4О4:
Вычислено /%/: С 61,43, H 6,01, N 4,78,
Найдено /%/: С 61,06, H 5,87, N 4,73.
Пример 51.
1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3- метоксифенил/-пентанон
Смесь 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /2,9 г, 0,01 моль/, карбоната калия /3,0 г/, 1-/4(3-бромпропокси)-3- метоксифенил/-пентанона /3,7 г, 0,0113 моль/ в ацетонитриле /140 мл/ нагревали с обратным холодильником 4 ч. По окончании реакции смесь охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали до масла. Очистку проводили быстрой хроматографией на колонке силикагеля /кремнезем, 55 г: элюировали смесью 1% метанол в дихлорметане, 600 мл: З% метанола 97% дихлорметана, 400 мл/. Фракции, содержавшие чистый продукт, собирали, концентрировали и получали 4,3 г /91%/. Перекристаллизацией из этанола /10 мл/ получали порошок 1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3- метоксифенил/-петанона /3,22 г/, точка плавления 79-80oС.
Элементный анализ для C27H33FN2O4:
Вычислено /%/: С 69,21, Н 7,10, N 5,98,
Найдено /%/: С 69,00, Н 6,94, N 6,39.
Пример 52.
2-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-N- метилбензоамина полуфумарат
Смесь 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /2,5 г, 0,0114 моль/, карбоната калия /1,8 г, 0,0130 моль/, 4-(3-хлор-пропокси)-2-метиламинобензола /2,4 г, 0,120 моль/ и ацетонитрила /100 мл/ нагревали с обратным холодильником 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и выливали в воду. Водную смесь экстрагировали этилацетатом и этилацетатный экстракт промывали водой, сушили сульфатом магния, концентрировали и получали 4,1 г коричневого масла. Масло очищали препаративной высокопроизводитель ной жидкостной хроматографией Waters Associates Prep. LC/System 500, используя две колонки с силикагелем и элюируя смесью 4% метанол-хлористый метилен/. Концентрированием соответствующих фракций получали 2,45 г масла бежевого цвета. Продукт растворяли в этилацетате /50 мл/ и добавляли фумаровую кислоту /0,78 г/. Смесь перемешивали при умеренном кипячении с обратным холодильником в течение 45 мин и затем при комнатной температуре 1,5 ч. Продукт выделяли вакуумной фильтрацией и получали 2,5 г твердого вещества бледножелтого цвета. Перекристаллизацией из этанола получали 2,0 г /40%/ 2-/3-/4-(6-фтор-1,2- бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил-пропокси/-/N-метилбензоламина, полуфумарата в форме кристаллов бежевого цвета, точка плавления 180-182oС.
Элементный анализ для C22H26FN3O2•0,5С4Н4О4:
Вычислено /%/: С 65,28, Н 6,40, N 9,52,
Найдено /%/: С 65,08, Н 6,35, N 9,45.
Пример 53.
3-/1-/3-(4-бром-2-метоксифенокси)-пропил/-4-пиперидинил/ -6-фтор-1,2-бензизоксазол
3-/1-/3-(4-бром-2-метоксифенокси)-пропил/-4-пиперидинил/ 2: -фтор-1,2-бензизоксазол
Смесь 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /2,6 г, 0,0117 моль/, карбоната калия /2,0 г, 0,0144 моль/, 4-(3-хлорпропокси)-3-метоксибромбензола /3,6 г, 0,0129 моль/, ацетонитрила /100 мл/ и нескольких кристаллов йодистого калия перемешивали при нагревании с обратным холодильником в атмосфере азота 18 ч. Охлажденную реакционную смесь выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой, сушили сульфатом магния, концентрировали и получали 5,0 г зеленого масла. Образец очищали пре паративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией (Waters Associates Prep. LC/ System 500, используя две колонки с силикагелем и смесь 4% метанолхлористый метилен в качестве элюента/. Концентрированием соответствующих фракций получали 3,15 г твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. Соединение два раза перекристаллизовывали из этанола и получали 2,0 г /37%/ 3-/1-/3-(4-бром-2-метоксифенокси)-пропил/-4-пиперидинил/-6-фтор-1,2- бензизоксазола в виде твердого вещества бежевого цвета, точка плавления 88-90oС.
Элементный анализ для C22H24BrFN2O3:
Вычислено /%/: С 57,03, H 5,22, N 6,05,
Найдено /%/: С 57,04, H 5,19, N 6,06.
Пример 54.
1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3- метоксифенил/-пропанон
Смесь 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /2,8 г, 15,2 ммоль/, карбоната калия /3,0 г/, 1-/4-(3-бромпропокси)- -3-метоксифенил/-пропанона /4,6 г, 18,2 ммоль/ в ацетонитриле /100 мл/ нагревали с обратным холодильником 2 ч. По окончании реакции смесь фильтровали, растворитель концентрировали и остаток экстрагировали в дихлорметан /300 мл/. Дихлорметан снова фильтровали и концентрировали. Неочищенный материал /6,4 г/ очищали быстрой хроматографией на колонке силикагеля /двуокись кремния, 50 г элюировали дихлорметаном, 700 мл: смесью 1% метанол-дихлорметан, 1,4 л/. Очищенный таким образом материал /2,87 г, 51%/ перекристаллизовывали из этакола /25 мл/ и получали 2,13 г 1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3- метоксифенил/-пропанона в форме кристаллов, окрашенных в бежевый цвет, точка плавления 118-119oС.
Элементный анализ для C25H29FN2O4:
Вычислено /%/: С 68,16, H 6,64, N 6,36,
Найдено /%/: С 68,32, Н 6,63, N 6,29.
Пример 55.
4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/- пропокси/-З-метоксибензамид
Смесь 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола /2,2 г, 10,0 ммоль/, карбоната калия /2,0 г/ и 4-(3-бромпропокси/- 3-метоксибензамида /2,32 г, 8,0 ммоль/ в ацетонитриле /80 мл/ нагревали с обратным холодильником 5 ч. По окончании реакции растворитель выпаривали. Остаток экстрагировали в дихлорметан. Неорганические нерастворимые фракции отфильтровывали. Дихлорметан снова концентрировали. Неочищенный остаток очищали быстрой хроматографией через колонку с силикагелем /55 г двуокиси кремния, элюировали смесью 1% метанола в дихлорметане, 1,0 л, 2% метанола в дихлорметане, 1,0 л/. Полученный материал весил 2,93 г /84%/ и представлял собой белые кристаллы. Перекристаллизация из горячего этанола /60 мл/ давала 2,2 г 4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3- ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3-метоксибензамида в форме белых кристаллов, точка плавления 163-164oС.
Элементный анализ для C23Н26FN3O4:
Вычислено /%/: С 64,62, Н 6,13, N 9,83,
Найдено /%/: С 64,20, Н 6,06, N 9,71.
Пример 56.
1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3- (метиламино)-фенил/-этанон
Смесь 6-фтор/3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксавола /2,3 г, 0,0103 моль/, карбоната калия /1,4 г, 0,0103 моль/, 1-/4-(3- хлор-пропокси)-3-(метиламино)-фенил/-этанона /2,5 г, 0,010 моль/, йодистого калия /0,10 г/ и ацетонитрила /100 мл/ перемешивали при нагревании с обратным холодильником в атмосфере азота 23 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, выливали в воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт дважды промывали водой, сушили над сульфатом магния, концентрировали и получали 4,8 г влажного коричневого твердого вещества. Соединение выделяли препаративной высокопроизводительной жидкостной хроматографией /Water Associates Prep. LC/ System 500, используя две колонки с силикагелем и смесь 4% метанола с хлористым метиленом в качестве элюента/. Концентрацией соответствующих фракций получали 2,4 г продукта. Перекристаллизацией из этанола получали 2,1 г 1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3- метиламино)-фенил/-этанона в виде твердого вещества бежевого цвета, точка плавления 151-153oC.
Элементный анализ для C24H28FN3O3:
Вычислено /%/: С 67,75, H 6,63, N 9,88,
Найдено /%/: С 67,83, H 6,76, N 9,90.
Пример 57.
1-/4-/3-/4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/-3- этоксифенил/-этанон
Суспензию гидрида натрия /0,28 г 50%-й масляной дисперсии, 0,0059 моль/ в диметилформамиде /20 мл/ охлаждали до 4oС на ледяной бане. К суспензии по каплям добавляли 1-/4- /3-/4-(6-фтор-1,2-бензоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси-3-оксифенил/- этанон /2,3 г, 0,0056 моль/, растворенный в диметилформамиде /40 мл/. После добавления всего количества смесь перемешивали в атмосфере азота 1 ч, сохраняя температуру ниже 10oC. Затем добавляли к реакционной смеси по каплям раствор бромэтана /1,3 г, 0,0018 моль/. Перемешивание в атмосфере азота продолжали 3 ч, позволяя температуре смеси подняться медленно до температуры окружающей среды. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, добавляли воду и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывали водой, сушили сульфатом магния, концентрировали до получения 3,9 г влажного твердого вещества бежевого цвета. Твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали и получали 1,5 г. Их объединяли с дополнительным образцом /всего 3,5 г/ и перекристаллизацией из этанола получали 3,0 г /57%/ блестящих кристаллов бежевого цвета соединения 1-/4-/3- /4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил/-пропокси/- -3-этоксифенил/-этанона, точка плавления 112-114oC.
Элементный анализ для C25H29FN2O4:
Вычислено /%/: С 68,16, Н 6,64, N 6,36,
Найдено /%/: С 68,10, H 7,03, N 6,35.
Пример 58.
1-/4-(3-бромпропокси)-3-(метипмеркапто)-фенил/-этанон
Смесь 1-/4-окси -3-(метилмеркапто)-фенил/-этанона /5,4 г, 0,03 моль/, карбоната калия /4,2 г/, 1,3-дибромпропана /8,0 г, 0,030 моль/ в ацетонитриле /150 мл/ нагревали с обратным холодильником 3 ч и оставляли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Ацетонитрил удаляли при пониженном давлении и остаток экстрагировали в дихлорметан /250 мл/. Нерастворимые фракции отфильтровывали. Дихлорметановый раствор концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке силикагеля /двуокись кремния 100 г, элюировали смесью гексан-дихлорметан в отношении 1:1, 1,6 л/. Соединение кристаллизовалось при концентрировании и продукт /3,5 г, 39%/ перекристаллизовывали из этанола /40 мл/ и получали 2,0 г 1-/4-(3- бромпропокси)-3-(метилмеркапто)-фенил/-этанона в форме белых иголок, точка плавления 120-122oС.
Элементный анализ для C12H15BrO2S:
Вычислено /%/: С 47,53, Н 4,99,
Найдено /%/: С 47,74, Н 4,91.
Пример 59.
4-(3-бромпропокси)-3-метоксибензонитрил
Смесь 4-окси-З-метоксибензонитрила /7,5 г, 50 ммоль/, карбоната калия /12, г/ и 1,3-дибромпропана /15 г, 75 ммоль / в ацетонитриле /100 мл/ нагревали с обратным холодильником 3 ч и оставляли на ночь при комнатной температуре. Растворитель реакционной смеси удаляли на вращающемся испарителе и неочищенное твердое вещество экстрагировали в хлористый метилен /500 мл/. Нерастворимые вещества отфильтровывали. Дихлорметановый раствор концентрировали и материал очищали колоночной хроматографией /двуокись кремния, 105 г, элюировали смесью дихлорметангексан в отношении 2:3 и затем дихлорметаном/. Желаемый продукт после такого рода очистки весил 7,74 г /52%/. Перекристаллизацией /дважды/ из этанола получали чистый для анализа 4-(3-бромпропокси)-3-метоксибензонитрил, точка плавления 99-101oC.
Элементный анализ для C4H12BrNO2:
Вычислено /%/: С 48,1, Н 4,48, N 5,19,
Найдено /%/: С 49,49, H 4,47, N 5,21.
Пример 60.
1-/4-(3-бромпропокси)-3-метоксифенил/-этанон
Смесь 4-окси-З-метилацетофенона /14,5 г, 96 ммоль/, карбоната калия /17,5 г, 144 ммоль/ и 1,3-дибромпропана /30 г, 144 ммоль/ в ацетонитриле /400 мл/ нагревали с обратным холодильником 6 ч. По окончании реакции растворитель удаляли на роторном испарителе и неочищенное твердое вещество экстрагировали в дихлорметан /750 мл/. Нерастворимые неорганические вещества отфильтровывали. Дихлорметановый раствор снова концентрировали до неочищенного масла /34,5 г/. Очистку проводили быстрой хроматографией на колонке силикагеля /двуокись кремния, 150 г, элюируя смесью гексан-дихлорметан в отношении 7: 3,2 л и дихлорметаном, 2 л/. Очищенный таким образом материал весил 14,6 г /56%/ и был перекристаллизован из этанола. Перекристаллизация повторного из этанола давала чистый для анализа 1-/4-(3-бромпропокси)-3-метилфенил/ -этанон, точка плавления 59-61oС.
Элементный анализ для C12H15BrO2:
Вычислено /%/: С 53,15, Н 5,58,
Найдено /%/: С 53,35, Н 5,52.
Пример 61.
1-/4-(3-бромпропокси)-3-метоксифенил/-фенилметанон
Смесь 1-/(4-окси-3-метоксифенил)-фенилметанона /14 г, 61,4 ммоль/, карбоната калия /13,0 г, 92,1 ммоль/ и 1,3-дибромпропана /28 г, 86 ммоль/ в ацетонитриле /400 мл/ нагревали с обратным холодильником 4 ч. Течение реакции контролировали тонкослойной хроматографией. По окончании реакции неорганические вещества отфильтровывали и растворитель удаляли на вращающемся испарителе. Остаток очищали быстрой хроматографией на колонке /двуокись кремния, 140 г, элюировали смесью гексан-дихлорметан в отношении 4:1, 1,2 л/ и получали частично отвержденный материал, 15,44 г /72%/. Двойной перекристаллизацией из этанола получали 2,84 г 1-/4-(3-бромпропокси)-3-метоксифенил/-фенилметанона в форме белых кристаллов, точка плавления 88-89oС.
Элементный анализ для С17Н17ВrO3:
Вычислено /%/: С 58,47, H 4,91,
Найдено /%/: С 59,03, H 4,87.
Изобретение, таким образом, предусматривает соединения, способные вызывать антипсихотическое действие и могут быть способны влиять на отрицательные симптомы шизофрении положительным образом. В дополнение многие соединения могут также понижать тенденцию вызывать побочные экстрапирамидальные явления у млекопитающих. ТТТ1 ТТТ2 ТТТ3 ТТТ4 ТТТ5

Claims (15)

1. Способ получения замещенных N-(арилоксиалкил)гетероарилпиперидина или гетероарилпиперазина общей формулы I
Figure 00000035

где X O -, S -, NН или
Figure 00000036

У водород, хлор, фтор, бром или йод;
R2 дизамещенный карбонил, где по крайней мере один заместитель представляет собой фенил;
Z
Figure 00000037
или
Figure 00000038

n 2,3,4 или 5;
R водород, ОН, C1 C6-алкил, C1 C6-алкокси, бром, CN, алкил S -, C1 C6-алкил
Figure 00000039
Figure 00000040
C1 - C6-алкил NН -, C1 C6-алкил
Figure 00000041
,
Figure 00000042
-фенил, C1 C6-алкил
Figure 00000043
,
где R1> водород, C1 -C6-алкил
Figure 00000044
, С1 - C6-алкил;
m 1, 2 или 3 при условии, что Z не означает
Figure 00000045
, когда X представляет S и R является водородом,
или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы II
Figure 00000046

где X, У и Z имеют указанные значения,
в условиях алкилирования с соединением общей формулы III
Figure 00000047

где R, m и n имеют указанные значения,
Hal хлор или бром,
и при необходимости восстанавливают соединение формулы общей I, где R -
Figure 00000048
C1 C6-алкил,
для получения соединения общей формулы I, где R CH(OH)-C1 - C6-алкил, или подвергают взаимодействию соединение общей формулы I, где R является -СН(ОН)-C1 C6-алкилом, с ангидридом алкановой кислоты для получения соединения общей формулы I, где R C1 - C6-алкил
Figure 00000049
,
где R1 C<Mv>1 C6-алкил
Figure 00000050
;
или проводят взаимодействие соединения общей формулы I, где R - гидроксигруппа, сначала с сильным основанием и затем с соединением формулы
Hal-С1 С6-алкил,
где Hal хлор или бром,
для получения соединения формулы I, где R C1 C6-алкокси, или проводят взаимодействие соединения формулы I, где X соединение общей формулы
N R2,
где R2 водород,
с бензоилгалогенидом для получения соединения формулы I, где X N R2 и R2 дизамещенный карбонил, где по крайней мере один заместитель представляет собой фенил.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в инертном растворителе при температуре от 50oC до температуры дефлегмации растворителя в присутствии кислотного рецептора.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве кислотного рецептора используют карбонат щелочного металла.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что восстановление проводят с использованием боргидрида натрия.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве сильного основания используют гидрид натрия.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что X представляет собой О -, S или NH.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что n 1, 2, 3 или 4, Y водород, или хлор, или фтор в 6 положении.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что R водород, бром, C1 - C6-алкил, C1 C6 -алкокси, С1 C6-алкилтио, C1 C6-алкил-NН-, C1 C6-алкил
Figure 00000051
C1 C6-алкил
Figure 00000052
, -
Figure 00000053
фенил или C1 C6-алкил
Figure 00000054
, где R1 водород или C1 C6-алкил и m 2 или 3.
9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что n 3 или 4, R ОСН3 или
Figure 00000055
, m2.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают 1-[4-[3-[4-(1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинил] пропокси] -З-метоксифенил] этанон или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают 1-[4-[3-[4-(1,2-бензизоксазол-З-ил)-1-пиперидинил] пропокси] -3- метоксифенил]этанон или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают 1-[4-[3-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] пропокси]-З-метоксифенил]этанон или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают 1-[4-[4-[4-(1,2-бензизоксазол-З-ил)-1-пиперидинил] бутокси] -3- метоксифенил]этанон или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают 1-[4-[4-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил] бутокси] -3-метоксифенил]этанон или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
Приоритет по признакам:
29.12.89 при R C(O)-NH2, R1 C1-C6-алкил, m=3.
19.05.89 остальное.
SU904743876A 1989-05-19 1990-05-18 Способ получения замещенных n-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидина или гетероарилпиперазина RU2062776C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35441189A 1989-05-19 1989-05-19
US354411 1989-05-19
US45679089A 1989-12-29 1989-12-29
US456790 1989-12-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2062776C1 true RU2062776C1 (ru) 1996-06-27

Family

ID=26998389

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904743876A RU2062776C1 (ru) 1989-05-19 1990-05-18 Способ получения замещенных n-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидина или гетероарилпиперазина
RU95115403A RU2147583C1 (ru) 1989-05-19 1990-05-18 Производные n-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидина и гетероарилпиперазина и фармацевтическая композиция на их основе
RU99126501/15A RU2239434C2 (ru) 1989-05-19 1999-12-20 Производные n-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидина и -гетероарилпиперазина, промежуточные соединения и способ лечения психозов

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95115403A RU2147583C1 (ru) 1989-05-19 1990-05-18 Производные n-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидина и гетероарилпиперазина и фармацевтическая композиция на их основе
RU99126501/15A RU2239434C2 (ru) 1989-05-19 1999-12-20 Производные n-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидина и -гетероарилпиперазина, промежуточные соединения и способ лечения психозов

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0402644B1 (ru)
JP (1) JPH0662580B2 (ru)
KR (1) KR0157308B1 (ru)
CN (2) CN1086387C (ru)
AT (1) ATE126512T1 (ru)
AU (1) AU640653B2 (ru)
CA (1) CA2017193C (ru)
CZ (1) CZ282385B6 (ru)
DD (1) DD300433A5 (ru)
DE (1) DE69021645T2 (ru)
DK (1) DK0402644T3 (ru)
ES (1) ES2076253T3 (ru)
FI (2) FI104072B (ru)
GR (1) GR3017447T3 (ru)
HK (2) HK1006710A1 (ru)
HU (2) HU218200B (ru)
IE (1) IE68431B1 (ru)
IL (1) IL94425A (ru)
NO (1) NO177301C (ru)
NZ (1) NZ233710A (ru)
PL (1) PL163965B1 (ru)
PT (1) PT94084B (ru)
RU (3) RU2062776C1 (ru)
SK (1) SK242590A3 (ru)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US5364866A (en) * 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
US5561128A (en) * 1989-05-19 1996-10-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. N-[(4-(heteroaryl)-1-piperidinyl)alkyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[B,F]azepines and related compounds and their therapeutic utility
DK203990D0 (da) * 1990-08-24 1990-08-24 Novo Nordisk As Piperazinylderivater
US5328920A (en) * 1991-04-17 1994-07-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted (pyridinylamino)-indoles
US5177088A (en) * 1991-04-17 1993-01-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted 3-(pyridinylamino)-indoles
TW241263B (ru) * 1991-08-22 1995-02-21 Hoechst Roussel Pharma
IE914218A1 (en) * 1991-09-11 1993-03-24 Mcneilab Inc Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
JPH07502268A (ja) * 1991-11-27 1995-03-09 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 化学化合物、それらの製法および使用
US5378714A (en) * 1991-11-27 1995-01-03 Novo Nordisk A/S Antipsychotic piperidine derivatives
WO1993013068A1 (en) * 1991-12-25 1993-07-08 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic compound and medicine containing the same
ES2133416T3 (es) * 1992-10-23 1999-09-16 Merck Sharp & Dohme Ligandos de subtipos de receptores de dopamina.
WO1994010162A1 (en) * 1992-10-23 1994-05-11 Merck Sharp & Dohme Limited Dopamine receptor subtype ligands
DK60793D0 (da) * 1993-05-26 1993-05-26 Novo Nordisk As Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK60593D0 (da) * 1993-05-26 1993-05-26 Novo Nordisk As Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
GB9318691D0 (en) * 1993-09-09 1993-10-27 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE174591T1 (de) * 1993-09-15 1999-01-15 Merck Sharp & Dohme Kondensierte tricyclische heteroaromatische derivate als liganden des dopamin-rezeptor- subtyps
JP3274579B2 (ja) * 1995-01-12 2002-04-15 住友製薬株式会社 脳血管障害に伴う精神症候治療剤
ES2101646B1 (es) * 1995-04-12 1998-04-01 Ferrer Int Nuevo compuesto derivado del cromeno.
US5668148A (en) * 1995-04-20 1997-09-16 Merck & Co., Inc. Alpha1a adrenergic receptor antagonists
HUP9802492A3 (en) * 1995-06-06 1999-10-28 Hoechst Marion Roussel Inc Cin Benzisoxazole and indazole derivatives as antipsychotic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
WO1997025317A1 (en) * 1996-01-05 1997-07-17 Hoechst Marion Roussel, Inc. 4,5-dihydronaphth[1,2-c]isoxazoles and derivatives thereof having cns activity
US5880121A (en) * 1996-01-05 1999-03-09 Hoechst Marion Roussel Inc. 4,5-dihydronaphth (1,2-c) isoxazoles and derivatives thereof
ES2144355B1 (es) * 1997-12-30 2001-01-01 Ferrer Int Compuestos derivados del cromeno.
AU7547100A (en) * 1999-09-09 2001-04-10 Egis Gyogyszergyar Rt. Alkylpiperidi nylbenzo [d] isoxazole derivatives having psychotropic activity, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the active ingredient
GB0102841D0 (en) * 2001-02-05 2001-03-21 Novartis Ag Organic compounds
AU2006201188B2 (en) * 2001-02-05 2007-11-15 Novartis Ag New use of iloperidone
ES2398434T3 (es) * 2001-08-31 2013-03-19 Novartis Ag Isómeros ópticos de un metabolito de iloperidona
DE60238780D1 (de) * 2001-10-30 2011-02-10 Novartis Ag Depot formulierungen von iloperidone und einem sternförmigen polymer
US6995144B2 (en) * 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
GB0216416D0 (en) * 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
PL375981A1 (en) * 2002-09-17 2005-12-12 Warner-Lambert Company Llc Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
JP2006508101A (ja) * 2002-11-08 2006-03-09 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー フェニルアルキルおよびピリジルアルキルピペラジン誘導体
US7160888B2 (en) * 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
GB0322994D0 (en) * 2003-10-01 2003-11-05 Novartis Ag Organic compounds
CA2637531A1 (en) 2006-02-17 2007-08-30 Memory Pharmaceuticals Corporation Compounds having 5-ht6 receptor affinity
PT2083811T (pt) 2006-11-22 2017-01-23 Clinical Res Ass Llc Métodos de tratamento da síndrome de down, síndrome do x frágil e autismo
US8198305B2 (en) 2007-04-13 2012-06-12 Concert Pharmaceuticals Inc. 1,2-benzisoxazol-3-yl compounds
CN101824030B (zh) * 2009-03-04 2014-06-18 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种伊潘立酮的制备方法
AU2010266018B2 (en) 2009-06-25 2014-01-09 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
CN102395582A (zh) * 2009-09-19 2012-03-28 浙江华海药业股份有限公司 伊潘立酮的一种制备方法及结晶方法
CN102030744B (zh) * 2009-09-30 2013-04-17 天津药物研究院 伊潘立酮晶体、其制备方法及药物组合物
WO2011061750A2 (en) * 2009-11-19 2011-05-26 Symed Labs Limited Process for the preparation of iloperidone using a novel intermediate
WO2011154860A1 (en) * 2010-06-08 2011-12-15 Alembic Pharmaceuticals Limited An improved process for preparing iloperidone
CN102311430A (zh) * 2010-06-29 2012-01-11 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 伊潘立酮的新晶态及其制备方法
ITMI20101294A1 (it) * 2010-07-14 2012-01-15 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di iloperidone
US9000221B2 (en) 2010-09-07 2015-04-07 Symed Labs Limited Processes for the preparation of 4′-[3-[4-(6-Fluoro-1 ,2-benzisoxazol-3-yl)piperidino]propoxy]-3′-methoxyacetophenone and intermediates thereof
WO2012063269A2 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Cadila Healthcare Limited Process for preparing iloperidone
CA2818025A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
WO2012123963A2 (en) 2011-02-24 2012-09-20 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of iloperidone and amorphous co- precipitate of iloperidone with pharmaceutically acceptable excipient
WO2012153341A1 (en) 2011-05-12 2012-11-15 Arch Pharmalabs Limited A process for the preparation of iloperidone and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2012164516A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Lupin Limited Process for the preparation of iloperidone
ITMI20120511A1 (it) * 2012-03-29 2013-09-30 Procos Spa Processo one-pot per la sintesi di iloperidone
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
EP3083569B1 (en) 2013-12-20 2022-01-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2016205739A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Belew Mekonnen Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
BR112019012821A2 (pt) 2016-12-19 2019-11-26 Agenebio Inc derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo
CN112601749B (zh) 2018-06-19 2024-03-26 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物，组合物和方法
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4355037A (en) * 1981-11-12 1982-10-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales
US4458076A (en) * 1983-05-31 1984-07-03 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles
HU198036B (en) * 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
US4590196A (en) * 1984-08-23 1986-05-20 Bristol-Myers Company Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент Великобритании N 2023594, кл. С 07 D 295/04, 1980. Патент Великобритании N 2056968, кл.С 07 D 295/04, 1984. Патент Великобритании N 1437940, кл. С 07 D 211/08, 1976. *

Also Published As

Publication number Publication date
NO902214L (no) 1990-11-20
AU640653B2 (en) 1993-09-02
HK1006710A1 (en) 1999-03-12
FI104072B1 (fi) 1999-11-15
CZ282385B6 (cs) 1997-07-16
CN1305812A (zh) 2001-08-01
HUT58720A (en) 1992-03-30
IE901809L (en) 1990-11-19
NO902214D0 (no) 1990-05-18
HU903090D0 (en) 1990-09-28
ATE126512T1 (de) 1995-09-15
DD300433A5 (de) 1992-06-11
RU2147583C1 (ru) 2000-04-20
HU211853A9 (en) 1995-12-28
HK1038316A1 (en) 2002-03-15
SK279474B6 (sk) 1998-11-04
PT94084B (pt) 1996-12-31
EP0402644A1 (en) 1990-12-19
CZ242590A3 (en) 1997-03-12
IL94425A0 (en) 1991-03-10
JPH0363263A (ja) 1991-03-19
ES2076253T3 (es) 1995-11-01
CN1223348C (zh) 2005-10-19
NZ233710A (en) 1992-05-26
DK0402644T3 (da) 1996-01-02
DE69021645D1 (de) 1995-09-21
GR3017447T3 (en) 1995-12-31
AU5577090A (en) 1990-11-22
CN1048037A (zh) 1990-12-26
DE69021645T2 (de) 1996-02-22
PT94084A (pt) 1991-01-08
NO177301C (no) 1995-08-23
KR0157308B1 (ko) 1998-11-16
CA2017193C (en) 2000-06-27
JPH0662580B2 (ja) 1994-08-17
PL163965B1 (pl) 1994-05-31
KR900018070A (ko) 1990-12-20
FI19991869A (fi) 1999-09-02
IE68431B1 (en) 1996-06-12
EP0402644B1 (en) 1995-08-16
PL285247A1 (en) 1991-02-11
RU2239434C2 (ru) 2004-11-10
HU218200B (hu) 2000-06-28
IL94425A (en) 1994-02-27
FI902449A0 (fi) 1990-05-17
SK242590A3 (en) 1998-11-04
NO177301B (no) 1995-05-15
FI104072B (fi) 1999-11-15
CN1086387C (zh) 2002-06-19
CA2017193A1 (en) 1990-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2062776C1 (ru) Способ получения замещенных n-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидина или гетероарилпиперазина
RU2127731C1 (ru) Гетероарилпроизводные и фармацевтическая композиция на их основе
US5776963A (en) 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US4458076A (en) 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles
EP0417653A1 (en) 3-(1-Substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles, a process for their preparation and their use as medicaments
EP0091512B1 (en) 6-fluoro-3-(3-(1-heterocyclo)propyl)-1,2-benzisoxazoles, a process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and their use as medicaments
US5736558A (en) 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1 piperidinyl-propoxy-chromen-4-one-one-derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety
US4524074A (en) 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles
CZ9603629A3 (cs) 4-(3-Brompropoxy)-3-methoxybenzonitril
US4558056A (en) Analgesic 3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles
CZ288464B6 (en) Substituted alkylcarbonyl and arylcarbonyl compounds
CA2284569A1 (en) N-(aryloxyalkyl) heteroarylpiperidines and-heteroarylpiperazines, a process for their preparation and their use as medicaments