JPH07502268A

JPH07502268A - 化学化合物、それらの製法および使用

Info

Publication number: JPH07502268A
Application number: JP5509722A
Authority: JP
Inventors: ボンドハンセン，ジョン; イェッペセン，ロネ; グレーンバルド，フレデリク　クリスティアン
Original assignee: ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ
Priority date: 1991-11-27
Filing date: 1992-11-25
Publication date: 1995-03-09
Also published as: AU3081792A; NZ245260A; WO1993010742A3; AU672182B2; WO1993010742A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】化学化合物、それらの製法および使用神経弛緩薬が脳内のドパミン（ＤＡ）レセプターを遮断することによりそれらの抗精神病作用を現わすことを提案するため多くの証拠が積み重ねられてきている。近年、幾つかの神経弛緩薬（例えばクロザピン）は非定型の様子を示していることが明らかになっている：化合物は古典的神経弛緩薬療法に劣って応答する患者を治療するのに有利であるのみならず、化合物は古典的神経弛緩薬に普通に見られる錐体外路の副作用（ＥＰＳ）を比較的有しない（エレシュフスキー等、Ｃｌ１ｎ、　Ｐｈａｒｍ　８．６９１−７０９．１９８９）。この点において、以下の内容が推測された：すなわち非定型の神経弛緩薬はいわゆるＡＩＯメソリムビック（ｍｅｓｏｌｉｍｂｉｃ）　ＤＡシステム（精神病に影響すると考えられる領域）を遮断することにより主に作動するが、−力負型的神経弛緩薬の副作用は脳の運動性領域内のＤＡレセプターの遮断により発生する（Ａ９ＤＡシステム（グルデルスキー、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）　９９　：　Ｓ　１３−　Ｓ　１７．１９８９）　）　、クロザピンおよび関連化合物の抗精神病作用は、ＤＡ−レセプター（Ｄ−１，Ｄ−２，Ｄ−３，Ｄ−４）のその遮断によるのみならず、５ＨＴ−レセプターサブタイプ（５ＨＴ、、５１（Ｔ、、　、５ＨＴ、、　）、　ＮＡ−Ｃ１−レセプター、ヒスタミンおよび可能なら他のレセプターによる。

更に、５ＨＴ、−遮断は、通常の神経弛緩薬で治療するのが困難である精神病（妄想および社会的撤退）のいわゆる負の症状に対抗す５ＨＴ神経伝達を減少する化合物は種々の神経のおよび精神医学の病気の治療に有用であることが提案されてきている。

５ＨＴｔ−アンタゴニスト、例えばナフチドロフリル（ｎａｆｔｉｄｒｏｆｕｒｙｌ）　（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、　１９８９．４９４（２）　３８７−９０）は、アレチネズミにおいて虚血性ニューロン損傷に対し保護作用を示すことが記載されている。強力でかつ選択的５ＨＴ！−アンタゴニストであるリタンゼリン（Ｒｉｔａｎｓｅｒｉｎ）は、ヒトにおいて不安除去−抗うつ作用を有することが示されている（バローン等、Ｄｒｕｇ　Ｃ１１ｎ、　Ｐｈａｒｍ、。

２０７７０　（１９８６す。更にセロトナシック（ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ）メカニズムが、羊の器官内て有効因子として含まれているか又はプロセスを誘発するものとして記載されている（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９．１６３（１９８０））。

Ｃ１−遮断作用を有する５１１Ｔ＊−アンタゴニストである、ピペリジン誘導体ケタンセリンは、種々の心臓血管の疾患の治療において有用であることが示されている。

他の同様なピペリジン誘導体は、ドイツ特許１９３０８１Ｂ、ヨーロッパ特許３６８３８８、ヨーロッパ特許３７７５２８、ヨーロッパ特許１８４２５８およびヨーロッパ特許４０２６４４に記載されている。

本発明はピペリジン誘導体、該誘導体を製造する方法および該誘導体を含有する医薬組成物に関する。

本発明の化合物は、５ＨＴ、−、ＮＡ−α、−、ドーパミンＤ、−およびり、− レセプター又はこれらの組合わせを含む種々のレセプターサブタイプに対する高い親和性を示す。本発明はＣＮ５−系、心臓血管系および胃腸疾患の治療、例えば不安、睡眠疾患、うつ病、精神病、精神分裂病、片頭痛、虚血性ニューロン損傷、ぜん息、高血圧症、じんま疹、無痛覚症および嘔吐の治療において有用な医薬としての該化合物の使用に関する。

本発明は次式Ｉ：（式中、Ａは２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖を表わし；Ｒ１は次の基：（基中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８およびＲ＠は独立に水素、ハロゲン又はＣ＋−Ｓ−アルキルである）であり、Ｂは一〇−又は−ＮＨ−であり：Ｘは一〇−又は−ＮＨ−であり；Ｙは＝Ｏ，＝Ｓ、又はＮ＝Ｚ　（ここでＺは水素、Ｃ３−６−アルキ″ル又は− ＣＮである）であり；Ｒ２は次の基：４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ルキル、ハロゲン、Ｃ１１−アルコキシ又はパーハロメチルである）であり； −Ｄ−は１個またはそれ以上のＮ−１〇−又はＳ−原子を含有する５員又は６員の複素環式を表わす）で表わされるピペリジン誘導体およびその医薬として許容され得る塩を提供する。

精製した反応生成物は生理学的に許容し得る塩に変換できる。このような塩には、無機又は打機酸との付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素塩、マレエート、スクシネート、およびスルホネート、例えばメシレートが含まれる。所望ならば、選択された塩は更に精製又は再結晶に委ねられる。

本発明はその範囲内で式■の化合物の全ての異性体並びにそのラセミ体混合物を含むそれらの混合物を含む。

本発明の範囲内の特異的化合物には次の化合物又はその医薬として許容し得る塩が含まれる：４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−［３ −（６−インダゾリルカルバモイルオキシ）プロピルコピペリジン。

４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−（３ −（５−インダゾリルカルバモイルオキシ）プロピルコピペリジン。

４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−（２ −（５−インドリルカルバモイルオキシ）エチルコピペリジン。

４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−（２ −（６−インダゾリルカルバモイルオキシ）エチルコピペリジン。

４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（２ −（６−（１−メチルインダゾリル）カルバモイルオキシ）−エチルコピペリジン。

４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−Ｃ２ −（５−（１−メチルインダゾリル）カルノくモイルオキシ）−エチルコピペリジン。

４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−（３ −（６−インドリルカルバモイルオキシ）プロピルコピペリジン。

４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−（２ −（６−インドリルカルバモイルオキシ）エチルコピペリジン。

４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−（３ −（５−インドリルカルバモイルオキシ）プロピル〕ピペリジン。

４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−（２ −（５−（１−メチルインドリル）カルノくモイルオキシ）−エチルコピペリジン。

４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３ −（５−（１−メチルインドイル）カルノ（モイルオキシ）ピロピルコピペリジン。

４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３ −（６−（１−メチルインドイル）カルバモイルオキシ）ピロピル〕　ピペリジン。

−１−（２−（６−（１−メチルインドイル）カルバモイルオキシ）エチルコピペリジン。

１−　（３−（６−ベンズオキサシリルカルバモイルオキシ）プロピル）　−４ −（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン。

１−　（２−（６−ベンズオキサシリルカルバモイルオキシ）エチル〕−４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン。

１−　（３−（５−ベンズオキサシリルカルバモイルオキシ）プロピル）−４− （６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン。

１−　（２−（５−ベンズオキサシリルカルバモイルオキシ）エチル〕−４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン。

１−　［２−（６−ベンゾチアゾリルカルバモイルオキシ）エチル〕−４−（６ −フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン。

１−　（２−（６−ベンゾチアゾリルチオカルバモイルオキシ）エチル）−４− （６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン。

１−　［３−（６−ベンゾチアゾリルチオカルバモイルオキシ）プロピル）−４ −（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン。

４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−（３ −（６−（２−メチルベンゾチアゾイル）カルバモイルオキシ）プロピルコピペリジン。

４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−（２ −（６−（２−メチルベンゾチアゾイル）カルバモイルオキシ）エチルコピペリジン。

１−（３−（５−ベンゾチアゾリルカルバモイルオキシ）プロピル〕−４−（６ −フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン。

１−　（２−（５−ベンゾチアゾリルカルバモイルオキシ）エチル〕−４−（６ −フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン。

１−　（３−（５−ベンゾチアゾリルチオカルバモイルオキシ）プロピル）−４ −（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン。

１−　（２−（５−ベンゾチアゾリルチオカルバモイルオキシ）エチル）−４− （６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン。

４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−（２ −（３，４，５−）ジメトキシフェニルカルバモイルオキシ）エチルコピペリジン。

４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−（２ −（３，４，５−トリメトキシフェニルチオカルバモイルオキシ）エチルコピペリジン。

４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−（３ −（３，４，５−トリメトキシフェニルチオカルバモイルオキシ）プロピルコピペリジン。

１−（３−（３，４−ジメトキシフェニルカルバモイルオキシ）プロピル）−４ −（６−フルオロ−１，２−ヘンジイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン。

１−　（２−（３，４−ジメトキシフェニルカルバモイルオキシ）エチル）−４ −（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン。

１−　（３−（３，４−ジメトキシフェニルカルバモイルオキシ）ピロピル）− ４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン。

１−　（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニルカルバモイルオキシ）エチル）−４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン。

１−　（２−（３−クロロ−４−メトキシフェニルチオカルバモイルオキシ）エチル）−４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン。

１−　（３−（３−クロロ−４−メトキシフェニルチオカルバモイルオキシ）プロピル）−４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン。

本発明は又、前記化合物の製法に関する。

これらの方法は次式■：Ｙ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ２（式中、ＹおよびＲ２は先に定義した意味である）の化合物を、次式■：（式中、Ａ、ＸおよびＲ１は先に定義した意味である）の化合物と反応させ式Ｉの化合物を形成することを含む。

例えば、３，４．５−）リメトキシアニリンとホスゲン又はチオホスゲンをそれぞれトルエン中で還流させることによって得られる３、４．５−トリメトギシベンゼンのイソシアネート又はイソチオンアネートを所望のピペリジン　アルキルアミン又はピペリジンアルキルヒドロキシ中間体と反応させ目的の式Ｉの尿素又はカルバメートを得ることがてきる。

式Ｉ（式中、Ｘは−Ｎｉ＋−でありモしてＹは＝ＮＺ（式中、Ｚは先に定義した意味である）である）に記載され′る如き標準法により調製される。

手順は次式■。

（式中、ＡおよびＲ１は先に定義した意味である）の化合物を、次式■：（式中、Ｒ２およびＺは先に定義した意味である）の化合物と反応させるか、又は次式■：（式中、Ａ、Ｒ’およびＲ′は先に定義した意味でありそしてＷは０又はＳである）の化合物から標準法により得られる次式■：の化合物をＮＨ，−’Ｚ　（式中、Ｚは先に定義した意味である）の化合物と反応させ式Ｉの化合物を形成するか、又は式■（式中、Ｘは−ＮＨ−てありそしてＡおよびＲ１は先に定義した意味である）の化合物をＲ’−ＮＨ２とＮ−シアノジフェノキシイミダカルボネートからＲ，リーラニブおよびＣ，Ｓ、ラボ−、Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、１９．１２０５（１９８２）に記載される方法によって得られる次式■：の化合物と反応させることを含む。

式■（式中、Ｒ’、ＡおよびＸは先に定義した意味である）の化合物は、公知のピペリジンＩＸ（Ｊ、Ｔ、ストラッフゼルキー等＊　Ｊ、Ｍｅｄ。

（式中、Ｒ’は先に定義した意味である）を標準法を用いてアルキル化することによって得られた。

本発明の化合物を種々のＣＮＳレセプターサブタイプに対する結合並びにマウスにおける試験管内の鎮痛作用を試験した。

試験管内および生体内分析に対する詳細な条件は次の如くである。

放射性−標識！Ｈ−スピロベリドールを単離した細胞膜フラグメントと３７°Ｃて与えられた時間インキュベートする。インキュベーション完結後、インキュベート物をＧＦ／Ｂフィルターを通して濾過しこれをすすぎ次いて濾過して非特異的に結合した放射能を除去する。

低分子化合物に対比して、膜フラグメントはフィルターを通してすすがれず、フィルターに結合した放射能は膜に特異的に並びに非特異的に結合したリガンドの量を示す。

組織調製：手順は水浴内で行う。ポリトロンキネマチ力（Ｐｏｌｙｔｒｏｎｋｉｎｅｍａｔｉｃａ）を使用前および使用後にミリ−Ｑ−１（，０ですすぐ。体重１５０−２００１（の雄のウィスター系ラットを断頭し、線条をすみやかに除去しそして秤量する（約５０ｍｇ）。線条を１０−の水冷Ｄ２緩衝液を有する遠心分離用バイアルに移す。均質化はポリトロンキネマチ力（ホモジナイザー）に２０秒間６の設定を適用して行う。ホモジナイザーを他の遠心分離用バイアル内の１０ｍ１のＤ２緩衝液ですすぐ。

ＩｏｒＲｌのすすぎ用緩衝液を組織バイアルに添加する。１８．０００ｒｐｒｎで１０分間４°Ｃで遠心分離する。最後のペレットを同じ緩衝液の１．ｏｏＯＸ容量に移す。（例えば５０−のＤ２緩衝液中５０ｍｇの線条）。０°Ｃで少なくとも４時間保存できる。組織は使用前均質（均一）でなければならないことに注意。もしそうでないと、短い均質化が行なわれる。

分析：２、５００μｌの組織（均質）２５７１１の′Ｈ−スピロペリドール（０，０５μＭ）２５μｌの試験物質／Ｈ２Ｏ／ブラインド（トムペリトン０．２μＭ）３７°Ｃて２０分間−氷上で１０分間インキュベーション１０−の氷冷０．９％ＮａＣ１を管に添加し次いでＧＦ／Ｂフィルターを濾過する（手袋使用）。この手順をくり返す。フィルターを計数バイアル内に置きそして４ｍｌのオブティーフロ−（ｏｐｔｉ　−ｆｌｏｕｒ）を加える（蒸気カップボード内で行う、手袋使用）。レセプター箱と蓋を汚染を避けるため使用後完全に洗う。更に使用後毎日分析サイトを注意深く洗浄する。

試験物質：ＨｙＯ、ＥｔＯＨｌＭｅｏｌｌ又はＤＭＳＯに溶解し更に１１，０で希釈する。

Ｄ２結合は結合に影響することなくこれらの溶剤の約２０％までの濃度に耐えるであろう。多くの原液は４°Ｃで安定であるが、しかし色等の変化に注意しなければならない。試験物質の希釈は常に毎日新たに行なわれる。試験物質を秤量するときは、約１ｍｇの物質を秤量することが考えられる。０．８ｍｇ未満は決して釈量されず、そして濃度／分析に応じ（経済的理由のため）めったには２ｍｇ以上は釈量されない。

結果：試験値は特異的結合を５０％だけ阻害する濃度を示すＩＣｓ。とじて与放射性− 標識３Ｈ−スピロペリドールを単離した細胞膜フラグメントと３５°Ｃで与えられた時間インキュベートする。インキュベーション完結後、インキュベート物をＧＦ／Ｂフィルターを通して濾過しこれをすすぎ次いで濾過して非特異的に結合した放射能を除去する。

組織調製：手順は水浴内で行う。ポリトロンキネマチ力（Ｐｏｌｙｔｒｏｎｋｉｎｅｍａｔｉｃａ）を使用前および使用後にミリ−Ｑ−Ｈ，０ですすぐ。体重１５０−２００ｇの雄のウィスター系ラットを断頭し、線条をすみやかに除去しそして秤量する（約５００ｍｇ）。線条を１０ｍ１の水冷Ｄ２緩衝液を有する遠心分離用バイアルに移す。均質化はポリトロンキネマチ力（ホモジナイザー）に２０秒間６の設定を適用して行う。ホモジナイザーを他の遠心分離用バイアル内の１０ｍ＃のＤ２緩衝液ですすぐ。

１０ｍ１のすすぎ用緩衝液を組織バイアルに添加する。１８．　ＯＯＯｒｐｍて１゜分間４°Ｃて遠心分離する。これを一度くりかえす。最後のペレットを同し緩衝液の４００×容量に移す。（例えば２００ｍ／のＤ２緩衝液中５００ｍｇの線条）。０°Ｃて少なくとも３０分間保存できる。

江：２、０００μｌの組織（均質）２５μｌの３Ｈ−プラゾシン　（０，５μＭ）２５μｒの試験物質／Ｈ２０／ブラインドフェントールアミン（１０μＭ）２５°Ｃて３０分間インキュベーション１０ｍ／の氷冷０．９％ＮａＣＩを管に添加し次いでＧＦ／Ｂフィルターを通して濾過する（手袋使用）。この手順をくり返す。フィルターを計数バイアル内に置きそして４ｔｎｌのオブティーフロ− （ｏｐｔ　ｉ　−ｆ　ｔｏｕｒ）を加える（蒸気カップボード内で行う、手袋使用）。計数はβ−カウンター（パラカード）の窓０−１９で行う。レセプター箱と蓋を汚染を避けるため使用後水中で完全に洗うことに注意。更に使用後毎日分析サイトを注意深く洗浄する。

試験物質：Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ，Ｍｅａｔ（又はＤＭＳＯに溶解し更に１１２０で希釈する。

結合は結合に影響することなくこれらの溶剤の約５％までの濃度に耐えるであろう。多くの原液は４°Ｃで安定である。しかし色等の変化に注意しなければならない。試験物質の希釈は常に毎日新たに行なわれる。試験物質を秤量するときは、約１ｍｇの物質を秤量することが考えられる。０．８ｍｇ未満は決して釈量されず、そして濃度／分析に応じ（経済的理由のため）めったには２ｍｇ以上は釈量されない。

結果：試験値は、特異的結合を５０％だけ阻害する濃度を示すＩＣｓ。とじて与えられる。

放射性−標識リガント’　Ｈ−５ＣＨ２３３９０をインキュベーション緩衝液中の単離した細胞膜フラグメントと３０°Ｃて与えられた時間インキュベートする。インキュベーション完結後、インキュベート物をＧＦ／Ｂフィルターを通して濾過しこれをすすぎ次いで濾過して非特異的に結合した放射能を除去する。低分子化合物に対比して、膜フラグメントはフィルターを通してすすがれず、フィルターに結合した放射能は膜に特異的に並びに非特異的に結合したリガンドの量を示す。

組織調製：体重１５０−２００ｇの雄のウィスター系ラットを断頭し、線条をすみやかに除去しそして秤量しく約５０ｍｇ）次いで１００×容量の緩衝液適用ガラス／テフロンホモゲナイザ−１Ｏ上／下ストロークス内で注意深く均質化する。例えば、５０ｍｇの線条を５．０００μｌの緩衝液１内で均質化する。ホモジネートを４ °Ｃで２０分間１８．　ＯＯＯｒｐｍて遠心分離し、次いて上澄みをすてる。この工程を３回行いそして各時間ペレットを再沈殿させそして緩衝液ｌの１００× 容量中で均質化する。３回の遠心分離に続き、ペレットを再沈殿緩衝液の１００Ｘ容量中に懸濁させそして均質化する。今や組織は使用できる状態である。組織は０°Ｃで８時間安定である。

分析：６００μｌのインキュベーション緩衝液＋００μ　ｐ　の　’　Ｈ−５ＣＨ２３３９０（０，２０Ｍ）１００μｌの組織２００μｌの試験物質／水／ブラインド（シス−フルペンチキソトール２μＭ）３０°Ｃで６０分間インキュベーション１０ｍ１の氷冷０．９％ＮａＣ１を管に添加し次いでＧＦ／Ｂフィルターを通して濾過する（手袋使用）。この手順をくり返す。フィルターを計数バイアル内に置きそして４ｍｌのオブティーフロ−（ｏｐｔｉ　−ｆｌｏｕｒ）を加え（蒸気カップボード内で行う、手袋使用）そして計数はβ−カウンター（バラカード）の窓０〜１９で行う。レセプター箱と蓋を汚染を避けるため使用後完全に洗うことに注意。更に使用後毎日分析サイトを注意深く洗浄する。

試験物質：Ｈ２Ｏ，ＥｔＯＨ，ＭｅＯＨ又はＤｌｉｌＳＯに溶解し更にＩ（Ｊで希釈する。

ＤＩ結合は結合に影響することなくこれらの溶剤の約２０％までの濃度に耐えるであろう。多くの原液は４°Ｃで安定である。しかし色等の変化に注意しなければならない。試験物質の希釈は常に毎日新たに行なわれる。試験物質を秤量するときは、約１ｍｇの物質を秤量することが考えられる。０．８ｍｇ未満は決して釈量されず、そして濃度／分析に応じ（経済的理由のため）めったには２ｍｇ以上は釈量されない。

結果：試験値は特異的結合を５０％だけ阻害する濃度を示すＩｃｅ。とじて与放射性− 標識３Ｈ−ケタンセリンを単離した細胞膜フラグメントと３７°Ｃで与えられた時間インキュベートする。インキュベーション完結後、インキュベート物をＧＦ／Ｂフィルターを通して濾過しこれをすすぎ次いで濾過して非特異的に結合した放射能を除去する。低分子化合物に対比して、膜フラグメントはフィルターを通してすすがれず、フィルターに結合した放射能は膜に特異的に並びに非特異的に結合したリガンドの量を示す。

組織調製：調製は水浴内で行う。ポリトロンキネマチ力（Ｐｏｌｙｔｒｏｎｋｉｎｅｍａｔｉｃａ）を使用前および使用後にミリ−Ｑ　ＨＪですすぐ。体重１５０−２００ｇの雄のウィスター系ラットを断頭する。前頭皮質をすみやかに除去しそして秤量する（約２００ｍｇ）。前頭皮質を１０ｍｊ７の氷冷Ｄ２緩衝液を有する遠心分離用バイアルに移す。均質化はポリトロンキネマチ力（ホモジナイザー）に２０秒間６の設定を適用して行う。ホモジナイザーを他の遠心分離用バイアル内の１Ｏｒｎ１のＤ２緩緩液ですすぐ。ｌ０ｍ１のすすぎ用緩衝液を組織バイアルに添加する。

１８、０００ｒｐｍで１０分間４°Ｃて遠心分離する。最後のペレットを同じ緩衝液の容量×１２５に移す。（例えば２５ｍｊのＤ２緩衝液中２００ｍｇ）。

０°Ｃて約３０分間保存できる。

分析：１．２５０μｌの組織２５μβの３Ｈ−ケタンセリン　（０，４μＭ）２５μｐの試験物質／Ｈ，Ｏ／プラインドロサイプロへブタジェン（２μＭ）１０ｍｌの水冷０．９％ＮａＣ１を管に添加し次いてＧＰ／Ｂフィルターを通して濾過する（手袋使用）。この手順をくり返す。フィルターを計数バイアル内に置きそして４ｍｌのオブティーフロー（ｏｐｔｉ　−ｆｌｏｕｒ）を加える（蒸気カップボード内で調製、手袋使用）。β−カウンターの窓０−１９で計数する。レセプター箱と蓋を汚染を避けるため使用後完全に洗う。更に使用後毎日分析サイトを注意深く洗浄する。

試験物質Ｈ２Ｏ，ＥｔＯＨ，ＭｅＯＨ又はＤＭＳＯに溶解し更に８．０で希釈する。５ＨＴ。

結合は結合に影響することなくこれらの溶剤の約５％までの濃度に耐えるであろう。多くの原液は４°Ｃて安定である。しかし色等の変化に注意しなければならない。試験物質の希釈は常に毎日新たに行なわれる。試験物質を秤量するときは、約１ｍｇの物質を秤量することか考えられる。０．８ｍｇ未満は決して釈量されず、そして濃度／分析に応しく経済的理由のため）めったには２ｍｇ以上は釈量されない。

結果：試験値は特異的結合を５０９６だけ阻害する濃度を示すＩＣ，。とじて与えられる。

マウスにおける酢酸誘発ライジングの拮抗マウスにおいて酢酸を腹腔内注射するとライジング症候を誘発しこれは鎮痛薬により拮抗される（シークムント等、１９５７　、エフハート等、＋９５７）。

方法：５９６の酢酸を、生理食塩水で予備処理した６匹のマウス（ＮＭＲ＋、各々２０ −２５　ｇの体重）に並びに試験物質で予備処理した６匹のマウスに腹腔内注射する（０．１５ｍＡ’／　ｌｏｇ体重）。対照において、酢酸は腹の収縮、体幹の回転および後肢の伸延に特徴づけられる症候を誘発する。食塩水および試験物質を酢酸前３０分に皮下投与する。ライジングの数を酢酸注射後５−１５分に数える。

結果：最初に、試験物質の用量はＬＤｓｅの５−１Ｏ％に等しい。もしもこの用量がライジングを減少すると、３−５用量レベルを試験する。活性は保護％として表わされる：活性物質の効果は用量応答曲線、横座標に関するｌｏｇ用量および縦座標に関する保護として評価される。強度は、ライジングに対し５０％の保護を与える用量（ｍｇ／ｋｇてＥＤ、。）として表わされる。

試験の特異性：鎮痛薬および他の種々の薬はマウスにおいて酢酸誘発ライジングを阻害する。この試験は鎮痛薬に対するスクリーニング試験として用いられる。他のスクリーニング試験からの追加的結果は、鎮痛効果なして活性な抗−ライジング症候を除外することが要求される。

実施：Ｅｔｈｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ　１ｎｄｕｃｅｄ　ｗｒｉｔｈｉｎｇ　ｉｎ　ｍｏｕｓｅ　ａｎｄ　ｒａｔ。

Ａ　ｍｅｔｈｏｄ　ｆｏｒ　ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ　ｂｏｔｈ　ｎｏｎ−ｎａｒｃｏｔｉｃ　ａｎｄ　ｎａｒｃｏｔｉｃａｎａｌｇ　ｅｓｉｃｓ、　Ｐｒｏｃ、　Ｓａｃ、　ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ、　９５．７２９−７３１．１９５７゜本発明の化合物は、典型的にＮＡ　、＋、５ＨＴｔ−１ＤＡ　Ｉ）＋−９およびＤＡ− Ｔ、−レセプターに結合し、０．ｉｎＭ−１ｇＭのオーダーでＩＣ５゜値を有する。更に、該化合物は典型的には０．１ｍｇ／ｋｇ　−１００ｍｇ／ｋｇのオーダーでのＨＤ、。−値で、マウスにおいて酢酸誘発マイシングに拮抗できる。

通常の補助薬、担体又は希釈剤と共に本発明の化合物および所望によりその医薬として許容し得る酸付加塩は医薬組成物およびその単一用量の形態とすることでもそしてそのような形態は固体、例えば錠剤、又は充てんカプセル剤、又は液剤例えば溶液、懸濁液、エマルシロン、エリキシル剤、又はそれらを充てんしたカプセル剤、全て経口用、直腸投与用の坐剤の形態；又は非経口（皮下を含む）用の殺菌注入可能溶液の形態で使用できる。そのような医薬組成物およびその単一用量形態は、追加の活性化合物又は成分と共に又はそれらなしで通常の割合で通常の成分を含むことができそしてそのような単一用量形態は、用いられるべき意図される日用量と同程度の有効成分の適当な有効な中枢神経系疾患軽減量を含有できる。錠剤当たり１ｍｇの有効成分又はより多くは１〜３０ｍｇを含有する錠剤は、従って適当な代表的単一用量形態である。

従って、本発明の化合物は通常のガレン薬学に従いヒトを含む哺乳動物に対し例えば経口および非経口投与のための医薬製剤の処方に対して使用できる。

通常の賦形剤は、活性化合物と有害に反応しない非経口又は経口投与用に適した医薬的に許容できる有機又は無機担体物質である。

このような担体の例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ひまし油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、スラアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンである。

医薬製剤は滅菌できそして所望により補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧調節用塩、緩衝剤および／又は着色物質等活性化合物と有害に反応しない物質と混合できる。

非経口投与に対し、注射可溶液又は懸濁液、好ましくはポリヒドロキシル化ひまし油に溶解した活性化合物を有する水性溶液が特に好ましい。

アンプルは好都合な単−用量形剤である。

経口投与に対し、タルクおよび／又は炭水化物担体又は結合剤等を有する錠剤、糖剤又はカプセル剤が特に好ましく、担体は好ましくはラクトースおよび／又はとうもろこしデンプンおよび／又はじゃがいもデンプンである。シロップ又はエリキシル等は甘味ビヒククルを用いることができる場合使用できる。一般に、広い範囲で本発明の化合物は単−用量当たり医薬として許容し得る担体中０．０５ −１００ｍｇを含んでなる単一用量形態で調剤される。

通常のタブレット技術によって製剤できる典型的錠剤は以下の成分を含む：活性化合物　１．０ｍｇラクトサム（Ｌａｃｔｏｓｕｍ）　６７、８ｍｇ　Ｐｈ、　Ｅｕｒ。

アビセル（ＡｖｉｃｅｌＸ登録商標）　３１．４ｍｇアンバーライト（ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＸ登録商標）　ＩＲＰ８８　１．０ｍｇマグネシーステアラス（Ｍａｇｎｅｓｉｉ　５ｔｅａｒａｓ）　０．２５ｍｇ　Ｐｈ、Ｅｕｒ。

次の実施例は本発明により包含される代表的数の化合物を製造するために用いられる特定方法を例示する。

例」よ４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサザ−ルー３−イル）−１−（３ −（３，４，５−）リメトキシフェニルカルバモイルオキシ）プロピルコピペリジン　オキサレートＡ、　３００−の乾燥アセトンに溶解した４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ビピリジン塩酸塩（５，０ｇ　。

２０ｍｍｏｌ）　、３−ブロモプロパツール（２，０ｍｇ、　２１．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６，５ｇ、　４７ｍｍｏｌ）を１６時間還流した。混合物を室温に冷却し、濾過しそして真空下で濃縮した。得られた化合物をエタノール／水から再結晶し、融点１３９−１４ビＣを有する目的化合物４．３ｇを得た。

Ｂ、）ルエン（２０ｍ１　）に溶解した３、４．５−トリメトキシアニリン（３６５ｍｇ　；　２．　Ｏｍｍｏｌ）およびホスゲン（トルエン中６ｍ１２０％；　１２ｍｍｏｌ）を６時間還流した。溶剤を減圧下で除去し、粗製３．　４．　５−）リメトキシフェニルイソシアネートを得た。粗製生成物に、ＤＭＦ（１０＋Ｊ）に溶解した３　（４−（６−フルオロ１．２−ベンゾイソオキサゾール− ３−イル）−ピペリジノ）プロパツール（４２０ｍｇ　；　１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００°Ｃで２時間攪拌し次いで室温で１６時間攪拌し、しかる後酢酸エチルおよび水にこれを吸収させた。有機相を水および飽和塩化ナトリウムで洗い次いで真空下で濃縮した。得られたオイルをアセトン／エタノール（４：　ＩＶ／Ｖ）およびアセトン２ｍｌ中の修酸（１５０ｍｇ）に吸収させ目的生成物を沈殿させた。生成物を水冷エタノールて洗い５５０ｍｇの表題化合物を得た。Ｍ、ｐ、７７−８０°Ｃ，ＭＳ（７０ｅＶ）　：　ｍ／　ｚ　４８７　（９％、　Ｍ”　）、　２８７　（３１）、　２３３（４０）、　２０９（５６）。

１９４（４５）、　１４０（６７）、　９６（１００）。

例２４−（６−フルオロ−１，２−ペンゾイソオキザールー３−イル）−１−（３− （３，４−エチレンジオキシフェニルカルバモイルオキシ）プロピルコピペリジン　オキサレートトルエン（２０ｍｌ）およびホスゲン（トルエン中１０ｍＪ２０％；　１９ｍｍｏｌ）に溶解したＩ、４−ベンゾジオキサン−６−アミン（３００ｍｇ　；　２．　Ｏｍｍｏｌ）の混合物を６時間還流した。溶剤を減圧下で除去し粗製３．４−エチレンジオキシフェニルイソシアネートを得た。粗製生成物に、ＤＭＦ（ＩＯｍＮ’）に溶解した３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ）プロパツール（４２０ｍｇ　；１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００°Ｃで２時間攪拌し次いで、室温で１６時間攪拌し、しかる後酢酸エチルおよび水にそれを吸収させた。

有機相を水および飽和塩化ナトリウムで洗い次いで真空下で濃縮させた。得られたオイルを２ｍｇのアセトン吸収させ目的生成物を沈殿させた。生成物を水冷エタノールで洗い６００ｍｇの目的化合物を得た。

Ｍ、ｐ、　＋０９−１１０°Ｃ，ＭＳ（７０ｅＶ）　：　ｍ／　ｚ　４５５（３２％、　Ｍ”　）、　２７８（２３）。

２３３（４９）、　１７７（８９）、　１４０（４８）、　１２１（４２）、　９６（１００）。

例３１−　（３−（６−ベンゾチアゾリルカルバモイルオキシ）プロピル〕−４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン　オキサレートトルエン（２０ｍｊ’）およびホスゲン（トルエン中１０ｍ１２０％、　１９ｍｍｏｌ）に溶解した６−アミノベンゾチアゾール（３００ｍｇ　；　２　ｍｍｏｌ）の混合物を６時間還流した。溶剤を減圧下で除去し粗製６−ベンゾチアゾールイソシアネートを得た。例Ｉの手順を用い、粗製６−ベンゾチアゾリルイソシアネートを１０４のＤＭＦに溶解した３−（４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−ピペリジノコプロパツール（４１０ｍｇ　；　１．５ｍｍｏｌ）と−緒に（０，７ｇの表題化合物を得た。Ｍ、９．１７６− １７７°Ｃ，ＭＳ（７０ｅＶ）　：　ｍ／　ｚ　４５４　（３％、　Ｍ’　）、　２７（２５）。

２３３（３０）、　１９０（１７）、　１７６（５５）、　１５０（３７）、　１４０（５３）、　９６（１００）。

例４１−　（３−（３，４−エチレンジオキシフェニルチオカルバモイルオキシ）プロピル）−４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン　オキサレートトルエン（３５０ｍ／）に溶解した１、４−ベンゾジオキサン−６−アミン（１５，１ｇ　；　ＩＯｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０，２ｇ　；　２００ｍｍｏｌ）の混合物に、トルエン（５０＋＋＋１）に溶解したチオホスゲン（１１，５ｇ　；１００ｔ１００ｔｎを１０分にわたって滴下した。混合物を８０°Ｃで３０分間攪拌し、室温に冷却し次いで濾過した。濾液を蒸発させた。生成物をトルエンに再溶解し次いで真空下で濃縮した。得られたオイルを温石油エーテルに吸収させこれを濾過した。濾液を少量まで濃縮しこれは７．２ｇの３，４−エチレンジオキシフェニルイソチオシアネートを与えた。

３．４−エチレンジオキシフェニルインチオシアネー）　（３９０ｍｇ　；２、Ｏｍｍｏｌ）および３−　（４−（６−フルオロ−１１２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノコプロパツール（４２０ｍｇ　；　１．５ｍｍｏｌ）から出発し、例１で記載した手順を用い５５０ｍｇの表題化合物を得た。

Ｍ、ｐ、　１０１−１０４℃、　ＭＳ（７０ｅＶ）　：　ｍ／　ｚ　４７１　（０，５％、　Ｍ”　）、　２７８（６１）。

２３３（５８）、　１９３（１００）、　１５１（１７）、　１４０（６０）。

例５４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（２ −（３，４，５−）リメトキシフェニルカルバモイルオキシ）エチル）ピペリジン　オキサレートＡ、２５ｍ１の乾燥アセトンに溶解した４−（６−フルオロ− １，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン塩酸塩（２，６ｇ、　ＩＯｍｍｏｌ）、　２−ブロモエタノール（１，：Ｗ、　１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４，Ｉｇ、　３０ｍｍｏｌ）を２時間還流させ次いで６０°Ｃで１６時間還流させ、しかる後余分の０．４−（５ｍｍｏｌ）の２−ブロモエタノールを加えた。

次いて混合物を４時間還流し、室温に冷却し、真空下で濃縮しそして水および塩化メチレンに吸収させた。有機相を水および飽和塩化ナトリウムで洗い、Ｍｇ５Ｏａで乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；塩化メチレン；メタノール：濃水酸化アンモニア（８０：　２０：０．５　Ｖ／Ｖ／Ｖ）　）　＋：ヨＦ）　２．２ｇノ２　（４（６−フルをロー１．　２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノコエタノールを得た。Ｍ、９．１１９−１２０℃。

Ｂ、３，４．５−トリメトキシフェニルイソシアネー）　（６００ｍｇ。

３ｍｍｏｌ）および２−（４−（６−フルオＯ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−ピペリジノコエタノール（４００ｍｇ　；　１．５ｍｍｏｌ）から出発し例１で記載した手順を用い４５０ｍｇの表題化合物を得た。

Ｍ、ｐ、　１５８−１６０°Ｃ，ＭＳ（７ＱｅＶ）　：　ｍ／　ｚ　４７３（３２％、　Ｍ”　）、　２４６（３Ｂ）。

２３３（１００）、　２０９（４１）。

例６１−　（３−（６−ベンゾチアゾリルチオカルバモイルオキシ）プロピル）−４ −（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン　オキサレート −ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノコプロパツール（２８０ｍｇ、　１．Ｏｍｍｏｌ）、および６−アミノベンゾチアゾールおよびホスゲンから調製した６−ペンゾチアジンルイソチオシアネー）　（２１０ｍｇ。

１．２ｍｍｏｌ）から出発して２８０ｍｇの表題化合物を調製した。Ｍ、ｌ）、　１０８−１＋２°Ｃ，ＭＳ（７０ｅＶ）　：　ｍ／　ｚ　４７０　（０，２％、　Ｍ”　）、　２７８（３８）、　２３３（３０）。

１９２（６２）、　１５０（６５）、　１４０（７５）、　９６（１０Ｇ）。

例７４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３ −（３，４−メチレンジオキシフェニルカルバモイルオキシ）プロピル）ピペリジン　オキサレート例１で記載した手順を用い、３−　（４−（６−フルオロ− １，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノコプロパツール（１４０ｍｇ、　０．５ｍｍｏｌ）、および３．４−メチレンジオキシアニリンおよびホスゲンから調製した３、４−メチレンジオキシフェニルイソシアネート（２４０ｍｇ、　１．５ｍｍｏｌ）から出発して２１０ｍｇの表題化合物を調製した。

ｕ、ｐ、１３３−１３６°Ｃ，ＭＳ（７０ｅＶ）　＋　ｍ／　ｚ　４４１（２０％、　Ｍ”　）、　３０３（１５）、　２７８（＋６）、　２３３（５３）、　１６３（５２）、　１４０（３７）、　９６（１００）。

例８１−　（２−（６−ベンゾチアゾリルカルバモイルオキシ）エチル）−４−（６ −フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン　オキサレート例３の手順を用い、６−アミノベンゾチアゾール（５００ｍｇ、　３．４ｍｍｏｌ）から調製した粗製６−ベンゾチアゾリルイソシアネートを、１０ｍ１の乾燥ＤＭＦ中２−　（４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３− イル〕エタノール（４５０ｍｇ、　１．７ｍｍｏｌ）と−緒し１００ｍｇの表題化合物を得た。Ｍ、ｐ、　＋３０−＋３４°Ｃ，ＭＳ（７０ｅＶ）　：　ｍ／　ｚ　４４０（１％。

Ｍ”　）、　２６４（２３）、　２３３（６９）、　１５０（１００）。

例９４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−Ｃ２ −（３，４−メチレンジオキシフェニルカルバモイルオキシ）エチルコピペリジン　塩酸塩例１て記載した手順を用い、５ｍｊの乾燥ＤＭＦに溶解した３、４−メチレンジオキシフェニルイソシアネー）　（３２０ｍｇ、２　ｍｍｏｌ）および２−　（４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノコエタノール（２７０ｍｇ、１　ｍｍｏｌ）から出発し、遊離塩基として２１０ｍｇの表題化合物を調製した。この生成物を５ｍｌのエタノール／アセトン（５０％、Ｖ／Ｖ）に溶解し次いでエタノール性塩酸を加え１８０ｍｇの表題生成物を白色結晶として沈殿させた。

Ｍ、ｐ、　２２６−２２９°Ｃ，ＭＳ（７０ｅＶ）　：　ｍ／　ｚ　４２８（４７％、　Ｍ’　）、　２４６（４２）。

２３３（１００）、　２０８（２１）、　１９０（４７）、　１６３（７０）。

例１０４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３ −フェニルカルバモイルオキシ）プロピルコピペリジン塩酸塩フェニルイソシアネート（０，３６ｇ、３ｍｍｏｌ）および３−Ｃ４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノコプロパツール（０，３ｇ、　１．１ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍ／）中６時間還流させた。混合物を室温に冷却し次いでエーテル溶解した塩酸を添加した。得られた沈殿物をエタノール／エーテルおよびイソプロパツール／エーテルから再結晶し１８０ｍｇの表題化合物を白色結晶として得た。Ｍ、ｐ、２０４．５−２０５．５° Ｃ，ＭＳ（７０ｅＶ）　：　ｍ／　ｚ　３９７（３９％。

Ｍ”　）、　２７８（４）、　２５９（２６）、　２３３（５０）、　１７８（２８）、　９６（ｔｏｏ）。

例１１Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ１−３−（（６ −フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ）プロピル）グアニジン　オキサレートＮ−シアノジフェノキシイシドカルバメート（１，２ｇ、５ｍｍｏｌ）、３゜４−メチレンジオキシアニリン（０，７ｇ、５ｍｍｏｌ）および２−プロパツール（２５ｍｊ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。形成した沈殿物を塩化メチレンに吸収させ、活性炭で処理した。溶質を蒸発させ次いでエーテルで砕き１．２ｇのＮ−シアノ−Ｎ’−３，４−メチレンジオキシフェニル−〇−フェニルイソ尿素を得た。Ｍ、ｐ、　１７２−１７４°Ｃ９■ −（３−アミノプロピル）　−４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン（４２０ｍｇ、　１．１ｍｍｏｌ）。

Ｎ−シアノ−Ｎ’−３，４−メチレンジオキシフェニル−〇−フェニルイソ尿素（３２０ｍｇ、　１．２ｍｍｏｌ）　、　０．４−のトリエチルアミンおよび２５−の２−プロパツールを室温で４日間攪拌した。混合物を真空下で濃縮させ次いて水および塩化メチレンに吸収させた。有機相を水および飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真空下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：酢酸エチル：メタノール（４：　１．　Ｖ／Ｖ）により精製し、次いで７’の乾燥アセトンに吸収させた。１ｍｌのアセトンに溶解したシュウ酸（５０ｍｇ）を添加し９０ｍｇの目的生成物を白色結晶として沈殿させた。Ｍ、ｐ、　１１２−＋１５°Ｃ，ＭＳ（７０ｅＶ）　＋　ｍ／　ｚ　４６４（Ｍ”　、１％）。

４２２（４）、　２３３（１０）、　２２０（３２）、　１３７（１００）。

例１２１−　（３−（３，４−メチレンジオキシフェニルカルバモイルオキシ）プロピル）−４−（６−フルオロ−ＩＨ−インダゾール−３−イル）ピペリジンＡ、３０−のメチルイソブチルケトンに溶解した６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インダゾール（４３８ｍｇ、２　ｍｍｏｌ）および乾燥炭酸カリウム（１，１ｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物に、３−ブロモ−１−プロパツール（２７６ｍｇ、２　ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４８時間還流し、冷却し、濾過し次いで真空下で濃縮した。粗製生成物を、酢酸エチル；メタノール（９：　１．　Ｖ／Ｖ）で溶離させるシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製した。適当な分画を濃縮し、３００ｍｇ（５３％）の３−　（１−（１−ヒドロキシプロブ−３−イル）−４−ピペリジニル）−６−フルオロ−ＩＨ−イダゾールをオイルとして得た。　’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠、δ）　：　１．６２　（ｔ、２Ｈ）　、１．７−２．１（ｂｒ、。

８Ｈ）、２．３９（ｔ、２Ｈ）、２．９５（ｂｒ、、３Ｈ）、３．４８（ｔ、２Ｈ）。

６．９０　（ｄｔ、Ｉ　Ｈ）　、　７．２１　（ｄｄ、Ｉ　Ｈ）　、　７゜７８　（ｑ、　Ｉ　Ｈ）　、　１２．７０（ｓ。

ＩＨ）。

Ｂ、５ｒｄ！の乾燥ＤＭＰに溶解した３−（１−（１−ヒドロキシプロブ−３− イル）−４−ピペリジニルツー６−フルオロ−ＩＨ−インダゾール（２３０ｍｇ、　０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、３ｒｄの乾燥ＤＭＦに溶解した３゜４−メチレンジオキシフェニルイソシアネート（２９１ｍｇ、　１．６５ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を１００℃に２時間加熱し次いでｓｏ”ｃで１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し次いで５０−の水および２００−のエーテルの混合物を加え、濾過し次いで分離した。エーテル相を水、ブラインで洗い次いで硫酸ナトリウムで乾燥しそして真空下で濃縮した。

粗製生成物を、酢酸エチル：メタノール（９：　１．　Ｖ／Ｖ）で溶離してシリカゲルでクロマトグラフィー処理することにより精製した。

適当な分画を濃縮し５０ｍｇ　（１１％）の表題化合物を非晶質固体として得た。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、δ）：　１．７１−１．９２（ｍ、６　Ｈ）　、　２．１（ｍ。

２Ｈ）　、　２．４２（ｂｒ、、２Ｈ）　、　２．９８　（ｂｒ、ｄ、３Ｈ）　、　４．１１　（ｔ、２Ｈ）。

５．９５　（ｓ、２Ｈ）　、　６．８２　（ｍ、２Ｈ）　、　６．９１　（ｔ、ＩＨ）　、　７．１４（ｓ、ＩＨ）　、　７．２１　（ｄｄ、ＩＨ）　、　７．８０　（ｄｔ、ＩＨ）　、　９．５（ｓ。

Ｉ　Ｈ）　、　１２．６８（ｓ、Ｉ　Ｈ）　。

分析：　ＣｔｓＨ□Ｎ４０．　Ｆ、　０．７５Ｈ，０：理論値：　Ｃ６０，８５：　Ｈ５，８８；　Ｎ　１２．３４％測定値：　Ｃ６０，６９、Ｈ５，７６；　Ｎ　１２．３１％ＭＳ　（７０ｅＶ）　：　ｍ／　ｚ　４４０　（Ｍ’″、　１％）　、２７７（１’４）、２３２（＋００）、２＋８（＋２）、＋８９（３７）、＋６３（８０）、７０（１６）。

例１３１−　（２−（３，４−メチレンジオキシフェニルカルバモイルオキシ）プロピル）−４（６−フルオロ−ＩＨ−インダゾール−３−イル）ピペリジンＡ、　２５ｍ１のトルエンに溶解した６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル） −＋８−インダゾール（５００ｍｇ、　２．３ｍｍｏｌ）および酸化プロピレン（Ｉ　ｇ、　１７ｍｍｏｌ）の混合物を、オートクレーブ中で５℃に７日間加熱した。冷却した反応物を真空下で濃縮し次いで酢酸エチル：メタノール（４：　１．　Ｖ／Ｖ）で溶離するシリカゲル６０でのクロマトグラフィー処理により精製した。適当な分画を濃縮し３５０ｍｇ　（５４，９９６）の３−　（１−（２ −ヒドロキシプロブ−１−イル）−４−ピペリジニルツー６−フルオロ−ＩＨ− インダゾールをフオームとして得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、δ）　：　１．０４　（ｄ、３Ｈ）　、　１．８７　（ｍ、４　Ｈ）　。

２．１８（ｍ、４Ｈ）、２．９３（ｂｒ、ｄ、３Ｈ）、３．７８（ｍ、ＩＨ）。

４．２５（ｂｒ、、　ＩＨ）　、　６．９１　（ｄｔ、ＩＨ）　、　７．２０（ｄｄ、ＩＨ）　、　７．７８（ｑ、Ｉ　Ｈ）　、　１２．５８（ｓ、Ｉ　Ｈ）　。

８．３−　（１−（２−ヒドロキシプロブ−１−イル）−４−ピペリジニルツー６−フルオロ−ＩＨ−インダゾール（３００ｍｇ、　１．１ｍｍｏｌ）および３，４−メチレンジオキシフェニルイソシアネー）　（３８０ｍｇ。

２、２ｍｍｏ　Ｉ　）から出発し、例１２Ａに記載した手順を用い４０ｍｇ　（９％）　ｃ７）表題化合物を非晶質固体として得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、δ）＋１．２１　（ｄ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、４Ｈ）。

２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｍ、ＩＨ）、２．５５（ｍ、ＩＨ）、３．０（ｍ。

２Ｈ）、３．１（ｍ、ＩＨ）、４．９（ｍ、ＩＨ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）。

６．８（ｄ、ＩＨ）、６．８９（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、ＩＨ）、７．１９（ｄｄ。

Ｉ　Ｈ）　、７．７３　（ｄｔ、Ｉ　Ｈ）・、９．５１　（ｓ、Ｉ　Ｈ）　、１２．６８（ｓ、Ｉ　Ｈ）　。

ＭＳ　（７０ｅＶ）　＋　ｍ／　ｚ　４４１　（Ｍ”、１．１％”）　、４４０（Ｍ”　、１　’）　、２５９（２９）。

２３２（ｔｏｏ）、２１８（７）、１８９（４８）、１６３（４１）、１３７（１５）。

例１４！−（６−（３，４−メチレンジオキシフェニルカルバモイルオキシ）ヘキシル）−４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジンＡ、５−のＤＭＦは溶解した６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２ −ベンゾイソオキサゾール塩酸塩（１ｇ、　３．９ｍｍｏｌ）、炭酸リチウム（８６５ｍｇ、　１．７ｍｍｏりおよび６−クロｏ−１−ヘキサノール（５３４ｍｇ、　３．９ｍｍｏｌ）を１００°Ｃで４８時間加熱した。反応物を水中に注ぎ次いで水性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を水、ブラインで洗い硫酸ナトリウムで乾燥し次いで真空下で濃縮した。粗製生成物を、酢酸エチル：メタノール（９：　１．　Ｖ／Ｖ）を用いて溶離するシリカゲル６０てのクロマトグラフィー処理により精製した。

キシへクー６−イル）−４−ピペリジニルツー６−フルオロ−１゜２−ベンゾイソオキサゾールをオイルとして得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１＊、δ”）　：１．３９　（ｍ、４Ｈ）　、　１．５８（ｍ、４Ｈ）　。

２．１０　（ｍ、６Ｈ）　、　２．４１　（ｔ、２Ｈ）　、　３．０９　（ｂｒ、ｄ、３Ｈ）　、　３．６５（ｔ、２Ｈ）　、　７．０４（ｄｔ、ＩＨ）　、　７．２３（ｄｄ、ＩＨ）　、　７．７５（ｑ。

ＩＨ）。

ＭＳ　（７０ｅＶ）　：　ｍ／　ｚ　３２０　（Ｍ″、２８％）　、　２３３（４７）、　１９０（１５）、１８２（５０）、９６（ｔｏｏ）、８２（１００）、８２（２１）、５５（２３）。

８．３−　（１−（１−ヒドロキシヘタ−６−イル〕−４−ピペリジニル〕−６ −フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール（２７０ｍｇ。

０、８４ｍｍｏｌ）および３，４−メチレンジオキシフェニルイソシアネー）　（２９７ｍｇ、　１．６９ｍｍｏｌ）から出発し、例１２Ｂで記載した手順を用い、２１０ｍｇ　（５１，８％）の表題化合物を非晶質固体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１１，δ）　：　１．４（ｍ、４Ｈ）　、　１．６（ｍ、４Ｈ）　、　２．１１（ｍ、６Ｈ）　、　２．４２（ｔ、２Ｈ）　、　３．０９　（ｂｒ、ｄ、３Ｈ）　、　４．１５　（ｔ。

２Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）。

７．２４　（ｍ、２Ｈ）　、　７．７２　（ｑ、Ｉ　Ｈ）　。

ＭＳ　（７０ｅＶ）　：　ｍ／　ｚ　４８３　（Ｍ”　、１．５％）　、　３２０（２２）、　２３３（４５）、　１８２（３２）、　１６３（１００）、　１３０（７５）、　９６（７０）、　７７（３５）。

例１５４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３ −（２−ブロモ−４，５−メチレンジオキシフェニルカルバモイルオキジ）プロピル）ピペリジン　塩酸塩４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３−（３，４−メチレンジオキシフェニルカルバモイルオキシ）プロピル）ピペリジン（例７）　（２２０ｍｇ、　０．５ｍｍｏりを２ −の氷酢酸に溶解し次いで混合物を窒素雰囲気上室温で攪拌した。１．Ｏｍｊの氷酢酸に溶解したＢｒｔ　（０，２５μｌ、　０，５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間攪拌し、しかる後水性ＫｔＣＯ＊を加え溶液を中和し、次いでこれを酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し次いで真空下で濃縮した。生成物をアセトンに吸収させ次いでエーテルに溶解したＨＣＩを加え目的生成物を４０ｍｇの白色結晶として結晶化させた。Ｍ、ｐ、　２１５−２１８° Ｃ，ＭＳ（７０ｅＶ）　：　ｍ／　ｚ　５２１（１７％、　Ｍ”　）、　５１９（１７％、　Ｍ”　）、　２７８（２０）、　２４３（３５）、　２４１（３４）、　２３３（５６）、　９６（１００）。

例１６４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３ −（３，４−メチレンジオキシフェニルチオカルバモイルオキシ）プロピル）ピペリジン　塩酸塩５−の乾燥ＤＭＰに溶解した３、４−メチレンジオキシフェニルイソチオシアネート（３６０ｍｇ、２　ｍｍｏｌ）および３−　（４−（６− フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノコプロパツール（４，２０ｍｇ、　１．５ｍｍｏｌ）を１００”Ｃで２時間攪拌し次いで６０″Ｃで１６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し次いで水およびエーテルに吸収させた。有機相を水および飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで真空下で濃縮させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル（４：　１．　Ｖ／Ｖ）により生成物を精製しオイルを得、これを乾燥アセトンに吸収させた。エーテルに溶解したＨＣｌを加え目的生成物を５５０ｍｇの白色結晶として結晶化させた。Ｍ、９．１８１−１８５℃、　ＭＳ（７０ｅＶ）　：　ｍ／　ｚ　４５７（１％、Ｍ”　）。

２７８　（５５）、　２３３（５６）、　１７９（１００）。

例１７４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３ −（２−メトキシフェニル）カルバモイルオキシ）プロピル）ピペリジン　塩酸塩２−メトキシフェニルイソシアネート（２７０ｍｇ、２　ｍｍｏｌ）および３− 　（４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノコプロパツール（２８０ｍｇ、ｌ　ｍｍｏｌ）を１００ｍ１の乾燥トルエンに溶解し次いで１６時間還流した。５０ｒｄの酢酸エチルを冷却混合物に加え、次いでこれを水および飽和塩化ナトリウムで洗った。

エタノールに溶解した２、　５ｍｔ’（１，９Ｍ）　ＨＣＩを加え次いで溶液を約３０−に濃縮し３１０ｍｇの目的生成物に結晶化させた。Ｍ、９．１７４−１７５℃。

ＭＳ（７０ｅＶ）　：　ｍ／　ｚ　４２７（３０％、Ｍ′″）、２８９　（１９）、２３３（３３）、９６（１００）。

例１８４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３ −（３−クロロ−４−メトキシフェニル）カルバモイルオキシ）プロピル　塩酸塩例１に記載した如く３−クロロ−４−メトキシアニリン（４７０ｍｇ。

３ｍｍｏｌ）およびホスゲン（７，５ｍｍｏｌ）から調製した、３−クロロ−４ −メトキシフェニルイソシアネートから出発し、例１の手順を用い５００ｍｇの目的生成物を調製した。Ｍ、９．２１２−２１５℃。

例１９１−　（２−（３，４−メチレンジオキシフェニルカルバモイルオキシ）プロピル）−４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン　オキサレートＡ、　２５ｍｇのアセトニトリルに溶解した６−フルオロ −３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール（１，５ｇ、　６．８ｍｍｏｌ）および酸化プロピレン（２ｇ、　３４．４ｍｍｏｌ）をオートクレーブ中５０℃に３日間加熱した。冷却した反応物を、真空下で濃縮し次いで酢酸エチル、メタノール（９：　１．　Ｖ／Ｖ）を用いて溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィー処理により精製した。適当な分画を濃縮し１．３ｇ　（６８，４％）の３−　（１−（２−ヒドロキシプロブ−１−イル）−４−ピペリジニルツー６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキゾールを得た。Ｍ、ｐ、　４５ −４７°Ｃ，ＭＳ（７０ｅＶ）　：　ｍ／　ｚ　２７８（Ｍ″″、　１８％）。

２３３　（＋００）、　＋９０（２８）、　＋０９（１２）、　９６（７０）、　８２（２５）、　６８（１４）、　５５（２２）。

Ｂ、３−　（１−（２−ヒドロキシプロプ−１−イル）−４−ピペリジニルツー６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール（５００ｍｇ。

１．１ｍｍｏｌ）および３，４−メチレンジオキシフェニルイソシアネート（５００ｍｇ、　２．２ｍｍｏｌ）から出発し、例１２Ｂに記載した手順を用い１００ｍｇ（１７％）の表題化合物を調製した。ＭＳ（７０ｅＶ）　＋　ｍ／　ｚ　４４１（Ｍ”　、　１１？６）、２６０　（３２）、２３３（１００）、１９０（２５）、１６３（１７）、１３６（３３）、９６（５８）。

分析’　Ｃ２５ＨｔｓＮｓ　ＦＯｓ、　０．５ＨｔＯ理論化：　Ｃ５５，５５：Ｈ５，０３；Ｈ７，７７％測定値、　Ｃ５５，７４；　Ｈ４，９１；　Ｈ７，３９％フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４４５　ＡＢＦ　９４５４−４ＣＡＢＵ　９４５４−４ＣＡＣＰ　９４５４−４ＣＣＯ７Ｄ４０５／１４　２１１　７６０２−４Ｃ４１３／１２　２１１　７６０２−４Ｃ４１３／１４　２１１　７６０２−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、　ＭＣ，ＮＬ、　ＰＴ、　ＳＥ）、　ＡＵ、　ＢＧ、　ＣＡ、　Ｃ５，ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＲ，Ｎｏ、ＰＬ、ＰＴ、ＲＯ，ＲＵＩ（７２）発明者　グレーンバルド、フレデリク　クリスティアンデンマーク国、デーコー−２９５０ベトベーク、ドロンニンゲーンゲン　１９

Claims

【特許請求の範囲】

１．次式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）｛式中、Ａは２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖を表わし；Ｒ′は次の基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （基中、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＲ６は独立に水素、ハロゲン又はＣ１−６アルキルである）であり、Ｂは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；Ｘは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり；Ｙは＝Ｏ，＝Ｓ、又はＮ＝Ｚ（ここでＺは水素、Ｃ１−６−アルキル又は−ＣＮである）であり；Ｒ２は次の基： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（基中、Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９およびＲ１０は独立に水素、Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６−アルコキシ又はパーハロメチルである）であり； −Ｄ−は１個またはそれ以上のＮ−，Ｏ−又はＳ−原子を含有する５員又は６員の複素環式を表わす｝で表わされる化合物またはその医薬として許容され得る塩。
２．４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾールー３−イル）−１− 〔３−（３，４，５−トリメトキシフェニルカルバモイルオキシ）プロピル〕ピペリジン；４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル） −１−〔３−（３，４−エチレンジオキシフェニルカルバモイルオキシ）プロピル〕ピペリジン；１−〔３−（６−ベンゾチアゾイルオキシカルバモイル）プロピル〕−４−（６ −フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン；１−〔３−（３，４−エチレンジオキシフェニルチオカルバモイルオキシ）プロピル〕−４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３一イル）ピペリジン；４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−〔２ −（３，４，５−トリメトキシフェニルカルバモイルォキシ）エチル〕ピペリジン；１−（３−（６−ベンゾチアゾイルチオカルバモイルオキシ）プロピル）−４− （６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾールー３−イル）ピペリジン；４−（６−フルォロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３ −（３，４−メチレンジオキシフェニルカルバモイルオキシ）プロピル）ピペリジン；１−〔２−（６−ベンゾチアゾリルカルバモイルオキシ）エチル〕−４−（６− フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン；４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−〔２ −（３，４−メチレンジオキシフェニルカルバモイルオキシ）エチル〕ピペリジン；４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−〔３ −（フェニルカルバモイルオキシ）プロピル〕ピペリジン；Ｎ−シアノ−Ｎ′−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｎ′′−３−（（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ）プロピル）グアニジン；１−〔３−（３，４−メチレンジオキシフェニルカルバモイルオキシ）プロピル〕−４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン；１−〔２−（３，４−メチレンジオキシフェニルカルバモイルオキシ）プロピル〕−４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン；１−〔６−（３，４−メチレンジオキシフェニルカルバモイルオキシ）ヘキシル〕−４−（６−フルオロ−１，２−ベンズインオキサゾール−３−イル）ピペリジン；４−（６−（フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３−（２−ブロモ−４，５−メチレンジオキシフェニルカルバモイルオキシ）プロピル）ピペリジン；４−（６−（フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール −３−イル）−１−（３−（３，４−メチレンジオキシフェニルチオカルバモイルオキシ）プロピル）ピペリジン；４−（６−（フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３−（２−メトキシフェニル）カルバモイル）プロピル）ピペリジン；４−（６−（フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−（３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）カルバモイル）プロピル；１−〔２−（３，４−メチレンジオキシフェニルカルバモイルオキシ）プロピル〕−４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン；である請求の範囲第１項記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩。
３．請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法であって、ａ）次式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、ＹおよびＲは先に定義した意味を有する）で表わされる化合物を、次式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ａ，ＸおよびＲ１は先に定義した意味を有する）で表わされる化合物と反応させるか、またはｂ）次式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、ＡおよびＲ１は先に定義した意味を有する）で表わされる化合物を次式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ２およびＺは先に定義した意味を有する）で表わされる化合物と反応させるか、またはＣ）次式ＶＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（式中、Ａ，Ｒ１およびＲ２は先に定義した意味を有する）で表わされる化合物から調製した次式ＶＩ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）で表わされる化合物をＮＨ２−Ｚ（式中、Ｚは先に定義した意味を有する）の化合物を反応させ式Ｉの化合物を形成するか、またはｄ）前記式ＩＩＩ（式中、Ｘは−ＮＨ−でありそしてＡおよびＲ１は先に定義した意味を有する）の化合物を次式ＶＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ２は先に定義した意味を有する）で表わされる化合物と反応させ式Ｉ（式中、Ｘは−ＮＨ−である）の化合物を形成することを含んでなる、前記方法。
４．活性化合物として請求の範囲第１項記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩並びに医薬として許容し得る担体または希釈剤を含んでなる、医薬組成物。
５．活性化合物として請求の範囲第１項記載の化合物またはその医薬として許容し得る塩並びに医薬として許容し得る担体または希釈剤を含んでなる、精神病の治療において使用するために適当な医薬組成物。
６．約１０−２００ｍｇの活性化合物を含有する経口用量単位の形態にある、請求の範囲第４または５項記載の医薬組成物。
７．治療が必要である患者における精神病の治療方法であって、請求の範囲第１項記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる、前記方法。
８．治療が必要である患者における精神病の治療方法であって、請求の範囲第５項記載の医薬組成物を投与することを含んでなる、前記方法。
９．精神病の治療のため医薬を製造するための請求の範囲第１または２項記載の化合物の使用。