JPS63264481A - 新ピペリジン類、これらの化合物を含む薬剤組成物およびそれらを製造する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式、 （ＤＩ［ｉピペリジン類、およびそれらが光学活性炭素
原子を含むならばそれらの鏡像異性体、並びにこれらの
化合物の酸付加塩、殊に薬剤用の、有機または無機酸と
の生理学的に許容される酸付加塩、並びにそれらの製造
方法に関する。

新規化合物は有用な薬理学的性質、すなわち心拍数を低
下する効果および中枢神経系に対する効果殊にドパミン
作用性系に対する効果を有する。

上記一般式Ｉにおいて、 ＡおよびＢはそれぞれ水素原子を表わすかまたは一緒に
他の炭素−炭素結合を表わし、Ｒ，は水素原子、１〜３
個の炭素原子を有し場合によりフェニル基により置換さ
れたアルキル基、４〜６個の炭素原子を有するアルキル
基、３〜５個の炭素原子を有し場合によりフェニル基に
より置換されたアルケニルまたはアルキニル基を表わし
、 基Ｒ２またはＲ３の１つは式、 Ｒ１ の基を表わし、他の基Ｒ２またはＲ３は水素原子を表わ
し、Ｒ４は水素原子、１〜３個の炭素原子を有し場合に
よりフェニル基により置換されたアルキル基、または１
〜４個の炭素原子を有し場合によりフェニル基により置
換されたアルカノイル基を表わすことができ、基Ｒ１お
よびＲ４の定義においてあげられたフェニル核はそれぞ
れハロゲン原子、メチルまたはメトキシ基により置換さ
れていることができ、 Ｒ３は水素原子または１〜３個の炭素原子を有するアル
キル基を表わす。

前にあげた基、 の定義の例として、該基はピペリジン−３−イル、ピペ
リジン−４−イル、１，２．３．６−テトラヒドロ−ピ
リジン−５−イル、１．２，３．６−テトラヒドロ−ピ
リジン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル
、１−メチル−ピペリジン−４−イル、■−メチルー１
．２，３．６−チトラヒドローピリジンー５−イル、１
−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ビリジン−
４−イル、１−エチル−ピペリジン−３−イル、１−ニ
チルーピペリジン−４−イル、１−エチル−１゜２．３
．６−テトラヒドロ−ビリジン−５−イル、１−エチル
−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル
、１−ｎ−プロピル−ピペリジン−３−イル、１−ｎ−
プロピル−ピペリジン−４−イル、１゛−ｎ−プロピル
−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−５−イル
、１−ｎ−プロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−
ピリジン−４−イル、■−イソプロピルーピペリジンー
３−イル、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル、
■−イソプロピルー１．２，３．６−テトラヒドロ−ピ
リジン−５−イル、１−イソプロピル−１，２，３，６
−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル、１−ｎ−ブチル
−ピペリジン−３−イル、１−ｎ−ブチル−ピペリジン
−４−イル、１−ｎ−ブチル−Ｌ　　２，３．６−テト
ラヒドロ−ピリジン−５−イル、１−ｎ−ブチル−１，
２゜３．６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル、１−
イソブチル−ピペリジン−３−イル、ｌ−イソブチル−
ピペリジン−４−イル、■−イソブチルー１，２，３．
．６−テトラヒドロ−ピリジン−５−イル、１−イソブ
チル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ビリジン−４−
イル、１−ｎ−ペンチル−ピペリジン−３−イル、１−
ｎ−ペンチル−ピペリジン−４−イル、１−ｎ−ペンチ
ル−１゜２．３．６−テトラヒドロ−ピリジン−５−イ
ル、１−ｎ−ペンチル−１，２，３，６−テトラヒドロ
−ピリジン−４−イル、１−ｎ−ヘキシル−ピペリジン
−３−イノへ　１−ｎ−ヘキシル−ピペリジン−４−イ
ノへ　１−ｎ−ヘキシル−１，２，３゜６−テトラヒド
ロ−ピリジン−４−イル、■−ｎ−へキシル−１，２，
３，６−テトラヒドロ−ピリジン−５−イル、１−ベン
ジル−ピペリジン−３−イノへ　１−ベンジル−ピペリ
ジン−４−イル、１−ベンジル−１，２，３，６−テト
ラヒドロ−ビリジン−５−イノへ　１−ベンジル−１，
２，３゜６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル、１−
（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−３−イル、１
−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−４−イル、
１−（４−フルオロベンジル）−１゜２．３．６−テト
ラヒドロ−ビリジン−５−イノへ１−（４−フルオロベ
ンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−
４−イル、１−　（４−ｙロロベンジル）−ピペリジン
−３−イル、１−　（４−クロロベンジル）−ピペリジ
ン−４−イノへ　１−（４−クロロベンジル）−１，２
゜３．６−テトラヒドロ−ピリジン−５−イル、１−（
４−クロロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロ
−ピリジン−４−イル、１−シンナミル−ピペリジン−
３−イル、１−シンナミル−ピペリジン−４−イル、１
−シンナミル−１，２゜３．６−テトラヒドロ−ピリジ
ン−５−イル、１−シンナミル−１，２，３，６−テト
ラヒドロ−ピリジン−４−イノへ　１−　（３−フルオ
ロ−シンナミル）−ピペリジン−３−イル、１−（３−
フルオロ−シンナミル）−ピペリジン−４−イ／ｌｚ。

１−く３−フルオロ−シンナミル）−１，２，３゜６−
テトラヒドロ−ピリジン−４−イル、１−（３−フルオ
ロ−シンナミル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ビ
リジン−５−イル、１−（３−クロロ−シンナミル）−
ピペリジン−３−イル、１−（３−クロロ−シンナミル
）−ピペリジン−４−イル、１−（３−クロロ−シンナ
ミル）−１゜２．３．６−テトラヒドロ−ピリジン−４
−イル、１−（３−クロロ−シンナミル）−１，２，３
゜６−テトラヒドロ−ピリジン−５−イル、１−（３−
メチル−シンナミル）−ピペリジン−３−イル、１−（
３−メチル゛−シンナミル）−ピペリジン−４−イル、
１−（３−メチル−シンナミル）−１，２，３，６−テ
トラヒドロ−ピリジン−４−イル、１−（３−メチル−
シンナミル）−１゜２．３．６−テトラヒドロ−ビリジ
ン−５−イル、■−（３−メトキシ−シンナミル）−ピ
ペリジン−３−イル、１−（３−メトキシ−シンナミル
）−ピペリジン−４−イル、１−（３−メトキシ−シン
ナミル”）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
−４−イル、１−（３−メトキシ−シンナミル’）−１
，２，３，６、−テトラヒドロ−ピリジン−５−イル、
１−（４−ブロモベンジル）−ピペリジンー３−イル、
１−（４−ブロモベンジル）−ピペリジン−４−イル、
■−（４−ブロモベンジル）−１，２，３，６−テトラ
ヒドロ−ピリジン−５−イル、１−（４−ブロモベンジ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドローピリジンー４−
’（ｎｔ、１−　（４−メチルベンジル）−ピペリジン
−３−イル、１−（４−メチルベンジル）−ピベリジン
−４−イル、１−（４−メチルベンジル）−１，２，３
，６−テトラヒドロ−ピリジン−５−イル、１−（４−
メチルベンジル）−１，２゜３．６−テトラヒドロ−ビ
リジン−４−イル、１−（４−メトキシベンジル）−ピ
ペリジン−３−イル、１−（４−メトキシベンジル）−
ピペリジン−４−イル、■−（４−メトキシベンジル）
−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−５−イル
、１−（４−メトキシベンジル）−１，２゜３．６−テ
トラヒドロ−ピリジン−４−イル、■−（１−フェニル
エチル）−ピペリジン−３−イル、１−　（１−フェニ
ルエチル）−ピペリジン−４−イル、■−（１−フェニ
ルエチル）−１，２゜３．６−テトラヒドロ−ピリジン
−５−イル、１−（１−フェニルエチル”）−１，２，
３，６−テトラヒドロ−ビリジン−４−イル、１−（２
−フェニルエチル）−ピペリジン−３−イル、１−（２
−フェニルエチル）−ピペリジン−４−イル、１−（２
−フェニルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−
ピリジン−５−イル、１−　（２−フェニルエチル）−
１，２，３，６−テトラヒドロ−ビリジン−４−イル、
１−（３−フェニル−ｎ−プロピル）−ピペリジン−３
−イル、１−（３−フェニル−ｎ−プロピル）−ピペリ
ジン−４−イル、１−（３−フェニル−ｎ−プロピル）
−１，２，３，６−テトラヒドロ−ビリジン−５−イル
、１−（３−フェニル−ｎ−プロピル）−１，２，３，
６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル、１−アリル−
ピペリジン−３−イル、■−アリルーピペリジンー４−
イル、１−アリル−１゜２．３．６−テトラヒドロ−ピ
リジン−５−イル、１−アリル−１，２，３，Ｊ−テト
ラヒドロ−ピリジン−４−イル、１−（２−ブテン−１
−イル）−ピペリジン−３−イル、１−（２−ブテン−
１−イル）−ピペリジン−４−イル、１−（２−ブテン
−１−イル）　−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリ
ジン−５−イル、１−（２−ブテン−１−イル）−１，
２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル、１−
（２−ペンテン−１−イル）−ピペリジン−３−イル、
１−（２−ペンテン−１−イル）−ピペリジン−４−イ
ル、１−（２−ペンテン−１−イル）　−１，２，３，
６−テトラヒドロ−ビリジン−５−イル、１−（２−ペ
ンテン−１−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−
ピリジン−４−イル、１−（３−ブテン−２−イル）−
ピペリジン−３−イル、■−（３−ブテン−２−イル）
−ピペリジン−４−イル、１−（３−ブテン−２−イル
）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−５−イ
ル、１−（３−ブテン−２−イル）　−１，２，３，６
−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル、１−（２−メチ
ル−アリル）−ピペリジン−３−イル、１−（２−メチ
ル−アリル）−ピペリジン−４−イル、■−（２−メチ
ル−アリル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジ
ン−５−イル、１−（２−メチル−アリル”）−１，２
，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル、１−プ
ロパルギル−ピペリジン−３−イル、１−プロパルギル
−ピペリジン−４−イル、■−プロパルギルー１．　２
．　３．　６−テトラヒドロ−ビリジン−５−イル、■
−プロパルギルー１．　２．　３．　６−テトラヒドロ
−ビリジン−４−イル、１−（２−ブチン−１−イル）
−ピペリジン−３−イル、１−（２−ブチン−１−イル
）−ピペリジン−４−イノベ　１−　（２−ブチン−１
−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ビリジン−
５−イノへ　１−（２−ブチン−１−イル）−１，２，
３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル、１−（２
−ペンチン−１−イル）−ピペリジン−３−イル、１−
（２−ペンチン−１−イル）−ピペリジン−４−イノへ
　１−（２−ペンチン−１−イル）−１，２，３，６−
テトラヒドロ−ピリジン−５−イル、１−　（２−ペン
チン−１−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピ
リジン−４−イル、１−（３−ブチン−２−イル）−ピ
ペリジン−３−イノペ　１−　（３−ブチン−２−イル
）−ピペリジン−４−イル、１−（３−ブチン−２−イ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−５−
イル、および１−　（３−ブチン−２−イル）−１，２
，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル基を表わ
すことができ、Ｒ４は水素原子、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ベンジル、クロロベンジル、
メトキシベンジル、メチルベンジル、■−フェニルエチ
ル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、ベンゾイ
ル、クロロベンゾイル、メトキシベンゾイル、メチルベ
ンゾイル、フェナセチルまたはフェニルプロピオニル基
を表わすことができ、 Ｒ２基は水素原子またはメチル、エチルまたはｎ−プロ
ピル基を表わすことができる。

上記一般式■により包含されるが、実施例に特記されな
い次の化合物を例としてあげることができる： ２−アミノ−４−（１−アリル−ピペリジン−３−イル
）チアゾール、 ２−アミノ−４−（１−アリル−ピペリジン−４−イル
）チアゾール、 ２−アミノ−４−（１−ブチル−１，２，３゜６−テト
ラヒドロ−ビリジン−４−イル）チアゾール、 ２−アミノ−４−（１−ブチル−ピペリジン−４−イル
）チアゾール、 ２−アミノ−４−（１−（２−フェニル−エチル）−１
，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル〕チ
アゾール、 ２−アミノ−４−（１−シンナミル−ピペリジン−４−
イル）チアゾール、 ２−アミノ−４−（１−シンナミル−ピペリジン−３−
イル）チアゾール、 ２−アミノ−４−（１−プロパルギル−１，２゜３．６
−テ）ジヒドロ−ビリジン−４−イル）チアゾール、 ２−アミノ−４−（１−プロパルギル−１，２゜３．６
−テトラヒドロ−ビリジン−５−イル）チアゾール、 ２−アミノ−４−（１−プロパルギル−ピペリジン−４
−イル）チアゾール、 ２−アミノ−４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール
、 ２−アミノ−４−（ピペリジン−３−イル）チアゾール
、および ２−アミノ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピ
リジン−４−イル）チアゾール、並びにそれらの酸付加
塩、殊にそれらの生理学的に許容できる酸付加塩。

−ｉ式Ｉの好ましい化合物は、 Ａ、ＢおよびＲ６が前記のとおりであり、Ｒ２が式、 の基を表わし、Ｒ２が水素原子を表わすか、または Ｒ３が式、 の基を表わし、 あるいはＲ，が水素原子、３〜５個の炭素原子を有しフ
ェニル基により置換されたアルケニルまたはアルキニル
基、あるいは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を
表わすか、またＲ４が１〜３個の炭素原子を有するフェ
ニル置換アルキル基または１〜４個の炭素原子を有する
フェニル置換アルカノイル基を表わすならば、Ｒ３がま
た式、□の基を表わすことができ、Ｒ２が水素原子を表
わし、 Ｒ４が水素原子、１〜３個の炭素原子を有し場合により
フェニル置換されたアルキル基、または１〜４個の炭素
原子を有し場合によりフェニル置換されたアルカノイル
基を表わすことができ、Ｒ１が水素原子または１〜３個
の炭素原子を有するアルキル基を表わし、 さらに基Ｒ，およびＲ２の定義においてあげたフェニル
核が各ハロゲン原子、メチルまたはメトキシ基により置
換されていることができるもの、殊に、 ＡおよびＢが前記の通りであり、 Ｒ＋が水素原子、１〜５個の炭素原子を有するアルキル
基、アリル、シンナミル、メトキシシンナミル、ベンジ
ルまたはクロロベンジルを表わし、Ｒ２が式、 Ｒ１ は Ｒ３が水素原子あるいはシンナミルまたはメトキシシン
ナミル基を表わすならば、 Ｒ１が式、 の基を表わすことができＲ２が水素原子を表わし、Ｒ４
が水素原子、クロロヘンシル基または２〜３個の炭素原
子を有するアルカノイル基を表わし、Ｒ３が水素原子ま
たはメチル基を表わす一般式Ｉの化合物、およびそれら
の酸付加塩、殊にそれらの生理学的に許容できる酸付加
塩である。

本発明によれば、新規化合物は次の方法により得られる
： （ａｌ　　ＡおよびＢが一緒に他の炭素−炭素結合を表
わす一般式■の化合物を製造するためニ一般式： （式中、 Ｒ２およびＲ３は前記のとおりであり、Ｒ，／は前にＲ
ｏに対して与えた意味を有するがしかし水素原子は除か
れる） のピリジニウムの化合物の錯体金属水素化合物による還
元。

還元は適当な金属水素化物例えば水素化ホウ素ナトリウ
ムで、適当な溶媒例えばメタノール、エタノールまたは
エタノール／水中で、０〜５℃の温度、好ましくは室温
で行なわれる。

得られたＲ１がベンジル基を表わす一般式■の化合物は
相当するハロギ酸エステルにより相当するギ酸エステル
基に転化した後、加水分解によりＲ，が水素原子を表わ
す一般式■の相当する化合物に転化することができる。

後の加水分解は適当な溶媒、例えば水、イソプロパツー
ル／水、テトラヒドロフラン／水、ジオキサン／水また
は氷酢酸中で、酸例えば塩酸、臭化水素酸または硫酸の
存在下、あるいはアルカリ金属塩基例えば水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウムの存在下に、０〜１００℃の
温度、好ましくは反応混合物の沸騰温度で行なわれる。

ベンジル基の分裂のために必要である相当するギ酸エス
テル基へのその転化は、好ましくは溶媒としてのクロロ
ホルム中で、室温でクロロギ酸ベンジルで行なわれる。

（ｂ）　　ＡおよびＢがそれぞれ水素原子を表わす一般
式■の化合物を製造するためニ 一般式、 （式中、Ｒ，、Ｒ２およびＲ１は前記のとおりである） の化合物の接触水素化。

接触水素化は水素化触媒例えばパラジウム／木炭の存在
下に適当な溶媒例えばメタノール、エタノール、酢酸エ
チルまたは氷酢酸中で０〜８０℃の温度、好ましくは２
０〜６０℃の温度で、１〜７バール、好ましくは３〜５
バールの水素原子に水素で行なわれるが、基Ｒ１中に存
在する二重結合または三重結合を同時に水素化できるか
、またはＲ１および（または）Ｒ１がベンジル基を表わ
すならばこれらを同時に分裂できる。

（Ｃ）　　Ｒ，および（または）Ｒ４が水素原子を表わ
す一般式Ｉの化合物を製造するためニ 一般式、 〔式中、 ＡおよびＢは前記のとおりであり、 Ｒ１′は加水分解除去性基を表わすかまたは前記Ｒ，に
対して与えた意味を有し、Ｒ２ＣまたはＲ３Ｃの１つは
式、 （式中、 Ｒ５は前記のとおりであり、 Ｒ４’は水素原子または前記Ｒ４に対してあげたアルキ
ル基または場合により置換されたフェニルアルキル基の
１つを表わし、ｘｌは水素原子、加水分解開裂性基また
は１〜４個に炭素原子を有し場合によりフェニル置換さ
れたアルカノイル基を表わし、基Ｒ１’またはＸ、の少
くとも１つは加水分解開裂性基を表わさねばならない） の基を表わし、 他の基Ｒ２ｃまたはＲ３ｃは水素原子を表わす〕の化合
物からの１個または２個の保護基の分裂。

加水分解開裂は好ましくは適当な溶媒、例えば水、メタ
ノール／水、エタノール／水、インプロパツール／水、
テトラヒドロフラン／水、ジオキサン／水または氷酢酸
中で酸例えば塩酸、臭化水素酸または硫酸の存在下に、
あるいは塩基例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ
ウムの存在下に０〜１００℃の温度で、しかし好ましく
は反応混合物の沸騰温度で行なわれる。

（ｄｌ　　Ｒ＋が水素原子を除いて前記Ｒ，に対して与
えた意味を有する一般式Ｉの化合物を製造するためニ 一般式、 〔式中、 ＡおよびＢは前記のとおりであり、 基ＲｚａまたはＲ’ｌｄの１つは式、 Ｒ１ （式中、 Ｒ４およびＲ５は前記のとおりであり、Ｘ２は水素原子
またはＲ４が水素原子または前記Ｒ４に対してあげたア
ルキル基または場合により置換されたフェニルアルキル
基の１つを表わすならば保護基を表わす） の基を表わし、 他の基Ｒ０またはＲ３ｄは水素原子を表わす〕の化合物
と一般式、 ｙ　Ｉ　　ＲＩ　”　　　　　　　　（Ｖｌ　）（式中
、 Ｒ１＃は前記Ｒ，に対して与えた意味を有するが水素原
子は除かれ、 Ｙ、は求核的に交換できる基または、隣接炭素原子の水
素原子とともに酸素原子を表わす） の化合物との反応、場合により次いで用いた保護基の開
裂。

アミノ基に対する適当な保護基は例えばアシルまたはア
ルコキシカルボニル基例えばペンゾイル、メトキシカル
ボニルまたはエトキシカルボニル基であることができ、
求核交換性基はハロゲン原子例えば塩素、臭素またはヨ
ウ素原子、スルホニルオキシ基例えばメタンスルホニル
オキシ、メトキシスルホニルオキシまたはｐ−トルエン
スルホニルオキシ基であることができる。

反応は好まくは溶媒例えばメタノール、エタノール、イ
ソプロパツール、塩化メチレン、クロロホルム、アセト
ニトリル、トルエン、ジオキサンまたはジメチルホルム
アミド中で、場合により酸結合剤例えば炭酸カリウム、
トリエチルアミンまたはピリジンの存在下に、あるいは
還元剤の存在下に、便宜には０〜１００℃の温度で行な
われる。

アルキル化は、好ましくは一般式■の相当する化合物で
、例えばヨウ化メチル、臭化エチル、臭化ｎ−プロピル
、臭化アリル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルまたはｐ−
）ルエンスルホン酸エチルで、酸結合剤例えばトリエチ
ルアミン、炭酸カリウムまたはピリジンの存在下に、好
ましくは反応混合物の沸騰温度で、あるいは相当する非
共役カルボニル化合物例えばホルマリン、アセトアルデ
ヒドまたはプロピオンアルデヒドで還元剤例えばギ酸あ
るいは金属水素化物例えば水素化ホウ素ナトリウムまた
は水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下に、好ましく
は２０〜５０℃の温度で行なわれる。

（ｅ）　　ＡおよびＢがそれぞれ水素原子を表わす一般
式■の化合物を製造するためニ 一般式 （式中、 Ｒ１およびＲ３は前記のとおりであり、Ｚはトリアルキ
ルシリル基を表わす） の化合物と臭素との、次いで一般式、 Ｈ２Ｎ　　Ｃ３−ＮＨＲ４（■） （式中、Ｒ４は前記のとおりである） のチオ尿素との反応。

一般式■の化合物と臭素との反応は、好ましくは適当な
溶媒例えば塩化メチレン、クロロホルムまたは氷酢酸中
で、０〜５０℃の温度、しかし好ましくは室温、で行な
われ、次のチオ尿素との反応は融解で、あるいは溶媒ま
たは溶媒の混合物例えば水、エタノール、水／エタノー
ル、ピリジン、ジオキサン、ジオキサン／水、氷酢酸、
テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中で、
便宜には０〜１５０℃の温度、好ましくは２０〜１００
℃の温度で、場合により塩基例えば水酸化ナトリウム溶
液、酢酸ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミンまた
はエチルジイソプロピルアミンの存在下に行なわれる。

（ｒ）　　Ｒ＋が１〜３個の炭素原子を有し場合により
フェニル置換されたアルキル基または４〜６個の炭素原
子を有するアルキル基を表わし、および（または）Ｒ４
が水素原子または１〜３個の炭素原子を有し場合により
フェニル置換されたアルキル基を表わし、前記基Ｒ，お
よびＲ４の定義においてあげたフェニル核がそれぞれハ
ロゲン原子によりあるいはメチルまたはメトキシ基によ
り置換されていることができる一般式Ｉの化合物を製造
するためニ 一般式、 〔式中、 ＡおよびＢは前記のとおりであり、 基ＲｚｆまたはＲ３ｆの１つは式、 Ｒ，。

（式中、Ｒ２は前記のとおりである） の基を表わし、 Ｒ１″″およびＲ４”はそれぞれＲ，およびＲ４に対し
て与えた意味を有するがしかし少くとも基Ｒ，−または
Ｒ４”の１つにおいてＮ原子に結合した基Ｒ、＃ｌＴま
たはＲ４ｇのメチレン基はカルボニル基により置換され
ねばならず、 他の基Ｒ２ｆまたはＲ３ｆは水素原子を表わす〕の化合
物を還元。

還元は適当な溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテト
ラヒドロフラン中で、還元剤例えば金属水素化物例えば
水素化アルミニウムリチウム、ジボラン、ジボラン／硫
化ジメチルで、あるいは水素化ホウ素ナトリウムで、氷
酢酸またはトリフルオロ酢酸の存在下に、０〜５０℃の
温度で、しかし好ましくは１０〜２５℃の温度で行なわ
れる。

（ｇｌ　　Ｒ４が１〜３個の炭素原子を有し場合により
フェニル置換されたアルキル基を表わし、前記フェニル
核がハロゲン原子により、あるいはメチルまたはメトキ
シ基により置換されていることができる一般式Ｉの化合
物を製造するためニ一般式、 （式中、 Ａ、ＢおよびＲ，は前記のとおりであり、基Ｒ２９また
はＲ１の１つは式、 Ｒ＠ （式中、Ｒ３は前記のとおりである） の基を表わし、 他の基Ｒ２ｇまたはＲ３，は水素原子を表わす〕のアミ
ンと一般式、 Ｙ！−Ｒ４”　　　　　　　　（ＸＩ）（式中、 Ｒ６″は１〜３個の炭素原子を有し場合によりフェニル
置換されたアルキル基を表わし、上記フェニル環はハロ
ゲン原子によりあるいはメチルまたはメトキシ基により
置換されていることができ、 Ｙ２は隣接炭素原子の水素原子とともに酸素原子を表わ
す） のアルデヒドとの還元的アミノ化。

還元的アミノ化は還元剤例えばギ酸あるいは金属水素化
物例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化シアノホ
ウ素ナトリウムの存在下に０〜５０℃の温度、好ましく
は２０〜５０℃の温度で行なわれる。

キラル中心を有する得られた一般式Ｉの化合物は常法に
より、例えばキラル相上のカラムクロマトグラフィーに
より、光学活性化合物との抱合体のカラムクロマトグラ
フィーと次の分離した抱合体の分離により、あるいは光
学活性補助酸例えば酒石酸、ｏ、ｏ−ジベンゾイル酒石
酸、ショウノウ酸、ショウノつスルホン酸またはα−メ
トキシ−フェニル酢酸とのジアステレオマー塩の分別結
晶により、それらの鏡像異性体に分割することができる
。

得られた化合物はまた有機または無機酸でそれらの酸付
加塩、殊にそれらの生理学的に許容できる酸付加塩に転
化することができる。適当な酸には例えば塩酸、臭化水
素酸、硫酸、リン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク
酸、マレイン酸またはフマル酸が含まれる。

出発物質として使用される一般式■〜ＸＩの化合物は若
干の場合に文献から知られ、または文献から知られた方
法により得ることができる。

従って、例えば一般式■の化合物は、相当するピリジン
化合物を適当なチオ尿素で環化し、次いでピリジン窒素
を第四級化することにより得られ、一般式■の化合物は
相当するピリジニウム化合物を金属水素化物で還元する
ことにより得られる。

一般式■、■、■またはＸの出発化合物を製造するため
に、相当するピリジニウム化合物を水素化ホウ素ナトリ
ウムで、場合により次いで接触的に活性化した水素で還
元し、次に必要であれば用いた保護基を分裂させる。

出発物質として用いる一般式■の化合物は相当するケト
ンを、例えばトリメチルクロロシランでＯ−アルキル化
することにより得られる。

既に記載したように、新化合物およびそれらの生理学的
に許容できる酸付加塩は有用な薬理学的性質、すなわち
心拍数を低下する効果および中枢神経系に対する効果、
詳しくはドパミン作用活性を有する。

例えば次の化合物： Ａ＝２−アミノ−４−（１−プロピル−１，２゜３．６
−テトラヒドロ−ピリジン−５−イル）−チアゾール、 Ｂ＝２−アミノ−４−（１−アリル−１，２，３゜６−
テトラヒドロ−ピリジン−５−イル）−チアゾール、 Ｃ＝２−アミノ−４−（１−アリル−１，２，３゜６−
テトラヒドロ−ビリジン−４−イル）−チアゾール、 Ｄ＝２−アミノ−４−（１−プロピル−１，２，３゜６
−テトラヒドロ−ビリジン−４−イル）−チアゾール、 Ｅ＝２−アミノ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ
−ピリジン−５−イル）−チアゾールニ塩酸塩、および Ｆ＝２−アミノ−４−（１−プロピル−ピペリジン−４
−イル）−チアゾール、 をそれらの生物学的性質について次のように試験した。

（１）　　ドブリースはか（Ｄ、Ｊ、　ｄｅ　Ｖｒｉｅ
ｓ　ａｎｄ　　Ｐ、Ｍ。

Ｂｅａｒｔ　）　（ユーロピアン・ジャーナル・オブ・
ファルマコロジー（Ｅｕｒｏｐ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙ　）、１０９．４１７〜４１９　　（１９
８５））の変法によるドパミン（Ｄ２）受容体結合親和
力の１ ラットを強打により気絶させ、断頭し、脳をとり出す。

線条を切離し、水冷緩衝液（５０ｍＭ　トリスＨＣＩ、
１ｍＭ　−ＥＤＴＡ、　５！ＩＩＭ−ＦＩｇＣ１ｚ、１
ｍＭアスコルビン酸、ｐＨ７，２０）　２５　ｍｌｌ中
に均質化する。均質化した物質を０℃で５０．０００Ｘ
ｇで１５分間遠心分離する。上澄みを廃棄する。

ペレットを２回再懸濁および新遠心分離により洗浄し、
次いで３７℃で半時間前インキュベートす゛　る。イン
キュベートした物質を前記のように遠心分離し、上澄み
を廃棄する。ペレットを上記緩衝液６０Ｉ＋１１中に再
び懸濁させ、均質化し、次いで緩衝液で線条の重量を基
にして１：５００に希釈する。

インキュベーション混合物に対し、３Ｈ−スピロペリド
ール溶液（０，８９５ＧＢｇ／ミリモル；最終濃度：　
２．５Ｘ１０−”　Ｍ）１０ミクロリツトル、緩衝液９
７０ミクロリツトルおよび試験物質溶液２０ミクロリツ
トル（最終濃度：１０−１１〜１０”’Ｍ）が使用され
る。非特異結合は１ミクロモルのハロペリドールの存在
下に測定する。検定はホモジネート溶液１　ｒｏｌｌを
この混合物に加えることにより開始させる。インキュベ
ーション時間は室温で６０分である。この時間が経過し
た後インキュベートした物質をＧＦ／Ｂフィルターを用
いて吸引濾過し、水冷緩衝液１５ｍｊ！で洗浄する。

湿潤フィルターをインスタゲル”’　（Ｉｎｓｔａｇｅ
ｌ　”’　）で処理し、−夜抽出する。次いで残留放射
能をパラカード（Ｐａｃｋａｒｄ　）ＣＡ　２０００シ
ンチレーシヨン計数装置により５０〜５５％の計数イー
ルドで測定する。

ＩＣｓ。値は２結合点反復プログラムにより測定し、こ
れからＫｉ値を計算する。

物質　　Ｋｚ（ｎＭ） Ａ　　　　　　　　　３６ Ｃ２２ Ｆ　　　　　　　　　３８ （２）　　ドパミン゛−日乾の　　の″ドパミン代謝回
転の抑制をマウスで測定した。

試験の中へ１５分の時点でα−メチル−ｐ−チロシン（
ＡＭＰＴ）（２５０＋＋ｇ／ｋｇＳｉ、　ｐ、）で処置
した動物中で全脳中のドパミン濃度は試験進行とともに
減少する。ドパミン自己受容体に作用する物質によりド
パミンの低下（塩溶液で処理した対照動物に比べて）を
防ぐことができる。試験物質は試験の時間Ｏに皮下投与
する（５■／　ｋｇ　。

ｓ、ｃ、）。試験中へ４時間１５分の時間に動物を殺し
、脳中のドパミンを電気化学的検出で高速液体クロマト
グラフィーにより測定する。試験物質により達成された
ＡＭＰＴ誘発ドパミン減少の抑制率を決定する： Ａ　　　　　　　　　３５％ Ｃ４７％ Ｄ　　　　　　　　　８０％ Ｆ　　　　　　　　　５９％ （３）　　ヒンゼン（Ｄ、　Ｈｉｎｚｅｎ　）ほか、ユ
ーロビアン・ジャーナル・オプ・ファルマコロジー （Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ　）、１３１７５〜８６（１９８６）
の方法を用いるーパーキンソンゞ　の２ ａ）　２４時間前レしルピン処置マウス中の運動性の銖 試験の２４時間前にマウスを５■／ｋｇレセルピンｉ、
ｐ、で処置し、動物を２５〜３０℃で保ち、タイロード
中の５％グルコース溶液２　ｍｌ、ｓ、ｃ、で３回処置
した。６動物の群に試験動物を２ｍｇ／ｋｇの用量で注
射、ｓ、ｃ、で与える。２０分後に動物を赤外線ビーム
を備えた観察ケージに入れそれらの活動度を測定した。

得られた測定値は６マウスの群が５分間にわたって赤外
ビームを遮断する頻度（走行パルス１５分）である。

６群を各物質について試験する。対照動物は等張食塩溶
液、ｓ、ｃ、を与える。

得られた結果は試験物質で達成された走行パルス１５分
である（Ｘ＋Ｓｘ）。対照動物（食塩溶液）は最小の活
動度（約５走行パルス１５分）を示す。

走行パルス数１５分 Ａ　　　　　　　４４±　４ Ｂ　　　　　　　５２±　９ Ｃ３２±　７ Ｄ　　　　　　　８０±１０ Ｆ　　　　　　　６５±１７ ｂ）バーンズほか（ＢｕｒｎｓＳＲ，Ｓ、　ａｎｄ　Ｃ
ｈｕａｎｇ　：プロシーデインダス・オブ・ザ・ナショ
ナル・アカデミ−・オプ・サイエンス（Ｐｒｏｃ、　Ｎ
ａｔｌ。

Ａｃａｄ、　Ｓｅｔ、　）、８０．４５４６〜４５５０
（１９８３）の変法を用いるＭＰＴＰサルにおけるパー
キンソン症状の１ 神経毒１−メチル−４−フェニル−１，２゜３．６−チ
トラヒドローピリジン（ＭＰＴＰ）によりヒトおよびサ
ルに生ずる不可逆神経系症候群はその臨床、病理学、生
化学および薬理学的発現において特発性パーキンソン病
に非常に類似する〔マーケイ（Ｍａｒｋｅｙ　）ほか、
ネーチ−？　−（Ｎａｔｕｒｅ　）、３１１．４６４（
１９８４））。

この大きい類似性の原因はＭＰＴＰが脳の原質中のドパ
ミン作用性神経細胞を選択的に破壊し、それがまた自然
発生パーキンソン病における変質過程により破壊される
事実である。特発性パーキンソン病がまたＭＰＴＰまた
は体中に生ずる類似の化合物により起される効果に対す
る若干の論議がある〔スナイダー（５ｎｙｄｅｒ、　Ｓ
、Ｈ，）、ネーチャー　（Ｎａｔｕｒｅ）　、３１１．
５１４（１９８４））。おそら＜ＭＰＴＰの特異的代謝
の結果としてＭＰＴＰ−パーキンソン症候群の臨床的発
現はこれまでヒトおよびサルにおいて示されただけであ
る。

従って、アカゲザル（Ｒｈｅｓｕｓ　ｍｏｎｋｅｙ　）
において達成されるＭＰＴＰモデルは抗パーキンソン薬
の活性の試験に非常に適する。合計７匹のアカゲザルを
試験に参加させた。それらに安定で不可逆的なパーキン
ソン症状が生ずるまで、数日に分配して２．４〜６．２
５■／ｋｇ−ＭＰＴＰの累積用量を与えた。主症状は全
動物に明らかであった運動緩慢であり、若干の場合に運
動不能になった。自発的に水または食物をする、ことが
できた動物はなかった。それらの反応性は非常に低下し
、動物は一般に典型的な屈曲体位を維持した。若干の振
戦がときどき認められた。

四肢は硬直を示した。随意運動機能の試験において慢性
痙彎がしばしば生じた。

そのように前処置した動物の２〜３匹で後記化合物を試
験した。筋肉内投与で第１協調随意運動が約５〜１０分
後に、次いで運動機能の漸進的で著しい正常化が次の１
０〜３０分内に可能になった。動物は食物をする、こと
ができた。

それらは警戒およびそれらの種に特異性の挙動に関して
ケージ内で正常に挙動した。残留する唯一の症状はとき
どきの多少の残余振戦であった。

化合物の効果、が消えるとすぐ動物は上記パーキンソン
症状に戻り、化合物の再投与が再び臨床発現の改良また
は実質的な除去を生じた。

副作用はこれまで用いた用量で認められなかった。

次表はパーキンソン症状を軽減する最小用量および効果
の持続時間を示す。

用量■／ｋｇ、ｉ、ｍ、　　　持′ＩＡ（時間）８　　
　　　０、０５　　　　　２−５ＣＯ，３５２−４ Ｄ　　　　　　０．０３　　　　　２−３Ｆ　　　　　
　Ｏ，２２−３ さらに本発明により製造された化合物は大部分が非毒性
である。従って、例えば物質Ｃをマウスにおいて５００
■／ｋｇ、ｐ、ｏ、までの用量で試験したときに死を生
じなかった。

それらの薬理学的性質にかんがみ、本発明により製造さ
れる一般式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容で
きる酸付加塩は神経精神病疾患の治療に、殊にパーキン
ソン病、精神分裂病の治療におよび（または）循環障害
の治療に適する。

薬剤に用いるため、新化合物およびそれらの生理学的に
許容できる酸付加塩は、場合により他の活性物質と組合
せて普通の製剤調製物、例えば単純錠剤またはコーティ
ング錠、粉末、串刺、懸濁液、滴剤またはアンプル中に
混合することができる。１同量は０．（１３）〜１．０
■／ｋｇ・体重、好ましくは０．１〜０８３■ｉｋｇ・
体重、１８１〜４回、である。

以下の実施例は本発明の例示である。

実施例１ ２−アセチルアミノ−４（１−ｎ−プロピル−１，２，
３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）チアゾー
ル ２−アセチルアミノ−４−（ピリジル−４）−チアゾー
ル１６．４ｇ（７５ミリモル）を無水ジメチルホルムア
ミド１５０ｍ１に溶解し、臭化ｎ−プロピル６６．４ｇ
（０，５４モル）の添加後混合物を１４０℃の油浴中で
４時間かくはんする。次いでそれを蒸発により濃縮し、
エタノール３５０ｍ１ｌ中に溶解し、水素化ホウ素ナト
リウム４．９７ｇ（０，１３１モル）を回分的に冷却し
ながら加える。−夜かくはんした後混合物を氷で分解し
希塩酸で多少酸性になし、次いでアンモニア水でアルカ
リ性になし、クロロホルムで抽出する。抽出物を乾燥し
、蒸発させ、蒸発残留物をアセトニトリルから結晶化す
る。

収　量：１８．５ｇ（理論値の９３％）融点：１６４〜
１６７℃ 計算値：　Ｃ５８，８４Ｈ７，２２Ｎ　１５．８３　　
Ｓ　１２．０８測定値：　　５８．７１　　７．１１　
　１５．７３　　１１．９７次のものが実施例１と同様
に製造された：１８）２−アセチルアミノ−４−（１−
アリル−１゜２．３．６−テトラヒドロ−ビリジン−４
−イル）チアゾール ２−アセチルアミノ−４−（ピリジルー４）チアゾール
および臭化アリルから。

収　率：理論値の８０％ 融点＝１６５〜１７０℃ 計算値：　Ｃ５９，２９Ｈ６，５１Ｎ　１５．９５　　
Ｓ　１２．１７測定値：　　５９．１１　　６．４７　
　１５．７５　　１２．０５１ｂ）２−アセチルアミノ
−４−メチル−５−（１−ｎ−プロピル−１，２，３，
６−テトラヒドロ−ビリジン−５−イル）チアゾール２
−アセチルアミノ−４−メチル−５−（ピリジル−３）
チアゾールおよび臭化ｎ−プロピルから。

収　率：理論値の３３％ 融点：１（１３）〜１０４℃ 計算値：Ｃ６０，１８Ｈ７，５７Ｎ　１５．０５　　Ｓ
　１１．４８測定値：　　６０．２５　　７．６８　　
１４．９５　　１１．３５１ｃ）２−アセチルアミノ−
４−メチル−５−（１−ｎ−プロピル−１，２，３−６
−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）チアゾール２−
アセチルアミノ−４−メチル−５−（ピリジルー４）チ
アゾールおよび臭化ｎプロピルから。

収　率：理論値の７６．９％ 融点：１５０〜１５４℃ 計算値：Ｃ６０，１８Ｈ７，５７Ｎ　１５．０５　　Ｓ
　１１．４８測定値：　　６０．１５　　７．５６　　
１５．（１３）　　１１．２６１ｄ）２−アセチルアミ
ノ−４−（１−シンナミル−１，２，３，６−テトラヒ
ドロ−ピリジン−４−イル）チアゾール ２−アセチルアミノ−４−（ピリジルー４）チアゾール
および塩化シンナミルから。

収　率：理論値の７３．５％ 融点：１５６〜１６０℃ 計算値：Ｃ６７，２３Ｈ６，２４Ｎ　１２．３８　３９
．４５測定値：　　６７．１６　　６．．１９　　１２
．２７　　９．３１１ｅ）　　２−アセチルアミノ−４
−（１−シンナミル−１，２，３，６−テトラヒドロ−
ピリジン−５−イル）チアゾール ２−アセチルアミノ−４−（ピリジル−３）チアゾール
および塩化シンナミルから。

収　率：理論値の６７．５％ 融点＝１９３〜１９６℃ 計算値：　Ｃ６７，２３Ｈ６，２４Ｎ　１２．３８　　
Ｓ　９．４５測定値：　　６７．０７　　６．１１　　
１２．１７　　９．２６１ｆ）２−アセチルアミノ−４
−（１−（３−メトキシ−シンナミル’）−１，２，３
，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル〕チアゾール
二塩酸塩水和物 ２−アセチルアミノ−４−（ピリジル−４）チアゾール
および３−メトキシ−シンナミルクロリドから。

収　率：理論値の４５％ 融　点：１５７〜１５９℃（分解） 計算値：Ｃ５２，１７１１５，９１Ｎ　９．１２　　Ｃ
１１５，４０測定値：　　５１．９９　　５．９２　　
９．１７　　　１５．２（１３）ｇ）２−アセチルアミ
ノ−４−（１−（３−メトキシ−シンナミル）　　−１
，２，３，６−テトラヒドロ−ビリジン−５−イル〕チ
アゾール二塩酸塩 ２−アセチルアミノ−４−（ピリジル−３）チアゾール
および３−メトキシ−シンナミルクロリドから。

□　収　率：理論値の４５％ 融　点：２６６〜２６８℃（分解） 計算値：Ｃ５４，３０Ｈ５，７０Ｎ　９．５０　　Ｃ１
１６，０３測定値：　　５４．３４　　５，８０　　９
．３８　　　１６．２７１ｂ）　　２−アセチルアミノ
−４（１−ｎ−へキシル−１，２，３，６−テトラヒド
ロ−ピリジン−４−イル）チアゾール ２−アセチルアミノ−４−（ピリジル−４）−チアゾー
ルおよび臭化ｎ−ヘキシルから。

収　率：理論値の７９％ 融点：１２５〜１２７℃ 計算値：Ｃ６２，５０Ｈ８，１９Ｎ　１３．６７　　Ｓ
　１０．４３測定値：　　６２．３５　　８．０６　　
１３．５１　　１０．２７１１）２−アセチルアミノ−
４−（１−ｎ−プロピル−１，２，３，６−テトラヒド
ロ−ピリジン−５−イル）チアゾール ２−アセチルアミノ−４−（ピリジルー３）チアゾール
および臭化ｎ−プロピルから。

収　率：理論値の６５．７％ 融点：１１８〜１１９℃ 計算値：Ｃ５Ｂ、８４　　Ｈ７，２２Ｎ　１５．８３　
　Ｓ　１２．０８測定値：　　５９．（１３）　　６．
９９　　１５．９０　　１１．９４１ｊ）２−アセチル
アミノ−４−（１−アリル−１゜２．３．６−テトラヒ
ドロ−ビリジン−５−イル）チアゾール ２−アセチルアミノ−４−（ピリジル−３）チアゾール
および臭化アリルから。

収　率：理論値の５４．４％ 融点：１５１〜１５３℃ 計算値：Ｃ５９，２９Ｈ６，５１Ｎ　１５．９５　　Ｓ
　１２．１７測定値：　　５９．２２　　６．３０　　
１６．１２　　１１．９５１ｋ）２−アセチルアミノ−
４−（１−エチル−１゜２．３．６−テトラヒドロ−ピ
リジン−５−イル）チアゾール×１．５塩酸塩 ２−アセチルアミノ−４−（ピリジル−３）チアゾール
および硫酸ジエチルから（溶媒なく、１４０℃で）、次
いでエタノール中で水素化ホウ素ナトリウムで還元し、
アセトン中でイソプロパツール性塩酸で塩酸塩を沈殿。

収　率：理論値の２５％ 融　点：２９０℃（分解） 計算値：Ｃ４７，０７Ｈ６，０９Ｎ　１３．７３　　Ｓ
　１０．４７測定値：　　４７．３８　　６．１９　　
１３．６２　　１０．３３１１）２−アセチルアミノ−
４−（１−（４−クロロ−ベンジル）　−１，２，３，
６−テトラヒドロ−ピリジン−５−イル〕チアゾール２
−アセチルアミノ−４−（ピリジル−３）チアゾールお
よび４−クロロベンジルプロミドから。

収　率：理論値の４４．７％ 融点：１９８〜２００℃ 計算値：Ｃ５８，７０Ｈ５，２２Ｎ　１２．０８　　Ｓ
　９．２２測定値：　　５８．９６　　５．３４　４２
．１８　　９．２７１ｍ）２−アセチルアミノ−４−（
１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジ
ン−５−イル）チアゾール ２−アセチルアミノ−４−（ピリジル−３）チアゾール
および臭化ベンジルから。

収　率：理論値の４８％ 融点：１２６〜１３２℃ 計算値：Ｃ６５，１５Ｈ６，１１Ｎ　１３．４１　　Ｓ
　１０．２３測定値：　　６５．（１３）　　６，１３
　　１３．２７　　１０．１６実施例２ ２−アミノ−４−（１−ｎ−プロピル−１，２゜３．６
−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）チアゾール ２−アセチルアミノ−４−（１−ｎ−プロピル−１，２
，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）チアゾ
ール４ｇ（１５，１ミリモル）をエタノール４０ｒｅｌ
および２Ｎ水酸化ナトリウム溶液４０　ｍｊ２　（８０
ミリモル）に溶解し、混合物を７時間還流する。次いで
真空で蒸発させて水に吸収し、沈殿した生成物を吸引濾
過またはクロロホルムで抽出する。得られた生成物を次
にアセトニトリルから再結晶する。

収　１：２．８ｇ（理論値の８３％） 融点：１２１〜１２２℃ 計算値：Ｃ５９，１６Ｈ７，６７Ｎ　１８．８１　　Ｓ
　１４．３５測定値：　　５９．３６　　７．７９　　
１８．７８　　１４．３９次のものが実施例２と同様に
製造された：２ａ）２−アミノ−４−（１−アリル−１
，２，３゜６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）チ
アゾール ２−アセチルアミノ−４−（１−アリル−１゜２．３．
６−テトラヒドロ−ビリジン−４−イル）チアゾールか
ら。

収　量：理論値の８１．７％ 融点：１３４〜１３６℃ 計算値：Ｃ５９，７０Ｈ６，８３Ｎ　１８．９９　　Ｓ
　１４．４９測定値：　　５９．５９　　６．９６　　
１Ｂ、７８　　１４．２６２ｂ）２−アミノ−４−メチ
ル−５−（１−ｎ−プロピル−１，２，３，６−テトラ
ヒドロ−ピリジン−５−イル）チアゾール ２−アセチルアミノ−４−メチル−５−（１−ｎ−プロ
ピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−５−
イル）チアゾールから。

収　率：理論値の４７．５％ 融点＝１１８〜１１９．”Ｃ 計算値：Ｃ６０，７２Ｈ８，０７Ｎ　１７．７０　　Ｓ
　１３．５１測定値：　　６０．７８　　７．８６　　
１７．６２　　１３．３３２ｃ）２−アミノ−４−メチ
ル−５−（１−ｎ−プロピル−１，２，３−６−テトラ
ヒドロ−ピリジン−４−イル）チアゾール ２−アセチルアミノ−４−メチル−５−（１−ｎ−プロ
ピル−１，２，３−６−テトラヒドロ−ピリジン−４−
イル）チアゾールから。

収　率：理論値の８５．７％ 融点＝１５７〜１６０℃ 計算値：Ｃ６０，７２Ｈ８，０７Ｎ　１７．７０　　Ｓ
　１３．５１測定値：　　６１．００　　７．９３　　
１７．７５　　１３．７８２ｄ）２−アミノ−４−（１
−ｎ−プロピル−ピペリジン−４−イル）チアゾール ２−アセチルアミノ−４−（１−ｎ−プロピル−ピペリ
ジン−４−イル）チアゾールから。

収　率：理論値の６９％ 融点：１３１〜１３３℃ 計算値：Ｃ５Ｂ、６３　１（８，５０Ｎ　１８．６５　
　Ｓ　１４．２３測定値：　　５８．５１　　８．４５
　　１８．６２　　１４．２８２ｅ）２−アミノ−４−
（１−シンナミル−１，２゜３．６−テトラヒドロ−ピ
リジン−４−イル）チアゾール水和物 ２−アセチル−４−（１−シンナミル−１゜２．３．６
−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）チアゾールから
。

収　率：理論値の６２％ 融点：１３１〜１３４℃ 計算値：Ｃ６４，７４Ｈ６，７１Ｎ　１３．３２　　Ｓ
　１０．１６測定値：　　６４．７７　　６．８３　　
１３．２４　　９．９６２ｆ）２−アミノ−４−（１−
シンナミル−１，２゜３．６−テトラヒドロ−ピリジン
−５−イル）チアゾール水和物塩 ２−アセチルアミノ−４−（１−シンナミル−１，２，
３，６−テトラヒドロ−ピリジン−５−イル）チアゾー
ルから。

収　率：理論値の３０％ 融　点：２５５〜２６０℃（分解） 計算値：Ｃ５５，１３Ｈ５，７２Ｎ　１１．３４　　（
４１９，１４測定値：　　５５．１４　　５．９４　　
１１．１２　　　１９．０６２ｇ）２−アミノ−４−（
１−（３−メトキシ−シンナミル’）−１，２，３，６
−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル〕チアゾールニ塩
酸塩半水和物 ２−アセチルアミノ−４−（１−（３−メトキシ−シン
ナミル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−
４−イル〕チアゾールニ塩酸塩水和物から。

収　率；理論値の６５％ 融　点：２２８〜２３０℃（分解） 計算値：Ｃ５２，８１Ｈ５，９１Ｎ　１０．２６　　Ｃ
ｌ１１７．３２測定値：　　５２．９９　　５．９２　
　１０．３２　　　１７．１８２ｈ）２−アミノ−４−
（１−（３−メトキシ−シンナミル’）−１，２，３，
６−テトラヒドロ−ピリジン−５−イル〕チアゾールニ
塩酸塩水和物 ２−アセチルアミノ−４−［１−（３−メトキシ−シン
ナミル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ビリジン−
５−イル〕チアゾールニ塩酸塩から。

収　率：理論値の４１％ 融　点：２（１３）〜２０３℃（分 解）計算値：Ｃ５１，６７Ｈ６，（１２Ｎ　１０．０４
　　Ｃ１１６，９５測定値：　　５１．６３　　６．１
３　　１０．１１　　　１６．７２２１）２−アミノ−
４−（１−ｎ−へキシル−１゜２．３．６−テトラヒド
ロ−ビリジン−４−イル）チアゾールニ塩酸塩半 水和物２−アセチルアミノ−４−（１−ｎ−へキシル−
１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）
チアゾールから。

収　率：理論値の８５％ 融　点：１７５〜１７６℃（分解） 計算値：Ｃ４８，４Ｌ　　Ｈ７，５４Ｎ　１２．１０　
　Ｃ１２０，４１測定値：　　４８．４２　　７．５６
　　１２．２４　　　２０．２２２ｊ）２−アミノ−４
−（１−ｎ−プロピル−１゜２．３．６−テトラヒドロ
−ピリジン−５−イル）チアゾール ２−アセチルアミノ−４−（１−ｎ−プロピル−１，２
，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−５−イル）チアゾ
ールから。

収　率；理論値の７２．４％ 融点：１２４〜１２６℃ 計算値：　Ｃ５９，１６Ｈ７，６７Ｎ　１８．８１　　
Ｓ　１４．３５測定値：　　５９，３０　　７．８３　
　１Ｂ、７４　　１４．５６２ｋ）２−アミノ−４−（
１−アリル−１，２，３゜６−テトラヒドロ−ピリジン
−５−イル）チアゾール ２−アセチルアミノ−４−（１−アリル−１゜２．３．
６−テトラヒドロ−ビリジン−５−イル）チアゾールか
ら。

収　率：理論値の５４．４％ 融点：１３２〜１３３℃ 計算値：　Ｃ５９，７０Ｈ６，８３Ｎ　１８．９９　　
Ｓ　１４．４９測定値：　　５９．８０　　６．９３　
　１９．１１　　１４．２２２１）２−アミノ−４−（
１−エチル−１，２，３゜６−テトラヒドロ−ビリジン
−５−イル）チアゾール ２−アセチルアミノ−４−（１−エチル−１゜２．３．
６−テトラヒドロ−ピリジン−５−イル）チアゾール１
．５塩酸塩から。

収　率：理論値の６２．８％ 融点＝１４２〜１４６℃ 計算値：Ｃ５７，３８Ｈ７，２２Ｎ　２０．０８　　Ｓ
　１５．３２測定値：　　５７．２０　　７．２Ｂ　　
　１９．９９　　１５．２４２ｍ）　　２−アミノ−４
−（１−（４−クロロベンジル）−１，２，３，６−テ
トラヒドロ−ビリジン−５−イル〕チアゾール ２−アセチルアミノ−４−（１−（４−クロロ−ベンジ
ル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−５−
イル〕チアゾールから。

収　率：理論値の８８．４％ 融点＝１６２〜１６４℃ 計算値：Ｃ５８，９１Ｈ５，２７Ｎ　１３．７４　　Ｓ
　１０．４８測定値：　　５８．９０　　５．１３　　
１３．９２　　１０．５７２ｎ）２−アミノ−４−（１
−ｎ−プロピル−ピペリジン−３−イル）チアゾールニ
塩酸塩２−アセチルアミノ−４−（１−ｎ−プロピル−
ピペリジン−３−イル）チアゾールから。

収　率：理論値の５２％ 融　点＝２４７〜２４９℃（分解） 計算値：Ｃ４４，２９Ｈ７，１０Ｎ　１４．０９　　Ｓ
　１０．７５測定値：　　４４．２２　　６．９４　　
１４．１３　　１０．９４実施例３ ２−アセチルアミノ−４−（１−ｎ−プロピル−ピペリ
ジン−４−イル）チアゾール ２−アセチルアミノ−４（１−ｎ−プロピル−１，２，
３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）チアゾー
ル１８．４ｇ（６９，３ミリモル）をメタノール１．０
０Ｏｎ＋１に溶解し、１０％パラジウム木炭２０ｇの添
加後水素５バールの圧力下に４０℃で水素化する。次い
で触媒を濾過し、濾液を蒸発により濃縮する。残留物を
少量のア七ト二トリルから再結晶する。

収量：１４．４ｇ（理論値の７７．８％）融点：１３５
〜１３７℃ 計算値：Ｃ５８，４０Ｈ７，９２Ｎ　１５．７１　　Ｓ
　１１．９９測定値：　　５８．１１　　７．９１　　
１５．５６　　１１．７６次のものが実施例３と同様に
製造された：３ａ）２−アミノ−４−（１−ｎ−プロピ
ル−ピペリジン−４−イル）チアゾール ２−アミノ−４−（１−ｎ−プロピル−１゜２．３．６
−テトラヒドロ−ビリジン−４−イル）チアゾールから
。

収　率：理論値の６１％ 融点：１３１〜１３３℃ 計算値：Ｃ５８，６３Ｈ８，５０Ｎ　１８．６５　　Ｓ
　１４．２３測定値：　　５８．５５　　８．４９　　
１８．５３　　１４．０７３ｂ）２−アミノ−４−メチ
ル−５−（１−ｎ−プロピル−ピペリジン−４−イル）
チアゾール２−アミノ−４−メチル−５−（１−ｎ−プ
ロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４
−イル）チアゾールから。

収　率：理論値の６１．６％ 融点：１７５〜１７８℃ 計算値：Ｃ６０，２１Ｈ８，８４Ｎ　１７．５５　　Ｓ
　１３．３９測定値：　　６０．４０　　８．６４　　
１７．８７　　１３．２０３ｃ）２−アミノ−４−メチ
ル−５−（１−ｎ−プロピル−ピペリジン−３−イル）
チアゾール２−アミノ−４−メチル−５−（１−ｎ−プ
ロピル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−５
−イル）チアゾールから。

収　率：理論値の６９．４％ 融点：１１９〜１２１℃ 計算値：　Ｃ６０，２１Ｈ８，８４Ｎ　１７．５５　　
Ｓ　１３．３９測定値：　　６０．２５　　８．９３　
　１７．３４　　１３．２４３ｄ）２−アセチルアミノ
−４−（１−ｎ−プロピル−ピペリジン−３−イル）チ
アゾール２−アセチルアミノ−４−（１−ｎ−プロピル
−１，２，３，６−テトラヒドロ−ビリジン−５−イル
）チアゾールから。

収　率：理論値の８２％ 融点：１２５〜１２７℃ 計算値：（：　５８．４０　　Ｈ７，９２Ｎ　１５．７
１　　Ｓ　１１．９９測定値：　　５８．３６　　７．
７９　　１５．４６　　１１．７６３ｅ）２−アセチル
アミノ−４−（ｌ−ベンジル−ピペリジン−３−イル）
チアゾール塩酸塩２−アセチルアミノ−４−（１−ベン
ジル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−５−
イル）チアゾールから、次いで塩化メチレン／エーテル
中で塩酸塩として沈殿。

収　率：理論値の４５％ 融点：２６５℃ 計算値：Ｃ５８，（１２Ｈ６，３０Ｎ　１１．９４　５
９．１１測定値：　　５７．８３　　６．２０　　１１
．８８　　８．９４３ｆ）２−アセチルアミノ−４−（
１−ｎ−プロピル−ピペリジン−３−イル）チアゾール
塩酸塩 ２−アセチルアミノ−４−（１−アリル−１゜２．３．
６−テトラヒドロ−ピリジン−５−イル）チアゾールか
ら、次いでアセトン中でイソプロパツール性塩酸で二塩
酸塩として沈殿。

収　率：理論値の３５％ 融点：２７０〜２７５℃ 計算値：Ｃ４５，８８Ｈ６，８１Ｎ　１２．３５　５　
９．４２測定値：　　４５．６２　　６．９３　　１２
．４１　　９．６３３ｇ）２−アミノ−４−（１−ｎ−
プロピル−ピペリジン−３−イル）チアゾールニ塩酸塩
２−アミノ−４−（１−ｎ−プロピル−１゜２．３．６
−テトラヒドロ−ビリジン−５−イル）チアゾールから
、次に二塩酸塩として沈殿。

収　率：理論値の６４％ 融　点：２４６〜２４９℃（分解） 計算値：Ｃ４４，２９Ｈ７，１０Ｎ　１４．０９　　Ｓ
　１０．５３測定値７　４４．１１　　　？、（１２　
　１４．０３　　１０．６９実施例４ ２−アセチルアミノ−４−（１，２，３，６−テトラヒ
ドロ−ピリジン−５−イル）チアゾール二塩菫Ｐ−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−Ａ）２−アセチル
アミノ−４−（１−ベンジルオキシカルボニル−１，２
，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−５−イル）チアゾ
ール２−アセチルアミノ−４−（１−ベンジル−１，２
，３，６−テトラヒドロ−ビリジン−５−イル）チアゾ
ール１９．０ｇ（６０，７ミリモル）をクロロホルム２
５０ｎｊ！に溶解し、クロロギ酸ベンジル４２．５ｇ（
０，２５モル）をそれに０〜５℃で滴加する。次いで混
合物を室温で一夜かくはんし、蒸発させ、蒸発残留物を
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ト
ルエン／酢酸エチル＝２　：　１）により精製する。

収　量：９．２５ｇ（理論値の４２．６％）融点＝１８
１〜１８３℃ 計算値：Ｃ６０，４９Ｈ５，３６Ｎ　１１．７６　　Ｓ
　８．９７測定値？　　６０．３］、　　　５．２７　
　１１．６８　　８．７６Ｂ）２−アセチルアミノ−４
−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−５−イ
ル）チアゾールニ臭化水素酸塩 ２−アセチルアミノ−４−（１−ベンジルオキシカルボ
ニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ビリジン−５−
イル）チアゾール３．５７ｇ（１０ミリモル）を氷酢酸
中の３３％臭化水素酸１０ｍ１と混合し、室温で８時間
かくはんする。次いでジエチルエーテルを加え、沈殿し
た生成物を吸引濾過する。

収　ｆｆ１１．５７ｇ（理論値の９３％）融　点：２（
１２℃（分解） 計算値：Ｃ３１，１８Ｈ３，９３Ｎ　１０．９１　　Ｓ
　８．３３測定値：　　３１．３０　　４．（１２　　
１１．１０　　８．４５得られた三臭化水素酸塩の水溶
液を濃アンモニアと混合することにより２−アセチルア
ミノ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
−５−イル）チアゾールが遊離塩基とじて沈殿する。

収　率：理論値の７５％ 融点：２３３〜２３６℃ 次のものが実施例４と同様に製造された：４ａＡ）　２
−アセチルアミノ−４−（１−ベンジルオキシカルボニ
ル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イ
ル）チアゾール２−アセチルアミノ−４−（１−ベンジ
ル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ビリジン−４−イ
ル）チアゾールおよびクロロギ酸ベンジルから。

収　率：理論値の３８％ 融点：１８６〜１８８℃ 計算値：Ｃ６０，４９Ｈ５，３６Ｎ　１１．７６　５８
．９７測定値：　　６０．４４　　５．３８　　１１．
７９　　８．７１４ａＢ）　２−アセチルアミノ−４−
（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル
）チアゾール二臭化水素酸塩 ２−アセチルアミノ−４−（１−ベンジルオキシカルボ
ニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−
イル）チアゾールから。

収　率：理論値の９１％ 融点：２１８〜２２２℃ 計算イ直：Ｃ３１，１８８３，９３Ｎ　１０．９１　３
８．３３測定値：　　３１．０３　　４．０９　　１０
．７９　　８．３５遊離塩基の融点＝２３４〜２３７℃
（分解）実施例５ ２−アミノ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピ
リジン−５−イル）チアゾールニＰ西声２−アセチルア
ミノ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
−５−イル）チアゾール二臭化水素酸塩３．０ｇ（７，
８ミリモル）を手製塩酸５０ｍ１中で１００℃に４時間
加熱する。次いで混合物を蒸発させ、トルエンを加え、
生じた混合物を再び蒸発させ、アセトンで結晶化させる
。

精製のため結晶をエタノール中に煎出し、冷却後にそれ
を吸引濾過する。

収　量：１．８ｇ（理論値の９１％） 融　点＝２９５〜２９７℃（分解） 計算値：Ｃ３７，８０Ｈ５，１６Ｎ　１６．５３　　Ｓ
　１２．６２測定値：　　３７，５０　　５．（１２　
　１６．３１　　１２．４７実施例６ ２−アミノ−４−（ｉ−ｎ−プロピル−ピペリジン−４
−イル）チアゾール ヘキサン中のブチルリチウムの１．６モル溶液５．２　
ｍｌｌ　（８，３ミリモル）を窒素下に冷却（０℃）し
ながら無水グリコールジメチルエーテル８　ｍｌ中のジ
イソプロピルアミン０．８４ｇ（８，３ミリモル）に滴
加する。次いで初めに４−アセチル−１−ｎ−プロピル
−ピペリジン１．４ｇ（８，３ミリモル）、次いでグリ
コールジメチルエーテル４　ｍｌ中のトリエチルアミン
０．４２ｍ１およびトリメチルクロロシラン１．６６ｍ
１の濾過した溶液を加える。３０分間かくはんした後混
合物を炭酸水素ナトリウム溶液で分解し、エーテルで抽
出する。抽出物を乾燥し、蒸発させ、蒸発残留物を塩化
メチレン１０ｎ＋１中に吸収させ、それに臭素１．３２
ｇ（８ミリモル）を滴加する。次いでエタノール２０ｍ
６中のチオ尿素０．６ｇ（８ミリモル）および酢酸カリ
ウム１．０ｇを加え、混合物を３時間還流する。次いで
蒸発させ、希水酸化ナトリウム溶液と混合し、塩化メチ
レンで抽出する。抽出物を乾燥し、蒸発させ、蒸発残留
物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤
：クロロホルム／メタノール／メタノール性アンモニア
＝６：１：０．１＞により精製する。

収　量：６４０ａ＋ｇ（理論値の３４％）融点＝１３０
〜１３２℃ 計算値：Ｃ５８，６３Ｈ８，５０Ｎ　１８．６５　　Ｓ
　Ｌ４．２３測定渣：　　５８．５９　　８．４９　　
１８．４７　　１４．０８実施例７ ２−アセチルアミノ−４−（１−ｎ−プロピル−１，２
，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）チアゾ
ール ２−アセチルアミノ−４−（１，２，３，６−テトラヒ
ドロ−ピリジン−４−イル）チアゾール二臭化水素酸塩
１ｇ（２，６ミ’Ｊモル）をクロロホルム２５ｍＩ！中
に懸濁させ、ジイソプロピルエチルアミン２．Ｏｍｊ２
　　（１１，６ミリモル）およびヨウ化ｎ−プロピル１
ｍｊ２（１０，３ミリモル）を加えた後混合物を５時間
還流する。次いで蒸発させ、蒸発残留物をシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／メ
タノール＝１０：１）により精製する。

収　量：２７０■（理論値の３９％） 融点：１６４〜１６６℃ 計算値：Ｃ５８，８４Ｈ７，２２Ｎ　１５．８３　　Ｓ
　１２．０８測定値：　　５８．７６　　７．１１　　
１５．６７　　１１．９９実施例８ ２−アセチルアミノ−４−（１−ｎ−プロピル−１，２
，３−６−テトラヒドロ−ビリジン−４−イル）チアゾ
ール ２−アセチルアミノ−４−（１，２，３−６−テトラヒ
ドロ−ビリジン−４−イル）チアゾール２２５■（１ミ
リモル）のジメチルホルムアミド２．５ｍＡ中の溶液を
プロピオンアルデヒド７０■（１，２ミリモル）と混合
し、１時間４０〜５０℃に加熱する。次いで水素化ホウ
素ナトリウム５０ｍｇ（１，３ミリモル）を加え、混合
物をさらに３０分間４０〜５０℃に加熱する。次いでそ
れを２Ｎ塩酸に加え、室温で１０分間かくはんし、次い
で混合物を濃アンモニアでアルカリ性になし、クロロホ
ルムで抽出する。抽出物を乾燥し、蒸発させ、蒸発残留
物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸
エチル／メタノール＝１０：１）により精製する。

収　量ニア０ｍｇ（理論値の２６％） 融点：１６４〜１６６℃ 計算値：Ｃ５ｇ、８４　８７．２２　　Ｎ　１５．８３
　　Ｓ　Ｌ２．０８測定値：　　５８．９８　　７．３
２　　１５．７９　　１２．（１３）実施例９ ２−ＣＮ−（３−クロロベンジル）アミン〕−４−（１
−アリル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−
４−イル）チアゾール ２−アミノ−４−（１−アリル−１，２，３゜６−テト
ラヒドロ−ピリジン−４−イル）チアゾール４４０ｍｇ
（２ミリモル）をトルエン２５ｍ１に溶解し、３−クロ
ロ−ベンズアルデヒド７００ｍｇ（５ミリモル）および
ｐ−）ルエンスルホン酸５０ｍｇを加えた後混合物を水
分離器を用いて４時間４Ｎ３！させる。反応混合物が冷
却した後エタノール５０ｍ１、次いで水素化ホウ素ナト
リウム５００ｍｇ（１３，０ミ！Ｊモル）を回分的に多
少冷却しながら加える。−夜かくはんした後混合物を２
Ｎ塩酸で酸性になし、酢酸エチルで抽出する。次いで水
性相をアンモニア性になし、塩化メチレンで抽出する。

抽出物を乾燥し、蒸発により濃縮する。蒸発残留物を酢
酸エチルから再結晶する。

収　量：４８０ｍｇ（理論値の６９．５％）融点：１３
２〜１３３℃ 計算値：Ｃ６２，５１Ｈ５，８３Ｎ　１２．Ｌ５　　Ｃ
１１０，２５測定値：　　６２．４３　　５．７５　　
１２．０７　　　１０．Ｌ７実施例１０ ２−　ＣＮ−（４−クロロベンゾイル）アミノ〕＝４−
（１−アリル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジ
ン−４−イル）チアゾール ２−アミノ−４−（１−アリル−１，２，３，６−テト
ラヒドロ−ピリジン−４−イル）チアゾール５５０［ｌ
＋ｇ（２，５ミリモル）をクロロホルム１５０ｍ１に溶
解し、ジイソプロピル−エチルアミン０．５　ｍｌｌ　
（２，９ミリモル）の添加後４−クロローベンゾイルク
ロリド４５０ｍｇ（２，６ミリモル）を滴加する。室温
で３時間かくはんした後混合物を蒸発させ、蒸発残留物
をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：クロロ
ホルム／メタノール２０：１’）により精製する。次い
でそれをアセトニトリルから再結晶する。

収　量ニア５０■（理論値の８３％） 融点＝１２６〜１２８℃ 計算値：Ｃ６０，０８Ｈ５，０４Ｎ　１１．６８　　Ｃ
１９，８５測定値：　　６０．（１３）　　５．１０　
　１１．５７　　　９．７６実施例１１ ２−　（Ｎ−（４−クロロベンジル）アミノ〕−４−（
１−アリル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
−４−イル）チアゾール 無水テトラヒドロフ９ツ１００ｍｊ！中の水素化アルミ
ニウムリチウム３４０ｎｗ（８，９ミリモル）の懸濁液
に２−　、（Ｎ−（４−クロロベンゾイル）アミノ）−
４−（１−アリル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピ
リジン−４−イル）チアゾール４６０■（１，２８ミリ
モル）を加え、次いで混合物を２時間還流する。次いで
それを２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で分解させ、吸引濾過
して生じたアルミン酸ナトリウムを除き、濾液を蒸発さ
せる。

蒸発残留物を酢酸エチルから再結晶する。

収　１：１５０ｎｗ（理論値の３３．８％）融点：１４
４〜１４６℃ 計算値：Ｃ６２，５１Ｈ５，８３Ｎ　１２．１５　　Ｃ
１１０，２５測定値：　　６２．４３　　５．７９　　
１２．（１３）　　　１０．１３実施例１２ ２−アセチルアミノ−４−（１−ｎ−ブチル−１゜２．
３．６−テトラヒドロ−ピリジン−５−イル）チアゾー
ルＰ　Ｐ ２−アセチルアミノ−４−（１，２，３，６−テトラヒ
ドロ−ピリジン−５−イル）チアゾール二臭化水素酸塩
１ｇ（２，６ミリモル）をエタノール３０ｍｊ２に溶解
し、臭化ｎ−ブチル１．ＯｍＪ（５，３ミリモル）およ
び炭酸カリウム１．５ｇ（１０，８ミリモル）を加えた
後４時間還流する。

それを蒸発させた汲水を加え、混合物をクロロホルムで
抽出する。クロロホルム抽出物を乾燥し、蒸発させ、蒸
留残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（
分離剤：酢酸エチル／メタノール１０：１）により精製
する。次いで塩酸塩をアセトンから沈殿させる。

収　量：１３０■（理論値の１６％） 融点：２９２〜２９４℃ 計算値：ｍ／８＝２７９ 測定値：ｍ／８＝２７９ 実施例Ｉ ２−アミノ−４−（１−ｎ−プロピル−１，２゜３．６
−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）チアゾール５■
を人む　　コア 組成： １錠剤コア光り； 活性物質　　　　　　　　　　　　５．０■ラクトース
　　　　　　　　　　３３．５１コーンスターチ　　　
　　　　　１０．０■ゼラチン　　　　　　　　　　　
　１．０■ステアリン酸マグネシウム　　　　０．５■
５０．０■ 璽袈至１汰 活性物質とラクトースおよびコーンスターチとの混合物
を１０％ゼラチン水溶液で粒化して１鶴メツシユスクリ
ーンに通し、４０℃で乾燥し、再び同じスクリーンに通
す。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合し
、圧縮して錠剤コアを形成する。それらは暗室中で製造
すべきである。

コアの重量＝５０■ き　　　　　　ね　：　　　５重量、　凸得られた錠剤
コアを公知方法により実質的に糖およびクルクからなる
コーティングでコートする。

最終コーチング錠はみつろうでつや出しする。

コーチング錠重量＝１００■ 実施例■ ２−アミノ−４−（１−ｎ−プロピル−１，２゜３．６
−テトラヒドロ−ビリジン−４−イル）チア・ゾールニ
ａ　０５ｍｇを人むＳ 組成： 滴剤１００ｎｊ！当り： ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル　０．０３５　ｇアニス
油　　　　　　　　　　　０．０５　ｇメントール　　
　　　　　　　０．０６　ｇ純エタノール　　　　　　
　　　　１０．０　ｇ活性物質　　　　　　　　　　　
　０．５・ｇクエン酸　　　　　　　　　　　　０．７
ｇシクラミン酸ナトリウム　　　　　１．０ｇグリセリ
ン　　　　　　　　　　１５．０　ｇ蒸留水　　　　　
　　　全量　　１００．０　　ｍ　１世製■亙汰 ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、アニス油およびメン
トールをエタノールに溶解する（溶液■）。

緩衝物質、活性物質およびシフラミン酸ナトリウムを蒸
留水に溶解し、グリセリンを加える（溶液■）。

溶液Ｉを溶液■中へかくはんして入れ、混合物を蒸留水
で所定容積にする。最柊滴剤溶液を適当なフィルターに
通して濾過する。滴剤溶液は光なしで保護ガス下に調製
しホトリングすべきである。

実施例■ ２−アミノ−４−（１−ｎ−プロピル−１，２゜３．６
−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）チアゾール１０
■を４む坐 １坐剤当り： 活性物質　　　　　　　　　　　　　１０．０■坐剤塊
〔例えばウイテノプゾル　１，６９０．０■（Ｗｉ　ｔ
ｅｐｓｏｌ　）　Ｗ　４５　）１．７００．０ｍｇ 旧袈■方叛 イマージョンホモジナイザーを用いて微粒物質を、４０
℃に冷却した融解串刺塊中へかくはんして入れる。３５
℃で塊を少し冷却した型中へ注入する。

串刺重量：１．７ｇ 実施例■ ２−アミノ−４−（，１−ｎ−プロピル−１，２゜３．
６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）チアゾールニ
塩酸塩５　ｍｇを含むアンプル１アンプル当り： 活性物質　　　　　　　　　　　　５．０ｍｇクエン酸
　　　　　　　　　　　　７．０ｍｇピロ亜硫酸ナトリ
ウム　　　　　　１．０ｍｇ蒸留水　　　　　　　　　
全量　　１．（１ｍｊｌ！調製の方法 護衛物質、活性物質右よびピロ亜リン酸ナトリウムを次
々にＣ○２流下の冷却した煎出水（ｄｅｃｏｃｔｅｄ　
ｗａｔｅｒ）に溶解する。溶液を煎出水でｎ〒定容積に
なし、濾過して発熱性物質を除く。

ホトリング：保護ガス下に褐色アンプル中成　　　菌：
１２０℃で２０分 アンプル溶液は暗室内で調製してホトリングすべきであ
る。

実施例■ ２−アミノ−４−（１−ｎ−プロピル−１，２゜３．６
−テトラヒドロ−ビリジン−４−イル）チアゾール１■
を含むコーティング錠 １コーティング錠コア当り： 活性物質　　　　　　　　　　　　１．０■ラクトース
　　　　　　　　　　３５．５■コーンスターチ　　　
　　　　　１２．０ｍｇゼラチン　　　　　　　　　　
　　１．０■ステアリン酸マグネシウム　　　　０．５
■５０．０■ 旧型Ω方迭 実施例■に類似。

コアの重量：５０■ き　　ね：　５鰭、凸 コーティング錠重量：１００■ 一般式■の他の化合物は明らかに薬剤実施例■〜■に用
いた活性物質の代りに用いることができる。

手続補正書（方式） １．事件の表示　　昭和６３年特許願第２４８４５号３
、補正をする者 事件との関係　　出願人 名　称　　ドクトル　カル川　トーマエ　ゲゼルシャフ
トミット　ベシュレンクテル　ハフラング４、代理人 住　所　　東京都千代田区丸の内３丁目３番１号電話（
代）　２１１−８７４１　　　　　　　　、−１２氏　
名　（５９９５）弁理士　中　　村　　　　　稔＋　、
：Ｌ、（

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 ＡおよびＢはそれぞれ水素原子を表わす か、または一緒に他の炭素−炭素結合を表わし、 Ｒ＿１は水素原子、１〜３個の炭素原子を有し場合によ
   りフェニル基により置換されたアルキル基、４〜６個の
   炭素原子を有するアルキル基、３〜５個の炭素原子を有
   し場合によりフェニル基により置換されたアルケニルま
   たはアルキニル基を表わし、 基Ｒ＿２またはＲ＿３の１つは式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、他の基Ｒ＿２またはＲ＿３は水素原子を
   表わし、Ｒ＿４は水素原子、１〜３個の炭素原子を有し
   場合によりフェニル基により置換されたアルキル基、ま
   たは１〜４個の炭素原子を有し場合によりフェニル基に
   より置換されたアルカノイル基を表わすことができ、基
   Ｒ＿１およびＲ＿４の定義中にあげたフェニル核はそれ
   ぞれハロゲン原子、メチルまたはメトキシ基により置換
   されていることができ、Ｒ＿５は水素原子または１〜３
   個の炭素原子を有するアルキル基を表わす） のピペリジン類、それらの鏡像異性体および酸付加塩。
2. （２）Ａ、ＢおよびＲ＿１が請求項（１）記載のとおり
   であり、 Ｒ＿２が式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、Ｒ＿３が水素原子を表わすかまたは Ｒ＿３が式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、あるいは Ｒ＿１が水素原子、３〜５個の炭素原子を有しフェニル
   基により置換されたアルケニルまたはアルキニル基ある
   いは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わすか
   、またＲ＿４が１〜３個の炭素原子を有するフェニル置
   換アルキル基または１〜４個の炭素原子を有するフェニ
   ル置換アルカノイル基を表わすならば、Ｒ＿３がまた式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わすことができＲ＿２が水素原子を表わし、 Ｒ＿４が水素原子、１〜３個の炭素原子を有し場合によ
   りフェニル置換されたアルキル基、または１〜４個の炭
   素原子を有し場合によりフェニル置換されたアルカノイ
   ル基を表わすことができ、 Ｒ＿５が水素原子または１〜３個の炭素原子を有するア
   ルキル基を表わし、 さらに基Ｒ＿１およびＲ＿４の定義中にあげたフェニル
   核が各ハロゲン原子、メチルまたはメトキシ基により置
   換されていることができる、請求項（１）記載の一般式
   I のピペリジン類、それらの鏡像異性体および酸付加
   塩。
3. （３）ＡおよびＢが請求項（２）記載のとおりであり、
   Ｒ＿１が水素原子、１〜５個の炭素原子を有するアルキ
   ル基、アリル、シンナミル、メトキシシンナミル、ベン
   ジルまたはクロロベンジル基を表わし、 Ｒ＿２が式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、Ｒ＿３が水素原子を表わすか、あるいは
   、 Ｒ＿１が水素原子あるいはシンナミルまたはメトキシシ
   ンナミル基を表わすならば、 Ｒ＿３が式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わすことができ、Ｒ＿２が水素原子を表わし、 Ｒ＿４が水素原子、クロロベンジル基または２〜３個の
   炭素原子を有するアルカノイル基を表わし、 Ｒ＿５が水素原子またはメチル基を表わす、請求項（１
   ）記載の一般式のピペリジン類、並びにそれらの鏡像異
   性体および酸付加塩。
4. （４）２−アミノ−４−（１−ｎ−プロピル−ピペリジ
   ン−４−イル）チアゾールおよびその酸付加塩。
5. （５）２−アミノ−４−（１−ｎ−プロピル−１，２，
   ３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チアゾール
   およびその酸付加塩。
6. （６）２−アミノ−４−（１−アリール−１，２，３，
   ６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）チアゾールお
   よびその酸付加塩。
7. （７）請求項（１）〜（６）のいずれか一項に記載の化
   合物と無機または有機酸との生物学的に許容できる酸付
   加塩。
8. （８）請求項（１）〜（６）のいずれか一項に記載の化
   合物または請求項（７）に記載の生物学的に許容できる
   酸付加塩を活性物質として、並びに、場合により１種ま
   たはそれ以上の不活性担体および（または）希釈剤を含
   む薬剤組成物。
9. （９）請求項（１）〜（６）のいずれか一項に記載の化
   合物または請求項（７）に記載の生物学的に許容できる
   酸付加塩の、中枢神経神経精神病疾患の治療および（ま
   たは）循環障害の治療に適する薬剤組成物の製造に対す
   る使用。
10. （１０）請求項（１）〜（６）のいずれか一項に記載の
    化合物または請求項（７）に記載の生物学的に許容でき
    る酸付加塩の、パーキンソン病の治療に適する薬剤組成
    物の製造に対する使用。
11. （１１）請求項（１）〜（６）のいずれか一項に記載の
    化合物または請求項（７）に記載の生物学的に許容でき
    る酸付加塩を１種またはそれ以上の不活性担体および（
    または）希釈剤中に非化学的方法により混合することを
    特徴とする薬剤組成物を製造する方法。
12. （１２）請求項（１）〜（７）のいずれか一項に記載の
    ピペリジン類を製造する方法であって、 （ａ）ＡおよびＢが一緒に他の炭素−炭素結合を表わす
    一般式 I の化合物を製造するために一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、 Ｒ＿２およびＲ＿３は請求項（１）〜（６）のいずれか
    一項に記載のとおりであり、 Ｒ＿１′は前にＲ＿１に対して与えた意味を有するがし
    かし水素原子は除かれる） のピリジニウム化合物を錯体金属水素化物で還元する、
    または （ｂ）ＡおよびＢがともに水素原子を表わす一般式 I
    の化合物を製造するために一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は請求項（１）〜
    （６）のいずれか一項に記載のとおりである）の化合物
    を接触水素化する、または （ｃ）Ｒ＿１および（または）Ｒ＿４が水素原子を表わ
    す一般式 I の化合物を製造するために一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、 ＡおよびＢは請求項（１）〜（６）のいずれか一項に記
    載のとおりであり、 Ｒ＿１″は加水分解除去性基を表わすかまたは請求項（
    １）〜（６）のいずれか一項に対して与えた意味を有し
    、 Ｒ＿２＿ｃまたはＲ＿３＿ｃの１つは式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中 Ｒ＿５は請求項（１）〜（６）のいずれか一項に記載の
    とおりであり、 Ｒ＿４′は水素原子または請求項（１）〜（６）のいず
    れか一項においてＲ＿４に対してあげたアルキル基また
    は場合により置換されたフ ェニルアルキル基の１つを表わし、 Ｘ＿１は水素原子、加水分解開裂性基また は１〜４個の炭素原子を有し場合によりフ ェニル置換されたアルカノイル基を表わし、基Ｒ＿１″
    またはＸ＿１の少くとも１つは加水分解除去性基を表わ
    さねばならない） の基を表わし、 他の基Ｒ＿２＿ｃまたはＲ＿３＿ｃは水素原子を表わす
    〕の化合物から１個または２個の保護基を分裂させる、
    または （ｄ）Ｒ＿１が水素原子を除いて請求項（１）〜（６）
    のいずれか一項においてＲ＿１に対して与えた意味を有
    する一般式 I の化合物を製造するために一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、 ＡおよびＢは請求項（１）〜（６）のいずれか一項に記
    載のとおりであり、 基Ｒ＿２＿ｄまたはＲ＿３＿ｄの１つは式、▲数式、化
    学式、表等があります▼ （式中 Ｒ＿４およびＲ＿５は請求項（１）〜（６）のいずれか
    一項に記載のとおりであり、 Ｘ＿２は水素原子またはＲ＿４が水素原子または請求項
    （１）〜（６）のいずれか一項においてＲ＿４に対して
    あげたアルキル基または場合により置換されたフェニル
    アルキル基の１ つを表わすならば保護基を表わす） の基を表わし、 他のＲ＿２＿ｄまたはＲ＿３＿ｄは水素原子を表わす〕
    の化合物を一般式、 Ｙ＿１−Ｒ＿１″′（VI） （式中、 Ｒ＿１″′はＲ＿１に対して与えた意味を有するが水素
    原子は除かれ、 Ｙ＿１は求核的に交換できる基または、隣 接炭素原子の水素原子とともに酸素原子を 表わす） の化合物と反応させ、次いで望むならば用いた保護基を
    開裂する、または （ｅ）ＡおよびＢがそれぞれ水素原子を表わす一般式
    I の化合物を製造するために、一般式、▲数式、化学式
    、表等があります▼（VII） （式中、 Ｒ＿１およびＲ＿５は請求項（１）〜（６）のいずれか
    一項に記載のとおりであり、 Ｚはトリアルキルシリル基を表わす） の化合物を臭素と、次いで一般式、 Ｈ＿２Ｎ−ＣＳ−ＮＨ−Ｒ＿４（VIII） （式中、Ｒ＿４は請求項（１）〜（６）のいずれか一項
    に記載のとおりである） のチオ尿素と反応させる、または （ｆ）Ｒ＿１が１〜３個の炭素原子を有し場合によりフ
    ェニル置換されたアルキル基、または４〜６個の炭素原
    子を有するアルキル基を表わし、および（または）Ｒ＿
    ４が水素原子または１〜３個の炭素原子を有し場合によ
    りフェニル置換されたアルキル基を表わし、基Ｒ＿１お
    よびＲ＿４の定義において上にあげたフェニル核はそれ
    ぞれハロゲン原子によりあるいはメチルまたはメトキシ
    基により置換されていることができる一般式 I の化合
    物を製造するために、一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 〔式中、 ＡおよびＢは請求項（１）〜（６）のいずれか一項に記
    載のとおりであり、 基Ｒ＿２＿ｆまたはＲ＿３＿ｆの１つは式、▲数式、化
    学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿５は請求項（１）〜（６）のいずれか一項
    に記載のとおりである） の基を表わし、 Ｒ＿１″″およびＲ＿４″それぞれＲ＿１およびＲ＿４
    に対して与えた意味を有するが、しかし少くとも基Ｒ＿
    １″″またはＲ＿４″の１つにおいてＮ原子に結合した
    基Ｒ＿１″″またはＲ＿４″のメチレン基はカルボニル
    基により置換さ れねばならず、他の基Ｒ＿２＿ｆまたはＲ＿３＿ｆは水
    素原子を表わす〕 の化合物を還元する、あるいは （ｇ）Ｒ＿４が１〜３個の炭素原子を有し場合によりフ
    ェニル置換されたアルキル基を表わし、前記フェニル核
    がハロゲン原子あるいはメチルまたはメトキシ基により
    置換されていることができる一般式 I の化合物を製造
    するために、一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） 〔式中、 Ａ、ＢおよびＲ＿１は請求項（１）〜（６）のいずれか
    一項に記載の通りであり、 基Ｒ＿２＿ｇまたはＲ＿３＿ｇの１つは式、▲数式、化
    学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿５は請求項（１）〜（６）のいずれか一項
    に記載の通りである） の基を表わし、 他の基Ｒ＿２＿ｇまたはＲ＿３＿ｇは水素原子を表わす
    〕のアミンを一般式、 Ｙ＿２−Ｒ＿４″′（Ｘ I ） （式中、 Ｒ＿４′″は１〜３個の炭素原子を有し場合によりフェ
    ニル置換されたアルキル基を表 わし、上記フェニル環はハロゲン原子によ りあるいはメチルまたはメトキシ基により 置換されていることができ、 Ｙ＿２は隣接炭素原子の水素原子とともに 酸素原子を表わす） のアルデヒドで還元的にアミノ化する、 次いで望むならば少くとも１つのキラル中心を含む得ら
    れた一般式 I の化合物をその鏡像体に分割し、または
    、 得られた一般式 I の化合物を有機または無機酸でその
    酸付加塩、殊にその生理学的に許容できる酸付加塩に転
    化する、 ことを特徴とする方法。
13. （１３）反応が溶媒中で行なわれることを特徴とする、
    請求項（１２）記載の方法。
14. （１４）還元が錯体金属水素化物で、０〜５０℃の温度
    好ましくは室温で行なわれることを特徴とする、請求項
    （１２）ａまたは（１３）に記載の方法。
15. （１５）加水分解開裂が酸の存在下または塩基の存在下
    に行なわれることを特徴とする、請求項（１２）ａまた
    は（１３）記載の方法。
16. （１６）加水分解開裂が０〜１００℃で、好ましくは反
    応混合物の沸騰温度で行なわれることを特徴とする、請
    求項（１５）記載の方法。
17. （１７）接触水素化が０〜８０℃、好ましくは２０〜６
    ０℃の温度で行なわれることを特徴とする、請求項（１
    ２）ｂまたは（１３）記載の方法。
18. （１８）開裂が酸の存在下または塩基の存在下に加水分
    解的に行なわれることを特徴とする、請求項（１２）ｃ
    または（１３）記載の方法。
19. （１９）加水分解開裂が０〜１００℃の温度で、しかし
    好ましくは反応混合物の沸騰温度で行なわれることを特
    徴する、請求項（１２）ｃ、（１３）または（１８）記
    載の方法。
20. （２０）アルキル化が酸結合剤の存在下にアルキル化剤
    で行なわれることを特徴とする、請求項（１２）ｄまた
    は（１３）記載の方法。
21. （２１）アルキル化が０〜１００℃の温度で、好ましく
    は反応混合物の沸騰温度で行なわれることを特徴とする
    、請求項（２０）記載の方法。
22. （２２）アルキル化が非共役カルボニル化合物で、還元
    剤の存在下に行なわれることを特徴とする、請求項（１
    ２）ｄまたは（１３）項記載の方法。
23. （２３）反応が２０〜５０℃の温度で行なわれることを
    特徴とする、請求項（２２）記載の方法。
24. （２４）臭素との反応が０〜５０℃の温度で、好ましく
    は室温で行なわれ、次のチオ尿素との反応が０〜１５０
    ℃の温度で、好ましくは２０〜１００℃の温度で行なわ
    れることを特徴とする、請求項（１２）ｅまたは（１３
    ）記載の方法。
25. （２５）還元が金属水素化物で、０〜５０℃の温度で、
    好ましくは１０〜２５℃の温度で行なわれることを特徴
    とする、請求項（１２）ｆまたは（１３）記載の方法。
26. （２６）還元的アミノ化が０〜５０℃の温度で、好まし
    くは２０〜５０℃の温度で行なわれることを特徴とする
    、請求項（１２）ｇまたは（１３）記載の方法。