JP5540099B2 - ５−ｈｔ４受容体リガンドとしての１，２−ジヒドロ−２−オキソキノリン化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、式 (I)の新規1,2-ジヒドロ-2-オキソキノリン化合物、及びその誘導体、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、N-酸化物、医薬として許容される塩並びにそれらを含む組成物に関する。
Figure 0005540099
本発明はまた、上記新規化合物、及びその誘導体、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、N-酸化物、医薬として許容される塩並びにそれらを含む組成物の調製方法に関する。
本発明の化合物は、5-HT4 受容体活性によって媒介される様々な疾患の治療/予防において有用である。
セロトニン (5-ヒドロキシトリプタミン, 5-HT) 受容体は、中枢及び末梢神経系において確認されるGタンパク質共役型受容体(GPCR) 及びリガンド開口型イオンチャネル(LGIC)のグループである。5-HT受容体ファミリーは、現在7つの主要な以下の分類、5-HT1 ファミリー (例えば、5-HT1A) 、5-HT2 ファミリー (例えば、5-HT2A 及び5-HT2C) 、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6及び5-HT7に分けられ、これらの異なる受容体とセロトニンとの相互作用は多種多様な生理機能と関連している。従って、特定の5-HT 受容体サブタイプを標的とする治療剤の開発に相当な関心が持たれている。
アデニル酸シクラーゼと結合された新規5-ヒドロキシトリプタミン (5-HT) 受容体は、、1988年にDumuisと共同実験者によってマウス胎仔上丘神経細胞において同定された(Dumuis et al., l988a, b)。当該受容体は、Bradley等 (1986)の分類に当てはまらないため、仮称を5-HT4とした。その後、5-HT4 受容体は公認となり(Humphrey et al., 1993) 、多くの種に渡る様々な組織において同定された (Ford & Clarke, 1993を参照されたい)。特に、5-HT4 受容体の性質決定及びそれと相互作用する医薬品の同定は、近年著しく活発に行われていた (例えば、Langlois and Fischmeisterのレビュー, 5-HT4 Receptor Ligands: Applications and New Prospects J. Med. Chem. 2003, 46, 319-344を参照されたい)。
5-HT4 受容体修飾因子 (例えば、アゴニスト及びアンタゴニスト)は、例えば、胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動疾患、非潰瘍性消化不良、機能性胃腸症、過敏性腸症候群、便秘症、胃腸障害、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐症、片頭痛、神経疾患、疼痛、及び例えば心不全及び心不整脈等の循環器疾患等の様々な疾患の治療に有用であることがわかる(Corsi.M et al., Pharmacological analysis of 5-hydroxytryptamine effects on electrically stimulated human isolated urinary bladder, Br.J.Pharmacol. 1991, 104(3), 719-725; Waikar.M.V et al., Evidence for an inhibitory 5-HT4 receptor in urinary bladder of rhesus and Cynomolgus monkeys, Br.J.Pharmacol. 1994, 111(1), 213-218; Anthony P. D. W. Ford et al., The 5-HT4 Receptor, Med. Res. Rev. 1993, 13(6), 633-662; Gary W. Gullikson et al., Gastrointestinal motility responses to the S and R enantiomers of zacopride a 5-HT4 agonist and 5-HT3 antagonist, Drug Dev. Res. 1992, 26(4), 405-417; Kaumann.A.J et al., A 5-HT4-like receptor in human right atrium, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1991, 344(2), 150-159)。
米国特許第5726187号、第7419989号、第7534889号、米国特許出願第20060194842号、第20080207690号及び第20080269211号は、幾つかの5-HT4 受容体化合物を開示する。開示された5-HT4 修飾因子もあるものの、5-HT4 の調節に有用な化合物が依然として求められている。
我々は、5-HT4 受容体修飾因子としての新規且つ強力なリガンドを探求し、今回非常に高い5-HT4 受容体結合性を示す式 (I)の1,2-ジヒドロ-2-オキソキノリン化合物を見出した。従って、本発明の目的は、5-HT4 受容体に影響を受ける様々な疾患の治療/予防における治療剤として有用な化合物を供することである。
本発明は、式 (I)
Figure 0005540099
 （式中、
R1 は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アミド、アミン、シアノ、カルボキシル、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロシクリル基を表し;
R2 は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロシクリルを表し;
R3は、
Figure 0005540099
 を表し、
R4 は、水素、ヒドロキシ、アミン、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロシクリル基を表し;
R5 は、水素、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルを表し;
R6 は、ヘテロアリールを表し;
R7及びR8は、水素、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルを表し;
任意には、R7及びR8は「N」原子とともに、C、O、N、Sから選択される1又は2以上のヘテロ原子を含む4〜9員環を形成することができる）
の新規5-HT4 受容体リガンド化合物、及びその誘導体、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、N-酸化物、医薬として許容される塩、並びにそれらを含む組成物に関する。
本発明は、5-HT4 受容体に関係する様々な疾患の治療/予防における医薬を製造するための式(I) の化合物の治療有効量の使用に関する。
特に、本発明の化合物は、例えば胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動疾患、非潰瘍性消化不良、機能性胃腸症、過敏性腸症候群、便秘症、胃腸障害、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐症、片頭痛、神経疾患、疼痛、及び例えば心不全及び心不整脈等の循環器疾患等の様々な疾患の治療において有用である。
他の態様において、本発明は、少なくとも１つの適した担体、希釈剤、アジュバント又は賦形剤と混合の、少なくとも１つの式(I) の化合物、及びその誘導体、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、N-酸化物並びにそれらの医薬として許容される塩の治療有効量を含む医薬組成物に関する。
他の態様において、本発明はまた、5-HT4 受容体に関係する様々な疾患の医療診断又は治療における使用のための放射標識された式(I)の化合物、及び5-HT4 受容体に関係する様々な疾患の治療において有用な医薬を調製するための放射標識された式(I)の化合物の使用を供する。
他の態様において、本発明は、上記の疾患及び疾病の治療/予防のための医薬を製造するための、少なくとも１つのさらなる活性成分と組み合わせた本発明の化合物の使用に関する。
さらに他の態様において、本発明は、式(I)の化合物を含む組成物及び式(I)の化合物を使用するための方法に関する。
さらに他の態様において、本発明はさらに、式(I)の化合物及びその誘導体、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、N-酸化物並びに医薬として許容される塩の調製方法に関する。
本発明の代表的な化合物は、以下に特定される化合物及びそれらの誘導体、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、N-酸化物並びに医薬として許容されるそれらの塩を含む。本発明は、それらに限定されることを意味するものではない。
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-[1-(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) ピロリジン-3-イル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-ヒドロキシ-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-フェニル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-[(1,4-ジアザトリシクロ[4.3.1.13,8]ウンデカン-4-イル) プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソブチル-6-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-6-クロロ-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-6-ブロモ-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-6-アミノ-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[2-(ピリジン-3-イルメチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[2-(ピリジン-2-イルメチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-(2-メチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-カルボキサミド ;
N-(2-イソプロピル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-カルボキサミド ;
N-(2-ベンジル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) エチル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-(2-ブチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-(2-エチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イルメチル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-(1-ブチルピペリジン-4-イル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-[(1-(ピロリジン-1-イル) トリシクロ[3.3.1.03,7]ノナン-3-イル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-6-ニトロ-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-1-ベンジル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-[(4-(モルホリン-4-イル) シクロヘキシル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-(4-(ピロリジン-1-イル) シクロヘキシル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-(2-メチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-(2-メチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イル)-1-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-(2-メチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イル)-4-ヒドロキシ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[2-(ピリジン-2-イルメチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[2-(ピリジン-2-イルメチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-1-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[2-(ピリジン-2-イルメチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4-ヒドロキシ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-1-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-1-ベンジル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-1-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-1-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-ヒドロキシ-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-1-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-ヒドロキシ-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-ヒドロキシ-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-1-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-ヒドロキシ-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-1-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-ヒドロキシ-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-ヒドロキシ-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-1-ベンジル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-ヒドロキシ-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-フェニル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
N-[(5-フェニル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-1-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-フェニル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-フェニル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(2-メチルベンジル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-1-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-4-ヒドロキシ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-1-ベンジル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-(1-フェネチルピペリジン-4-イル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(1-(ピロリジン-1-イル) トリシクロ[3.3.1.03,7]ノナン-3-イル]-1-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(1-(ピロリジン-1-イル) トリシクロ[3.3.1.03,7]ノナン-3-イル]-1-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(1-(ピロリジン-1-イル) トリシクロ[3.3.1.03,7]ノナン-3-イル]-1-ベンジル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(1-(ピロリジン-1-イル) トリシクロ[3.3.1.03,7]ノナン-3-イル]--4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(1-(ピロリジン-1-イル) トリシクロ[3.3.1.03,7]ノナン-3-イル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(1-(ピロリジン-1-イル) トリシクロ[3.3.1.03,7]ノナン-3-イル]-1-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(1-(ピロリジン-1-イル) トリシクロ[3.3.1.03,7]ノナン-3-イル]-1-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-(2-メチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イルメチル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-(2-メチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イルメチル)-1-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-(2-メチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イルメチル)-1-ベンジル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-(2-メチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イルメチル)-4-ヒドロキシ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-(2-メチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イルメチル)-1-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-(2-エチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イルメチル)-1-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-メトキシ-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド及び
N-[(5-ブトキシ-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド。
特に明記しない限り、本願明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、次の意味を有する。
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
用語「アルキル」とは、炭素及び水素原子のみから成る直鎖又は分岐の炭化水素基であって、不飽和を含まず、１〜８個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合されるものを意味する。「アルキル」基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル等が挙げられる。
用語「アルケニル」とは、直鎖又は分岐の脂肪族炭化水素基であって、2〜10個の炭素原子を含み、炭素−炭素二重結合を含むものを意味する。「アルケニル」基の例としては、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル (アリル)、イソ-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル等が挙げられる。
用語「アルキニル」とは、直鎖又は分岐ヒドロカルボニル基であって、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合及び2〜10個の炭素原子を有するものを意味する。「アルキニル」基の例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。
用語「アルコキシ」とは、分子の残りの部分へ酸素結合を介して結合されたアルキル基を意味する。「アルコキシ」基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ等が挙げられる。
用語「シクロアルキル」とは、非芳香族単環又は多環系であって、3〜12個の炭素原子を有するもの意味する。「シクロアルキル」基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロオエンチル等が挙げられる。
用語「ハロアルキル」とは、直鎖又は分岐鎖アルキル基であって、1〜3個の炭素原子を含むものを意味する。「ハロアルキル」基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル等が挙げられる。
用語「ハロアルコキシ」とは、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基であって、1〜3個の炭素原子を含むものを意味する。「ハロアルコキシ」基の例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ等が挙げられる。
用語「アリール」とは、シンプルな芳香族環由来の任意の官能基又は置換基を意味する。「アリール」基の例としては、フェニル、ナフチル、チオフェニル、インドリル等が挙げられる。
用語「アラルキル」とは、アルキル基に直接結合されたアラルキル環ラジカルを意味する。
用語「ヘテロアリール」とは、環の一部に、炭素に加えて、例えば硫黄、酸素又は窒素等の原子を含む環構造を含む有機化合物を意味する。これらのさらなる原子は、環において複数繰り返されてよい。これらの環は、シンプルな芳香族環又は非芳香族環とすることができる。「ヘテロアリール」基の例としては、ピリジン、ピリミジン、ベンゾチオフェン、フリル、ジオキサラニル（dioxalanyl）、ピロリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル等が挙げられる。
用語「ヘテロアラルキル」とは、アルキル基に直接結合されたヘテロアリール環ラジカルを意味する。
用語「ヘテロシクリル」とは、環構造が1〜3個のヘテロ原子を含む3〜12員環を意味し、これら原子がさらに環内に複数存在してよい。「ヘテロシクリル」基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル等が挙げられる。
以下の基は、置換されていても又は非置換でもよく、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルである。任意には、これらの基における置換基は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオ、オキソ、カルボキシル、アミン、アミド、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル又はハロアルコキシから成る群から選択することができる。
用語「立体異性体」は、空間内の配向性のみが異なる個々の分子のあるゆる異性体を包括的に表す用語である。この用語は、鏡像異性体 (エナンチオマー)、幾何 (シス・トランス) 異性体及び互いに鏡像ではない１つ以上のキラル中心を有する化合物の異性体(ジアステレオマー) を含む。
用語「プロドラッグ」は、インビボ（in vivo）の生理的条件下において、酵素、胃酸等の作用(例えば、酵素酸化、還元及び/又は加水分解)によって、直接又は間接的に本明細書に記載される化合物に転換可能な化合物の意味で使用される。
用語「溶媒和物」とは、本発明の化合物と溶媒分子との分子複合体を表すために使用される。溶媒和物の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド(DMSO) 、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン又はそれらの混合物と結合した本発明の化合物を含むがそれらに限定されない。
用語「水和物」とは、前記溶媒が水である場合に使用することができる。それは特に本発明において、1つの溶媒分子が本発明の化合物の1分子と結合され得る、例えば１水和物等を意図する。さらに本発明においてそれは、特に、1以上の溶媒分子が本発明の化合物の1分子と結合され得る、例えば二水和物等を意図する。さらにそれは、特に、本発明において1未満の溶媒分子が本発明の化合物の１分子と結合され得る、例えば半水和物等を意図する。さらに、本発明の溶媒和物は、本願の化合物の無水和物形態の生物学的有効性を有する本発明の化合物の溶媒和物を意図する。
用語「互変異性体」とは、容易に相互転換できる化合物の平衡状態の異性体を含む。例としては、エノール-ケト互変異性体を含む。
用語「多形」とは、化学的に同一構造である化合物の結晶学的に異なる形態を含む。
用語「代謝物」とは、代謝によって生成される物質を意味する。
用語「誘導体」とは、1又は2以上の官能基を変換するシンプルな化学的方法、例えば酸化、水素化、アルキル化、エステル化、ハロゲン化等によって、式(I)の化合物、及びその互変異性体、立体異性体、多形、溶媒和物、水和物、N-酸化物及び医薬として許容されるそれらの塩から得られる化合物を意味する。
用語「治療すること」、「治療する」又は「治療」とは、例えば予防手段、予防方法及び対症療法等のあらゆる意味を包含する。
用語「医薬として許容される塩」とは、哺乳類に処理された、製剤を含む他の成分と、化学的及び/又は毒物学的に両立し得る成分又は組成物を示す。
用語「治療有効量」とは、「(i) 特定の疾患、疾病又は障害を治療又は予防する、(ii) 特定の疾患、疾病又は障害の1又は2以上の症状を軽減、改善又は除去する、(iii) 本明細書に記載の特定疾患、疾病又は障害の1又は2以上の症状の発症を予防又は遅延する、本発明の化合物の量」と定義される。
用語「修飾因子」とは、受容体活性の制御に直接又は間接的に作用する化合物、アゴニスト、アンタゴニスト、リガンド、基質及び酵素を意味する。
市販試薬はさらなる精製なしに利用した。室温は、25〜30℃を意味する。IRは、KBrを使用して固体状態で測定した。特に明記しない限り、ESI条件を使用して全質量スペクトルを行った。1H-NMRスペクトルをBruker機器上で400 MHzで記録した。重水素化クロロホルム (99.8 % D) を溶媒として使用した。TMSを内部標準試料として使用した。化学シフト値を百万分率 (δ) 値で表す。次の略語をNMRシグナルの多重度に関して使用する：s=一重線、bs=広範な一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、qui=五重線、h=七重線（heptet）、dd=二重の二重線、dt=二重の三重線、tt=三重の三重線、m=多重線。クロマトグラフィーとは、100〜200メッシュのシリカゲルを使用して窒素圧(フラッシュクロマトグラフィー) 条件下で行われるカラムクロマトグラフィーを意味する。
本発明の化合物は、上記疾病の治療 / 予防のために使用される他の治療剤又は治療手段と組み合わせて使用することができる。このような薬剤又は手段としては、5-HT3 受容体、5-HT6 受容体、プロトンポンプ阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、三環系抗うつ薬、コレシストキニン受容体、モチリン受容体、一酸化窒素合成酵素阻害薬、GABAB受容体アゴニスト又は修飾因子、ニューロキニン受容体、カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体、刺激性緩下剤、浸透圧緩下剤、便軟下剤、食物繊維補助剤、制酸薬、GI弛緩薬、ロペラミド、ジフェノキシラート、抗ガス化合物、制吐ドーパミンD2アンタゴニスト、マスト細胞安定化剤、DPP IV阻害薬、コリンエステラーゼ阻害薬、α2-アドレナリン受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、M1 ムスカリン受容体アゴニスト、アロステリック修飾因子、ヒスタミンH2 受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH3 受容体アンタゴニスト、キサンチン誘導体、カルシウムチャネル遮断薬、プロスタグランジン類似体、オピオイド鎮痛薬、ソマトスタチン類似体又はC1チャネル活性化剤が挙げられる。
本発明の組み合わせにおいて、本発明の化合物及び上記の組み合わせパートナーは、別々に (例えば、パーツのキット) 又は一医薬組成物 (例えば、カプセル又は錠剤) で一緒に投与することができる。さらに、本発明の組み合わせの一成分の投与を、組合わせの他の成分の投与の前に、同時に、又は後に行うことが出来る。本発明の化合物及び1又は2以上のさらなる活性成分が別々の製剤中に存在する場合、これらの別々の製剤を同時に又は連続して投与することができる。
上記の疾患及び疾病の治療又は予防のために、本発明の化合物は、例えばA βペプチド又はその誘導体による免疫化又は抗A βペプチド抗体の投与等の免疫学的手法と組合わせて使用することができる。
従って、本発明は、前記疾患及び疾病の治療又は予防用医薬の製造のための、少なくとも１つのさらなる活性成分と組合わせた本発明の化合物の使用に関する。
水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、ヨウ素、フッ素、臭素及び塩素の同位元素を含む多数の放射性同位元素は、容易に入手可能である。例えば、2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、123I、124I、125I、131I、 18F、75Br、76Br、77Br、82Br及び36Clである。
一般式(I) の化合物は、有機化学分野で周知の標準技術を使用することによって放射標識することができる。あるいは、式(I) の化合物を、式(I) の化合物の合成で使用される出発原料の１つ又は中間体の中の置換基として放射性同位元素で放射標識することができる。例えば、Arthur Murry III, D. Lloyd Williams; Organic Synthesis with Isotopes, vol. I and II, Interscience Publishers Inc., N.Y. (1958) and Melvin Calvin et al. Isotopic Carbon John Wiley and Sons Inc., N.Y.(1949)を参照されたい。
放射標識化合物の合成は、放射標識プローブ化合物の注文合成を専門にする放射性同位元素供給者、例えばAmersham Corporation, Arlington Heights, IL; Cambrige Isotopes Laboratories, Inc. Andover, MA; Wizard Laboratories, West Sacramento, CA; ChemSyn Laboratories, Lexena, KS; American Radiolabeled Chemicals, Inc. & St.Louis, MO等によって便利に行うことができる。
式(I)の化合物の放射標識類似体は、5-HT4 受容体リガンドが関与していると思われる様々な疾患分野における5-HT4 受容体リガンドの役割を評価する臨床研究において、使用することができる。
放射標識された式(I)の化合物は、治療及び医療診断用造影剤及びバイオマーカーとして有用である。これらの放射標識化合物はまた、5-HT4 の機能及び活性を研究するための薬理学的手段として有用である。例えば、SPECT (単一光子放射型化合物断層撮影法) 及びPET (ポジトロン放出断層撮影法) において同位体標識化合物は特に有用である。
医薬組成物
治療において式(I)の化合物を使用するために、通常、標準的な医薬慣習に従って当該化合物を医薬組成物に製剤する。
本発明の医薬組成物は、1又は2以上の医薬的に許容される担体を使用して通常の方法で製剤することができる。従って、本発明の活性化合物は、経口、頬側、鼻腔内、非経口(例えば、静脈内、筋肉内又は皮下) 又は直腸投与、又は吸入又は吹送による投与に適した形態用に製剤することができる。
経口投与のために、医薬組成物を、例えば、医薬的に許容される賦形剤、例えば結合剤(例えば、アルファ化でんぷん、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース); 賦形剤 (例えば、ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸カルシウム); 潤滑剤 (例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ); 崩壊剤 (例えば、ポテトデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム); 又は 湿潤剤 (例えば、ラウリル硫酸ナトリウム) 等で従来の方法によって調製される錠剤又はカプセルの形態とすることができる。錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコーティングすることができる。経口投与のための液体製剤は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁液の形態とすることができる、又は使用前の水又は他の適したビヒクルとの構成用の乾燥生成物として呈される。これらの液体製剤は、医薬的に許容される添加剤、例えば懸濁剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水素化食用脂); 乳化剤 (例えば、レシチン又はアカシア); 非水性ビヒクル (例えば、アーモンドオイル、オイルエステル又はエチルアルコール) 及び保存剤(例えば、メチル又はプロピルp-ヒドロキシ安息香酸又はソルビン酸) 等とともに従来の方法によって調製することができる。
頬側投与のために、組成物は通常の方法で製剤される錠剤又はトローチ剤の形態とすることができる。
本発明の活性化合物は、非経口投与のために、従来のカテーテル技術又は点滴の使用を含む注射によって製剤することができる。注射用製剤は、例えば、アンプル又は多回投与用容器中の、添加保存剤との単位用量形態とすることができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又は乳濁液のような形態とすることができ、例えば懸濁剤、安定化剤及び/又は分散剤等の製剤化剤（formulating agent）を含んでよい。あるいは、活性成分は使用前に例えば、ピロゲン非含有の無菌水等の適したビヒクルとの再構成のための粉体形態とすることができる。
本発明の活性化合物は、例えば坐薬又は停留浣腸、例えば、ココアバター又は他のグリセリド等の従来の坐薬基材等を含む直腸組成物に製剤することもまたできる。
鼻腔内投与又は吸入投与のために、本発明の活性化合物は、加圧容器又は噴霧器由来のエアロゾルスプレー形態で、あるいは吸入器又は吹送器を使用したカプセルから便利に送達される。加圧エアロゾルの場合、適した噴霧剤は、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素等又は他の適したガスであり、その用量単位は、一定量を送達するために供する弁によって決定することができる。加圧容器又は噴霧器用医薬は、活性化合物の溶液又は懸濁液を含むことができ、一方カプセル用医薬は、好ましくは粉体形態とすべきである。吸入器又は吹送器での使用のためのカプセル及び薬包 (例えば、ゼラチンから作成される)は、本発明の化合物と例えばラクトース又はデンプン等の適した粉体基剤との粉体混合物を含んで製剤することができる。
平均的な成人における前記疾病 (例えば、片頭痛) の治療用エアロゾル製剤は、好ましくは各定量用量又はエアロゾルの「ひと吹き（puff）」が20 μg〜1000 μgの本発明の化合物を含むように調整される。エアロゾルでの一日用量全体は、100 μg〜10 mgの範囲内となる。投与は、例えば、各回1、2又は3用量の投与を一日複数回、例えば、2、3、4又は8回とすることができる。
上記の一般式(I) の化合物又はその誘導体の有効量は、従来の医薬補助剤、担体及び添加剤とともに、医薬を生成するために使用することができる。
このような治療は、多項選択、例えば、有利な効果を最大にする又は薬理学の既知の原理により本願の薬剤の可能性のある副作用を最小にするために、２つの両立し得る化合物を同時に単一用量形態で投与する又は各化合物を別々の用量で個々に投与する工程、あるいは必要であればそれらを一定間隔で又は別々に投与する工程等を含む。
活性化合物の投与量は、例えば投与経路、患者の年齢及び体重、治療対象の疾患の性質及び重症度及び同様の要因等に従って変更することができる。従って、一般式(I) の化合物の薬理学的有効量への本明細書中の任意の言及は、前記要因に言及している。前記疾病の治療のための平均成人への経口、非経口、経鼻又は頬側投与のための本発明の活性化合物の提案される投与量は、単位用量あたり活性成分0.1〜200 mgであり、例えば、１日1〜4回投与することができる。
本発明は、5-HT4 受容体に関係する様々な疾患の治療/予防に有用である化合物及びその医薬製剤を供する。
調製方法
式(I)の化合物は、以下に示すスキーム Iに従って調製することができる。
Figure 0005540099
 本発明の方法は、式(I)の化合物を得るのに適した溶媒を使用した、式(59)のエステル化合物のアミン化合物との反応を含み、置換基はすべて前記の通りである。
前記反応で使用される溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等又はそれらの混合物から成る群から選択され、好ましくはトルエンを使用する。塩基は、前記反応において使用されても使用されなくても良い。塩基を使用する場合、上記反応の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及びアンモニア水から成る群から選択される。塩基の非存在下で、反応の継続時間は、1〜5時間、好ましくは2〜3時間とすることができる。塩基の存在下で、反応の継続時間は、15〜20時間、好ましくは16〜19時間とすることができる。
式(59) の化合物は、調製10で記載されるように合成される。アミン化合物は、調製1〜9で記載される実験手順によって調製される。
本発明の調製の前記方法によって得られる化合物は、例えば酸化、還元、保護、脱保護、転位反応、ハロゲン化、水酸化、アルキル化、アルキルチオール化、脱メチル化、O-アルキル化、O-アシル化、N-アルキル化、N-アルケニル化、N-アシル化、N-シアン化、N-スルホニル化、遷移金属を使用したカップリング反応等の周知の反応を使用したさらなる化学修飾によって本発明の他の化合物に転換できる。
必要であれば、任意の1又は2以上の次の工程を実施できる。
i) 式 (I)の化合物を式 (I)の他の化合物に転換する工程
ii)いずれかの保護基を除去する工程; 又は
iii)医薬として許容される塩、溶媒和物又はそれらのプロドラッグを形成する工程。
工程 (i) は、例えばエピマー化、酸化、還元、アルキル化、及び求核又は求電子芳香族置換及びエステル加水分解又はアミド結合形成等の従来の転換方法を使用して行うことができる。
工程 (ii)において、保護基及びその除去手段の例は、T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis ' (J. Wiley and Sons, 1991) に見られる。適したアミン保護基は、スルホニル (例えば、トシル)、アシル (例えば、アセチル、2',2',2'-トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はt-ブトキシカルボニル) 及びアリールアルキル (例えば、ベンジル) を含み、必要に応じてそれらは加水分解 (例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸等の酸を使用した) 又は環元的に (例えば、ベンジル基の水素化分解又は酢酸中での亜鉛を使用した2',2',2'-トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去) によって除去できる。他の適したアミン保護基は、トリフルオロアセチルを含み、塩基触媒加水分解又は固相樹脂結合ベンジル基、例えばMerrifield 樹脂結合2,6-ジメトキシベンジル基 (Ellman linker) 等によって、又は、例えばトリフルオロ酢酸での酸触媒加水分解によって除去できる。
工程(iii)において、医薬として許容される塩は、詳述した適する酸又は酸誘導体との反応によって、通常調製することができる。溶媒和物は適する溶媒で処理するこができ、プロドラッグはアルキル化、エステル化等のさらなる化学転換によって調製することができる。
特定の式(I)の化合物は、立体異性体形態(例えば、ジアステレオマー及びエナンチオマー) で存在することができ、本発明はこれらの立体異性体それぞれ及びラセミ体を含むそれらの混合物にまで及ぶ。異なる立体異性体は、ジアステレオ異性体分離といった分割等の通常の方法によって互いに単離することができ、任意の所定の異性体は、立体特異又は不斉合成によって得られる。本発明はまた、互変異性体及びその混合物にまで及ぶ。
一般的に立体異性体は、それ自体周知の光学活性異性体に分離されるラセミ体として得られる。不斉炭素原子を有する一般式(I)の化合物の場合、本発明は、D型、L型及びD、L型の混合に関し、多数の不斉炭素原子を含む一般式(I) の化合物の場合、ジアステレオ異性体が形成され、本発明はこれらの立体異性体のそれぞれ及びラセミ体を含むそれらの混合物にまで及ぶ。不斉炭素を有し一般にラセミ体として得られる一般式(I) のそれらの化合物は、通常の方法によって互いに分離することができる、又は任意の所定の異性体は、立体特異的又は不斉合成によって得られる。しかしながら、出発原料由来の光学活性化合物、同様に最終化合物として得られる光学活性鏡像異性又はジアステレオ異性化合物を利用することもまた可能である。
一般式(I)の化合物の立体異性体は、以下に示される1又は2以上の方法によって調製することができる。
i) 1又は2以上の試薬をそれらの光学活性形態で使用することができる。
ii) 光学的に純粋な触媒又はキラル配位子を有する金属触媒を還元方法において利用することができる。金属触媒は、ロジウム、ルテニウム、インジウム等とすることができる。キラル配位子は、好ましくはキラルホスフィンとすることができる (Principles of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311-316)。
iii) 立体異性体の混合物は、例えばジアステレオマー塩をキラル酸又はキラルアミン又はキラルアミノアルコール、キラルアミノ酸で形成する等の従来の方法によって分解することができる。続いて生じたジアステレオマーの混合物を、例えば分別再結晶、クロマトグラフィー等の方法によって分離することができ、誘導体の加水分解又は中和反応による光学活性生成物を単離するさらなる工程が続く(Jacques et. al., “Enantiomers, Racemates and Resolution”, Wiley Interscience, 1981)。
iv) 立体異性体の混合物を、例えば微生物分解等の従来の方法によって、キラル酸又はキラル塩基で形成されたジアステレオマー塩を分解することができる。
利用することができるキラル酸は、酒石酸、マンデル酸、乳酸、カンファースルホン酸、アミノ酸等とすることができる。利用できるキラル塩基は、キナアルカロイド、ブルシン又は例えばリジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸等とすることができる。幾何異性を含む一般式(I) の化合物の場合、本発明は、これらの幾何異性体の全てに関する。
適した医薬として許容される塩は、当業者に明らかであり、例えば、J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19等に記載の、例えば無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸又はリン酸及び有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、りんご酸、酒石酸、安息香酸、p-トルイル酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸で形成された酸付加塩を含む。本発明は、その範囲内で、あらゆる可能性のある化学量論及び非化学量論形態を含む。
本発明の一部を形成する医薬として許容される塩は、式(I) の化合物を、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、水酸化カルシウム、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化マグネシウム、塩化マグネシウム等の塩基の1〜6個の等価物で処理することによって調製することができる。例えば水、アセトン、エーテル、THF、メタノール、エタノール、t-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、イソプロピルエーテル又はそれらの混合物等の溶媒を使用することができる。
式(I)の化合物は、結晶性又は非晶質形態で調製することができ、結晶の場合、任意には、例えば、水和物等の溶媒和物とすることができる。本発明は、その範囲内で化学量論溶媒和物 (例えば、水和物) 及び可変量の溶媒(例えば、水) を含む化合物を含む。
本発明の一部を形成する一般式(I) の化合物の様々な多形は、異なる条件下の式(I) の化合物の結晶化によって調製することができる。例えば、再結晶化に一般的に使用される異なる溶媒又はそれらの混合物、異なる温度での結晶化、非常に急速な冷却から非常にゆっくりな冷却までの結晶化中の様々なモードを使用する。多形は、過熱又は融解後の化合物の徐冷却又は急速な冷却によってもまた得られる。多形の存在は、固体プローブNMR分光法、IR分光法、示差走査熱量測定、粉体X線回折又はそのような他の技術によって測定することができる。
本発明の一部を形成する式(I)の化合物の医薬的に許容される溶媒和物は、例えば式(I)の化合物を溶媒、例えば水、メタノール、エタノール等、例えばアセトン-水、ジオキサン-水、N,N-ジメチルホルムアミド-水等の溶媒の混合物、好ましくは水の中に溶解する方法、及び異なる結晶化技術を使用して再結晶化する方法等の従来の方法によって調製することができる。
本願のプロドラッグは、周知の方法を使用して式(I)の化合物から調製することができる。適したプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の手順は、例えば、Design of prodrugs (1985); Wihnan, Biochem Soc. Trans.1986, 14, 375-82; Stella et al., Prodrugs: A chemical approach to targeted drug delivery in directed drug delivery, 1985, 247-67に記載され、各々その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
式(I)の化合物の互変異性体は、周知の方法を使用することによって調製できる。適した互変異性体の調製の手順は、例えば、Smith MB, March J (2001). Advanced Organic Chemistry (5th ed.) New York: Wiley Interscience. pp.1218-1223 and Katritzky AR, Elguero J, et al. (1976). The Tautomerism of heterocycles. New York: Academic Pressに記載される。
式(I)の化合物のN-酸化物は、周知の方法を使用することによって調製できる。適したN-酸化物の調製の手順は、March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure Michael B. Smith, Jerry March Wiley-Interscience, 5th edition, 2001に記載される。
式(I)の化合物の水和物は、周知の方法を使用することによって調製できる。
幾何異性を含む一般式(I) の化合物の場合、本発明はこれらの幾何異性体の全てに関する。
本発明の新規化合物を適した物質を使用して次の手順に従って調製し、さらに以下の具体例によって例証する。最も好適な本発明の化合物は、特にこれらの実施例に記載する任意のもの又はそれら全てである。しかしながら、これらの化合物のみが、本発明を形成すると解釈されるべきでなく、当該化合物の任意の組み合わせ又はそれらの部分自体も本発明に属する。以下の実施例は、本発明の化合物の調製に関してさらに詳細に説明する。当業者は、これらの化合物の調製のために、以下の調製手順の条件及び方法に周知の変更を加えることができることと容易に理解するであろう。
調製 1:式(8) の化合物の調製
Figure 0005540099
 工程 (i):式(2) の化合物の調製
メタンスルホン酸 (125 グラム)中の式(1) の化合物(R4 = H) (20.0 グラム, 133.1 mmol) の撹拌溶液へアジ化ナトリウム (9.0 グラム, 39.8 mmol)を2時間に渡って徐々に添加した。添加中、温度を20〜25 ℃に維持した。添加を完了した後、2時間窒素放出を中止した。室温でさらに1時間撹拌の後、反応溶液を100 mLの水で希釈した。外部冷却なしに、過剰の50 %水酸化カリウム溶液を徐々に慎重に添加した。発熱性反応により、エーテルで一度抽出し、溶液を得た。水層を濃縮塩酸で酸性化した。沈殿有機酸をろ過によって回収し、50 mLの蒸留水で5回洗浄し、続いて真空乾燥器中で五酸化リン上で乾燥し、式(2) の化合物(R4 = H) を得た(17.9 グラム)。収率：81 %。
融点: 196〜198 ℃。
Figure 0005540099
工程 (ii):式(3) の化合物の調製
ジクロロエタン (50 mL)中の式(2) の化合物 (R4 = H) (5 グラム, 30.0 mmol) の撹拌溶液に、トリエチルアミン (8.3 mL, 60.0 mmol)を、続いてジフェニルホスホリルアジド (7.1 mL, 33 mmol) を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、続いて2 時間還流した。ベンジルアルコール(5.2 mL, 49.9 mmol)を添加し、さらに5 時間還流した。反応混合物をクロロホルム及び水性炭酸水素ナトリウム溶液で希釈した。2層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。それをフラッシュシリカゲルカラムによって精製し、式(3) の化合物を得た(R4 = H) (3.24 グラム)。収率：40 %。
Figure 0005540099
工程 (iii):式(4) の化合物の調製
0 ℃で冷却した四塩炭素 (47 mL) 中の式(3) の化合物(R4 = H) (3.2 グラム, 11.8 mmol) の撹拌溶液に、橙色が持続するまで四塩炭素 (5% w/v) の臭素溶液を添加した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗反応混合物を得た。それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、式(4) の化合物(R4 = H) (3.4 グラム)及び式(5) の化合物(R4 = H) (1.32 グラム)を得た。
Figure 0005540099
工程 (iv):式(5) の化合物の調製
0 ℃に冷却したイソプロパノール (10 mL)中の式(4) の化合物 (R4 = H) (6.5 グラム, 18.5 mmol) の撹拌溶液に、イソプロパノール (74 mL) 中の乾燥塩酸塩の溶液を添加した。反応混合物を16時間室温で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、未精製の塊を得た。それをエーテルで粉砕（triturated）し、式(5) の化合物を得た (R4 = H) (2.4 グラム)、収率：60 %。
Figure 0005540099
工程 (v): 式(6) の化合物の調製
0 ℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン(42 mL)中の式(5) の化合物 (R4 = H) (4.55 グラム, 21 mmol) の撹拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム溶液(テトラヒドロフラン中1M, 31.5 mL, 31.5 mmol) を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水 (1.2 mL) 、水性水酸化ナトリウム(15%, 1.23 mL) 及び水 (3.5 mL) を順に添加することによって急冷した。反応混合物を小さなセライトパッドを通してろ過し、無水硫酸ナトリウム上でろ液を乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、式(6)の化合物を得た(R4 = H) (2.125 グラム)。収率：74 %。
Figure 0005540099
工程 (vi):式(7) の化合物の調製
0 ℃に冷却したメタノール (31 mL)中の式(6) の化合物 (R4 = H) (2.1 グラム, 15.4 mmol) の撹拌溶液に、アクリロニトリル(1 mL, 15.4 mmol) を添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、16 時間撹拌した。反応完了時に、揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、式(7) の化合物を得た(R4 = H) (2.12 グラム)。収率：:73 %。
Figure 0005540099
工程 (vii): 式(8) の化合物の調製
メタノール性アンモニア (7M, 44 mL)中の式(7) の化合物(R4 = H) (2.1 グラム, 11.04 mmol) の撹拌溶液に、ラネーニッケル (40 wt%, 0.84 グラム) を添加した。水素雰囲気(バルーン圧) 下で16 時間、反応混合物を撹拌した。反応混合物をセライトを介してろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、式(8) の化合物を得た (R4 = H) (2.14 グラム)。収率：100 %。
Figure 0005540099
調製 2:式(10) の化合物の調製
Figure 0005540099
 工程 (i): 式(9) の化合物の調製
アセトニトリル (43 mL)中の式(6) の化合物(R4 = H) (0.9 グラム, 6.5 mmol)、炭酸カリウム(1.2 グラム, 9.18 mmol) 及びヨウ化テトラブチルアンモニウム (242 mg, 0.65 mmol) の撹拌混合物に、クロロアセトニトリル (0.48 mL, 7.78 mmol) を添加した。反応混合物を5 時間還流した。揮発性物質を除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合された有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒減圧下でを除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、式(9) の化合物を得た(R4 = H) (0.92 グラム)。収率：80 %。
Figure 0005540099
工程 (ii): 式(10) の化合物の調製
0 ℃で冷却した乾燥テトラヒドロフラン (10 mL)中の式(9) の化合物 (R4 = H) (919 mg, 5.2 mmol) の撹拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム (テトラヒドロフラン中に1M, 7.8 mL) を添加した。反応物を室温まで徐々に温め、30分間撹拌した。反応物を氷断片を添加して急冷し、小さなセライトパッドを介してろ過した。ろ液を蒸発乾燥させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、式(10) の化合物を得た(R4 = H) (0.61 グラム)。収率：64 %。
Figure 0005540099
調製 3: 式(23) の化合物の調製
Figure 0005540099
工程 (i): 式(11) の化合物の調製
アダマンタノン (50 グラム, 333 mmol) を硝酸 (98%, 440 mL)に、氷浴温度で撹拌しながら15 分間添加した。反応混合物を室温で72時間撹拌し、続いてほぼ二酸化窒素が蒸発するまで60℃で2時間加熱した。過剰の硝酸を減圧下で蒸留した。淡黄色の油が冷却で凝固した。反応混合物を水 (200 mL) 及び濃縮硫酸 (75 mL) で希釈した。得られた透明黄色溶液をフード中の水蒸気浴上で1時間加熱した。温めながら反応混合物を30%の水性水酸化ナトリウム溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。抽出物は結合され、ブライン溶液で洗浄し、真空内で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン(15 mL)中に溶解し、沈渣が形成されなくなるまでヘキサンを添加した。固体物質をろ過によって単離し、真空下で乾燥し、式(11) の化合物を得た(40.9 グラム)。収率：74 %。
融解範囲: 278.8〜300 ℃;
Figure 0005540099
工程 (ii):式(12) の化合物の調製
ベンゼン(365 mL)中の式(11) の化合物(20.0 グラム, 120.3 mmol) の撹拌溶液に、室温で40分間でトリフルオロメタンスルホン酸 (10.7 mL, 60.2 mmol) を添加した。室温で5分間反応混合物を撹拌した後、4 時間還流した。反応混合物を0 ℃まで冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウム (150 mL) を30分間で添加した。2層を分離し、水層をエーテルで抽出し、結合された有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発し、式(12) の化合物を白色固体として得た(21.2 グラム)。収率：78 %。
融解範囲: 53.8〜60.9 ℃;
Figure 0005540099
工程 (iii):式(13) の化合物の調製
式(13) の化合物を、式(12) の化合物を使用して、調製1の工程 (i)で言及した同一手順に従って調製する。
Figure 0005540099
工程 (iv):式(14) の化合物の調製
式(14) の化合物を、調製1の工程 (ii)において言及した同一手順に従って、式(13)の化合物を使用することによって調製する。
Figure 0005540099
工程 (v): 式(15) の化合物の調製
式(15) の化合物を、調製 1の工程 (iii)で言及した同一手順に従って、式(14) の化合物を使用することによって調製する。
Figure 0005540099
工程 (vi):式(16) の化合物の調製
塩酸塩としての式(16) の化合物を、調製 1の工程 (iv)で言及した同一手順に従って、式(15) の化合物を使用することによって調製する。
Figure 0005540099
工程 (vii): 式(17) の化合物の調製
式(17) の化合物を、調製1の工程 (v)で言及した同一手順に従って、式(16) の化合物を使用することによって調製する。
Figure 0005540099
工程 (viii): 式(18) の化合物の調製
0 ℃に冷却したジクロロメタン(20 mL)中の式(17) の化合物 (1.3グラム, 6.1 mmol) の撹拌溶液に、トリエチルアミン (1.1 mL, 7.9 mmol) 及びBoc 無水物(1.46 グラム, 6.7 mmol) を添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、16 時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、未精製の塊をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、式(18) の化合物を得た(1.3 グラム)。収率： 68 %。
Figure 0005540099
工程 (ix): 式(19) の化合物の調製
0 ℃に冷却した式(18) の化合物(2.0 グラム, 6.3 mmol)、四塩炭素 (16 mL)、アセトニトリル (16 mL)及び水 (25 mL) の撹拌混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(5.98 グラム, 28 mmol) 及び塩化ルテニウム(III)水和物(0.08 グラム, 0.4 mmol) を添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、3 時間撹拌後、イソプロピルエーテル (100 mL) で希釈し、15分間撹拌し、黒色のRuO2を沈殿させた。続いて反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、層を分離した。有機層を1N水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、未反応の出発原料 (1.4 グラム) を得た。結合水層を濃縮塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。結合された有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、式(19) の化合物を得た (0.6 グラム)。収率：33 %。
Figure 0005540099
工程 (x): 式(20) の化合物の調製
式(20) の化合物を、調製1の工程 (ii)で言及した同一手順に従って、式(19)の化合物を使用することによって調製する。
Figure 0005540099
工程 (xi): 式(21) の化合物の調製
0 ℃に冷却したジクロロメタン (10 mL)中の式(20)の化合物 (0.497 グラム, 1.28 mmol) の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸 (1.28 mL) を添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、2 時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を10 % 水性炭酸水素ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで抽出し、式(21) の化合物を得た(0.35 グラム)。収率： 97 %。
Figure 0005540099
工程 (xii): 式(22) の化合物の調製
式(21) の化合物(170 mg, 0.59 mmol)に、ギ酸 (2 mL)及びホルムアルデヒド (4 mL)を添加し、反応混合物を80 ℃で4 時間撹拌した。反応を水及び飽和炭酸カリウムで急冷し、混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、体積を減少させ、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、式(22) の化合物(R5 = メチル) を得た (200 mg)。収率：定量的。
Figure 0005540099
工程 (xiii): 式(23) の化合物の調製
メタノール (1.6 mL)中の式(22) の化合物 (R5 = メチル) (0.4 グラム, 1.3 mmol) の撹拌溶液に、窒素雰囲気下でPd/C (10%, 0.20 グラム) を添加した。水素ガスで満たした二重層バルーンを適用した。室温で16 時間撹拌した後、反応混合物を小さなセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発し、式(23) の化合物(R5 = メチル) を得た(0.2 グラム)。収率：90 %。
Figure 0005540099
調製 4:式(27) の化合物の調製
Figure 0005540099
 工程 (i): 式(24) の化合物の調製
0℃に冷却したジクロロメタン (47 mL)中の式(17) の化合物 (2.5 グラム, 11.73 mmol) の撹拌溶液に、トリエチルアミン (2.45 mL, 17.6 mmol) 、4-ジメチルアミノピリジン(122 mg. 1.0 mmol) 及び無水酢酸 (1.56 mL, 15.2 mmol) を添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、2 時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。結合された有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去し、式(24) の化合物(3.0 グラム) を得た。収率：100 %。
Figure 0005540099
工程 (ii):式(25) の化合物の調製
式(25) の化合物を、調製3の工程 (ix) で言及した同一手順に従って、式(24) の化合物を使用することによって調製する。
Figure 0005540099
工程 (iii): 式(26) の化合物の調製
室温のアセトニトリル (7 mL)中の式(25)の化合物(400 mg, 1.79 mmol) の撹拌溶液に、ピリジン(0.16 mL, 1.97 mmol) 、Boc 無水物(470 mg, 2.15 mmol)を添加した。1時間後に、固体の重炭酸アンモニウム(230 mg, 2.9 mmol) を添加し、反応混合物を12 時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、式(26) の化合物を得た (250 mg)。収率：63 %。
Figure 0005540099
工程 (iv): 式(27) の化合物の調製
0 ℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン中の式(26) の化合物 (240 mg, 1.08 mmol) の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン中の1Mの水素化リチウムアルミニウム溶液(3.5 mL, 3.5 mmol)を添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、続いて6 時間還流した。反応混合物を0 ℃まで冷却し、氷断片を慎重に添加し、30分間撹拌し、その後小さなセライトパッドを通してろ過した。ろ液を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、式(27) の化合物 (R5 = メチル) を得た(160 mg)。収率：76 %。
Figure 0005540099
調製 5: 式(32) の化合物の調製
Figure 0005540099
工程 (i): 式(29) の化合物の調製
メタンスルホン酸 (12.5 グラム)中の式(28) の化合物 (2.0 グラム, 13.2 mmol) の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム (0.9 グラム, 3.98 mmol) を2 時間で徐々に添加した。添加中、温度を20〜25℃に維持した。添加の完了後、窒素放出を2 時間中止した。室温でさらに1時間撹拌した後、反応溶液を100 mLの水で希釈した。外部冷却なしに、過剰の50%水酸化カリウム溶液を慎重に徐々に添加した。発熱反応によって、酢酸エチルで抽出して溶液を得た。結合された有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、未精製の塊を得た。それをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、式(29) の化合物を得た(1.56 グラム)。収率：71 %。
Figure 0005540099
工程 (ii): 式(30) の化合物の調製
乾燥テトラヒドロフラン (36 mL)中の式(29) の化合物 (1.5 グラム, 9.0 mmol) の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン中のボラン(1M, 18 mL)を添加した。反応混合物を16 時間還流した。反応混合物を0 ℃まで冷却し、1N 塩酸溶液の添加によって急冷した。層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄し、続いて50%水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、1:9のメタノール: クロロホルム系で抽出した。結合された有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、式(30) の化合物を得た (1.16 グラム)。収率：85 %。
Figure 0005540099
工程 (iii): 式(31) の化合物の調製
式(31) の化合物を、調製1の工程 (vi) で言及した同一手順に従って、式(30) の化合物を使用することによって調製する。
Figure 0005540099
工程 (iv): 式(32) の化合物の調製
式(32) の化合物を、調製1の工程 (vi) で言及した同一手順に従って、式(31) の化合物を使用することによって調製する。
Figure 0005540099
調製 6: 式(41) の化合物の調製
Figure 0005540099
 工程 (i): 式(34) の化合物の調製
エーテル中にフレッシュに調製したヨウ化メチルマグネシウム (1M, 253 mL) を、キャノーラを通して 0 ℃のテトラヒドロフラン (195 mL)中の式(33) の化合物(22 グラム, 93.3 mmol)に添加した。0 ℃で0.5時間を撹拌した後、飽和水性塩化アンモニウム溶液を添加することによって、反応混合物を急冷した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。結合した有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、式(34) の化合物を灰色固体として得た(22.4 グラム)。収率：95 %。
融解範囲: 98〜100.4 ℃;
Figure 0005540099
工程 (ii):式(35) の化合物の調製
酢酸 (5.8 mL) とテトラヒドロフラン (29 mL) との混合物中に溶解した式(34) の化合物(6.6 グラム, 27.3 mmol)を、添加漏斗を通して液滴で、氷浴冷却次亜塩素酸ナトリウム溶液(4%, 272 mL)に15分間で添加した。固体ヨウ化テトラブチルアンモニウム (1.0 グラム, 2.7 mmol) を添加し、反応混合物を1.5時間撹拌した。2層を分離し、水層をジイソプロピルエーテルで抽出し、結合した有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノール (14 mL) 中に溶解し、固体の水酸化カリウム(3.0グラム, 54.6 mmol) を添加し、混合物を1時間還流した。減圧下で溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、式(35) の化合物を粘稠性の液体として得た(2.85 グラム)。収率：44 %。
Figure 0005540099
工程 (iii):式(36) の化合物の調製
調製 1で得られた式(35) の化合物(2.8 グラム, 11.66 mmol)、四塩炭素 (24 mL) 、アセトニトリル (24 mL)及び水 (36 mL) の0 ℃に冷却した撹拌混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(11.2 グラム, 52.2 mmol) を、続いて塩化ルテニウム(III)水和物 (0.13 グラム, 0.6 mmol) を添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、2時間撹拌した。反応混合物をイソプロピルエーテル (100 mL) で希釈し、15分間撹拌し、黒色のRuO2を沈殿させた。続いて反応混合物をセライトパッドを介してろ過し、有機層を1N水酸化ナトリウム溶液 (3x25 mL) で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させ、未反応の出発原料を得た (1.32 グラム, 5.5 mmol)。水層を濃縮塩酸で酸性化し、酢酸エチル中で抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、式(36) の化合物を灰色固体として得た (0.9 グラム) 。収率：35 %。
融解範囲: 90〜95.0 ℃。
Figure 0005540099
工程 (iv): 式(37) の化合物の調製
式(37) の化合物を、調製3の工程 (x)で言及した同一手順に従って、式(36) の化合物を使用することによって調製する。
Figure 0005540099
工程 (v): 式(38) の化合物の調製
式(38) の化合物を、調製 3の工程 (xiii) で言及した同一手順に従って、式(37) の化合物を使用することによって調製する。
Figure 0005540099
工程 (vi): 式(39) の化合物の調製
ジメチルホルムアミド (2.5 mL)中の式(38) の化合物の溶液(173 mg, 1.0 mmol)に、無水トリエチルアミン (0.4 mL, 2.9 mmol) を添加し、懸濁液を室温で2 時間撹拌した。1,4-ジブロモブタン (0.17 mL, 1.2 mmol) を添加し、混合物を60 ℃で26 時間加熱した。冷却した混合物に、水 (15 mL) を添加し溶液を酢酸エチルで洗浄した。水相を2N水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。結合有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空内で除去し乾燥し、式(39) の化合物(R5 = ピロリジン-1-イル) を得た (117 mg)。収率：52 %。
Figure 0005540099
工程 (vii): 式(40) の化合物の調製
水酸化ナトリウム(6.3 グラム, 158.0 mmol)、水 (54.0 mL)及び1, 4 ジオキサン (7 mL) の0 ℃の撹拌溶液に、臭素 (3.2 mL, 59.0 mmol) を添加し、5 分間撹拌した。このように形成された次亜臭素酸塩溶液を、1,4-ジオキサン (14 mL)中の式(39) の化合物(R5 = ピロリジン-1-イル) (3.0 グラム, 10.53 mmol) の氷浴温度の撹拌溶液に液滴で添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、1時間撹拌した。反応混合物を0 ℃まで冷却し、5N塩酸で酸性化 (pH 2〜3) し、酢酸エチルで洗浄した。水層を蒸発させ乾燥し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、式(40) の化合物(R5 = ピロリジン-1-イル) を得た (2.27 グラム)。収率：75 %。
Figure 0005540099
工程 (viii): 式(41) の化合物の調製
クロロホルム (21 mL)中の式(40) の化合物(R5 = ピロリジン-1-イル) (3.0 グラム, 10.45 mmol) の撹拌溶液に、濃縮硫酸 (4.2 mL, 78.9 mmol) を、続いて固体アジ化ナトリウム (2.38 g, 36.6 mmol) を反応温度が40 ℃以上に上昇しないように徐々に添加した。添加が完了した後、反応混合物を45 ℃まで温め、2時間撹拌した。反応混合物を0 ℃まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を50 %水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、クロロホルムで抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、水酸化ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、式(41) の化合物(R5 = ピロリジン-1-イル) を灰色固体として得た(2.0 グラム)。収率：76 %。
Figure 0005540099
調製 7: 式(43) の化合物の調製
Figure 0005540099
 乾燥メタノール (6.6 mL)中の2-[(2-ピリジニル )メチル]-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン (42) (1 グラム, 4.6 mmol, 1当量)の撹拌溶液に、窒素下で、エーテル中の1 Mの塩化亜鉛溶液(0.9 mL, 0.9 mmol, 0.2 当量)を添加した。周囲温度で30分間の撹拌後、この混合物を固体ギ酸アンモニウム(3.48 グラム, 55.37 mmol, 11.96 当量) で処理した。周囲温度でのさらなる１時間の撹拌後、固体シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.581 グラム, 9.2 mmol, 2当量) を徐々に添加した。続いて反応を周囲温度で一晩撹拌し、水 (5 mL) の添加によって終了した。急冷した反応物を5M水酸化ナトリウム(10 mL)とクロロホルム (20 mL)に分割した。水層をクロロホルム (20 mL) で抽出し、結合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し濃縮した。これにより、2.97グラムの黄色ガム生成物 (43, R6 = 2-ピリジニル ) が残った。GC-MS分析により、生成物が微量の付随のアルコールとともに、シス及びトランスアミンの90:10の混合物であることが示された。収率：98 %。
Figure 0005540099
調製 8: 式(46) の化合物の調製
Figure 0005540099
 工程 (i): 式(44) の化合物の調製
アセトニトリル (106 mL)中のピペリジン-4-オンの塩酸塩(3.6 グラム, 26.5 mmol)の撹拌溶液に、炭酸セシウム(25.9 グラム, 79.7 mmol) を添加した。30分間の撹拌後、クロロブタン (4.16 mL, 39.85 mmol)、続いてヨウ化ナトリウム (11.96 グラム, 79.7 mmol)を添加した。反応混合物を2時間還流し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で蒸発し乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、式(44) の化合物(R5 = n-ブチル) を得た(2.92 グラム)。収率：71 %。
Figure 0005540099
工程 (ii): 式(45) の化合物の調製
エタノール (85 mL)中の式(44) (R5 = n-ブチル) の化合物 (2.9 グラム, 18.7 mmol)及びピリジン(2.5 mL, 32.1 mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (2.23 グラム, 32.1 mmol) を添加し、2時間還流した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物を水中に溶解し、クロロホルム中の10 % メタノール性アンモニアで抽出した。結合した有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、式(45) (R5 = n-ブチル) のオキシム化合物を得た(2.0 グラム)。収率：63.0 %。
Figure 0005540099
工程 (iii): 式(46) の化合物の調製
n-プロパノール (37 mL)中の式(45) の化合物(R5 = n-ブチル) (1.6 グラム, 9.39 mmol) の撹拌溶液に、ナトリウム金属(2.3 グラム, 100 mmol) を徐々に添加した。反応混合物を1時間還流した。反応混合物をn-プロパノール、水で希釈し、30分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、式(45) のアミン化合物 (R5 = n-ブチル) を得た(1.0 グラム)。収率：68 %。
Figure 0005540099
調製 9: 式(53) の化合物の調製
Figure 0005540099
 工程 (i): 式(48) の化合物の調製
ジクロロメタン (22 mL)中の式(47) の化合物(1.0 グラム, 5.44 mmol) の0 ℃に冷却した撹拌溶液に、ベンジルアミン(0.62 mL, 5.72 mmol)、酢酸 (0.3 mL, 5.44 mmol) を、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.8 グラム, 8.51 mmol) を添加した。反応物を室温まで徐々に温め、7時間撹拌した。反応物を0 ℃まで冷却後、水性炭酸水素ナトリウム溶液の添加によって反応を急冷した。2層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出し、結合した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。それによって得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、式(48) の化合物(1.18 グラム) を得た。収率：79 %。
Figure 0005540099
工程 (ii): 式(49) の化合物の調製
メタノール (16.6 mL)中の式(48) の化合物(1.15 グラム, 4.16 mmol) の撹拌溶液に、10 % Pd/C (345 mg) を添加した。二重層バルーンを介して水素圧を適用し、反応物を16 時間撹拌した。反応物を小さなセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、式(49) の化合物を得た(640 mg)。収率：82 %。
Figure 0005540099
工程 (iii): 式(50) の化合物の調製
0 ℃に冷却したジクロロメタン (13 mL)中の式(49) の化合物 (620 mg, 3.33 mmol) の撹拌溶液に、トリエチルアミン (0.69 mL, 5.0 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(6.5 mg, 0.5 mmol) 及び無水酢酸 (0.35 mL, 3.66 mmol) を添加した。反応物を1時間撹拌した後、反応物をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、式(50) の化合物を得た(759 mg)。収率：100 %。
Figure 0005540099
工程 (iv): 式(51) の化合物の調製
0 ℃に冷却した式(50) の化合物に、イソプロパノール (3M, 5 mL)中の乾燥塩酸塩の溶液を添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物をヘキサンで、続いてエーテルで粉砕し、式(51) の化合物を塩酸塩として得た (506 mg,)。収率：93 %。
Figure 0005540099
工程 (v): 式(52) の化合物の調製
式(52) の化合物(R4 = H)を、調製9の工程 (i) で言及した同一手順に従って、式(51) の化合物を使用することによって調製する。収率：52 %。
Figure 0005540099
工程 (vi):式(53)の化合物の調製
式(52) の化合物(R4 = H) (249 mg, 0.95 mmol) に、6N塩酸溶液(4 mL)を添加し、反応物を4時間還流した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物をメタノール中のアンモニアで希釈し、無機塩をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、式(53) の化合物 (R4 = H) を得た (208 mg)。収率：100 %。
Figure 0005540099
調製10: 式(59) の化合物の調製
Figure 0005540099
 工程 (i): 式(55) の化合物の調製
0 ℃に冷却したメタノール (188 mL)中の式(54) の化合物(R1 = H) (12.9 グラム, 94.06 mmol)の撹拌溶液に、塩化チオニル (27.4 mL, 376.2 mmol) を30分間で添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、続いて18時間還流した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、氷浴温度まで冷却した。10 % 水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、2層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、式(55) の化合物(R1 = H) を得た(12.2 グラム, 85.8 % 収率)。
Figure 0005540099
工程 (ii): 式(56)の化合物の調製
0 ℃に冷却したジクロロメタン (174 mL)中の式(55) の化合物(R1 = H) (13.2 グラム, 87.3 mmol) の撹拌溶液に、酢酸 (10 mL, 174 mmol)及び2,2-ジメトキシプロパン (64.1 mL, 523.6 mmol) を添加した。同温度で15分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (30.3 グラム, 143.2 mmol) を添加し、反応混合物を室温まで徐々に温め、16 時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、10 % 水性炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、式(56) の化合物(R1 = H, R2 = イソプロピル) を得た (12.2 グラム)。収率：73 %。
Figure 0005540099
工程 (iii): 式(57)の化合物の調製
0℃に冷却したメタノール及び水の1:2の混合物(126 mL)中の式(56) の化合物(R1 = H, R2 = イソプロピル) (12.2 グラム, 63.1 mmol) の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム(2.5 グラム, 63.1 mmol) を添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、16 時間還流した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を真空下で70 ℃で数時間乾燥し、式(57) の化合物(R1 = H, R2 = イソプロピル) を得た (12.4 グラム)。収率：97.7 %。
Figure 0005540099
工程 (iv):式(58) 化合物の調製
0 ℃に冷却した乾燥ジクロロメタン (25 mL)中の式(57) の化合物(R1 = H, R2 = イソプロピル) (5.1 グラム, 25.3 mmol) の撹拌懸濁液に、トリホスゲン (15 グラム, 50.56 mmol) を添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、16 時間撹拌した。水及びジクロロメタンを添加し、2層を分離した。有機層を水性炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、式(58) の化合物(R1 = H, R2 = イソプロピル) を得て(6.25 グラム, 未精製の塊)、さらなる精製無しに次の反応のために取り出した。
Figure 0005540099
工程 (v): 式(59)の化合物の調製
0 ℃に冷却した乾燥ジメチルホルムアミド中の式(58) の化合物(R1 = H, R2 =イソプロピル) (6.25 グラム, 前記反応で得られた未精製の塊) の撹拌溶液に、マロン酸ジメチル(5.2 mL, 45.6 mmol) 及び水素化ナトリウム (ミネラルオイル中に60 %分散, 2.0 グラム, 50.2 mmol) を添加した。反応混合物を室温で、続いて100 ℃で2 時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、未精製の塊を氷水混合物で希釈した。このように得られた混合物を濃縮塩酸溶液で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、式(59) の化合物(R1 = H, R2 = イソプロピル) を得た (2.6 グラム)。収率：2工程で39 %。
Figure 0005540099
実施例 1: N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩の調製
トルエン (11 mL)中の式(59) の化合物(R1 = H, R2 = イソプロピル) (305 mg, 1.15 mmol) の撹拌溶液に、式(8)の化合物(453.6 mg, 2.29 mmol) を添加し、反応混合物を2時間還流した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物をイソプロパノールHClで処理し、N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩を得た (384 mg)。収率：77 %。
Figure 0005540099
実施例 2: N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩の調製
トルエン(5 mL)中の式(59) の化合物(R1 = H, R2 = イソブチル) (141 mg, 0.54 mmol) の撹拌溶液に、炭酸カリウム(71.3 mg, 0.512 mmol)及び式(8) の化合物(100.1 mg, 0.512 mmol) を添加し、反応混合物を3 時間還流した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物をイソプロパノールHClで処理し、N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩を得た(159.4 mg)。収率：68 %。
Figure 0005540099
実施例3: N-[1-(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) ピロリジン-3-イル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミドの調製
乾燥ジメチルホルムアミド (2.5 mL)中の式(59) (R1 = H, R2 =イソプロピル) (108.3 mg, 0.41 mmol) の撹拌溶液に、炭酸カリウム(57 mg, 0.42 mmol)、及び式(53) の化合物 (100 mg, 0.45 mmol) の化合物を添加し、反応物を130〜135℃まで18時間加熱した。反応物を0℃まで冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出した。結合有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、N-[1-(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)ピロリジン-3-イル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミドを得た(54 mg)。収率：29 %。
Figure 0005540099
実施例4〜27:
実施例4〜27の化合物を実施例1〜3に記載の手順（微細な変更を含む）に従って調製した。
Figure 0005540099
Figure 0005540099
Figure 0005540099
Figure 0005540099
Figure 0005540099
Figure 0005540099
Figure 0005540099
実施例 28〜71:
当業者は、前記の手順に従って実施例28〜71の化合物を調製できる。
Figure 0005540099
Figure 0005540099
Figure 0005540099
生物検定
実施例72: 5-HT4 受容体に関するEC50 値の測定
換え型ヒト5-HT4 受容体及びpCRE-Lucレポーター系を発現している安定なCHO細胞株を細胞に基づくアッセイに使用した。アッセイは、化合物のGPCRへの結合を測定するための放射線に基づかないアプローチを提供する。この特定のアッセイにおいて、受容体の活性又は抑制によって調整される細胞内サイクリックAMPのレベルが測定される。組換え細胞は、cAMP応答成分の制御下でルシフェラーゼレポーター遺伝子を有する。
上記細胞を96ウェルの透明の底面の白色プレートの10% ウシ胎仔血清 (FBS) を含むHams F12培地で成長させた。化合物又は標準アゴニストの添加前に、細胞を一晩血清不足状態とした。濃縮試験化合物を、OptiMEM培地中の細胞に添加した。37 ℃でCO2インキュベーター中で4時間インキュベーションを継続した。培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄した。細胞を溶解し、ルシフェラーゼ活性をルミノメーター中で測定した。Graphpadソフトェアを使用して化合物濃度に対して、発光単位をプロットした。化合物のEC50 値を、ルシフェラーゼ活性を50 %まで刺激するのに必要な濃度と定義した。
Figure 0005540099
参照文献: Jeanne. M等の, ヒト心臓由来のセロトニン作動性5-HT4受容体の単離及びC6-グリア及びCHO細胞株におけるその薬理学的特性の比較分析. Br.J.Pharmacol. 2001, 129, 771-781; Evgeni.G等の, 5-ヒドロキシトリプタミン 4(a) 受容体はヘテロ三量体G13タンパク質のGα サブユニットに結合する, J. Biol. Chem. 2002, 277(23), 20812-20819。
実施例73: げっ歯類薬物動態試験
NIN (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India) から購入したオスのウィスターラット(230〜280 グラム)を実験動物として使用した。3〜5匹の動物を１ケージ内で飼育した。投与日の1日前に、頸静脈カテーテルの外科的留置のためにオスのウィスターラット (225〜250 グラム) をイソフルランで麻酔した。動物を一晩絶食させ、12時間の明/暗周期で維持した。3匹のラットにNCE (5 mg/Kg) を0及び2日目に経口及び静脈内投与した。
各時点で、血液を頸静脈から回収した。分析まで−20 ℃で血漿を冷凍保存した。血漿中のNCE化合物の濃度をLC-MS/MS方法を使用して測定した。予定時点: 投与前、投与後0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12及び24時間後 (n=3)。血漿中のNCE化合物を固相抽出技術を使用した有効（validated）LC-MS/MS 方法によって定量化した。血漿中のNCE化合物を較正範囲2-2000 ng/mLで定量化した。バッチ中の試験試料及びバッチに散在する品質管理試料を較正試料を使用して分析した。
ソフトウェアWinNonlin5.0.1版を使用して非コンパ−トメントモデルによって、薬物動態パラメータCmax、Tmax、AUCt、T1/2及び生物学的利用率を算出した。
Figure 0005540099
実施例74: げっ歯類の脳透過試験
NIN (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India)から購入したオスのウィスターラット(230〜280 グラム) を実験動物として使用した。各ケージあたり3匹の動物を飼育した。実験を通して動物に水及び飼料を自由に与え、12時間の明/暗周期で飼育した。
ラットにおいてそれぞれの態様の脳透過性を測定した。投与日の1日前に、オスのウィスターラット(225〜250 グラム) を気候順化させた。順化後、体重に従ってラットを各ケージにグループ分けし、各ケージ3匹の動物を飼育し、飼料及び水を自由摂取させた。各時点(0.5、1、及び2時間後) において、n=3匹の動物を使用した。
NCE化合物を水に溶解し、(遊離塩基)10 mg/kgで経口投与した。イソフラン麻酔を使用して心穿刺を介して血液を除去し、動物を屠殺し、脳組織を回収した。血漿を分離し、脳試料をホモジナイズし、分析まで-20℃で冷凍保存した。血漿及び脳中のNCE化合物の濃度をLC-MS/MS方法を使用して測定した。
固相抽出技術を使用した有効LC-MS/MS方法によって、NCE化合物を血漿及び脳ホモジネート中で定量化した。血漿及び脳ホモジネート中のNCE化合物を較正範囲1-500 ng/mLで定量化した。バッチ中の較正試料及びバッチに散在する品質管理試料を使用して試験試料を分析した。脳血液比の範囲を算出した(Cb/Cp)。
Figure 0005540099
実施例75: 神経伝達物質の見込まれる調節に関するげっ歯類の脳微小透析試験
R.C.C (RCC, Hyderabad, India)から購入したオスのSD系ラット (230〜280グラム)を実験動物として使用した。
グループの割当。グループ1: ビヒクル (水; 5 mL/kg; 経口) 、グループ2: NCE (3 mg/kg; 経口)。外科手順: ラットをイソフルランで麻酔し、定位固定フレームに静置した。ガイドカニューレ (CMA/12) を、PaxinosとWatson のアトラス(1986)に従った次の座標、AP: +3.2 mm、ML: ブレグマから相対的に-3.2 mm及びDV: 脳表面から-1.0 mmを使用することによって、前頭皮質中に置いた。動物にさらに麻酔をしている間、微小透析プローブ (CMA/12, 4 mm, PAES)をガイドカニューレを介して挿入し、適切な位置に固定した。外科手術後、動物を試験に共する前に48〜72時間の回復期間を確保した。
実験日に、動物を順化のためにホームケージに移し、埋め込んだプローブを、1.3 μM CaCl2 (Sigma) 、1.0 μM MgCl2 (Sigma) 、3.0 μM KCl (Sigma) 、147.0 μM NaCl (Sigma) 、1.0 μM Na2HPO4.7H2O及び0.2 μM NaH2PO4.2 H2O (pH 〜7.2) を含む調整リンガー液で1.5 μL/分間の速度で灌流し、1時間固定した。固定期間後、投与前に５つの基礎値のため20分間隔で回収した。CMA/170冷蔵フラクションコレクターを使用して、透析液試料をガラス小瓶に回収した。
４つの画分を回収した後に、ビヒクル又はNCE (3 mg/kg又は10 mg/kg)を経管栄養によって投与した。投与後4時間まで灌流液を回収した。
透析液試料中のアセチルコリン濃度をLC-MS/MS (API 4000, MDS SCIEX) 方法によって測定した。透析液中のアセチルコリンを較正範囲0.250〜8.004 ng/mLで定量化する。
微小透析実験の終了時、動物を屠殺し、その脳を除去し、10% ホルマリン溶液中で保存した。クリオスタット (Leica) 上で各脳を50 μでスライスし、染色し、顕微鏡試験しプローブ留置を確認した。不正確なプローブ留置動物に由来するデータを除いた。
微小透析データをベースラインのパーセント変化として表し (Mean ± S.E.M.) 、それは薬物投与前の４つの試料の(fM/10 μLでの) 平均絶対値として定義される。
NCE (3 mg/kg)及びビヒクルの治療効果を、one-way ANOVA、その後ダネットの多重比較試験によって統計的に評価した。全統計的尺度において、p < 0.05 を有意であるとみなした。Graph Pad Prism プログラムを使用してデータを統計的に評価した。
実施例 76: 物体認識課題モデル
本発明の化合物の認識増強特性を、動物認識モデル：物体認識課題モデルを使用して評価した。
N. I. N. (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India) から購入したオスのウィスターラット (230〜280 グラム)を実験動物として使用した。各ケージに4匹の動物を飼育した。1日前に動物を20 % の絶食で飼育し、実験を通して水を自由に与え、12時間の明/暗周期で飼育した。また、ラットを、他個体がいない状態で個々の活動領域に1時間馴化させた。
馴化(T1)及び選択試行(T2) の1時間前に、12匹のラットの１グループにビヒクル (1 mL/Kg) を経口で与え、他のグループの動物には式 (I) の化合物を経口又は腹腔内投与した。
アクリルで作成された50 x 50 x 50 cm のオープンフィールド内で実験を行った。馴化フェーズ(T1)に、オープンフィールドにラットを3分間個々に置いた。その中には、黄色の遮断テープのみでカバーされた２つの同一物(プラスチックボトル、高さ12.5 cm x直径5.5 cm)(a1及びa2) を壁から10 cmの２つの隣接コーナーに設置した。長期記憶試験のための(T1)試行の24時間後、同一ラットを(T1) 試行で置かれていた同一活動領域に置いた。選択期間(T2) のラットに、１つの馴染みのある物体 (a3) 及び１つの新規の物体 (b) (琥珀色のガラス製ボトル、高さ12 cm且つ直径5 cm) の存在下で、オープンフィールドを3 分間探索させた。馴染みのある物体は同一のテクスチャ、色及び大きさであった。T1とT2試行の間、各物体の探索 (嗅ぎ、なめ、かみ又は1 cm未満の距離で鼻を前記物体に向けながらのヒゲの動かしとして定義する) をストップウォッチでそれぞれ記録した。前記物体上に座ることは探索行動とみなさなかったが、ほとんど観察されなかった。
T1は、馴染みのある物体(a1+a2) の探索に費やした総時間である。
T2は、馴染みのある物体及び新規の物体 (a3+b) の探索に費やした総時間である。
Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats-Behavioural data, Behav.Brain Res., 31, 47-59に記載される物体認識試験を行った。
一部の代表的な化合物は正の効果を示し、これらは新規の物体認識の増加、すなわち新規の物体の探索時間の増加及び高い識別指数を示す。
Figure 0005540099
実施例77:水迷路
直径1.8 m、高さ0.6 mの円形水迷路容器から構成される水迷路に水を満たした。プラットホームを、４つの仮想四分円の１つの中央の水表面から1.0 cm 下に設置し、それは全てのラットで定位置であった。獲得訓練前にビヒクル又は試験化合物を投与し、当該投与の半時間後にスコポラミンを投与した。ラットを脚からゆっくりと水に浸けた。ラットを60秒間泳がせ、プラットホームを発見させた。この時間中にプラットホームが発見された場合、試行を止め、迷路から移動させる前にラットをプラットホーム上に30秒間滞在させた。プラットホームが60秒間の試行中に発見されない場合、ラットを手作業でプラットホーム上に静置させた。各ラットに1日4試行行った。5日目に、各動物にプラットホームをプールから取り除いた120秒間の探索試行を1回行い、課題の所要時間を評価した。標的四分円(ms) (獲得訓練中にプラットホームが置かれている四分円) において費やした時間を探索試行に関して算出した。プラットホーム(ms)、泳ぐ速度(cm/s) 及び経路長 (cm)を獲得試行において測定した。

Claims (6)

  1. 一般式(I)
    Figure 0005540099
     （式中、
    R1は、水素、ヒドロキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ニトロ、アミン又はメトキシを表し、
    R2は、水素、メチル、イソプロピル、イソブチル又は−ＣＨ ２ −フェニルを表し、
    R3は、
    Figure 0005540099
     を表し、
    R4 は、水素、ヒドロキシ又はフェニルを表し、
    R5 は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル又はピロリジンを表し、
    R6 は、フェニル又はピリジンを表し、
    R7及びR8は、「N」原子とともに、モルホリン又はピロリジンを形成する）
    の化合物又はその医薬として許容される塩。
  2. N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
    N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
    N-[1-(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) ピロリジン-3-イル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
    N-[(5-ヒドロキシ-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
    N-[(5-フェニル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
    N-[(1,4-ジアザトリシクロ[4.3.1.13,8]ウンデカン-4-イル) プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-カルボキサミド ;
    N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソブチル-6-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
    N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-6-クロロ-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
    N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
    N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-6-ブロモ-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
    N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-6-アミノ-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
    N-[2-(ピリジン-3-イルメチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
    N-[2-(ピリジン-2-イルメチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
    N-(2-メチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-カルボキサミド ;
    N-(2-イソプロピル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-カルボキサミド ;
    N-(2-ベンジル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
    N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) エチル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
    N-(2-ブチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
    N-(2-エチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イルメチル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
    N-[(1-(ピロリジン-1-イル) トリシクロ[3.3.1.03,7]ノナン-3-イル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-カルボキサミド ;
    N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-6-ニトロ-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
    N-(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
    N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
    N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-1-ベンジル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
    N-[(4-(モルホリン-4-イル) シクロヘキシル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
    N-(4-(ピロリジン-1-イル) シクロヘキシル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩、
    又はそれらの医薬として許容される塩、
    から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. 請求項１に記載の式(I) の化合物の調製のための方法であって、
    式(I) の化合物を得るのに適した溶媒を使用して、式(59)
    Figure 0005540099
     のエステル化合物をアミン化合物
    Figure 0005540099
     と反応させる工程を含み、式中の置換基が全て請求項１に記載の通りである、方法。
  4. 請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  5. 中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害又は疼痛から選択される臨床症状の治療のための、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 5-HT4 受容体活性によって媒介される中枢神経系障害の治療用医薬の製造のための、請求項１に記載の式(I) の化合物の使用。
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