JP2013504561A - 5−ht4受容体リガンドとしての1,2−ジヒドロ−2−オキソキノリン化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明はまた、前記新規化合物、及びその誘導体、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、N-酸化物、医薬として許容される塩及びそれらを含む組成物の調製方法に関する。
本発明の化合物は、5-HT4 受容体活性によって媒介される様々な疾患の治療/予防において有用である。
Description
R1 は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アミド、アミン、シアノ、カルボキシル、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロシクリル基を表し;
R2 は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロシクリルを表し;
R3は、
R4 は、水素、ヒドロキシ、アミン、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロシクリル基を表し;
R5 は、水素、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルを表し;
R6 は、ヘテロアリールを表し;
R7及びR8は、水素、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルを表し;
任意には、R7及びR8は「N」原子とともに、C、O、N、Sから選択される1又は2以上のヘテロ原子を含む4〜9員環を形成することができる)
の新規5-HT4 受容体リガンド化合物、及びその誘導体、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、N-酸化物、医薬として許容される塩、並びにそれらを含む組成物に関する。
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-[1-(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) ピロリジン-3-イル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-ヒドロキシ-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-フェニル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-[(1,4-ジアザトリシクロ[4.3.1.13,8]ウンデカン-4-イル) プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソブチル-6-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-6-クロロ-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-6-ブロモ-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-6-アミノ-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[2-(ピリジン-3-イルメチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[2-(ピリジン-2-イルメチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-(2-メチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-カルボキサミド ;
N-(2-イソプロピル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-カルボキサミド ;
N-(2-ベンジル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) エチル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-(2-ブチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-(2-エチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イルメチル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-(1-ブチルピペリジン-4-イル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-[(1-(ピロリジン-1-イル) トリシクロ[3.3.1.03,7]ノナン-3-イル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-6-ニトロ-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-1-ベンジル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-[(4-(モルホリン-4-イル) シクロヘキシル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-(4-(ピロリジン-1-イル) シクロヘキシル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-(2-メチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-(2-メチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イル)-1-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-(2-メチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イル)-4-ヒドロキシ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[2-(ピリジン-2-イルメチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[2-(ピリジン-2-イルメチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-1-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[2-(ピリジン-2-イルメチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4-ヒドロキシ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-1-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-1-ベンジル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-1-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-1-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-ヒドロキシ-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-1-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-ヒドロキシ-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-ヒドロキシ-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-1-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-ヒドロキシ-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-1-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-ヒドロキシ-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-ヒドロキシ-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-1-ベンジル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-ヒドロキシ-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-フェニル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
N-[(5-フェニル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-1-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-フェニル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-フェニル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(2-メチルベンジル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-1-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-4-ヒドロキシ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-1-ベンジル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-(1-フェネチルピペリジン-4-イル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(1-(ピロリジン-1-イル) トリシクロ[3.3.1.03,7]ノナン-3-イル]-1-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(1-(ピロリジン-1-イル) トリシクロ[3.3.1.03,7]ノナン-3-イル]-1-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(1-(ピロリジン-1-イル) トリシクロ[3.3.1.03,7]ノナン-3-イル]-1-ベンジル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(1-(ピロリジン-1-イル) トリシクロ[3.3.1.03,7]ノナン-3-イル]--4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(1-(ピロリジン-1-イル) トリシクロ[3.3.1.03,7]ノナン-3-イル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(1-(ピロリジン-1-イル) トリシクロ[3.3.1.03,7]ノナン-3-イル]-1-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(1-(ピロリジン-1-イル) トリシクロ[3.3.1.03,7]ノナン-3-イル]-1-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-(2-メチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イルメチル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-(2-メチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イルメチル)-1-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-(2-メチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イルメチル)-1-ベンジル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-(2-メチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イルメチル)-4-ヒドロキシ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-(2-メチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イルメチル)-1-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-(2-エチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イルメチル)-1-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-メトキシ-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド及び
N-[(5-ブトキシ-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド。
治療において式(I)の化合物を使用するために、通常、標準的な医薬慣習に従って当該化合物を医薬組成物に製剤する。
式(I)の化合物は、以下に示すスキーム Iに従って調製することができる。
i) 式 (I)の化合物を式 (I)の他の化合物に転換する工程
ii)いずれかの保護基を除去する工程; 又は
iii)医薬として許容される塩、溶媒和物又はそれらのプロドラッグを形成する工程。
i) 1又は2以上の試薬をそれらの光学活性形態で使用することができる。
ii) 光学的に純粋な触媒又はキラル配位子を有する金属触媒を還元方法において利用することができる。金属触媒は、ロジウム、ルテニウム、インジウム等とすることができる。キラル配位子は、好ましくはキラルホスフィンとすることができる (Principles of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311-316)。
iii) 立体異性体の混合物は、例えばジアステレオマー塩をキラル酸又はキラルアミン又はキラルアミノアルコール、キラルアミノ酸で形成する等の従来の方法によって分解することができる。続いて生じたジアステレオマーの混合物を、例えば分別再結晶、クロマトグラフィー等の方法によって分離することができ、誘導体の加水分解又は中和反応による光学活性生成物を単離するさらなる工程が続く(Jacques et. al., “Enantiomers, Racemates and Resolution”, Wiley Interscience, 1981)。
iv) 立体異性体の混合物を、例えば微生物分解等の従来の方法によって、キラル酸又はキラル塩基で形成されたジアステレオマー塩を分解することができる。
メタンスルホン酸 (125 グラム)中の式(1) の化合物(R4 = H) (20.0 グラム, 133.1 mmol) の撹拌溶液へアジ化ナトリウム (9.0 グラム, 39.8 mmol)を2時間に渡って徐々に添加した。添加中、温度を20〜25 ℃に維持した。添加を完了した後、2時間窒素放出を中止した。室温でさらに1時間撹拌の後、反応溶液を100 mLの水で希釈した。外部冷却なしに、過剰の50 %水酸化カリウム溶液を徐々に慎重に添加した。発熱性反応により、エーテルで一度抽出し、溶液を得た。水層を濃縮塩酸で酸性化した。沈殿有機酸をろ過によって回収し、50 mLの蒸留水で5回洗浄し、続いて真空乾燥器中で五酸化リン上で乾燥し、式(2) の化合物(R4 = H) を得た(17.9 グラム)。収率:81 %。
融点: 196〜198 ℃。
ジクロロエタン (50 mL)中の式(2) の化合物 (R4 = H) (5 グラム, 30.0 mmol) の撹拌溶液に、トリエチルアミン (8.3 mL, 60.0 mmol)を、続いてジフェニルホスホリルアジド (7.1 mL, 33 mmol) を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、続いて2 時間還流した。ベンジルアルコール(5.2 mL, 49.9 mmol)を添加し、さらに5 時間還流した。反応混合物をクロロホルム及び水性炭酸水素ナトリウム溶液で希釈した。2層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。それをフラッシュシリカゲルカラムによって精製し、式(3) の化合物を得た(R4 = H) (3.24 グラム)。収率:40 %。
0 ℃で冷却した四塩炭素 (47 mL) 中の式(3) の化合物(R4 = H) (3.2 グラム, 11.8 mmol) の撹拌溶液に、橙色が持続するまで四塩炭素 (5% w/v) の臭素溶液を添加した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗反応混合物を得た。それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、式(4) の化合物(R4 = H) (3.4 グラム)及び式(5) の化合物(R4 = H) (1.32 グラム)を得た。
0 ℃に冷却したイソプロパノール (10 mL)中の式(4) の化合物 (R4 = H) (6.5 グラム, 18.5 mmol) の撹拌溶液に、イソプロパノール (74 mL) 中の乾燥塩酸塩の溶液を添加した。反応混合物を16時間室温で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、未精製の塊を得た。それをエーテルで粉砕(triturated)し、式(5) の化合物を得た (R4 = H) (2.4 グラム)、収率:60 %。
0 ℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン(42 mL)中の式(5) の化合物 (R4 = H) (4.55 グラム, 21 mmol) の撹拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム溶液(テトラヒドロフラン中1M, 31.5 mL, 31.5 mmol) を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水 (1.2 mL) 、水性水酸化ナトリウム(15%, 1.23 mL) 及び水 (3.5 mL) を順に添加することによって急冷した。反応混合物を小さなセライトパッドを通してろ過し、無水硫酸ナトリウム上でろ液を乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、式(6)の化合物を得た(R4 = H) (2.125 グラム)。収率:74 %。
0 ℃に冷却したメタノール (31 mL)中の式(6) の化合物 (R4 = H) (2.1 グラム, 15.4 mmol) の撹拌溶液に、アクリロニトリル(1 mL, 15.4 mmol) を添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、16 時間撹拌した。反応完了時に、揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、式(7) の化合物を得た(R4 = H) (2.12 グラム)。収率::73 %。
メタノール性アンモニア (7M, 44 mL)中の式(7) の化合物(R4 = H) (2.1 グラム, 11.04 mmol) の撹拌溶液に、ラネーニッケル (40 wt%, 0.84 グラム) を添加した。水素雰囲気(バルーン圧) 下で16 時間、反応混合物を撹拌した。反応混合物をセライトを介してろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、式(8) の化合物を得た (R4 = H) (2.14 グラム)。収率:100 %。
アセトニトリル (43 mL)中の式(6) の化合物(R4 = H) (0.9 グラム, 6.5 mmol)、炭酸カリウム(1.2 グラム, 9.18 mmol) 及びヨウ化テトラブチルアンモニウム (242 mg, 0.65 mmol) の撹拌混合物に、クロロアセトニトリル (0.48 mL, 7.78 mmol) を添加した。反応混合物を5 時間還流した。揮発性物質を除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混合された有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒減圧下でを除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、式(9) の化合物を得た(R4 = H) (0.92 グラム)。収率:80 %。
0 ℃で冷却した乾燥テトラヒドロフラン (10 mL)中の式(9) の化合物 (R4 = H) (919 mg, 5.2 mmol) の撹拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム (テトラヒドロフラン中に1M, 7.8 mL) を添加した。反応物を室温まで徐々に温め、30分間撹拌した。反応物を氷断片を添加して急冷し、小さなセライトパッドを介してろ過した。ろ液を蒸発乾燥させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、式(10) の化合物を得た(R4 = H) (0.61 グラム)。収率:64 %。
アダマンタノン (50 グラム, 333 mmol) を硝酸 (98%, 440 mL)に、氷浴温度で撹拌しながら15 分間添加した。反応混合物を室温で72時間撹拌し、続いてほぼ二酸化窒素が蒸発するまで60℃で2時間加熱した。過剰の硝酸を減圧下で蒸留した。淡黄色の油が冷却で凝固した。反応混合物を水 (200 mL) 及び濃縮硫酸 (75 mL) で希釈した。得られた透明黄色溶液をフード中の水蒸気浴上で1時間加熱した。温めながら反応混合物を30%の水性水酸化ナトリウム溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。抽出物は結合され、ブライン溶液で洗浄し、真空内で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン(15 mL)中に溶解し、沈渣が形成されなくなるまでヘキサンを添加した。固体物質をろ過によって単離し、真空下で乾燥し、式(11) の化合物を得た(40.9 グラム)。収率:74 %。
融解範囲: 278.8〜300 ℃;
ベンゼン(365 mL)中の式(11) の化合物(20.0 グラム, 120.3 mmol) の撹拌溶液に、室温で40分間でトリフルオロメタンスルホン酸 (10.7 mL, 60.2 mmol) を添加した。室温で5分間反応混合物を撹拌した後、4 時間還流した。反応混合物を0 ℃まで冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウム (150 mL) を30分間で添加した。2層を分離し、水層をエーテルで抽出し、結合された有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発し、式(12) の化合物を白色固体として得た(21.2 グラム)。収率:78 %。
融解範囲: 53.8〜60.9 ℃;
式(13) の化合物を、式(12) の化合物を使用して、調製1の工程 (i)で言及した同一手順に従って調製する。
式(14) の化合物を、調製1の工程 (ii)において言及した同一手順に従って、式(13)の化合物を使用することによって調製する。
式(15) の化合物を、調製 1の工程 (iii)で言及した同一手順に従って、式(14) の化合物を使用することによって調製する。
塩酸塩としての式(16) の化合物を、調製 1の工程 (iv)で言及した同一手順に従って、式(15) の化合物を使用することによって調製する。
式(17) の化合物を、調製1の工程 (v)で言及した同一手順に従って、式(16) の化合物を使用することによって調製する。
0 ℃に冷却したジクロロメタン(20 mL)中の式(17) の化合物 (1.3グラム, 6.1 mmol) の撹拌溶液に、トリエチルアミン (1.1 mL, 7.9 mmol) 及びBoc 無水物(1.46 グラム, 6.7 mmol) を添加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、16 時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、未精製の塊をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、式(18) の化合物を得た(1.3 グラム)。収率: 68 %。
0 ℃に冷却した式(18) の化合物(2.0 グラム, 6.3 mmol)、四塩炭素 (16 mL)、アセトニトリル (16 mL)及び水 (25 mL) の撹拌混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(5.98 グラム, 28 mmol) 及び塩化ルテニウム(III)水和物(0.08 グラム, 0.4 mmol) を添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、3 時間撹拌後、イソプロピルエーテル (100 mL) で希釈し、15分間撹拌し、黒色のRuO2を沈殿させた。続いて反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、層を分離した。有機層を1N水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、未反応の出発原料 (1.4 グラム) を得た。結合水層を濃縮塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。結合された有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、式(19) の化合物を得た (0.6 グラム)。収率:33 %。
式(20) の化合物を、調製1の工程 (ii)で言及した同一手順に従って、式(19)の化合物を使用することによって調製する。
0 ℃に冷却したジクロロメタン (10 mL)中の式(20)の化合物 (0.497 グラム, 1.28 mmol) の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸 (1.28 mL) を添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、2 時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を10 % 水性炭酸水素ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで抽出し、式(21) の化合物を得た(0.35 グラム)。収率: 97 %。
式(21) の化合物(170 mg, 0.59 mmol)に、ギ酸 (2 mL)及びホルムアルデヒド (4 mL)を添加し、反応混合物を80 ℃で4 時間撹拌した。反応を水及び飽和炭酸カリウムで急冷し、混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、体積を減少させ、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、式(22) の化合物(R5 = メチル) を得た (200 mg)。収率:定量的。
メタノール (1.6 mL)中の式(22) の化合物 (R5 = メチル) (0.4 グラム, 1.3 mmol) の撹拌溶液に、窒素雰囲気下でPd/C (10%, 0.20 グラム) を添加した。水素ガスで満たした二重層バルーンを適用した。室温で16 時間撹拌した後、反応混合物を小さなセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発し、式(23) の化合物(R5 = メチル) を得た(0.2 グラム)。収率:90 %。
0℃に冷却したジクロロメタン (47 mL)中の式(17) の化合物 (2.5 グラム, 11.73 mmol) の撹拌溶液に、トリエチルアミン (2.45 mL, 17.6 mmol) 、4-ジメチルアミノピリジン(122 mg. 1.0 mmol) 及び無水酢酸 (1.56 mL, 15.2 mmol) を添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、2 時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。結合された有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去し、式(24) の化合物(3.0 グラム) を得た。収率:100 %。
式(25) の化合物を、調製3の工程 (ix) で言及した同一手順に従って、式(24) の化合物を使用することによって調製する。
室温のアセトニトリル (7 mL)中の式(25)の化合物(400 mg, 1.79 mmol) の撹拌溶液に、ピリジン(0.16 mL, 1.97 mmol) 、Boc 無水物(470 mg, 2.15 mmol)を添加した。1時間後に、固体の重炭酸アンモニウム(230 mg, 2.9 mmol) を添加し、反応混合物を12 時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、式(26) の化合物を得た (250 mg)。収率:63 %。
0 ℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン中の式(26) の化合物 (240 mg, 1.08 mmol) の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン中の1Mの水素化リチウムアルミニウム溶液(3.5 mL, 3.5 mmol)を添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、続いて6 時間還流した。反応混合物を0 ℃まで冷却し、氷断片を慎重に添加し、30分間撹拌し、その後小さなセライトパッドを通してろ過した。ろ液を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、式(27) の化合物 (R5 = メチル) を得た(160 mg)。収率:76 %。
メタンスルホン酸 (12.5 グラム)中の式(28) の化合物 (2.0 グラム, 13.2 mmol) の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム (0.9 グラム, 3.98 mmol) を2 時間で徐々に添加した。添加中、温度を20〜25℃に維持した。添加の完了後、窒素放出を2 時間中止した。室温でさらに1時間撹拌した後、反応溶液を100 mLの水で希釈した。外部冷却なしに、過剰の50%水酸化カリウム溶液を慎重に徐々に添加した。発熱反応によって、酢酸エチルで抽出して溶液を得た。結合された有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、未精製の塊を得た。それをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、式(29) の化合物を得た(1.56 グラム)。収率:71 %。
乾燥テトラヒドロフラン (36 mL)中の式(29) の化合物 (1.5 グラム, 9.0 mmol) の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン中のボラン(1M, 18 mL)を添加した。反応混合物を16 時間還流した。反応混合物を0 ℃まで冷却し、1N 塩酸溶液の添加によって急冷した。層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄し、続いて50%水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、1:9のメタノール: クロロホルム系で抽出した。結合された有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、式(30) の化合物を得た (1.16 グラム)。収率:85 %。
式(31) の化合物を、調製1の工程 (vi) で言及した同一手順に従って、式(30) の化合物を使用することによって調製する。
式(32) の化合物を、調製1の工程 (vi) で言及した同一手順に従って、式(31) の化合物を使用することによって調製する。
エーテル中にフレッシュに調製したヨウ化メチルマグネシウム (1M, 253 mL) を、キャノーラを通して 0 ℃のテトラヒドロフラン (195 mL)中の式(33) の化合物(22 グラム, 93.3 mmol)に添加した。0 ℃で0.5時間を撹拌した後、飽和水性塩化アンモニウム溶液を添加することによって、反応混合物を急冷した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。結合した有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、式(34) の化合物を灰色固体として得た(22.4 グラム)。収率:95 %。
融解範囲: 98〜100.4 ℃;
酢酸 (5.8 mL) とテトラヒドロフラン (29 mL) との混合物中に溶解した式(34) の化合物(6.6 グラム, 27.3 mmol)を、添加漏斗を通して液滴で、氷浴冷却次亜塩素酸ナトリウム溶液(4%, 272 mL)に15分間で添加した。固体ヨウ化テトラブチルアンモニウム (1.0 グラム, 2.7 mmol) を添加し、反応混合物を1.5時間撹拌した。2層を分離し、水層をジイソプロピルエーテルで抽出し、結合した有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノール (14 mL) 中に溶解し、固体の水酸化カリウム(3.0グラム, 54.6 mmol) を添加し、混合物を1時間還流した。減圧下で溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、式(35) の化合物を粘稠性の液体として得た(2.85 グラム)。収率:44 %。
調製 1で得られた式(35) の化合物(2.8 グラム, 11.66 mmol)、四塩炭素 (24 mL) 、アセトニトリル (24 mL)及び水 (36 mL) の0 ℃に冷却した撹拌混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(11.2 グラム, 52.2 mmol) を、続いて塩化ルテニウム(III)水和物 (0.13 グラム, 0.6 mmol) を添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、2時間撹拌した。反応混合物をイソプロピルエーテル (100 mL) で希釈し、15分間撹拌し、黒色のRuO2を沈殿させた。続いて反応混合物をセライトパッドを介してろ過し、有機層を1N水酸化ナトリウム溶液 (3x25 mL) で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させ、未反応の出発原料を得た (1.32 グラム, 5.5 mmol)。水層を濃縮塩酸で酸性化し、酢酸エチル中で抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、式(36) の化合物を灰色固体として得た (0.9 グラム) 。収率:35 %。
融解範囲: 90〜95.0 ℃。
式(37) の化合物を、調製3の工程 (x)で言及した同一手順に従って、式(36) の化合物を使用することによって調製する。
式(38) の化合物を、調製 3の工程 (xiii) で言及した同一手順に従って、式(37) の化合物を使用することによって調製する。
ジメチルホルムアミド (2.5 mL)中の式(38) の化合物の溶液(173 mg, 1.0 mmol)に、無水トリエチルアミン (0.4 mL, 2.9 mmol) を添加し、懸濁液を室温で2 時間撹拌した。1,4-ジブロモブタン (0.17 mL, 1.2 mmol) を添加し、混合物を60 ℃で26 時間加熱した。冷却した混合物に、水 (15 mL) を添加し溶液を酢酸エチルで洗浄した。水相を2N水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。結合有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を真空内で除去し乾燥し、式(39) の化合物(R5 = ピロリジン-1-イル) を得た (117 mg)。収率:52 %。
水酸化ナトリウム(6.3 グラム, 158.0 mmol)、水 (54.0 mL)及び1, 4 ジオキサン (7 mL) の0 ℃の撹拌溶液に、臭素 (3.2 mL, 59.0 mmol) を添加し、5 分間撹拌した。このように形成された次亜臭素酸塩溶液を、1,4-ジオキサン (14 mL)中の式(39) の化合物(R5 = ピロリジン-1-イル) (3.0 グラム, 10.53 mmol) の氷浴温度の撹拌溶液に液滴で添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、1時間撹拌した。反応混合物を0 ℃まで冷却し、5N塩酸で酸性化 (pH 2〜3) し、酢酸エチルで洗浄した。水層を蒸発させ乾燥し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、式(40) の化合物(R5 = ピロリジン-1-イル) を得た (2.27 グラム)。収率:75 %。
クロロホルム (21 mL)中の式(40) の化合物(R5 = ピロリジン-1-イル) (3.0 グラム, 10.45 mmol) の撹拌溶液に、濃縮硫酸 (4.2 mL, 78.9 mmol) を、続いて固体アジ化ナトリウム (2.38 g, 36.6 mmol) を反応温度が40 ℃以上に上昇しないように徐々に添加した。添加が完了した後、反応混合物を45 ℃まで温め、2時間撹拌した。反応混合物を0 ℃まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を50 %水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、クロロホルムで抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、水酸化ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、式(41) の化合物(R5 = ピロリジン-1-イル) を灰色固体として得た(2.0 グラム)。収率:76 %。
アセトニトリル (106 mL)中のピペリジン-4-オンの塩酸塩(3.6 グラム, 26.5 mmol)の撹拌溶液に、炭酸セシウム(25.9 グラム, 79.7 mmol) を添加した。30分間の撹拌後、クロロブタン (4.16 mL, 39.85 mmol)、続いてヨウ化ナトリウム (11.96 グラム, 79.7 mmol)を添加した。反応混合物を2時間還流し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で蒸発し乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、式(44) の化合物(R5 = n-ブチル) を得た(2.92 グラム)。収率:71 %。
エタノール (85 mL)中の式(44) (R5 = n-ブチル) の化合物 (2.9 グラム, 18.7 mmol)及びピリジン(2.5 mL, 32.1 mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (2.23 グラム, 32.1 mmol) を添加し、2時間還流した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物を水中に溶解し、クロロホルム中の10 % メタノール性アンモニアで抽出した。結合した有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、式(45) (R5 = n-ブチル) のオキシム化合物を得た(2.0 グラム)。収率:63.0 %。
n-プロパノール (37 mL)中の式(45) の化合物(R5 = n-ブチル) (1.6 グラム, 9.39 mmol) の撹拌溶液に、ナトリウム金属(2.3 グラム, 100 mmol) を徐々に添加した。反応混合物を1時間還流した。反応混合物をn-プロパノール、水で希釈し、30分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、式(45) のアミン化合物 (R5 = n-ブチル) を得た(1.0 グラム)。収率:68 %。
ジクロロメタン (22 mL)中の式(47) の化合物(1.0 グラム, 5.44 mmol) の0 ℃に冷却した撹拌溶液に、ベンジルアミン(0.62 mL, 5.72 mmol)、酢酸 (0.3 mL, 5.44 mmol) を、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.8 グラム, 8.51 mmol) を添加した。反応物を室温まで徐々に温め、7時間撹拌した。反応物を0 ℃まで冷却後、水性炭酸水素ナトリウム溶液の添加によって反応を急冷した。2層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出し、結合した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。それによって得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、式(48) の化合物(1.18 グラム) を得た。収率:79 %。
メタノール (16.6 mL)中の式(48) の化合物(1.15 グラム, 4.16 mmol) の撹拌溶液に、10 % Pd/C (345 mg) を添加した。二重層バルーンを介して水素圧を適用し、反応物を16 時間撹拌した。反応物を小さなセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、式(49) の化合物を得た(640 mg)。収率:82 %。
0 ℃に冷却したジクロロメタン (13 mL)中の式(49) の化合物 (620 mg, 3.33 mmol) の撹拌溶液に、トリエチルアミン (0.69 mL, 5.0 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(6.5 mg, 0.5 mmol) 及び無水酢酸 (0.35 mL, 3.66 mmol) を添加した。反応物を1時間撹拌した後、反応物をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、式(50) の化合物を得た(759 mg)。収率:100 %。
0 ℃に冷却した式(50) の化合物に、イソプロパノール (3M, 5 mL)中の乾燥塩酸塩の溶液を添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物をヘキサンで、続いてエーテルで粉砕し、式(51) の化合物を塩酸塩として得た (506 mg,)。収率:93 %。
式(52) の化合物(R4 = H)を、調製9の工程 (i) で言及した同一手順に従って、式(51) の化合物を使用することによって調製する。収率:52 %。
式(52) の化合物(R4 = H) (249 mg, 0.95 mmol) に、6N塩酸溶液(4 mL)を添加し、反応物を4時間還流した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物をメタノール中のアンモニアで希釈し、無機塩をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、式(53) の化合物 (R4 = H) を得た (208 mg)。収率:100 %。
0 ℃に冷却したメタノール (188 mL)中の式(54) の化合物(R1 = H) (12.9 グラム, 94.06 mmol)の撹拌溶液に、塩化チオニル (27.4 mL, 376.2 mmol) を30分間で添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、続いて18時間還流した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、氷浴温度まで冷却した。10 % 水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、2層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、式(55) の化合物(R1 = H) を得た(12.2 グラム, 85.8 % 収率)。
0 ℃に冷却したジクロロメタン (174 mL)中の式(55) の化合物(R1 = H) (13.2 グラム, 87.3 mmol) の撹拌溶液に、酢酸 (10 mL, 174 mmol)及び2,2-ジメトキシプロパン (64.1 mL, 523.6 mmol) を添加した。同温度で15分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (30.3 グラム, 143.2 mmol) を添加し、反応混合物を室温まで徐々に温め、16 時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、10 % 水性炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、式(56) の化合物(R1 = H, R2 = イソプロピル) を得た (12.2 グラム)。収率:73 %。
0℃に冷却したメタノール及び水の1:2の混合物(126 mL)中の式(56) の化合物(R1 = H, R2 = イソプロピル) (12.2 グラム, 63.1 mmol) の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム(2.5 グラム, 63.1 mmol) を添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、16 時間還流した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を真空下で70 ℃で数時間乾燥し、式(57) の化合物(R1 = H, R2 = イソプロピル) を得た (12.4 グラム)。収率:97.7 %。
0 ℃に冷却した乾燥ジクロロメタン (25 mL)中の式(57) の化合物(R1 = H, R2 = イソプロピル) (5.1 グラム, 25.3 mmol) の撹拌懸濁液に、トリホスゲン (15 グラム, 50.56 mmol) を添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、16 時間撹拌した。水及びジクロロメタンを添加し、2層を分離した。有機層を水性炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、式(58) の化合物(R1 = H, R2 = イソプロピル) を得て(6.25 グラム, 未精製の塊)、さらなる精製無しに次の反応のために取り出した。
0 ℃に冷却した乾燥ジメチルホルムアミド中の式(58) の化合物(R1 = H, R2 =イソプロピル) (6.25 グラム, 前記反応で得られた未精製の塊) の撹拌溶液に、マロン酸ジメチル(5.2 mL, 45.6 mmol) 及び水素化ナトリウム (ミネラルオイル中に60 %分散, 2.0 グラム, 50.2 mmol) を添加した。反応混合物を室温で、続いて100 ℃で2 時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、未精製の塊を氷水混合物で希釈した。このように得られた混合物を濃縮塩酸溶液で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、式(59) の化合物(R1 = H, R2 = イソプロピル) を得た (2.6 グラム)。収率:2工程で39 %。
トルエン (11 mL)中の式(59) の化合物(R1 = H, R2 = イソプロピル) (305 mg, 1.15 mmol) の撹拌溶液に、式(8)の化合物(453.6 mg, 2.29 mmol) を添加し、反応混合物を2時間還流した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物をイソプロパノールHClで処理し、N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩を得た (384 mg)。収率:77 %。
トルエン(5 mL)中の式(59) の化合物(R1 = H, R2 = イソブチル) (141 mg, 0.54 mmol) の撹拌溶液に、炭酸カリウム(71.3 mg, 0.512 mmol)及び式(8) の化合物(100.1 mg, 0.512 mmol) を添加し、反応混合物を3 時間還流した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物をイソプロパノールHClで処理し、N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩を得た(159.4 mg)。収率:68 %。
乾燥ジメチルホルムアミド (2.5 mL)中の式(59) (R1 = H, R2 =イソプロピル) (108.3 mg, 0.41 mmol) の撹拌溶液に、炭酸カリウム(57 mg, 0.42 mmol)、及び式(53) の化合物 (100 mg, 0.45 mmol) の化合物を添加し、反応物を130〜135℃まで18時間加熱した。反応物を0℃まで冷却し、水で希釈し、エーテルで抽出した。結合有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、N-[1-(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)ピロリジン-3-イル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミドを得た(54 mg)。収率:29 %。
実施例4〜27の化合物を実施例1〜3に記載の手順(微細な変更を含む)に従って調製した。
当業者は、前記の手順に従って実施例28〜71の化合物を調製できる。
実施例72: 5-HT4 受容体に関するEC50 値の測定
換え型ヒト5-HT4 受容体及びpCRE-Lucレポーター系を発現している安定なCHO細胞株を細胞に基づくアッセイに使用した。アッセイは、化合物のGPCRへの結合を測定するための放射線に基づかないアプローチを提供する。この特定のアッセイにおいて、受容体の活性又は抑制によって調整される細胞内サイクリックAMPのレベルが測定される。組換え細胞は、cAMP応答成分の制御下でルシフェラーゼレポーター遺伝子を有する。
NIN (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India) から購入したオスのウィスターラット(230〜280 グラム)を実験動物として使用した。3〜5匹の動物を1ケージ内で飼育した。投与日の1日前に、頸静脈カテーテルの外科的留置のためにオスのウィスターラット (225〜250 グラム) をイソフルランで麻酔した。動物を一晩絶食させ、12時間の明/暗周期で維持した。3匹のラットにNCE (5 mg/Kg) を0及び2日目に経口及び静脈内投与した。
NIN (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India)から購入したオスのウィスターラット(230〜280 グラム) を実験動物として使用した。各ケージあたり3匹の動物を飼育した。実験を通して動物に水及び飼料を自由に与え、12時間の明/暗周期で飼育した。
R.C.C (RCC, Hyderabad, India)から購入したオスのSD系ラット (230〜280グラム)を実験動物として使用した。
本発明の化合物の認識増強特性を、動物認識モデル:物体認識課題モデルを使用して評価した。
T2は、馴染みのある物体及び新規の物体 (a3+b) の探索に費やした総時間である。
Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats-Behavioural data, Behav.Brain Res., 31, 47-59に記載される物体認識試験を行った。
直径1.8 m、高さ0.6 mの円形水迷路容器から構成される水迷路に水を満たした。プラットホームを、4つの仮想四分円の1つの中央の水表面から1.0 cm 下に設置し、それは全てのラットで定位置であった。獲得訓練前にビヒクル又は試験化合物を投与し、当該投与の半時間後にスコポラミンを投与した。ラットを脚からゆっくりと水に浸けた。ラットを60秒間泳がせ、プラットホームを発見させた。この時間中にプラットホームが発見された場合、試行を止め、迷路から移動させる前にラットをプラットホーム上に30秒間滞在させた。プラットホームが60秒間の試行中に発見されない場合、ラットを手作業でプラットホーム上に静置させた。各ラットに1日4試行行った。5日目に、各動物にプラットホームをプールから取り除いた120秒間の探索試行を1回行い、課題の所要時間を評価した。標的四分円(ms) (獲得訓練中にプラットホームが置かれている四分円) において費やした時間を探索試行に関して算出した。プラットホーム(ms)、泳ぐ速度(cm/s) 及び経路長 (cm)を獲得試行において測定した。
Claims (19)
- 一般式(I)
R1 は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アミド、アミン、シアノ、カルボキシル、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロシクリルを表し;
R2 は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロシクリルを表し;
R3は、
R4 は、水素、ヒドロキシ、アミン、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロシクリルを表し;
R5 は、水素、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルを表し;
R6 は、ヘテロアリールを表し;
R7及びR8は、水素、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルを表し;
任意にはR7及びR8は、「N」原子とともに、C、O、N、Sから選択される1又は2以上のヘテロ原子を含む4〜9員環を形成することができる)
の化合物。 - R1 が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アミド、アミン、シアノ、カルボキシル、シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロシクリルを表す、請求項1に記載の化合物。
- R2 が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロシクリルを表す、請求項1に記載の化合物。
- R4 が、水素、ヒドロキシ、アミン、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロシクリルを表す、請求項1に記載の化合物。
- R5が、水素、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルを表す、請求項1に記載の化合物。
- R6 が、ヘテロアリールを表す、請求項1に記載の化合物。
- R7 が、水素、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルを表す、請求項1に記載の化合物。
- R8 が、水素、アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルを表す、請求項1に記載の化合物。
- N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-[1-(トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) ピロリジン-3-イル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド;
N-[(5-ヒドロキシ-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-フェニル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-[(1,4-ジアザトリシクロ[4.3.1.13,8]ウンデカン-4-イル) プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-カルボキサミド;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソブチル-6-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-6-クロロ-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-6-ブロモ-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-6-アミノ-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[2-(ピリジン-3-イルメチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[2-(ピリジン-2-イルメチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-(2-メチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-カルボキサミド ;
N-(2-イソプロピル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-カルボキサミド ;
N-(2-ベンジル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) エチル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-(2-ブチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-(2-エチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イルメチル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-(1-ブチルピペリジン-4-イル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-[(1-(ピロリジン-1-イル) トリシクロ[3.3.1.03,7]ノナン-3-イル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-6-ニトロ-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド;
N-(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル) プロピル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-1-ベンジル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-[(4-(モルホリン-4-イル) シクロヘキシル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-(4-(ピロリジン-1-イル) シクロヘキシル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド塩酸塩;
N-(2-メチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-(2-メチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イル)-1-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-(2-メチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イル)-4-ヒドロキシ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[2-(ピリジン-2-イルメチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[2-(ピリジン-2-イルメチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-1-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[2-(ピリジン-2-イルメチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]-4-ヒドロキシ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-1-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-1-ベンジル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-1-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-1-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-ヒドロキシ-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-1-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-ヒドロキシ-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-ヒドロキシ-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-1-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-ヒドロキシ-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-1-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-ヒドロキシ-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド;
N-[(2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-ヒドロキシ-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-1-ベンジル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-ヒドロキシ-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-フェニル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
N-[(5-フェニル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-1-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-フェニル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-フェニル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(2-メチルベンジル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド;
N-[1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-1-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-4-ヒドロキシ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[1-(テトラヒドロピラン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル]-1-ベンジル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-(1-フェネチルピペリジン-4-イル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(1-(ピロリジン-1-イル) トリシクロ[3.3.1.03,7]ノナン-3-イル]-1-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(1-(ピロリジン-1-イル) トリシクロ[3.3.1.03,7]ノナン-3-イル]-1-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(1-(ピロリジン-1-イル) トリシクロ[3.3.1.03,7]ノナン-3-イル]-1-ベンジル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(1-(ピロリジン-1-イル) トリシクロ[3.3.1.03,7]ノナン-3-イル]-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(1-(ピロリジン-1-イル) トリシクロ[3.3.1.03,7]ノナン-3-イル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(1-(ピロリジン-1-イル) トリシクロ[3.3.1.03,7]ノナン-3-イル]-1-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(1-(ピロリジン-1-イル) トリシクロ[3.3.1.03,7]ノナン-3-イル]-1-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド;
N-(2-メチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イルメチル)-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-(2-メチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イルメチル)-1-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド;
N-(2-メチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イルメチル)-1-ベンジル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-(2-メチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イルメチル)-4-ヒドロキシ-1-イソブチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-(2-メチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イルメチル)-1-シクロヘキシル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-(2-エチル-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-5-イルメチル)-1-シクロペンチル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-メトキシ-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド ;
N-[(5-ブトキシ-2-アザトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-2-イル)プロピル]-4-ヒドロキシ-1-イソプロピル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド、
及びそれらの誘導体、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、多形、溶媒和物、水和物、代謝物、N-酸化物及び医薬として許容される塩、
から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項1に記載の化合物の治療有効量とともに医薬的に許容される担体、希釈剤、レシピエント又は溶媒和物を含む医薬組成物。
- 錠剤、カプセル、粉体、トローチ剤、坐薬、シロップ、溶液、懸濁液又は注射剤の形態であり、前記形態が単一用量又は複数回用量単位で投与される、請求項12に記載の医薬組成物。
- 5-HT3 受容体修飾因子、5-HT6 受容体修飾因子、プロトンポンプ阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、三環系抗うつ薬、コレシストキニン受容体修飾因子、モチリン受容体修飾因子、一酸化窒素合成酵素阻害薬、GABAB 受容体アゴニスト又は修飾因子、ニューロキニン受容体修飾因子、カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体修飾因子、刺激性緩下剤、浸透圧緩下剤、便軟下剤、食物繊維補助剤、制酸薬、GI弛緩薬、ロペラミド、ジフェノキシラート、抗ガス化合物、制吐ドーパミンD2アンタゴニスト、マスト細胞安定化剤、DPP IV阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、α2-アドレナリン受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、M1 ムスカリン受容体アゴニスト、アロステリック修飾因子、ヒスタミンH2 受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH3 受容体アンタゴニスト、キサンチン誘導体、カルシウムチャネル遮断薬、プロスタグランジン類似体、オピオイド鎮痛薬、ソマトスタチン類似体又はC1チャネル活性化剤から成る群から選択される1又は2以上のさらなる活性成分を含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 5-HT4 受容体関連疾患の治療及び予防のための、請求項12〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 5-HT4 受容体によって影響を受ける障害の治療方法であって、請求項1〜10のいずれか1項に記載の式(I) の化合物の治療有効量をそれを必要とする患者に供する工程を含む、治療方法。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む治療方法であって、例えば胃食道逆流疾患、胃腸疾患、胃運動疾患、非潰瘍性消化不良、機能性胃腸症、過敏性腸症候群、便秘症、胃腸障害、食道炎、胃食道疾患、悪心、中枢神経系疾患、アルツハイマー病、認識障害、嘔吐症、片頭痛、神経疾患、疼痛、及び例えば心不全及び心不整脈等の循環器疾患等の疾患のための、治療方法。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、5-HT4 受容体関連疾患の治療及び予防のための医薬の製造における、使用。
- 化合物が放射標識される、請求項1に記載の化合物。
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