CN106957252B

CN106957252B - 一种质子泵抑制剂中间体及其制备方法

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Publication number: CN106957252B
Application number: CN201710107080.4A
Authority: CN
Inventors: 朱强; 余俊; 杨宝海
Original assignee: Lianyungang Hengyun Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Lianyungang Hengyun Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-11-19
Filing date: 2014-11-19
Publication date: 2019-11-19
Anticipated expiration: 2034-11-19
Also published as: CN104447490A; CN104447490B; CN106957252A

Abstract

本发明公开一种质子泵抑制剂中间体及其制备方法，具体涉及一种含有吡咯环的质子泵抑制剂的中间体(III)及其制备方法，包括将叔丁基((5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑基)甲基)(甲基)碳酸酯与3‑(2‑(甲氨基)‑2‑氧代乙氧基)苯基‑1‑磺酰氯在有机溶剂中缩合制得，并提供了制备2‑(3‑((2‑(2‑氟苯基)‑4‑((甲胺基)甲基)‑1H‑吡咯‑1‑基)磺酰基)苯氧基)‑N‑甲基乙酰胺的方法。

Description

一种质子泵抑制剂中间体及其制备方法

本申请是中国专利申请号为201410664394.0，发明名称为“一种质子泵抑制剂的晶型、制备中间体及其合成方法和医药用途”，申请日为2014年11月19日的中国发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种质子泵抑制剂即2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺半富马酸盐晶型、制备中间体及其制备方法，以及含有治疗有效量的该晶型的药物组合物及其用途。

背景技术

消化性溃疡指胃肠黏膜被胃消化液自身消化而造成的超过粘膜肌层的组织损伤，可发生于消化道的任何部位，其中以胃及十二指肠最为常见，即胃溃疡和十二指肠溃疡，其病因、临床症状及治疗方法基本相似，明确诊断主要靠胃镜检查。胃溃疡是消化性溃疡中最常见的一种，主要是指胃黏膜被胃消化液自身消化而造成的超过粘膜肌层的组织损伤。

胃溃疡是我国人群中常见病、多发病之一。作为消化性溃疡中的常见类型，胃溃疡的地理分布大致有北方向南方升高趋势，且好发于气候变化较大的冬春两季。此外，男性发病率明显高于女性，可能与吸烟、生活及饮食不规律、工作及外界压力以及精神心理因素密切相关。近年来，胃溃疡的发病率开始呈下降趋势，然而其仍属消化系统疾病中最常见的疾病之一。其发生主要与胃十二指肠黏膜的损害因素和黏膜自身防御修复因素之间失平衡有关。幽门螺杆菌(H.pylori)感染、非甾体抗炎药(NSAID，如阿司匹林)、胃酸分泌异常是引起溃疡的常见病因。典型的溃疡疼痛具有长期性、周期性和节律性的特点。其中，胃溃疡多好发于在胃角和胃窦小弯，多见于老年男性患者，其发病与季节变化有一定关系。

胃腔内，胃酸和胃蛋白酶是胃液中重要的消化物质。胃酸为强酸性物质，具有较强的侵蚀性；胃蛋白酶具有水解蛋白质的作用，可破坏胃壁上的蛋白质，然而，在这些侵蚀因素的存在下，胃肠道仍能抵抗而维持黏膜的完整性及自身的功能，其主要是因为胃、十二指肠黏膜还具有一系列防御和修复机制。我们将胃酸及胃蛋白酶的有害侵蚀性称之为损伤机制，而将胃肠道自身具有的防御和修复机制称之为保护机制。目前认为，正常人的胃十二指肠黏膜的保护机制，足以抵抗胃酸及胃蛋白酶的侵蚀。但是，当某些因素损害了保护机制中的某个环节就可能发生胃酸及蛋白酶侵蚀自身黏膜而导致溃疡的形成。当过度胃酸分泌远远超过黏膜的防御和修复作用也可能导致溃疡发生。近年的研究已经表明，幽门螺杆菌和非甾体抗炎药是损害胃肠保护机制导致溃疡发病的最常见病因，胃酸在溃疡形成中起关键作用。此外，药物，应激，激素也可导致溃疡的产生，各种心理因素及不良的饮食生活习惯可诱发溃疡的出现。

目前临床上主要有H2受体拮抗剂(H2-RA)及质子泵抑制剂(PPI)。H2-RA可抑制基础及刺激的胃酸分泌，常用的如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁；PPI作用于壁细胞胃酸分泌终末步骤中的关键酶H+-K+ATP酶，使其不可逆失活，抑酸作用更强且作用持久。PPI促进溃疡愈合的速度较快、愈合率较高，适用于各种难治性溃疡或NSAID溃疡患者不能停用NSAID时的治疗，还可与抗生素的协同作用可用于根除幽门螺杆菌治疗，因此是胃溃疡的首选用药。常用的PPI有奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑等。

2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺半富马酸盐是一种含有吡咯环的质子泵抑制剂，具有药效显著，副作用小等优点，在治疗胃溃疡药物中具有巨大的潜力。

发明内容

本发明的目的在于提供一种式(1)所示的2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺半富马酸盐的晶型，是一种含有吡咯环的质子泵抑制剂。

所述晶型的XRD图谱具有2θ角(±0.2°)为7.858，9.456，13.202，14.836，15.099，15.749，15.050，19.948的特征峰，优选的，还含有2θ角(±0.2°)为19.901，20.922，22.423，24.867的特征峰，特别优选的，所述晶型的XRD图谱如图2所示。

本发明的另一目的在于提供一种式(1)所示的半富马酸盐的制备方法，通过将化合物(2)2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺与富马酸在有机溶剂里成盐析晶得到。

优选的，所述制备方法包括如下步骤：

①将式(2)化合物2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺溶于有机溶剂，加入富马酸盐固体或者富马酸溶液；

②将上述反应液搅拌加热；

③降温析晶得到式(1)。

优选的，所述的有机溶剂为醇类溶剂。

优选的，所述醇类溶剂选自异丙醇或无水乙醇中的一种或两种，更优选的，当醇类溶剂为异丙醇/无水乙醇混合溶剂时，其中异丙醇的比例为0.1％～100％。

优选的，所述混合溶剂体系为异丙醇/无水乙醇，两者的体积比为4:1。

优选的，所述富马酸溶液是富马酸的乙醇溶液。

优选的，所述富马酸的摩尔当量为式(2)化合物的0.1～0.8当量，更优选0.4～0.5当量，进一步优选为0.45～0.47当量。

优选的，搅拌加热的温度为50～82℃，优选回流温度。

本发明的另一目的还在于提供一种包含所述晶型和一种或多种赋形剂的药物组合物。

优选的，该组合物的存在形式是片剂或胶囊。

本发明的另一目的还在于提供所述晶型或包含该晶型的药物组合物在制备治疗胃食管反流，消化性溃疡，胃溃疡，十二指肠球部溃疡或食管炎药物中的用途。

本发明首次制得该化合物晶型，所得晶型性质稳定，适合医药应用，具有良好的市场前景。

本发明的另一目的还在于提供一种式(III)所示制备2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺半富马酸盐的中间体

本发明的另一目的还在于提供制备所述中间体的方法，包括将叔丁基((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)碳酸酯与3-(2-(甲氨基)-2-氧代乙氧基)苯基-1-磺酰氯在有机溶剂中缩合制得。

优选的，所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、乙腈或DMF。

本发明的另一目的还在于提供一种制备所述中间体游离碱的方法，包括将所述式(III)化合物通入盐酸气，用碱性物质调节pH至碱性。

优选的，所述碱性物质选自碳酸氢钠、氢氧化钠或碳酸钠。

本发明晶型性质稳定，非常适合药物制剂应用。

附图说明

图1：本发明2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺半富马酸盐的1H-NMR图谱。

图2：本发明2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺半富马酸盐晶型的XRD图谱。

具体实施方式

实施例一：将2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺10g，溶于异丙醇(80ml)和无水乙醇(20ml)的混合溶剂中，在搅拌的条件下加入富马酸1.26g，之后加热至50℃回流30分钟，在搅拌的条件下自然冷却至室温，搅拌2小时，过滤，干燥得到2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺半富马酸盐,得到目标晶型，命名为晶型1，称重9.8g，质量收率98％，其1H-NMR图谱如图1所示，XRD图谱如图2所示。

实施例二：将2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺10g，溶于异丙醇(80ml)，加入富马酸的乙醇溶液(1.26g/20ml)，加热至回流，固体全部溶解，搅拌的条件下自然冷却至室温，搅拌2小时，过滤，干燥得到2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺半富马酸盐，得到目标晶型，命名为晶型1，称重9.6g，质量收率96％，其1H-NMR图谱基本与图1相同，XRD图谱基本与图2吻合，符合晶型1特征。

实施例3：2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺半富马酸盐中间体以及游离碱的制备

第一步

将叔丁基((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)碳酸酯(3.0g，10mmol)和3-(2-(甲氨基)-2-氧代乙氧基)苯基-1-磺酰氯(2.64mg，10mmol)，加入乙腈中，加入DIEA搅拌反应2～5小时。反应液降温，加入稀盐酸调节pH至4～5，加入纯化水析晶，得化合物III，4.9g，产率：92.3％。

第二步

将化合物III(4.5g)溶解于15mL的乙酸乙酯中，冰浴冷却反应液温度至10℃，投入盐酸气，搅拌反应1小时。用于碳酸氢钠调节pH至碱性，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B(正己烷和乙酸乙酯体系)纯化所得残余物，得到2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺(3.0g，无色油状物)，产率：82.2％。

实验例一、晶型的稳定性考察：

对本发明晶型1(实施例1制得)进行3个月加速稳定性(放样条件为40℃±2℃，RH75±5％)试验考察，样品由江苏豪森药业股份有限公司提供，三个批次的晶型产品分别命名为VP-130401、VP-130402和VP-130403，与样品初始X-射线粉末衍射数据对比见下表1～2，有关物质稳定性见表3。

表1.加速稳定性X-射线粉末衍射数据对比(-2θ)

表2.加速稳定性X-射线粉末衍射数据对比(-d)

表3.加速稳定性质量数据对比

上述3个月加速稳定性数据表明，晶型1具有良好的稳定。

Claims

1.制备式(Ⅲ)中间体的方法，包括将叔丁基((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)碳酸酯与3-(2-(甲氨基)-2-氧代乙氧基)苯基-1-磺酰氯在乙腈中和DIEA缩合制得，

2.制备权利要求1所述中间体的游离碱的方法，包括根据权利要求1所述方法制备式(III)化合物，通入盐酸气，用碱性物质调节pH至碱性，制备得到式(2)化合物，

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱性物质选自碳酸氢钠、氢氧化钠或碳酸钠。