WO2013000315A1

WO2013000315A1 - 一种愈创蓝烃薁磺酰腙的衍生物，及其制备方法和用途

Info

Publication number: WO2013000315A1
Application number: PCT/CN2012/073864
Authority: WO
Inventors: 张露昀; 杨芳; 石万棋; 张萍; 李颖; 尹述凡
Original assignee: 四川国康药业有限公司
Priority date: 2011-06-27
Filing date: 2012-04-12
Publication date: 2013-01-03

Abstract

一种如式（1）所示的愈创蓝烃薁磺酰腙（guaiazulene）的衍生物，及其制备方法和用途。该化合物稳定性高，可以用于治疗胃溃疡。

Description

一种愈创蓝烃萸磺酰胺的衍生物，及其制备方法和用途技术领域

本发明涉及愈创兰烃奧的西夫碱、磺酰腙衍生物、及其制备方法和用途。背景技术

愈创兰烃奧即 1， 4-二甲基 -7-异丙基奧（1， 4-dimethyl-7-isoproylazulene Guaiazulene) , 是植物洋菊花的构式如下所示：

愈创兰烃奧具有很强的抗胃蛋白酶、抗炎、抗过敏、促进黏膜新陈代谢的作用，它的许多衍生物都表现出良好的生物活性。复方愈创蓝油烃软膏（山西同生药业有限公司）可用于烧伤、烫伤、灼伤、冻疮、 ¥皮裂、褥疮、防辐射热、皮炎等。

由于愈创兰烃奧良好的药物活性，目前也出现了较多对于愈创兰烃奧衍生物的研究。例如，奧磺酸钠、 3- ( 2-取代噻唑 -4-基）愈创兰烃奧、 1- ( 2-苯并呋喃酰基）愈创兰烃奧等。

其中，奧磺酸钠是愈创兰烃奧的水溶性衍生物，具有很好的抗炎和促进伤口愈合的特性，也是目前市售的治疗胃溃疡药物谷氨酰胺颗粒的主要成分。该药物中奧磺酸钠通过直接作用于炎症性粘膜，不仅对各种胃炎，而且对胃炎与溃疡的合并症都能发挥效果。但经实验发现，奧磺酸钠的稳定性存在一定问题，特别是对光、热的稳定性较差，为了保证产品的安全性，需要在产品的贮存和运输中增加更多的投入来防止有效成分的分解及杂质的产生，增加了生产成本。目前，还未见利用合成方法来改善奧磺酸钠稳定性的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种愈创兰烃奧的西夫碱、磺酰腙衍生物，以及该衍生物的制备方法和用途。

本发明提供了如式（1 ) 所示的愈创兰烃奧的西夫碱、磺酰腙衍生物，结构式如下：

其中， R₂ 、、 R₄分别为垸基、烯基、炔基、芳基、杂环芳基，或取代的垸基、烯基、炔基、芳基、杂环芳基。

其中，为苯基、 2-羟基苯基或 2-噻吩基， R₃为 4-甲氧基苯基、 4-三氟甲基苯基、 2-羟基苯基或 2-噻吩基。

其中，

芳基，或取代的垸基、 d_₄烯基、 d_₄炔基、芳基。

其中，所述芳基选自。的芳香族化合物。

进一步地，该衍生物为：

N- { [4- (苯基亚甲基)亚氨基]苯基 } -3, 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺、 N- { [4- (2-羟基苯基亚甲基）亚氨基]苯基 } -3, 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺、

N- { [4- (2-噻吩基亚甲基）亚氨基]苯基 } -3, 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺、

3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰 - (4-甲氧基苯基)腙、

3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰 - (4-三氟甲基苯基)腙、

3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰 - (2-羟基苯基)腙、或

3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰- (2-噻吩基)腙。

进一步优选地，该衍生物为：

N- { [4- (2-噻吩基亚甲基）亚氨基]苯基 } -3, 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺，或 3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰 - (2-噻吩基)腙。

进一步优选地，所述该衍生物为：

N- { [4- (2-噻吩基亚甲基）亚氨基]苯基 } -3, 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺。

本发明还提供了上述的衍生物的制备方法，它包括如下操作步骤：取奧磺酸钠，酰氯化反应后，将生成的奧磺酰氯与对苯二胺或取代对苯二胺反应后，所得产物再与芳香醛或取代芳香醛进行缩合，即得；或

取奧磺酸钠，酰氯化反应后，将生成的奧磺酰氯与肼或取代肼反应后，所得产物再与芳香醛或取代芳香醛进行缩合，即得。奧磺酸钠为 1,4-二甲基 -7- 异丙基甘菊环 -3-磺酸钠。本发明所述愈创兰烃奧的西夫碱、磺酰腙衍生物的制备方法是利用愈创兰烃奧反应生成奧磺酸钠，再通过奧磺酸钠反应生成的奧磺酰氯与对苯二胺或水合肼反应得到的产物与加入的芳香醛进行缩合，得到愈创兰烃奧的西夫碱或磺酰腙衍生物。其反应式如下：

进一步地，芳香醛为苯甲醛、 2-羟基苯甲醛、 2-噻吩甲醛、 4-甲氧基苯甲醛、 4-三氟甲基苯甲醛中的一种。

其中，它包括如下操作步骤：

称取奧磺酸钠，冰浴下加入 CH₂C1₂，再加入 DMF和吡啶；加入少量 CH₂C1₂ 并加入 (C0C1) ₂，反应结束后，再加入对苯二胺或水合肼，反应后，所得产物再与芳香醛反应，即得。

进一步地，它包括如下操作步骤：

( 1 ) 称取下述重量配比的原料：

N- (4-胺基苯基) -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺和 3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰肼与芳香醛的摩尔比均为 1 : 1。

(2 ) 工艺步骤：

称取奧磺酸钠，冰浴下加入 CH₂C1₂，再加入 3_5d DMF, 继续加入吡啶；滴加少量 CH₂C1₂并加入（C0C1) ₂，反应结束后，再向反应液中加入 2ml Et₃N, 1 ml 吡啶与对苯二胺的混合液；滴加完毕后室温反应 lh，然后加入与其体积相当的水，用稀盐酸调其 pH =5-6， CH₂C1₂萃取，有机层用无水 Na₂S0₄干燥，旋干，粗产品经过柱层析纯化后，再于常压、 0°C~25°C下将所得产物与芳香醛（lmmol) 反应，反应完毕后加入 10ml的无水乙醇，室温搅拌反应 lh ;用硅胶层析板检测原料消失后，除去溶剂，粗品经中性氧化铝柱或硅胶柱分离纯化后，即得。

进一步地，它包括如下操作步骤：

( 1 ) 称取下述重量配比的原料：

N- (4-胺基苯基) -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺和 3， 8-二甲基 -5-异丙基 -l-奧磺酰肼与芳香醛的摩尔比均为 1 : 1。

(2 ) 工艺步骤：

称取奧磺酸钠，冰浴下加入 CH₂C1₂，再加入 3_5d DMF, 继续加入吡啶；缓慢滴加少量 CH₂C1₂并加入 (C0C1) ₂，反应结束后，再缓慢向反应液中加入 2ml Et₃N, 1 ml 吡啶与水合肼的混合液；滴加完毕后室温反应 lh，然后加入与其体积相当的水，用稀盐酸调其 pH =5-6， CH₂C1₂萃取，有机层用无水 N¾S0₄干燥，旋干，粗产品经过柱层析纯化后，再于常压、 0°C~25°C下将所得产物与芳香醛（lmmol)反应，反应完毕后加入 10ml 的无水乙醇，室温搅拌反应 lh ; 用硅胶层析板检测原料消失后，除去溶剂，粗品经中性氧化铝柱或硅胶柱分离纯化后，即得。

本发明还提供了上述的衍生物在制备抗消化系统溃疡的药物中的用途。进一步地，所述的药物是抗胃溃疡的药物。

进一步地，所述的药物是治疗酒精所致胃溃疡的药物。

本发明还提供了一种药物组合物，它是以前述愈创兰烃奧的西夫碱、磺酰腙衍生物中的一种或两种以上的组合为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备得到的制剂。

其中，所述的制剂为口服或注射制剂。

进一步地，所述的制剂为片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、滴丸、口服液。

本发明通过实验证明， N- { [4- (2-噻吩基亚甲基)亚氨基]苯基 } -3, 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺和 3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰 _ (2-噻吩基)腙，能明显减轻无水乙醇致小鼠胃溃疡病变的程度，其胃溃疡分数与模型组比较具有显著差异。可以作为治疗胃溃疡药物的药用活性成分开发出药效更好的新药。

本发明制备得到的愈创兰烃奧的西夫碱、磺酰腙衍生物，不仅提高了奧磺酸钠稳定性，还保留了奧磺酸钠对胃溃疡的治疗作用，甚至增强了奧磺酸钠的药效活性，具有良好的社会价值和经济价值。同时，该类衍生物的制备方法工艺路线十分简单，成本较低，能适合于工业化和扩大生产的需要。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式实施例 1:本实施例制备 N- { [4- (苯基亚甲基)亚氨基]苯基 }- 3, 8-二甲基- 5- 异丙基 -1-莫磺酰胺（简称 3a)

( 1 ) 制备 N- (4-胺基 3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺

本实施例的工艺步骤如下：

25ml 的圆底烧瓶中称取奧磺酸钠（lmmol) , 冰浴下加入 10ml CH₂C1₂，并加入 3-5滴 DMF与 0. 5ml的吡啶；滴液漏斗中加入少量 CH₂C1₂并加入（C0C1) ₂ (2. 5mm₀l)，然后缓慢滴加到圆底烧瓶中。反应结束后，用滴液漏斗缓慢向反应液中滴加 2ml Et₃N, 1 ml 吡啶和对苯二胺（1. 5匪 ol)的的混合液。滴加完毕后室温反应 1 h，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，稀盐酸调其 pH =5〜6， CH₂C1₂萃取，有机层用无水 N¾S0₄干燥，旋干，粗产品经过柱层析纯化，得 N- (4-胺基苯基) -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺（紫色晶体），产率 29%, m. p. 88-90 °C；丽 R (400 MHz, DMSO- d₆) δ (ppm)： 1. 31 (d, J=6. 4Hz, 6H)， 2. 49 (s, 3H)， 3. 17 (q, J=6. 8Hz, J=6. 8Hz, 1H) , 3. 30 (s, 3H)， 4. 84 (s, 2H, NH₂)， 6. 37 (d, J=8. 0Hz, 2H, PhH) , 6. 78 (d, J=8. 0Hz, 2H, PhH) , 7. 44 (d, J=10. 8Hz, 1H)， 7. 73 (d, J=10. 4Hz, 1H)， 7. 92 (s, 1H)， 8. 30 (s, 1H) ； IR (KBr) v： 3374, 3301， 2958, 2864, 1624, 1513, 1371, 1146， 824 ; HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₁H₂₄N₂0₂S [M+H] + 369. 1631， found 369. 1641.

(2 )制备 N- { [4- (苯基亚甲基)亚氨基]苯基 } -3, 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺

于常压、 0°C~25°C下向 25ml梨形瓶中依次加入苯甲醛（1匪 ol) ， N_ (4_胺基苯基 ) -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺（lmmol)和 10ml的无水乙醇，室温搅拌反应 lh。用硅胶层析板检测原料消失后，旋蒸除去溶剂，粗品经中性氧化铝柱层析分离纯化，得 N- [4- (苯亚胺基)苯基] -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺（紫色晶体），产率 80%， m. p. 147-148 NMR (400 MHz, DMSO-de) δ (ppm)： 1. 31 (d, J=7. 2Hz, 6H) ， 2. 52 (s, 3H) ， 3. 16 (q, J=7. 2Hz, J=7. 2Hz, 1H) , 3. 33 (s, 3H) ， 7. 14- 7. 19 (m， 4H， PhH) , 7. 46- 7. 48 (m， 3H， PhH), 7.49 (d, J=10.4Hz, 1H), 7.75 (d, J=ll.2Hz, 1H), 7.86 (m, 2H, PhH), 8.02 (s, 1H) ， 8.33 (d, J=2. OHz, 1H), 8.54 (s, 1H， N=CH)； IR (KBr) v： 3320， 2957, 2865, 1625, 1505, 1369, 1148, 826;HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₈H₂₈N₂0₂S [M+H]⁺457.1944, found 457.1948. 实施例 2: 本实施例制备 N- { [4- (2-羟基苯基亚甲基)亚氨基]苯基 } -3， 8-二甲基- 5-异丙基 -1-奧磺酰胺（简称 3b)

制备 N- (4-胺基苯基) -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺的方法参照实施例 1。

本实施例的工艺步骤如下：

于常压、 0°C~25°C下向 25ml梨形瓶中依次加入 2_羟基苯甲醛（1匪 ol)， N-(4-胺基苯基) -3，8-二甲基-5-异丙基-1_奧磺酰胺（1皿₀1)和 10ml 的无水乙醇，室温搅拌反应 lh。用硅胶层析板检测原料消失后，旋蒸除去溶剂，粗品经中性氧化铝柱层析分离纯化，得 N- [4- (2-羟基 -苯亚胺基)苯基] -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺（紫色晶体），产率 83%， m.p.88_90°〇；¾丽 R (400 MHz, CDC1₃) δ (ppm)： 1.37 (d， J=6.8Hz, 6H) ， 2.51 (s, 3H)， 3.11 (q, J=6.8Hz, J=6.8Hz, 1H), 3.43(s， 3H)， 6.85-7.34 (m， 8H， PhH), 7.40 (d, J=ll.2Hz, 1H) ， 7.60 (d, J=ll.2Hz, 1H) ， 8.08 (s, 1H) ， 8.26 (d, J=2. OHz, 1H), 8.51 (s, 1H, N=CH)； IR (KBr) v： 3248， 2959, 2865, 1619, 1509, 1370, 1146, 836， 757;HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₈H₂₈N₂0₃S [M+H]⁺ 473.1893, found 473.1900.

实施例 3: 本实施例制备 N-{ [4- (2-噻吩基亚甲基)亚氨基]苯基 } -3， 8-二甲基- 5-异丙基 -1-莫磺酰

本实施例的工艺步骤如下：于常压、 0°C〜25°C下向 25ml 梨形瓶中依次加入 2_噻吩甲醛（1匪 ol) ， N- (4-胺基苯基) -3， 8-二甲基-5-异丙基-1_奧磺酰胺（1匪₀1)和 10ml 的无水乙醇，室温搅拌反应 lh。用硅胶层析板检测原料消失后，旋蒸除去溶剂，粗品经中性氧化铝柱层析分离纯化，得 N- [4- (2-噻吩亚胺基)苯基] -3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺（紫色晶体），产率 77%， m. p. 56_58°〇；¾丽 R (400 MHz, DMSO-de) δ (ppm) ： 1. 31 (d， J=7. 2Hz, 6H) ， 2. 51 (s, 3H) ， 3. 16 (q, J=7. 2Hz, J=7. 2Hz, 1H) ， 3. 32 (s, 3H)， 7. 12-7. 20 (m, 5H, ArH) , 7. 49 (d, J=l l. 2Hz, 1H) , 7. 59 (d, J=l l. 2Hz, 1H) , 7. 76 (d, J=7. 2Hz, 2H, PhH) , 8. 00 (s, 1H) ， 8. 32 (d, J=2. 0Hz, 1H) , 8. 69 (s, 1H， N=CH) ； IR (KBr) v ： 3245, 2958, 2865 , 1615, 1500, 1370, 1146， 842 ; HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₆H₂₆N₂0₂S₂ [M+H] ⁺ 463. 1508, found 463. 1503.

实施例 4: 本实施例制备 3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰 - (4-甲氧基苯基) 腙（简称 6a)

( 1 ) 制备 3， 8 甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰肼（简称 4m)

工艺步骤如下：

25mL的圆底烧瓶中称取奧磺酸钠 (lmmol), 冰浴下加入 10mL CH₂C1₂，并加入 3-5滴 DMF与 0.5mL的吡啶；滴液漏斗中加入少量 CH₂C1₂并加入 (C0C1)2 (2.5mmol), 然后缓慢滴加到圆底烧瓶中。反应结束后，用滴液漏斗缓慢向反应液中滴加 2mL Et₃N, 1 mL吡啶和水合肼 (1.5mmol)的的混合液。滴加完毕后室温反应 1 h，然后向反应瓶中加入与其体积相当的水，稀盐酸调其 pH =5~6， CH₂C1₂萃取，有机层用无水 Na₂S0₄干燥，旋干，粗产品经过柱层析纯化，得 N-胺基 -3,8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺 (紫色晶体)。由于此产物在室温下很容易分解，故未得到谱图数据，直接加入下一步反应。（其他实施例中涉及到的 3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰肼的制备方法也参见本制备方法） (2 ) 制备 3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰 - (4-甲氧基苯基)腙工艺步骤如下：

于常压、 0°C〜25°C下向 25ml梨形瓶中依次加入 4_甲氧基苯甲醛（lmmol)， 3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰肼（1匪 ol)和 10ml的无水乙醇，室温搅拌反应 lh。用硅胶层析板检测原料消失后，旋蒸除去溶剂，粗品经硅胶柱层析分离纯化，得 3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰 _ (4-甲氧基苯基)腙（紫色絮状物），产率 89%, m. p. 174-176°C ; ¾ NMR (400 MHz, CHC1₃) δ (_ppm)： 1. 37 (d, J=7. 2Hz, 6H) , 2. 57 (s, 3H) , 3. 12 (q, J= 6. 8Hz, J=6. 8Hz, 1H) , 3. 40 (s， 3H) , 3. 80 (s, 3H， PhOCH₃) , 6. 83 (d， J=8. 0Hz, 2H, PhH) , 7. 41 (d, J=l l. 2Hz, 1H) ， 7. 49 (d, J=8. 0Hz, 2H, PhH) , 7. 59 (d, J=10. 8Hz, 1H) ， 7. 88 (s, 1H) ， 8. 16 (s, 1H， N=CH) ， 8. 28 (d, J=2. 0Hz, 1H)； IR (KBr) v： 3222, 2960, 2867, 1606， 1514 1369， 1160， 825 ; HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₃H₂₆N₂0₃S [M_H]— 409. 1580， found 409. 1579。

实施例 5:本实施例制备 3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奥磺酰- (4-三氟甲基苯基) 腙 (简称 6b)

本实施例的工艺步骤如下：

于常压、 0°C〜25°C下向 25ml 梨形瓶中依次加入 4_三氟甲基苯甲醛 (1匪 ol) ， 3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1 -奧磺酰肼（1匪 ol)和 10ml的无水乙醇，室温搅拌反应 lh。用硅胶层析板检测原料消失后，旋蒸除去溶剂，粗品经硅胶柱层析分离纯化，得 3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰 _ (4-三氟甲基苯基)腙

(紫色粉末），产率 85%, m. p. 134-136°C ; NMR (400 MHz, DMS0- d₆) δ (ppm)： 1. 32 (d, J=7. 2Hz, 6H)， 2. 54 (s, 3H) ， 3. 18 (q, J=7. 2Hz, J=7. 2Hz, 1H) , 3. 33 (s, 3H) ， 7. 72-7. 79 (m, 4H， PhH) , 7. 50 (d, J=l l. 2Hz, 1H) ， 7. 78 (d, J=10. 8Hz, 1H) , 7. 95 (s, 1H) , 8. 12 (s, 1H, N=CH) ， 8. 36 (s, 1H) ； IR (KBr) v： 3183， 2962, 2869, 1613， 1522, 1462， 1372, 1155, 836 ; HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₃H₂₃F₃N₂0₂S [M— H]— 447. 1349， found 447. 1349.

实施例 6: 本实施例制备 3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰 - (2-羟基苯基)腙

(简称 6c)

本实施例的工艺步骤如

于常压、 0°C〜25°C下向 25ml梨形瓶中依次加入 2_羟基苯甲醛（1匪 ol) ， 3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰肼（1匪 ol)和 10ml的无水乙醇，室温搅拌反应 lh。用硅胶层析板检测原料消失后，旋蒸除去溶剂，粗品经硅胶柱层析分离纯化，得 3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰 _ (2-羟基苯基)腙（紫色晶体），产率 87%, m. p. 148-150 °C ; ¾ NMR (400 MHz, DMS0- d₆) δ (_ppm) ： 1. 30 (d, J=6. 8Hz, 6H)， 2. 51 (s, 3H)， 3. 18 (q, J=7. 2Hz, J=7. 2Hz, 1H) , 3. 29 (s, 3H)， 6. 79-6. 84 (m, 2H， PhH) , 7. 20 (t, J=7. 6Hz, 1H, PhH) , 7. 41 (d, J=8. 4Hz, 1H， PhH) , 7. 51 (d, J=l l. 2Hz, 1H) , 7. 77 (d, J=10. 4Hz, 1H) , 7. 93 (s, 1H) , 8. 29 (s, 1H, N=CH)， 8. 36 (s, 1H) ； IR (KBr) v ： 3444， 3157, 2956, 2865, 1615, 1465, 1369, 1149, 772 ; HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₂H₂₄N₂0₃S [M-H]— 395. 1424， found 395. 1425.

实施例 7:本实施例制备 3, 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰 - (2-噻吩基)腙（简称 6d)

本实施例的工艺步骤如下：

于常压、0°C〜25°C下向 25ml梨形瓶中依次加入 2_噻吩甲醛（1匪 ol) ， 3， 8_ 二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰肼（lmmol)和 10ml的无水乙醇，室温搅拌反应 1 用硅胶层析板检测原料消失后，旋蒸除去溶剂，粗品经硅胶柱层析分离纯化，得 3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰 _ (2-噻吩基)腙（紫色晶体），产率 82%, m. p. 113-114°C ; NMR (400 MHz, DMS0_d₆) δ (ppm) ： 1. 31 (d, J=6. 4Hz, 6H)， 2. 54 (s, 3H)， 3. 17 (q, J=7. 2Hz, J=7. 2Hz, 1H)， 3. 30 (s, 3H)， 7. 06- 7. 55 (m， 3H， ArH) , 7. 50 (d, J=l l. 2Hz, 1H) , 7. 77 (d, J=l l. 2Hz, 1H) , 7. 90 (s, 1H) , 8. 22 (s, 1H, N=CH)， 8. 35 (s, 1H) ； IR (KBr) v ： 3185, 2959, 2865, 1599, 1370, 1151, 851 ; HRMS (ESI) m/z calcd for C₂。H₂₂N₂0₂S₂ [M_H]— 385. 1039， found 385. 1106。以下通过具体试验例来说明本发明衍生物的有益效果。

试验例 1 稳定性考察

1、受试药：

(1) 实施例 1〜实施例 7制备的愈创兰烃奧的西夫碱、磺酰腙衍生物： 3a—3c、 6a— 6d。

3a:N-{ [4- (苯基亚甲基)亚氨基]苯基 } -3, 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺（实施例 1制备）

3b:N-{ [4- (2-羟基苯基亚甲基)亚氨基]苯基 } -3, 8-二甲基 -5-异丙基 - 1- 奧磺酰胺（实施例 2制备）

3c: N-{ [4- (2-噻吩基亚甲基）亚氨基]苯基 } -3, 8-二甲基 -5-异丙基 -1- 奧磺酰胺（实施例 3制备）

6a:3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰 _(4-甲氧基苯基)腙（实施例 4制备）

6b: 3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰 -(4-三氟甲基苯基）腙（实施例 5 制备）

6c: 3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰 -(2-羟基苯基)腙（实施例 6制备） 6d: 3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰 -(2-噻吩基)腙（实施例 7制备）

2、高温试验

供试品开口置培养皿中， 60°C温下放置 10天，于第 5天和第 10天取样，

①性状，主要是观察颜色有无变化；

②用自动熔点仪测熔点；

③用 TLC法，采用自身对照，观察放置 5天和 10天后斑点个数有无增加。

表 1

3、高湿度试验

供试品开口置恒湿密闭干燥器，在 25°C分别于相对湿度 90% ±5%条件下放置 10天，分别于第 5天和第 10天取样，检测，同时准确称量供试品前后的重量。

①性状，主要是观察颜色有无变化。用自动熔点仪测熔点；

②用 TLC法，采用自身对照，观察放置 5天和 10天后斑点个数有无增加；

③计算吸湿率：吸湿率（％) = (W后 -W前） / W前 X 100%

表 2

4、强光照射试验

供试品开口放置于 "可调光照箱"内于照度为 4500LX±500LX条件下放置 10天，于第 5天和第 10天取样，检测。

①性状，主要是观察颜色有无变化；

②用自动熔点仪测熔点；

③用 TLC法采用自身对照，观察放置 5天和 10天后斑点个数有无增加。表 3

由上述稳定性考察实验可知，本发明提供的 3a,3b,3c,6a,6b,6c,6d等 N-取代异丙二甲奧磺酰胺类衍生物，对光、湿、热的稳定性均优于奧磺酸钠，在产品的贮存、运输过程中，无需特殊设备或对产品进行特殊处理，降低了产品成本，同时也增加了产品的安全性。试验例 2 生物活性试验

1、实验药品

受试药：

(2) 实施例 1〜实施例 7制备的愈创兰烃奧的西夫碱、磺酰腙衍生物： 3a—3c 6a— 6d

6a:3 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰 _(4-甲氧基苯基)腙（实施例 4制备） 6b : 3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰 - (4-三氟甲基苯基）腙（实施例 5 制备）

6c : 3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰 - (2-羟基苯基)腙（实施例 6制备） 6d: 3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰 - (2-噻吩基)腙（实施例 7制备） (2 ) 愈创兰烃奧：江西依思特香料有限公司。

奥美拉唑肠溶胶囊： 20mg/粒批号： 100701，山东莱阳生物化学制药厂生产。

2、实验动物

昆明种小白鼠，雌雄各半，体重 18_22g，由华西动物中心提供。

3、实验仪器

( 1 ) 电子天平，由常熟双杰测试仪器厂生产，型号 T1000,

Max=1000g, d=0. lg_; 由北京赛多利斯天平有限公司生产，型号

BS210S, Max=210g, d=0. lmg。

4、药品配制

( 1 ) 称取奧磺酸钠并用 0. 5%CMC配制成浓度为 0. 15mg/ml混悬液。

(2 ) 取 20mg奥美拉唑，量取 0. 5%CMC溶液配制成 0. 67mg/ml混悬液。

(3 ) 将愈创兰烃奧衍生物 3a- 3c、 6a- 6d，用 0. 5%CMC配制成含奧磺酸钠 0. 15mg/ml混悬液。

5、实验方法

将昆明种小鼠按体重随机分组，每组 8只，雌雄各半。 7个受试药组，一个模型对照组（阴性对照组），一个奥美拉唑对照组（阳性对照组），一个奧磺酸钠对照组。

给药：模型组灌服（0. 5%CMC液） 0. 4ml/20g_; 奥美拉唑组灌服（奥美拉唑） 0. 4ml/20g; 奧磺酸钠组和各受试药组分别灌服各自药物 0. 4ml/20g。以上各组小鼠，每日给药一次，连续给药五天，于末次给药后 0. 5小时，各组小鼠灌服无水乙醇 0. 5ml，灌服无水乙醇一小时，处死小鼠，解剖取胃，洗净，根据病变的程度进行记分。局部充血的发红为 1分；点状出血或糜烂，各为 1分，线状糜烂 1个为 3分。进行统计分析。计算溃疡分数，进行组间显著差比较并计算溃疡抑制率 [溃疡抑制率 = (模型组胃溃疡分数-给药组胃溃疡分数 ) /模型组胃溃疡分数]。实验结果见表 4。表 4 目标化合物对乙醇所致胃溃疡的影响

剂量动物数胃疡分数

组别抑制率（％)

(mg/kg) (只） ( ±SD)

模型组 8 20.33士 12.23

奥美拉唑 13.4 8 12.86±11.89* 36.74 奥磺酸钠 3.0 8 13.71±10.75* 32.56

3c 4.6 8 10.13±9.48* 50.17

6d 3.9 8 14.09±9.87* 30.69 与模型组比 *P〈0.05

从上表可知，本发明提供的 N- {[4- (取代亚甲基)亚氨基]苯基 3,8-二甲基

-5-异丙基 -1-奠磺酰胺 (3c) 和 3,8- 甲基 -5-异丙基 -1-奠磺酰-取代腙（6d) ，能明显减轻无水乙醇致小鼠胃溃疡变的程度，其胃溃疡分数与模型组比较具有显著差异。

同时，与奠磺酸钠相比，衍生 4

比，衍生物 3c的抑制率提高了 36%

拉唑具有更好的治疗胃溃疡活性。综上所述，本发明制备得到的愈创兰烃奠的西夫碱、磺酰腙衍生物，不仅提高了奠磺酸钠稳定性，还保留了奠磺酸钠对胃溃疡的治疗作用，甚至增强了奠磺酸钠的药效活性。工业实用性

本发明愈创兰烃奠的西夫碱、磺酰腙衍生物，具有显著的胃溃疡治疗作用，其活性与奠磺酸钠或奥美拉唑相当或更优，且对光、湿、热的稳定性良好，可以降低产品成本，增加产品安全性，同时，该类衍生物的制备方法简便，原料易得。因此，本发明愈创兰烃奠的西夫碱、磺酰腙衍生物具有良好的工业应用前景。

Claims

权利要求书

1、如式（1 ) 所示的愈创兰烃奧的西夫碱、

抅式如下：

( 1 )

2、根据权利要求 1所述的愈创兰烃奧的西夫碱、磺酰腙衍生物，其特征在于：为苯基、 2-羟基苯基或 2-噻吩基， R₃为 4-甲氧基苯基、 4-三氟甲基苯基、 2-羟基苯基或 2-噻吩基。

3、根据权利要求 1所述的愈创兰烃奧的西夫碱、磺酰腙衍生物，其特征在于：

其中，为(^ ₄垸基、 d— ₄烯基、 d—炔基、芳基，或取代的垸基、 d_₄烯基、 d_₄炔基、芳基。

4、根据权利要求 1-3任意一项所述的愈创兰烃奧的西夫碱、磺酰腙衍生物，其特征在于：所述芳基选自。的芳香族化合物。

5、根据权利要求 1-4任意一项所述的愈创兰烃奧的西夫碱、磺酰腙衍生物，其特征在于：所述衍生物为：

3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰 - (4-甲氧基苯基)腙、

3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰 - (4-三氟甲基苯基)腙、

3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰 - (2-羟基苯基)腙、或 3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰- (2-噻吩基)腙。

6、根据权利要求 5所述的愈创兰烃奧的西夫碱、磺酰腙衍生物，其特征在于：所述该衍生物为：

N- { [4- (2-噻吩基亚甲基）亚氨基]苯基 } -3, 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰胺或 3， 8-二甲基 -5-异丙基 -1-奧磺酰 - (2-噻吩基)腙。

7、根据权利要求 6所述的愈创兰烃奧的西夫碱、磺酰腙衍生物，其特征在于：所述该衍生物为：

8、权利要求 1-7任意一项所述的愈创兰烃奧的西夫碱、磺酰腙衍生物的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：

取奧磺酸钠，酰氯化反应后，将生成的奧磺酰氯与对苯二胺或取代对苯二胺反应后，所得产物再与芳香醛或取代芳香醛进行缩合，即得；或

取奧磺酸钠，酰氯化反应后，将生成的奧磺酰氯与肼或取代肼反应后，所得产物再与芳香醛或取代芳香醛进行缩合，即得。

9、根据权利要求 8所述的制备方法，其特征在于：芳香醛为苯甲醛、 2- 羟基苯甲醛、 2-噻吩甲醛、 4-甲氧基苯甲醛、 4-三氟甲基苯甲醛中的一种。

10、权利要求 1-7任意一项所述的愈创兰烃奧的西夫碱、磺酰腙衍生物在制备抗消化系统溃疡的药物中的用途。

11、根据权利要求 10所述的用途，其特征在于：所述的药物是抗胃溃疡的药物。

12、一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求 1-7任意一项所述的愈创兰烃奧的西夫碱、磺酰腙衍生物中的一种或两种以上的组合为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备得到的制剂。

13、根据权利要求 12所述的药物组合物，其特征在于：所述的制剂为口服或注射制剂。

14、根据权利要求 13所述的药物组合物，其特征在于：所述的制剂为片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、滴丸、口服液。