CN104003959B

CN104003959B - 愈创兰烃薁衍生物及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN104003959B
Application number: CN201410258057.1A
Authority: CN
Inventors: 尹述凡; 袁明兴; 蒋丽娟; 袁丽; 黎勇; 张晓伟; 张晓双; 李阳; 董林; 李颖
Original assignee: Sichuan University
Current assignee: Sichuan University
Priority date: 2014-06-11
Filing date: 2014-06-11
Publication date: 2016-05-25
Anticipated expiration: 2034-06-11
Also published as: CN104003959A

Abstract

本发明提供了如式I所示的愈创兰烃薁衍生物或其药学上可接受的盐或前体药物：R为C1-C4烷基、苯基或取代苯基；所述取代苯基的取代基选自C1-C4烷基、卤素或C1-C4烷氧基。本发明研究表明，本发明提供的化合物均具有一定的抗消化性溃疡活性，其中以化合物B2、B8活性最为优异，其抗胃溃疡作用与经典药物奥美拉唑相当或接近，为临床用药提供了新的选择。

Description

愈创兰烃薁衍生物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及愈创兰烃薁衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

愈创兰烃薁即1,4-二甲基-7-异丙基薁，是植物洋菊花的有效成分，其结构式如下所示：

该化合物具有很强的抗胃蛋白酶、抗炎、抗过敏、促进黏膜新陈代谢的作用，它的许多衍生物都表现出良好的生物活性。复方愈创蓝油烃软膏(山西同生药业有限公司)可用于烧伤、烫伤、灼伤、冻疮、皲裂、褥疮、防辐射热、皮炎等。薁磺酸钠是愈创兰烃薁的水溶性衍生物，具有很好的抗炎和促进伤口愈合的特性，也是目前市售的治疗胃溃疡药物谷氨酰胺颗粒的主要成分。在这种药物中薁磺酸钠通过直接作用于炎症性粘膜，不仅对各种胃炎，而且对胃炎与溃疡的合并症都能发挥效果。

虽然目前有很多治疗不同因素引起的胃溃疡的药物，但是患此类疾病的人数仍在大幅增加。因此，开发出更多的具有抗胃溃疡活性的愈创兰烃薁的衍生物有着非常重要且实际的意义。

然而，由于化合物的性能受多种因素的影响，例如取代基团的空间效应和电子效应、亲水性或疏水性等，化合物结构的任何修饰均可能导致化合物性能的改变或丧失，并非任意愈创兰烃薁衍生物都能够发挥优异的药效活性。如中国专利申请：201310127788.8,公开了一种愈创兰烃薁衍生物，其结构式如下：

该专利申请的具体实施方式中，包括中间体在内共公开了18个具体的愈创兰烃薁衍生物，其中仅有6个化合物的抗胃溃疡活性较为显著。

因此，如何在愈创兰烃薁化合物基础上作出进一步修饰，以便得到活性良好的新化合物，是研究过程中的难题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有良好消化性溃疡治疗活性的新愈创兰烃薁衍生物。本发明的另一目的在于提供该衍生物的制备方法和用途。

本发明提供了如式I所示的愈创兰烃薁衍生物或其药学上可接受的盐或前体药物：

R为C1-C4烷基、苯基或取代苯基；

所述取代苯基的取代基选自C1-C4烷基、卤素或C1-C4烷氧基。

进一步地，所述卤素选自Cl或F。

进一步地，所述C1-C4烷基选自甲基、丙基或丁基。

进一步地，所述C1-C4烷氧基为甲氧基。

进一步地，所述取代苯基为对位取代。

优选地，R为对甲苯基或对氟苯基。

本发明还提供了上述式I所示愈创兰烃薁衍生物的合成方法，它包括如下操作步骤：

取化合物A5-异丙基-3,8-二甲基薁磺酰哌嗪、多聚甲醛和化合物B，酸性条件下经mannich反应制备得到式I所示愈创兰烃薁衍生物；

R为C1-C4烷基、苯基或取代苯基；

所述取代苯基的取代基选自C1-C4烷基、卤素或C1-C4烷氧基。

本发明化合物合成过程，使用多种溶剂，其产品收率不高，若使用传统无水乙醇做溶剂，短时间内几乎没有观察到反应进行。通过多次尝试后，最终选择了异丙醇，可以使得成品的收率有所提高。因此，为了可以提高产品收率，本发明优选使用异丙醇为反应溶剂。

本发明还提供了上述愈创兰烃薁衍生物或其药学上可接受的盐或前体药物在制备治疗消化性溃疡的药物中的用途。

进一步地，所述药物是治疗胃溃疡的药物。

除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语。对于本文没有具体定义的术语，应该根据本发明公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。

本发明化合物的所有立体异构体，以及外消旋混合物也都是本发明的一部分。另外，也包括所有的几何异构体或位置异构体。

本发明中，所述药学上可接受的盐，包括药学上常见的有机酸或无机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等。

本发明所述药学上可接受的前体药物，是指式I化合物化学结构修饰后得到的在体内经酶或非酶的转化释放出活性成分而发挥药效的化合物。

本发明的一种实施方式中，本发明包括了同位素标记的式I化合物，所述同位素标记化合物是指与本文中所列化合物相同，但是其中的一个或多个原子被另一个原子取代，该原子的原子质量或质量数不同于自然界中常见的的原子质量或质量数。可以引入式I化合物中的同位素包括氢、碳、氮、氧、硫，即2H,3H、13C、14C、15N、17O、18O、35S。含有上述同位素和/或其它原子同位素的式I的化合物及其立体异构体，以及该化合物、立体异构体的可药用的盐均应包含在本发明范围之内。

在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。

本发明研究表明，本发明提供的化合物均具有一定的抗消化性溃疡活性，其中以化合物B2、B8活性最为优异，其抗胃溃疡作用与经典药物奥美拉唑相当或接近，为临床用药提供了新的选择。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。

以下通过具体实施例的形式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

本发明具体实施方式中涉及的部分试剂与仪器如下：

试剂均为分析纯或化学纯；愈创兰烃薁：江西依思特香料有限公司。

薄层层析板所用硅胶及处理：GF254硅胶，青岛海洋化工厂，0.5％羧甲基纤维素钠溶液，120℃活化1h；

柱层析所用硅胶：200～300及300～400目试剂级硅胶，青岛海洋化工厂。

¹HNMR用BRUKERAVII-400核磁共振仪测定，TMS作内标，CDCl₃或DMSO-d₆作溶剂；IR用Perkin-Elmer16PC-FT型红外分光光度仪测定，KBr压片；HRMS用BrukerDaltonicsESI-BioTOFQ(内标法测定高分辨质谱)；熔点用Yanaco显微熔点测定仪测定(温度计未经校正)。

本发明通过如下实施例举例说明本发明化合物的制备方法，所得B1～B8化合物的结构式如下：

B1～B8的R基团依次CH₃,4-CH₃C₆H₄,4-ClC₆H₄,4-OCH₃C₆H₄,C₆H₅,iso-C₄H₉,iso-C₃H₇,4-FC₆H₄。

其化合物反应途径如下：

其中，起始化合物A的制备方法可参见中国专利申请：201310127788.8。实施例1化合物B1～B8的合成

25mL的烧瓶中加入10mL的异丙醇，然后滴加10滴的稀盐酸，再加入0.4g的多聚甲醛，再加入0.2g的化合物A，加入4mL的丙酮，在磁力搅拌器的作用下充分搅拌，温度保持在45℃,用冷凝管进行回流。反应进行时间48h。停止加热后冷却，向反应瓶中加入与其体积相当的水，乙酸乙酯萃取旋干，粗产品经过柱层析纯化，减压干燥得到化合物B1。

参照B1化合物的制备方法，改变反应原料化合物B，即可得到B2-B8化合物，各化合物的检测数据如下：

B1：

紫色晶体，收率39.0％，m.p.57-58℃；IR(KBr):3449,2960，2927，1716，1459,1371，1297,1148,924,642，598；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.29(s,1H),8.10(s,1H),7.63(d,J＝11.2Hz,1H),7.40(d,J＝11.2Hz,1H),3.65(t,4H),3.32(t,4H),3.24(s,3H),3.14(q,J＝7.2Hz,J＝7.2Hz,1H),3.13(t,2H),2.56(s,3H),2.23(t,2H),1.40(d,J＝6.8Hz,6H),1.26(s,3H)；HRMS(ESI)m/zcalcdforC₂₃H₃₂N₂O₃S[M+H]⁺417.2213,found417.2178。

B2：

紫色晶体，收率36.4％，m.p.65-66℃；IR(KBr):2957，2924,2861，1679,1606,1457,1374,1288,1204,1145,982,923,642,600；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.28(s,1H),8.13(s,1H),7.84(d,J＝11.2Hz,2H),7.60(d,J＝11.2Hz,1H),7.40(d,J＝11.2Hz,1H),7.25(d,J＝11.2Hz,2H),3.34(s,3H),3.30-3.13(m,8H),3.12(q,J＝7.2Hz,J＝7.2Hz,1H),2.57(m,4H),2.41(s,3H),1.38(d,J＝6.8Hz,6H),1.25(s,3H)；HRMS(ESI)m/zcalcdforC₂₉H₃₆N₂O₃S[M+H]⁺493.2526,found493.2552。

B3：

紫色晶体，收率32.6％，m.p.69-70℃；IR(KBr):3467，2960，2925，1682，1589，1459，1371，1295，1147,1091，1062，928，639；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.29(s,1H),8.12(s,1H),7.98-7.95(m,2H),7.60(d,J＝11.2Hz,1H),7,40(d,J＝11.2Hz,1H),7.14-7.10(m,2H),3.34(s,3H),3.29-3.14(m,9H),2.57(s,3H),2.55-2.53(m,4H),1.39(d,J＝6.8Hz,6H)；HRMS(ESI)m/zcalcdforC₂₈H₃₃ClN₂O₃S[M+H]⁺513.1979,found513.2012。

B4：

紫色晶体，收率35.7％，m.p.61-62℃；IR(KBr):2958,2926，2859，1674，1599，1460，1373，1293，1260，1146，1028，926，642，598；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.28(s,1H),8.13(s,1H),7.84(d,J＝11.2Hz,2H),7.60(d,J＝11.2Hz,1H),7.40(d,J＝11.2Hz,1H),7.25(d,J＝11.2Hz,2H),3.54(s,3H),3.34(s,3H),3.30-3.13(m,8H),3.12(q,J＝7.2Hz,J＝7.2Hz,1H),2.57(m,4H),2.41(s,3H),1.38(d,J＝6.8Hz,6H)；HRMS(ESI)m/zcalcdforC₂₉H₃₆N₂O₄S[M+H]⁺509.2475,found509.2491。

B5：

紫色晶体，收率58.3％，m.p.65-66℃；IR(KBr):3428，2958，1678，1452，1374，1287，1146，924，638；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.28(s,1H),8.13(s,1H),7.93(d,J＝11.2Hz,2H),7.57(m,2H),7.56(d,J＝11.2Hz,1H),7.45(d,J＝11.2Hz,1H),7.26(d,J＝11.2Hz,1H),3.34(s,3H),3.18-2.86(m,9H),2.57-2.54(m,7H),1.38(d,J＝6.8Hz,6H)；HRMS(ESI)m/zcalcdforC₂₈H₃₄N₂O₃S[M+H]⁺479.2369,found479.2342。

B6：

紫色晶体，收率37.2％，m.p.51-52℃；IR(KBr):2960，2924，1703，1462，1371，1291，1144,940，638；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.28(s,1H),8.12(s,1H),7.57(d,J＝11.2Hz,1H),7.27(d,J＝11.2Hz,1H),3.28(s,3H),3.19(q,J＝7.2Hz,J＝7.2Hz,1H),2.58(s,3H),2.46(m,4H),2.17-2.15(m,10H),1.39(d,J＝6.8Hz,6H),1.37(m,1H),1.12(d,J＝6.8Hz,6H)；HRMS(ESI)m/zcalcdforC₂₆H₃₈N₂O₃S[M+H]⁺459.2682,found459.2683。

B7：

紫色晶体，收率48.5％，m.p.56-57℃；IR(KBr):3424,2962,2925,1699,1463,1377,1289,1145,1114,930,646；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.29(s,1H),8.10(s,1H),7.56(d,J＝11.2Hz,1H),7.39(d,J＝11.2Hz,1H),3.33(s,3H),3.13(q,J＝7.2Hz,J＝7.2Hz,1H),2.66-2.56(m,8H),2.54(s,3H),2.30(t,2H),2.12(t,2H),1.39(d,J＝6.8Hz,6H),1.25(m,1H),0.90(d,J＝6.8Hz,6H)；HRMS(ESI)m/zcalcdforC₂₅H₃₆N₂O₃S[M+H]⁺445.2526,found445.2555。

B8：

紫色晶体，收率43.4％，m.p.67-69℃；IR(KBr):2957,2925,2864,1678,1596,1458,1368,1288,1145,932,643；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):8.28(s,1H),8.12(s,1H),7.98-9.95(m,2H),7.60(d,J＝11.2Hz,1H),7.40(d,J＝11.2Hz,1H),7.14-7.10(m,2H),3.34(s,3H),3.29-3.14(m,9H),2.57(s,3H),2.55-2.53(m,4H),1.39(d,J＝6.8Hz,6H)；HRMS(ESI)m/zcalcdforC₂₈H₃₃FN₂O₃S[M+H]⁺497.2196,found497.2284。

以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。

试验例1抗胃溃疡生物活性实验

实验药品

B1-B8；愈创兰烃薁：江西依思特香料有限公司；奥美拉唑肠溶胶囊：20mg/粒批号：100701，山东莱阳生物化学制药厂生产。

实验动物

昆明种小白鼠，雌雄各半，体重25g左右，由华西动物中心提供。

实验仪器

(1)电子天平，由常熟双杰测试仪器厂生产，型号T1000，

Max＝1000g,d＝0.1g；由北京赛多利斯天平有限公司生产，型号

BS210S,Max＝210g,d＝0.1mg。

药品配制

(1)取20mg奥美拉唑，量取0.5％CMC溶液配制成0.67mg/mL混悬液。

(2)将制备的愈创兰烃薁衍生物B1-B8用0.5％CMC配制成含愈创兰烃薁衍生物0.15mg/mL混悬液。

实验方法

取昆明种小鼠按体重随机分组，每组8只，雌雄各半。

给药：模型组灌服(0.5％CMC液)0.4mL/20g；奥美拉唑组灌服(奥美拉唑)0.4mL/20g；各受试药组分别灌服各自药物0.4mL/20g。以上各组小鼠，每日给药一次，连续给药五天，于末次给药后0.5小时，各组小鼠灌服无水乙醇0.3mL，灌服无水乙醇一小时后，处死小鼠，解剖取胃，洗净，根据病变的程度进行记分。局部充血的发红为1分；点状出血或糜烂，各为1分，线状糜烂1个为3分。进行统计分析。计算溃疡分数，进行组间显著差比较。实验结果参见表1

表1化合物对乙醇所致小鼠胃溃疡的影响

与模型对照组比较，*p<0.05**p<0.01

由表1可知：

(1)本发明化合物给小鼠灌服，每日一次，连续5天，均能明显减轻无水乙醇所致的小鼠胃溃疡病变的程度，即均具有程度不同的抗溃疡活性。

(2)其中B2、B8化合物，溃疡分数与模型对照组比较具有显著性差异，与对照物奥美拉唑活性接近或相当，本发明优选使用化合物B2、B8。

Claims

1.如式I所示的愈创兰烃薁衍生物或其药学上可接受的盐：

R为对甲苯基或对氟苯基。

2.权利要求1所述式I所示愈创兰烃薁衍生物的合成方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：

R为对甲苯基或对氟苯基。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于:反应溶剂为异丙醇。

4.权利要求1所述愈创兰烃薁衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗消化性溃疡的药物中的用途。

5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于:所述药物是治疗胃溃疡的药物。