JP2022510008A - カルボラン化合物、カルボラン類似体、およびその使用方法 - Google Patents

カルボラン化合物、カルボラン類似体、およびその使用方法 Download PDF

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Abstract

カルボランおよびカルボラン類似体を使用して、線維化状態を治療する方法が開示される。また、ジカルバ－クロソ－ドデカボランまたはジカルバ－クロソ－ドデカボラン類似体を含む化合物が開示される。化合物は、例えば、エストロゲン受容体β（ＥＲβ）アゴニストであり得る。いくつかの実施例では、化合物は選択的ＥＲβアゴニストであり得る。治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物の１つ以上、またはそれらの薬学的に許容される塩を対象に投与することによって、対象における癌を治療、予防、または改善し、対象における腫瘍増殖を抑制し、対象における炎症性疾患を治療し、対象における神経変性疾患を治療し、対象における向精神障害を治療する、またはこれらの組み合わせを行う方法も本明細書に提供される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１８年１２月３日に出願された米国仮特許出願第６２／７７４，６８８号、２０１９年１月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／７９８，７１３号、２０１９年１月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／７９８，７１０号、および２０１９年１月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／７９８，７１１号の利益を主張する。
エストロゲンは、多くの細胞の成長、分化、および機能に影響を与え得る。例えば、エストロゲンは、女性および男性生殖器系において、ならびに、骨維持、中枢神経系、および心臓血管系においても、重要な役割を果たす。非生殖組織、例えば、骨、脳、および尿生殖路における優れた作用のために、エストロゲンは、乳癌、子宮内膜癌、血栓塞栓症、および脳卒中などの重篤な副作用を有しない場合には、理想的な薬物である。
エストロゲン化合物の生理機能は、エストロゲン受容体サブタイプアルファ（ＥＲα）およびベータ（ＥＲβ）によって大きく調節される。２つのＥＲサブタイプの作用は、リガンド結合領域に対する内因性ホルモン１７β－エストラジオールまたは合成非ホルモン性化合物の結合によって制御される。
ヒトにおいては、両方の受容体サブタイプが、多くの細胞および組織内で発現され、様々な器官系、例えば、生殖系、骨格系、心血管系、および中枢神経系における、ならびに特定の組織（乳房ならびに卵巣および前立腺のサブコンパートメント）における生理機能を制御し得る。ＥＲαは、乳腺、子宮、卵巣（莢膜細胞）、骨、男性生殖器（精巣および精巣上体）、前立腺（間質）、肝臓、および脂肪組織に主に存在する。対照的に、ＥＲβは主に、前立腺（上皮）、膀胱、卵巣（顆粒膜細胞）、結腸、脂肪組織、および免疫系に主に存在する。両方のサブタイプは、心血管系および中枢神経系において著しく発現される。両方のエストロゲン受容体サブシステムについて、例えば、卵巣の発達および機能、ならびに心血管系の保護などにおいて、いくつかの共通の生理学的役割が存在する。アルファサブタイプは、乳腺および子宮において、ならびに骨格ホメオスタシスおよび代謝調節の維持においてより大きな役割を有する。ベータサブタイプは、中枢神経系および免疫系に対してより顕著な効果を有し、乳房および子宮などの組織におけるＥＲα亢進性細胞過増殖を是正する。
細胞エストロゲン反応を誘導または抑制する化合物は、薬物開発のための生化学ツールおよび候補としての潜在的価値を有する。殆どのエストロゲン受容体モジュレーターは、ＥＲサブタイプについては非選択的であるが、ＥＲサブタイプ選択制を有する化合物が有用であることが提案されている。しかしながら、ＥＲサブタイプ特異性を処理する化合物の開発は、２つのサブタイプのリガンド結合ドメインが構造およびアミノ酸配列においてかなり類似しているため、いまだに重要な課題を構成している。
カルボランまたはカルボラン類似体を使用して線維化状態を治療する方法が、本明細書に開示される。カルボランまたはカルボラン類似体は、ＥＲβアゴニストとして機能する。特定の実施形態において、線維化状態は、肝臓の線維化状態、例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）を含む。
また、ジカルバ－クロソ－ドデカボランを含む化合物が開示される。例えば、以下の式で定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、
Figure 2022510008000002
 Ｑは置換または非置換ジカルバ－クロソ－ドデカボランクラスターであり、ＡおよびＲ１はパラ配置でＱに結合し、Ａは置換または非置換ヘテロアリール環であり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシル、Ｃ１～Ｃ２０アシル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３、－Ｓ（Ｏ２）－Ｒ３、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキル、またはＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は独立して、置換または非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換または非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアリール、および置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される、化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供される。
いくつかの実施形態においては、Ｑは、以下であり、
Figure 2022510008000003
 式中、●は、炭素原子またはホウ素原子であり、
○は、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ハロゲン、Ｃ－アルキル、Ｃ－ＯＨ、Ｃ－ＮＨ２、Ｂ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、またはＢ－ＮＨ２である。
いくつかの場合において、化合物は、以下の式で定義されるか、または薬学的に許容されるその塩であり、
Figure 2022510008000004
 式中、●は炭素原子であり、○はＢ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、または、Ｂ－ＮＨ２であり、Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、Ｚは、Ｚのうちの少なくとも１つがＮであることを条件として、各出現ごとに個別に、ＮまたはＣＨであり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシル、Ｃ１～Ｃ２０アシル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３、－Ｓ（Ｏ２）－Ｒ３、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキル、またはＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は独立して、置換または非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換または非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、および置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される。
いくつかの場合において、Ｚのうちの１つがＮであり得る。いくつかの場合において、Ｚのうちの２つ以上がＮであり得る。いくつかの場合において、Ｚのうちの３つがＮであり得る。
いくつかの場合において、化合物は、以下の式で定義されるか、または薬学的に許容されるその塩であり、
Figure 2022510008000005
 式中、●は炭素原子であり、○はＢ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、または、Ｂ－ＮＨ２であり、Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシル、Ｃ１～Ｃ２０アシル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３、－Ｓ（Ｏ２）－Ｒ３、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキル、またはＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は独立して、置換または非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換または非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、および置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される。
いくつかの場合において、化合物は、以下の式のうちの１つで定義されるか、または薬学的に許容されるその塩であり、
Figure 2022510008000006
 式中、●は炭素原子であり、○はＢ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、または、Ｂ－ＮＨ２であり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシル、Ｃ１～Ｃ２０アシル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３、－Ｓ（Ｏ２）－Ｒ３、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキル、またはＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は独立して、置換または非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換または非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアリール、および置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される。
上記の実施形態のいくつかにおいて、ＸはＯＨであり得る。
上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ６～Ｃ１０ヒドロキシアルキル）であり得る。
上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１６アルキルアリール（例えば、Ｃ３～Ｃ１６ヒドロキシアルキルアリール）であり得る。
上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ８～Ｃ２０アルキルアリール（例えば、Ｃ８～Ｃ２０ヒドロキシアルキルアリール）であり得る。
上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０アシルであり得る。
上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、置換または非置換分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキル（例えば、分岐Ｃ４～Ｃ１０ヒドロキシアルキル）であり得る。
いくつかの場合において、化合物は、以下の式のうちの１つで定義されるか、または薬学的に許容されるその塩であり、
Figure 2022510008000007
 式中、●は炭素原子であり、○はＢ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、またはＢ－ＮＨ２であり、Ｙへの点線は、原子価が許容する場合、結合が単結合または二重結合であり得ることを示し、Ａは、置換または非置換ヘテロアリール環であり、Ｙは、存在する場合、Ｏ、ハロゲン、ＯＲ２’、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、Ｒ６は、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１９アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ１９アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキル、またはＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ２’は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は独立して、置換または非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換または非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアリール、および置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される。
これらの実施形態のいくつかにおいて、ＹはＯＨである。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＹはＦである。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＹはＯである。
いくつかの実施例において、Ｒ６は、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０アルキル、例えば、置換または非置換Ｃ６～Ｃ９アルキルであり得る。
いくつかの実施例において、Ｒ６は、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１５アルキルアリールであり得る。
いくつかの実施例において、Ｒ６は、置換または非置換分岐Ｃ２～Ｃ９アルキルアリールであり得る。
いくつかの実施例において、Ｒ６は、Ｃ４～Ｃ１０置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロアルキル、例えば、置換または非置換Ｃ６～Ｃ９ヘテロアルキルであり得る。
また、以下の式で定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、
Figure 2022510008000008
 式中、Ｑは置換または非置換ジカルバ－クロソ－ドデカボランクラスターであり、ＡおよびＲ１はパラ配置でＱに結合し、Ａは、置換もしくは非置換アリール環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環であり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３、－Ｓ（Ｏ２）－Ｒ３、またはＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は独立して、存在する場合に、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つがＣ２～Ｃ２０ヘテロアルキルであることを条件として、置換または非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換または非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、および置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される、化合物が提供される。
いくつかの実施形態においては、Ｑは、以下であり、
Figure 2022510008000009
 式中、●は、炭素原子またはホウ素原子であり、○は、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ハロゲン、Ｃ－アルキル、Ｃ－ＯＨ、Ｃ－ＮＨ２、Ｂ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、またはＢ－ＮＨ２である。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の式で定義され得るか、または薬学的に許容されるその塩であり、
Figure 2022510008000010
 式中、●は炭素原子であり、○はＢ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、または、Ｂ－ＮＨ２であり、Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、Ｚは、Ｚのうちの少なくとも１つがＮであることを条件として、各出現ごとに個別に、ＮまたはＣＨであり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３、－Ｓ（Ｏ２）－Ｒ３、またはＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は独立して、存在する場合に、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つがＣ２～Ｃ２０ヘテロアルキルであることを条件として、置換または非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換または非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、および置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される。
これらの実施形態のいくつかにおいて、ＸはＯＨであり得る。
また、以下の式のいずれかで定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、
Figure 2022510008000011
 式中、●は炭素原子であり、○はＢ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、または、Ｂ－ＮＨ２であり、Ｙへの点線は、原子価が許容する場合、結合が単結合または二重結合であり得ることを示し、Ａは、置換もしくは非置換アリール環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環であＹは、存在する場合、Ｏ、ハロゲン、ＯＲ２’、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、Ｒ６は、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１９アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ１９アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキル、またはＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ２’は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は独立して、置換または非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換または非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、および置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される、化合物が提供される。
これらの実施形態のいくつかにおいて、ＹはＯＨである。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＹはＦである。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＹはＯである。
いくつかの実施例において、Ｒ６は、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０アルキル、例えば、置換または非置換Ｃ６～Ｃ９アルキルであり得る。
いくつかの実施例において、Ｒ６は、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１５アルキルアリールであり得る。
いくつかの実施例において、Ｒ６は、置換または非置換分岐Ｃ２～Ｃ９アルキルアリールであり得る。
いくつかの実施例において、Ｒ６は、Ｃ４～Ｃ１０置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロアルキル、例えば、置換または非置換Ｃ６～Ｃ９ヘテロアルキルであり得る。
いくつかの実施例において、カルボランクラスターは、ヘテロ原子を含み得る。いくつかの実施例において、カルボランクラスターは、同位体標識原子（すなわち、放射標識原子）を含み得る。いくつかの実施例において、カルボランクラスターは、同位体標識原子（例えば、１０Ｂ）を含み得る。
また、本明細書において、ジカルバ－クロソ－ドデカボラン類似体が提供される。例えば、本明細書において、以下の式で定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、
Figure 2022510008000012
 式中、Ａは、置換もしくは非置換アリール環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環であり、
Ｑは、以下のうちの１つから選択されるスペーサ基であり
Figure 2022510008000013
 ここで、ｍおよびｎは各々個別に、０、１、２、または３であり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシル、Ｃ１～Ｃ２０アシル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ３Ｒ４、またはＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、または置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキルから選択される、化合物が開示される。
特定の実施形態において、Ｑは、以下の式のうちの１つから選択され得る：
Figure 2022510008000014
 いくつかの実施形態において、Ａは、
Figure 2022510008000015
 であり、ここで、Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＸはＯＨである。
いくつかの実施形態において、Ａは
Figure 2022510008000016
 であり、ここで、Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＸはＯＨである。
いくつかの実施形態において、Ａは
Figure 2022510008000017
 であり、ここで、Ｚは、Ｚのうちの少なくとも１つがＮであることを条件として、各出現ごとに個別に、ＮまたはＣＨであり、Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ａは、以下の式のうちの１つであり得る：
Figure 2022510008000018
 これらの実施形態のいくつかにおいて、ＸはＯＨである。
いくつかの実施形態において、Ａは
Figure 2022510008000019
 であり、ここで、ＹはＳまたはＯであり、Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＸはＯＨである。
いくつかの実施形態において、Ａは
Figure 2022510008000020
 であり、ここで、ＹはＳまたはＯであり、Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＸはＯＨである。
いくつかの実施形態において、Ａは
Figure 2022510008000021
 である。
上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アルキル（例えば、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０ヒドロキシアルキル）であり得る。
上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１６アルキルアリール（例えば、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１６ヒドロキシアルキルアリール）であり得る。
上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ８～Ｃ２０アルキルアリール（例えば、置換または非置換Ｃ８～Ｃ２０ヒドロキシアルキルアリール）であり得る。
上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０アシルであり得る。
上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、置換または非置換分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキル（例えば、分岐Ｃ４～Ｃ１０ヒドロキシアルキル）であり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下の式のうちの１つを有し得、
Figure 2022510008000022
 式中、Ｙへの点線は、原子価が許容する場合、結合が単結合または二重結合であり得ることを示し、Ｙは、存在する場合、Ｏ、ハロゲン、ＯＲ２’、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、Ｒ６は、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１９アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ１９アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキル、またはＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨまたは置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ２’は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は独立して、置換または非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換または非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、および置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される。
これらの実施形態のいくつかにおいて、ＹはＯＨである。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＹはＦである。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＹはＯである。
いくつかの実施例において、Ｒ６は、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０アルキル、例えば、置換または非置換Ｃ６～Ｃ９アルキルであり得る。
いくつかの実施例において、Ｒ６は、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１５アルキルアリールであり得る。
いくつかの実施例において、Ｒ６は、置換または非置換分岐Ｃ２～Ｃ９アルキルアリールであり得る。
いくつかの実施例において、Ｒ６は、Ｃ４～Ｃ１０置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロアルキル、例えば、置換または非置換Ｃ６～Ｃ９ヘテロアルキルであり得る。
いくつかの実施例において、本明細書に開示される化合物は、エストロゲン受容体ベータ（ＥＲβ）において８００ｎＭ以下のＥＣ５０を有し得る。いくつかの実施例において、本明細書に開示される化合物は、エストロゲン受容体ベータ（ＥＲβ）において６ｎＭ以下のＥＣ５０を有し得る。いくつかの実施例において、本明細書に開示される化合物は、サブナノモル範囲のＥＣ５０（例えば、１ｎＭ以下のＥＣ５０、０．５ｎＭ以下のＥＣ５０、または０．１ｎＭ以下のＥＣ５０）を有し得る。
いくつかの実施例において、本明細書に開示される化合物は、８以上のＥＲβ対ＥＲαアゴニスト比を有し得る。いくつかの実施例において、本明細書に開示される化合物は、４００以上のＥＲβ対ＥＲαアゴニスト比を有し得る。
本明細書に開示されるいくつかの化合物は、ＥＲαに対するＥＲβの選択性を有するために、ＥＲαに対する望ましくない影響なしにＥＲβに対するアゴニスト作用を発揮する。したがって、化合物は、様々なＥＲβ関連（ＥＲβ媒介）疾患、例えば、癌、炎症性疾患、神経変性疾患、心血管疾患、前立腺肥大症および骨粗鬆症の治療で使用され得る。
また、本明細書において、対象における癌の治療、予防、または改善する方法も提供される。この方法は、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物の１つ以上、または薬学的に許容されるそれらの塩を対象に投与することを含む。いくつかの実施例において、癌は、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、および前立腺癌からなる群から選択され得る。本明細書において開示される癌を治療または予防する方法は、１つ以上の追加の薬物（例えば、抗癌剤またはイオン化放射線）による治療をさらに含み得る。
また、対象における腫瘍を抑制する方法が提供される。この方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物または組成物に腫瘍の少なくとも一部を接触させることを含み、治療有効量のイオン化放射線で腫瘍の少なくとも一部を照射するステップを任意選択的に含む。
また、本明細書において、対象における炎症性疾患を治療する方法も開示される。この方法は、対象に本明細書に開示される治療有効量の化合物または組成物を投与することを含み得る。いくつかの実施例において、炎症性疾患は、関節炎および炎症性腸疾患からなる群から選択される。本明細書に記載される炎症性疾患の治療方法は、１つ以上の追加の薬剤（例えば、抗炎症薬）による治療をさらに含み得る。
また、本明細書において、対象における神経変性疾患を治療する方法も開示される。この方法は、対象に本明細書に開示される治療有効量の化合物または組成物を投与することを含み得る。
また、本明細書において、対象における向精神障害を治療する方法も開示される。この方法は、対象に本明細書に開示される治療有効量の化合物または組成物を投与することを含み得る。
また、本明細書において、対象内でまたは対象の周囲でＥＲβを発現する細胞または細胞の集団を画像化する方法も開示される。この方法は、対象にある量の本明細書に記載される化合物または組成物を投与することと、化合物または組成物を検出することと、を含む。
本発明の１つ以上の実施形態の詳細について、図面および下記の説明に従って示される。本発明の他の特徴、目的および利点については、説明および図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
治療期間の経過にわたって４つの試験群において観察された平均体重の変化を示す。 犠牲の日の動物の体重を示すプロットである。 犠牲の日の動物の肝臓重量を示すプロットである。 犠牲の日の動物の肝臓重量対体重比を示すプロットである。 犠牲の日の血漿アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベル（Ｕ／Ｌ）を示すプロットである。 犠牲の日の肝臓トリグリセリドレベル（ｍｇ／ｇ（肝臓））を示すプロットである。 犠牲の日の非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）活動性スコアを示すプロットである。 犠牲の日の脂肪肝スコアを示すプロットである。 犠牲の日の炎症スコアを示すプロットである。 犠牲の日の風船化スコアを示すプロットである。 犠牲の日の線維化領域（シリウスレッドポジティブ領域（％））を示すプロットである。
本明細書に記載の化合物、組成物、および方法については、本明細書に含まれる開示される主題の特定の態様および実施例についての以下の詳細説明を参照することによって、容易に理解することができる。
本化合物、組成没、および方法を開示かつ説明する前に、以下に説明する態様が、特定の合成方法または特定の試薬に限定されるものではなく、それ自体が勿論変更可能であることが理解されるべきである。また、本明細書で使用される用語は、特定の態様のみを説明する目的のための用語であり、限定することを意図していないことが理解される。
また、本明細書を通して、様々な刊行物が参照される。これらの刊行物の開示は全体に、開示されている事項が属する最先端技術についてさらに十分に説明するように、参照により本出願に組み込まれる。それらの参照文献はまた、参照が依拠される表現において議論される参照文献に包含される材料について、参照により本明細書に個別的かつ具体的に組み込まれる。
全般的な定義
本明細書においてかつ後に記載する特許請求の範囲において、多くの用語を参照するが、以下の意味を有するように定義されるものとする。
本明細書の説明および特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語およびこの単語の他の派生表現、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）を意味するが、それに限定されるものではなく、他の追加物、構成要素、完全体、またはステップを排除するように意図されていない。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が別段明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「組成物（ａ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」への言及は、２種類以上のそのような組成物の混合物を含み、「薬物（ａｎ ａｇｅｎｔ）」への言及は、２種類以上のそのような薬剤の混合物を含み、「構成要素（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）」への言及は、２種類以上のそのような薬剤の混合物を含む、などである。
「任意選択的」または「任意選択的に」は、続いて記述される事象もしくは状況が存在し得る、または存在し得ないことを意味し、この記述には、その事象または状況が存在する例および存在しない例が含まれることを意味する。
範囲は、本明細書において、１つの特定の値である「約」から、及び／又は別の特定の値である「約」までとして表すことができる。「約」は、値の５％以内を意味し、例えば、値の４、３、２、または１％以内を意味する。そのような範囲が表される場合、別の態様においては、１つの特定の値から、および／または他の特定の値までが含まれる。同様に、値が近似値として表される場合、先行詞の「約」を使用することによって、特定の値が別の態様を構成することが理解されるであろう。各範囲の終点は、他の終点との関連において、及び他の端点とは独立してのどちらでも有意であることが更に理解されるであろう。
本明細書を通して、開示される主題の様々な構成要素およびステップを区別するために、識別子「第１」および「第２」が単独で使用されることが理解される。識別子「第１」および「第２」は、これらの用語によって変更される構成要素またはステップに対するなんらかの特定の順序、量、優先度、または重要度を意味するように意図されるものではない。
本明細書で使用される場合、「対象」は、個体を意味する。したがって、「対象」は、飼いならされた動物（例えば、ネコ、イヌ、など）、家畜（ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、など）、実験動物（マウス、ウサギ、ラット、モルモット、など）、および鳥を含み得る。「対象」はまた、霊長類またはヒトなどの哺乳動物を含み得る。したがって、対象はヒトまたは獣医用患者であり得る。「患者」という用語は、臨床医、例えば、医師の治療を受けている対象を指す。
本明細書で使用される場合、「線維化状態」という用語は、線維組織の形成および／または堆積を含む疾患または状態を指し、例えば、過剰な結合組織が組織内に集積し、かつ／または正常な器官細胞に分布し、またはそれと置き換わる（例えば、Ｗｙｎｎ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ４：５８３－５９４（２００４）およびＡｂｄｅｌ－Ｗａｈａｂ，Ｏ．ｅｔ ａｌ（２００９）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．６０：２３３－４５に概説されていて、参照により本明細書に組み込まれる）。特定の実施形態において、線維化状態は、過剰なコラーゲンｍＲＮＡ生成および堆積を含む。特定の実施形態において、線維化状態は、少なくとも部分的に、傷害、例えば、慢性傷害（例えば、発作、創傷、毒素、疾患）によって引き起こされる。特定の実施形態において、線維化状態は、炎症性、自己免疫性または結合組織障害に関連する。例えば、組織における慢性炎症は、その組織の線維化をもたらし得る。例示としての線維化組織としては、胆道組織、肝臓組織、肺組織、心臓組織、腎臓組織、皮膚組織、腸管組織、腹膜組織、骨髄などが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、組織は上皮組織である。
「抑制する」という用語は、活動性、反応性、状態、疾患、または他の生物学的パラメータにおける減少を指す。これには、活動性、反応性、状態、または疾患の完全な除去が含まれ得るが、これらに限定されない。これにはまた、例えば、天然レベルまたは制御レベルと比較して、活動性、反応性、状態、または疾患における１０％減少が含まれ得る。したがって、減少には、天然レベルまたは制御レベルと比較して、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００％、またはこれらの間のいずれかの量であり得る。
「減少する（ｒｅｄｕｃｅ）」または「減少（ｒｅｄｕｃｉｎｇ）」もしくは「減少（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）」などのこの単語の他の派生表現は、事象または特徴（例えば、腫瘍増殖）の低下を意味する。これは、典型的には、一部の標準値または期待値に関連すること、換言すれば、それは、言及される標準値または相対値に対して必ずしも必要でないことであると理解される。例えば、「腫瘍増殖を減少させる」という用語は、標準値または制御値と比べて腫瘍の増殖速度を低下させることを意味する。
「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」または「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」もしくは「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」などのこの単語の他の派生表現は、特定の事象もしくは特徴を停止させること、特定の事象もしくは特徴の発生もしくは進展を安定化もしくは遅延させること、または特定の事象もしくは特徴が発生する機会を最小化することを意味する。予防するは、例えば、低下させるに比べて通常はより絶対的であるため、制御に対する比較を必要としない。本明細書で使用される場合、何かは減少され得かつ予防され得るが、減少される何かはまた、予防され得る。同様に、何かは予防され得かつ減少され得ないが、予防される何かはまた、減少され得る。減少させるまたは予防するが使用される場合、別段の定めがない限り、他の単語の使用も明確に開示されることが理解される。例えば、「予防する」または「抑制する」という用語は、疾患もしくは状態の発症を未然に防ぐもしくは遅くする、または疾患もしくは状態の重症度を減少させる治療を指し得る。したがって、治療により、疾患の症状を有する対象における疾患を治療し得る場合にはまた、症状の一部または全部になおも被らなければならない対象におけるその疾患を予防または抑制し得る。
「治療」という用語は、疾患、病態、または障害を治癒、寛解、安定化、または予防する意図での患者の医療管理を指す。この用語には、積極的治療、すなわち、疾患、病態、または障害の改善の方に具体的に導く治療を含み、また、原因治療、すなわち、関連する疾患、病態、または障害の原因の除去の方に導く治療が含まれる。加えて、この用語には、対症療法、すなわち、疾患、病態、または障害の治癒よりむしろ症状の緩和のために設計された治療、予防的治療、すなわち、疾患、病態、または障害の発生を最小化または部分的にもしくは完全に抑制するように導く治療、および、補助的治療、すなわち、疾患、病態、または障害の改善の方に導かれる別の特異療法を補助するために採用された治療が含まれる。例として、線維化状態の文脈において、本明細書で使用される「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、および「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、対象が被っている線維化状態を部分的にまたは完全に抑制または減少させることを指す。一実施形態において、この用語は、発生している一方、患者が線維化状態を被っていて、線維化状態と診断され、状態の重症度を低減させ、状態の発展を遅延または遅れさせる作用を指す。治療は、状態の完全な治癒をもたらす必要はなく、線維化状態の部分的抑制または減少は、この用語によって包含される。
「治療有効量」は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わされて投与される場合に、状態の治療において治療効果を提供するのに、または状態に関連する１つ以上の症状を遅延または最小化するのに十分であるＥＲβの最小量または濃度を指す。「治療有効量」という用語により、全治療法を改善し、症状を軽減または回避し、または別の治療薬剤の治療有効性を向上させる量を包含され得る。治療量は、状態の完全治癒をもたらす必要はなく、線維化状態の部分的抑制または減少は、この用語によって包含される。
本明細書で使用される場合、別段の定めがない限り、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」および「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、対象が状態を被り始める、または再発し始める前に生じる作用を指す。予防は、状態の完全な予防をもたらす必要はなく、線維化状態の部分的予防または減少は、この用語によって包含される。
本明細書で使用される場合、別段の定めがない限り、ＥＲβの「薬学的有効量」は、単独でまたは組み合わされて投与される場合に、状態を、もしくは状態に関連する１つ以上の症状を予防し、またはその再発を予防する。「薬学的有効量」という用語により、全病気予防を改善し、別の病気予防薬剤の薬学的有効性を向上させる量が包含される。病気予防量は、状態の完全な予防をもたらす必要はなく、線維化状態の部分的予防または減少は、この用語によって包含される。
「抗癌」という用語は、細胞増殖および／または腫瘍増殖を任意の濃度で治療または制御する能力を指す。
「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは適正な利益／リスク比と釣り合った合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適する化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
化学の定義
本明細書で使用される用語は、別段の定めがない限り、当該技術分野における慣例的な意味を有する。本明細書に記載される一般式における可変位置を規定する場合に示される有機部分（例えば、「ハロゲン」という用語）は、有機部分によって包含される個々の置換基に対する集合語である。基または部分の前の接頭辞Ｃｎ～Ｃｍは、各々の場合において、続く基または部分における可能性のある炭素原子の数を表す。
本明細書で使用される場合、「置換される」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことが企画されている。広範な局面において、許容される置換基には、非環状置換基および環状置換基、分岐状置換基および非分岐状置換基、炭素環状置換基および複素環状置換基、ならびに芳香族置換基および非芳香族置換基が含まれる。例示的な置換基としては、例えば、以下に記載の置換基が含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物について１つ以上および同じまたは異なり得る。本開示の目的のために、窒素などの化合物または部分に存在するヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書で記載される有機化合物のいずれかの許容置換基を有し得る。本開示は、有機化合物の許容置換基によって任意の方法において限定されるように意図されていない。また、「置換」または「置換される」という用語には、そのような置換は置換される原子および置換基の可能な原子価に従うこと、および置換によって安定した化合物（例えば、転移、環化、脱離などによって自発的に形質転換されない化合物）が得られることという暗黙の条件が含まれている。
「Ｚ１」、「Ｚ２」、「Ｚ３」、および「Ｚ４」が、本明細書では、種々の特定の置換基を表すために包括記号として使用される。これらの記号は、任意の置換基であり得、本明細書に開示されるものに限定されず、それらが１つの事例においてある特定の置換基であると定義される場合に、それらは、別の事例において、ある他の置換基として定義され得る。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、飽和された直鎖状部分または分岐され、飽和された炭化水素部分を指す。別段の定めがない限り、Ｃ１～Ｃ２４（例えば、Ｃ１～Ｃ２２、Ｃ１～Ｃ２０、Ｃ１～Ｃ１８、Ｃ１～Ｃ１６、Ｃ１～Ｃ１４、Ｃ１～Ｃ１２、Ｃ１～Ｃ１０、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、またはＣ１～Ｃ４）アルキル基が意図される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、１－メチル－エチル、ブチル、１－メチル－プロピル、２－メチル－プロピル、１，１－ジメチル－エチル、ペンチル、１－メチル－ブチル、２－メチル－ブチル、３－メチル－ブチル、２，２－ジメチル－プロピル、１－エチル－プロピル、ヘキシル、１，１－ジメチル－プロピル、１，２－ジメチル－プロピル、１－メチル－ペンチル、２－メチル－ペンチル、３－メチル－ペンチル、４－メチル－ペンチル、１，１－ジメチル－ブチル、１，２－ジメチル－ブチル、１，３－ジメチル－ブチル、２，２－ジメチル－ブチル、２，３－ジメチル－ブチル、３，３－ジメチル－ブチル、１－エチル－ブチル、２－エチル－ブチル、１，１，２－トリメチル－プロピル、１，２，２－トリメチル－プロピル、１－エチル－１－メチル－プロピル、および１－エチル－２－メチル－プロピルが挙げられる。アルキル置換基は、１つ以上の化学部分で非置換または置換されてもよい。アルキル基は、置換基が立体的に互換的であり、かつ化学結合論およびひずみエネルギーが満たされる場合、以下に記載するように、ヒドロキシ、ハロゲン、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むが、これらに限定されない１つ以上の基で置換され得る。アルキル基はまた、炭化水素部分内に組み込まれる１つ以上のヘテロ原子（例えば、１～３つのヘテロ原子）を含み得る。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄、およびリンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書全体を通して、「アルキル」は、一般に、非置換アルキル基および置換アルキル基の両方を指すが、また、本明細書ではアルキル基に関して特定の置換基を特定することによって置換アルキル基を特異的に指す。例えば、「ハロゲン化アルキル」という用語は、特に、１つ以上のハロゲン化物（ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素）で置換されるアルキル基を指す。「アルコキシアルキル」という用語は、特に、下記に記載される１つ以上のアルコキシ基で置換されるアルキル基を指す。「アルキルアミノ」という用語は、特に、下記に記載される１つ以上のアミノ基などで置換されるアルキル基を指す。「アルキル」が一事例で使用され、「アルキルアルコール」などの特定の用語が別の事例で使用される場合、「アルキル」という用語が「アルキルアルコール」などの特定の用語も指すことを暗に意味することを意味するものではない。
このプラクティスは、本明細書で記載される他の基についても用いられる。すなわち、「シクロアルキル」などの用語は、非置換シクロアルキル部分および置換シクロアルキル部分の両方を指す一方、置換部分は、加えて、本明細書では特異的に特定され得、例えば、特定の置換シクロアルキルは、例えば、「アルキルシクロアルキル」を指し得る。同様に、置換アルコキシは、特に、例えば、「ハロゲン化アルコキシ」を指し得、特定の置換アルケニルは、例えば、「アルケニルアルコール」などを指し得る。繰り返すが、一般用語、例えば、「シクロアルキル」、および特定の用語、例えば、「アルキルシクロアルキル」を使用するプラクティスは、一般用語が特定の用語も含むことを暗に意味することを意味するものではない。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、非置換直鎖部分、または二重結合を含有する分岐炭化水素部分を指す。別段の定めがない限り、Ｃ２～Ｃ２４（例えば、Ｃ２～Ｃ２２、Ｃ２～Ｃ２０、Ｃ２～Ｃ１８、Ｃ２～Ｃ１６、Ｃ２～Ｃ１４、Ｃ２～Ｃ１２、Ｃ２～Ｃ１０、Ｃ２～Ｃ８、Ｃ２～Ｃ６、またはＣ２～Ｃ４）アルケニル基が意図される。アルケニル基は、１つ以上の非置換結合を含有しもよい。例としては、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－メチルエテニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、１－メチル－１－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－メチル－２－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、１－メチル－１－ブテニル、２－メチル－１－ブテニル、３－メチル－１－ブテニル、１－メチル－２－ブテニル、２－メチル－２－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－メチル－３－ブテニル、２－メチル－３－ブテニル、３－メチル－３－ブテニル、１，１－ジメチル－２－プロペニル、１，２－ジメチル－１－プロペニル、１，２－ジメチル－２－プロペニル、１－エチル－１－プロペニル、１－エチル－２－プロペニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、１－メチル－１－ペンテニル、２－メチル－１－ペンテニル、３－メチル－１－ペンテニル、４－メチル－１－ペンテニル、１－メチル－２－ペンテニル、２－メチル－２－ペンテニル、３－メチル－２－ペンテニル、４－メチル－２－ペンテニル、１－メチル－３－ペンテニル、２－メチル－３－ペンテニル、３－メチル－３－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－メチル－４－ペンテニル、２－メチル－４－ペンテニル、３－メチル－４－ペンテニル、４－メチル－４－ペンテニル、１，１－ジメチル－２－ブテニル、１，１－ジメチル－３－ブテニル、１，２－ジメチル－１－ブテニル、１，２－ジメチル－２－ブテニル、１，２－ジメチル－３－ブテニル、１，３－ジメチル－１－ブテニル、１，３－ジメチル－２－ブテニル、１，３－ジメチル－３－ブテニル、２，２－ジメチル－３－ブテニル、２，３－ジメチル－１－ブテニル、２，３－ジメチル－２－ブテニル、２，３－ジメチル－３－ブテニル、３，３－ジメチル－１－ブテニル、３，３－ジメチル－２－ブテニル、１－エチル－１－ブテニル、１－エチル－２－ブテニル、１－エチル－３－ブテニル、２－エチル－１－ブテニル、２－エチル－２－ブテニル、２－エチル－３－ブテニル、１，１，２－トリメチル－２－プロペニル、１－エチル－１－メチル－２－プロペニル、１－エチル－２－メチル－１－プロペニル、および１－エチル－２－メチル－２－プロペニルが挙げられる。「ビニル」という用語は、－ＣＨ＝ＣＨ２という構造を有する基を指し、１－プロペニルは－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ３という構造を有する基を指し、２－プロペニルは－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２という構造を有する基を指す。（Ｚ１Ｚ２）Ｃ＝Ｃ（Ｚ３Ｚ４）などの非対称構造は、ＥおよびＺ異性体の両方を含むように意図される。これは、非対称アルケンが存在する本明細書における構造式で推定することができ、または、それは、結合記号Ｃ＝Ｃによって明示することができる。アルケニル置換基は、１つ以上の化学部分で非置換または置換されてもよい。好適な置換基の例としては、置換基が立体的に互換的であり、かつ化学結合論およびひずみエネルギーが満たされる場合、下記に記載されるように、例えば、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、三重結合を含有する直鎖または分岐炭化水素部分を表す。別段の定めがない限り、Ｃ２～Ｃ２４（例えば、Ｃ２～Ｃ２２、Ｃ２～Ｃ２０、Ｃ２～Ｃ１８、Ｃ２～Ｃ１６、Ｃ２～Ｃ１４、Ｃ２～Ｃ１２、Ｃ２～Ｃ１０、Ｃ２～Ｃ８、Ｃ２～Ｃ６、またはＣ２～Ｃ４）アルキニル基が意図される。アルキニル基は、１つ以上の非置換結合を含有してもよい。例としては、Ｃ２～Ｃ６－アルキニル、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル（またはプロパルギル）、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－メチル－２－プロピニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、３－メチル－１－ブチニル、１－メチル－２－ブチニル、１－メチル－３－ブチニル、２－メチル－３－ブチニル、１，１－ジメチル－２－プロピニル、１－エチル－２－プロピニル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、４－ヘキシル、５－ヘキシル、３－メチル－１－ペンチニル、４－メチル－１－ペンチニル、１－メチル－２－ペンチニル、４－メチル－２－ペンチニル、１－メチル－３－ペンチニル、２－メチル－３－ペンチニル、１－メチル－４－ペンチニル、２－メチル－４－ペンチニル、３－メチル－４－ペンチニル、１，１－ジメチル－２－ブチニル、１，１－ジメチル－３－ブチニル、１，２－ジメチル－３－ブチニル、２，２－ジメチル－３－ブチニル、３，３－ジメチル－１－ブチニル、１－エチル－２－ブチニル、１－エチル－３－ブチニル、２－エチル－３－ブチニル、および１－エチル－１－メチル－２－プロピニルが挙げられる。アルキニル置換基は、１つ以上の化学部分で非置換または置換されてもよい。好適な置換基の例としては、下記に記載されるように、例えば、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語、およびアリールオキシなどの派生用語は、３～２０個の炭素原子の１価の芳香族複素環基を含む基を指す。アリール基は、単環または複数の縮合環を含み得る。いくつかの実施例において、アリール基にはＣ６～Ｃ１０アリール基が含まれる。アリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フェニルシクロプロピル、およびインダニルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施例において、アリールは、フェニル、インダニルまたはナフチル基であり得る。「ヘテロアリール」という用語は、芳香族基の環内に組み込まれた少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族基を含有する基として定義される。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄、およびリンが挙げられるが、これらに限定されない。「非ヘテロアリール」という用語は、「アリール」という用語に含まれ、ヘテロ原子を含有しない芳香族基を含有する基として定義される。アリールおよびヘテロアリール置換基は、１つ以上の化学部分で非置換または置換されてもよい。好適な置換基の例としては、本明細書に記載されるように、例えば、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールが挙げられる。「ビアリール」という用語は、特定の種類のアリール基であり、アリールの定義に含まれる。ビアリールは、ナフタレンにおけるように、縮合環構造を介して共に結合される２つのアリール基を指し、ビフェニルにおけるように、１つ以上の炭素－炭素結合を介して結合される。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３つの炭素原子からなる非芳香炭素系環である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、上記で定義されるシクロアルキルであり、環の炭素原子の少なくとも１つが、窒素、酸素、硫黄、またはリンなどであるが、これらに限定されない、ヘテロ原子で置換される。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は置換または非置換であり得る。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、本明細書に記載されるアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むが、これらに限定されない１つ以上の基で置換され得る。
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも３つの炭素原子からなり、かつ少なくとも１つの二重結合、すなわち、Ｃ＝Ｃを含有する、非芳香炭素系環である。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどが含まれるが、これらに限定されない。「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、上記で定義されるシクロアルケニル基の一種であり、「シクロアルケニル」という用語の意味に含まれ、環の炭素原子の少なくとも１つが、窒素、酸素、硫黄、またはリンなどであるが、これらに限定されない、ヘテロ原子で置換される。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は置換または非置換であり得る。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、本明細書に記載されるアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、シリル、スルホ－オキソ、スルホニル、スルホン、スルホキシド、またはチオールを含むが、これらに限定されない１つ以上の基で置換され得る。
「環状基」という用語は、本明細書では、アリール基、非アリール基（すなわち、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニル基）、または両方のいずれかを指すように使用される。環状基は、置換または非置換であり得る１つ以上の環系を有する。環状基は、１つ以上のアリール基、１つ以上の非アリール基、または１つ以上のアリール基および１つ以上の非アリール基を含有し得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素および窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子環メンバーを有する単環式または多環式芳香族複素環を指す。いくつかの実施例において、ヘテロアリール環は、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される１、２、３、または４つのヘテロ原子環メンバーを有する。いくつかの実施例において、ヘテロアリール部分における任意の環形成Ｎは、Ｎ－酸化物であり得る。いくつかの実施例において、ヘテロアリールは、５～１０個の環原子と、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される１、２、３、または４つのヘテロ原子環メンバーと、を有する。いくつかの実施例において、ヘテロアリールは、５～６個の環原子と、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される１または２つのヘテロ原子環メンバーと、を有する。いくつかの実施例において、ヘテロアリールは、５員または６員ヘテロアリール環である。５員ヘテロアリール環は、５つの環原子を有する環を有するヘテロアリールであり、１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の環原子が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される。例示の５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３－トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－チアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、および１，３，４－オキサジアゾリルである。６員ヘテロアリール環は、６つの環原子を有する環を有するヘテロアリールであり、１つ以上（例えば、１、２、または３つ）の環原子が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される。例示の６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、およびピリダジニルである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１つ以上の環形成ヘテロ原子を有する非芳香族単環式または多環式ヘテロ環を指す。単環式４、５、６、および７員ヘテロシクロアルキル基はヘテロシクロアルキルに含まれる。ヘテロシクロアルキル基はまた、スピロ環を含み得る。例示のヘテロシクロアルキル基としては、ピロリドン－２－オン、１，３－イソオキサゾリジン－２－オン、ピラニル、テトラヒドロプラン、オキセタニル、アゼチジニル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ベンザザペンなどが挙げられる。環形成炭素原子およびヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子は、オキソまたはスルフィド（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、またはＳ（Ｏ）２など）によって任意選択的に置換され得る。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を介して結合され得る。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、０～３個の二重結合を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、０～２個の二重結合を含有する。また、シクロアルキル環に対して（すなわち、シクロアルキル環と共通の結合を有して）縮合している１つ以上の芳香環を有する部分、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピンなどのベンゾまたはチエニル誘導体が、ヘテロシクロアルキルの定義に含まれる。縮合芳香環を含有するヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合され得る。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択され、かつ１つ以上の酸化された環メンバーを有する１個または２個のヘテロ原子と共に４～１０個、４～７個または４～６個の環原子を有する。
ある特定のところで、定義または実施形態は特定の環（例えば、アゼチジン環、ピリジン環など）に言及している。別段の定めがない限り、これらの環は、任意の環メンバーに結合され得、ただし、原子の原子価を超えるものではない。例えば、アゼチジン環は、環の任意の位置に結合されてもよく、ピリジン－３－イル環は３位に結合される。
本明細書で使用される「アシル」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）Ｚ１で表され、式中、Ｚ１は、上記で記載される水素、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。本明細書で使用される場合、「アシル」という用語は、「カルボニル」と互換可能に使用され得る。本明細書全体を通して、「Ｃ（Ｏ）」または「ＣＯ」は、Ｃ＝Ｏの簡易表記である。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、式Ｚ１－Ｏ－の基を指し、式中、Ｚ１は、上記で定義される非置換または置換アルキルである。別段の定めがない限り、アルコキシ基であって、Ｃ１～Ｃ２４（例えば、Ｃ１～Ｃ２２、Ｃ１～Ｃ２０、Ｃ１～Ｃ１８、Ｃ１～Ｃ１６、Ｃ１～Ｃ１４、Ｃ１～Ｃ１２、Ｃ１～Ｃ１０、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、またはＣ１～Ｃ４）アルキル基が意図される。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１－メチル－エトキシ、ブトキシ、１－メチル－プロポキシ、２－メチル－プロポキシ、１，１－ジメチル－エトキシ、ペントキシ、１－メチル－ブチルオキシ、２－メチル－ブトキシ、３－メチル－ブトキシ、２，２－ｄｉ－メチル－プロポキシ、１－エチル－プロポキシ、ヘキソキシ、１，１－ジメチル－プロポキシ、１，２－ジメチル－プロポキシ、１－メチル－ペントキシ、２－メチル－ペントキシ、３－メチル－ペントキシ、４－メチル－ペントキシ、１，１－ジメチル－ブトキシ、１，２－ジメチル－ブトキシ、１，３－ジメチル－ブトキシ、２，２－ジメチル－ブトキシ、２，３－ジメチル－ブトキシ、３，３－ジメチル－ブトキシ、１－エチル－ブトキシ、２－エチルブトキシ、１，１，２－トリメチル－プロポキシ、１，２，２－トリメチル－プロポキシ、１－エチル－１－メチル－プロポキシ、および１－エチル－２－メチル－プロポキシが挙げられる。
本明細書で使用される「アルデヒド」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）Ｈによって表される。
本明細書で使用される「アミン」または「アミノ」という用語は、式－ＮＺ１Ｚ２で表され、式中、Ｚ１およびＺ２は各々、本明細書に記載される置換基、例えば、上記に記載の水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
「アミド」は－Ｃ（Ｏ）ＮＺ１Ｚ２である。
本明細書で使用される「カルボン酸」という用語は、式－Ｃ（Ｏ）ＯＨで表される。本明細書で使用される「カルボン酸塩」または「カルボキシル」は、式－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で表される。
本明細書で使用される「エステル」という用語は、式－ＯＣ（Ｏ）Ｚ１または－Ｃ（Ｏ）ＯＺ１で表され、式中、Ｚ１は、上記に記載のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
本明細書で使用される「エーテル」という用語は、式Ｚ１ＯＺ２で表され、式中、Ｚ１およびＺ２は、上記に記載のアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
本明細書で使用される「アシル」という用語は、式Ｚ１Ｃ（Ｏ）Ｚ２で表され、式中、Ｚ１およびＺ２は、上記で記載されるアルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
本明細書で使用される「ハロゲン化物」または「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
本明細書で使用される「ヒドロキシル」は、式－ＯＨで表される。
本明細書で使用される「ニトロ」は、式－ＮＯ２で現われる。
本明細書で使用される「シリル」という用語は、式－ＳｉＺ１Ｚ２Ｚ３で表され、式中、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、上記で記載される水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、式－Ｓ（Ｏ）２Ｚ１で表され、式中、Ｚ１は、上記で記載される水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルケニル基であり得る。
本明細書で使用される「スルホニルアミノ」または「スルホンアミド」は、式－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－で表される。
本明細書で使用される「チオール」は、式－ＳＨで表される。
本明細書で使用される「チオール」は、式－Ｓ－で表される。
本明細書で使用される場合、Ｍｅはメチル基を指し、ＯＭｅはメトキシ基を指し、ｉ－Ｐｒはイソプロピル基を指す。
本明細書で使用される場合、ｎがある整数である「Ｒ１」、「Ｒ２」、「Ｒ３」、「Ｒｎ」などは、上記に挙げられる１つ以上の基を有する。例えば、Ｒ１が直鎖アルキル基である場合、アルキル基の水素原子のうちの１つは、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アミン基、アルキル基、ハロゲン化物などで任意選択的に置換され得る。選択される基に応じて、第１の基は第２の基内に組み込まれ、または代替的に、第１の基は第２の基に対する（すなわち、結合した）側鎖であり得る。例えば、「アルキル基はアミノ基を含む」という表現によると、アミノ基は、アルキル基の主鎖に組み込まれる。あるいは、アミノ基は、アルキル基の主鎖に結合され得る。選択される基の性質は、第１の基が第２の基に組み込まれるまたは結合されるかどうかを決定するであろう。
特段の記載がない限り、実線のみとして示され、くさび形または破線として示されない式の各々により、立体異性体または立体異性体の混合物（例えば、各光学異性体、各ジアステレオマー、各メソ化合物、ラセミ混合物、またはスカレミック混合物）が意図されている。
ここで、開示される材料、化合物、組成物、物品、および方法についての特定の態様を参照するが、これらの例が、実施例および図に従って例示される。
カルボランおよびカルボラン類似体
ジカルバ－クロソ－ドデカボラン（本明細書では「カボラン」とも呼ばれる）は、両方の原子が６配位になる、２個の炭素原子および１０個のホウ素原子を含有する正２０面体クラスターである。カルボランにおいては、クラスターにおける炭素原子の位置に応じて、３種類の異性体、すなわち、１，２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン（オルト－カボラン）、１，７－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン（メタ－カボラン）、および１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン（パラ－カボラン）が存在する。これらの構造は、例えば、炭化水素に比べて、高い熱安定性および疎水性を有し得るため、ホウ素化合物の中では特異である。
カルボランは、例えば、１０ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）で使用され得る。ＢＮＣＴは、グリオーマおよびメラノーマのための療法として開発された。１０ホウ素が熱中性子（低速中性子）と共に照射されるとき、２．４ＭｅＶのエネルギーを有するα線が放射され、その原子は７Ｌｉと４Ｈｅとに分解される。α線の領域は約１０μｍであり、細胞の直径に対応する。したがって、１０Ｂ原子が取り込まれる細胞のみが破壊され、他の細胞は損傷を受けないという効果が期待される。ＢＮＣＴの開発のためには、中性子照射により細胞を破壊することが可能な濃度で１０Ｂ原子が選択的に取り込まれる癌細胞を有することが重要である。そのために、毒性が低く、高い１０Ｂ含有量を有し、合成されるのが容易である他のカルボラン骨格が利用されてきた。さらに、オルト－カボランを含有する、核酸前駆物質、アミノ酸、およびポルフィリンが合成され、評価に供されてきた。
カルボランベースのＥＲβアゴニストについては、例えば、Ｅｎｄｏによる米国特許第６，８３８，５７４号、Ｔｊａｒｋｓらによる米国特許出願第２０１８／０２６４０１７号に記載されており、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、カルボランは、下記の式Ｉで定義され、
Figure 2022510008000023
 式中、
Ｒ１は、アルキル基、アルケニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、モノまたはジ－アルキルカルバモイル置換アルキル基、アルカノイル基、アリール基、およびアラルキル基からなる群から選択される１つ以上の置換基を有し得、それらの各々は置換または非置換であり得、
Ｒ２は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、またはヒドロキシル基を表し、Ｘは、単結合、または以下の式で表される基からなる群から選択される連結基を表し、
Figure 2022510008000024
 式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、およびＹ７は独立して、酸素原子または－Ｎ（Ｒ３）－を表し、Ｒ３は水素原子またはアルキル基を表し、Ｙ８は酸素原子、－Ｎ（Ｒ４）－を表し、Ｒ４は、水素原子またはアルキル基、－ＣＯ－、－ＣＨ２－、または－Ｃ（＝ＣＨ２）－を表し、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、フェニル基における水素または１つ以上の置換基を表し、Ｒ８は、置換され得るアルキル基またはアリール基を表し、Ｒ９はアルキル基を表し、Ｒ１０は置換または非置換アリール基を表す。
いくつかの実施形態において、カルボランは式ＩＩで定義され得るか、または薬学的に許容されるその塩であり、
Figure 2022510008000025
 式中、
Ｑは置換または非置換ジカルバ－クロソ－ドデカボランクラスターであり、
Figure 2022510008000026
 およびＲ１はパラ配置でＱに結合し、
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシル、またはＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアリール、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシルから選択され、
ＸがＯＨである場合に、Ｒ１が（ＣＨ２）５ＣＨ（ＣＨ３）２またはＮＨ２でないことを条件とする。
式ＩＩのいくつかの実施例において、カルボランクラスターは、ヘテロ原子を含み得る。式ＩＩのいくつかの実施例において、カルボランクラスターは、同位体的に標識された原子（すなわち、放射標識原子）を含み得る。式ＩＩのいくつかの実施例において、カルボランクラスターは、同位体的に標識されたホウ素原子（例えば、１０Ｂ）を含み得る。
式ＩＩのいくつかの実施例において、Ｑは、以下であり得、
Figure 2022510008000027
 式中、
●は、炭素原子またはホウ素原子であり、
○は、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ハロゲン、Ｃ－アルキル、Ｃ－ＯＨ、Ｃ－ＮＨ２、Ｂ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、またはＢ－ＮＨ２である。
式ＩＩのいくつかの実施例において、ＸはＯＨである。
式ＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アルキルである。式ＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ１は、Ｃ６～Ｃ１０ヒドロキシアルキルである。式ＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１６アルキルアリールである。式ＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ１は、Ｃ３～Ｃ１６ヒドロキシアルキルアリールである。式ＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０アシルである。式ＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ１は、置換または非置換分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキルである。式ＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ１は、分岐Ｃ４～Ｃ１０ヒドロキシアルキルである。
式ＩＩのいくつかの実施例において、化合物は式ＩＩＩであり、または薬学的に許容されるその塩であり得、
Figure 2022510008000028
 式中、
●は、炭素原子であり、
○は、Ｂ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、または、Ｂ－ＮＨ２であり、
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルヘテロシクロアリール、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシル、またはＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアリール、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシルから選択され、
ＸがＯＨである場合に、Ｒ１が（ＣＨ２）５ＣＨ（ＣＨ３）２またはＮＨ２でないことを条件とする。
式ＩＩＩのいくつかの実施例において、カルボランクラスターは、ヘテロ原子を含み得る。
式ＩＩＩのいくつかの実施例において、カルボランクラスターは、同位体的に標識された原子（すなわち、放射標識原子）を含み得る。式ＩＩＩのいくつかの実施例において、カルボランクラスターは、同位体的に標識されたホウ素原子（例えば、１０Ｂ）を含み得る。
式ＩＩＩのいくつかの実施例において、ＸはＯＨである。
式ＩＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アルキルである。式ＩＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ１は、Ｃ６～Ｃ１０ヒドロキシアルキルである。式ＩＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１６アルキルアリールである。式ＩＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ１は、Ｃ３～Ｃ１６ヒドロキシアルキルアリールである。式ＩＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０アシルである。式ＩＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ１は、置換または非置換分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキルである。式ＩＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ１は、分岐Ｃ４～Ｃ１０ヒドロキシアルキルである。
式ＩＩＩのいくつかの実施例において、化合物は式ＩＶであり、または薬学的に許容されるその塩であり得、
Figure 2022510008000029
 式中、
●は、炭素原子であり、
○は、Ｂ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、またはＢ－ＮＨ２であり、
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、
Ｙは、Ｏ、ＯＲ２’、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、
Ｒ５は、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ１９アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ１９アルキルヘテロシクロアルキル、またはＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２’は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアリール、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシルから選択される。
式ＩＶのいくつかの実施例において、カルボランクラスターは、ヘテロ原子を含み得る。式ＩＶのいくつかの実施例において、カルボランクラスターは、同位体的に標識された原子（すなわち、放射標識原子）を含み得る。式ＩＶのいくつかの実施例において、カルボランクラスターは、同位体的に標識されたホウ素原子（例えば、１０Ｂ）を含み得る。
式ＩＶのいくつかの実施例において、ＸはＯＨである。
式ＩＶのいくつかの実施例において、ＹはＯＨである。式ＩＶのいくつかの実施例において、ＹはＯである。
式ＩＶのいくつかの実施例において、Ｒ５は、置換または非置換Ｃ３～Ｃ９アルキルである。式ＩＶのいくつかの実施例において、Ｒ５は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ９アルキルである。式ＩＶのいくつかの実施例において、Ｒ５は、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１５アルキルアリールである。式ＩＶのいくつかの実施例において、Ｒ５は、置換または非置換分岐Ｃ２～Ｃ９アルキルである。
また、式Ｖの化合物、および薬学的に許容されるその塩が開示され、
Figure 2022510008000030
 式中、
Ｑは、置換または非置換ジカルバ－クロソ－ドデカボランクラスターであり、
Figure 2022510008000031
 はパラ配置でＱに結合し、
Ｙへの点線は、原子価が許容する場合、結合が単結合または二重結合であり得ることを示し、
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、
Ｙは、Ｏ、ＯＲ２’、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、
Ｒ６は、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルヘテロシクロアルキル、またはＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２’は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアリール、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシルから選択され、
ＸがＯＨである場合に、Ｒ６が、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）５ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＮＨ２でないことを条件とする。
式Ｖのいくつかの実施例において、カルボランクラスターは、ヘテロ原子を含み得る。式Ｖのいくつかの実施例において、カルボランクラスターは、同位体的に標識された原子（すなわち、放射標識原子）を含み得る。式Ｖのいくつかの実施例において、カルボランクラスターは、同位体的に標識されたホウ素原子（例えば、１０Ｂ）を含み得る。
式Ｖのいくつかの実施例において、Ｑは、以下であり得、
Figure 2022510008000032
 式中、
●は、炭素原子またはホウ素原子であり、
○は、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ハロゲン、Ｃ－アルキル、Ｃ－ＯＨ、Ｃ－ＮＨ２、Ｂ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、またはＢ－ＮＨ２であり、
式Ｖのいくつかの実施例において、ＸはＯＨである。
式Ｖのいくつかの実施例において、ＹはＯＨである。式Ｖのいくつかの実施例において、ＹはＯである。
式Ｖのいくつかの実施例において、Ｒ６は、Ｃ６～Ｃ１０アルキルである。式Ｖのいくつかの実施例において、Ｒ６は、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１５アルキルアリールである。式Ｖのいくつかの実施例において、Ｒ６は、置換または非置換分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキルである。
式Ｖのいくつかの実施例において、化合物は、式ＶＩのもの、または薬学的に許容されるその塩であり得、
Figure 2022510008000033
 式中、
●は、炭素原子であり、
○は、Ｂ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、またはＢ－ＮＨ２であり、
Ｙへの点線は、原子価が許容する場合、結合が単結合または二重結合であり得ることを示し、
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、
Ｙは、Ｏ、ＯＲ２’、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、
Ｒ６は、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルヘテロシクロアルキル、またはＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２’は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシルから選択され、
ＸがＯＨである場合に、Ｒ６がＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、（ＣＨ２）５ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＮＨ２でないことを条件とする。
式ＶＩのいくつかの実施例において、カルボランクラスターは、ヘテロ原子を含み得る。式ＶＩのいくつかの実施例において、カルボランクラスターは、同位体的に標識された原子（すなわち、放射標識原子）を含み得る。式ＶＩのいくつかの実施例において、カルボランクラスターは、同位体的に標識されたホウ素原子（例えば、１０Ｂ）を含み得る。
式ＶＩのいくつかの実施例において、ＸはＯＨである。
式ＶＩのいくつかの実施例において、ＹはＯＨである。式ＶＩのいくつかの実施例において、ＹはＯである。
式ＶＩのいくつかの実施例において、Ｒ６は、Ｃ６～Ｃ１０アルキルである。式ＶＩのいくつかの実施例において、Ｒ６は、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１５アルキルアリールである。式ＶＩのいくつかの実施例において、Ｒ６は、置換または非置換分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキルである。
また、本明細書において、式ＶＩＩの化合物、および薬学的に許容されるその塩が開示され、
Figure 2022510008000034
 式中、
Ｑは置換または非置換ジカルバ－クロソ－ドデカボランクラスターであり、
Figure 2022510008000035
 およびＲ７はパラ配置でＱに結合し、
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、
Ｒ７は、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１４アシル、またはＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシル、またはＮＲ３Ｒ４であり、あるいは、原子価が許容する場合、Ｒ８およびＲ９、Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１０およびＲ１１、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合する原子と共に、１～３つのヘテロ原子を任意選択的に含む３～１０員の置換もしくは非置換環状部分を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシルから選択される。
式ＶＩＩのいくつかの実施例において、カルボランクラスターは、ヘテロ原子を含み得る。式ＶＩＩのいくつかの実施例において、カルボランクラスターは、同位体的に標識された原子（すなわち、放射標識原子）を含み得る。式ＶＩＩのいくつかの実施例において、カルボランクラスターは、同位体的に標識されたホウ素原子（例えば、１０Ｂ）を含み得る。
式ＶＩＩのいくつかの実施例において、Ｑは、以下であり得、
Figure 2022510008000036
 式中、
●は、炭素原子またはホウ素原子であり、
○は、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ハロゲン、Ｃ－アルキル、Ｃ－ＯＨ、Ｃ－ＮＨ２、Ｂ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、またはＢ－ＮＨ２であり、
式ＶＩＩのいくつかの実施例において、ＸはＯＨである。
式ＶＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ７は、置換または非置換Ｃ１～Ｃ７アルキルである。式ＶＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ７ヘテロアルキルである。
式ＶＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ８～Ｒ１２は独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、あるいは、原子価が許容する場合、Ｒ８およびＲ９、Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１０およびＲ１１、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合する原子と共に、１～３つのヘテロ原子を任意選択的に含む３～１０員の置換もしくは非置換環状部分を形成する。式ＶＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ８～Ｒ１２は各々、Ｈである。式ＶＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ８、Ｒ１０、およびＲ１２は各々、Ｈであり、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する原子と共に、置換または非置換５～７員環部分を形成する。
式ＶＩＩのいくつかの実施例において、化合物は、式ＶＩＩＩ、または薬学的に許容されるその塩であり得、
Figure 2022510008000037
 式中、
●は、炭素原子であり、
○は、Ｂ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、またはＢ－ＮＨ２であり、
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、
Ｒ７は、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１４アシル、またはＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシル、またはＮＲ３Ｒ４であり、あるいは、原子価が許容する場合、Ｒ８およびＲ９、Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１０およびＲ１１、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合する原子と共に、１～３つのヘテロ原子を任意選択的に含む３～１０員の置換もしくは非置換環状部分を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシルから選択される。
式ＶＩＩＩのいくつかの実施例において、カルボランクラスターは、ヘテロ原子を含み得る。式ＶＩＩＩのいくつかの実施例において、カルボランクラスターは、同位体的に標識された原子（すなわち、放射標識原子）を含み得る。式ＶＩＩＩのいくつかの実施例において、カルボランクラスターは、同位体的に標識されたホウ素原子（例えば、１０Ｂ）を含み得る。
式ＶＩＩＩのいくつかの実施例において、ＸはＯＨである。
式ＶＩＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ７は、置換または非置換Ｃ１～Ｃ７アルキルである。式ＶＩＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ７ヒドロキシアルキルである。
式ＶＩＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ８～Ｒ１２は独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、あるいは、原子価が許容する場合、Ｒ８およびＲ９、Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１０およびＲ１１、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合する原子と共に、１～３つのヘテロ原子を任意選択的に含む３～１０員の置換もしくは非置換環状部分を形成する。式ＶＩＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ８～Ｒ１２は各々、Ｈである。式ＶＩＩＩのいくつかの実施例において、Ｒ８、Ｒ１０、およびＲ１２は各々、Ｈであり、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する原子と共に、置換または非置換５～７員環部分を形成する。
また、式ＩＸの化合物、および薬学的に許容されるその塩が開示され、
Figure 2022510008000038
 式中、
Ｑは置換または非置換ジカルバ－クロソ－ドデカボランクラスターであり、
Figure 2022510008000039
 およびＲ１３はパラ配置でＱに結合し、
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、
Ｒ１３は、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１９アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシルであり、
Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１８アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１８アリール、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ１８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシル、またはＮＲ３Ｒ４であり、あるいは、原子価が許容する場合、Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１４およびＲ１６、またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合する原子と共に、１～３つのヘテロ原子を任意選択的に含む３～１０員の置換もしくは非置換環状部分を形成し、
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうちの少なくとも２つが水素、ハロゲン、またはヒドロキシルでないことを条件とし、
ＸがＯＨであり、かつＲ１３がＣ５アルキルである場合に、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６がＨ、メチル、およびメチルでないことを条件とする。
式ＩＸのいくつかの実施例において、カルボランクラスターは、ヘテロ原子を含み得る。式ＩＸのいくつかの実施例において、カルボランクラスターは、同位体的に標識された原子（すなわち、放射標識原子）を含み得る。式ＩＸのいくつかの実施例において、カルボランクラスターは、同位体的に標識されたホウ素原子（例えば、１０Ｂ）を含み得る。式ＩＸのいくつかの実施例において、Ｑは、以下であり、
Figure 2022510008000040
 式中、
●は、炭素原子またはホウ素原子であり、
○は、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ハロゲン、Ｃ－アルキル、Ｃ－ＯＨ、Ｃ－ＮＨ２、Ｂ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、またはＢ－ＮＨ２である。
式ＩＸのいくつかの実施例において、ＸはＯＨである。
式ＩＸのいくつかの実施例において、Ｒ１３は、置換または非置換Ｃ４～Ｃ８アルキルである。式ＩＸのいくつかの実施例において、Ｒ１３は、Ｃ４～Ｃ８ヒドロキシアルキルである。
式ＩＸのいくつかの実施例において、Ｒ１４～Ｒ１６は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうちの少なくとも２つが水素、ハロゲン、またはヒドロキシルでないことを条件とし、ＸがＯＨであり、かつＲ１３がＣ５アルキルである場合に、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６がＨ、メチル、およびメチルでないことを条件とする。
式ＩＸのいくつかの実施例において、化合物は、式Ｘ、または薬学的に許容されるその塩であり得、
Figure 2022510008000041
 式中、
●は、炭素原子であり、
○は、Ｂ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、またはＢ－ＮＨ２であり、
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、
Ｒ１３は、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１９アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシルであり、
Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１８アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１８アリール、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ１８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシル、またはＮＲ３Ｒ４であり、あるいは、原子価が許容する場合、Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１４およびＲ１６、またはＲ１５およびＲ１６は、３～１０員環の置換もしくは非置換環状部分に対して結合する原子と共に、１～３個のヘテロ原子を任意選択的に含み、
Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうちの少なくとも２つが、水素、ハロゲン、またはヒドロキシルではないという条件であり、
ＸがＯＨであり、かつＲ１３がＣ５アルキルである場合に、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６がＨ、メチル、およびメチルでないという条件である。
式Ｘのいくつかの実施例において、カルボランクラスターは、ヘテロ原子を含み得る。式Ｘのいくつかの実施例において、カルボランクラスターは、同位体的に標識された原子（すなわち、放射標識原子）を含み得る。式Ｘのいくつかの実施例において、カルボランクラスターは、同位体的に標識されたホウ素原子（例えば、１０Ｂ）を含み得る。
式Ｘのいくつかの実施例において、ＸはＯＨである。
式Ｘのいくつかの実施例において、Ｒ１３は、置換または非置換Ｃ４～Ｃ８アルキルである。式Ｘのいくつかの実施例において、Ｒ１３は、Ｃ４～Ｃ８ヒドロキシアルキルである。
式Ｘのいくつかの実施例において、Ｒ１４～Ｒ１６は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換または非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうちの少なくとも２つが水素、ハロゲン、またはヒドロキシルでないことを条件とし、ＸがＯＨであり、かつＲ１３がＣ５アルキルである場合に、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６がＨ、メチル、およびメチルでないことを条件とする。
いくつかの実施例において、化合物は、以下の式、
Figure 2022510008000042
Figure 2022510008000043
Figure 2022510008000044
 および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択され得る。いくつかの実施例において、カルボランクラスターは、ヘテロ原子を含み得る。
また、式ＸＩの化合物、および薬学的に許容されるその塩が開示され、
Figure 2022510008000045
 式中、
Ｑは、置換または非置換ジカルバ－クロソ－ドデカボランクラスターであり、
Ｄは、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ－、または－Ｏ－であり、
Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、
Ｒ６は、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである。
式ＸＩのいくつかの実施例において、
Figure 2022510008000046
 はパラ配置でＱに結合される。
式ＸＩのいくつかの実施例において、カルボランクラスターは、ヘテロ原子を含み得る。式ＸＩのいくつかの実施例において、カルボランクラスターは、同位体的に標識された原子（すなわち、放射標識原子）を含み得る。式ＸＩのいくつかの実施例において、カルボランクラスターは、同位体的に標識されたホウ素原子（例えば、１０Ｂ）を含み得る。
式ＸＩのいくつかの実施例において、Ｑは、以下であり得、
Figure 2022510008000047
 式中、
●は、炭素原子またはホウ素原子であり、
○は、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ハロゲン、Ｃ－アルキル、Ｃ－ＯＨ、Ｃ－ＮＨ２、Ｂ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、またはＢ－ＮＨ２である。
式ＸＩのいくつかの実施例において、ＸはＯＨである。
式ＸＩのいくつかの実施例において、Ｒ６は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アルキルである。式ＸＩのいくつかの実施例において、Ｒ６は、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１５アルキルアリールである。式ＸＩのいくつかの実施例において、Ｒ６は、置換または非置換分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキルである。
いくつかの実施例において、以下の式、
Figure 2022510008000048
Figure 2022510008000049
Figure 2022510008000050
Figure 2022510008000051
 および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択され得る。いくつかの実施例において、カルボランクラスターは、ヘテロ原子を含み得る。
いくつかの実施形態において、カルボランは、式ＸＩＩで定義されるか、または薬学的に許容されるその塩であり、
Figure 2022510008000052
 式中、Ｑは、置換または非置換ジカルバ－クロソ－ドデカボランクラスターであり、ＡおよびＲ１は、パラ配置でＱに結合し、Ａは、置換または非置換ヘテロアリール環であり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシル、Ｃ１～Ｃ２０アシル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３、－Ｓ（Ｏ２）－Ｒ３、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキル、またはＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は独立して、置換または非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換または非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、および置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態においては、Ｑは、以下であり、
Figure 2022510008000053
 式中、●は、炭素原子またはホウ素原子であり、○は、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ハロゲン、Ｃ－アルキル、Ｃ－ＯＨ、Ｃ－ＮＨ２、Ｂ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、またはＢ－ＮＨ２である。
いくつかの実施形態において、Ａは、５員の置換または非置換ヘテロアリール環であり得る。例えば、Ａは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３－トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、または１，３，４－オキサジアゾリル環を含み得る。いくつかの実施形態において、Ａは、６員の置換または非置換ヘテロアリール環であり得る。例えば、Ａは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、またはピリダジニル環を含み得る。
いくつかの場合において、化合物は、式ＸＩＩＡで定義され得るか、または薬学的に許容されるその塩であり、
Figure 2022510008000054
 式中、●は、炭素原子であり、○は、Ｂ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、または、Ｂ－ＮＨ２であり、ＸはＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、Ｚは、Ｚのうちの少なくとも１つがＮであることを条件として、各出現ごとに個別に、ＮまたはＣＨであり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシル、Ｃ１～Ｃ２０アシル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３、－Ｓ（Ｏ２）－Ｒ３、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキル、またはＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は独立して、置換または非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換または非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、および置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される。
いくつかの場合において、Ｚのうちの１つがＮであり得る。いくつかの場合において、Ｚのうちの２つ以上がＮであり得る。いくつかの場合において、Ｚのうちの３つがＮであり得る。
いくつかの場合において、化合物は、以下の式のうちの１つで定義されるか、または薬学的に許容されるその塩であり、
Figure 2022510008000055
 式中、●は、炭素原子であり、○は、Ｂ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、または、Ｂ－ＮＨ２であり、Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシル、Ｃ１～Ｃ２０アシル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３、－Ｓ（Ｏ２）－Ｒ３、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキル、またはＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は独立して、置換または非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換または非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、および置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＸＩＩＢ～ＸＩＩＦのうちの１つで定義され得るか、または薬学的に許容されるその塩であり、
Figure 2022510008000056
 式中、●は、炭素原子であり、○は、Ｂ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、または、Ｂ－ＮＨ２であり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシル、Ｃ１～Ｃ２０アシル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３、－Ｓ（Ｏ２）－Ｒ３、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキル、またはＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は独立して、置換または非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換または非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、および置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される。
上記の実施形態のいくつかにおいて、ＸはＯＨであり得る。
上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アルキル（例えば、Ｃ６～Ｃ１０ヒドロキシアルキル）であり得る。
上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１６アルキルアリール（例えば、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１６ヒドロキシアルキルアリール）であり得る。
上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ８～Ｃ２０アルキルアリール（例えば、置換または非置換Ｃ８～Ｃ２０ヒドロキシアルキルアリール）であり得る。
上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０アシルであり得る。
上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、置換または非置換分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキル（例えば、分岐Ｃ４～Ｃ１０ヒドロキシアルキル）であり得る。
いくつかの場合において、化合物は、以下の式で定義されるか、または薬学的に許容されるその塩であり、
Figure 2022510008000057
 式中、●は、炭素原子であり、○は、Ｂ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、またはＢ－ＮＨ２であり、Ｙへの点線は、原子価が許容する場合、結合が単結合または二重結合であり得ることを示し、Ａは、置換または非置換ヘテロアリール環であり、Ｙは、存在する場合、Ｏ、ハロゲン、ＯＲ２’、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、Ｒ６は、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１９アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ１９アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ１９アルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキル、またはＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ２’は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は独立して、置換または非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換または非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、および置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ａは、５員の置換または非置換ヘテロアリール環であり得る。例えば、Ａは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３－トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、または１，３，４－オキサジアゾリル環を含み得る。いくつかの実施形態において、Ａは、６員の置換または非置換ヘテロアリール環であり得る。例えば、Ａは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、またはピリダジニル環を含み得る。
これらの実施形態のいくつかにおいて、ＹはＯＨである。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＹはＦである。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＹはＯである。
いくつかの実施例において、Ｒ６は、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０アルキル、例えば、置換または非置換Ｃ６～Ｃ９アルキルであり得る。
いくつかの実施例において、Ｒ６は、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１５アルキルアリールであり得る。
いくつかの実施例において、Ｒ６は、置換または非置換分岐Ｃ２～Ｃ９アルキルアリールであり得る。
いくつかの実施例において、Ｒ６は、Ｃ４～Ｃ１０置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロアルキル、例えば、置換または非置換Ｃ６～Ｃ９ヘテロアルキルであり得る。
また、式ＸＩＩＩで定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供され、
Figure 2022510008000058
 式中、Ｑは、置換または非置換ジカルバ－クロソ－ドデカボランクラスターであり、ＡおよびＲ１は、パラ配置でＱに結合し、Ａは、置換もしくは非置換アリール環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環であり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３、－Ｓ（Ｏ２）－Ｒ３、またはＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は独立して、置換または非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルヘテロアリール、置換または非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルヘテロシクロアルキル、および置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキルから選択され、存在する場合に、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つがＣ２～Ｃ２０ヘテロアルキルであることを条件とする。
いくつかの実施形態において、Ａは、置換または非置換アリール環（例えば、置換または非置換フェニル環）を含み得る。いくつかの実施形態において、Ａは、５員の置換または非置換ヘテロアリール環であり得る。例えば、Ａは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３－トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、または１，３，４－オキサジアゾリル環を含み得る。いくつかの実施形態において、Ａは、６員の置換または非置換ヘテロアリール環であり得る。例えば、Ａは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、またはピリダジニル環を含み得る。
いくつかの実施形態においては、Ｑは、以下であり、
Figure 2022510008000059
 式中、●は、炭素原子またはホウ素原子であり、○は、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ハロゲン、Ｃ－アルキル、Ｃ－ＯＨ、Ｃ－ＮＨ２、Ｂ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、またはＢ－ＮＨ２である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＸＩＩＩＡで定義され得るか、または薬学的に許容されるその塩であり、
Figure 2022510008000060
 式中、●は、炭素原子であり、○は、Ｂ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、または、Ｂ－ＮＨ２であり、ＸはＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、Ｚは、Ｚのうちの少なくとも１つがＮであることを条件として、各出現ごとに個別に、ＮまたはＣＨであり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３、－Ｓ（Ｏ２）－Ｒ３、またはＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は独立して、置換または非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルヘテロアリール、置換または非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルヘテロシクロアルキル、および置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキルから選択され、存在する場合に、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つがＣ２～Ｃ２０ヘテロアルキルであることを条件とする。
これらの実施形態のいくつかにおいて、ＸはＯＨであり得る。
また、以下の式のいずれかで定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、
Figure 2022510008000061
 式中、●は、炭素原子であり、○は、Ｂ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、またはＢ－ＮＨ２であり、Ｙへの点線は、原子価が許容する場合、結合が単結合または二重結合であり得ることを示し、Ａは、置換または非置換アリール環置換非置換ヘテロアリール環であり、Ｙは、存在する場合、Ｏ、ハロゲン、ＯＲ２’、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、Ｒ６は、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１９アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ１９アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ１９アルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキル、またはＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ２’は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は独立して、置換または非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換または非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、および置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ａは、置換または非置換アリール環（例えば、置換または非置換フェニル環）を含み得る。いくつかの実施形態において、Ａは、５員の置換または非置換ヘテロアリール環であり得る。例えば、Ａは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３－トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、または１，３，４－オキサジアゾリル環を含み得る。いくつかの実施形態において、Ａは、６員の置換または非置換ヘテロアリール環であり得る。例えば、Ａは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、またはピリダジニル環を含み得る。
これらの実施形態のいくつかにおいて、ＹはＯＨである。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＹはＦである。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＹはＯである。
いくつかの実施例において、Ｒ６は、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０アルキル、例えば、置換または非置換Ｃ６～Ｃ９アルキルであり得る。
いくつかの実施例において、Ｒ６は、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１５アルキルアリールであり得る。
いくつかの実施例において、Ｒ６は、置換または非置換分岐Ｃ２～Ｃ９アルキルアリールであり得る。
いくつかの実施例において、Ｒ６は、Ｃ４～Ｃ１０置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロアルキル、例えば、置換または非置換Ｃ６～Ｃ９ヘテロアルキルであり得る。
いくつかの実施例において、カルボランは、以下の式、
Figure 2022510008000062
Figure 2022510008000063
 および薬学的に許容されるその塩からなる群から選択され得る。いくつかの実施例において、カルボランクラスターは、ヘテロ原子を含み得る。
いくつかの実施形態において、化合物は、例えば、ＴｊａｒｋｓらによるＷＯ２０１７／０４９３０７に記載される化合物のジカルバ－クロソ－ドデカボラン類似体などのカルボラン類似体であり得る。化合物は、それにおける化合物におけるカルボラン部分を置換するスペーサ基を含む。得られる化合物は、ＷＯ２０１７／０４９３０７に記載される化合物に類似の生物活性を示し得る。
例えば、本明細書において、式ＸＩＶで定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供され、
Figure 2022510008000064
 式中、Ａは、置換もしくは非置換アリール環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環であり、Ｑは、以下のうちの１つから選択されるスペーサ基であり、
Figure 2022510008000065
 ここで、ｍおよびｎは各々個別に、０、１、２、または３であり、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシル、Ｃ１～Ｃ２０アシル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ３Ｒ４、またはＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４は独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、または置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキルから選択される。
特定の実施形態において、Ｑは、以下の式のうちの１つから選択され得る。
Figure 2022510008000066
 いくつかの実施形態において、Ａは、置換または非置換アリール環（例えば、置換または非置換フェニル環）を含み得る。いくつかの実施形態において、Ａは、５員の置換または非置換ヘテロアリール環であり得る。例えば、Ａは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３－トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、または１，３，４－オキサジアゾリル環を含み得る。いくつかの実施形態において、Ａは、６員の置換または非置換ヘテロアリール環であり得る。例えば、Ａは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、またはピリダジニル環を含み得る。
いくつかの実施形態において、Ａは
Figure 2022510008000067
 であり、ここで、Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＸはＯＨである。
いくつかの実施形態において、Ａは
Figure 2022510008000068
 であり、ここで、Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＸはＯＨである。
いくつかの実施形態において、Ａは
Figure 2022510008000069
 であり、ここで、Ｚは、Ｚのうちの少なくとも１つがＮであることを条件として、各出現ごとに個別に、ＮまたはＣＨであり、Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ａは、以下の式のうちの１つであり得る。
Figure 2022510008000070
 これらの実施形態のいくつかにおいて、ＸはＯＨである。
いくつかの実施形態において、Ａは
Figure 2022510008000071
 であり、ここで、ＹはＳまたはＯであり、Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＸはＯＨである。
いくつかの実施形態において、Ａは
Figure 2022510008000072
 であり、ここで、ＹはＳまたはＯであり、Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＸはＯＨである。
いくつかの実施形態において、Ａは
Figure 2022510008000073
 である。
上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アルキル（例えば、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０ヒドロキシアルキル）であり得る。
上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１６アルキルアリール（例えば、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１６ヒドロキシアルキルアリール）であり得る。
上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ８～Ｃ２０アルキルアリール（例えば、置換または非置換Ｃ８～Ｃ２０ヒドロキシアルキルアリール）であり得る。
上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０アシルであり得る。
上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ１は、置換または非置換分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキル（例えば、分岐Ｃ４～Ｃ１０ヒドロキシアルキル）であり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は以下の式のうちの１つを有し得、
Figure 2022510008000074
 式中、Ｙへの点線は、原子価が許容する場合、結合が単結合または二重結合であり得ることを示し、Ｙは、存在する場合、Ｏ、ハロゲン、ＯＲ２’、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、Ｒ６は、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１９アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ１９アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ１９アルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキル、またはＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ２’は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は独立して、置換または非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換または非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、および置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ａは、置換または非置換アリール環（例えば、置換または非置換フェニル環）を含み得る。いくつかの実施形態において、Ａは、５員の置換または非置換ヘテロアリール環であり得る。例えば、Ａは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３－トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、または１，３，４－オキサジアゾリル環を含み得る。いくつかの実施形態において、Ａは、６員の置換または非置換ヘテロアリール環であり得る。例えば、Ａは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、またはピリダジニル環を含み得る。
これらの実施形態のいくつかにおいて、ＹはＯＨである。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＹはＦである。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＹはＯである。
いくつかの実施例において、Ｒ６は、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０アルキル、例えば、置換または非置換Ｃ６～Ｃ９アルキルであり得る。
いくつかの実施例において、Ｒ６は、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１５アルキルアリールであり得る。
いくつかの実施例において、Ｒ６は、置換または非置換分岐Ｃ２～Ｃ９アルキルアリールであり得る。
いくつかの実施例において、Ｒ６は、Ｃ４～Ｃ１０置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロアルキル、例えば、置換または非置換Ｃ６～Ｃ９ヘテロアルキルであり得る。
いくつかの実施形態において、化合物は、以下の式のうちの１つを含み得る。
Figure 2022510008000075
Figure 2022510008000076
 また、本明細書に記載される薬学的に許容される塩ならびにカルボランおよびカルボラン類似体が開示される。薬学的許容塩は、化合物上にみられる特定の置換体に応じて、酸または塩基で調製される、開示されているカルボランおよびカルボラン類似体の塩を含む。本明細書に開示されるカルボランおよびカルボラン類似体が、安定した非毒性酸または塩基塩を形成するのに十分塩基性または酸性である条件下では、塩としての化合物の投与が適切であり得る。薬学的許容塩基添加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、またはマグネシウム塩が挙げられる。薬学的許容酸添加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、炭酸、硫酸、有機酸（酢酸、プロピオン酸、安息香酸、コハク酸、フマル酸、マンデル酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、マロン酸、アスコルビン酸、アルファケトグルタル酸、アルファグリコリン酸、マレイン酸、トシル酸、メタンスルホン酸）などが挙げられる。したがって、本明細書において、塩酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、アスコルビン酸塩、アルファケトグルタル酸塩、アルファグリコリン酸塩、マレイン酸塩、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩が開示されている。化合物の薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知の標準的手順、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物を生理学的に許容される陰イオンを与えるのに好適な酸と反応させることによって、得られ得る。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も、製造され得る。
いくつかの実施例において、本明細書に開示されるカルボランおよびカルボラン類似体は、エストロゲン受容体ベータ（ＥＲβ）において８００ｎＭ以下のＥＣ５０（例えば、７００ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、９ｎＭ以下、８ｎＭ以下、７ｎＭ以下、６ｎＭ以下、５ｎＭ以下、４．５ｎＭ以下、４ｎＭ以下、３．５ｎＭ以下、３ｎＭ以下、２．５ｎＭ以下、２ｎＭ以下、１．５ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．９ｎＭ以下、０．８ｎＭ以下、０．７ｎＭ以下、０．６ｎＭ以下、０．５ｎＭ以下、０．４ｎＭ以下、０．３ｎＭ以下、０．２ｎＭ以下、または０．１ｎＭ以下）を有し得る。
いくつかの実施例において、本明細書に開示されるカルボランおよびカルボラン類似体は、ＥＲβにおいて１ｐＭ以上のＥＣ５０（例えば、０．１ｎＭ以上、０．２ｎＭ以上、０．３ｎＭ以上、０．４ｎＭ以上、０．５ｎＭ以上、０．６ｎＭ以上、０．７ｎＭ以上、０．８ｎＭ以上、０．９ｎＭ以上、１ｎＭ以上、１．５ｎＭ以上、２ｎＭ以上、２．５ｎＭ以上、３ｎＭ以上、３．５ｎＭ以上、４ｎＭ以上、４．５ｎＭ以上、５ｎＭ以上、６ｎＭ以上、７ｎＭ以上、８ｎＭ以上、９ｎＭ以上、１０ｎＭ以上、２０ｎＭ以上、３０ｎＭ以上、４０ｎＭ以上、５０ｎＭ以上、６０ｎＭ以上、７０ｎＭ以上、８０ｎＭ以上、９０ｎＭ以上、１００ｎＭ以上、２００ｎＭ以上、３００ｎＭ以上、４００ｎＭ以上、５００ｎＭ以上、６００ｎＭ以上、または７００ｎＭ以上）を有し得る。
ＥＲβにおけるカルボランおよびカルボラン類似体のＥＣ５０は、上記に記載の最小値～上記に記載の最大値の範囲内にあり得る。例えば、本明細書に開示されるカルボランおよびカルボラン類似体は、ＥＲβにおいて１ｐＭ～８００ｎＭのＥＣ５０（例えば、１ｐＭ～４００ｎＭ、４００ｎＭ～８００ｎＭ、１ｐＭ～３００ｎＭ、１ｐＭ～２００ｎＭ、１ｐＭ～１００ｎＭ、１ｐＭ～５０ｎＭ、１ｐＭ～２０ｎＭ、１ｐＭ～１０ｎＭ、１ｐＭ～６ｎＭ、１ｐＭ～５ｎＭ、１ｐＭ～２ｎＭ、１ｐＭ～１ｎＭ、１ｐＭ～０．７ｎＭ、１ｐＭ～０．５ｎＭ、１ｐＭ～０．２ｎＭ、１ｐＭ～０．１ｎＭ）を有し得る。
いくつかの実施例において、本明細書に開示されるカルボランおよびカルボラン類似体は、選択的ＥＲβアゴニストである。いくつかの実施例において、選択的ＥＲβアゴニストは、ＥＲβにおけるよりエストロゲン受容体α（ＥＲα）おける方がより低いＥＣ５０を有する化合物である。化合物の選択性については、いくつかの実施例において、ＥＲβにおける化合物のＥＣ５０で除算されるＥＲαにおける化合物のＥＣ５０であるＥＲαに対するＥＲβのアゴニスト比として表され得る。いくつかの実施例において、本明細書に開示される化合物は、８以上のＥＲαに対するＥＲβのアゴニスト比（例えば、１０以上、２０以上、３０以上、４０以上、５０以上、６０以上、７０以上、８０以上、９０以上、１００以上、１５０以上、２００以上、２５０以上、３００以上、３５０以上、４００以上、４５０以上、５００以上、６００以上、７００以上、８００以上、９００以上、１０００以上、１１００以上、１２００以上、１３００以上、１４００以上、１５００以上、２０００以上、２５００以上）を有し得る。
いくつかの実施例において、カルボランおよびカルボラン類似体は、３０００以下のＥＲαに対するＥＲβのアゴニスト比（例えば、２５００以下、２０００以下、１５００以下、１４００以下、１３００以下、１２００以下、１１００以下、１０００以下、９００以下、８００以下、７００以下、６００以下、５００以下、４５０以下、４００以下、３５０以下、３００以下、２５０以下、２００以下、１５０以下、１００以下、９０以下、８０以下、７０以下、６０以下、５０以下、４０以下、３０以下、２０以下、または１０以下）を有し得る。
ＥＲβにおけるカルボランおよびカルボラン類似体のＥＲαに対するＥＲβのアゴニスト比は、上記に記載の最小値のいずれか～上記に記載の最大値のいずれかの範囲内にあり得る。例えば、カルボランおよびカルボラン類似体は、８～３０００のＥＲαに対するＥＲβのアゴニスト比（例えば、８～１５００、１５００～３０００、４００～３０００、５００～３０００、６００～３０００、７００～３０００、８００～３０００、９００～３０００、１０００～３０００、２０００～３０００）を有し得る。
作製方法
本明細書に記載される化合物は、当業者に理解されるように、有機合成における当業者に周知の様々な方法、またはそのバリエーションにおいて、調製され得る。本明細書に記載される化合物は、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって異なり得るが、このような条件は、当業者によって決定され得る。
本明細書に記載される化合物のバリエーションには、各化合物について記載されているような様々な構成要素の追加、減算、または移動が含まれる。同様に、分子内に１つ以上のキラル中心が存在する場合、分子のキラリティーは変更され得る。加えて、化合物の合成には、様々な化学基の保護と脱保護が含まれ得る。保護および脱保護の使用、および適切な保護基の選択は、当業者により決定され得る。保護基の化学は、例えば、Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００６に見出すことができ、参照によりこの全体が本明細書に組み込まれている。
開示された化合物および組成物を調製する際に使用される出発物質および試薬は、例えば以下の商業的供給業者から入手可能である：Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，（ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（ニュージャージー州モリスプレーンズ）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ペンシルベニア州ピッツバーグ）、Ｓｉｇｍａ（ミズーリ州セントルイス）、Ｐｆｉｚｅｒ（ニューヨーク州ニューヨーク）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（ノースカロライナ州ローリー）、Ｍｅｒｃｋ（ニュージャージー州ホワイトハウスステーション）、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ（ニュージャージー州ニューブランズウィック）、Ａｖｅｎｔｉｓ（ニュージャージー州ブリッジウォーター）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ（デラウェア州ウィルミントン）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ（スイス、バーゼル）、Ｗｙｅｔｈ（マディソン、ニュージャージー州）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ－Ｓｑｕｉｂｂ（ニューヨーク州ニューヨーク）、Ｒｏｃｈｅ（スイス、バーゼル）、Ｌｉｌｌｙ（インディアナ州インディアナポリス）、Ａｂｂｏｔｔ（アボット・パーク、イリノイ州）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ（ケニルワース、ニュージャージー州）、もしくはＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（ドイツ、インゲルハイム）、または以下の参考文献に記載されている手順に従って、当業者に周知の方法によって調製される：Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）；およびＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）。他の材料、例えば、本明細書に開示される薬学的賦形剤は、商業的供給源から入手することができる。
本明細書に記載される化合物を生成するための反応は、有機合成の当業者によって選択され得る溶媒中で行われ得る。溶媒は、反応が行われる条件（すなわち温度および圧力）下、出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。反応は、１の溶媒または２以上の溶媒の混合物中で行われ得る。生成物または中間体の形成は、当技術分野で周知の任意の好適な方法によって、制御され得る。例えば、生成物の形成は、分光法、例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ－可視）、もしくは質量分析法、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィーのようなクロマトグラフィーによって、制御され得る。
使用方法
本明細書に記載される化合物の使用方法も、本明細書に提供される。また、本明細書に記載される化合物または組成物のいずれかの治療有効量を対象に投与することを含む、疾患または病態の治療を必要とする対象において疾患または病態を治療するための方法が、本明細書に提供される。
本明細書に記載されるカルボランおよびカルボラン類似体を使用して対象における線維化状態を治療、予防、または改善する方法が提供される。本明細書に記載されるカルボランおよびカルボラン類似体（例えば、本明細書に記載されるＥＲβアゴニスト）を使用して治療または予防され得る例示としての線維化状態は、肺、肝臓、心臓、脈管構造、腎臓、皮膚、消化管、骨髄、またはこれらの組み合わせの線維化状態を含むが、これらに限定されない。これらの状態の各々について、本明細書でより詳細に説明する。
肺線維化（本明細書では「肺線維化」とも呼ばれる）が、肺内の瘢痕組織の形成により特徴付けられ、機能の低下がもたらされる。肺線維化は、息切れに関連し、居部虚弱および疲労を進行させ、最終的には食欲不振および急速な体重減少に繋がる。米国の５０万人、および世界の５百万人が、肺線維化を患っていて、米国では毎年４万人がこの疾患で死亡している。肺線維化には、放射線治療を含む多数の原因があるが、また、喫煙または遺伝要因によるか可能性がある（Ｍｅｌｔｚｅｒ，Ｅ Ｂ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｊ．Ｒａｒｅ Ｄｉｓ．３：８）。
肺線維化は、石綿症および珪肺症などの疾患過程での副作用として発生する可能性があり、炭鉱労働者、船関連従事者およびサンドブラスターなどの特定の職業でより一般的であると知られていて、環境汚染への露出が職業上の危険となっている、（Ｇｒｅｅｎ，Ｆ Ｈ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐａｔｈｏｌ．３５：１３６－４７）。肺線維化を引き起こす他の要因としては、タバコ喫煙、および自己免疫結合組織疾患（関節リウマチ、強皮症、および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含む（Ｌｅｓｌｉｅ，Ｋ Ｏ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｓｅｍｉｎ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ２８：３６９－７８；Ｓｗｉｇｒｉｓ，Ｊ Ｊ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｃｈｅｓｔ．１３３：２７１－８０；ａｎｄ Ａｎｔｏｎｉｏｕ，Ｋ Ｍ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０：６８６－９１）。サルコイドーシスなどの他の結合組織障害としては、疾患の一部としての肺線維化が含まれ得（Ｐａｒａｍｏｔｈａｙａｎ，Ｓ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ．１０２：１－９）、肺の感染症は、感染の長期影響、特に慢性感染症としての線維化に起因し得る。肺の線維化はまた、特定の医学的処置、特に、胸部への放射線療法および特定の医薬（ブレオマイシン、メトトレキサート、アミオダロン、ブスルファン、ニトロフラントインなど）の副作用であり得る（Ｃａｔａｎｅ，Ｒ ｅｔ ａｌ．（１９７９）Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｈｙｓ．５：１５１３－８；Ｚｉｓｍａｎ，Ｄ Ａ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ Ｖａｓｃ Ｄｉｆｆｕｓｅ Ｌｕｎｇ Ｄｉｓ．１８：２４３－５２；Ｒａｋｉｔａ，Ｌ ｅｔ ａｌ．（１９８３）Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ｊ．１０６：９０６－１６；Ｔｗｏｈｉｇ，Ｋ Ｊ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｓｔ Ｍｅｄ．１１：３１－５４；ａｎｄ Ｗｉｔｔｅｎ Ｃ Ｍ．（１９８９）Ａｒｃｈ Ｐｈｙｓ Ｍｅｄ．Ｒｅｈａｂｉｌ．７０：５５－７）。他の実施形態において、特発性肺線維化は、明確な病因または疾患が特定できないところで発生し得る。ますます、これらの肺線維化の場合に、遺伝要因が重要な役割を果たし得ると考えられている（Ｓｔｅｅｌｅ，Ｍ Ｐ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ ７４：６０１－８；Ｂｒａｓｓ，Ｄ Ｍ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｐｒｏｃ Ａｍ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｏｃ．４：９２－１００ ａｎｄ ｄｕ Ｂｏｉｓ Ｒ Ｍ．（２００６）Ｓｅｍｉｎ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２７：５８１－８）．
いくつかの実施例において、肺の線維化状態は、肺線維化、特発性肺線維化（ＩＰＦ）、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、間質性肺疾患、特発性線維化性肺胞炎（ＣＦＡ）、または気管支拡張症の１つ以上から選択され得る。
他の実施例において、肺線維化としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強皮症、胸膜線維症、慢性喘息、急性呼吸器症候群、アミロイド症、気管支肺異形成症、カプラン病、ドレスラー症候群、組織球症Ｘ、特発性肺ヘモジデリン沈着、リンパ脈管筋腫症、僧帽弁狭窄症、多発性筋炎、肺水腫、肺高血圧症（例えば、特発性肺高血圧症（ＩＰＨ））、塵肺症、放射線療法（放射線線維症）、リウマチ疾患、シェイバー病、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症、熱帯性肺好酸球増多症、結節性硬化症、ウェーバー・クリスチャン病、ウェゲナー肉芽腫症、ウィップル病、または毒素もしくは刺激物質（例えば、医薬品（アミオダロン、ブレオマイシン、カルムスチン、クロラムフェニコール、ヘキサメトニウム、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ニトロフラントイン、ペニシラミン、ペプロマイシン、プラクトロール）タルクもしくは粉塵（例えば、炭じん、シリカ）の吸入）への曝露に関連する肺線維化が含まれ得るが、これらに限定されない。特定の実施形態において、肺線維化は、肺の炎症性疾患、例えば、喘息、ＣＯＰＤに関連する。
いくつかの実施形態において、線維化状態は、肝臓の線維化状態（本明細書では、「肝臓線維化」とも呼ばれる）、例えば、脂肪肝疾患、例えば非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの脂肪肝、胆管線維化、胆汁うっ滞性肝疾患（例えば、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、および胆管症（例えば、慢性胆管症））であり得る。
特定の実施形態において、肝臓の線維化または肝臓線維化は、脂肪肝疾患、脂肪肝（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆汁うっ滞性肝疾患、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、胆管線維化、硬変症、アルコール性肝線維化、胆管損傷、感染性またはウイルス性肝線維化、先天性肝線維化、自己免疫性肝炎、または胆管症（例えば、慢性胆管症））のうちの１つ以上から選択され得る。
特定の実施形態において、肝臓（ｈｅｐａｔｉｃ）または肝臓（ｌｉｖｅｒ）線維化には、アルコール依存症、ウイルス感染症、例えば、肝炎（例えば、Ｃ型、Ｂ型、Ｄ型肝炎）、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、進行性塊状線維症、毒素もしくは刺激物質（例えば、アルコール、医薬品および環境有害物質（ヒ素など）への曝露）、アルファ１アンチトリプシン欠損症、ヘモクロマトーシス、ウィルソン病、ガラクトース血症、または糖原病が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、肝臓線維化は、肝臓の炎症性疾患に関連する。
いくつかの実施形態において、肝臓線維化は、心筋線維化などの、心臓または脈管構造の線維化状態であり得る。心臓または脈管構造の線維化状態には、心筋線維化（例えば、放射線心筋炎に関連する心筋線維化、外科手術手技合併症（例えば、心筋手術後の線維化）、血管再狭窄、粥状動脈硬化、脳疾患、末梢血管疾患、感染症（シャーガス病、細菌性、旋毛虫症もしくは真菌心筋炎））；肉芽腫性、代謝性貯蔵障害（例えば、心筋症、ヘモクロマトーシス）；発達障害（例えば、心内膜線維弾性症）；動脈硬化性、または毒素もしくは刺激物質（例えば、薬物誘発性心筋症、薬物誘発性心臓毒性、アルコール依存性心筋症、コバルト中毒または曝露）への曝露が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、心筋線維化は、心臓組織の炎症性疾患（例えば、心筋サルコイドーシス）に関連する。
いくつかの実施形態において、線維化状態は、腎臓の線維化状態、例えば、腎臓線維症（例えば、慢性腎線維化）であり得る。腎臓線維化には、傷害／線維化に関連する腎症（例えば、糖尿病に関連する慢性腎症（例えば、糖尿病性腎症））、ループス、腎臓の強皮症、糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、ヒト慢性腎臓病（ＣＫＤ）に関連するＩｇＡ新病症性線維症、慢性腎線維化、腎性全身性線維化、慢性進行性腎症（ＣＰＮ）、尿細管間質線維化、尿管閉塞（例えば、胎児性部分尿管閉塞）、慢性尿毒症、慢性間質性腎炎、放射線腎症、糸球体硬化症（例えば、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ））、進行性糸球体腎炎（ＰＧＮ）、内皮／血栓性微小循環障害、腎臓の強皮症、ＨＩＶ関連腎症（ＨＩＶＶＡＮ）、または毒素、刺激物質、化学療法薬への曝露が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、腎線維化は、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）によって媒介される。特定の実施形態において、腎臓線維化は、腎臓の炎症性疾患の結果である。
いくつかの実施形態において、線維化状態は、骨髄の線維化状態であり得る。特定の実施形態において、骨髄の線維化状態は、骨髄線維症（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ））、骨髄化生、慢性特発性骨髄線維症、または原発性骨髄線維症である。他の実施形態において、骨髄線維症は、ヘアリーセル白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫のうちの１つ以上から選択される血液障害に関連する。
他の実施形態において、骨髄線維症は、本態性血小板血症（ＥＴ）、真性多血症（ＰＶ）、肥満細胞症、慢性好酸球性白血病、慢性好中球性白血病、または他のＭＰＮから選択される１つ以上の骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）に関連し得る。
いくつかの実施例において、線維化状態は、原発性骨髄線維症であり得る。原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）（本明細書においては、特発性骨髄化生、および原因不明骨髄化生とも呼ばれる）は、多能性造血前駆細胞（Ａｂｄｅｌ－Ｗａｈａｂ，Ｏ．ｅｔ ａｌ．（２００９）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．６０：２３３－４５；Ｖａｒｉｃｃｈｉｏ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２（３）：３１５－３３４；Ａｇｒａｗａｌ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｃａｎｃｅｒ １－１５において検討された）。疾患は、貧血症、脾腫および髄外造血で特徴付けられ、進行性骨髄線維症および異型性赤血性肥大症により特徴付けられる。ＣＤ３４＋幹／前駆細胞は末梢血内に異常に入り、多臓器髄外造血は、特に、脾臓および肝臓の疾患の特徴である。骨髄構造が、進行性線維化、血管新生、および骨沈着の増加のために、変化する。かなりの割合のＰＭＦの患者が、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）（約５０％）（例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）またはトロンボポエチン受容体（ＭＰＬ）（５～１０％）を含む造血を調節する細胞内の機能獲得変異を有し、異常巨核球増殖がもたらされる。慢性造血障害が線維芽細胞の二次増殖および過剰なコラーゲン沈着につながることが、研究により示された。骨髄線維症の低減は、貧血症、異常な白血球数、および脾腫を含む臨床徴候および症状を改善し得る。
骨髄線維症は、ヘアリーセル白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫を含むが、これらに限定されないいくつかの他の血液障害で観察され得る。しかしながら、これらの状態の各々は、ＰＭＦに特徴的でない臨床的、病態的、および分子的知見で特徴付けられる（Ａｂｄｅｌ－Ｗａｈａｂ，Ｏ．ｅｔ ａｌ．（２００９）（上記）２３５頁を参照されたい）。
他の実施形態において、骨髄線維症は、骨髄への固形腫瘍転移、自己免疫障害（全身性エリテマトーデス、強皮症、混合性結合組織病、多発性筋炎）、およびビタミンＤ欠乏症に関連する二次性副甲状腺機能亢進症に対する二次的であり得る（Ａｂｄｅｌ－Ｗａｈａｂ，Ｏ．ｅｔ ａｌ．（２００９）（上記）２３５頁を参照されたい）。稀な場合に、ＪＡＫ２Ｖ６１７ＦまたはＭＰＬＷ５１５Ｌ／Ｋ変異の存在が、クローンＭＰＮの存在を示し、反応性線維化の可能性を排除するために使用され得るが、殆どの場合、上記の障害とＰＭＦを区別することは可能である。
任意選択的に、骨髄線維症の対象における臨床効果を監視することにより、末梢血数（例えば、赤血球、白血球、血小板）を監視することの１つ以上が評価され得、末梢血数の増加は改善された予後を示す。他の実施形態において、骨髄線維症の対象における臨床的改善は、脾臓の大きさ、肝臓の大きさ、髄外造血量のうちの１つ以上を監視することにより評価され得、これらのパラメータのうちの１つ以上の減少は改善された予後を示す。
他の実施形態において、線維化状態は、皮膚の線維化状態であり得る。特定の実施形態において、線維化状態は、皮膚線維化および／もしくは瘢痕、術後癒着、強皮症（全身性強皮症）、またはケロイドなどの皮膚病変のうちの１つ以上から選択される。
特定の実施形態において、線維化状態は、消化管の線維化状態であり得る。そのような線維化状態は、消化管の炎症性疾患、例えば、強皮症に関連する線維化；放射線誘発性腸線維化；バレット食道および慢性胃炎などの前腸炎症性疾患に関連する線維化、ならびに／または、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの後腸炎症性疾患に関連する線維化に関連し得る。特定の実施形態において、線維化状態は、汎発性強皮症であり得る。
線維化状態は、ペロニー病（偏向して痛みを伴う陰茎勃起がもたらされる、体の被覆筋膜の拘縮につながる海綿体鞘の線維化）を含む、陰茎の顕在化線維性疾患を有する疾患をさらに含み得る。
いくつかの場合において、線維化状態は、デュピュイトラン拘縮（手掌線維腫症）を含み得る。
いくつかの場合において、線維化状態は、関節リウマチに関連する線維化を含み得る。
特定の実施形態において、線維化状態は、肺線維化、気管支拡張症、間質性肺疾患；脂肪肝疾患；胆汁うっ滞性肝疾患、胆管線維化、肝臓線維化；心筋線維化；腎臓線維化から選択され得る。
特定の実施形態において、線維化状態は、胆管線維化、肝臓線維化、肺線維化、心筋線維化および腎線維化から選択され得る。
特定の実施形態において、線維化状態は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）から選択され得る。
本発明の方法および組成物で治療され得る他の線維化状態は、嚢胞性線維症、心内膜心筋線維化、縦隔線維症、サルコイドーシス、脊髄損傷／線維化を含む。
線維化が誘発される多数のモデルが、当該技術分野で利用可能である。カルボランおよびカルボラン類似体の投与が、線維化がそのようなモデルにおいて改善されるかどうかを評価するために容易に使用され得る。そのようなモデルの例としては、腎臓線維化の片側尿管結紮モデル（Ｃｈｅｖａｌｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｕｒｅｔｅｒａｌ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ａｓ ａ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｒｅｎａｌ Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ” Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（２００９）７５：１１４５－１１５２を参照されたい）、肺線維化のブレオマイシン誘発性モデル（Ｍｏｏｒｅ ａｎｄ Ｈｏｇａｂｏａｍ “Ｍｕｒｉｎｅ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ” Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（２００８）２９４：Ｌ１５２－Ｌ１６０を参照されたい）、種々の肝臓／胆管線維化モデル（Ｃｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｂｉｌｉａｒｙ Ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ” Ｃｌｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ（２００８）１２：３３３－３４７；Ｏｍｅｎｅｔｔｉ，Ａ．ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ８７：４９９－５１４ を参照されたい）（胆汁導管結紮モデル）、またはＶａｒｉｃｃｈｉｏ，Ｌ．（２００９）（上記）に記載の多数の骨髄線維化マウスモデルが挙げられるが、これらに限定されない。モデルによらず、カルボランおよびカルボラン類似体は、本質的に３つのパラダイム：１）カルボランおよびカルボラン類似体が線維化状態を抑制し得るかどうかについての試験、２）カルボランおよびカルボラン類似体が、一旦開始された線維化の進行を止め得るかどうかについての試験、および／または３）カルボランおよびカルボラン類似体が、一旦開始された線維化状態を逆戻りさせ得るかの試験、において評価され得る。
特定の実施形態において、線維化状態は、組織（例えば、胆管組織、肝臓組織、肺組織、心臓組織、腎臓組織、皮膚組織、腸組織、または神経組織）に提供される。特定の実施形態において、組織は胆管組織である。特定の実施形態において、組織は肝臓組織である。特定の実施形態において、組織は肺組織である。特定の実施形態において、組織は心臓組織である。特定の実施形態において、組織は腎臓組織である。特定の実施形態において、組織は皮膚組織である。特定の実施形態において、組織は腸組織である。特定の実施形態において、組織は骨髄組織である。特定の実施形態において、組織は上皮組織である。特定の実施形態において、組織は神経組織である。
本明細書に記載されるカルボランおよびカルボラン類似体を使用するための組成物およびその使用が、単独でまたは別の剤と組み合わされて、線維化低減での使用、または線維化状態の治療のための１つ以上の薬物の調製のために、提供される。
実施例により、ＮＡＳＨの治療のための化合物２５の生体内での有効性が調べられる。
Figure 2022510008000077
 非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、世界中での最も流行性の慢性肝臓疾患および肝細胞癌に対する重要な先例状態としてますます認識されている（Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．（２０１８）５３：３６２－３７６）。有効なＢおよびＣ型肝炎治療およびワクチン接種プログラムのそれぞれにより、大部分が適切に、ＮＡＳＨ媒介ＨＣＣによりすべての他の既知のＨＣＣの原因をまもなく克服できることが期待されている（Ｃｅｌｌ．Ｍｅｔａｂ．２０１９ Ｊａｎ ８；２９（１）：１８－２６）。ＮＡＳＨ有病率は、拡大している肥満の蔓延と歩調を合わせて全発生率を高くして、肥満の成人の４０％に近づいていると考えられ、医学におけるアンメット・メディカル・ニーズの１つを表している。現在まで、脂肪肝、その後の炎症、および結果的に得られるＮＡＳＨに関連する肝線維化に対処する、ＦＤＡが承認した有効な治療は存在していない。しかしながら、抗ＮＡＳＨ療法は、医薬品産業に強烈な焦点を当てたままにしている（Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ（２０１８）５３：３６２－３７６）。
他の肝臓病理学のように、脂肪肝疾患については、既知のリスクファクターについて制御されている場合でさえ、罹患率が女性より男性においてより高いように示される（Ａｄｖ Ｔｈｅｒ．２０１７ Ｊｕｎ；３４（６）：１２９１－１３２６．）。この二形性は、男性ホルモンがＮＡＳＨの発展をサポートするように合理的に仮定され得、それとは対照的に、女性ホルモンは保護的役割を果たすことが期待されるような性ホルモンシグナリングのための重要な役割を示唆する。いくつかの一連の証拠から、外因的エストロゲン投与が高脂肪食に関連する脂肪蓄積および有害代謝変化を軽減し得、（ＦＡＳＥＢ Ｊ．２０１７ Ｊａｎ；３１（１）：２６６－２８１．；Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１９ Ｊａｎ ５；４７９：１４７－１５８．）、高脂肪食に関連する脂肪肝を回復させ得（Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ（Ｍａｙｗｏｏｄ）．２０１７ Ｍａｒ；２４２（６）：６０６－６１６，Ｍｏｌ Ｍｅｄ Ｒｅｐ．２０１６ Ｊｕｌ；１４（１）：４２５－３１．）、両方の高脂肪食に関連する線維化（Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ（Ｍａｙｗｏｏｄ）．２０１７ Ｍａｒ；２４２（６）：６０６－６１６）または他の肝損傷（Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００２ Ｏｃｔ；８（５）：８８３－７．；Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１８ Ｍａｒ；３３（３）：７４７－７５５）を防止し得ることが示唆される。全体で、これらのデータは、ＮＡＳＨにおける治療上のエストロゲン投与の複数の潜在的に有益な機構を強調する。しかしながら、純度が高く、強力なエストロゲンの投与には制約がない。
ステロイド性内因的エストロゲンの治療的投薬は、非常に低い薬物様の性質、他の不所望のホルモンに対する代謝相互変換、および不所望の著しいエストロゲンの副作用に関連するが、これらに限定されない。例えば、強力な外因的エストロゲンの投与においては、認識された論争により、女性の健康イニシアチブによって課題であるとして示された、閉経後の女性のＮＡＳＨ患者における発生期の乳癌を刺激するとの恐怖が伴う（Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２０１４ Ｊｕｌ；１４２：４－１１．）。同様に、女性の患者においては、外因的エストロゲン投与は、ＤＥＳが前立腺癌治療として与えられる場合に現れる重大な深部静脈血栓症のリスクに関連する（Ｕｒｏｌｏｇｙ．２００１ Ａｕｇ；５８（２ Ｓｕｐｐｌ １）：１０８－１３．）。
初期の記載の選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭＳ）により、望ましいエストロゲンの薬理は不所望のエストロゲンの薬理とは別個であり得ることが明らかになった（Ｃｕｒｒ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１３ Ｍａｙ；８（２）：１３５－５５．）。エストロゲンの薬理は、ＥＲαに比べて差示的組織分布および生物学を示す追加の関連性が高い、内因的エストロゲンについて元々記載されている受容体であるＥＲβアイソフォームアイソフォームの特徴によりさらに進歩された（Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９３：５９２５－５９３０）。ＥＲβ生物学は、ますます良好に特徴付けられるようになったため、それを達成するのに、ＥＲαならびに他の密接な関係がある核内ホルモン受容体に対してＥＲβを選択的に標的にする治療エストロゲンの開発に大いに関心が寄せられた（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ．２０１０ Ａｐｒ；２０（４）：５０７－３４．）。化合物２５である、１つのそのようなリガンドは、カルボランベース高度ＥＲβ選択的ＳＥＲＭである。
化合物２５が、組み合わされた抗代謝性疾患、抗脂肪症、および抗線維化作用により抗ＮＡＳＨ有効性を提供し得ることが仮定された。この仮定を試験するために、化合物２５が、雄のＳＴＡＭモデルのマウスに強制経口投与によって２つの用量レベルで１日１回投与された（Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．２０１９ Ｊａｎ ８；２９（１）：１８－２６，ｓｌｉｄｅ ＃２）。ＳＴＡＭマウスには、１型糖尿病を模倣するように薬理的なベータ細胞機能障害が与えられ、次いで、ＮＡＳＨ進行を繰り返すように６７％脂肪食が与えられた。脂肪肝フェーズ中に７週間治療されたマウスは、両方の用量レベルについてかなり良好な耐容性を示した。化合物２５の１０および１００ｍｐｋ用量レベルの両方は、血漿ＡＬＴの予防に関連し、疾患進行を示唆する化合物２５に関連する肝臓トリグリセリドレベルは、肝細胞壊死および肝臓脂質の蓄積を予防し得る。特に、この有効性は、現在Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｅｙｅｒ Ｓｑｕｉｂｂ（ＢＭＳ）が肺初中のＦＧＦ２１模倣物と同程度である。批判的には言えば、１００ｍｐｋの化合物２５の投与はまた、コラーゲン染色によって測定される肝臓線維化の著しい減少にも関連していた（Ｓｉｒｉｕｓ Ｒｅｄ）。この抗線維化効果の大きさは、Ｎｏｖａｒｔｉｓによる臨床開発におけるＦＸＲアゴニストのための同じモデルで報告されたもの（ＬＪＮ４５２）およびＢＭＳ ＦＧＦ２１模倣物と類似している。
これは、ＳＴＡＭモデルにおけるＥＲβリガンドの有効性の初めての実証であるため、これらの知見は、ＳＧＬＴ阻害剤、ＰＰＡＲα／γ／δアゴニスト、ＡＣＣ阻害剤、ＦＸＲリガンド、ＦＧＦ－１９およびＦＧＦ－２１または模倣物、ＧＬＰ－１Ｒ阻害剤、ＬＯＸＬ－２阻害剤、Ｇａｌｅｃｔｉｎ－３阻害剤、ＨＳＰ－４７阻害剤、ＡＳＫ－１阻害剤、ＶＡＰ－１阻害剤、ＳＣＤ阻害剤、ＣＣＲ２／５アンタゴニストおよびカスパーゼ阻害剤（Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ（２０１８）５３：３６２－３７６）を含むが、これらに限定されない他の抗ＮＡＳＨとの化合物２５（または、他のカルボランベースまたはカルボラン類似体ＳＥＲＭＳ）の組み合わせについてかなり有望であることが見込まれる。
同様に、これは、カルボランベースのＳＥＲＭの抗線維化効果の最初の実証であるため、これらの知見は、化合物２５（または他のカルボランベースまたはカルボラン類似体ＳＥＲＭＳ）が、ＩＰＦ、カルシニューリン誘発性腎臓線維化、腎臓線維化ＮＯＳ、慢性心不全（ＣＨＦ）に関連する心筋線維化、Ｐｏｓｔ－ＭＩ心臓再構築に関連する線維症、デュピュイトラン拘縮、ＲＡに関連する線維化、肺線維化（ウイルス性、アルコール依存性、未確認の原因）、ペロニー病、ケロイド瘢痕または他の瘢痕（術後など）を含むが、これらに限定されない多くの線維化疾患において広範に有効であり得る。
また、本明細書において、対象における癌の治療、予防、または改善する方法も提供される。この方法は、治療有効量の本明細書に開示される化合物または組成物の１つ以上、または薬学的に許容されるそれらの塩を対象に投与することを含む。本明細書に記載される化合物および組成物またはそれらの薬学的に許容される塩は、ヒト、例えば、小児および老年集団における、および動物、例えば、獣医学適用における、癌を治療するために有用である。開示されている方法は、癌の治療を必要とするまたは必要であり得る患者を特定することを任意選択的に含み得る。本明細書に記載されている化合物および組成物で治療可能な癌の種類の例としては、膀胱癌、脳癌、乳癌、大腸癌、子宮頸癌、胃腸癌、泌尿生殖器癌、頭頸部癌、肺源、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、皮膚癌、および精巣癌を含む。さらなる例としては、肛門、胆管、骨、骨髄、腸（大腸および直腸を含む）、眼、胆嚢、腎臓、口、喉頭、食道、胃、精巣、子宮頸部、中皮、神経内分泌、陰茎、皮膚、脊髄、甲状腺、腟、外陰部、子宮、肝臓、筋肉、血液（リンパ球および免疫系細胞を含む）の癌および／または腫瘍が挙げられる。本明細書に記載される化合物および組成物によって治療可能な癌のさらなる例としては、細胞癌、カポジ肉腫、メラノーマ、中皮腫、軟部肉腫、膵臓癌、肺癌、白血病（急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病など）、およびリンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫）、および多発性骨髄腫が挙げられる。いくつかの実施例において、癌は、乳癌、大腸癌、および前立腺癌からなる群から選択され得る。
本明細書に開示される癌の治療または予防方法は、１つ以上の追加の薬物（例えば、抗癌剤またはイオン化放射線）による治療をさらに含み得る。１つ以上の追加の薬剤ならびに本明細書に記載される化合物および組成物または薬学的に許容されるそれらの塩が、同時投与、ならびに最大数日あけられた時間的に間隔をおいた順序を含むいずれかの順序で投与され得る。方法はまた、１つ以上の追加の薬剤ならびに／または本明細書に記載される化合物および組成物もしくは薬学的に許容されるそれらの塩の単回を超える投与を含み得る。１つ以上の追加の薬剤ならびに本明細書に記載される化合物および組成物または薬学的に許容されるそれらの塩の投与は、同じまたは異なる経路であり得る。１つ以上の追加の薬剤で治療される場合、本明細書に記載される化合物および組成物または薬学的に許容されるそれらの塩は、１つ以上の追加の薬剤を含む薬学的組成物に組み合わされ得る。
例えば、本明細書に記載される化合物および組成物または薬学的に許容されるそれらの塩は、例えば、１３－ｃｉｓ－レチノイン酸、２－アミノ－６－メルカプトプリン、２－ＣｄＡ、２－クロロデオキシアデノシン、５－フルオロウラシル、６－チオグアニン、６－メルカプトプリン、Ａｃｃｕｔａｎｅ、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン、アドルシル、Ａｇｒｙｌｉｎ、Ａｌａ－Ｃｏｒｔ、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、Ａｌｋａｂａｎ－ＡＱ、Ａｌｋｅｒａｎ、オールトランスレチノイン酸、αインターフェロン、アルトレタミン、アメトプテリン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、Ａｎａｎｄｒｏｎ、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、Ａｒａｎｅｓｐ、Ａｒｅｄｉａ、Ａｒｉｍｉｄｅｘ、Ａｒｏｍａｓｉｎ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＡＴＲＡ、Ａｖａｓｔｉｎ、ＢＣＧ、ＢＣＮＵ、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、Ｂｕｓｕｌｆｅｘ、Ｃ２２５、カルシウムロイコボリン、Ｃａｍｐａｔｈ、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、カンプトテシン－１１、カペシタビン、カラック、カルボプラチン、カルムスチン、カルムスチンウェハー、Ｃａｓｏｄｅｘ、ＣＣＮＵ、ＣＤＤＰ、ＣｅｅＮＵ、セルビジン、セツキシマブ、クロラブシル、シスプラチン、シトロボラムファクター、クラドリビン、コルチソン、コスメゲン、ＣＰＴ－１１、シクロホスファミド、シタドレン、シタラビン、シタラビンリポソーム、シトサル－Ｕ、Ｃｙｔｏｘａｎ、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダウノマイシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン塩酸塩、ダウノルビシンリポソーム、ダウノキソーム、デカドロン、デルタ－コルテフ、デルタソン、デニロイキンジフチトクス、デポサイト、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、デキサソン、デクスラゾキサン、ＤＨＡＤ、ＤＩＣ、ジオデックス、ドセタキセル、ドキシ、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、ドロキシア、ＤＴＩＣ、ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ、デュラロン、エフデックス、エリガード、エレンス、エロキサチン、エルスパー、エムサイト、エピルビシン、エポエチンα、エルビツックス、エルウィニアＬ－アスパラギナーゼ、エストラムスチン、エチオール、エトポフォス、エトポシド、エトポシドホスフェート、ユーレキシン、エビスタ、エキセメスタン、ファレストン、ファスロデックス、Ｆｅｍａｒａ、フィルグラスチム、フロクスリジン、フルダラ、フルダラビン、フルオロプレックス、フルオロウラシル、フルオロウラシル（クリーム）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォリン酸、ＦＵＤＲ、フルベスタント、Ｇ－ＣＳＦ、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガミシン、ゲムザール、Ｇｌｅｅｖｅｃ、ルプロン、ルプロンデポット、マツラン、マキシデックス、メクロレタミン、－メクロレタミン塩酸塩、メドラロン、Ｍｅｄｒｏｌ、メガセ、メゲステロール、酢酸メゲステロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メスネックス、メソトレキセート、メソトレキセートナトリウム、メチルプレニソロン、ミロセル、レトロゾール、ネオサー、ニューラスタ、ニューメガ、ニューポゲン、ニランドロン、ニルタミド、窒素マスタード、ノバルデックス、ノバントロン、オクトレオチド、酢酸オクトレオチド、オンコスパー、オンコビン、オンタック、オンキサル、オプレベルキン、オラプレッド、オラソン、オキサリプラチン、パクリタクセル、パミドロナート、パンレチン、パラプラチン、ペジアプレッド、ＰＥＧインターフェロン、ペガスパルガーセ、ペグフィルグラスチム、ペグイントロン、ＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ、フェニルアラニンマスタード、プラチノール、プラチノール－ＡＱ、プレニソロン、プレニソン、プレロン、プロカルバジン、ＰＲＯＣＲＩＴ、プロロイキン、カムスチンインプラントを有するプロリフェプロスパン２０、プリネトール、ラロキシフェン、リューマトレックス、リツキサン、リツキシマブ、Ｒｏｖｅｒｏｎ－Ａ（インターフェロンα－２ａ）、ルベックス、ルビドマイシン塩酸塩、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ ＬＡＲ、サルグラモスチム、ソル－コルテフ、ソル－メドロール、ＳＴＩ－５７１、ストレプトゾシン、タモキシフェン、タルグレチン、Ｔａｘｏｌ、タキソテレ、Ｔｅｍｏｄａｒ、テモゾロマイド、テニポシド、ＴＥＳＰＡ、サリドマイド、Ｔｈａｌｏｍｉｄ、ＴｈｅｒａＣｙｓ、チオグアニン、Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ Ｔａｂｌｏｉｄ、チオホスホアミド、チオプレックス、チオテパ、ＴＩＣＥ、トポサー、トポテカン、トレミフェン、トラスツマブ、トレチノイン、トレキサール、トリセノックス、ＴＳＰＡ、ＶＣＲ、ベルバン、Ｖｅｌｃａｄｅ、ベペシド、ベサノイド、ビアヂュール、ビンブラスチン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンカサーＰｆｓ、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビノレルビンタータレート、ＶＬＢ、ＶＰ－１６、ブモン、Ｘｅｌｏｄａ、ザノサー、ゼバリン、ゼネカード、Ｚｏｌａｄｅｘ、ゾレドロン酸、Ｚｏｍｅｔａ、グリアデルウェファー、Ｇｌｉｖｅｃ、ＧＭ－ＣＳＦ、ゴセレリン、果粒球コロニー刺激因子、ハロテスチン、ヘルセプチン、ヘキサドロール、ヘキサレン、ヘキサメチルメラニン、ＨＭＭ、ハイカムチン、ハイドレア、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ Ａｃｅｔａｔｅ、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、ヒドロコルトンフォスファーゼ、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、イダマイシン、イダルビシン、Ｉｆｅｘ、ＩＦＮ－α、イホスファミド、ＩＬ ２、ＩＬ－１１、イマチニブメシラート、イミダゾールカルボキサミド、インターフェロンα、インターフェロンα－２ｂ（ＰＥＧ結合体）、インターロイキン２、インターロイキン－１１、Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（インターフェロンα－２ｂ）、ロイコボリン、ロイケラン、ロイキン、ロイプロリド、ロイロクリスチン、ロイスタチン、リポソームＡｒａ－Ｃ、Ｌｉｑｕｉｄ Ｐｒｅｄ、ロムスチン、Ｌ－ＰＡＭ、Ｌ－サルコリシン、メチコルテン、ミトマイシン、ミトマイシン－Ｃ、ミトキサントロン、Ｍ－プレニソル、ＭＴＣ、ＭＴＸ、ムスタルゲン、ムスチン、ムタマイシン、ミレラン、Ｉｒｅｓｓａ、イリノテカン、イソトレチノイン、キドロラーゼ、ラナコート、Ｌ－アスパラギナーゼ、およびＬＣＲなどの追加の抗癌剤と薬学的組成物に組み合わされ得る。追加の抗癌剤はまた、例えば、抗体などの生物製剤を含む。
多くの腫瘍および癌は、腫瘍または癌細胞に存在するウイルスゲノムを有する。例えば、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）は、多くの哺乳動物の悪性腫瘍に関連する。本明細書に記載される化合物はまた、単独で、または抗癌剤もしくは抗ウイルス剤、例えば、ガンシクロビル、アジドチミジン（ＡＺＴ）、ラミブジン（３ＴＣ）などにおいて使用されて、細胞形質転換をもたらし得るウイルスで感染した患者を治療し、および／または細胞内のウイルスゲノムの存在に関連する腫瘍または癌を有する患者を治療することができる。本明細書に記載される化合物はまた、腫瘍学的疾患のウイルスベースの治療で使用され得る。
また、対象における腫瘍を抑制する方法が提供される。この方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物または組成物に腫瘍の少なくとも一部を接触させることを含み、治療有効量のイオン化放射線で腫瘍の少なくとも一部を照射するステップを任意選択的に含む。本明細書で使用される場合、イオン化放射線という用語は、イオン化を生成する原子核相互作用介して、十分なエネルギーを有するまたは十分なエネルギーを生成し得る、粒子またはフォトンを含む放射線を指す。イオン化放射線の一例はｘ線である。イオン化放射線の治療有効量という用語は、本明細書において記載される化合物との組み合わせで投与されるときに、細胞損傷または死の増加をもたらすイオン化放射線の線量を指す。イオン化放射線は、放射線標識された抗体および放射性同位元素を含む、当該技術分野で既知の方法に従って送達される。
また、本明細書において、対象における炎症性疾患を治療する方法も開示される。この方法は、対象に本明細書に開示される治療有効量の化合物または組成物を投与することを含み得る。炎症性疾患としては、尋常性ざ瘡、強直性脊椎炎、喘息、自己免疫疾患、セリアック病、慢性前立腺炎、クローン病、糸球体腎炎、化膿性汗腺炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、乾癬、再灌流傷害、関節リウマチ、サルコイドーシス、血管炎、間質性膀胱炎、１型過敏症、全身性強皮症、皮膚筋炎、多発性筋炎、および封入体筋炎が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施例において、炎症性疾患は、関節炎および炎症性腸疾患からなる群から選択される。
本明細書に記載される炎症性疾患の治療方法は、１つ以上の追加の薬剤（例えば、抗炎症薬）による治療をさらに含み得る。１つ以上の追加の薬剤ならびに本明細書に記載される化合物および組成物または薬学的に許容されるそれらの塩が、同時投与、ならびに最大数日あけられた時間的に間隔をおいた順序を含むいずれかの順序で投与され得る。方法はまた、１つ以上の追加の薬剤および／または本明細書に記載される化合物および組成物または薬学的に許容されるそれらの塩の単回を超える投与を含み得る。１つ以上の追加の薬剤ならびに本明細書に記載される化合物および組成物または薬学的に許容されるそれらの塩の投与は、同じまたは異なる経路であり得る。１つ以上の追加の薬剤で治療される場合、本明細書に記載される化合物および組成物または薬学的に許容されるそれらの塩は、１つ以上の追加の薬剤を含む薬学的組成物に組み合わされ得る。
また、本明細書において、対象の神経変性疾患を治療する方法が開示される。この方法は、対象に本明細書に開示される治療有効量の化合物または組成物を投与することを含み得る。神経変性疾患としては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルパース病、バッテン病、ベンソン症候群、脳・眼・顔・骨格（ＣＯＦＳ）症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、認知症、フリートライヒ運動失調症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、レビー小体症候群、リー病、腰椎分離症、運動ニューロン疾患、多系統萎縮症、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、進行性多巣性白質脳症、パーキンソン病、プリオン病、原発性進行性失語、進行性核上性麻痺、脊髄小脳失調症、脊髄性筋萎縮症、クールー、およびシャイ・ドレーガー症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
また、本明細書において、対象における向精神障害を治療する方法も開示される。この方法は、対象に本明細書に開示される治療有効量の化合物または組成物を投与することを含み得る。向精神障害としては、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）、神経性食欲不振症、不安、双極性障害、過食症、抑うつ状態、不眠症、神経障害性疼痛、躁病、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、気分障害、セロトニン症候群、統合失調症、および季節性感情障害が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載される化合物はまた、循環器疾患（例えば、心臓発作、心不全、虚血性脳卒中、不整脈）、前立腺肥大症、および骨粗鬆症を含む他のＥＲβ関連（ＥＲβ介在性）疾患を治療するために使用され得る。
また、本明細書において、対象内でまたは対象の周囲でＥＲβを発現する細胞または細胞の集団を画像化する方法も開示される。この方法は、対象にある量の本明細書に記載される化合物または組成物を投与することと、化合物または組成物を検出することと、を含む。検出することは、当該技術分野で周知の方法、例えば、陽電子放射断層撮影法＊ＰＥＴ）、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、Ｘ線、顕微鏡、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）が含まれ得る。いくつかの実施例において、化合物または組成物は、検出可能な標識、例えば、放射標識、蛍光標識、酵素標識などをさらに含み得る。いくつかの実施例において、検出可能な標識は、１０Ｂなどの放射標識を含み得る。そのような画像化方法は、例えば、疾患の程度および／または治療薬の標的を評価するために、使用され得る。
本明細書に記載される方法および化合物は、予防処置および治療処置の両方のために有用である。本明細書に記載される場合、処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）または処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）という用語においては、予防、発症の遅延、発症後の徴候または症候の増悪の減少、根絶、または遅延、および再発の予防が含まれる。予防使用のために、本明細書に記載される治療有効量の化合物および組成物または薬学的に許容されるそれらの塩は、対象に、発症前に、発症初期の間に（例えば、疾患もしくは障害の初期兆候および症候時に）、または疾患もしくは障害の確立された発生後に投与される。予防投与は、疾患または障害の症候の顕在化の数日～数年前に行われ得る。治療処置は、対象に、疾患または障害が診断された後に本明細書に記載される治療有効量の化合物および組成物または薬学的に許容されるそれらの塩を投与することを含む。
化合物、処方および投与方法
開示される化合物、およびそれらを含有する組成物の生体内への適用は、当業者に現在または将来的に周知の任意の好適な方法および技術によって、達成することができる。例えば、開示される化合物は、生理学的または薬学的に許容される形態で処方することができ、例えば、経口、経鼻、経直腸、局所的および非経口経路の投与を含む、当技術分野において周知の任意の好適な経路によって投与され得る。本明細書で使用する場合、非経口という用語には、例えば注射による皮下、皮内、静脈内、筋肉内、腹腔内、および胸骨内投与が含まれる。この開示される化合物または組成物の投与は、単回投与、または、当業者により容易に決定され得るような、連続的または別個の間隔とすることができる。
本明細書に開示される化合物、およびそれらを含む組成物はまた、リポソーム技術、徐放性カプセル、埋め込み型ポンプ、および生分解性容器を利用して投与することもできる。これらの送達方法は、有利なことに、長期間にわたって均一な投与量を提供することができる。化合物はまた、これらの塩誘導体形または結晶形で投与され得る。
本明細書に開示される化合物は、薬学的に許容される組成物を調製するための周知の方法によって、処方することができる。処方は、当業者に公知、かつ容易に入手できる多くの情報源に詳細に記載されている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｂｙ Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（１９９５）に、開示される方法において使用され得る処方について記載されている。一般に、本明細書に開示される化合物は、化合物の効果的な投与を助けるために、化合物の有効量が、好適な賦形剤と組み合わされるように、処方することができる。使用される組成物はまた、様々な形態であり得る。これらには、固体、半固体、および液体剤形、例えば、錠剤、丸剤、散剤、液体溶液または懸濁液、坐剤、注射および注入可能な溶液、ならびにスプレーなど、が含まれる。好ましい形態は、目的の投与方法および治療用途に依存する。組成物はまた、好ましくは従来の薬学的に許容される担体、および当業者に周知の希釈剤を含む。化合物と共に使用するための担体または希釈剤の例として、エタノール、ジメチルスルホキシド、グリセロール、アルミナ、デンプン、生理食塩水、ならびに同等の担体および希釈剤が挙げられる。所望の治療的処置のため、このような用量の投与を提供するために、本明細書に開示される組成物は、担体または希釈剤を含む全組成物の重量に基づいて、１または複数の対象化合物の合計の約０．１重量％～１００重量％を有利に含み得る。
投与に好適な製剤としては、例えば、水性無菌注射溶液、これは抗酸化剤、緩衝液、細菌発育阻止剤、および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする溶質を含みうる；ならびに、水性および非水性無菌懸濁液であって、懸濁剤および増粘剤、が挙げられる。製剤は、単位用量または複数回用量の容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアルで、提供することができ、無菌液体担体の状態、例えば、使用前に、注射用の水のみを必要とする、凍結乾燥（凍結乾燥した）状態で保存することができる。即時注入溶液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒、錠剤などから調製され得る。上記で一部述べた賦形剤に加えて、本明細書に開示される組成物には、議論されている種類の処方に関して当該技術分野で有する慣習的な他の薬剤を含み得ることを理解されたい。
本明細書に開示される化合物、およびそれらを含む組成物は、細胞との直接の接触を介して、または担体手段を介して、細胞に送達され得る。化合物および組成物を細胞に送達するための担体手段は、当技術分野で周知であり、例えば、組成物をリポソーム部分に封入することが挙げられる。本明細書に開示される化合物および組成物の細胞への送達における他の手段は、その標的細胞への送達のために標的化されるタンパク質または核酸に、化合物を付着させることを含む。米国特許第６，９６０，６４８号明細書および米国特許出願公開第２００３／００３２５９４号明細書および第２００２／０１２０１００号明細書は、別の組成物に連結することができ、それからその組成物が生体膜を横切って移動することを可能にする、アミノ酸配列を開示している。米国特許出願公開第２００２００３５２４３号明細書はまた、細胞内送達のために、細胞膜を越えて生物学的部分を輸送するための組成物を記載する。化合物はまた、ポリマーに組み込むこともでき、この例としては、頭蓋内腫瘍用のポリ（Ｄ－Ｌ ラクチド－ｃｏ－グリコリド）ポリマー；ポリ［ビス（ｐ－カルボキシフェノキシ）プロパン：セバシン酸］、モル比２０：８０（ＧＬＩＡＤＥＬで使用されているとおり）；コンドロイチン；キチン；およびキトサン、が挙げられる。
腫瘍学的障害の治療のために、本明細書に記載される化合物は、治療を必要とする患者に、他の抗腫瘍もしくは抗癌物質とおよび／または放射線とおよび／または光線力学的療法とおよび／または腫瘍を除去するための外科的治療と組み合わせて投与され得る。これらの他の物質または治療は、本明細書に開示される化合物と同じまたは異なる時間に与えられ得る。例えば、本明細書に開示される化合物は、タキソールもしくはビンブラスチンなどの有糸分裂阻害剤、シクロホスファミドもしくはイホスファミドなどのアルキル化剤、５－フルオロウラシルもしくはヒドロキシ尿素などの代謝拮抗剤、アドリアマイシンもしくはブレオマイシンなどのＤＮＡ介入物、エトポシドもしくはカンプトテシンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、アンジオスタチンなどの抗血管新生薬、タモキシフェンなどの抗エストロゲン剤、例えば、それぞれＧＬＥＥＶＥＣ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）およびＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）などの他の抗癌剤もしくは抗体、またはイピリムマブおよびボルテゾミブなどの免疫療法と組み合わせて使用され得る。
特定の実施例において、本明細書に記載される化合物および組成物は、１つ以上の解剖学的部位、例えば、不所望の細胞増殖の部位（例えば、腫瘍または皮膚腫瘍に注射または局所的に適用される、腫瘍部位または良性皮膚腫瘍など）に、不活性希釈剤などの薬学的に許容される担体と任意選択的に組み合わせて、局所的に投与され得る。本明細書に開示される化合物および組成物は、全身的に、例えば、静脈内にまたは経口的に、任意選択的に、不活性希釈剤、経口送達のための吸収可能な可食担体などの薬学的に許容される担体と任意選択的に組み合わせて、投与され得る。それらは、硬いもしくは軟らかいシェルゼラチンカプセル内に封入され得、タブレット内に圧縮され得、または患者の食事の食べ物に直接組み込まれ得る。経口治療投与のために、活性化合物が、１つ以上の賦形剤と組み合わされ、摂取可能なタブレット、バッカルタブレット、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、オブラート、エアロゾルスプレーなどの形態で使用され得る。
タブレット、トローチ、ピル、カプセルなどはまた、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの希釈剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；および蔗糖、果糖、乳糖もしくはアスパルテームなどの甘味剤、またはペパーミント、ウィンターグリーンのオイルなどの香味剤を含有し得、またはチェリーの香味が添加され得る。単位剤形がカプセルである場合、それは、上記の種類の材料に加えて、液体担体、例えば、野菜オイルまたはポリエチレングリコールを含有し得る。種々の他の材料が、コーティングとして、または別様に固体単位剤形の物理的形状を変更するように、存在してもよい。例えば、タブレット、ピル、またはカプセルが、ゼラチン、ワックス、シェラック、または糖などがコーティングされてもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としての蔗糖または果糖、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、チェリーまたはオレンジ香味などの色素および香味剤を含有し得る。もちろん、任意の単位剤形内に使用される任意の材料は、用いられる量で、薬学的に許容され、かつ実質的に毒性がない必要がある。加えて、活性化合物は、持続放出性製剤および装置に組み込まれ得る。
本明細書に開示される化合物および組成物は、薬学的に許容されるこれらの塩またはプロドラッグを含み、注入または注射によって静脈内、筋肉内、または腹腔内に投与され得る。この活性剤またはこの塩の溶液は、水中で調製することができ、任意に無毒の界面活性剤と混合することができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびそれらの混合物中、ならびに油中で調製することができる。通常の保管および使用条件下では、これらの調製物は、防腐薬を含み、微生物の増殖を防ぐことができる。
注射または注入に好適な薬剤の投薬形態としては、活性成分を含む無菌水溶液または分散液または無菌散剤が挙げられ、これらは、任意にリポソームに封入された、無菌の注射可能なもしくは注入可能な溶液または分散液の、即時の調製に適している。最終的な剤形は、製造および保管の条件下で、無菌で流動性があり、かつ安定していていなければならない。この液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびそれらの適切な混合物、を含む溶媒または液体分散媒体であり得る。この適切な流動性は、例えば、リポソームの形成により、分散液の場合には必要な粒径の維持により、または界面活性剤の使用により、維持され得る。必要に応じて、微生物の活動の防止は、様々な他の抗菌剤および抗カビ剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。多くの場合、等張性剤、例えば、糖、緩衝液または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの封入によって引き出し得る。
無菌の注射可能溶液は、本明細書に開示された化合物および／または薬剤を必要量で、上に列挙した様々な他の成分と共に、適切な溶媒に組み込み、続いて、必要に応じてフィルター滅菌することにより、調製される。無菌の注射可能溶液の調製のための無菌散剤の場合、この好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これにより、活性成分の粉末と、前もって無菌フィルターにかけられた溶液中に存在する任意の追加の所望の成分が得られる。
局所的投与のために、本明細書に記載される化合物および薬剤は、液体または固体として適用され得る。しかしながら、一般に、それらを、固体または液体であり得る、皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて、組成物として皮膚に局所的に投与することが望ましい。本明細書に開示される化合物および薬剤および組成物は、対象の皮膚に、悪性または良性増殖の大きさを減少させ（および完全な除去を含み得）、感染部位を治療するように、局所的に適用され得る。本明細書に開示される化合物および薬剤は、増殖または感染部位に直接適用され得る。好ましくは、化合物および薬剤は、増殖または感染部位に、軟膏、クリーム、ローション、溶液、チンキなどの処方で適用される。
有用な固体担体は、タルク、粘土、結晶セルロース、シリカ、アルミナなどの微細に分割された固体を含む。有用な液体担体は、水、アルコールもしくはグリコールもしくは水－アルコール／グリコール混合液を含み、化合物は、任意選択的に毒性がない界面活性剤の助けを借りて、有効レベルで、溶解または分散され得る。芳香剤および追加の抗菌剤などの補助剤が、追加されて、所与の使用のための特性を最適化し得る。得られた液体組成物は、吸収パッドから適用され、バンテージおよび他のドレッシング材に染み込ませるように使用され、例えば、ポンプ型またはエアロゾルスプレーを使用して患部に噴霧され得る。
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性鉱物材料などの増粘剤がまた、ユーザの皮膚に直接塗るために、液体担体と共に用いられて、展着可能なペースト、ゲル、軟膏、せっけんなどを形成し得る。
本明細書に開示されている化合物および薬剤ならびに医薬組成物の有用な投与量は、それらの生体外活性、および動物モデルにおける生体内活性を比較することにより、決定することができる。マウス、および他の動物における有効用量をヒトに外挿する方法は、当技術分野で周知である。
組成物の投与のための投与量範囲は、症状または障害が影響を受ける所望の効果を生み出すのに、十分大きいものである。用量は、有害な副作用、例えば、望ましくない交差反応、アナフィラキシー反応などを引き起こすほど多くすべきではない。一般に、用量は、患者の年齢、状態、性別および疾患の程度によって異なり、当業者が決定することができる。用量は、何らかの禁忌が生じた場合、個々の医師によって調整され得る。用量は、変動する可能性があり、１日又は数日間、毎日１回又は複数回の投与において、投与することができる。
薬学的に許容される賦形剤と組み合わされた本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物もまた、開示される。経口、局所または非経口の投与に適した医薬組成物は、好ましい態様を構成する化合物の量を含む。患者、特にヒトに投与される用量は、致死毒性なしに、そして好ましくは許容できるレベルを超えた副作用または病的状態を引き起こさずに、妥当な時間枠にわたり、患者の治療効果を達成するために十分でなければならない。当業者は、用量が、対象の状態（健康）、対象の体重、併用治療の種類、もしあれば、治療の頻度、治療可能比、および病理学的症状の重症度と段階、含む様々な要因に、依存することを認識するであろう。
１つまたは複数の容器に本明細書に開示される化合物を含む、キットもまた開示される。開示されたキットは、薬学的に許容される担体、および／または希釈剤を任意に含み得る。１つの実施形態では、キットは、本明細書に記載されるような、１または複数の他の構成成分、添加剤、または補助剤を含む。別の実施形態では、キットは、１つまたは複数の抗癌剤、例えば、本明細書に記載される薬剤を含む。１つの実施形態では、キットは、キットの化合物または組成物を投与する方法を説明する説明書または包装材料を含む。キットの容器は、任意の好適な材料、例えば、ガラス、プラスチック、金属など、および任意の好適なサイズ、形状、または構成であり得る。１つの実施形態では、本明細書に開示される化合物および／または薬剤は、固体、例えば錠剤、丸剤、または粉末形態として、キットで提供される。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物および／または薬剤は、液体または溶液としてキットで提供される。１つの実施形態では、キットは、本明細書に開示される化合物および／または薬剤を液体または溶液の形態で含む、アンプルまたはシリンジを含む。
本発明のいくつかの実施形態が説明した。それにもかかわらず、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更を行ってもよいことが理解されるであろう。よって、他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内である。
以下の実施例は、開示される主題に従った方法および結果を例示するように記載される。これらの実施例においては、本明細書に開示される主題のすべての態様を包括するように意図されていないが、むしろ代表的な方法および結果を例示するように意図されている。これらの実施例においては、当業者にとって明らかである等価物および変動物を排除することが意図されるものではない。
数値（例えば、量、温度など）について正確性を確保する努力がなされているが、いくらかの誤差および偏差が考慮されるべきである。特に明記しない限り、部は重量部、温度は℃又は周囲温度、圧力は大気圧若しくは大気圧に近い圧力とする。生成物純度および記載されるプロセスから得られる歩留まりを最適化するように使用され得る反応条件、例えば、構成要素濃度、温度、圧力ならびに他の反応範囲および条件の多くの変更および組み合わせが存在する。合理的かつ日常的な実験のみが、そのようなプロセス条件を最適化するために必要である。
１Ｈ－および１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルは、Ｔｈｅ Ｏｈｉｏ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ ＰｈａｒｍａｃｙにおいてＢｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩ４００ＨＤ ＮＭＲスペクトロメーターもしくはａ Ｂｒｕｋｅｒ ＤＲＸ４００ ＮＭＲスペクトロメーターを使用して、またはＴｈｅ Ｏｈｉｏ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃａｍｐｕｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ＣｅｎｔｅｒにおいてＢｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ７００ ＭＨｚ ＮＭＲを使用して記録された。化学シフト（δ）は、内部の重水素化クロロホルムおよび重水素化アセトンからｐｐｍを単位として記録される。結合定数はＨｚを単位として記録される。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは完全に分離される。ＮＭＲスペクトルが、Ｍｎｏｖａ Ｌｉｔｅ ＳＥ（Ｍｅｓｔｒｅｌａｂ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｂａｊｏ，Ｓｐａｉｎ）により分析された。融点が、Ｔｈｏｍａｓ Ｈｏｏｖｅｒ「ＵＮＩ－ＭＥＬＴ」キャピラリー融点装置において得られた。旋光が、ＪＡＳＣＯ Ｊ－８１０質量分析計で測定された。高精度かつ高分解能の質量スペクトルが、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＴ質量分析計もしくはＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑ－ＴＯＦ ＩＩ質量分析計を使用してＯｈｉｏ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃａｍｐｕｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒにより、Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑ－ＴＯＦミクロ質量分析計もしくはＴｈｅｒｍｏ ＬＴＱ Ｏｒｂｉｔｒａｐ質量分析計を使用してＴｈｅ Ｏｈｉｏ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙにより得られ、またはＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ７０－ＶＳＥ質量分析計を使用してＴｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｉｌｌｉｎｏｉｓ Ｕｒｂａｎａ－Ｃｈａｍｐａｉｇｎ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙにより得られた。すべてのカルボラン含有化合物について、理論的な同位体パターンの最も強いピークに対応する求められた質量が報告された。測定パターンは計算パターンと一致していた。
シリカゲル６０（０．０６３～０．２００ｍｍ）が、グラビティカラムクロマトグラフィー用に使用された。試薬用溶剤が、シリカゲルカラムクロマトグラフィー用に使用された。Ｄｙｎａｍｉｃ Ａｄｓｏｒｂｅｎｔｓ（Ｎｏｒｃｒｏｓｓ、ＧＡ）製のシリカゲルがプレコートされたガラスが裏打ちされたＴＬＣプレート６０ Ｆ２５４（層の厚さ０．２５－ｍｍ）がＴＬＣ用に使用された。ＴＬＣ用の一般化合物の視認が、ＵＶ光によって達成された。カルボラン含有化合物は、ＰｄＣｌ２（０．０６％）／ＨＣｌ（１％）溶液でプレートを噴霧し、１２０℃で加熱することによって選択的に視認され、これにより、Ｐｄ２＋からＰｄ０への還元によるグレースポットの低速（１５～４５ｓ）形成が生じた。キラル分析ＨＰＬＣを、Ｗｉｎｄｏｗｓベースでデータを取得するＨｉｔａｃｈｉのＨＰＬＣシステム（Ｌ－２１３０）およびＨｉｔａｃｈｉのＤｉｏｄｅアレイ検出器（Ｌ－２４５５）を使用するＣｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＰＡ ＵＳＡ）製のＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ（登録商標）ＩＢ－３カラム（２５０×４．６ｍｍ、３μｍ粒径）を使用して、実施した。ＨＰＬＣ用グレードの溶剤を、ＨＰＬＣ用に使用した。
反応用の無水溶媒をＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｍｏｒｒｉｓ Ｐｌａｉｎｓ、ＮＪ）からまたはＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）から直接購入した。他の溶剤および化学物質は標準的なベンダーから入手した。別段の定めがない限り、すべての反応をアルゴン環境下で実施した。
実施例１
１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン（Ｅｎｄｏ Ｙ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，８，３４１－３５５）（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）溶液（無水ジメトキシエタン（ＤＭＥ、４０ｍＬ）中）に、ｎ－ブチルリチウム（１ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、２．５Ｍ溶液（ヘキサン中））を０℃で添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。０．４９ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）の量の１－ヨードヘプタンを０℃で添加した。室温で４時間攪拌した後、反応混合物を６０ｍＬのＨＣｌ（１Ｍ）中に注意深く注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機相を、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、Ｒｆ：０．３８）で精製して、５５０ｍｇ（７９％）の生成物が、融点４５～４６℃を有する白色固体として得られた。
スキーム１．１－（４－メトキシフェニル）－１２－へプチル－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランの合成。
Figure 2022510008000078
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．０８～１．２８（ｍ，１０Ｈ，５×ＣＨ２），１．６４（ｍ，２Ｈ，Ｃカルボラン－ＣＨ２），１．８５～３．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），６．６７（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１１（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １４．２１，２２．７３，２９．０２，２９．２４，２９．６７，３１．８２，３８．０５，５５．３９，８０．９２，１１３．３６，１２８．４９，１２８．９７，１５９．６１．精密質量ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ１６Ｈ３２Ｂ１０Ｏ（Ｍ）＋に対して計算されたｍ／ｚ３４８．３４６５、実測値３４８．３４６１。
実施例２
１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン（Ｅｎｄｏ Ｙ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，８，３４１－３５５）（５００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）溶液（無水ジメトキシエタンＤＭＥ（１００ｍＬ）中）に、ｎ－ブチルリチウム（４．８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、２．５Ｍ溶液（ヘキサン中））を０℃で添加した。反応混合物を、室温で１．５時間攪拌した。１．８３ｍＬ（１３ｍｍｏｌ）の量の１－ヘプタナールを０℃で添加した。室温で一晩中攪拌した後、反応混合物を１５０ｍＬのＨＣｌ（１Ｍ）中に注意深く注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１９／１、ｖ／ｖ、Ｒｆ：０．４３）で精製して、融点４５～４６℃を有する３．０ｇ（８２％）の白色固体が得られた。
スキーム２．（ＲＳ）－１－［１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］へプタン－１－オールの合成。
Figure 2022510008000079
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１５～１．３０（ｍ，８Ｈ，４×ＣＨ２），１．３８～１．４７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．８５～３．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），３．４７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），６．６８（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１２（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４．２０，２２．７１，２６．５９，２８．９８，３１．８３，３６．９２，５５．３９，７３．１０，８３．５３，８６．３６，１１３．４１，１２８．４３，１２８．８４，１５９．７３．
精密質量ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ１６Ｈ３２Ｂ１０Ｏ２（Ｍ）＋に対して計算されたｍ／ｚ３６４．３４１４、実測値３６４．３４２３。
実施例３
（ＲＳ）－１－［１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］ブタン－１－オールの合成のために、（ＲＳ）－１－［１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］へプタン－１－オールの合成のために記載される手順および条件が、５００ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン（Ｅｎｄｏ Ｙ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，８，３４１－３５５）を開始材料として使用して、適用された。
スキーム３．（ＲＳ）－１－［１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］ブタン－１－オールの合成。
Figure 2022510008000080
収量：５００ｍｇ（７８％、白色固体）、Ｒｆ：０．３３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１９／１、ｖ／ｖ）、ｍ．ｐ．：９６～９７℃．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１６～１．２７（ｍ，４Ｈ，２ ｘＣＨ２），１．３５～１．３９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４５～１５２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．８５～３．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），３．４９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），６．６８（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１２（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ ＝９．０Ｈｚ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１３．７５，１９．８２，３８．９４，５５．４０，７２．８４，８３．５４，８６．３４，１１３．４２，１２８．４３，１２８．８４，１５９．７３．精密質量ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ１３Ｈ２６Ｂ１０Ｏ２（Ｍ）＋に対して計算されたｍ／ｚ３２２．２９４３、実測値３２２．２９２９。
実施例４
（ＲＳ）－１－［１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］－６－メチルへプタン－１－オールの合成のために、（ＲＳ）－１－［１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］へプタン－１－オールの合成のために記載された手順および条件が、１ｇ（４ｍｍｏｌ）の１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン（Ｅｎｄｏ Ｙ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，８，３４１－３５５）および０．７５ｇ（５．８５ｍｍｏｌ）の６－メチルへプタナール（Ｋｕｈｎｋｅ Ｊ＆Ｂｏｈｌｍａｎ Ｆ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８５，２６，３９５５－３９５８）を開始材料として使用して、適用された。
スキーム４：（ＲＳ）－１－［１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］－６－メチルへプタン－１－オールの合成
Figure 2022510008000081
収量：１．１６ｍｇ（７７％、白色の固体）、Ｒｆ：０．４９（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１９／１、ｖ／ｖ）、ｍ．ｐ．：９５～９６℃．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），０．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１１～１．２８（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），１．３９～１．４４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４７～１．５３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．４５～１５２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．８５～３．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），３．４７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），６．６８（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１２（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２２．７１，２２．７８，２６．８９，２７．０８，２８．０４，３６．９４，３８．９５，５５．４０，７３．１０，８３．５４，８６．３９，１１３．４２，１２８．４３，１２８．８４，１５９．７３。精密質量ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ１７Ｈ３４Ｂ１０Ｏ２（Ｍ）＋に対して計算されたｍ／ｚ３７８．３５７１、実測値３７８．３５７６。
実施例５
（ＲＳ）－１－［１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］－３－フェニルプロパン－１－オールの合成のために、（ＲＳ）－１－［１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］へプタン－１－オールの合成のために記載された手順および条件が、２５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン（Ｅｎｄｏ Ｙ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，８，３４１－３５５）および０．１７ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の３－フェニルへプタナールを開始材料として使用して、適用された。スキーム５：（ＲＳ）－１－［１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］－３－フェニルプロパン－１－オールの合成
Figure 2022510008000082
収量：３４４ｍｇ（９０％、白色の固体）、Ｒｆ：０．２７（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１９／１、ｖ／ｖ）、ｍ．ｐ．：１２３～１２４℃．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０１．４９～１．７７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．８５～３．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），２．５１～２．８３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．４８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），６．６８（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１１（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝９．０ Ｈｚ），７．１４（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．２０（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．２８（ｔ，２Ｈ，芳香族）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３２．６９，３８．２９，５５．３９，７２．３１，８３．６４，８６．０２，１１３．４２，１２６．１９，１２８．４１，１２８．５２，１２８．６１，１２８．７７，１４１．１５，１５９．７４。精密質量ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ１８Ｈ２８Ｂ１０Ｏ２（Ｍ）＋に対して計算されたｍ／ｚ３８４．３１０２、実測値３８．３１０１。
実施例６
（ＲＳ）－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－［１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］メタノールの合成のために、（ＲＳ）－１－［１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］へプタン－１－オールの合成のために記載される手順および条件が、４５０ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）の１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン（Ｅｎｄｏ Ｙ ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，８，３４１－３５５）および１００ｇ（０．６９ｍｍｏｌ）の５－ホルミルインダンを開始材料として使用して、適用された。反応の後、過剰な１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランが最初に、カラムクロマトグラフィーによってヘキサンのみを使用して、回収された。
スキーム６：（ＲＳ）－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－［１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］メタノールの合成
Figure 2022510008000083
収量：２４０ｍｇ（７９％、白色の個体）、Ｒｆ：０．２８（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１９／１、ｖ／ｖ）、ｍ．ｐ．：１２３～１２４℃．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８５～３．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），２．０６～２．１０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２，ＯＨ），２．８９（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．４６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．６６（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．０３（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．０９（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１５（ｄ，２Ｈ，芳香族）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２５．５６，３２．７７，３２．９５，５５．３９，７６．１１，８３．６５，８５．８４，１１３．３９，１２２．７４，１２３．９５，１２４．９２，１２８．４１，１２８．８６，１３８．２４，１４４．２９，１４４．９５，１５９．７１。精密質量ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ１９Ｈ２８Ｂ１０Ｏ２（Ｍ）＋に対して計算されたｍ／ｚ３９６．３１０２、実測値３９６．３０９６。
実施例７
クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ，２．０ｇ，９．３４ｍｍｏｌ）が、無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に分散された。（ＲＳ）－１－［１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］へプタン－１－オール（１．７ｇ，４．６７ｍｍｏｌ）溶液（無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中）が次いで、黒っぽい反応混合物を得るために加えられ、それを室温で一晩中攪拌した。ジエチルエーテル（６０ｍＬ）が加えられ、次いで、モレキュラーシーブ後に１時間攪拌された。上清が移され、不溶解残渣を乾燥エーテル（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。複合有機相を、フロリジールの短いカラムを通過させた後、蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン，Ｒｆ：０．１３）によって精製し、１．６ｇ（９５％）の白色のワックス状固体が得られ、それは３６～３７℃の融点を有していた。
スキーム７．１－［１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］ヘプタン－１－オンの合成。
Figure 2022510008000084
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１４～１．４６（ｍ，８Ｈ，４×ＣＨ２），１．８５～３．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），２．３９（ｍ，２Ｈ，Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），６．６９（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１０（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４．１４，２２．５８，２３．６０，２８．５１，３１．６０，３９．３９，５５．４１，８３．７５，８５．６４，１１３．５０，１２８．２８，１２８．７３，１５９．９２，１９５．４８。精密質量ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ１６Ｈ３０Ｂ１０Ｏ２（Ｍ）＋に対して計算されたｍ／ｚ３６２．３２５７、実測値３６２．３２５４。
実施例８
ボラン－テトラヒドロフラン錯体（１６．５ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ，１．０Ｍ）溶液（ＴＨＦ中）が、０．００５ＭのＮ－イソプロピル－Ｎ－メチル－ｔｅｒｔ－ブチルアミン（ＮＩＭＢＡ））で、次いで、（Ｓ）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサザボロリジン［（Ｓ）－ＭｅＣＢＳ］（１．６５ｍＬ，１．６５ｍｍｏｌ，１．０Ｍ溶液（トルエン中））により安定化されて、１５ｍＬの無水ＴＨＦに加えられた。反応混合物が、室温で１０分間攪拌され、１－［１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］へプタン－１－オン（６００ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）（１５ｍＬの無水ＴＨＦ中）が、２５℃で２時間の期間、ゆっくり加えられた。反応混合物を、室温で追加の６時間、攪拌し、次いで、２．０ＭＨＣｌ（３０ｍＬ）を少量添加することによって注意深く急冷して、Ｈ２の発生を制御した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、有機相を塩水および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１９／１，ｖ／ｖ）で精製して、白色の固体を得た。キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ－３［Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＩＮＣ．］、ヘキサン／ＤＣＭ［９／１］、１ｍＬ流量）、および対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１Ｈ ＮＭＲスペクトルの分析に基づいて、鏡像体過剰率（ｅｅ）を評価したところ、＞８５％であった。絶対配置を、対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１Ｈ ＮＭＲスペクトルの分析により決定した。
スキーム８．（Ｒ）－１－［１－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］へプタン－１－オールの合成。
Figure 2022510008000085
収量：４４０ｍｇ（７３％）、Ｒｆ：０．４３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１９／１、ｖ／ｖ）、ｍ．ｐ．：９５～９６℃、［α］Ｄ ２０℃＝＋２７°（０．１，ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１５～１．３１（ｍ，８Ｈ，４ｘＣＨ２），１．３８～１．４８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．８５－３．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），３．４７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），６．６８（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１２（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４．２０，２２．７２，２６．６０，２８．９８，３１．８３，３６．９２，５５．４０，７３．１０，８３．５３，８６．３９，１１３．４２，１２８．４３，１２８．８５，１５９．７３。精密質量ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ１６Ｈ３２Ｂ１０Ｏ２（Ｍ）＋に対して計算されたｍ／ｚ３６４．３４１４、実測値３６４．３４１７。
実施例９
（Ｒ）－１－［１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］へプタン－１－オールの合成のために、（ｓ）－１－［１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］へプタン－１－オールの合成のために記載される手順および条件が、（Ｒ）－ＭｅＣＢＳの５００ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）の１－［１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］へプタン－１－オンおよび１．３８ｍＬ（１．３８ｍｍｏｌ，１．０Ｍ溶液（トルエン中））を使用して、適用される。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１９／１，ｖ／ｖ）によって精製して、白色の固体を得た。キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ－３［Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＩＮＣ．］、ヘキサン／ＤＣＭ［９／１］、１ｍＬ流量）に基づいて、鏡像体過剰率（ｅｅ）を評価したところ、＞８５％であった。絶対配置の帰属が、Ｍｏｓｈｅｒエステルの（Ｓ）－１－［１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］へプタン－１－オールの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルの分析から導出された。
スキーム９：（Ｒ）－１－［１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］へプタン－１－オールの合成
Figure 2022510008000086
収量：４００ｍｇ（８０％）、Ｒｆ：０．４３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１９／１、ｖ／ｖ）、ｍ．ｐ．：９５～９６℃、［α］Ｄ ２０℃＝－２４°（０．１，ＤＣＭ）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１５～１．３１（ｍ，８Ｈ，４ｘＣＨ２），１．３８～１．４７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．５７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．８５～３．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），３．４７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），６．６８（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１２（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４．２０，２２．７２，２６．６０，２８．９９，３１．８３，３６．９２，５５．４０，７３．１０，８３．５４，８６．３９，１１３．４２，１２８．４３，１２８．８５，１５９．７３。精密質量ＨＲＭＳ（ＥＩ＋）：Ｃ１６Ｈ３２Ｂ１０Ｏ２（Ｍ）＋に対して計算されたｍ／ｚ３６４．３４１４、実測値３６４．３４０６。
実施例１０
１－（４－メトキシフェニル）－１２－へプチル－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン（６００ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）溶液（無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中）に、三臭化ホウ素（３．４ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）、１Ｍ溶液（ＤＣＭ中）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩中攪拌し、氷冷した１Ｍ ＨＣｌ（６０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機相を、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１、ｖ／ｖ）によって精製して、白色の固体を得た。さらなる精製は、ペンタンまたはヘキサン（－２０℃）により達成することができる。
スキーム１０．１－（４－ヒドロキシフェニル）－１２－へプチル－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランの合成。
Figure 2022510008000087
収量：３８０ｍｇ（６６％）、Ｒｆ：０．３６（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１、ｖ／ｖ）、ｍ．ｐ．：１１４～１１５℃．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．０８～１．２９（ｍ，１０Ｈ，５×ＣＨ２），１．６４（ｍ，２Ｈ，Ｃカルボラン－ＣＨ２），１．８５～３．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），４．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．６０（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４．２０，２２．７３，２９．０２，２９．２３，２９．６７，３１．８７，３８．０４，８０．８２，８０．９８，８１．２１，１１４．８３，１２８．７６，１２９．３０，１５５．５９。精密質量ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２９Ｂ１０Ｏ（Ｍ－１）－に対して計算されたｍ／ｚ３３３．３２１６、実測値３３３．３２１３。
実施例１１
（ＲＳ）－１－［１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］へプタン－１－オール（５７０ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）溶液（無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中）に、三臭化ホウ素（４．７ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ，１Ｍ溶液（ＤＣＭ中））を０℃で添加した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、氷冷した１Ｍ ＨＣｌ（６０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機相を、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９／１，ｖ／ｖ）によって精製して、白色の固体を得た。さらなる精製は、ヘキサン／ｉ－プロパノール［２４：１］からの再結晶化および得られた残渣の氷冷ペンタンでの洗浄によって達成することができる。
スキーム１１．（ＲＳ）－１－［１－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］へプタン－１－オールの合成。
Figure 2022510008000088
収量：４００ｍｇ（７３％）、Ｒｆ：０．２３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１、ｖ／ｖ）、ｍ．ｐ．：１２９～１３０℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１４～１．３０（ｍ，８Ｈ，４×ＣＨ２），１．３８～１．４５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６２～１．６３（ｍ，～２Ｈ，ＯＨ＆Ｈ２Ｏ），１．８５～３．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），３．４６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．６１（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４．１９，２２．７１，２６．５８，２８．９７，３１．８２，３６．９１，７３．１４，８３．５７，８６．３７，１１４．９０，１２８．６８，１２９．０６，１５５．８２。精密質量ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ３１Ｂ１０Ｏ２（Ｍ＋１）－に対して計算されたｍ／ｚ３５１．３３２９、実測値３５１．３３２２。
実施例１２
（ＲＳ）－１－［１－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］へプタン－１－オールの合成のために記載される手順および条件が、４５０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）の（ＲＳ）－１－［１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］ブタン－１－オールを開始材料として用いて、適用される。生成物の精製が、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１、ｖ／ｖ）により実施されて、白色の固体を得た。さらなる精製は、ヘキサン／ｉ－プロパノール［２４：１］からの再結晶化および得られた残渣の氷冷ペンタンでの洗浄によって達成することができる。
スキーム１２．（ＲＳ）－１－［１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］ブタン－１－オールの合成。
Figure 2022510008000089
収量：２６５ｍｇ（６２％），Ｒｆ：０．２２（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１、ｖ／ｖ），ｍ．ｐ．：１８４～１８５℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１５～１．２６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．３３～１．５１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．５５（ｂｒ．ｓ，～２Ｈ，ＯＨ＆Ｈ２Ｏ），１．８５～３．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），３．４８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．６９（ｂｒ．ｓ，～１Ｈ，ＯＨ），６．６１（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１３．７５，１９．８２，３８．９５，７２．８６，８３．４１，８６．３９，１１４．９０，１２８．７１，１２９．１５，１５５．７５．精密質量ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ２３Ｂ１０Ｏ２（Ｍ－１）－に対して計算されたｍ／ｚ３０７．２７０１、実測値３０７．２７００。
実施例１３
（ＲＳ）－１－［１－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］へプタン－１－オールの合成のために記載される手順および条件が、５５０ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）の（ＲＳ）－１－［１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］－６－メチルへプタン－１－オールを初期材料として使用して、適用された。生成物の精製が、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１、ｖ／ｖ）によって実施されて、白色の固体を得た。さらなる精製は、ヘキサン／ｉ－プロパノール［２４：１］からの再結晶化および得られた残渣の氷冷ペンタンでの洗浄によって達成することができる。
スキーム１３．（ＲＳ）－１－［１－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］－６－メチルへプタン－１－オールの合成。
Figure 2022510008000090
収量：３４０ｍｇ（７２％）、Ｒｆ：０．２３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１、ｖ／ｖ），ｍ．ｐ．：１２０～１２１℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），δ０．８５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１０～１．２８（ｍ，６Ｈ，３ｘＣＨ２），１．３８～１．４５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４６～１．５２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．６１（ｂｒ．ｓ，～２Ｈ，ＯＨ＆Ｈ２Ｏ），１．８５～３．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），３．４７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．８８（ｂｒ．ｓ，～１Ｈ，ＯＨ），６．６１（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２２．７１，２２．７８，２６．８８，２７．０７，２８．０４，３６．９３，３８．９４，７３．１３，８３．３３，８６．３８，１１４．９０，１２８．６９，１２９．０９，１５５．８０．精密質量ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ３１Ｂ１０Ｏ２（Ｍ－１）－に対して計算されたｍ／ｚ３６３．３３２２、実測値３６３．３３３１。
実施例１４
（ＲＳ）－１－［１－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］へプタン－１－オールの合成のために記載される手順および条件が、２５０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の（ＲＳ）－１－［１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］－３－フェニルプロパン－１－オールを初期材料として使用して、適用された。生成物の精製が、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９／１，ｖ／ｖ）により実施されて、白色の固体を得た。さらなる精製は、ヘキサン／ｉ－プロパノール［２４：１］からの再結晶化および得られた残渣の氷冷ペンタンでの洗浄によって達成することができる。
スキーム１４：（ＲＳ）－１－［１－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］－３－フェニルプロパン－１－オールの合成
Figure 2022510008000091
収量：２００ｍｇ（８３％）、Ｒｆ：０．１５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１、ｖ／ｖ）、ｍ．ｐ．：１３５～１３６℃．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０１．４９～１．７７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．７０（ｂｒ．ｓ，～１Ｈ，ＯＨ），１．８５～３．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），２．５０～２．７８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），３．４８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．６０（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０６（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１４（ｄ，２Ｈ，芳香族），７．１９（ｔ，１Ｈ，芳香族），７．２８（ｔ，２Ｈ，芳香族）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３２．６８，３８．２９，７２．３５，８３．５６，８６．０１，１２６．２０，１２８．５２，１２８．６１，１２８．６８，１２９．０４，１４１．１２，１５５．７８。精密質量ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２５Ｂ１０Ｏ２（Ｍ－１）－に対して計算されたｍ／ｚ３６９．２８５２、実測値３６９．２８５１。
実施例１５
（ＲＳ）－１－［１－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］へプタン－１－オールの合成のために記載される手順および条件が、２８０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の（ＲＳ）－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－［１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］メタノールを初期材料として使用して、適用された。生成物の精製が、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９／１，ｖ／ｖ）により実施されて、白色の固体を得た。さらなる精製は、ヘキサン／ｉ－プロパノール［２４：１］中に生成物の懸濁液を還流させ、懸濁液を０℃に冷却した後、得られた残渣を氷冷ペンタンで洗浄することによって、達成することができる。
スキーム１５：（ＲＳ）－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－［１－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］メタノールの合成
Figure 2022510008000092
収量：２４０ｍｇ（８９％），Ｒｆ：０．１９（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１、ｖ／ｖ）、ｍ．ｐ．：２３１℃（ｄｅｃｏｍｐ．）。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン－ｄ６）：δ１．９～３．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），２．０６（ｍ，～２Ｈ，ＣＨ２），２．８８（ｍ，～４Ｈ，２ｘＣＨ２），４．６８（ｓ，Ｈ，ＯＨ），４．９９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），６．６６（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，芳香族），７．０５（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０８（ｓ，１Ｈ，芳香族），７．１３（ｄ，２Ｈ，芳香族），８．５１（ｓ，Ｈ，ＯＨ）。１３Ｃ ＮＭＲ（アセトン－ｄ６）：δ２６．４１，３３．０９，３３．３１，７５．９６，８４．５８，８８．０１，１１５．６５，１２３．５９，１２４．２１，１２５．８６，１２８．３０，１２９．０９，１４０．６３，１４４．２４，１４４．７１，１５８．５８。精密質量ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２５Ｂ１０Ｏ２（Ｍ－１）－に対して計算されたｍ／ｚ３８１．２８５２、実測値３８１．２８５５。
実施例１６
１－［１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］へプタン－１－オン（６３０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）溶液（無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中）に、三臭化ホウ素（５．２ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ，１Ｍ溶液（ＤＣＭ中））を０℃で添加した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、氷冷の１Ｍ ＨＣｌ（６０ｍＬ）に注意深く注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機相を、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１、ｖ／ｖ）によって精製して、白色の固体を得た。さらなる精製は、ペンタンまたはヘキサン（－２０℃）により達成することができる。
スキーム１６．１－［１－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］へプタン－１－オンの合成。
Figure 2022510008000093
収量：５２０ｍｇ（８６％），Ｒｆ：０．３１（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１、ｖ／ｖ）、ｍ．ｐ．：７９～８０℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８６（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１２～１．２７（ｍ，６Ｈ，３×ＣＨ２），１．３９～１．４６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．５５～３．４０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），２．３９（ｔ，２Ｈ，Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２），５．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．６２（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０５（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４．０９，２２．５２，２３．５３，２８．４４，３１．５４，３９．４０，８３．６１，８５．８３，１１４．９５，１２８．４９，１２８．８７，１５５．９９，１９５．８７。精密質量ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２７Ｂ１０Ｏ２（Ｍ－１）－に対して計算されたｍ／ｚ３４７．３００１、実測値３４７．３０１４。
実施例１７
（ＲＳ）－１－［１－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］へプタン－１－オールの合成のために記載される手順および条件が、３００ｍｇ（０．８２５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）－１－［１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］へプタン－１－オールを開始材料として使用して、適用される。生成物の精製が、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９／１，ｖ／ｖ）により実施されて、白色の固体を得た。さらなる精製は、ヘキサン／ｉ－プロパノール［２４：１］中に生成物の懸濁液を還流させ、懸濁液を０℃に冷却した後、得られた残渣を氷冷ペンタンで洗浄することによって、達成することができる。鏡像体過剰率（ｅｅ）は、対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルの分析に従って、＞８５％であると評価された。絶対配置を、対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルの分析により決定した。
スキーム１７：（Ｓ）－１－［１－（４－ヒドキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］へプタン－１－オールの合成
Figure 2022510008000094
収量：２２０ｍｇ（７６％），Ｒｆ：０．２３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１、ｖ／ｖ）、ｍ．ｐ．：１２０～１２１℃，［α］Ｄ２０℃＝＋２３°（０．１，ＤＣＭ）。。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１５～１．３０（ｍ，８Ｈ，４ｘＣＨ２），１．３９～１．４５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６６～１．７１（ｍ，～２Ｈ，ＯＨ＆Ｈ２Ｏ），１．８５～３．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），３．４６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．６１（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４．１９，２２．７０，２６．５８，２８．９７，３１．８１，３６．９０，７３．１６，８３．４９，８６．３３，１１４．９０，１２８．６７，１２９．０３，１５５．８４。精密質量ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２９Ｂ１０Ｏ２（Ｍ－１）－に対して計算されたｍ／ｚ３４９．３１６５、実測値３４９．３１６２。
実施例１８
（ＲＳ）－１－［１－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］へプタン－１－オールの合成のために記載される手順および条件が、３００ｍｇ（０．８２５ｍｍｏｌ）の（Ｒ）－１－［１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］へプタン－１－オールを初期材料として使用して、適用された。生成物の精製が、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９／１，ｖ／ｖ）により実施されて、白色の固体を得た。さらなる精製は、ヘキサン／ｉ－プロパノール［２４：１］中に生成物の懸濁液を還流させ、懸濁液を０℃に冷却した後、得られた残渣を氷冷ペンタンで洗浄することによって、達成することができる。鏡像体過剰率（ｅｅ）は、対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルの分析に従って、＞８５％であると評価された。絶対配置を、対応するＭｏｓｈｅｒエステルの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルの分析により決定した。
スキーム１８：（Ｒ）－１－［１－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］へプタン－１－オールの合成
Figure 2022510008000095
収量：１８０ｍｇ（６２％），Ｒｆ：０．２３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９／１、ｖ／ｖ）、ｍ．ｐ．：１２０－１２１℃，［α］Ｄ２０℃＝－２８°（０．１，ＤＣＭ）。。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８７（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１５～１．３０（ｍ，８Ｈ，４ｘＣＨ２），１．３９～１．４５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６８～１．７６（ｍ，～２Ｈ，ＯＨ＆Ｈ２Ｏ），１．９～３．０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ，ＢＨ），３．４７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＯＨ），６．６１（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，芳香族，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１４．１９，２２．７０，２６．５８，２８．９６，３１．８１，３６．９０，７３．１７，８３．５０，８６．３１，１１４．９０，１２８．６７，１２９．０１，１５５．８６．精密質量ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２９Ｂ１０Ｏ２（Ｍ－１）－に対して計算されたｍ／ｚ３４９．３１６５、実測値３４９．３１５８。
実施例１９
エストロゲン受容体ベータ（ＥＲβ）アゴニストは、乳癌、結腸癌、前立腺癌などの癌の治療で腫瘍抑制因子としての機能する可能性を有する。そのような薬剤は、関節炎および炎症性腸疾患などの炎症性疾患、ならびに神経変性障害および向精神障害の治療でもまた、使用され得る。
２２個の化合物のライブラリ（表２）が、合成され（例えば、上記のように、または上記から導出される方法を使用して）、エストロゲン受容体ベータ（ＥＲβ）選択的アゴニスト活性のために生体外で生物学的に評価された。２２個の化合物のライブラリは、基準化合物（表１）に基づいて合成された。合成された構造（表２）内では、内因性リガンドＥ２のＢ環およびＣ環がカルボランクラスターで置換された。カルボランの疎水性および球形形状は、エストロゲン受容体へのリガンドの結合親和性を高める役割を果たし得る。
３つの基準化合物（表１）および２２個の合成化合物のライブラリ（表２）に加えて、Ｔｈｉｒｕｍａｍａｇａｌ，ＢＴＳら（Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．２００６，１７，１１４－１１５０）により記載された３つの化合物もまた、ＥＲβ選択的アゴニスト活性の生体外評価に含まれた。
種々の化合物の選択性および効力が、ＥＲαおよびＥＲβ細胞ベースレポーターアッセイにおける生体外試験により達成された。選択された化合物の活性が、ＨＥＫ２９３細胞において細胞ベースレポーターアッセイで判定された。ＨＥＫ２９３細胞株が、有意なレベルで内在性ＥＲαまたはＥＲβを発現しないために、選択された。
ＨＥＫ２９３細胞は、１０％のウシ胎仔血清、２ｍＭのＧｌｕｔａｍａｘおよびペニシリン／ストレプトマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、マサチューセッツ州、米国）を補充したフェノールレッド不含ＤＭＥＭ内の単層で増殖され、５％ＣＯ２加湿雰囲気中３７℃でインキュベートされた。トランスフェクション直前に、増殖培地は、４％のＨｙＣｌｏｎｅ Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ、Ｃｈａｒｃｏａｌ／Ｄｅｘｔｒａｎ Ｔｒｅａｔｅｄ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国）および２ｍＭのＧｌｕｔａｍａｘ（スターベーション培地（ｓｔａｒｖａｔｉｏｎ ｍｅｄｉｕｍ））が追加されたフェノールレッド不含ＤＭＥＭに変えられた。細胞は、ヒト全長ＥＲαまたはＥＲβをコードする発現ベクターで、およびエストロゲン応答配列（ＥＲＥ）の３つの反復配列を含有するレポーターベクターで、続いて、ｐＧＬ４ベクターにおける単純ヘルペスウイルス由来の最小チミジンキナーゼプロモーター（Ｐｒｏｍｅｇａ、米国）により、トランスフェクトされた。ルシフェラーゼは、レポーター遺伝子として機能した。トランスフェクションは、１０ｃｍディッシュ（Ｎｕｎｃ）内でスターベーション培地において行った。２４時間後、細胞は、トリプシン処理され、計数され、４μｌの総培地体積において１５００細胞／ウェルで細胞培養処理済み白色ソリッド１５３６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ．、ニューヨーク、米国）に播種された。試験する化合物を、ＤＭＳＯで希釈し、アコースティックディスペンサーＥｃｈｏ ５２０（Ｌａｂｃｙｔｅ）を使用して、細胞に移した。化合物を、１０μＭ～１００ｐＭの範囲内の少なくとも１２の異なる濃度点で三重に試験した。ルシフェラーゼ活性を、メーカーのプロトコルに従って、Ｂｒｉｔｅｌｉｔｅ ｐｌｕｓ ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ｒｅｐｏｒｔｅｒ ｇｅｎｅ ａｓｓａｙ ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、米国）を用いて化合物と共に２４時間インキュベーションした後に、測定した。ルシフェラーゼ信号を、Ｅｎｖｉｓｏｎ ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、米国）において、測定した。データを、自社内構築のＬＩＭＳシステムＳｃｒｅｅｎＸおよびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してデータを収集し、処理した。ＥＣ５０値を、回帰関数（用量反応、可変傾斜）を使用して計算した。アッセイについての説明を、表４にまとめた。
エストロゲン受容体ベータ（ＥＲβ）選択的アゴニスト活性についての化合物の生体外評価の結果について、表５にまとめた。化合物０４の実験により、ＥＲαで＞５０００ｎＭのＥＣ５０を有し、ＥＲβで４６ｎＭのＥＣ５０を有したことが示され、高いＥＲβ選択性が示された。化合物０５の実験により、ＥＲαで＞５０００ｎＭのＥＣ５０を有し、ＥＲβで６４ｎＭのＥＣ５０を有したことが示され、高いＥＲβ選択性が示された。
結果（表５）は、合成ライブラリの活性カルボラニル化合物が、Ｅ２のパラ－ヒドロフェニル環（Ａ環）を保持して受容体との水素結合スタッキング相互作用およびパイスタッキング相互作用を可能にする化合物であることを、示した。その結果により、合成ライブラリからの活性化合物が、１７β－ヒドロキシル基を含有するＥ２のＤ環がアルキル－ヒドロキシアルキル基または１－ヒドロキシアルキル基と置換された化合物であることが、さらに示された。後者の構造要素は、ＥＲβの選択性に関連していると考えられる。
このライブラリの１つの有望な化合物は、１－（４－ヒドロキシフェニル）－１２－（１－ヒドロキシヘプチル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン（０６）であった。ヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞内のルシフェラーゼレポーターベース細胞アッセイにおけるこの化合物の評価（Ｓｅｄｌａｋ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．Ｈｉｇｈ Ｔ．Ｓｃｒ．２０１１，１４，２４８－２６６）により、ＥＲβにおける５ｎＭのＥＣ５０および１，８００のＥＲβ対ＥＲαアゴニスト比において結果が得られた。比較のために、基準ＥＲβ選択的アゴニストジアリールプロピオニトリル（ＤＰＮ）は、６．３ｎＭのＥＣ５０および３５８のＥＲβ対ＥＲαアゴニスト比を有していた。
Figure 2022510008000096
Figure 2022510008000097
Figure 2022510008000098
Figure 2022510008000099
Figure 2022510008000100
Figure 2022510008000101
Figure 2022510008000102
Figure 2022510008000103
実施例２０
ステロイド受容体のファミリーは、高度に進化的に保存されているが、構造的に関連する６個の受容体からなる。ステロイド受容体に対して天然のリガンドは、構造的にさらに一層関連し、高い類似性にもかかわらず、それらの特化された標的にかなり選択的に結合することができる。例えば、コルチゾールは、グルココルチコイド受容体のリガンドであり、エストロゲン受容体とは相互作用しない。
上記に議論されるように、カルボラン誘導体のライブラリにより、広い濃度範囲にわたるプロファイリングに基づいて、ＥＲαに対してＥＲβの優先的な活性化が示された。しかしながら、人工的に調製されたＥＲβリガンドの新しいクラスであり、天然のエストロゲンホルモンと構造的に無関係であるこれらのカルボラン誘導体は、異なる活性プロファイルを有し得、およびアンドロゲン受容体などと、ステロイド受容体ファミリーの残りのメンバーと相互作用し得ることが、可能である。そのような望ましくない活性は、重大な生物学的帰結を有することになる。
他のステロイド受容体におけるカルボラン化合物のオフターゲットの活性を評価するために、アンドロゲン受容体（ＡＲ）およびグルココルチコイド受容体（ＧＲ）細胞ベースルシフェラーゼレポーターアッセイを、上記に記載のエストロゲン受容体（ＥＲ）レポーターアッセイ（Ｓｅｄｌａｋ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．Ｈｉｇｈ Ｔ．Ｓｃｒ．２０１１，１４，２４８－２６６）と同じ方法で実行した。試験した化合物は、Ｅ２、ＤＰＮ、ＰＰＴ、０１、０２、０３、０４、０５、０６、０７、０８、０９、１０、１１、１２、１３、２０、２１、２２、２３、２４、および２５であった。ＡＲアッセイおよびＧＲアッセイについての記述を、表４にまとめる。アッセイを、これらの受容体の内因性発現を伴わない骨肉腫Ｕ２ＯＳ細胞株において全長ＡＲまたはＧＲを発現する安定したレポーター細胞株を用いて、実施した。実験を、アゴニストおよびアンタゴニストモードで実行して、化合物の受容体との全ての可能な相互作用を検出した。アンタゴニストモードでは、ＡＲレポーターアッセイよびＧＲレポーターアッセイについてそれぞれ、２ｎＭまたは１０ｎＭの最終濃度まで化合物を添加した１時間後に、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）またはデキサメタゾンを細胞培養物に添加した。試験した濃度範囲（１００μＭ～１００ｐＭ）内で、ＡＲまたはＧＲにおけるアゴニストまたはアンタゴニスト活性が試験した化合物について検出されず、カルボラン誘導体の活性がＥＲβのみに制限されることを示唆している。
実施例２１
化合物の生体外細胞毒性を、ＥＲαおよびＥＲβレポーターアッセイと平行してＨＥＫ２９３細胞における生存能アッセイを実行することによって評価し、得られた結果の比較性を確実にした。トランスフェクトされていないＨＥＫ２９３細胞を、３８４ウェルプレートに５０００細胞／ウェルで播種し、化合物を添加したが、後続のステップすべてのタイミングは、レポーターアッセイの場合とまったく同じであった。試験した化合物は、Ｅ２、ＤＰＮ、ＰＰＴ、０１、０２、０３、０４、０５、０６、０７、０８、０９、１０、１１、１２、１３、２０、２１、２２、２３、２４、および２５であった。細胞との化合物のインキュベーションの２４時間後に、ルシフェラーゼ細胞生存能アッセイ、ＡＴＰｌｉｔｅ １ｓｔｅｐ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、米国）を使用してサンプル内のＡＴＰレベルを判定することによって、細胞の生存能を測定した。結果は、表６にまとめられ、化合物が非毒性であることを示しており、または、それは、試験した最も高い濃度（ＩＣ５０＞２０μＭ）でわずかな細胞毒性を示している。
Figure 2022510008000104
 試験１、試験２＝報告された複数の試験による化合物については、試験２のデータがより信頼性が高いと考えられるが、網羅性を確保するようここでは全てのデータを報告した。
低い＝活性は検出されたが、活性がかなり低いため、正確な値が報告されていない。
実施例２２
（ｉ）ヘテロアルキル基で置換されるカルボラン、（ｉｉ）硫化物基（チオエーテル）、スルホキシド基、スルホン基を含むカルボラン基、および（ｉｉｉ）カルボラン類似体を含む化合物の第２のライブラリが、合成され、エストロゲン受容体ベータ（ＥＲβ）選択的アゴニスト活性について生体外で生物学的に評価される。
Figure 2022510008000105
Figure 2022510008000106
Figure 2022510008000107
第２のライブラリにおける化合物は、下記に記載されるように調製された。
Figure 2022510008000108
１－（へプタン－１－イル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランの合成
１，２ジメトキシエタン（５０ｍｌ）中１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン（１．４４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ，４．４ｍｌ）を、アルゴン雰囲気下０℃で滴下して添加した。この混合物を、室温で１時間攪拌し、続いて、１－へプタン（１．５５ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、１ＭのＨＣｌ溶液（１００ｍｌ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３Ｘ２５ｍｌ）で抽出した。複合有機相を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆ ｃｏｌｕｍｎ）で精製して、無色のオイルを得た。収量１．４ｇ低い１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．３８～３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３５～１．１４（ｍ，２２Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ），ＭＳ２５８．２９１．
１－（へプタン－１－オン）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランの合成
クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ，１．７ｇ，７．７１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（５０ｍｌ）中に懸濁させた。次いで、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中１－（へプタン－１－イル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン（１．３ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩中攪拌した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を、続いて、モレキュラーシーブを添加し、次いで、１時間攪拌した。上清を移して、不溶解残渣を、乾燥エーテル（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。複合有機相を、短いセライトのカラムに通し、続いて、蒸発させた。残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）で精製して、無色のオイル、収量１．２ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１６（ｍ，２１Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ），ＭＳ２５６．１８９．
（Ｒ）－１－（へプタン－１－イル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランの合成
ボラン－テトラヒドロフラン錯体（５１ｍＬ，５１ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液，０．００５ＭのＮ－イソプロピル－Ｎ－メチル－ｔｅｒｔ－ブチルアミン（ＮＥＶＩＢＡ）で安定化されている）を、続いて、（Ｒ）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサザボロリジン［（２－ＭｅＣＢＳ］（５．１ｍＬ，５．１ｍｍｏｌ，トルエン中１．０Ｍ溶液）を、５０ｍＬの無水ＴＨＦに添加した。反応混合物を、室温で１５分間攪拌し、１－（へプタン－１－オン）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン（１．３ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）（２５ｍＬの無水ＴＨＦ中）を、０℃で２時間にわたってゆっくり添加した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、２．０ＭのＨＣｌ（８０ｍＬ）を少量ずつ添加することによって注意深くクエンチングして、Ｈ２の発生を制御した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、有機相を、塩水および飽和ＮａＨＣ０３で洗浄した。有機相をＭｇＳ０４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）で精製して、収量１．１ｇ（８１％）の無色のオイルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．３８～３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３５～１．１４（ｍ，２２Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ），ＭＳ２５８．２９１．
（Ｒ）－１－（１－ベンジルオキシ）へプチル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランの合成
無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中（Ｒ）－１－（へプタン－１－イル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン（９００ｍｇ，３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱物中６０％，１７５ｍｇ，４．３６ｍｍｏｌ）を、０℃で一度に添加し、次いで同じ温度で３０分間攪拌した。ＢｎＢｒ（７４６ｍｇ，４．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、５５℃で３時間攪拌し、室温で冷却し、メタノール（０．５ｍｌ）をゆっくり添加し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を蒸発させ、残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）で精製して、収量１．１ｇ（９３％）の無色のオイルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．６１～３．６２（ｍ，５Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．５０～２．４５（ｍ，５Ｈ），ＭＳ 計算値３２９．２００，実測値３２９．１８９
（Ｒ）－１－（１－（６－メトキシピリダジン－３－ｙｌ）－１２－（１－ベンジルオキシ）へプチル）１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランの合成
１，２－ジメトキシエタン（５ｍｌ）中（Ｒ）－１－（１－ベンジルオキシ）へプチル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン（１０６ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ溶液（２．５Ｍ（ヘキサン９２μｌ，０．２３ｍｍｏｌ中））を、０℃Ａｒ雰囲気中滴下して添加した。混合液を室温で１時間攪拌し、ＣｕＣｌ（４６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。攪拌を室温で１時間継続し、次いで、ピリジン（２１８μｌ）を添加し、３－ヨード－６－メトキシピリダジン（３５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を一度にさらに添加し、混合物を８０℃で４８時間加熱した。冷却後、反応混合物を、Ｅｔ２Ｏで希釈し、室温で３時間攪拌した。不溶解物質を、セライトを通して濾過した。濾過物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、濃縮し、残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）によって精製して、純生成物を得た。
（Ｒ）－１－（１－（６－ヒドロキシピリダジン－３－イル）－１２－（１－ベンジルオキシ）へプチル）１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中（Ｒ）－１－（１－（６－メトキシピリダジン－３－イル）－１２－（１－ベンジルオキシ）へプチル）１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン（３５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭのＢＢｒ３溶液（ＣＨ２Ｃｌ２（０．２８ｍｌ）中）を０℃で滴下して添加した。混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで、氷水中に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）によって精製し、黄色の固体である黄色の純生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｄ，２Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），３．２６（ｄ，１Ｈ），１．５０－３．１（ｍ，２２Ｈ）０．８８（ｔ，３Ｈ），ＭＳ 計算値４４１．３５１，実測値４４１．３６２。
（Ｒ）－１－［１－（６－ヒドロキシピリダジン－３－イル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン－１２－イル］へプタン－１－オールの合成
（Ｒ）－１－（１－（６－Ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｉｄａｚｉｎ－３－イル）－１２－（１－ベンジルオキシ）へプチル）１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン（２６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍｌ）中Ｐｄ／Ｃ（炭素上）（５ｍｇ）の混合物を、Ｐａｒｒシェーカー中でＨ２と、５５ｐｓｉで４８時間反応させた。濾過し、メタノールで洗浄し、複合濾過物を濃縮し、残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）で精製して、茶色の固体である純生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｄ，２Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），３．２６（ｄ，１Ｈ），１．５０－３．１（ｍ，２２Ｈ）０．８８（ｔ，３Ｈ），ＭＳ 計算値３５１．３１０，実測値３５１．３１０。
Figure 2022510008000109
１－メルカプト－１２－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソドデカボランの合成
１，２ジメトキシエタン（５０ｍｌ）中１－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン（１．５８ｇ，６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ溶液（２．５Ｍ（ヘキサン２．８ｍｌ中）を、０℃でＡｒ雰囲気中で滴下して添加した。混合物を、室温で１時間攪拌し、続いて、単体硫黄（２５０ｍｇ，７．８ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。混合物を、室温で３時間攪拌し、５０ｍｌの水を加えた。有機層を、分離し、次いで、５０ｍｌの１０％のＮａＯＨ水溶液で抽出した。水層が、抽出物と結合し、混合物を、ＨＣｌで酸化して、ｐＨを約１にした。生成物を１００ｍｌのジエチルエーテルで二度抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶剤を蒸発させ、残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）によって精製して、１．５３ｇの黄色い固体としての１－メルカプト－１２－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソドデカボランが、純生成物として得られた。
１－メルカプト－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソドデカボランの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中１－メルカプト－１２－（４－メトキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソドデカボラン１．５ｇ（５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中１ＭのＢＢｒ３溶液を０℃で添加した。混合物を、室温で１６時間攪拌し、次いで、氷水中に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）によって精製して、１．１７ｇの白色固体としての１－メルカプト－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソドデカボランが、純生成物として得られた。
１－メチルチオ－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランの合成
エタノール（１０ｍｌ）中１－メルカプト－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソドデカボラン（１１２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、ヨードメタン（６０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加する前に、５５℃で１５分間攪拌した。最終的な反応混合物を、５５℃で一晩中攪拌し、室温まで冷却し、ｐＨ１～３に調節した。エタノールを除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムによって精製した。純生成物である１－メチルチオ－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン１００ｍｇ（収率８５％）が、黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０４（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｄ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．１６～３．６２（ｍ，１１Ｈ），ＭＳ（－ＥＳＩ）計算値２８１．３９２（Ｍ－１），実測値２８１．２００
代替の一般的なＳ－アルキル化手順：
ＤＭＦ中水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、２．１または３．１当量）の懸濁液に０℃で、ＤＭＦ中１－メルカプト－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソドデカボラン（１．０当量）の溶液を添加した。得られた混合物を、泡立ちが終わるまで、攪拌した。ＤＭＦ中ハロゲン化アルキル（０．９５当量）の溶液を、この混合物に０℃で数分間にわたって滴下して加えた。（塩化アルキルの場合、触媒のヨウ化ナトリウムをその後に添加した。）最終反応混合物を、室温で１時間～一晩中攪拌し、Ｈ２Ｏで冷却し、２ＮのＨＣｌでｐＨ２に調節した。水層を、エーテルまたは酢酸エチルで３回抽出し、有機層をＨ２Ｏで（４回）および塩水で（一度）洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）によって精製した。
１－メチルスルフィニル－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランの合成
ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中１－メチルチオ－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン（３４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）溶液に、過酸化水素（３３％，９０μｌ）を、続いて、シュウ酸（１１．４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。最終反応混合物を、室温で４８時間攪拌し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水、ＮａＨＣＯ３、および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムによって精製して、１－メチルスルフィニル－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン１８ｍｇ（収率５０％）が、オフホワイトの固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０５（ｄ，２Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．５５～３．６２（ｍ，５Ｈ），１．１６～２．５３（ｍ，６Ｈ），ＭＳ（－ＥＳＩ）計算値２９７．１９４８（Ｍ－１），実測値２９７．１９４７
代替のスルホキシド形成手順：
ジクロロメタン（０．１Ｍ）中硫化物（１．０当量）の溶液に０℃で、ジクロロメタン（０．１Ｍ）中ｍＣＰＢＡ（７７％，１．０当量）の溶液を滴下して添加した。注意：条件分岐では、ＡｃＯＨ、ＭｅＯＨ、またはアセトンなどの供溶媒を使用し得る。反応混合物を、０℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、ＮａＳ２Ｏ３、ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。あるいは、反応物を、穏やかな流れのアルゴンで乾燥させ、次いで、それに代えて、同じワークアップ手順を、酢酸エチルで実施した。残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）によって精製した。
スルホン形成手順：
ジクロロメタン（０．１Ｍ）中スルホキシド（１．０当量）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（７７％，１．０～２．０当量）を添加した。注意：条件分岐では、ＡｃＯＨ、ＭｅＯＨ、またはアセトンなどの供溶媒を使用し得る。反応混合物を、１時間～一晩中攪拌した。次いで、反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、ＮａＳ２Ｏ３、ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。あるいは、反応物を、穏やかな流れのアルゴンで乾燥させ、次いで、それに代えて、同じワークアップ手順を、酢酸エチルで実施した。残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）によって精製した。
１－メチルスルホニル－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランの合成
１－メチルチオ－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボラン（３５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）溶液（ＤＣＭ（２ｍｌ）中）に、ｍＣＰＢＡ（６３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で４時間攪拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄し、ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムによって精製して、１－メチルスルホニル－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソドデカボラン３１ｍｇ（歩留まり８０％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０２（ｄ，２Ｈ），６．６２（ｄ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．９５～３．６２（ｍ，３Ｈ），１．１６～２．９２（ｍ，８Ｈ），ＭＳ（－ＥＳＩ）計算値３１３．１８９６（Ｍ－１），実測値３１３．１８９６。
１－プロピルチオ－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランの合成
１－プロピルチオ－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランを、同様の手順で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０２（ｄ，２Ｈ），６．５８（ｄ，２Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ），１．４５～１．５３（ｍ，２Ｈ），１．１６～３．６２（ｍ，１１Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ），ＭＳ（－ＥＳＩ）計算値３０９．４４８（Ｍ－１），実測値３０９．２３３。
１－プロピルスルフィニル－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランの合成
１－プロピルスルフィニル－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランを、同様の手順で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０３（ｄ，２ Ｈ），６．６３（ｄ，２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），１．８４～１．９２（ｍ，２Ｈ），１．１６～３．６２（ｍ，１１Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ），ＭＳ（－ＥＳＩ）計算値３２５．４４７（Ｍ－１），実測値３２５．２２８。
１－プロピルスルフィニル－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランの合成
１－プロピルスルフィニル－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランを、同様の手順で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０５（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｄ，２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），２．４３～２．６２２（ｍ，２Ｈ），１．６０～１．８５（ｍ，２Ｈ），１．１６～３．６２（ｍ，１１Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ），ＭＳ（－ＥＳＩ）計算値３４１．２１８５（Ｍ－１），実測値３４１．２２１７。
１－ペンチルチオ－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランの合成
１－ペンチルチオ－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランを、同様の手順で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０５（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｄ，２Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），２．４３～２．６２２（ｍ，２Ｈ），１．２６～１．４９（ｍ，６Ｈ），１．１６～３．６２（ｍ，１１Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ），ＭＳ（－ＥＳＩ）計算値３３７．５０２（Ｍ－１），実測値３３７．３２８。
１－プロピルスルフィニル－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランの合成
１－プロピルスルフィニル－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランを、同様の手順で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０３（ｄ，２Ｈ），６．６２（ｄ，２Ｈ），２．４５～２．６１（ｍ，２Ｈ），１．６５～１．７９（ｍ，４Ｈ），１．２７～１．４４（ｍ，５Ｈ），１．００～３．６２（ｍ，８Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ），ＭＳ（－ＥＳＩ）計算値３５３．２５７３（Ｍ－１），実測値３５３．２５８５。
１－プロピルスルホニル－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランの合成
１－プロピルスルホニル－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランを、同様の手順で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０２（ｄ，２Ｈ），６．６２（ｄ，２Ｈ），２．９６～３．０２（ｍ，２Ｈ），２．４３～２．６２（ｍ，２Ｈ），１．７９～１．８４（ｍ，２Ｈ），１．３３～１．４１（ｍ，４Ｈ），１．００～３．６２（ｍ，１１Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ），ＭＳ（－ＥＳＩ）計算値３６９．２５２２（Ｍ－１），実測値３６９．２５２７。
１－ヘキシルチオ－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランの合成
１－ヘキシルチオ－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランを、同様の手順で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０４（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｄ，２Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ），１．２０～１．４９（ｍ，８Ｈ），１．１６～３．６２（ｍ，１１Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ），ＭＳ（－ＥＳＩ）計算値３５１．５２９（Ｍ－１），実測値３５１．３４７。
１－ヘキシルスルフィニル－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランの合成
１－プロピルスルホニル－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランを、同様の手順で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０６（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｄ，２Ｈ），２．４７～２．６２（ｍ，２Ｈ），１．３０～３．６２（ｍ，１９Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ），ＭＳ（－ＥＳＩ）計算値３６８．２８０７（Ｍ），実測値３６７．２７３７ Ｍ－１）。
１－ヘキシルスルホニル－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランの合成
１－ヘキシルスルホニル－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランを、同様の手順で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０４（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｄ，２Ｈ），４．９３（ｂｓ，１Ｈ），２．９７～３．０１（ｍ，２Ｈ），１．３０～３．６３（ｍ，１８Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ），ＭＳ（－ＥＳＩ）計算値３８４．２７５６（Ｍ），実測値３８３．２６８７（Ｍ－１）。
１－（５－メチル－ヘキシル）チオ－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランの合成
１－（５－メチル－ヘキシル）チオ－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランを、同様の手順で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０５（ｄ，２ Ｈ），６．６１（ｄ，２Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ），１．１６～３．６２（ｍ，１７Ｈ），０．８８（ｄ，６Ｈ），ＭＳ（－ＥＳＩ）計算値３３３．３０１５（Ｍ），実測値３６５．２９４４（Ｍ－１）。
１－（５－メチル－ヘキシル）スルフィニル－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランの合成
１－（５－メチル－ヘキシル）スルフィニル－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランを、同様の手順で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０６（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｄ，２Ｈ），４．９４（ｂｓ，１Ｈ），２．５０～２．５９（ｍ，２Ｈ），１．１９～３．６２（ｍ，１７Ｈ），０．８８（ｄ，６Ｈ），ＭＳ（－ＥＳＩ）計算値３８２．２９６４（Ｍ），実測値３８１．２９００ Ｍ－１）。
１－（５－メチル－ヘキシル）スルホニル－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランの合成
１－（５－メチル－ヘキシル）スルホニル－１２－（４－ヒドロキシフェニル）－１，１２－ジカルバ－クロソ－ドデカボランを、同様の手順で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０３（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｄ，２Ｈ），５．００（ｂｓ，１Ｈ），２．９７～３．０２（ｍ，２Ｈ），１．１６～３．６３（ｍ，１７Ｈ），０．８８（ｄ，６Ｈ），ＭＳ（－ＥＳＩ）計算値３９８．２９１３（Ｍ），実測値３９７．２８５１Ｍ－１）。
Figure 2022510008000110
１－（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）へプタン－１－オールの合成
無水ジエチルエーテル（２５ｍｌ）中４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒド（０．６９ｇ，３．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキシルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中２Ｍ，１．９５ｍｌ，３．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、添加後にもう一時間攪拌し、０．１ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）を添加することによってクエンチングし、有機層を分離し、水層をジエチルエーテル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。複合有機層を、水、ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）によって精製して、黄色の固体を得た。０．８５ｇの純生成物。
１－（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）へプタン－１－オンの合成
クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ，０．９ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２５ｍｌ）中に懸濁させた。次いで、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中１－（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）へプタン－１－オール（０．８ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を、室温で一晩中攪拌した。ジエチルエーテル（２５ｍｌ）を加え、続いて、分子ふるいに掛け、次いで、１時間攪拌した。上清を移して、不溶解残渣を、乾燥エーテル（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。複合化有機相を、短いセライトのカラムに通し、続いて、蒸発させた。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）によって精製して、白色でワックス状の固体である純生成物０．６４ｇを得た。
（Ｓ）－１－（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）へプタン－１－オールの合成
ボラン－テトラヒドロフラン錯体（１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液，（０．００５ＭのＮ－イソプロピル－Ｎ－メチル－ｔｅｒｔ－ブチルアミン（ＮＥＶＩＢＡ）で安定化されている）、続いて、（Ｒ）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサザボロリジン［（２－ＭｅＣＢＳ］（１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ，トルエン中１．０Ｍ溶液）を、１０ｍＬの無水ＴＨＦに添加した。反応混合物を、室温で１５分間攪拌し、１０ｍＬの無水中の１－（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）へプタン－１－オン（０．２９ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、０℃で２時間の期間にわたってゆっくり添加した。反応混合物を室温で一晩中攪拌し、２．０ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）を少しずつ添加することによって注意深くクエンチングして、Ｈ２の発生を制御した。ジエチルエーテル（１５ｍＬ）を添加し、有機相を、塩水および飽和ＮａＨＣ０３で洗浄した。有機相をＭｇＳ０４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）によって精製して、白色でワックス状の固体を得た。収量０．２１ｇ。
（Ｓ）－４’－（１－ヒドロキシへプチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－オールの合成
（Ｓ）－１－（４’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）へプタン－１－オール（７２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（Ｎ－メチルピロリジノン，２ｍｌ）中１－ドデカンチオール（７５ｍｇ，８９μｌ，０．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（２９ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で一晩中加熱した。室温まで冷却し、酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）、水、および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）によって精製して、白色の固体である４２ｍｇの純生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４８～７．５５（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ）６．９３（ｄ，２Ｈ），４．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），１．３０～１．８１（ｍ，１１Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ），ＨＲＭＳ 計算値２８３．１７７０８（Ｍ－１），実測値２８３．１７１８４。
Figure 2022510008000111
４－（４－メトキシフェニル）シクロヘキサン－１－オンの合成
４－（４－ヒドロキシフェニル）シクロヘキサン－１－オン（２．４ｇ，１２．６２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．１６ｇ，１８．９１ｍｍｏｌ）およびアセトン（５０ｍｌ）中ヨードメタン（６ｍｌ，１８．９１ｍｍｏｌ）の反応混合物を加熱して、３時間還流させ、室温まで冷却し、濾過し、アセトン（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄する。複合アセトン濾過物を濃縮し、残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）によって精製して、２．５８ｇの純生成物である白色の固体を得た。
４－（４－メトキシフェニル）シクロヘキサン－１－カルバルデヒドの合成
無水ＴＨＦ９５０ｍｌ）中（メトキシメチル）トリホスホニウム塩化物（３．８ｇ，１１ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１１ｍｌ）を－７８℃で滴下して添加した。反応混合物を１時間攪拌し、４－（４－メトキシフェニル）シクロヘキサン－１－オン（２．０４ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。この反応混合物を、添加後に３０分間攪拌し、室温まで温め、一晩中攪拌した。２ＮのＨＣｌ（５０ｍｌ）を添加し、２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出し、複合有機層を水、ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）によって精製して、黄色の固体を得た。１．２５ｇの純生成物。
１－（４－（４－メトキシフェニル）シクロヘキシル）へプタン－１－オールの合成
無水ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中４－（４－メトキシフェニル）シクロヘキシル－１－カルバルデヒド（０．８６ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキシルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中２Ｍ，２．４６ｍｌ，４．５２ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下して添加した。反応混合物を、添加後にもう１時間攪拌し、０．１ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）を添加することによって冷却し、有機層を分離し、水層をジエチルエーテル（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。複合有機層を、水、ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）によって精製して、黄色の固体を得た。０．９９ｇの純生成物。
１－（４－（４－メトキシフェニル）シクロヘキシル）へプタン－１－オンの合成
クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ，０．９７ｇ，４．４２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２５ｍｌ）中に懸濁させた。次いで、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中１－（４－（４－メトキシフェニル）シクロヘキシル）へプタン－１－オール（０．８８ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を、室温で一晩中攪拌した。ジエチルエーテル（２５ｍｌ）を、続いて、モレキュラーシーブを添加し、次いで、１時間攪拌した。上清を移し、不溶解残渣を乾燥エーテル（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。複合化有機相を、短いセライトのカラムに通し、続いて、蒸発させた。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）によって精製して、白色でワックス状の固体である純生成物０．７２ｇを得た。
（Ｓ）－１－（４－（４－メトキシフェニル）シクロヘキシル）へプタン－１－オールの合成
ボラン－テトラヒドロフラン錯体（２１．５ｍＬ，２１．５ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液，０．００５ＭのＮ－イソプロピル－Ｎ－メチル－ｔｅｒｔ－ブチルアミン（ＮＥＶＩＢＡ）で安定化されている）を、続いて、（Ｒ）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサザボロリジン［（２－ＭｅＣＢＳ］（２．１５ｍＬ，２．１５ｍｍｏｌ，トルエン中１．０Ｍ溶液）を、２０ｍＬの無水ＴＨＦに添加した。反応混合物を、室温で１５分間攪拌し、１５ｍＬの無水ＴＨＦ中１－（４ー（４ーメトキシフェニル）シクロヘキシル）へプタン－１－オン（０．６５ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を、０℃で２時間の期間にわたってゆっくり添加した。反応混合物を室温で一晩中攪拌し、２．０ＭのＨＣｌ（２５ｍＬ）を少しずつ添加することによって注意深くクエンチングして、Ｈ２の発生を制御した。ジエチルエーテル（２５ｍＬ）を加え、有機相を塩水および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を、ＭｇＳ０４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）によって精製して、白色でワックス状の固体を得た。収量０．５０ｇ。
（Ｓ）－４－（４－（１－ヒドロキシへプチル）シクロヘキシル）フェノールの合成
（Ｓ）－１－（４－（４－メトキシフェニル）シクロヘキシル）へプタン－１－オール（０．２５ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（Ｎ－メチルピロリジノン，５ｍｌ）中１－ドデカンチオール（０．２６ｇ，０．３ｍｌ，１．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（１００ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で一晩中加熱した。室温まで冷却し、酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）、水、および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）によって精製して、白色の固体である９６ｍｇの純生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１０（ｄ，２Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，３Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３１～１．５６（ｍ，１８Ｈ），０．９１（ｔ，３Ｈ），ＨＲＭＳ 計算値２８９．２１６２１（Ｍ－１），実測値２８９．２１９０２
Figure 2022510008000112
メチル（１Ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）－５－（４－メトキシフェニル）アダマンタン－２－カルボン酸の合成
（１Ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）－５－（４－メトキシフェニル）アダマンタン－２－カルボン酸（０．５９ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍｌ）中濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍｌ）の混合物を、加熱して、一晩中還流させた。室温まで冷却し、メタノールを蒸発させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル（３ｘ２ｍｌ）で抽出した。複合有機相を、水および潜水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、オフホワイトの固体を得た。０．６２ｇの粗生成物。さらなる精製なしに次の反応で直接使用した。
（（１Ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）－５－（４－メトキシフェニル）アダマンタン－２－イル）メタノールの合成
メチル（１Ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）－５－（４－メトキシフェニル）アダマンタン－２－カルボン酸塩（最終反応からの粗生成物０．６２ｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を、無水ジエチルエーテル（５０ｍｌ）に溶解し、０℃で２時間ＬＡＨ（１６０ｍｇ，４．２１ｍｍｏｌ）で処理した。２ＮのＮａＯＨを、白色析出物が形成されるまで、滴下して添加し、濾過し、ジエチルエーテル（３ｘ３０ｍｌ）で洗浄した。複合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）によって精製して、４９８ｍｇの純生成物である白色の固体を得た。
（１Ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）－５－（４－メトキシフェニル）アダマンタン－２－カルバルデヒドの合成
（（１Ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）－５－（４－メトキシフェニル）アダマンタン－２－イル）メタノール（０．４６ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（０．１４ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の混合物に、無水ＤＣＭ中ＮａＯＡｃ（１４３ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ，０．３７ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。濾過し、濾過物を、１ＮのＨＣｌ、水、ＮａＨＣＯ３、および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）によって精製して、白色の固体である２９０ｍｇの純生成物を得た。
１－（（１Ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）－５－（４－メトキシフェニル）アダマンタン－２－イル）へプタン－１－オールの合成
無水ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中（１Ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）－５－（４－メトキシフェニル）アダマンタン－２－カルバルデヒド（０．２６ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキシルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中２Ｍ，０．６ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下して添加した。反応混合物を、添加後にもう１時間攪拌し、０．１ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）を添加することによってクエンチングし、有機層を分離し、水層をジエチルエーテル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。複合有機層を、水、ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）によって精製して、黄色の固体を得た。２８７ｍｇの純生成物。
１－（（１Ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）－５－（４－トキシフェニル）アダマンタン－２－イル）へプタン－１－オンの合成
クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ，０．２５ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２５ｍｌ）中に懸濁させた。次いで、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中１－（（１Ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）－５－（４－メトキシフェニル）アダマンタン－２－イル）へプタン－１－オール（０．２７ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を、室温で一晩中攪拌した。ジエチルエーテル（２５ｍｌ）を、続いて、モレキュラーシーブを添加し、次いで、１時間攪拌した。上清を移して、不溶解残渣を、乾燥エーテル（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。複合化有機相を、短いセライトのカラムに通し、続いて、蒸発させた。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）によって精製して、白色でワックス状の固体である純生成物２３５ｍｇを得た。
（１Ｓ）－１－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）－５－（４－メトキシフェニル）アダマンタン－２－イル）へプタン－１－オールの合成
ボラン－テトラヒドロフラン錯体（５．９ｍＬ，２１．５ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液，０．００５ＭのＮ－イソプロピル－Ｎ－メチル－ｔｅｒｔ－ブチルアミン（ＮＥＶＩＢＡ）で安定化されている）を、続いて、（Ｒ）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサザボロリジン［（２－ＭｅＣＢＳ］（０．５９ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ，トルエン中１．０Ｍ溶液）を、２０ｍＬの無水ＴＨＦに添加した。反応混合物を、室温で１５分間攪拌し、１０ｍＬの無水ＴＨＦ中１－（（１Ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）－５－（４－メトキシフェニル）アダマンタン－２－イル）へプタン－１－オン（０．２１ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を、０℃で２時間の期間にわたってゆっくり添加した。反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、２．０ＭのＨＣｌ（２５ｍＬ）を少しずつ添加することによって注意深くクエンチングして、Ｈ２の発生を制御した。ジエチルエーテル（２５ｍＬ）を添加し、有機相を、塩水および飽和ＮａＨＣ０３で洗浄した。有機相をＭｇＳ０４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）によって精製して、白色でワックス状の固体を得た。収量１５８ｍｇ。
４－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシへプチル）アダマンタン－１－イル）フェニルの合成
（１Ｓ）－１－（（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）－５－（４－メトキシフェニル）アダマンタン－２－イル）へプタン－１－オール
（１３２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＭＰ（Ｎ－メチルピロリジノン，５ｍｌ）１－ドデカンチオール（０．２１ｇ，０．２４ｍｌ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（６７．２ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を脱ガスし、次いで、１３０℃で一晩中加熱した。室温まで冷却し、酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）、水、および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）によって精製して、白色の固体である６２ｍｇの純生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｄ，２Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．５５～１．８５（ｍ，２４Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ），ＨＲＭＳ 計算値３４１．２３１９（Ｍ－１），実測値３１５．２３７２。
Figure 2022510008000113
メチル４－ブロモビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸の合成
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中臭素（３．３ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（６０ｍｌ）中４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸（３．０ｇ，１３．９０ｍｍｏｌ）および酸化水銀（５．１２ｇ）の不均質な還流混合物中に、１０分間にわたって滴下して添加し、加熱を３．５時間継続する。反応混合物を、室温で放冷した後、それを濾過し、得られた淡いオレンジ色の濾過物をＭｇＳＯ４で処理し、再び濾過した。揮発物質を除去し、残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）によって精製して、白色でワックス状の固体である純生成物１．９３ｇを得た。
メチル４－フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸の合成
メチル４－ブロモビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸（１．９０ｇ，７．７ｍｍｏｌ）のベンゼン（３０ｍｌ）溶液を、冷却された（約－１２℃）ベンゼン（１００ｍｌ）および塩化アルミニウム（５．０ｇ，３５ｍｍｏｌ）の混合物に１５分間にわたって滴下して添加した。不均質な混合物を、冷却浴を３℃まで次第に温めながら１時間攪拌し、次いで、室温で一晩中攪拌した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）によって精製して、白色の固体である１．６ｇの純生成物を得た。
（４－フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メタノールの合成
メチル４－フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸（０．５１ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を、無水ジエチルエーテル（２５ｍｌ）中に溶解させ、０℃で２時間ＬＡＨ（１５９ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）で処理した。２ＮのＮａＯＨを、白色の析出物が形成されるまで滴下して添加し、濾過し、ジエチルエーテル（３ｘ３０ｍｌ）で洗浄した。複合有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）によって精製して、白色の固体である０．４５ｇの純生成物を得た。
４－フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルバルデヒドの合成
Ｔｏ ａ ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ（４－フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メタノール（０．４３ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１６６ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）、水ＤＣＭ中ＮａＯＡｃ（１６３ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ，０．４３ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。濾過し、濾過物を、１ＮのＨＣｌ、水、ＮａＨＣＯ３、および塩水で洗浄し、ａｎｄ ｂｒｉｎｅ，ｄｒｉｅｄ ｏｖｅｒ Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）によって精製して、白色の固体である４０５ｍｇの純生成物を得た。
１－（４－フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）へプタン－１－オールの合成
無水ジエチルエーテル（２５ｍｌ）中４－フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルバルデヒド（０．４ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキシルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中２Ｍ，０２．０ｍｌ，４．０ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下して添加した。反応混合物を、添加後にもう１時間攪拌し、０．１ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）を添加することによってクエンチングし、有機層を分離し、水層をジエチルエーテル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。複合有機層を、水、ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）によって精製して、黄色の固体を得た。０．４８ｇの純生成物。
１－（４－（４－ブロモフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）へプタン－１－オールの合成
１－（４－フェニルビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）へプタン－１－オール（０．２８，０．９４ｍｍｏｌ）、クロロホルム（２５ｍｌ）中酢酸銀（０．２４，１．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロホルム（１０ｍｌ）中臭素（０．１６ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、０°で滴下して添加し、かつ３時間攪拌し、次いで、室温まで温めた。ＮａＨＣＯ３、水、および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）によって精製して、黄色の固体を得た。０．２８ｇの純生成物。
１－（４－（４－ブロモフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）へプタン－１－オンの合成
クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ，０．２７ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２５ｍｌ）中に懸濁させた。次いで、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中１－（４－（４－ブロモフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）へプタン－１－オール（０．１６ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を、室温で一晩中攪拌した。ジエチルエーテル（２５ｍｌ）を、続いて、モレキュラーシーブを添加し、次いで、１時間攪拌した。上清を移して、不溶解残渣を、乾燥エーテル（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。複合有機相を、短いセライトのカラムに通し、続いて、蒸発させた。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）によって精製して、白色でワックス状の固体である純生成物１３５ｍｇを得た。
（Ｓ）－１－（４－（４－ブロモフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）へプタン－１－オールの合成
ボラン－テトラヒドロフラン錯体（３．２ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液，０．００５ＭのＮ－イソプロピル－Ｎ－メチル－ｔｅｒｔ－ブチルアミン（ＮＥＶＩＢＡ）で安定化されている）を、続いて、（Ｒ）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサザボロリジン［（２－ＭｅＣＢＳ］（０．３２ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ，トルエン中１．０Ｍ溶液）を、２０ｍＬの無水ＴＨＦに添加した。反応混合物を、室温で１５分間攪拌し、１０ｍＬの無水ＴＨＦ中１－（４－（４－ブロモフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）へプタン－１－オン（０．１２ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を、０℃で２時間の期間にわたってゆっくり添加した。反応混合物を室温で一晩中攪拌し、２．０ＭのＨＣｌ（２５ｍＬ）を少しずつ添加することによって注意深くクエンチングして、Ｈ２の発生を制御した。ジエチルエーテル（２５ｍＬ）を加え、有機相を塩水および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を、ＭｇＳ０４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）によって精製して、白色でワックス状の固体を得た。収量９８ｍｇ。
（Ｓ）－４－（４－（１－ヒドロキシへプチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）フェニルの合成
（Ｓ）－１－（４－（４－ブロモフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）へプタン－１－オール（７２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒドオキシム（３０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３６．２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍｌ）中ＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８ｍｇ）の混合物を、Ａｒで１５分間脱ガスした。次いで、混合物を、８０℃で１８時間加熱した。次いで、混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）、水、および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、（ＲｅｄｉＳｅｐＲｆカラム）によって精製して、白色の固体９８ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｄ，２Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ），３．２２（ｄ，１Ｈ），１．８１（ｔ，６Ｈ），１．２８～１．６１（ｍ，１８Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ），ＨＲＭＳ 計算値３１５．２３１８６（Ｍ－１），実測値３１５．２３６７６
第２のライブラリにおける種々の例示としての化合物の選択性および効力が、ＥＲαおよびＥＲβ細胞ベースレポーターアッセイにおける生体外試験により達成された。得られた結果が、下記の表８に含まれる。
Figure 2022510008000114
実施例２３線維化状態の治療のための例示としてのカルボランの評価
化合物２５（下記に示す）の生体内での有効性を、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ、線維化状態）のＳＴＡＭモデルにおいて評価した。
Figure 2022510008000115
材料及び方法
化合物２５を、上記のように調製した。投与溶液を調製するために、化合物２５を、重量計測し、ビヒクル（５％ＤＭＳＯ，５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０，水）中に懸濁させた。化合物２５を、１０ｍＬ／ｋｇの容積で経口投与した。化合物２５を、１０および１００ｍｇ／ｋｇの２つの用量レベルで、１日に１回投与した。
病原体フリーで妊娠１４日目のＣ５７ＢＵ６マウスを、本研究で使用するために入手した。本研究で使用するすべての動物は、業界標準に従って収容および世話がなされた。ＮＡＳＨは、生後２日のストレプトゾトシン（ＳＴＺ，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，米国）２００μｇの１回の皮下注射による雄性マウス、および４週齢（２８日）後に高脂肪食（ＨＦＤ，５７ｋｃａｌ％の脂質，カタログ番号ＨＦＤ３２，ＣＬＥＡ Ｊａｐａｎ Ｉｎｃ．，日本）を自由に摂食した雄性マウスにおいて確立された。ＮＡＳＨマウスは、体重に基づいて、処置開始の前日に、５週齢（３５±２日）の８匹のマウスの３つのグループにランダム化された。ＳＴＺプライミングなしの同胞子制御マウス（ｎ＝８）が、制御目的で設定された。個々の体重が、処置期間中毎日測定された。マウスの生存、臨床徴候、および行動もまた、モニターされた。
血漿生化学測定血漿生化学を評価するために、非空腹時血液が抗凝固剤（Ｎｏｖｏ－Ｈｅｐａｒｉｎ，Ｍｏｃｈｉｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．，日本）を用いてポリプロピレン製チューブ内に収集され、４℃で１５分間１，０００ｘｇで遠心分離された。上清が収集され、使用するまで－８０℃で保管された。血漿のＡＬＴレベルが、ＦＵＪＩ ＤＲＩ－ＣＨＥＭ ７０００（Ｆｕｊｉｆｉｌｍ，日本）により測定された。
肝臓生化学測定肝臓全脂質抽出が、Ｆｏｌｃｈ法（Ｆｏｌｃｈ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９５７；２２６：４９７）により得られた。肝臓試料は、クロロホルム－メタノール（２：１，ｖ／ｖ）中で均質化され、室温で一晩中インキュベートされた。Ａｆｔｅｒ ｗａｓｈｉｎｇ ｗｉｔｈ クロロホルム－メタノール－水（８：４：３，ｖ／ｖ／ｖ）で洗浄した後、抽出物を乾燥させ、イソプロパノール中に溶解させた。肝臓中トリグリセリド量が、トリグリセライドＥ－テスト（Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．，日本）によって測定された。
組織学的解析ＨＥ染色のために、Ｂｏｕｉｎ溶液中に前固定された肝臓組織のパラフィンブロックから切片が切断されて、Ｌｉｌｌｉｅ－Ｍａｙｅｒ’ｓ Ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ（Ｍｕｔｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，日本）およびエオシン溶液（Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）で染色された、ＮＡＦＬＤ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｃｏｒｅ（ＮＡＳ）が、Ｋｌｅｉｎｅｒ基準（Ｋｌｅｉｎｅｒ ＤＥ．ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００５；４１：１３１３）に従って計算された。コラーゲン析出を視覚化するために、Ｂｏｕｉｎの固定化肝臓切片がピクロシリウスレッド溶液（Ｗａｌｄｅｃｋ，ドイツ）を使用して染色された。線維化領域の定量的分析のために、シリウスレッド染色切片の明視野画像が、２００倍の拡大率でデジタルカメラ（ＤＦＣ２９５；Ｌｅｉｃａ，ドイツ）を使用して中心静脈のまわりで捕捉され、５つのフィールド／切片におけるポジティブ領域が、ＩｍａｇｅＪソフトウェア（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，米国）を使用して、測定された。
試料収集．血漿試料のために、非固定血液が、抗凝固剤（Ｎｏｖｏ－Ｈｅｐａｒｉｎ）でポリプロピレン製チューブ内に収集され、４℃で１５分間１，０００ｘｇで遠心分離された。上清が収集され、生化学（２０μＬ）および運搬（残り）のために－８０℃で保管された。
肝臓試料のために、外側左葉が収集され、６つに切断された。外側左葉の２つの部分、内側左葉および右葉、ならびに尾状葉が、液体窒素で迅速に凍結され、運搬のために－８０℃で保管された。外側左葉の他の２つの部分は、Ｂｏｕｉｎ溶液内に固定され、次いで、パラフィン内に埋め込まれた。パラフィンブロックは、組織学のために室温で保管された。外側左葉の残りの部分は、Ｏ．Ｃ．Ｔ．化合物内に埋め込まれ、液体窒素で迅速に冷凍された。Ｏ．Ｃ．Ｔ．ブロックは、－８０℃で保管された。右葉は液体窒素で迅速に冷凍され、肝臓生化学のために－８０℃で保管された。
統計試験．統計分析を、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ Ｔｅｓｔ ｏｎ ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．，米国）を使用して実行した。Ｐ値＜０．０５は、統計学的に有意であると考えられる。ｏｎｅ－ｔａｉｌｅｄ ｔ－ｔｅｓｔ ｒｅｔｕｒｎｅｄ Ｐ ｖａｌｕｅ＜０．１である場合、ある傾向（ｔｒｅｎｄ）または傾向（ｔｅｎｄｅｎｃｙ）が推定された。得られた結果は、平均±ＳＤと表された。
実験設計および処置
スタディーグループマウスの集団を、４つのスタディーグループに分割した。
グループ１：普通。８匹の普通のマウスが、犠牲になるまで何らの処置もされないままにされた。
グループ２：ビヒクル。８匹のＮＡＳＨマウスが、５～１２週齢で１日に１回１０ｍＬ／ｋｇの体積でビヒクル（５％ＤＭＳＯ、５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、水）を経口投与された。
グループ３：化合物高。８匹のＮＡＳＨマウスが、５～１２週齢で１日に１回１００ｍＬ／ｋｇの用量で化合物２５を補充されたビヒクルを経口投与された。
グループ４：化合物低。８匹のＮＡＳＨマウスが、５～１２週齢で１日に１回１０ｍＬ／ｋｇの用量で化合物２５を補充されたビヒクルを経口投与された。
下記の表に、処置スケジュールをまとめた。
Figure 2022510008000116
動物モニタリングおよび犠牲。生存能、臨床徴候および行動を、毎日モニタリングした。体重は、処置前に記録した。マウスは、毒性、瀕死および死亡率の臨床徴候について、各投与約６０分後に観察された。動物は、イソフルラン麻酔（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）されて直接的心臓穿刺による失血で１２週齢で犠牲となった。
結果
体重および全身状態図１は、処置期間の過程にわたって４つのスタディーグループにおいて観察された平均体重変化を示す。すべてのグループにおける平均体重が、処置期間中、次第に増加した。ビヒクルグループの平均体重は、０日目から４９日目まで普通グループのそれより著しく低かった。ビヒクルグループと化合物処置グループとの間には、処置期間中いずれの日においても平均体重において著しい差はなかった。
処置期間中、４９日目に達する前に死が認められたマウスは、次のようであった：ビヒクルグループにおいて、８匹のマウスのうち３匹の死が認められた。化合物高グループおよび化合物低グループにおいては、８匹のマウスのうち２匹の死が認められた。
犠牲の日の体重および肝臓重量。図２Ａは、犠牲の日の動物の体重を示すプロットである。ビヒクルグループは、普通グループに比べて、犠牲の日の平均体重において著しい減少を示した。ビヒクルグループと化合物処置グループとの間には、犠牲の日の平均体重において著しい差はなかった。
図２Ｂは、犠牲の日の動物の肝臓の重量を示すプロットである。ビヒクルグループは、普通グループと比べて、平均肝臓重量において著しい増加を示した。ビヒクルグループと化合物処置グループとの間には、平均肝臓重量において著しい差はなかった。
図２Ｃは、犠牲の日の動物の肝臓重量対体重比を示すプロットである。ビヒクルグループは、普通グループと比べて、平均肝臓重量対平均体重比において著しい増加を示した。化合物（高い）グループにおける平均肝臓重量対平均体重比は、ビヒクルグループと比べて、増加する傾向にあった。ビヒクルグループと化合物低処置グループとの間には、平均肝臓重量対平均体重比において著しい差はなかった。
これらのスタディーの結果を、下記の表にまとめた。
Figure 2022510008000117
生化学。図３Ａは、犠牲の日の血漿アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルを示すプロットである。ビヒクルグループは、普通グループと比べて、血漿ＡＬＴレベルにおいて著しい増加を示した。化合物高グループおよび化合物低グループは、ビークルグループと比べて、血漿ＡＬＴレベルにおいて著しい減少を示した。
図３Ｂは、犠牲の日の肝臓トリグリセリドレベル（ｍｇ／ｇ（肝臓））を示すプロットである。ビヒクルグループは、普通グループと比べて、肝臓トリグリセリドレベル量において著しい増加を示した。化合物高グループおよび化合物低グループは、ビークルグループと比べて、肝臓トリグリセリドにおいて著しい減少を示した。
これらの結果を、下記の表にまとめた。
Figure 2022510008000118
組織学的解析肝臓切片がＨＥ染色され、上記に記載のように画像化される。脂肪肝、小葉炎症、および肝細胞風船様変性が評価されて、ＮＡＦＬＤ活性スコアが計算される。ＮＡＳ構成要素の定義は、下記の表に含まれる。
Figure 2022510008000119
ビヒクルグループの肝臓切片においては、普通グループと比べて、小滴性および大滴性脂肪沈着、肝細胞風船様変性および炎症性細胞浸潤が示された。ビヒクルグループは、普通グループと比べて、ＮＡＳレベルにおいて著しい増加を示した。化合物高グループおよび化合物低グループにおけるＮＡＳは、ビヒクルグループと比べて、低い傾向にあった。
図４は、犠牲の日の非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）活性スコアを示すプロットである。図５Ａは、犠牲の日の脂肪肝スコアを示すプロットである。図５Ｂは、犠牲の日の炎症スコアを示すプロットである。図５Ｃは、犠牲の日の風船化スコアを示すプロットである。これらのスタディーの結果を、下記の表にまとめた。
Figure 2022510008000120
シリウスレッド染色および線維化領域．肝臓切片は、図示のようにシリウスレッドで染色され、ポジティブ領域は、上記に記載のように決定される。ビヒクルグループからの肝臓切片においては、普通グループと比べて、肝臓小葉の中心周囲領域で増加したコラーゲン沈着が示された。ビヒクルグループにおいては、普通グループと比べて、線維化領域（シリウスレッドポジティブ領域）の著しい増加が示された。化合物高グループにおいては、ビヒクルグループと比べて、線維化領域の著しい減少が示された。
図６は、犠牲の日の線維化領域（シリウスレッドポジティブ領域（％））を示すプロットである。これらのスタディーの結果を、下記の表にまとめた。
Figure 2022510008000121
要約および結論
化合物２５の処置は、ビヒクルグループと比べて、血漿ＡＬＴレベルおよび肝臓トリグリセリド量において著しい減少が示された。化合物２５での処置は、ビヒクルグループと比べて、ＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）が減少する傾向が示された。高い容量の化合物２５での処理は、用量に依存して、ビヒクルグループと比べて、線維化領域の著しい減少が示された。
結論として、化合物２５は、このＮＡＳＨモデルにおいて、肝保護的潜在力、抗脂肪肝および抗線維化効果が示された。
他に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術的および科学的用語は、開示された発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で引用されている刊行物及びそれらが引用されている資料は、参照により具体的に組み込まれている。
当業者は、日常的な実験のみを使用して、本明細書に記載の本発明の具体的な実施形態に対する多くの等価物について、理解するか、または確認することができるであろう。かかる等価物は、以下の特許請求の範囲によって包含されるものである。

Claims (110)

  1. 細胞または組織の線維化を低減する方法であって、前記細胞または組織を、前記線維化を低下または防止するための有効量のカルボランまたはカルボラン類似体と接触させることを含む、方法。
  2. 線維化状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に、前記対象における前記線維化状態を低下または防止するための有効量のカルボランまたはカルボラン類似体を投与することを含む、方法。
  3. 前記カルボランまたはカルボラン類似体が、式Ｉで定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
    Figure 2022510008000122
     式中、
    Ｒ１は、アルキル基、アルケニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、モノまたはジ－アルキルカルバモイル置換アルキル基、アルカノイル基、アリール基、およびアラルキル基からなる群から選択される１つ以上の置換基を有してもよいジカルバ－クロソ－ドデカボラニルを表し、それらの各々は置換または非置換であり得、
    Ｒ２は、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、またはヒドロキシル基を表し、
    Ｘは、単結合、または以下の式で表される基からなる群から選択される連結基を表し、
    Figure 2022510008000123
     式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、およびＹ７は独立して、酸素原子または－Ｎ（Ｒ３）－を表し、ここで、Ｒ３は水素原子またはアルキル基を表し；Ｙ８は酸素原子、－Ｎ（Ｒ４）－（ここで、Ｒ４は、水素原子またはアルキル基を表す）、－ＣＯ－、－ＣＨ２－、または－Ｃ（＝ＣＨ２）－を表し；Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立して、フェニル基における水素または１つ以上の置換基を表し；Ｒ８は、置換され得るアルキル基またはアリール基を表し；Ｒ９はアルキル基を表し；およびＲ１０は置換または非置換アリール基を表す、
    請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記カルボランまたはカルボラン類似体が、式ＩＩで定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
    Figure 2022510008000124
     式中、
    Ｑは、置換または非置換ジカルバ－クロソ－ドデカボランクラスターであり、
    Figure 2022510008000125
     およびＲ１はパラ配置でＱに結合し、
    Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、
    Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシル、またはＮＲ３Ｒ４であり、
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３およびＲ４は独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシルから選択される、
    請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記カルボランまたはカルボラン類似体が、式ＩＩＩで定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
    Figure 2022510008000126
     式中、
    ●は、炭素原子であり、
    ○は、Ｂ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、または、Ｂ－ＮＨ２であり、
    Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、
    Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシル、またはＮＲ３Ｒ４であり、
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３およびＲ４は独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシルから選択される、
    請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記カルボランまたはカルボラン類似体が、式ＩＶで定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
    Figure 2022510008000127
     式中、
    ●は、炭素原子であり、
    ○は、Ｂ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、または、Ｂ－ＮＨ２であり、
    Ｙへの点線は、原子価が許容する場合、結合が単結合または二重結合であり得ることを示し、
    Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、
    Ｙは、Ｏ、ＯＲ２’、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、
    Ｒ５は、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ１９アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ１９アルキルヘテロシクロアルキル、またはＮＲ３Ｒ４であり、
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ２’は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３およびＲ４は独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシルから選択される、
    請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記カルボランまたはカルボラン類似体が、式ＶＩＩで定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
    Figure 2022510008000128
     式中、
    Ｑは置換または非置換ジカルバ－クロソ－ドデカボランクラスターであり、
    Figure 2022510008000129
     およびＲ７はパラ配置でＱに結合し、
    Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、
    Ｒ７は、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１４アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１４アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１４アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１４アシル、またはＮＲ３Ｒ４であり、
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシル、またはＮＲ３Ｒ４であり、あるいは、原子価が許容する場合、Ｒ８およびＲ９、Ｒ９およびＲ１０、Ｒ１０およびＲ１１、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合する原子と共に、１～３つのヘテロ原子を任意選択的に含む３～１０員環の置換もしくは非置換環状部分を形成し、
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３およびＲ４は独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシルから選択される、
    請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記カルボランまたはカルボラン類似体が、式ＩＸで定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
    Figure 2022510008000130
     式中、
    Ｑは置換または非置換ジカルバ－クロソ－ドデカボランクラスターであり、
    Figure 2022510008000131
     およびＲ１３はパラ配置でＱに結合し、
    Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、
    Ｒ１３は、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１９アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキニル、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシルであり、
    Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１８アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１８アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１８アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１８アリール、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ１８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシル、またはＮＲ３Ｒ４であり、あるいは、原子価が許容する場合、Ｒ１４およびＲ１５、Ｒ１４およびＲ１６、またはＲ１５およびＲ１６は、３～１０員環の置換もしくは非置換環状部分に対して結合する原子と共に、１～３ヘテロ原子を任意選択的に含み、
    Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうちの少なくとも２つが、水素、ハロゲン、またはヒドロキシルではないという条件であり、
    ＸがＯＨであり、かつＲ１３がＣ５アルキルである場合に、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６がＨ、メチル、およびメチルでないという条件である、
    請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記カルボランまたはカルボラン類似体が、式ＸＩで定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
    Figure 2022510008000132
     式中、
    Ｑは、置換または非置換ジカルバ－クロソ－ドデカボランクラスターであり、
    Ｄは、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ－、または－Ｏ－であり、
    Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、
    Ｒ６は、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである、
    請求項１または２に記載の方法。
  10. 前記カルボランまたはカルボラン類似体が、式ＸＩＩで定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
    Figure 2022510008000133
     式中、
    Ｑは、置換または非置換ジカルバ－クロソ－ドデカボランクラスターであり、ＡおよびＲ１は、パラ配置でＱに結合し、
    Ａは、置換または非置換ヘテロアリール環であり、
    Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシル、Ｃ１～Ｃ２０アシル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３、－Ｓ（Ｏ２）－Ｒ３、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキル、またはＮＲ３Ｒ４であり、
    Ｒ３およびＲ４は独立して、置換または非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換または非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、および置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される、
    請求項１または２に記載の方法。
  11. 前記カルボランまたはカルボラン類似体が、式ＸＩＩＡで定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
    Figure 2022510008000134
     式中、
    ●は、炭素原子であり、
    ○は、Ｂ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、または、Ｂ－ＮＨ２であり、
    Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、
    Ｚは、Ｚのうちの少なくとも１つがＮであることを条件として、各出現ごとに個別に、ＮまたはＣＨであり、
    Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシル、Ｃ１～Ｃ２０アシル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３、－Ｓ（Ｏ２）－Ｒ３、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキル、またはＮＲ３Ｒ４であり、
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３およびＲ４は独立して、置換または非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換または非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、および置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される、
    請求項１０に記載の方法。
  12. 前記カルボランまたはカルボラン類似体が、以下の式のうちの１つで定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
    Figure 2022510008000135
     式中、
    ●は、炭素原子であり、
    ○は、Ｂ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、または、Ｂ－ＮＨ２であり、
    Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、
    Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシル、Ｃ１～Ｃ２０アシル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３、－Ｓ（Ｏ２）－Ｒ３、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキル、またはＮＲ３Ｒ４であり、
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３およびＲ４は独立して、置換または非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換または非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、および置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される、
    請求項１１に記載の方法。
  13. 前記カルボランまたはカルボラン類似体が、式ＸＩＩＢ～ＸＩＩＦのうちの１つで定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
    Figure 2022510008000136
     式中、
    ●は、炭素原子であり、
    ○は、Ｂ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、または、Ｂ－ＮＨ２であり、
    Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシル、Ｃ１～Ｃ２０アシル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３、－Ｓ（Ｏ２）－Ｒ３、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキル、またはＮＲ３Ｒ４であり、
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３およびＲ４は独立して、置換または非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換または非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、および置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される、
    請求項１１に記載の方法。
  14. 前記カルボランまたはカルボラン類似体が、以下の式のうちの１つで定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
    Figure 2022510008000137
     式中、
    ●は、炭素原子であり、
    ○は、Ｂ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、またはＢ－ＮＨ２であり、
    Ｙへの点線は、原子価が許容する場合、結合が単結合または二重結合であり得ることを示し、
    Ａは、置換または非置換ヘテロアリール環であり、
    Ｙは、存在する場合、Ｏ、ハロゲン、ＯＲ２’、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、
    Ｒ６は、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１９アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ１９アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ１９アルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキル、またはＮＲ３Ｒ４であり、
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ２’は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３およびＲ４は独立して、置換または非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換または非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、および置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される、
    請求項１または２に記載の化合物。
  15. Ａは、５員置換または非置換ヘテロアリール環、例えば、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３－トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、または１，３，４－オキサジアゾリル環である、請求項１４に記載の方法。
  16. Ａは、６員置換または非置換ヘテロアリール環、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、またはピリダジニル環である、請求項１４に記載の方法。
  17. 前記カルボランまたはカルボラン類似体が、式ＸＩＶで定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
    Figure 2022510008000138
     式中、
    Ａは、置換もしくは非置換アリール環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環であり、
    Ｑは、以下のうちの１つから選択されるスペーサ基であり、
    Figure 2022510008000139
     ここで、ｍおよびｎは各々個別に、０、１、２、または３であり、
    Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシル、Ｃ１～Ｃ２０アシル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、またはＮＲ３Ｒ４であり、
    Ｒ３およびＲ４は独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、または置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキルから選択される、
    請求項１または２に記載の方法。
  18. Ａは、５員置換または非置換ヘテロアリール環、例えば、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３－トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、または１，３，４－オキサジアゾリル環である、請求項１７に記載の方法。
  19. Ａは、６員置換または非置換ヘテロアリール環、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、またはピリダジニル環である、請求項１７に記載の方法。
  20. Ａは
    Figure 2022510008000140
     であり、ＸはＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、Ｒ２はＨ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである、請求項１７に記載の方法。
  21. Ａは
    Figure 2022510008000141
     であり、ＸはＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、Ｒ２はＨ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである、請求項１７に記載の方法。
  22. Ｒ１は、以下のうちの１つであり、
    Figure 2022510008000142
     式中、
    Ｙへの点線は、原子価が許容する場合、結合が単結合または二重結合であり得ることを示し、
    Ｙは、存在する場合、Ｏ、ハロゲン、ＯＲ２’、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、
    Ｒ６は、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１９アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキルヘテロアリール、および置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ１９アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ１９アルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキル、またはＮＲ３Ｒ４であり、
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ２’は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３およびＲ４は独立して、置換または非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換または非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、および置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される、請求項１７～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 前記カルボランまたはカルボラン類似体が、ＥＲβアゴニストを含む、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記化合物が、エストロゲン受容体β（ＥＲβ）において、８００ｎＭ以下のＥＣ５０、例えば、６ｎＭ以下のＥＣ５０を有する、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 前記化合物が、８以上のＥＲβアゴニスト対ＥＲαアゴニスト比、例えば、４００以上のＥＲβアゴニスト対ＥＲαアゴニスト比を有する、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. 前記線維化状態を治療することが、組織線維化の形成もしくは堆積のうちの１つ以上を低減もしくは抑制すること、または、線維化病変の大きさ、細胞性、組成、細胞もしくはコラーゲン含有率を低減することを含む、請求項２～２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記線維化状態が、肺の線維化状態、肝臓の線維化状態、心臓または脈管構造の線維化状態、腎臓の線維化状態、皮膚の線維化状態、消化管の線維化状態、骨髄または造血組織の線維化状態、神経系の線維化状態、またはこれらの組み合わせである、請求項２～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記線維化状態が、感染性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、結合組織疾患、悪性障害もしくはクローン増殖性障害、毒素、環境危険物質、たばこ喫煙、創傷、または外科的切開、化学療法もしくは放射線から選択される医学的処置に対して二次的である、請求項２～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記線維化状態が、前記肺の線維化状態である、請求項２～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記肺の前記線維化状態が、肺線維化、特発性肺線維化（ＩＰＦ）、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、間質性肺疾患、特発性線維化性肺胞炎（ＣＦＡ）、気管支拡張症のうちの１つ以上から選択される、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記線維化状態が、前記肝臓の線維化状態である、請求項２～２８のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記肝臓の前記線維化状態が、脂肪肝疾患、脂肪症、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、肝硬変、アルコール誘導肝線維化、胆管損傷、胆管線維化、肝炎感染症に関連する肝線維化、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、または進行性塊状線維症から選択される、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記肝臓の前記線維化状態が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）から選択される、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記線維化状態が、前記心臓または脈管構造の線維化状態である、請求項２～２８のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記心臓または脈管構造の前記線維化状態が、心筋線維化である、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記線維化状態が、前記腎臓の線維化状態である、請求項２～２８のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記腎臓の前記線維化状態が、慢性腎臓線維化、傷害／線維化に関連する腎症、糖尿病性腎症、狼瘡、腎臓の強皮症、糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症ヒト慢性腎臓病（ＣＫＤ）に関連する腎線維化、慢性進行性腎症（ＣＰＮ）、尿細管間質線維化、尿管閉塞、慢性尿毒症、慢性間質性腎炎、放射線腎症、糸球体硬化症、進行性糸球体腎症（ＰＧＮ）、内皮性／血栓性微小血管症、またはＨＩＶ関連腎症である、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記線維化状態が、前記皮膚の線維化状態である、請求項２～２８のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記皮膚の前記線維化状態が、皮膚線維化、強皮症、腎性全身性線維化、およびケロイドから選択される、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記線維化状態が、前記消化管の線維化状態である、請求項２～２８のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記消化管の前記線維化状態が、前記消化管のびまん性強皮症である、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記線維化状態が、前記骨髄の線維化状態である、請求項２～２８のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記骨髄または造血組織の前記線維化状態が、原発性骨髄線維症；真性多血症、本態性血小板血症、骨髄異形成、有毛細胞白血病、リンパ腫もしくは多発性骨髄腫から選択される血液障害に関連する線維化；骨髄への固形腫瘍転移から選択される非血液学的障害に対して二次的な線維化、自己免疫障害；感染；または二次性副甲状腺機能亢進症のうちの１つ以上から選択される、請求項４２に記載の方法。
  44. 式ＸＩで定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、
    Figure 2022510008000143
     式中、
    Ｑは、置換または非置換ジカルバ－クロソ－ドデカボランクラスターであり、
    Ｄは、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ－、または－Ｏ－であり、
    Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、
    Ｒ６は、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである、化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  45. Ｑは、以下であり、
    Figure 2022510008000144
     式中、
    ●は、炭素原子またはホウ素原子であり、
    ○は、Ｃ－Ｈ、Ｃ－ハロゲン、Ｃ－アルキル、Ｃ－ＯＨ、Ｃ－ＮＨ２、Ｂ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、またはＢ－ＮＨ２である、請求項４４に記載の化合物。
  46. ＸはＯＨである、請求項４４または４５に記載の化合物。
  47. Ｒ６は、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０アルキル、例えば置換または非置換Ｃ６～Ｃ９アルキルである、請求項４４～４６のいずれか一項に記載の化合物。
  48. Ｒ６は、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１５アルキルアリールである、請求項４４～４６のいずれか一項に記載の化合物。
  49. Ｒ６は、置換または非置換分岐Ｃ２～Ｃ９アルキルである、請求項４４～４６のいずれか一項に記載の化合物。
  50. Ｒ６は、置換または非置換分岐Ｃ３～Ｃ１０ヘテロアルキル、例えば置換または非置換Ｃ６～Ｃ９ヘテロアルキルである、請求項４４～４６のいずれか一項に記載の化合物。
  51. 式ＸＩＩで定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、
    Figure 2022510008000145
     式中、
    Ｑは、置換または非置換ジカルバ－クロソ－ドデカボランクラスターであり、ＡおよびＲ１は、パラ配置でＱに結合し、
    Ａは、置換または非置換ヘテロアリール環であり、
    Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシル、Ｃ１～Ｃ２０アシル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３、－Ｓ（Ｏ２）－Ｒ３、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキル、またはＮＲ３Ｒ４であり、
    Ｒ３およびＲ４は独立して、置換または非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換または非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、および置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される、化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  52. 前記カルボランまたはカルボラン類似体が、式ＸＩＩＡで定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
    Figure 2022510008000146
     式中、
    ●は炭素原子であり、
    ○はＢ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、または、Ｂ－ＮＨ２であり、
    Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、
    Ｚは、Ｚのうちの少なくとも１つがＮであることを条件として、各出現ごとに個別に、ＮまたはＣＨであり、
    Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシル、Ｃ１～Ｃ２０アシル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３、－Ｓ（Ｏ２）－Ｒ３、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキル、またはＮＲ３Ｒ４であり、
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３およびＲ４は独立して、置換または非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換または非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、および置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される、請求項５１に記載の化合物。
  53. 前記カルボランまたはカルボラン類似体が、下記の式のうちの１つで定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
    Figure 2022510008000147
     式中、
    ●は炭素原子であり、
    ○はＢ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、または、Ｂ－ＮＨ２であり、
    Ｘは、ＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、
    Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシル、Ｃ１～Ｃ２０アシル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３、－Ｓ（Ｏ２）－Ｒ３、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキル、またはＮＲ３Ｒ４であり、
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３およびＲ４は独立して、置換または非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換または非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、および置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される、請求項５２に記載の化合物。
  54. 前記カルボランまたはカルボラン類似体が、式ＸＩＩＢ～ＸＩＩＦのうちの１つで定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、
    Figure 2022510008000148
     式中、
    ●は、炭素原子であり、
    ○は、Ｂ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、または、Ｂ－ＮＨ２であり、
    Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシル、Ｃ１～Ｃ２０アシル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ３、－Ｓ（Ｏ２）－Ｒ３、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキル、またはＮＲ３Ｒ４であり、
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３およびＲ４は独立して、置換または非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換または非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、および置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される、請求項５１に記載の化合物。
  55. Ｘは、ＯＨである、請求項５２または５３に記載の化合物。
  56. Ｒ１は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アルキルである、請求項５１～５５のいずれか一項に記載の化合物。
  57. Ｒ１は、Ｃ６～Ｃ１０ヒドロキシアルキルである、請求項５６に記載の化合物。
  58. Ｒ１は、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１６アルキルアリールである、請求項５１～５５のいずれか一項に記載の化合物。
  59. Ｒ１は、Ｃ３～Ｃ１６ヒドロキシアルキルアリールである、請求項５８に記載の化合物。
  60. Ｒ１は、置換または非置換Ｃ８～Ｃ２０アルキルアリールである、請求項５１～５５のいずれか一項に記載の化合物。
  61. Ｒ１は、Ｃ８～Ｃ２０ヒドロキシアルキルアリールである、請求項６０に記載の化合物。
  62. Ｒ１は、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０アシルである、請求項５１～５５のいずれか一項に記載の化合物。
  63. Ｒ１は、置換または非置換分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキルである、請求項５１～５５のいずれか一項に記載の化合物。
  64. Ｒ１は、分岐Ｃ４～Ｃ１０ヒドロキシアルキルである、請求項６３に記載の化合物。
  65. 下記の式のうちの１つで定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、
    Figure 2022510008000149
     式中、
    ●は、炭素原子であり、
    ○は、Ｂ－Ｈ、Ｂ－ハロゲン、Ｂ－アルキル、Ｂ－ＯＨ、または、Ｂ－ＮＨ２であり、
    Ｙへの点線は、原子価が許容する場合、結合が単結合または二重結合であり得ることを示し、
    Ａは、置換または非置換ヘテロアリール環であり、
    Ｙは、存在する場合、Ｏ、ハロゲン、ＯＲ２’、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、
    Ｒ６は、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１９アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ１９アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ１９アルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキル、またはＮＲ３Ｒ４であり、
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ２’は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３およびＲ４は独立して、置換または非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換または非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、および置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される、化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  66. Ａは、５員置換または非置換ヘテロアリール環、例えば、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３－トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、または１，３，４－オキサジアゾリル環である、請求項６５に記載の方法。
  67. Ａは、６員置換または非置換ヘテロアリール環、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、またはピリダジニル環である、請求項６５に記載の方法。
  68. Ｒ６は、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０アルキル、例えば、置換または非置換Ｃ６～Ｃ９アルキルである、請求項６５～６７のいずれか一項に記載の化合物。
  69. Ｒ６は、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１５アルキルアリールである、請求項６５～６７のいずれか一項に記載の化合物。
  70. Ｒ６は、置換または非置換分岐Ｃ２～Ｃ９アルキルである、請求項６５～６７のいずれか一項に記載の化合物。
  71. Ｒ６は、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロアルキル、例えば、置換または非置換Ｃ６～Ｃ９ヘテロアルキルである、請求項６５～６７のいずれか一項に記載の化合物。
  72. 式ＸＩＶで定義される化合物、または薬学的に許容されるその塩あって、
    Figure 2022510008000150
     式中、
    Ａは、置換もしくは非置換アリール環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環であり、
    Ｑは、以下のうちの１つから選択されるスペーサ基であり、
    Figure 2022510008000151
     ここで、ｍおよびｎは各々個別に、０、１、２、または３であり、
    Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ３～Ｃ２０アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アシル、Ｃ１～Ｃ２０アシル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ３Ｒ４、またはＮＲ３Ｒ４であり、
    Ｒ３およびＲ４は独立して、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ２０ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、または置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキルから選択される、化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  73. Ａは、５員置換または非置換ヘテロアリール環、例えば、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３－トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、または１，３，４－オキサジアゾリル環である、請求項７２に記載の方法。
  74. Ａは、６員置換または非置換ヘテロアリール環、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、またはピリダジニル環である、請求項７２に記載の方法。
  75. Ａは、
    Figure 2022510008000152
     であり、ＸはＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、Ｒ２はＨ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである、請求項７２に記載の方法。
  76. Ａは、
    Figure 2022510008000153
     であり、ＸはＯＨ、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、Ｒ２はＨ、ＯＨ、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルである、請求項７２に記載の方法。
  77. Ｒ１は、置換または非置換Ｃ６～Ｃ１０アルキルである、請求項７２～７６のいずれか一項に記載の化合物。
  78. Ｒ１は、Ｃ６～Ｃ１０ヒドロキシアルキルである、請求項７７に記載の化合物。
  79. Ｒ１は、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１６アルキルアリールである、請求項７２～７６のいずれか一項に記載の化合物。
  80. Ｒ１は、Ｃ３～Ｃ１６ヒドロキシアルキルアリールである、請求項７９に記載の化合物。
  81. Ｒ１は、置換または非置換Ｃ８～Ｃ２０アルキルアリールである、請求項７２～７６のいずれか一項に記載の化合物。
  82. Ｒ１は、Ｃ８～Ｃ２０ヒドロキシアルキルアリールである、請求項８１に記載の化合物。
  83. Ｒ１は、置換または非置換Ｃ５～Ｃ１０アシルである、請求項７２～７６のいずれか一項に記載の化合物。
  84. Ｒ１は、置換または非置換分岐Ｃ４～Ｃ１０アルキルである、請求項７２～７６のいずれか一項に記載の化合物。
  85. Ｒ１は、分岐Ｃ４～Ｃ１０ヒドロキシアルキルである、請求項８４に記載の化合物。
  86. Ｒ１は、以下のうちの１つであり、
    Figure 2022510008000154
     式中、
    Ｙへの点線は、原子価が許容する場合、結合が単結合または二重結合であり得ることを示し、
    Ｙは、存在する場合、Ｏ、ハロゲン、ＯＲ２’、ＮＨＲ２、ＳＨ、またはＳ（Ｏ）（Ｏ）ＮＨＲ２であり、
    Ｒ６は、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１９アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキルアリール、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ１９アルキルヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ１９アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４～Ｃ１９アルキルヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキル、またはＮＲ３Ｒ４であり、
    Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンまたは置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ２’は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ３およびＲ４は独立して、置換または非置換Ｃ１～Ｃ２０アルキル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０アルキルアリール、置換または非置換Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアリール、および置換または非置換Ｃ２～Ｃ２０ヘテロアルキルから選択される、請求項７２～７６のいずれか一項に記載の化合物。
  87. Ｒ６は、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０アルキル、例えば、置換または非置換Ｃ６～Ｃ９アルキルである、請求項８６に記載の化合物。
  88. Ｒ６は、置換または非置換Ｃ２～Ｃ１５アルキルアリールである、請求項８６に記載の化合物。
  89. Ｒ６は、置換または非置換分岐Ｃ２～Ｃ９アルキルである、請求項８６に記載の化合物。
  90. Ｒ６は、置換または非置換Ｃ３～Ｃ１０ヘテロアルキル、例えば、置換または非置換Ｃ６～Ｃ９ヘテロアルキルである、請求項８６に記載の化合物。
  91. 前記化合物が、エストロゲン受容体β（ＥＲβ）において、８００ｎＭ以下のＥＣ５０、例えば、６ｎＭ以下のＥＣ５０を有する、請求項４４～９０のいずれか一項に記載の化合物。
  92. 前記化合物が、８以上のＥＲβアゴニスト対ＥＲαアゴニスト比、例えば、４００以上のＥＲβアゴニスト対ＥＲαアゴニスト比を有する、請求項４４～９１のいずれか一項に記載の化合物。
  93. カルボランクラスターは、ヘテロ原子を含む、請求項４４～９２のいずれか一項に記載の化合物。
  94. カルボランクラスターは、同位体標識原子を含む、請求項４４～９３のいずれか一項に記載の化合物。
  95. 前記同位体標識原子が１０Ｂを含む、請求項９４に記載の化合物。
  96. 前記同位体標識原子が、前記カルボランクラスターに結合した放射性ハロゲンを含む、請求項９４または９５に記載の化合物。
  97. 薬学的組成物であって、請求項４４～９６のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
  98. 対象における癌を治療する方法であって、請求項４４～９６のいずれか一項に記載の化合物または請求項９７に記載の組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
  99. 前記癌が、乳癌、大腸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、および前立腺癌からなる群から選択される、請求項９８に記載の方法。
  100. 前記対象に抗癌剤を同時投与することをさらに含む、請求項９８または９９に記載の方法。
  101. 対象における腫瘍増殖を抑制する方法であって、請求項４４～９６のいずれか一項に記載の化合物または請求項９７に記載の組成物の治療有効量に前記腫瘍の少なくとも一部を接触させることを含む、方法。
  102. 対象における炎症性疾患を治療する方法であって、請求項４４～９６のいずれか一項に記載の化合物または請求項９７に記載の組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
  103. 前記炎症性疾患が、関節炎および炎症性腸疾患からなる群から選択される、請求項１０２に記載の方法。
  104. 前記対象に抗炎症剤を同時投与することをさらに含む、請求項１０２または請求項１０３に記載の方法。
  105. 対象における神経変性疾患を治療する方法であって、請求項４４～９６のいずれか一項に記載の化合物または請求項９７に記載の組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
  106. 対象における向精神障害を治療する方法であって、請求項４４～９６のいずれか一項に記載の化合物または請求項９７に記載の組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
  107. 細胞または細胞の集団を画像化する方法であって、前記対象にある量の請求項４４～９６のいずれか一項に記載の化合物または請求項９７に記載の組成物を投与することと、請求項４４～９６のいずれか一項に記載の化合物または請求項９７に記載の組成物を検出することと、を含む、方法。
  108. 前記細胞または細胞の集団が、癌、炎症性疾患、神経変性疾患、向精神障害、またはこれらの組み合わせの指標となる、請求項１０７に記載の方法。
  109. 前記癌が、乳癌、大腸癌、および前立腺癌からなる群から選択される、請求項１０８に記載の方法。
  110. 前記炎症性疾患が、関節炎および炎症性腸疾患からなる群から選択される、請求項１０８に記載の方法。
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