CN117586204A - 异硒唑酮类化合物、其合成方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类异硒唑酮类化合物、其合成方法及用途。本发明提供的异硒唑酮类化合物显示了较高的GPx模拟活性，因此这些化合物具有制备治疗与GPx模拟活性相关的疾病或症状的药物中的用途；(2)本发明的异硒唑酮类化合物较阳性对照物活性和水溶性明显提高，有更好的成药性。因此，本发明的化合物具有良好的开发前景。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类异硒唑酮类化合物、其合成方法及用途。
背景技术
以依布硒啉(Ebselen)为代表的异硒唑酮类化合物在体内具有较为广泛的生物活性。依布硒啉可起到模拟谷胱甘肽过氧化酶(GPx)作用。噪声或听觉毒性物质暴露后耳蜗局部活性氧和活性氮会增加，造成毛细胞受损从而导致听觉损伤，GPx为哺乳动物耳蜗中非常关键的抗氧化酶。给予依布硒啉可阻止耳蜗病理改变，防治噪声或听觉毒性物质暴露后导致的听觉损伤。【Hear.Res.2022,413:108209】前期研究表明，依布硒啉具有非常差的水溶性，对其生物利用度和临床应用带来不利影响。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
L为(CH2)n，n为0-6的整数；
X为C或N，当X为N时，R1不存在；
Y为C或N，当Y为N时，R2不存在；
Z为C或N，当Z为N时，R3不存在；
R1选自氢、-SO2C1～6烷基、哌嗪基、卤素、氨基、C1～6烷氧基、C1～6烷基、吗啉基、-COORdd，其中Rdd选自氢、C1～6烷基或R1不存在；
R2选自氢、卤素、哌嗪基、Boc保护的哌嗪基、-COOCH3、-COOH、C1～6烷氧基、-COOCH2CH3、-CONH-(CH2)m1Raa或R2不存在，m1＝1、2、3、4，Raa选自单取代或多取代的苯基，所述取代基选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氨基、卤素、氰基、硝基；
或R1、R2成环形成5-7元杂环结构；
R3选自氢、C1～6烷氧基、卤素、哌嗪基、Boc保护的哌嗪基、-CORbb-Rcc、-COORee或R3不存在；其中Ree选自氢、C1～6烷基，Rbb选自-NH-(CH2)m2、C2～6烯基、C1～6烷基，m2＝1、2、3、4，Rcc选自嘧啶基、单取代或多取代11的苯基，所述取代基选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氨基、卤素、氰基、硝基；
R4选自氢、卤素、C1～6烷氧基、C1～6烷基、硝基、氨基；
R5选自氢、卤素、C1～6烷氧基；
R6选自氢、卤素、C1～6烷氧基；
R7选自氢、卤素、C1～6烷氧基；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7不同时为氢。
优选的，
所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
L为(CH2)n，n为0-5的整数；
X或Y为N，Z为C；或X、Y、Z都为C；
R1选自氢、-SO2C1～5烷基、哌嗪、卤素、C1～5烷基、吗啉基、-COORdd，其中Rdd选自氢、C1～5烷基或R1不存在；当n＝0，R1为吗啉基时，R2、R3、R4、R5不同时为氢；
R2选自氢、-CONH-(CH2)m1Raa或R2不存在，m1＝1、2、3，Raa选自单取代或多取代的苯基，所述取代基选自氢、C1～5烷基、C1～5烷氧基、氨基、卤素、氰基、硝基；
或R1、R2成环形成5-6元杂环结构；
R3选自氢、卤素、-CORbb-Rcc、-COORee或R3不存在；其中Ree选自氢、C1～5烷基，Rbb选自-NH-(CH2)m2、C2～5烯基、C1～5烷基，m2＝1、2、3，Rcc选自嘧啶基、单取代或多取代的苯基，所述取代基选自氢、C1～5烷基、C1～5烷氧基、氨基、卤素、氰基、硝基；当n＝0，Ree为-CH3时，R1、R2、R4、R5不同时为氢；
R4选自氢、卤素、C1～5烷氧基；当n＝0，R4为氯时，R1、R2、R3、R5不同时为氢；
R5选自氢、C1～5烷氧基；
当n＝0，Y为N，R4为氯时，R1、R3、R5不同时为氢。
优选的，
所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
L为(CH2)n，n为0、1、2、3或4；
X、Y、Z中只有一个为N，其余两个为C；或X、Y、Z都为C；
R1选自氢、-SO2C1～4烷基、哌嗪或R1不存在；当n＝0，R1为吗啉基时，R2、R3、R4、R5不同时为氢；
R2选自氢、-CONH-(CH2)m1Raa，m1＝1、2，Raa选自单取代或多取代的苯基，所述取代基选自氢、C1～4烷基、C1～4烷氧基、氨基、卤素、氰基、硝基，或R2不存在；
或R1、R2成环形成5元含氧杂环结构；
R3选自氢、卤素、-CORbb-Rcc、-COORee或R3不存在；其中Ree选自氢、C1～4烷基，Rbb选自-NH-(CH2)m2、C2～4烯基、C1～4烷基，m2＝1、2，Rcc选自嘧啶基、单取代或多取代的苯基，所述取代基选自氢、C1～4烷基、C1～4烷氧基、氨基、卤素、氰基、硝基；当n＝0，Ree为-CH3时，R1、R2、R4、R5不同时为氢；
R4选自氢、卤素、C1～4烷氧基；当n＝0，R4为氯时，R1、R2、R3、R5不同时为氢；
R5选自氢、C1～4烷氧基；
当n＝0，Y为N，R4为氯时，R1、R3、R5不同时为氢；优选的，式I所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与GPx模拟活性相关的疾病或症状的药物中的用途：
其中，
L为(CH2)n，n为0-5的整数；
X、Y、Z中只有一个为N，其余两个为C；或X、Y、Z都为C；
R1选自氢、C1～5烷氧基、-COORdd，其中Rdd选自氢、C1～5烷基；或R1为吗啉基，R2、R3、R4、R5同时为氢；
R2选自氢；
R3选自氢、C1～5烷氧基、-COORee；其中Ree选自氢、C1～5烷基；
R4选自氢、C1～5烷氧基；或R4为氯，R1、R2、R3、R5同时为氢；或Y为N，R4为氯时，R1、R3、R5同时为氢；
R5选自氢。
优选的，式Ⅱ化合物
其中，
L为(CH2)n，n为0-4的整数；
X、Y、Z中只有一个为N，其余两个为C；或X、Y、Z都为C；
R1选自氢、C1～4烷氧基、-COORdd，其中Rdd选自氢、C1～4烷基；或n＝0，R1为吗啉基，R2、R3、R4、R5同时为氢；
R2选自氢；
R3选自氢、C1～4烷氧基、-COORee；其中Ree选自氢、C1～4烷基；
R4选自氢、C1～4烷氧基；或n＝0，R4为氯，R1、R2、R3、R5同时为氢；或n＝0，Y为N，R4为氯时，R1、R3、R5同时为氢；
R5选自氢。
优选的，式Ⅱ化合物
其中，
L为(CH2)n，n为0；
X、Y、Z中只有一个为N，其余两个为C；或X、Y、Z都为C；
R1选自氢、C1～3烷氧基、-COORdd，其中Rdd选自氢、C1～3烷基；或n＝0，R1为吗啉基，R2、R3、R4、R5同时为氢；
R2选自氢；
R3选自氢、C1～3烷氧基、-COOH、-COOCH3，或n＝0，R3为-COOCH3时，R1、R2、R4、R5同时为氢；
R4选自氢、C1～3烷氧基；或n＝0，R4为氯，R1、R2、R3、R5同时为氢；或n＝0，Y为N，R4为氯时，R1、R3、R5同时为氢；
R5选自氢。
优选的，所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述式I选自如下化合物：
本发明还涉及一种技术方案，一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的式I化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还涉及一种技术方案，所述的式I化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备治疗与模拟GPx活性相关的疾病或症状的药物中的用途。
本发明还涉及一种技术方案，其中所述式I化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或药物组合物在制备治疗与模拟GPx活性相关的疾病或症状的药物中的用途中将通过选自肌肉内、静脉内、皮下、表面以及口服的途径施用。
本发明还涉及一种技术方案，即式Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与GPx模拟活性相关的疾病或症状的药物中的用途：
其中，
L为(CH2)n，n为0-5的整数；
X、Y、Z中只有一个为N，其余两个为C；或X、Y、Z都为C；
R1选自氢、C1～5烷氧基、-COORdd，其中Rdd选自氢、C1～5烷基；或R1为吗啉基，R2、R3、R4、R5同时为氢；
R2选自氢；
R3选自氢、C1～5烷氧基、-COORee；其中Ree选自氢、C1～5烷基；
R4选自氢、C1～5烷氧基；或R4为氯，R1、R2、R3、R5同时为氢；或Y为N，R4为氯时，R1、R3、R5同时为氢；
R5选自氢。
优选的，式Ⅱ化合物：
其中，
L为(CH2)n，n为0-4的整数；
X、Y、Z中只有一个为N，其余两个为C；或X、Y、Z都为C；
R1选自氢、C1～4烷氧基、-COORdd，其中Rdd选自氢、C1～4烷基；或n＝0，R1为吗啉基，R2、R3、R4、R5同时为氢；
R2选自氢；
R3选自氢、C1～4烷氧基、-COORee；其中Ree选自氢、C1～4烷基；
R4选自氢、C1～4烷氧基；或n＝0，R4为氯，R1、R2、R3、R5同时为氢；或n＝0，Y为N，R4为氯时，R1、R3、R5同时为氢；
R5选自氢。
优选的，，式Ⅱ化合物：
其中，
R6选自氢；
R7选自氢；
L为(CH2)n，n为0-5的整数；
X或Y为N，Z为C；或X、Y、Z都为C；
R1选自氢、氨基或X为N时，R1不存在；
R2选自氢、哌嗪基、Boc保护的哌嗪基、-COOCH3、-COOH、C1～6烷氧基、-COOCH2CH3、或Y为N时，R2不存在；
R3选自氢、哌嗪基、Boc保护的哌嗪基、或Z为N时R3不存在；
R4选自氢、卤素、C1～6烷氧基、C1～6烷基、硝基、氨基；
R5选自氢；
其中R1、R2、R3、R4、R5不同时为氢。
优选的，式Ⅰ化合物：
其中，
L为(CH2)n，n为0-6的整数；
X为C或N，当X为N时，R1不存在；
Y为C或N，当Y为N时，R2不存在；
Z为C或N，当Z为N时，R3不存在；
R1选自氢、-SO2C1～6烷基、哌嗪基、卤素、氨基、C1～6烷氧基、C1～6烷基、吗啉基、-COORdd，其中Rdd选自氢、C1～6烷基或R1不存在；
R2选自氢、卤素、哌嗪基、Boc保护的哌嗪基、-COOCH3、-COOH、C1～6烷氧基、-COOCH2CH3、-CONH-(CH2)m1Raa或R2不存在，m1＝1、2、3、4，Raa选自单取代或多取代的苯基，所述取代基选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氨基、卤素、氰基、硝基；
或R1、R2成环形成5-7元杂环结构；
R3选自氢、C1～6烷氧基、卤素、哌嗪基、Boc保护的哌嗪基、-CORbb-Rcc、-COORee或R3不存在；其中Ree选自氢、C1～6烷基，Rbb选自-NH-(CH2)m2、C2～6烯基、C1～6烷基，m2＝1、2、3、4，Rcc选自嘧啶基、单取代或多取代的苯基，所述取代基选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氨基、卤素、氰基、硝基；
R4选自氢、卤素、C1～6烷氧基、C1～6烷基、硝基、氨基；
R5选自氢、卤素、C1～6烷氧基；
R6选自氢、卤素、C1～6烷氧基；
R7选自氢、卤素、C1～6烷氧基；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7不同时为氢。
优选的，式Ⅰ化合物：
其中，
L为(CH2)n，n为0；
X、Y、Z都为C；
R1选自氢；
R2选自氢；
R3选自氢；
R4选自氢；
R5选自氢；
R6选自氢、卤素、C1～6烷氧基；
R7选自氢、卤素、C1～6烷氧基；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7不同时为氢。
发明的详细说明
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至6个碳原子的直链或支链基团。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基可以选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、氨基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基等。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氨基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基等。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，最优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；。
环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、氨基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基等。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基和噻唑基；更有选三唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基和嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、氨基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
在整个说明书中，本领域技术人员可以选择基团及其取代基以提供稳定的部分，以及可用作药学上可接受的化合物和/或可用于制造药学上可接受的化合物的中间体化合物。
式I化合物可以游离形式(没有电离)存在或可以形成盐，所述盐也在本发明的范围内。除非另有说明，否则提及本发明的化合物应理解为包括提及游离形式及其盐。此外，术语“盐”可以包括两性离子(内盐)，例如当式I的化合物含有碱性部分(如胺或吡啶或咪唑环)和酸性部分(如羧酸)时。药学上可接受的(即，无毒的生理学上可接受的)盐是优选的，例如像其中的阳离子对盐的毒性或生物活性没有显著贡献的可接受的金属盐和胺盐。然而，其他盐可以例如用于可在制备期间采用的分离或纯化步骤中，并且因此涵盖在本发明的范围内。
示例性酸加成盐包括乙酸盐(如与乙酸或三卤乙酸(例如三氟乙酸)形成的那些)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与溴化氢形成)、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、甲磺酸盐(与甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的那些)、磺酸盐(如本文中提到的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。
示例性的碱式盐包括铵盐；碱金属盐，如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；钡盐、锌盐和铝盐；与有机碱(例如有机胺)的盐，所述有机碱是如三烷基胺(如三乙胺)、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N,N′-二苄乙烯-二胺、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环己胺或类似的药学上可接受的胺；以及与氨基酸的盐，所述氨基酸是如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以用诸如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)的试剂季铵化。优选的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断的范围内，适用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制造其酸盐或碱盐而被修饰。药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性基团(如胺)的无机酸盐或有机酸盐；以及酸性基团(如羧酸)的碱性盐或有机盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括从如下无机酸衍生的那些：例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；以及由如下有机酸制备的盐：例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸(pamoic)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、和羟乙磺酸等。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在这两者的混合物中反应来制备；通常，非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。
考虑了本发明的化合物的所有立体异构体，呈混合物或呈纯的或基本上纯的形式。立体异构体可以包括通过具有一个或多个手性原子而为光学异构体的化合物，以及借助于围绕一个或多个键有限旋转而为光学异构体(阻转异构体)的化合物。根据本发明的化合物的定义涵盖所有可能的立体异构体及其混合物。其非常特定地涵盖外消旋形式和具有指定活性的经分离光学异构体。外消旋形式可以通过物理方法拆分，所述物理方法例如像非对映异构体衍生物的分级结晶、分离或结晶或者通过手性柱色谱分离。单独的光学异构体可以通过常规方法(例如像，用光学活性酸形成盐，随后结晶)从外消旋体获得。
本发明旨在包括本发明的化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。作为一般例子而非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替以其他方式使用的未标记的试剂来制备。
还考虑了本发明的化合物的前药和溶剂化物。
术语“前药”表示这样一种化合物，所述化合物在被施用受试者后通过代谢或化学过程进行化学转化以产生式I的化合物和/或其盐和/或溶剂化物。将在体内转化以提供生物活性剂(即式I化合物)的任何化合物是在本发明的范围和精神内的前药。
式I的化合物及其盐可以其互变异构形式存在，其中氢原子转置到分子的其他部分，并且因此分子的原子之间的化学键得以重排。应当理解，所有互变异构形式，只要它们可存在，则都包括在本发明内。另外，本发明化合物可具有反式和顺式异构体。
还应当理解，式I的化合物的溶剂化物(例如，水合物)也在本发明的范围内。溶剂化的方法是本领域中众所周知的。
如本文所用，术语“治疗”涵盖对哺乳动物、特别是人类中的疾病状态的治疗，并且包括：(a)预防或延迟哺乳动物中疾病状态的发生，特别是当此类哺乳动物易患所述疾病状态但尚未被诊断为患有所述疾病状态时；(b)抑制疾病状态，即，阻止其发展；和/或(c)实现症状或疾病状态的完全或部分减少和/或缓解、改善、减轻或治愈所述疾病或障碍和/或其症状。
本发明的组合物可以含有如上所描述的其他治疗剂，并且可以例如通过使用常规的固体或液体媒介物或稀释剂以及适合于所希望的施用方式的类型的药物添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)根据技术(如药物配制领域熟知的那些)来配制。
因此，本发明进一步包括包含一种或多种式I化合物和药学上可接受的载体的组合。
“药学上可接受的载体”是指本领域通常接受用于将生物活性剂递送至动物、特别是哺乳动物的介质。药学上可接受的载体根据本领域普通技术人员认知范围内的许多因素来配制。这些因素包括但不限于所配制的活性剂的类型和性质；待被施用含有药剂的组合物的受试者；组合物的预期施用途径；以及所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质两者，以及多种固体和半固体剂型。此类载体可包括除活性剂之外的许多不同的成分和添加剂，此类另外的成分出于本领域普通技术人员熟知的多种原因(例如，稳定活性剂、粘合剂等)被包括在配制品中。合适的药学上可接受的载体及其选择中涉及的因素的描述在多种可容易获得的来源(例如像Remington's PharmaceuticalSciences,第17版(1985))中找到，将其通过引用以其整体并入本文。
式I化合物可以通过适合于待治疗病症的任何手段施用，这可取决于对位点特异性治疗的需要或待递送的药物的量。例如，化合物可以口服递送，如以片剂、胶囊、颗粒、粉末或包括糖浆在内的液体配制品的形式；局部递送，如以溶液、悬浮液、凝胶或软膏的形式；舌下递送；口腔递送；肠胃外递送，如通过皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射或输注技术(例如，作为无菌可注射水溶液或非水溶液或悬浮液)；鼻腔递送，如通过吸入喷雾；局部递送，如以乳膏或软膏的形式；直肠递送，如以栓剂的形式；或脂质体递送。可以施用含有无毒的药学上可接受的媒介物或稀释剂的剂量单位配制品。化合物可以适合于立即释放或延长释放的形式施用。立即释放或延长释放可以用合适的药物组合物实现，或者特别是在延长释放的情况下，用设备如皮下植入物或渗透泵实现。
本发明的化合物的治疗有效量可以由本领域普通技术人员确定，并且包括对于哺乳动物的每天约0.05-1000mg/kg、1-1000mg/kg、1-50mg/kg、5-250mg/kg、250-1000mg/kg体重的活性化合物的示例性剂量，其可以单剂量或以单独的分剂量的形式(如每天1至4次)施用。应理解，任何特定受试者的特定剂量水平和剂量频率可以变化，并且将取决于多种因素，包括所用的特定化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用时间长度，受试者的物种、年龄、体重、总体健康、性别和饮食，施用的模式和时间，排泄速率，药物组合，以及特定病症的严重性。用于治疗的优选受试者包括动物，最优选哺乳动物物种，如人，以及家畜，如狗、猫、马等。
制备方法
本发明的化合物可通过有机化学领域技术人员可用的多种方法合成。用于制备本发明的化合物的通用合成方案描述于下文中。这些方案是说明性的，并且不意在限制本领域技术人员可用于制备本文公开的化合物的可能技术。制备本发明的化合物的不同方法对于本领域技术人员而言是清楚的。另外，合成中的各个步骤可以交替顺序进行，以便得到所希望的一种或多种化合物。通过通用方案中描述的方法制备的本发明的化合物的例子在下文列出的制备和实施例章节中给出。
本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。
本发明的有益效果在于：
1、本发明的异硒唑酮类化合物显示了较高的GPx模拟活性，因此这些化合物具有制备治疗与GPx模拟活性相关的疾病或症状的药物中的用途。
2、本发明的异硒唑酮类化合物较阳性对照物活性和水溶性明显提高，有更好的成药性。因此，本发明的化合物可望有良好的开发前景。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
实施例1：化合物13的制备
合成路线：
1)邻氨基苯甲酸的制备：
邻氨基苯甲酸甲酯(1g,6.62mmol)、氢氧化钠(1g,25mmol)加入100mL茄形瓶中。向茄形瓶中加入10mL水，10mL甲醇，20mL四氢呋喃，搅拌过夜。TLC监测反应完全。向反应液中加入稀盐酸调节pH至酸性旋，转蒸发掉溶剂得邻氨基苯甲酸粗品，收率约为98％。
2)二硒水杨酸的制备：
冰浴条件下向Se粉(790mg,10mmol)中滴加硼氢化钠(130mg,3.44mmol)与4mL水配置成的水溶液，滴加完成后加热至30℃反应2小时，得二硒化钠粗品。向邻氨基苯甲酸中加入10mL水和1mL浓盐酸，在冰浴条件下向该体系中缓慢滴加亚硝酸钠(590mg,8.55mmol)和4mL水配置成的溶液，维持体系温度为0～5℃，反应30分钟得到重氮盐粗品。向二硒化钠的反应体系中加入氢氧化钠(1g,25mmol)和10mL水配置成的溶液，在冰浴条件下向该体系滴加制备得到的重氮盐粗品，反应过程中保持反应体系为碱性。滴加完后加热体系到50℃，反应时间为6-8小时。反应完成后过滤取滤液，向滤液中加入稀盐酸，有黄色沉淀析出。随后再次过滤，取滤饼。将滤饼加入到10mL MeOH和10mL H2O配置成的混合溶液中搅拌10分钟，过滤。取滤饼重复上述操作得淡黄色固体二硒水杨酸粗品1g，收率约为45％。
3)2–氯硒-苯甲酰氯的制备：
向茄形瓶中加入二硒水杨酸粗品(550mg,～1.38mmol)，并加入1M的SOCl2的THF溶液30mL。惰性气体保护下于80℃回流条件下反应3h。旋蒸掉溶剂后得2–氯硒-苯甲酰氯的粗品。
4)化合物13的制备：
4-甲磺酰基苯胺(405mg,2.37mmol)、三乙胺(1mL,7.11mmol)加入50mL茄形瓶中。惰性气体保护下，向茄形瓶中加入10mL干燥的二氯甲烷，在冰浴条件下将2–氯硒-苯甲酰氯(500mg,1.97mmol)溶于10mL干燥的二氯甲烷并缓慢加入上述反应液中，缓慢升至室温反应，TLC检测反应完全。向反应液中加入水20mL。将反应液转移至分液漏斗，分离有机相，水相加乙酸乙酯(30mL×3)萃取，收集合并有机相，用无水Na2SO4干燥有机相，将有机相转移至茄形瓶中，加硅胶粉拌样后旋蒸掉有机溶剂，通过柱层析法(PE/EA)纯化得到目标化合物13，为白色固体，收率为20％。
实施例2：
化合物1、2、3、10、11、12、14、15、22、23、24、25、26、27、41、42、43、44、45、46、47、48、49、51、52、53、54、55、56、63、70、4-(7-溴-3-氧代苯并[d][1,2]硒唑-2(3H)-基)苯甲酸甲酯的制备
重复实施例1，不同点在于：使用不同的原料，从而制得表1中的化合物1、2、3、10、11、12、14、15、22、23、24、25、26、27、41、42、43、44、45、46、47、48、49、51、52、53、54、55、56、63、70、4-(7-溴-3-氧代苯并[d][1,2]硒唑-2(3H)-基)苯甲酸甲酯。具体如下：2-甲氧基苯胺、4-甲氧基苯胺、3,4-亚甲二氧基苄胺、4-叔丁基苯胺、(E)-1-(2-氨基苯基)-3-(3,5-二氟苯基)丙-2-烯-1-酮、(E)-1-(2-氨基苯基)-3-(嘧啶-5-基)丙-2-烯-1-酮、3-氨基-2,6-二氯-N-(4-氟-3-甲氧基苄基)苯甲酰胺、3-甲氧基苯胺、1,4-苯二铵、4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替实施例1
中原料4-甲磺酰基苯胺，分别制得化合物2、3、14、15、22、23、24、41、63、70；2-氨基-3-甲氧基苯甲酸、2-氨基-3-溴苯甲酸、2-氨基-3-氯苯甲酸、2-氨基-6-甲氧基苯甲酸、2-氨基-4-氯苯甲酸、2-氨基-5-氯苯甲酸、2-氨基-5-甲氧基苯甲酸、2-氨基-4-甲氧基苯甲酸、2-氨基-5-溴苯甲酸、2-氨基-4-溴苯甲酸、2-氨基-3-甲基苯甲酸、2-氨基-3-硝基苯甲酸、2-氨基-3-氟苯甲酸、2-氨基-3-乙基苯甲酸替换实施例1中的原料邻氨基苯甲酸分别制得化合物1、10、11、12、42、43、44、45、46、47、48、49、51、52；用2-氨基-3-氯苯甲酸、2-氨基-3-溴苯甲酸、2-氨基-3-甲氧基苯甲酸替换实施例1中的原料邻氨基苯甲酸，并用3-氨基吡啶、2-氨基吡啶、4-氨基吡啶代替实施例1中原料4-甲磺酰基苯胺制得化合物25、26、27、53、54、55、56；用2-氨基-3-溴苯甲酸代替实施例1中的原料邻氨基苯甲酸，并用4-氨基-苯甲酸甲酯代替实施例1中原料4-甲磺酰基苯胺化合物得4-(7-溴-3-氧代苯并[d][1,2]硒唑-2(3H)-基)苯甲酸甲酯。
实施例3：化合物4的制备
合成路线：
1)4-(2-碘苯甲酰胺)苯甲酸甲酯的制备：
向茄形瓶中加入邻碘苯甲酸(1g,4.03mmol)，4-氨基苯甲酸甲酯(610mg,403mmol)，DMAP(491.7mg，4.03mmol)，EDCI(3.09g，16.2mmol)。无水无氧处理，向茄形瓶内加入干燥的二氯甲烷溶液。常温下搅拌反应4小时。TLC监测反应，待反应结束后将有机相转移到分液漏斗中，用饱和氯化钠水溶液(20mL×3)洗涤有机相。洗涤完成后用Na2SO4干燥有机相，有机相转移至茄形瓶中，拌样并旋蒸掉溶剂后通过柱层析法(PE/EA)分离纯化得到4-(2-碘苯甲酰胺)苯甲酸甲酯，收率为80％。
2)化合物4的制备：
向茄形瓶中加入CuI(100mg,0.542mmol)，邻菲罗啉(94.32mg,0.542mmol)，用适量DMF溶解，搅拌15分钟。搅拌完成后向茄形瓶中加入4-(2-碘苯甲酰胺)苯甲酸甲酯(1g,2.62mmol)，Se(250mg,3.16mmol)，K2CO3(550mg,3.98mmol)，无水无氧处理，110℃加热12h。反应完成后，向体系中加
入饱和氯化钠水溶液(2×20mL，)搅拌30分钟后过滤取滤饼，得到目标化合物和硒粉，碘化亚铜，邻菲罗啉等催化剂和未反应完的物质的混合物。用二氯甲烷和乙酸乙酯溶解滤饼，过滤掉不溶物，有机相用Na2SO4干燥后过滤，将有机相转移至茄形瓶中，加硅胶粉拌样并旋蒸掉溶剂，通过柱层析法(PE/EA)得到化合物4，收率为60％。
实施例4：化合物7、8、9、16、19、4-(3-氧代苯并[d][1,2]硒唑-2(3H)-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、4-(4-(7-溴-3-氧代苯并[d][1,2]硒唑-2(3H)-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、39、57、58、68、69的制备
重复实施例3，不同点在于：使用不同的原料，从而制得表1中的化合物7、8、9、16、19、4-(3-氧代苯并[d][1,2]硒唑-2(3H)-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、4-(4-(7-溴-3-氧代苯并[d][1,2]硒唑-2(3H)-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、39、57、58、68、69。具体如下：2-氨基吡啶、4-氨基吡啶、3-氨基吡啶、4-吗啉基苯胺、2-氨基苯甲酸甲酯、4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、3-氨基苯甲酸甲酯代替实施例3中原料4-氨基苯甲酸甲酯，分别制得化合物7、8、9、16、19、4-(3-氧代苯并[d][1,2]硒唑-2(3H)-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、39。用3-甲氧基-2-碘苯甲酸、3-溴-2-碘苯甲酸代替实施例3中原料4-氨基苯甲酸甲酯，用4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、3-氨基苯甲酸乙酯、4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、4-(2-氨基苯基)四氢吡嗪甲酸叔丁酯代替实施例3中原料4-氨基苯甲酸甲酯分别制得化合物4-(4-(7-溴-3-氧代苯并[d][1,2]硒唑-2(3H)-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、57、58、68、69。
实施例5：化合物5的制备
合成路线：
向茄形瓶中加入化合物4(200mg,0.60mmol),用LiOH(57.79mg,2.41mmol)和H2O配置成1M的LiOH的水溶液，向该溶液中加入与H2O等体积的MeOH和THF配置成混合溶液，在冰浴条件下将该混合溶液加入至茄形瓶中。升温至室温并搅拌过夜。TLC监测反应，待反应完成后用1M的盐酸将反应体系的pH调节至酸性。加硅胶粉拌样并旋蒸掉溶剂，通过柱层析法(DCM/MeOH)得到目标化合物5，收率约为80％。
实施例6：化合物6、29、40、59、60的制备
重复实施例5，不同点在于用化合物19、4-(7-溴-3-氧代苯并[d][1,2]硒唑-2(3H)-基)苯甲酸甲酯、39、57、58代替实施例5中原料化合物4，分别制得化合物6、29、40、59、60。
实施例7：化合物20的制备
合成路线：
向茄形瓶中加入化合物6(200mg,0.63mmol),3,5-二氟苄胺(91mg,0.63mmol)，EDCI(362.3mg,1.89mmol)，DMAP(77mg,0.63mmol)。无水无氧操作后，向茄形瓶内加入适量干燥的DCM，室温条件下反应4h，TLC监测。反应结束后将有机相转移到分液漏斗中，用饱和氯化钠水溶液(20mL×3)将有机洗涤有机相。洗涤完成后用Na2SO4干燥有机相，有机相转移至茄形瓶中，加硅胶粉拌样并旋蒸掉溶剂后通过柱层析法分离纯化得到目标化合物20，收率为20％。
实施例8：化合物21的制备
重复实施例7，不同点在于用3,5-嘧啶苄胺代替实施例7中原料3,5-二氟苄胺，制得化合物21。
实施例9：化合物18的制备
合成路线：
将4-(3-氧代苯并[d][1,2]硒唑-2(3H)-苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1g,2.18mmol)加入到茄形瓶中，加入磁力搅拌子，用橡胶塞密封。无水无氧处理后向茄形瓶中加入适量DCM：F3CCOOH＝15:1配置成的混合溶液，常温下搅拌，TLC监测。反应完成后用硅藻泥拌样，旋蒸掉溶剂后通过反相柱(H2O/MeCN)分离纯化并旋蒸掉溶剂得到黄色目标化合物18，收率约为50％。
实施例10：化合物32、66、67的制备
重复实施例9，不同点在于用化合物4-(4-(7-溴-3-氧代苯并[d][1,2]硒唑-2(3H)-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、68、69代替实施例9中原料4-(3-氧代苯并[d][1,2]硒唑-2(3H)-苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，分别制得化合物32、66、67。
本发明合成的部分式Ⅰ目标产物的化学结构及其核磁氢谱、质谱数据见表1。
实施例10：GPx模拟活性测试
目标化合物GPx模拟活性测试的基本原理是：过氧化氢异丙苯在谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)的催化条件下转化为2-苯基-2-丙醇，谷胱甘肽(GSH)转化为氧化型谷胱甘肽(GSSG)；而氧化型谷胱甘肽(GSSG)在谷胱氨肽还原酶(GR)的催化下，消耗NADPH生成谷胱甘肽(GSH)。因此过氧化氢异丙苯的消耗速率与NADPH的消耗速率线性相关。目标化合物具有GPX酶模拟活性，且上述反应中谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)催化反应是整个反应体系的限速步骤，通过测定NADPH的在450nm下的吸光度值的变化可以测定NADPH的消耗速率，从而得到目标化合物的GPX酶模拟活性。对照药为Ebselen。模拟GpX活性从而起到抗噪声致听觉损失作用。
GPx模拟活性：+(Ebselen的0.5倍以下)，++(Ebselen的0.5-2倍之间)，+++(Ebselen的2-4倍之间)，++++(Ebselen的4-6倍之间)，+++++(Ebselen的6-8倍之间)，++++++(Ebselen的8倍以上)
结果表明，本发明的异硒唑酮类化合物显示了较好的GPx模拟活性，因此这些化合物具有制备与GPx模拟活性相关的疾病的治疗药物的潜在用途。发明人惊奇的发现，当R4被取代基取代时，显著提升了化合物的GPx模拟活性；而当通式右侧的芳环本身具备较强的极性或芳环被较高极性的基团取代时，不仅改善了化合物的水溶性，其GPx模拟活性也有进一步的提升。
实施例11：溶解度的测定
采用HPLC方法来测试部分目标化合物溶解度。通过准确称量适量样品，逐步加入生理盐水，在振荡器振摇至充分溶解，并通过
HPLC进行检测，得到标准曲线。然后采用类似方法配置样品饱和溶液，采用HPLC方法进行测试。结果表明化合物18、32、66、67在生理盐水中的溶解度与对照药相比提高超过1000倍以上，化合物5、6、7、8、9、16、17、21、23、25、29、40、53、54、55、56、59、60、69和70在生理盐水中的溶解度与对照药相比提高超过100倍以上。
实施例12：动物听力损伤模型上保护作用的测定
采用120db噪声暴露5小时建立大鼠噪音可逆性耳聋模型，通过测定大鼠耳听力指标听性脑干反应(ABR)(click、低频段8000Hz和高频段16000Hz阈值)，光学显微镜和透射电镜检查耳蜗组织病理组织形态学变化，研究样品给药14天后对噪音可逆性耳聋的保护作用。结果表明，化合物26、27等可显著改善大鼠ABR(click、低频段8000Hz和高频段16000Hz)阈值增加现象；透射电镜检查结果显示大鼠耳蜗组织个别细胞核染色质轻微聚集，但细胞边缘整齐，相对模型组明显改善；光镜检查结果显示大鼠耳蜗组织OHC(外毛细胞)、IHC(内毛细胞)排列整齐，未有缺失，相对模型组明显改善。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (12)
1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
L为(CH2)n，n为0-6的整数；
X为C或N，当X为N时，R1不存在；
Y为C或N，当Y为N时，R2不存在；
Z为C或N，当Z为N时，R3不存在；
R1选自氢、-SO2C1～6烷基、哌嗪基、卤素、氨基、C1～6烷氧基、C1～6烷基、吗啉基、-COORdd，其中Rdd选自氢、C1～6烷基或R1不存在；
R2选自氢、卤素、哌嗪基、Boc保护的哌嗪基、C1～6烷氧基、-CONH-(CH2)m1Raa、-COORdd或R2不存在，m1＝1、2、3、4，Raa选自单取代或多取代的苯基，所述取代基选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氨基、卤素、氰基、硝基；Rdd选自氢或C1～6烷基；
或R1、R2成环形成5-7元杂环结构；
R3选自氢、C1～6烷氧基、卤素、哌嗪基、Boc保护的哌嗪基、-CORbb-Rcc、-COORee或R3不存在；其中Ree选自氢、C1～6烷基，Rbb选自-NH-(CH2)m2、C2～6烯基、C1～6烷基，m2＝1、2、3、4，Rcc选自嘧啶基、单取代或多取代的苯基，所述取代基选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氨基、卤素、氰基、硝基；
R4选自氢、卤素、C1～6烷氧基、C1～6烷基、硝基、氨基；
R5选自氢、卤素、C1～6烷氧基；
R6选自氢、卤素、C1～6烷氧基；
R7选自氢、卤素、C1～6烷氧基；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7不同时为氢。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
L为(CH2)n，n为0-5的整数；
X、Y、Z中只有一个为N，其余两个为C；或X、Y、Z都为C；
R1选自氢、-SO2C1～5烷基、哌嗪、卤素、C1～5烷基、吗啉基、-COORdd，其中Rdd选自氢、C1～5烷基或R1不存在；当n＝0，R1为吗啉基时，R2、R3、R4、R5不同时为氢；
R2选自氢、-CONH-(CH2)m1Raa或R2不存在，m1＝1、2、3，Raa选自单取代或多取代的苯基，所述取代基选自氢、C1～5烷基、C1～5烷氧基、氨基、卤素、氰基、硝基；
或R1、R2成环形成5-6元杂环结构；
R3选自氢、卤素、-CORbb-Rcc、-COORee或R3不存在；其中Ree选自氢、C1～5烷基，Rbb选自-NH-(CH2)m2、C2～5烯基、C1～5烷基，m2＝1、2、3，Rcc选自嘧啶基、单取代或多取代的苯基，所述取代基选自氢、C1～5烷基、C1～5烷氧基、氨基、卤素、氰基、硝基；当n＝0，Ree为-CH3时，R1、R2、R4、R5不同时为氢；
R4选自氢、卤素、C1～5烷氧基；当n＝0，R4为氯时，R1、R2、R3、R5不同时为氢；
R5选自氢、C1～5烷氧基；
当n＝0，Y为N，R4为氯时，R1、R3、R5不同时为氢。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
L为(CH2)n，n为0、1、2、3或4；
X或Y为N，Z为C；或X、Y、Z都为C；
R1选自氢、-SO2C1～4烷基、哌嗪或R1不存在；当n＝0，R1为吗啉基时，R2、R3、R4、R5不同时为氢；
R2选自氢、-CONH-(CH2)m1Raa，m1＝1、2，Raa选自单取代或多取代的苯基，所述取代基选自氢、C1～4烷基、C1～4烷氧基、氨基、卤素、氰基、硝基，或R2不存在；
或R1、R2成环形成5元含氧杂环结构；
R3选自氢、卤素、-CORbb-Rcc、-COORee或R3不存在；其中Ree选自氢、C1～4烷基，Rbb选自-NH-(CH2)m2、C2～4烯基、C1～4烷基，m2＝1、2，Rcc选自嘧啶基、单取代或多取代的苯基，所述取代基选自氢、C1～4烷基、C1～4烷氧基、氨基、卤素、氰基、硝基；当n＝0，Ree为-CH3时，R1、R2、R4、R5不同时为氢；
R4选自氢、卤素、C1～4烷氧基；当n＝0，R4为氯时，R1、R2、R3、R5不同时为氢；
R5选自氢、C1～4烷氧基；
当n＝0，Y为N，R4为氯时，R1、R3、R5不同时为氢。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I选自如下化合物：
5.一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～4中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
6.根据权利要求1～4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求5所述的药物组合物在制备治疗与GPx模拟活性相关的疾病或症状的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，其中所述式I化合物或其药学上可接受的盐，或药物组合物将通过选自肌肉内、静脉内、皮下、表面以及口服的途径施用。
8.如权利要求3所述的式Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与GPx模拟活性相关的疾病或症状的药物中的用途：
其中，
L为(CH2)n，n为0-5的整数；
X、Y、Z中只有一个为N，其余两个为C；或X、Y、Z都为C；
R1选自氢、C1～5烷氧基、-COORdd，其中Rdd选自氢、C1～5烷基；或R1为吗啉基，R2、R3、R4、R5同时为氢；
R2选自氢；
R3选自氢、C1～5烷氧基、-COORee；其中Ree选自氢、C1～5烷基；
R4选自氢、C1～5烷氧基；或R4为氯，R1、R2、R3、R5同时为氢；或Y为N，R4为氯时，R1、R3、R5同时为氢；
R5选自氢。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：式Ⅱ化合物
其中，
L为(CH2)n，n为0-4的整数；
X、Y、Z中只有一个为N，其余两个为C；或X、Y、Z都为C；
R1选自氢、C1～4烷氧基、-COORdd，其中Rdd选自氢、C1～4烷基；或n＝0，R1为吗啉基，R2、R3、R4、R5同时为氢；
R2选自氢；
R3选自氢、C1～4烷氧基、-COORee；其中Ree选自氢、C1～4烷基；
R4选自氢、C1～4烷氧基；或n＝0，R4为氯，R1、R2、R3、R5同时为氢；或n＝0，Y为N，R4为氯时，R1、R3、R5同时为氢；
R5选自氢。
10.如权利要求2所述的式Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与GPx模拟活性相关的疾病或症状的药物中的用途：
其中，
R6选自氢；
R7选自氢；
L为(CH2)n，n为0-5的整数；
X或Y为N，Z为C；或X、Y、Z都为C；
R1选自氢、氨基或X为N时，R1不存在；
R2选自氢、哌嗪基、Boc保护的哌嗪基、-COOCH3、-COOH、C1～6烷氧基、-COOCH2CH3、或Y为N时，R2不存在；
R3选自氢、哌嗪基、Boc保护的哌嗪基、或Z为N时R3不存在；
R4选自氢、卤素、C1～6烷氧基、C1～6烷基、硝基、氨基；
R5选自氢；
其中R1、R2、R3、R4、R5不同时为氢。
11.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与GPx模拟活性相关的疾病或症状的药物中的用途：
其中，
L为(CH2)n，n为0-6的整数；
X为C或N，当X为N时，R1不存在；
Y为C或N，当Y为N时，R2不存在；
Z为C或N，当Z为N时，R3不存在；
R1选自氢、-SO2C1～6烷基、哌嗪基、卤素、氨基、C1～6烷氧基、C1～6烷基、吗啉基、-COORdd，其中Rdd选自氢、C1～6烷基或R1不存在；
R2选自氢、卤素、哌嗪基、Boc保护的哌嗪基、-COOCH3、-COOH、C1～6烷氧基、-COOCH2CH3、-CONH-(CH2)m1Raa或R2不存在，m1＝1、2、3、4，Raa选自单取代或多取代的苯基，所述取代基选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氨基、卤素、氰基、硝基；
或R1、R2成环形成5-7元杂环结构；
R3选自氢、C1～6烷氧基、卤素、哌嗪基、Boc保护的哌嗪基、-CORbb-Rcc、-COORee或R3不存在；其中Ree选自氢、C1～6烷基，Rbb选自-NH-(CH2)m2、C2～6烯基、C1～6烷基，m2＝1、2、3、4，Rcc选自嘧啶基、单取代或多取代的苯基，所述取代基选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、氨基、卤素、氰基、硝基；
R4选自氢、卤素、C1～6烷氧基、C1～6烷基、硝基、氨基；
R5选自氢、卤素、C1～6烷氧基；
R6选自氢、卤素、C1～6烷氧基；
R7选自氢、卤素、C1～6烷氧基；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7不同时为氢。
12.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与GPx模拟活性相关的疾病或症状的药物中的用途：
其中，
L为(CH2)n，n为0；
X、Y、Z都为C；
R1选自氢；
R2选自氢；
R3选自氢；
R4选自氢；
R5选自氢；
R6选自氢、卤素、C1～6烷氧基；
R7选自氢、卤素、C1～6烷氧基；
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7不同时为氢。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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