JP2019504016A - アルキルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2015年12月18日に出願された米国仮出願第62/269,518号の優先権を主張し、その明細書はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
R1は、(a)C1〜8アルク(前記C1〜8アルクは、ヒドロキシ、−OC1〜4アルク、−NH2、−NHC1〜4アルク、−OC(=O)C1〜4アルク、または−N(C1〜4アルク)C1〜4アルクから選択される0、1、2または3つの基によって置換されている)であるか;または(b)C1〜8ハロアルクであり;
R2は、H、ハロ、C1〜6アルク、またはC1〜6ハロアルクであり;
R3は、C1〜6アルク、C1〜6ハロアルク、−O−C1〜6アルク、または−CNであり;
R4は、5〜6員環のヘテロアリールであり;
R6及びR7の各々は水素であり;そして
R5a;R5b;R5c;R5d;R5eの各々は独立して水素またはハロである)。
シクロヘキサン(2.5L)中の4−ブロモ−アニリン(500g、2.90mol、2.0当量、Saibain Chem)の溶液に、ヨウ素(368g、1.45mol、1.0当量、Qualigens)を添加し、混合物を50℃で加熱した。30分後、反応混合物は均質になった。30%過酸化水素水溶液(250mL、Spectrochem)を反応混合物に添加した。反応物を50℃で4時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(5.0L)で希釈し、亜硫酸ナトリウム(4.0L中2.5Kg)水溶液で洗浄した。有機層を水(3.0L)及びブライン(3.0L)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィ(シリカゲル;メッシュサイズ60〜120、溶離0〜20%酢酸エチル及びヘキサン)によって精製して、4−ブロモ−2−ヨードアニリン(650g、75.0%)を灰色がかった白色の固体として得た。TLC溶媒系:100%ヘキサン。生成物のRf:0.6。MS(ESI、陽イオン)m/z:297.0(M+1)。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.72 (d,J = 2.5 Hz,1H),7.23 (dd,J = 8.4,2.1 Hz,1H),6.62 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H)。
DMF(5.0L)中の4−ブロモ−2−ヨードアニリン(750g、2.51mol、1.0当量)の溶液に、アクリル酸エチル(277g、2.76mol、1.1当量、Avra)及び重炭酸ナトリウム(680g、6.29mol、2.5当量)を添加した。反応混合物を窒素で20分間脱気し、続いて酢酸パラジウム(28.8g、128.27mmol、0.05当量、Hindustan Platinum)を添加した。反応混合物を70℃で3時間加熱した。反応物をCELITE(登録商標)を通して濾過し、そのCELITE(登録商標)床を酢酸エチル(2×500mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗残留物を得、これをカラムクロマトグラフィ(シリカゲル;メッシュサイズ60〜120、溶出ヘキサン中0〜20%酢酸エチル)によって精製して、(E)−エチル3−(2−アミノ−5−ブロモフェニル)アクリレート(620g、77.0%)を黄色の固体として得た。TLC溶媒系:ヘキサン中20%酢酸エチル。生成物のRf:0.4。MS(ESI、陽イオン)m/z;270.2(M+1)。1H NMR (400 MHz,DMSO) δ 7.75 (d,J = 16.1 Hz,1H),7.57 (d,J = 2.0 Hz,1H),7.16 (dd,J = 9.1,2.4 Hz,1H),6.66 (d,J = 8.6 Hz,1H),6.43 (d,J = 8.6 Hz,1H),5.81 (s,2H),4.20 (q,J = 7.2 Hz,2H),1.27 (t,J = 7.2 Hz,3H)。
1,4−ジオキサン(4.0L)中の(E)−エチル3−(2−アミノ−5−ブロモフェニル)アクリレート(620g、2.29mol、1.0当量)の溶液に、DIPEA(1.26L、8.88mol、3.9当量、GLR)を添加し、窒素で20分間脱気した。反応混合物にキサントホス(92.9g、106mmol、0.05当量、GLR)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(84g、91.0mmol、0.04当量、Hindustan Platinum)を添加した。混合物を窒素でパージし、30分間80℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、ベンジルメルカプタン(455.5g、3.67mol、1.6当量、Alfa Aesar)を添加し、反応物を80℃で更に4時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(4.0L)で希釈した。混合物をCELITE(登録商標)を通して濾過し、そのCELITE(登録商標)床を酢酸エチル(2×1.0L)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗材料を得、これをクロマトグラフィ(シリカゲル;メッシュサイズ60〜120、溶出0〜40%酢酸エチル及び石油エーテル)によって精製して、(E)−エチル3−(2−アミノ−5−(ベンジルチオ)フェニル)アクリレート(520g、72.0%)を黄色の固体として得た。TLC溶媒系:ヘキサン中30%酢酸エチル。生成物のRf:0.4。MS(ESI、陽イオン)m/z;314.1(M+1)。1H NMR (400 MHz,DMSO) δ 7.79 (d,J = 16.1 Hz,1H),7.37 (d,J = 2.0 Hz,1H),7.25 − 7.17 (m,5H) 7.10 (dd,J = 8.4,2.1 Hz,1H),6.61 (d,J = 8.3 Hz,1H),6.32 (d,J = 15.2 Hz,1H),5.75 (s,2H),4.20 (q,J = 7.2 Hz,2H),4.01 (s,2H),1.27 (t,J = 7.2 Hz,3H)。
DCM(5.0L)中の2−ブロモ−1−フルオロ−4−メトキシベンゼン(500.0g、2.44mol、1.0当量)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸銀(686.0g、2.68mol、1.1当量、Angene)を添加し、反応混合物を20分間撹拌した。ヨウ素(678.0g、2.68mol、1.1当量)を反応物に添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をDCM(3.0L)で希釈し、CELITE(登録商標)を通して濾過した。CELITE床をDCM(2×1.0L)で洗浄し、濾液を20%水性チオ硫酸ナトリウム(3.0L)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(3.0L)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをクロマトグラフィ(シリカゲル;メッシュサイズ60〜120、溶離0〜5%酢酸エチル及びヘキサン)によって精製して、1−ブロモ−2−フルオロ−4−ヨード−5−メトキシベンゼン(720g、87%)を灰色がかった白色の固体として得た。TLC溶媒系:100%ヘキサン。生成物のRf:0.6。MS(ESI、陽イオン)m/z:331.0(M+1)。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.55 (d,J = 7.2 Hz,1H),6.95 (d,J = 5.6 Hz,1H),3.89 (s,3H)。
トルエン(2.5L)中の(E)−エチル3−(2−アミノ−5−(ベンジルチオ)フェニル)アクリレート(300g、958.1mmol、1.0当量)及び1−ブロモ−2−フルオロ−4−ヨード−5−メトキシベンゼン(348.0g、1051.6mmol、1.1当量)の溶液に、Cs2CO3(468g、1436.3mmol、1.5当量、Spectrochem)を添加し、混合物を窒素で20分間脱気した。Pd2(dba)3(35g、38.2mmol、0.04当量、Hindustan Platinum)及びキサントホス(44.6g、76.4mmol、0.08当量、GLR)を反応混合物に添加し、混合物を110℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(2.0L)で希釈し、CELITE(登録商標)を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗材料を得、これをヘキサン(3.0L)中5%酢酸エチルと30分間撹拌することによって精製し、濾過して(E)−エチル3−(5−(ベンジルチオ)−2−((4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)アミノ)フェニル)アクリレート(350g、71%)を黄色の固体として得た。TLC溶媒系:ヘキサン中30%酢酸エチル。生成物のRf:0.5。MS(ESI、陽イオン)m/z;516.2(M+1)。1H NMR (400 MHz,DMSO) δ 7.73 − 7.61 (m,3H),7.34 − 7.15 (m,6H),7.02 (d,J = 11.4 Hz,1H),6.60 (d,J = 21.2 Hz,1H),6.33 (d, J = 14.1 Hz,1H),4.26 (s,2H),4.16 − 4.09 (m,2H),3.81 (s,3H),1.22 (t,J = 7.2 Hz,3H)。注:NHプロトンは観察されなかった。
メタノール(2.5L)中の(E)−エチル3−(5−(ベンジルチオ)−2−((4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)アミノ)フェニル)アクリレート(250.0g、484.0mmol、1.0当量)の溶液に、トリ(n−ブチル)ホスフィン(酢酸エチル中50%溶液、48.9mL、96.8mmol、0.2当量、Spectrochem)を添加し、反応混合物を70℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをヘキサン(1.0mL)中5%酢酸エチルと共に撹拌することによって精製し、濾過して6−(ベンジルチオ)−1−(4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)キノリン−2(1H)−オン(201.0g、88%)を灰色がかった白色の固体として得た。TLC溶媒系:ヘキサン中30%酢酸エチル。生成物のRf:0.3。MS(ESI、陽イオン)m/z;470.0(M+1)。1H NMR (400 MHz,DMSO) δ 7.92 (d,J = 9.1 Hz,1H),7.79 (d,J = 1.7 Hz,1H),7.65 (d,J = 6.1 Hz,1H),7.57 (d,J = 8.8 Hz,1H),7.40 − 7.22 (m,6H),6.68 (d,J = 9.6 Hz,1H),6.56 (d,J = 8.8 Hz,1H),4.24 (s,2H),3.69 (s,3H)。
アセトニトリル(2.5L)中の6−(ベンジルチオ)−1−(4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)キノリン−2(1H)−オン(250.0g、531.5mmol、1.0当量)の溶液に、酢酸(200mL)及び水(130mL)を添加した。得られた混合物を0℃に冷却し、1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(188.5g、956.7mmol、1.8当量、Aldrich)を20分かけて少しずつ添加し、5℃未満の内部温度を維持した。得られた懸濁液を0〜5℃で窒素下で45分間撹拌した。次いでアセトニトリル(200mL)中のペンタフルオロフェノール(127.2g、690.95mmol、1.3当量、Apollo)の溶液を5分かけて添加し、続いてNEt3(307.7mL、2.12mol、4.0当量)を20分かけて添加し、5℃未満の内部温度を維持した。混合物を0〜5℃で30分間撹拌し続けた。水(4.0L)を添加し、酢酸エチル(2×2.0L)で抽出した。有機層をブライン(1.0L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをイソプロピルアルコール:ヘキサン(1:1、1.0L)と共に撹拌することによって精製し、濾過してラセミ体のペルフルオロフェニル1−(4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホネート(190g、60%)を白色の固体として得た。TLC溶媒系:石油エーテル中30%酢酸エチル、生成物のRf:0.4。MS(ESI、陽イオン)m/z;594.2(M+1)。1H−NMR (400 MHz,DMSO) δ 8.60 (d,J = 2.0 Hz,1H),8.26 (d,J = 9.8 Hz,1H),7.95 (dd,J = 2.2,9.1 Hz,1H),7.70 (t,J = 8.6 Hz,2H),6.95 − 6.88 (m,2H), 3.72 (s,3H)。
ラセミ体のペルフルオロフェニル1−(4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホネート(上記の中間体A1を参照、76.90g)を、Chiralcel OJカラム(40%MeOH/60%CO2)を介して分離して、(P)−ペルフルオロフェニル1−(4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホネート及び(M)−ペルフルオロフェニル1−(4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホネートを淡黄色の綿状固体として得た。ピーク1のデータ:m/z(ESI)594.0(M+H)+。ピーク2のデータ:m/z(ESI)594.0(M+H)+。
250mLの丸底フラスコ内の(P)−ペルフルオロフェニル1−(4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホネート(6.00g、10.10mmol)及び3−アミノイソキサゾール(0.821ml、11.11mmol)のTHF(200mL)溶液を0℃に冷却し、THF中1.0Mのリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(21.20ml、21.20mmol)を滴下して添加した。黄色の溶液を0℃で15分間撹拌した後、それを1N HClで0℃で急冷し、EtOAcで3回抽出した。有機抽出物を組み合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡褐色の残留物を得た。Et2Oを添加し、スラリーを粉砕し、超音波処理した。濾過により灰色がかった白色の固体を得、これをEt2Oで2回洗浄し、真空中で乾燥させて3.88gの生成物を灰色がかった白色の固体として得た。濾液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィ(12gのシリカゲル、35%〜100%EtOAc/ヘプト勾配)を介して精製して、追加の1.36gの生成物を淡黄色の綿状固体として得た。合計で5.24gの(P)−1−(4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホンアミドを得た。m/z(ESI)494.1(M+H)+。
トルエン(1.5L)中のエチル(E)−3−(2−アミノ−5−(ベンジルチオ)フェニル)アクリレート(175g、555.0mmol、1.0当量)及び1−ブロモ−2−クロロ−4−ヨード−5−メトキシベンゼン(231.3g、666.2mmol、1.1当量)の溶液に、炭酸セシウム(357.5g、1100mmol、2.0当量)を添加し、混合物を窒素で20分間脱気した。Pd2(dba)3(12.5g、13.0mmol、0.025当量)及びキサントホス(15.8g、27.2mmol、0.05当量)を反応混合物に添加し、混合物を110℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(1.0L)で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗材料を得、これをヘキサン(1.5L)中5%酢酸エチルと共に30分間撹拌することによって精製し、濾過してエチル(E)−3−(5−(ベンジルチオ)−2−((4−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシフェニル)アミノ)フェニル)アクリレート(290g、85%)を黄色の固体として得た。m/z(ESI)532.2(M+H)+。
メタノール(3.0L)中のエチル(E)−3−(5−(ベンジルチオ)−2−((4−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシフェニル)アミノ)フェニル)アクリレート(300.0g、5630.0mmol、1.0当量)の溶液に、トリ(n−ブチル)ホスフィン(酢酸エチル中50%溶液、56.2mL、1126mmol、0.2当量)を添加し、反応混合物を70℃で5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをヘキサン(1.0mL)中5%酢酸エチルと共に撹拌することによって精製し、濾過して6−(ベンジルチオ)−1−(4−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシフェニル)キノリン−2(1H)−オン(210.0g、76.6%)を灰色がかった白色の固体として得た。m/z(ESI)486.0(M+H)+。
アセトニトリル(2.5L)及びTHF(2.5L)中の6−(ベンジルチオ)−1−(4−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシフェニル)キノリン−2(1H)−オン(400.0g、824.9mmol、1.0当量)の溶液に、酢酸(1.0L)及び水(700mL)を添加した。得られた混合物を0℃に冷却し、1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(292g、1484.8mmol、1.8当量)を30分かけて少しずつ添加し、5℃未満の内部温度を維持した。得られた懸濁液を0℃で窒素下で45分間撹拌した。次いでアセトニトリル(500mL)中のペンタフルオロフェノール(197.4g、1072.3mmol、1.3当量)の溶液を5分かけて添加し、続いてトリエチルアミン(477mL、3299mmol、4.0当量)を30分かけて添加し、5℃未満の内部温度を維持した。混合物を0℃で50分間撹拌し続けた。水(4.0L)を添加し、酢酸エチル(3×2.0L)で抽出した。有機層をブライン(2.0L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをイソプロピルアルコール:ヘキサン(1:1、2.0L)と共に撹拌することによって精製し、濾過してペルフルオロフェニル1−(4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホネート(360g、72%)を白色の固体として得た。m/z(ESI)610.6(M+H)+。
1−(4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホネート(156g、255mmol)を、キラルSFCクロマトグラフィ((S,S)Whelk−O、45%イソプロパノール)を介して精製して、(P)−ペルフルオロフェニル1−(4−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホネート(72.66g、93%の収率)及び(M)−ペルフルオロフェニル1−(4−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホネート(76.13g、98%の収率)を白色の固体として得た。m/z(ESI)610.6(M+H)+。
100mLのRBフラスコに、(P)−ペルフルオロフェニル1−(4−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホネート(2.56g、4.19mmol)を添加した。フラスコを窒素下に置き、次いでTHF(41.9ml)及びイソキサゾール−3−アミン(0.423g、5.03mmol)を添加した。混合物を0℃に10分間冷却し、次いでTHF中1.0MのLHMDS(8.80ml、8.80mmol)を5分かけて滴下して添加した。反応物を2時間撹拌した。まだ冷たい間に、1N HCl(50mL)及びEtOAc(50mL)を添加した。層を分離し、有機層を1N HClで再度洗浄した。水層を組み合わせ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。全ての組み合わされた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その材料をシリカゲル(40〜100%EtOAc/ヘプタン)でのクロマトグラフィによって精製して、(P)−1−(4−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシフェニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホンアミド(2.03g、3.97mmol、95%の収率)を灰色がかった白色の個体として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ = 11.66 (br.s.,1 H),8.69 (d,J=1.47 Hz,1 H),8.35 (d,J=2.15 Hz,1H),8.22 (d,J=9.59 Hz,1 H),7.83 (dd,J=8.95,2.20 Hz,1 H),7.77 (s,1 H) 7.70 − 7.74 (m,1 H),6.85 (d,J=8.90 Hz,1 H),6.79 (d,J=9.59 Hz,1 H),6.42 (d,J=1.76 Hz,1 H),3.72 (s,3 H)。m/z(ESI)511.0(M+H)+。
バイアルに活性化亜鉛(Rieke亜鉛)(6.61ml、5.05mmol)を入れ、0℃に冷却した。3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン(0.358ml、3.37mmol)を徐々に滴下して添加した。反応物を室温に温め、1時間撹拌した。(P)−ペルフルオロフェニル1−(4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホネート(上記の中間体中間体B1の工程1を参照、0.500g、0.841mmol)及びビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(0.043g、0.084mmol)を添加し、反応物を50℃で1時間撹拌した。反応物をCELITE(登録商標)のパッドを通して濾過し、これを酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、組み合わされた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その材料をカラムクロマトグラフィ(RediSep Gold 40g、勾配溶離0〜50%EtOAc:ヘプタン)を介して精製して、(P)−ペルフルオロフェニル1−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホネート(0.104、0.170mmol、20.22%の収率)を白色の固体として得た。m/z(ESI)612.0(M+H)+。
丸底フラスコにピリダジン−3−アミン(10.11mg、0.106mmol)及びDMSO(0.204ml)を入れて溶液を得た。(P)−ペルフルオロフェニル1−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)フェニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホネート(0.050g、0.082mmol)及びTHF(0.613ml)を添加した。フラスコを氷浴中で5分間冷却し、次いでLHMDS(THF中1M)(0.188ml、0.188mmol)を滴下して添加した。反応物を15分間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、1N HCl溶液で2回洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その材料をカラムクロマトグラフィ(RediSep Gold 40g、勾配溶離10〜75%[3:1EtOAc/EtOH]:ヘプタン)を介して精製して、(P)−1−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)フェニル)−2−オキソ−N−(ピリダジン−3−イル)−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホンアミド(0.036g、0.069mmol、84%の収率)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ = 2.62 − 2.79 (m,2 H) 2.89 − 3.04 (m,2 H) 3.66 (s,3 H) 6.67 (d,J=8.86 Hz,1 H) 6.76 (d,J=9.59 Hz,1 H) 7.30 − 7.40 (m,2 H) 7.68 (dd,J=9.43,3.73 Hz,1 H) 7.84 (d,J=7.98 Hz,1 H) 7.93 (d,J=9.23 Hz,1 H) 8.18 (d,J=9.64 Hz,1 H) 8.25 − 8.38 (m,2 H) 14.49 (br.s.,1 H)。m/z(ESI)523.0(M+H)+。
磁気撹拌バー及びゴムセプタムを備えたオーブン乾燥させた丸底フラスコに、塩化リチウム(0.888g、20.94mmol)を入れた。容器をヒートガンで高真空下で10分間加熱し、室温に冷却した後に窒素を最充填した。亜鉛(1.369g、20.94mmol)を添加した。容器をヒートガンで高真空下で10分間再度加熱し、室温に冷却した後に窒素を最充填した。THF(13.96ml)及び1,2−ジブロモエタン(0.045ml、0.524mmol)をシリンジを介して添加し、反応混合物をバブリングが生じるまで60℃で加熱した。室温に冷却した後、TMS−Cl(0.040mL、0.314mmol)及びTHF(0.2mL)中のヨウ素(0.027g、0.105mmol)の溶液をシリンジを介して添加した。反応混合物を60℃で20分間加熱し、次いで室温に冷却した。3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン(1.361ml、10.47mmol)を添加し、反応物を50℃で48時間撹拌した。反応混合物を室温で1時間放置し、溶液をシリンジに取り、テフロン(登録商標)セプタムを備えたオーブン乾燥させたスクリュートップバイアルに移した。橙色が消失するまで、無水テトラヒドロフラン中0.5Mの塩化リチウム(1.0ml、0.500mmol)中のヨウ素(0.0067g、0.026mmol)の0℃溶液に滴下して添加することによって溶液を滴定した。0.033Mの濃度に相当する0.8mLの溶液を使用した。
酢酸パラジウム(ii)(3.27mg、0.015mmol)、2’−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−N2,N2,N6,N6−テトラメチル−[1,1’−ビフェニル]−2,6−ジアミン(CPhos)(0.013g、0.029mmol)、及び(P)−1−(4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホンアミド(上記中間体B1を参照、0.120g、0.243mmol)をバイアルに入れた。(3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロピル)臭化亜鉛(II)(THF中0.033M)(18.39ml、0.607mmol)を添加し、反応物を50℃で1時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、1N HCl水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その材料をカラムクロマトグラフィ(RediSep Gold 40g、勾配溶離0〜50%[3:1EtOAc/EtOH]:ヘプタン)を介して精製して、(P)−1−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−(3,3,3−トリフルオロ−2−メチルプロピル)フェニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホンアミド(0.103g、0.196mmol、81%の収率)を淡黄色の個体として得た。1H NMR (400 MHz,DMSO−d6) δ = 1.09 (dd,J=6.79,2.54 Hz,3 H) 2.69 − 2.77 (m,1 H) 2.85 (br.s.,1 H) 3.08 (dd,J=12.96,3.84 Hz,1 H) 3.66 (s,3 H) 6.44 (d,J=1.76 Hz,1 H) 6.74 − 6.81 (m,2 H) 7.29 − 7.41 (m,2 H) 7.84 (dd,J=9.17,2.23 Hz,1 H) 8.21 (d,J=9.64 Hz,1 H) 8.36 (d,J=2.18 Hz,1 H) 8.72 (d,J=1.76 Hz,1 H) 11.65 (s,1 H)。m/z(ESI)526.0(M+H)+。
1−(4−ブロモ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホンアミド(上記中間体C1を参照、0.750g、1.221mmol)、Pd2(dba)3(0.112g、0.122mmol)、ジシクロヘキシル(2’、6’−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル))ホスフィン(SPhos)(0.100g、0.244mmol)、及び炭酸カリウム(0.843g、6.10mmol)をバイアルに入れた。DMSO(6.10ml)及びビニルボロン酸ジブチルエステル(0.812ml、3.66mmol)を添加した。反応物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、組み合わされた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その材料をカラムクロマトグラフィ(RediSep Gold 40g、勾配溶離0〜100%EtOAc:ヘプタン)を介して精製して、1−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−ビニルフェニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホンアミド(0.652g、1.161mmol、95%の収率)を淡黄色の固体として得た。m/z(ESI)562.0(M+H)+。
1−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−ビニルフェニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホンアミド(0.652g、1.161mmol)をアセトニトリル(9.95ml)及び水(1.659ml)に溶解させた。塩化ルテニウム(III)二水和物(0.05M水溶液)(1.161ml、0.058mmol)を添加し、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(0.129ml、2.322mmol)を少しずつ添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物をチオ硫酸ナトリウム水溶液で急冷し、酢酸エチルで3回抽出した。組み合わされた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その材料をカラムクロマトグラフィ(RediSep Gold 40g、勾配溶離0〜100%EtOAc:ヘプタン)を介して精製して、1−(5−フルオロ−4−ホルミル−2−メトキシフェニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホンアミド(0.251g、0.445mmol、38.4%の収率)を白色の油状固体として得た。m/z(ESI)564.0(M+H)+。
1−(5−フルオロ−4−ホルミル−2−メトキシフェニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホンアミド(0.100g、0.177mmol)及びTHF(0.887ml)を丸底フラスコに入れた。(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.045ml、0.302mmol)及びTBAF(THF中1.0M)(0.018ml、0.018mmol)を連続して添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。1N HCl(1.242ml、1.242mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、組み合わされた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その材料をカラムクロマトグラフィ(Biotage SNAP25gカラム、勾配溶離0〜75%EtOAc:ヘプタン)を介して精製して、1−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホンアミド(0.098g、0.155mmol、87%の収率)を白色の個体として得た。m/z(ESI)634.0(M+H)+。
1−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホンアミド(0.098g、0.155mmol)をトルエン(2.210ml)に溶解させた。4A分子篩(0.100g、0.155mmol)及びDMAP(0.038g、0.309mmol)を添加し、混合物を激しく撹拌した。フェニルクロロチオノホルメート(0.043ml、0.309mmol)を徐々に添加し、濃いスラリーを得た。反応物を60℃で2時間撹拌した。反応物をCELITE(登録商標)を通して濾過し、これをDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ(RediSep Gold 12g、勾配溶離0〜100%EtOAc:ヘプタン)を介して精製して、O−フェニルO−(2,2,2−トリフルオロ−1−(2−フルオロ−4−(6−(N−(イソキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−オキソキノリン−1(2H)−イル)−5−メトキシフェニル)エチル)カルボノチオエート(0.106g、0.138mmol、89%の収率)を白色の固体として得た。m/z(ESI)770.0(M+H)+。
O−フェニルO−(2,2,2−トリフルオロ−1−(2−フルオロ−4−(6−(N−(イソキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)スルファモイル)−2−オキソキノリン−1(2H)−イル)−5−メトキシフェニル)エチル)カルボチオエート(0.106g、0.138mmol)をトルエン(2.75ml)に溶解させ、−78℃に冷却した。トリ−n−ブチルスズヒドリド(0.182ml、0.689mmol)及びヘキサン中1.0mのトリエチルボランの溶液(0.138ml、0.138mmol)を添加し、次いで空気で満たされたシリンジを溶液を通して泡立たせ、明るいピンク色の溶液を得た。反応物を−78℃で30分間撹拌した。反応物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、組み合わされた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その材料をカラムクロマトグラフィ(RediSep Gold 12g、勾配溶離0〜100%EtOAc:ヘプタン)を介して精製して、1−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホンアミド(0.076g、0.123mmol、89%の収率)を白色の固体として得た。m/z(ESI)618.0(M+H)+。
1−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)−N−(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホンアミド(0.076g、0.123mmol)をTFA(1.0ml、12.98mmol)に溶解させ、50℃で2時間加熱した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィ(RediSep Gold 40g、勾配溶離0〜75%[3:1EtOAc/EtOH]:ヘプタン)を介して精製して、1−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホンアミド(0.061g、0.123mmol、100%の収率)を灰色がかった白色の固体として得た。m/z(ESI)498.0(M+H)+。
ラセミ体の1−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホンアミド(0.061g、0.123mmol)をキラルSFC(Regis Whelk−O s、s、25%メタノール)を介して精製して、(P)−1−(5−フルオロ−2−メトキシ−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)−N−(イソキサゾール−3−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−スルホンアミド(0.027g、0.054mmol、44.1%の収率)を灰色がかった白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz,DMSO−d6) δ ppm 3.66 (s,3 H) 3.82 (d,J=11.42 Hz,2 H) 6.35 (br.s.,1 H) 6.71 (d,J=8.50 Hz,1 H) 6.77 (d,J=9.28 Hz,1 H) 7.41 (d,J=5.84 Hz,1 H) 7.46 (d,J=9.28 Hz,1 H) 7.82 (d,J=8.69 Hz,1 H) 8.19 (d,J=9.60 Hz,1 H) 8.30 (br.s.,1 H) 8.59 (br.s.,1 H)。m/z(ESI)498.0(M+H)+。
本発明の例示的な化合物を試験する際に以下のアッセイを使用した。以下に記載された手順に従って試験されたそれらの実施例のデータを以下の表1に示す。
Nav1.7またはNav1.5のいずれかで安定にトランスフェクトされたHEK293細胞を、IonWorks(登録商標)Quattro自動電気生理システムを用いて製造業者の仕様(Molecular Devices、LLC、Sunnyvale、CA)に従って集団パッチクランプモードで記録した。連続的により大きな不活性化を誘発した一連の脱分極に応答して、ナトリウムチャネル電流を測定した。
ヒトNav1.7で安定にトランスフェクトされたHEK293細胞を、PatchXpress自動電気生理システム(Molecular Devices、LLC、Sunnyvale、CA)を用いて全細胞電圧クランプモードで記録した。化合物の影響は、ナトリウムチャネルの部分的に不活性化した状態で測定した。細胞をクランプして20〜50%の不活性化を生じさせる保持電位とした。ナトリウム電流を引き起こすために、チャネルを−10mVに20m秒間パルス化することによって活性化した。この電圧プロトコルを実験を通して0.1Hzの速度で繰り返した。単一濃度の試験化合物を3分の持続時間、細胞に適用した。ピークナトリウム電流を化合物添加期間の終わりに測定して阻害率を決定した。濃度当たり3〜5個の細胞を試験し、IC50曲線を濃度の関数として阻害率に適合させた。本発明の代表的な化合物のデータを本明細書の表に示す。
Nav1.5で安定にトランスフェクトされた293細胞を、PatchXpress自動電気生理システムを用いて製造業者の仕様(Molecular Devices、LLC、Sunnyvale、CA)に従って全細胞電圧クランプモードで記録した。細胞を−50mVの保持電位で保持してナトリウムチャネルを不活性化した。ナトリウム電流を引き起こすために、電圧を−120mVに変化させてチャネルの一部を回復させ、0.1Hzで20m秒の持続時間の試験パルスを送達して0mVとした。単一濃度の試験化合物を5分の持続時間、細胞に適用した。ピークナトリウム電流を化合物添加期間の終わりに測定して阻害率を決定した。濃度当たり最少で2個の細胞を試験した。IC50曲線を濃度の関数として阻害率に適合させた。本発明の代表的な化合物のデータを本明細書の表に示す。
試験日に、試験の開始時に260〜300gの体重を有する動物(Naive、雄のSprague Dawleyラット)がHarlan(Indianapolis、IN)から得られ得る。全ての動物は、0600で点灯する12/12時間の明/暗サイクル下に収容され得る。げっ歯類は、トウモロコシ穂軸寝床材を有する固体底部ケージ上に1ケージに2匹収容され得、自由に食べ物及び水を入手し得る。試験が開始される前の少なくとも5日間、動物を飼育場に馴化させるべきであり、投薬の少なくとも30分前に試験室に持ち込まれるべきである。動物は、所望の前処置時間(典型的には試験開始の2時間前)に経口強制投与(gavage)または腹腔内注入のいずれかによって適切な試験化合物で前処置され、次いでそれらのホームケージに戻される。投薬後で試験開始の少なくとも30分前に、動物は個々の試験チャンバに順応され得る。試験時に、各動物は、左後肢を露出させてタオルに優しく包まれ得る。リン酸緩衝生理食塩水中のホルマリン(2.5%)の希釈溶液が、左後肢の背側表面に30gの針で50μLの容量で皮下注入され得る。注入の直後に、小さな金属バンドが、LOCTITE(接着剤)を滴下して左後肢の足底側に固定され得る。動物を次いで試験チャンバ内に入れ、ホルマリン注入の10〜40分後にフリンチの数が記録され得る。フリンチは、歩行に関連しない注入された後肢の高速でかつ自発的な動きとして定義される。フリンチは、the University of California、San Diego Department of Anesthesiologyによって構築された自動痛覚分析器(Automated Nociception Analyzer)を用いて定量化され得る。個々のデータは、次の式:(−(個々のスコア−溶媒平均スコア)/溶媒平均スコア))*100=MPE%で計算された最大潜在効果%(MPE%)として表現され得る。
試験日に、試験の開始時に260〜300gの体重を有する動物(Naive、雄のSprague Dawleyラット)がHarlan(Indianapolis、IN)から得られ得る。全ての動物は、0600で点灯する12/12時間の明/暗サイクル下に収容され得る。げっ歯類は、トウモロコシ穂軸寝床材を有する固体底部ケージ上に1ケージに2匹収容され得、自由に食べ物及び水を入手し得る。試験が開始される前の少なくとも5日間、動物を飼育場に馴化させるべきであり、投薬の少なくとも30分前に試験室に持ち込まれるべきである。試験室から分離した室において、動物は、所望の前処置時間(典型的には試験開始の2時間前)に経口強制投与または腹腔内注入のいずれかによって適切な試験化合物で前処置され得、次いで前処置が経過するまでそれらのホームケージに戻され得る。試験時に、動物はそれらのホームケージにおけるオープンフィールド試験室に移され得る。各動物は別個の試験室内に入れられ、動作追跡システムが開始される。試験室内のハウスライトは消されるべきであり、動物を30分間新しいオープンフィールドを探索させ得る。San Diego Instruments、San Diego、CAによって作製された自動動作追跡機を使用して、動物の動きを検出するための赤外線フォトビームを用いて動物の探索を捉え得る。これらの挙動には、このアッセイの主要評価項目として使用され得る基本的な動き及び垂直立ち上がりが含まれる。試験の終わりに、ハウスライトがつけられ得、動物が試験装置から取り除かれるべきである。データは、以下の方程式を使用して溶媒対照からの変化率として表現された。
試験の開始時に22〜30gの体重を有するマウス(Naive、雄のC57Bl/6)がHarlan(Indianapolis、IN)から得られた。全ての動物は、0630で点灯する12/12時間の明/暗サイクル下に収容された。げっ歯類は、トウモロコシ穂軸寝床材を有する固体底部ケージ上に単独で収容され、自由に食べ物及び水を入手できた。試験が開始される前の少なくとも5日間、動物を飼育場に馴化させ、投薬の少なくとも30分前に試験室に持ち込んだ。動物は、所望の前処置時間(典型的には試験開始の2時間前)に経口強制投与または腹腔内注入のいずれかによって適切な試験化合物で前処置され、次いでそれらのホームケージに戻された。投薬後で試験開始の少なくとも5分前に、動物は個々の試験チャンバに順応された。試験時に、各動物は、左後肢を露出させて布製手袋に優しく包まれた。リン酸緩衝生理食塩水中のホルマリン(2%)の希釈溶液が、左後肢の背側表面に30gの針で20μLの容量で皮下注入された。次いで、動物を観察チャンバに入れ、ホルマリン注入後の60分間、挙動を記録した。疼痛様挙動は、歩行に関連しない注入された後肢の舐め及び/または免荷として定義された。
試験の開始時に22〜30gの体重を有するマウス(Naive、雄のC57Bl/6)がHarlan(Indianapolis、IN)から得られた。全ての動物は、0630で点灯する12/12時間の明/暗サイクル下に収容された。げっ歯類は、トウモロコシ穂軸寝床材を有する固体底部ケージ上に単独で収容され、自由に食べ物及び水を入手できた。試験が開始される前の少なくとも5日間、動物を飼育場に馴化させ、投薬の少なくとも30分前に試験室に持ち込んだ。試験室から分離した室において、動物は、所望の前処置時間(典型的には試験開始の2時間前)に経口強制投与または腹腔内注入のいずれかによって適切な試験化合物で前処置され、次いで前処置が経過するまでそれらのホームケージに戻された。試験時に、動物はそれらのホームケージにおけるオープンフィールド試験室に移された。各動物は別個の試験室内に入れられ、動作追跡システムが開始された。試験室内のハウスライトを消し、動物を30分間新しいオープンフィールドを探索させた。Kinder Scientific、Poway、CAによって作製された自動動作追跡機を使用して、動物の動きを検出するための赤外線フォトビームを用いて動物の探索を捉えた。これらの挙動には、このアッセイの主要評価項目として使用された基本的な動き及び垂直立ち上がりが含まれる。試験の終わりに、ハウスライトをつけ、動物を試験装置から取り除いた。
試験の開始時に260〜300gの体重を有する動物(Naive、雄のSprague Dawleyラット)がHarlan(Indianapolis、IN)から得られ得る。全ての動物は、0600で点灯する12/12時間の明/暗サイクル下に収容され得る。げっ歯類は、トウモロコシ穂軸寝床材を有する固体底部ケージ上に1ケージに2匹収容され得、自由に食べ物及び水を入手できる。試験が開始される前の少なくとも5日間、動物を飼育場に馴化させ得、投薬の少なくとも30分前に試験室に持ち込まれ得る。完全フロイントアジュバント(CFA)−熱アッセイは、馴化日、基準日、及び試験日からなる3日連続の試験スケジュールを使用し得る。1日目に、動物を試験室に持ち込み、標識化し、試験装置のそれらの個々の試験箱に入れ得る。動物を、少なくとも1時間は実際に試験することなくこの環境を探索させ得る。馴化後、動物をそれらのホームケージに戻して飼育場に戻し得る。2日目に、動物を試験室に戻して試験装置上に置き、鎮静化させ得る(典型的には30〜45分)。次いで基本的な熱閾値を次の手順で取得すべきである:鎮静化したらUgo Basileプランター装置を動物の左後肢の下に置く;始動ボタンを押し下げて着実に増加する熱源及びタイマーを作動させる;動物がその熱閾値に達すると、それはその後肢をひるませ(flinch)、タイマー及び熱刺激を停止する。このフリンチまでの潜伏(latency)は、試験の間の少なくとも5分間で、各動物について3回記録することができ、平均スコアを動物の基準閾値として使用し得る。試験後、動物に、25μg/50μlの完全フロイントアジュバントを左後肢に肢底内に注入し得る。次いで動物をそれらのホームケージに戻し、飼育場に戻す。試験日に、動物を熱試験装置に再度置き、上記で概説した手順でそれらのCFA後基準を得る。動物は、所望の前処置時間(典型的には試験開始の2時間前)に経口強制投与または腹腔内注入のいずれかによって適切な試験化合物で前処置され得、次いでそれらのホームケージに戻され得る。試験の30分前に、動物は装置上に再度置かれ得る。前処置時間が経過すると、動物は上記の手順で再度試験され得る。データは、以下の式を用いて最大潜在効果率として表され得る:
最初の試験の開始時に150〜200gの体重を有する動物(Naive、雄のSprague Dawleyラット)がHarlan(Indianapolis、IN)から得られ得る。全ての動物は、0600で点灯する12/12時間の明/暗サイクル下に収容され得る。げっ歯類は、トウモロコシ穂軸寝床材を有する固体底部ケージ上に1ケージに2匹収容され得、自由に食べ物及び水を入手できる。試験が開始される前の少なくとも5日間、動物を飼育場に馴化させ得る。次いでKim and Chung(1992)によって記載された方法に基づいて手術が実施され得る。簡潔には、動物はイソフルラン麻酔下に置かれ、無菌の手術野に置かれ得る。腰椎の領域が切除され、L4−L5における脊髄神経が露出される。L5脊髄神経が同定され、5−0シルク縫合できつく結紮される。筋肉は吸収性縫合糸で閉じられ得、皮膚は創傷クリップで閉じられ得る。動物は7〜14日間飼育場に戻され得、毎日監視され得る。試験日に、動物は試験室に持ち込まれ、個々の試験チャンバ内のワイヤメッシュ床上に置かれ得る。それらが穏やかになるまで、それらをチャンバに順応させ得る。次いで、較正された曲げ力を有する一連のSemmes−Weinsteinモノフィラメント(von Frey hairs)を適用して、Chaplanら(1994)によって説明された方法に従って痛覚過敏基準を決定する。簡潔には、基準値に達するまでフィラメントを増加する力(前の刺激に対して反応がなかった場合)または減少する力(前の刺激に対して反応があった場合)で適用する。動物は、所望の前処置時間(典型的には試験開始の2時間前)に経口強制投与または腹腔内注入のいずれかによって適切な試験化合物で前処置され、次いでそれらのホームケージに戻される。試験の30分前に、動物は装置上に再度置かれる。前処置時間が経過した後、上記の手順を繰り返して薬物有効性を決定する。データは、侵害挙動を引き起こすための平均グラム力として表現され得る。有意な主効果について溶媒群と比較したBonferroniを使用した事後分析で、分散分析(ANOVA)によって統計分析が実施され得る。
Claims (16)
- 式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
R1は、(a)C1〜8アルク(前記C1〜8アルクは、ヒドロキシ、−OC1〜4アルク、−NH2、−NHC1〜4アルク、−OC(=O)C1〜4アルク、または−N(C1〜4アルク)C1〜4アルクから選択される0、1、2または3つの基によって置換されている)であるか;または(b)C1〜8ハロアルクであり;
R2は、H、ハロ、C1〜6アルク、またはC1〜6ハロアルクであり;
R3は、C1〜6アルク、C1〜6ハロアルク、−O−C1〜6アルク、または−CNであり;
R4は、5〜6員環のヘテロアリールであり;
R6及びR7の各々は水素であり;そして
R5a;R5b;R5c;R5d;及びR5eの各々は独立して水素またはハロである) - R1がC4〜8アルクまたはC1〜6ハロアルクであり、前記C1〜6ハロアルクがC1〜6フルオロアルキルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R1が、−CH2−CF3、−CH2−CH2−CF3、−CH2−CH2−CH2−CF3、−CH2−CH(CH3)−CF3、−CH2−CF2−CF3、−CH2−C(CH3)2−CF3、−C(CH3)2−CH2−CF3、−CF2−CH2−CF3、または−CH2−CH2−CHF2から選択される、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R2が、H、フルオロ、クロロ、メチル、CF3、CHF2、またはCH2Fである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R2がフルオロである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R3メトキシである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R4が5員環のヘテロアリールである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R4が6員環のヘテロアリールである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R4が、イソキサゾリル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、またはピリミジニルである、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R5a;R5b;R5c;R5d;及びR5eの各々が水素である、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記アトロプ異性体がPアトロプ異性体である、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、それらの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 先行請求項のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物。
- 疼痛、咳、または痒みを治療する方法であって、前記方法が、それを必要とする患者に、先行請求項のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の治療的有効量を投与することを含む、前記方法。
- 前記疼痛が、慢性疼痛、急性疼痛、神経因性疼痛、関節リウマチに関連する疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、またはがんに関連する疼痛から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記咳が、ウイルス感染後咳、ウイルス性咳、または急性ウイルス性咳から選択される、請求項14に記載の方法。
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