UA122913C2 - Сполуки алкілдигідрохінолінсульфонаміду - Google Patents

Сполуки алкілдигідрохінолінсульфонаміду Download PDF

Info

Publication number
UA122913C2
UA122913C2 UAA201806895A UAA201806895A UA122913C2 UA 122913 C2 UA122913 C2 UA 122913C2 UA A201806895 A UAA201806895 A UA A201806895A UA A201806895 A UAA201806895 A UA A201806895A UA 122913 C2 UA122913 C2 UA 122913C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
pain
acceptable salt
formula
Prior art date
Application number
UAA201806895A
Other languages
English (en)
Inventor
Меттью Уайсс
Мэттью Уайсс
Бенджамін С Мілграм
Бенджамин С Милграм
Ісаак Е. Маркс
Исаак Е. Маркс
Томас Дінін
Томас Динин
Original Assignee
Амджен Інк.
Амджен Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Амджен Інк., Амджен Инк. filed Critical Амджен Інк.
Publication of UA122913C2 publication Critical patent/UA122913C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується сполуки формули І: , (I) і її фармацевтично прийнятних солей, які є інгібіторами натрієвих каналів, зокрема Nav l.7. Сполуки придатні для лікування захворювань, пов'язаних з активністю натрієвих каналів, таких як біль, кашель і свербіж. Також запропоновані фармацевтичні композиції, що містять сполуки за даним винаходом.

Description

до во | В до
З ро Кк
Ба в М ві в'--Мн-5О; й ве дос ря .() і її фармацевтично прийнятних солей, які є інгібіторами натрієвих каналів, зокрема Мам 1.7.
Сполуки придатні для лікування захворювань, пов'язаних з активністю натрієвих каналів, таких як біль, кашель і свербіж. Також запропоновані фармацевтичні композиції, що містять сполуки за даним винаходом.
Перехресні посилання на спорідненні заявки
Ця заявка заявляє пріоритет за попередньою заявкою США Мо 62/269518, яка подана 18 грудня 2015 року, зміст якої включено у цей документ в усій своїй повноті за допомогою посилання.
Галузь техніки 0001) Цей винахід відноситься до сполук, які є інгібіторами потенціалзалежних натрієвих каналів (Мам), зокрема, Мам 1.7, і придатні для лікування захворювань, що піддаються лікуванню шляхом пригнічення натрієвих каналів, таких як больові розлади. Також пропонуються фармацевтичні композиції, що містять сполуки за цим винаходом.
Рівень техніки 0002 Згідно з доповіддю Інституту медицини 2011 року, 100 мільйонів дорослих людей в
США, приблизно 3095 населення, страждають від хронічного болю (С. Е Мем/5, Вемнапу Наїога, "Спапдіпд Ше Саппе!", рибіїзпей 3-24). Хронічний біль за визначенням включає аномальні нейрональні електричні імпульси в шляхах передачі больових сигналів: периферичні аферентні нейрони, нейрони спинного мозку, нейрони в больовому матриксі мозку (наприклад, соматосенсорній корі, центральній долі, передній поясній корі), або нейрони в стовбурі головного мозку. Хоча запуск даних нейронів модулюється і регулюється багатьма різними рецепторами, ферментами і факторами росту, в більшості нейронів швидке наростання електричного імпульсу виробляється введенням іонів натрію через потенціалзалежні натрієві канали (Ніїе В, оп Спаппеї5 ої Ехсйаріе Метрбгапевз. Зіпацег Авз5осіагев, Іпс.: Зипаетіапа МА, Зга
ЕЯ. 2001). Існує дев'ять різних ізоформ потенціалзалежних натрієвих каналів (Мам 1.1-Мам 1.9), що мають чіткі профілі експресії гену в тканинах, включаючи нейрони, серцевий і скелетний м'яз (Ссоїдіп, А. І, "Кезигдепсе ої зодішт спаппеї гезеагсп," Апп Кем РПузіо! 63:871-894, 2001; Мова,
У. М. апа, Воогтап, У. "Мопаде-даївд зодіит спаппе! ріосКегв; їагдеї маїїдайноп апа Шегарешіс роїепіаІ" Сигг. Тор Мед. Спет. 5:529-537, 2005). 0003) Мам!1.1 і Мам1.2 високоекспресовані в мозку (Каутопа, СК, еї аї.,.. ВіоІ.Спет. (2004) 279 (44): 46234-41) і мають життєво важливе значення для нормальної функції мозку. Певна втрата функції через мутації Мам 1.1 у людей призводить до епілепсії, імовірно, оскільки дані канали експресуються в гальмових нейронах (Хи, ЕН, еї аї., Маї. Меигозсіепсе (2006), 9 (9) 1142-
Зо 1149). Мам1.1 також експресується у периферійній нервовій системі, а інгібування Мам1.1 на периферії може забезпечити полегшення болю. Таким чином, хоча інгібування Мам1.1 може застосовуватися при лікуванні болю, воно також може призводити до небажаного можливого тривожного розладу та підвищеної збудливості. Мам1і.3 експресується насамперед в центральній нервовій системі ембріона, і було встановлено, що експресія підвищується після пошкодження нерва у щурів (Наїіпз, ВО, еї аї., У. Меигозсієеєпсе (2030) 23(26):8881-8892). Мам1.4 експресується в основному в скелетних м'язах. Мутації гена і його продукту надають значний вплив на функцію м'язів, включаючи параліч (Татаока А., Іпіегпа! Меадісіпе (2003), (9): 769-770).
Мам1.5 експресується переважно в кардіоміоцитах, включаючи передсердя, шлуночки, синусно- передсердний вузол, передсердно-шлуночковий вузол і серцеві волокна Пуркіньє. Швидке наростання потенціалу дії серцевого м'яза і швидка імпульсна провідність через серцеву тканину пов'язана з відкриттям каналу Мам1.5. Мутації каналу Мам1.5 призводять до аритмічних синдромів, включаючи подовження комплексу ОТ, синдром Бругада (СБ), синдром раптової нічної смерті (СРНС) і синдром раптової дитячої смерті (СРДС) (Сім, Н., еї аї, Ат. 95.
Рпаптасодепотісв (2003), 3(3):173-179). Мам1!.6 є широко поширеним потенціалзалежним натрієвим каналом, що експресований у всій центральній і периферичній нервовій системі.
Мам1.8 експресується насамперед в сенсорних гангліях периферичної нервової системи, таких як спинні корінцеві ганглії. На даний момент не ідентифіковані мутації Мам1.8, які викликають різноманітні больові реакції у людей. Мам1.8 відрізняється від більшості нейрональних Мам ізотипів тим, що він нечутливий до пригнічення тетродотоксином. Мам!1.9, подібно Мам!1.8, також являє собою натрієвий канал, який нечутливий до тетродотоксину, що експресується головним чином в нейронах дорсальних корінцевих ганглій (Сіб-Наї), 50, єї аї!., Ргос. Маї). Асад. сі. ОБА (1998), 95(15):8963-8968).
І0004) Недавні дані декількох незалежних генетичних досліджень показали, що чутливий до тетродотоксину потенціалзалежний натрієвий канал Мам 1.7 (5СМОУА) необхідний для сприйняття болю. Рідкісні генетичні форми важкого хронічного болю, первинна еритромелалгія і пароксизмальний сильний болючий розлад, є результатом мутацій, які збільшують активність
Мам 1.7 (Гепієтап С. В., ВаКег М. О., РаЖег К. А., Мойакн 5., еї аіІ.,, "ЗСМОА тшеаїйоп5 іп рагохузтаї ехігете раїп аізогаег: аПеїїс магіапіє5 ипаегіїе аізіпсі спаппеї аетесі5 апа рпепоїурев,"
Мецгоп 52:767-774, 2006; Мапд У., М/апд У., гії 5, еї аї.,, "Мшїайопв5 іп БСМОА, епсодіпд а з5одіит бо спаппеї аїрпа зибипії, іп райепі5 м/ййп ргітагу егуїпегтаїдна, У. Мей. Сепеї. 41:171-174, 2004;
Огепій У. Р. Н., Те Могеспе К. Н. М., Сийеї с., Таїер А., еї аІ., "ЗСМОА тшаййоп5 адейпе ргітагу егуїпепта|діа ах а пешигораїніс адівогаєг ої мойаде даївд в5одішт спаппеїі5," У Іпме5і ЮОептацої 124:1333-1338). Навпаки, в двох окремих клінічних дослідженнях було визначено, що першопричиною генетичного порушення вродженої нечутливості до болю (ВНБ) є втрата функції Мам 1.7 за рахунок мутацій, які вкорочують білок і порушують його функцію (Сох 9,
Кеїтапп Е, Міспоїаєз А. К., еї аІ. "Ап БСМО9А спаппеїіораїну сацйзев5 сопдепійаї! іпаріїйу ю ехрегіепсе раїп," Маїиге 444:894-898, 2006; Соїдьега У. Р., МасЕРапапе ., Масропаїйа М. Г., Тнотрзоп У., єї аІ. "Го55-О1-Типсіоп тшиїайопв5 іп Ше Мам1.7 депе ипаепіє сопдепйа! іпайегепсе ю раїп іп типйПіріє
Ппитап роршіайоп5, Сп Сепеї 71:311-319, 2007). Розлад успадковується у менделевській рецесивній манері з 10095-вою пенетрантністю. Фенотип, пов'язаний з ВНБ, є екстремальним: як повідомлялося, страждаючі відчували безболісні опіки, пологи, апендицит і перелом кістки, а також мали нечутливість до клінічних критеріїв болю, таких як укол булавки або тиск на сухожилля. Однак сенсорні, моторні, вегетативні та інші виміряні функції були нормальними, з єдиною зареєстрованою аномалією - аносмія (відсутність нюху). Дані дослідження показують, що серед безлічі можливих мішеней в шляху болю, Мам 1.7 управляє однією або більше контрольними точками, критичними для сприйняття болю. 0005) Невибіркові інгібітори натрієвих каналів, такі як лідокаїн, мексилетин і карбамазепін демонструють клінічну ефективність при хронічному болі, включаючи невропатичний біль, але вони обмежені в дозуванні і в використанні, ймовірно, через вплив на натрієві канали поза больового шляху. Лідокаїн є місцевим знеболюючим засобом, який лікарі використовують для малих хірургічних втручань. Стоматологами використовується новокаїн. Однак ці сполуки не розрізняють різні підтипи натрієвих каналів, що робить їх непридатними для використання в якості системних знеболюючих засобів. За словами Гленна Ф. Кінга, професора
Австралійського університету в Квінсленді, який вивчає отрути, які блокують іонні канали "Якщо ви дасте препарат, який блокує Мам1.7, але також блокує і Мам1.5, пацієнт помре від серцевої недостатності". "Де буде абсолютно безболісна смерть, але пацієнт все одно помре". Таким чином, вибірковість щодо Мам1.7 є бажаною, зокрема, в порівнянні з Мам1.5. Дослідники приклали всі зусилля, щоб знайти сполуку, яка пригнічує або блокує активність тільки Мам1.7.
Дана проблема ускладнена ще тим, що ідентифікація, знаходження, окрема функція і/або
Зо третинні структури кожного підтипу потенціалзалежних білків натрієвих каналів є невідомими або не до кінця зрозумілими.
ІЇ0006| Отже, ряд дослідників намагається ідентифікувати низькомолекулярні інгібітори
Мам1.7. Наприклад, СПпагеем еї аІ. описують спірооксіндольну сполуку для лікування і/або профілактики захворювань, опосередкованих натрієвими каналами, таких як біль, в патенті
США Мо 8101647. У міжнародних публікаціях УМО 2013/134518 ії УМО 2014/201206 розкриваються похідні сульфонаміду, які відрізняються від похідних сульфонаміду за цим винаходом. Таким чином, існує потреба в ідентифікації інгібіторів Мам1.7, специфічних щонайменше по відношенню до Мам1.5 для лікування болю. Цей винахід пропонує сполуки, які являють собою вибірково діючі інгібітори Мам 1.7. щонайменше по відношенню до Мам'1.5.
Суть винаходу
І0007| У варіанті реалізації винаходу 1, цей винахід відноситься до сполуки Формули (1), її енантіомеру, діастереоізомеру, атропоіїзомеру або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі,
Е! в2 в'
Геї до в ва М в)
Ві-Ммн-505 4 рое дос да (3; де:
В' являє собою (а) Сі-в алкіл, де вказаний С:і-валкіл заміщений 0, 1, 2 або З групами,
вибраними з гідрокси, -001-4 алкілу, -МН», -МНСОСїі-4 алкілу, -ОС(/-0)С:-алкілу або -М(Сі-лзалкіл)С1-4алкілу; або (5) Сі-вгалогеноалкіл;
В? являє собою Н, галоген, С.-валкіл або С.і-вгалогеноалкіл;
ВЗ являє собою Сз-в алкіл, Сі-вгалогеноалкіл, -0О-С:-валкіл або -СМ;
В" являє собою 5-6-членний гетероарил; кожен з РУ та В" являє собою гідроген; та кожен з за; Дое;Дее; да: та 5е незалежно являє собою гідроген або галоген. 0008) У варіанті реалізації винаходу 2, цей винахід відноситься до сполуки Формули (1), її енантіомеру, діастереоізомеру, атропоізомеру або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, де К1 являє собою С4-валкіл або С1-бгалогеноалкіл, де вказаний С1-бгалогеноалкіл являє собою С1-бфлуороалкіл.
І0О009) У варіанті реалізації винаходу 3, цей винахід відноситься до сполуки Формули (1), її енантіомеру, діастереоіїзомеру, атропоізомеру або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, де К1! вибраний з -СН2-СЕЗ, -СН2-СН2-СЕЗ, -СН2-СН2-СН2г-СЕЗ, -СН2г-СН(СНЗ)-СЕЗ, -
СНн2г-Св2-СЕЗ, -«СН2г-С(СНЗ)2-СЕ3, -С(СНЗ)2-СН2-СЕЗ, -СБ2-СН2-СЕЗ або -«СН2-СН2-СНЕ2.
І0О0О10) У варіанті реалізації винаходу 4, цей винахід відноситься до сполуки Формули (1), її енантіомеру, діастереоізомеру, атропоіїзомеру або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, де К2 являє собою Н, флуор, хлор, метил, СЕЗ, СНЕ2 або СНО. 0011) У варіанті реалізації винаходу 5, цей винахід відноситься до сполуки Формули (1), її енантіомеру, діастереоізомеру, атропоіїзомеру або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, де К2 являє собою Н або флуор. У додатковому варіанті реалізації винаходу 5, К2 являє собою флуор.
І0012) У варіанті реалізації винаходу 6, цей винахід відноситься до сполуки Формули (1), її енантіомеру, діастереоізомеру, атропоізомеру або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, де ЕЗ являє собою метокси. 0013) У варіанті реалізації винаходу 7, цей винахід відноситься до сполуки Формули (1), її енантіомеру, діастереоізомеру, атропоіїзомеру або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, де К4 являє собою 5-членний гетероарил.
Зо 0014) У варіанті реалізації винаходу 8, цей винахід відноситься до сполуки Формули (1), її енантіомеру, діастереоізомеру, атропоіїзомеру або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, де К4 являє собою 6б-членний гетероарил. 0015) У варіанті реалізації винаходу 9, цей винахід відноситься до сполуки Формули (І), її енантіомеру, діастереоізомеру, атропоіїзомеру або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, де К4 являє собою |ізоксазоліл, піридазиніл, тіазоліл, тіадіазоліл, оксазоліл або піримідиніл. У додатковому варіанті реалізації варіанту реалізації винаходу 8, К4 являє собою ізоксазоліл або піридазиніл. У додатковому варіанті реалізації варіанту реалізації винаходу 8,
К4 являє собою ізоксазоліл.
І0О016) У варіанті реалізації винаходу 10, цей винахід відноситься до сполуки Формули (1), її енантіомеру, діастереоізомеру, атропоізомеру або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, де кожен з К5Ба; К5р;К5с; К5а; та К5е являє собою гідроген. 0017) У варіанті реалізації винаходу 11, цей винахід відноситься до сполуки Формули (1), її енантіомеру, діастереоізомеру, атропоіїзомеру або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі, яка являє собою:
Структура
Е
Е Е
Е 0 1-(Б-флуоро-2-метокси-4-(3,3,3- 4 трифлуоропропіл)феніл)-М-3- зо ізоксазоліл-2-оксо-1,2-дигідро- б-хінолінсульфонамід
М (в) о-м о ) х ев в но
Е еЕ Е
СІ |1-(Б-хлоро-2-метокси-4-(3,3,3- 2 трифлуоропропіл)феніл)-М-3- -х ізоксазоліл-2-оксо-1,2-дигідро- б-хінолінсульфонамід
М в) 5990,
КК «ЗУ
НЕ о
Е
Е Е
Е.О -(Б-флуоро-2-метокси-4-(3,3,3-
З трифлуоропропіл)феніл)-2- о оксо-М-З-піридазиніл-1,2- дигідро-6-хінолінсульфонамід
М М (Ф) / що -
Зх З
МКУ нн о
Е ре "пу 1-(5-флуоро-2-метокси-4-(2Н)-
Е 3,3,3-трифлуоро-2-
А метилпропіл)феніл)-М-3- -о ізоксазоліл-2-оксо-1,2-дигідро- б-хінолінсульфонамід
М (Ф) (о) м че -З 4
М хх нн о
Структура
Е
Е Е
Е 11-(5-флуоро-2-метокси-4-(25)- 3,3,3-трифлуоро-2- 4 метилпропіл)феніл)-М-3- о ізоксазоліл-2-оксо-1,2-дигідро-
М о б-хінолінсульфонамід х 7-8
Х я
Е
Е
Е
Е 1-(5-флуоро-2-метокси-4-(4,4,4- трифлуоробутіл)феніл)-М-3- к ізоксазоліл-2-оксо-1,2-дигідро- о б-хінолінсульфонамід
М (в) о);
Х -
Кк х нн о
Е
Е
Е
Е
1-(5-флуоро-2-метокси-4-(2,2,2- бА - трифлуороеєтил)феніл)-М-3- о ізоксазоліл-2-оксо-1,2-дигідро-
М о |6б-хінолінсульфонамід
М 7/8
У
Но
Е
Е Е
Е
Ре 1-(5-флуоро-2-метокси-4- (2,2,3,3,3- 7 Ко пентафлуоропропіл)феніл)-М- о (ізоксазол-3-іл)-2-оксо-1,2-
М Ге! дигідрохінолін-б6-сульфонамід
СУ чо дана но
Структура
Е
Е Е
Е 1-(5-флуоро-2-метокси-4-(3,3,3- трифлуоро-2,2- ко диметилпропіл)феніл)-М- о (ізоксазол-3-іл)-2-оксо-1,2-
М (Ф) дигідрохінолін-б-сульфонамід
О-м че УФ но
Е
Е Е
Е 1-(5-флуоро-2-метокси-4-(4,4,4- трифлуоро-2-метилбутан-2-
Ко іл)уфеніл)-М-(ізоксазол-З-іл)-2- (в) оксо-1,2-дигідрохінолін-6б-
М (Ф) сульфонамід
О-м
М пише)
Е
Е Е
Е
Е
Е 1-(5-флуоро-2-метокси-4- (1,1,5,5,3- 10 Ко пентафлуоропропіл)феніл)-М- о) (ізоксазол-3-іл)-2-оксо-1,2-
М (Ф! дигідрохінолін-б6-сульфонамід о-м
М
Но
І0О018) У варіанті реалізації винаходу 11а, цей винахід відноситься до сполуки Формули (1), яка являє собою 1-(5-флуоро-2-метокси-4-(3,3,3-трифлуоропропіл)феніл)-М-3-ізоксазоліл-2- оксо-1,2-дигідро-б6-хінолінсульфонамід або її енантіомеру, діастереоізомеру, атропоїзомеру або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі.
І0019) У варіанті реалізації винаходу 116, цей винахід відноситься до сполуки Формули (1), яка являє собою 1-(5-хлоро-2-метокси-4-(3,3,3-трифлуоропропіл)феніл)-М-3-ізоксазоліл-2-оксо- 1,2-дигідро-6-хінолінсульфонамід або її енантіомеру, діастереоіїзомеру, атропоїзомеру або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі...
І0020) У варіанті реалізації винаходу 11с, цей винахід відноситься до сполуки Формули (1), яка являє собою 1-(5-флуоро-2-метокси-4-(3,3,3-трифлуоропропіл)феніл)-2-оксо-М-3- піридазиніл-1,2-дигідро-6-хінолінсульфонамід або її енантіомеру, діастереоізомеру, атропоізомеру або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі...
І0021) У варіанті реалізації винаходу 114, цей винахід відноситься до сполуки Формули (1), яка являє собою 1-(5-флуоро-2-метокси-4-((28)-3,3,3-трифлуоро-2-метилпропіл)феніл)-М-3- ізоксазоліл-2-оксо-1,2-дигідро-б-хінолінсульфонамід або її енантіомеру, діастереоізомеру, атропоізомеру або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі. (0022) У варіанті реалізації винаходу 11е, цей винахід відноситься до сполуки Формули (1), яка являє собою 1-(5-флуоро-2-метокси-4-((25)-3,3,3-трифлуоро-2-метилпропіл)феніл)-М-3- ізоксазоліл-2-оксо-1,2-дигідро-б-хінолінсульфонамід або її енантіомеру, діастереоізомеру,
атропоізомеру або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі.
І0023) У варіанті реалізації винаходу 117, цей винахід відноситься до сполуки Формули (1), яка являє собою1-(5-флуоро-2-метокси-4-(2,2,2-трифлуороетил)феніл)-М-3-ізоксазоліл-2-оксо- 1,2-дигідро-6-хінолінсульфонамід або її енантіомеру, діастереоіїзомеру, атропоїзомеру або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі. (0024) У варіанті реалізації винаходу 119, цей винахід відноситься до сполуки Формули (І), яка являє собою 1-(5-флуоро-2-метокси-4-(4,4,4-трифлуоробутіл)феніл)-М-3-ізоксазоліл-2-оксо- 1,2-дигідро-6-хінолінсульфонамід або її енантіомеру, діастереоіїзомеру, атропоїзомеру або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі. 0025) У варіанті реалізації винаходу 11П, цей винахід відноситься до сполуки Формули (1), яка являє собою 1-(5-флуоро-2-метокси-4-(2,2,2-трифлуороетил)феніл)-М-3-ізоксазоліл-2-оксо- 1,2-дигідро-6-хінолінсульфонамід або її енантіомеру, діастереоіїзомеру, атропоїзомеру або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі.
І0026) У варіанті реалізації винаходу 11, цей винахід відноситься до сполуки Формули (1), яка являє собою 1-(5-флуоро-2-метокси-4-(2,2,3,3,3-пентафлуоропропіл)феніл)-М-(ізоксазол-3- іл)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонамід або її енантіомеру, діастереоіїзомеру, атропоізомеру або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі.
І0027| У варіанті реалізації винаходу 11), цей винахід відноситься до сполуки Формули (1), яка являє собою /1-(5-флуоро-2-метокси-4-(3,3,3-трифлуоро-2,2-диметилпропіл)феніл)-М- (ізоксазол-З3-іл)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонамід або її енантіомеру, діастереоізомеру, атропоізомеру або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі.
І0028) У варіанті реалізації винаходу 11К, цей винахід відноситься до сполуки Формули (І), яка являє собою /1-(5-флуоро-2-метокси-4-(4,4,4-трифлуоро-2-метилбутан-2-іл)феніл)-М- (ізоксазол-З3-іл)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонамід або її енантіомеру, діастереоізомеру, атропоізомеру або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі.
І0029) У варіанті реалізації винаходу 111, цей винахід відноситься до сполуки Формули (1), яка являє собою 1-(5-флуоро-2-метокси-4-(1,1,3,3,3-пентафлуоропропіл)феніл)-М-(ізоксазол-3- іл)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонамід або її енантіомеру, діастереоіїзомеру, атропоіїзомеру або їх суміші, або її фармацевтично прийнятної солі.
Зо І00О30)| У варіанті реалізації винаходу 12, цей винахід відноситься до Р атропоіїзомеру кожної окремої сполуки, незалежно або до її суміші, або до їх фармацевтично прийнятним солям, які наведені у варіантах реалізації винаходу 11а-111.
І00О31) У варіанті реалізації винаходу 13, цей винахід відноситься до М атропоіїзомеру кожної окремої сполуки, незалежно або до її суміші, або до їх фармацевтично прийнятних солей, наведених у варіантах реалізації винаходу 11а-111.
І0032| У варіанті реалізації винаходу 14, цей винахід відноситься до фармацевтичних композицій, які містять сполуку, її енантіомер, ізомер, атропоїзомер або їх суміш, або їх фармацевтично прийнятні солі, відповідно будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1, 2, 3, 4, 5,6, 7,8, 9,10, 11, 1та-111. 12 ї 13, і фармацевтично прийнятний ексципієнт.
І0033| У варіанті реалізації винаходу 15, цей винахід відноситься до способів лікування болю, кашлю або свербіння, причому способи включають введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки, її енантіомера, діастереоізомера, атропоізомера або їх суміші, або їх фармацевтично прийнятних солей, відповідно до будь-якого з варіантів реалізації винаходу 1, 2, 3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 11а2-111, 12 ї 13.
І0034| У варіанті реалізації винаходу 16, цей винахід відноситься до способів за варіантом реалізації винаходу 15, причому біль вибраний з хронічного болю, гострого болю, невропатичного болю, болю, пов'язаного з ревматоїдним артритом, болю, пов'язаного з остеоартритом, болю, пов'язаного з раком, раком або болю, пов'язаного з діабетом. 0035) У варіанті реалізації винаходу 17, цей винахід відноситься до способів за варіантом реалізації винаходу 15, причому кашель вибраний з поствірусного кашлю, вірусного кашлю або гострого вірусного кашлю. См. Рір-Наї). еї. аі., "Те Мам1.7 водішт спаппе!: їот то/іесшціе їо тап", Маїшге Немієм5 Мецгозсівпсе (2013), 14, 49-62.
Детальний опис суті винаходу 0036) Цей винахід відноситься до сполуки Формули (І), як визначено вище, її енантіомеру, діастереоіїзомеру, атропоіїзомеру або їх суміші або їх фармацевтично прийнятним солям. Цей винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, які містять сполуку Формули (1), сполуку, її енантіомер, ізомер, атропоізомер або їх суміші, або їх фармацевтично прийнятні солі, а також способам лікування захворювань і/або станів, таких як біль, із застосуванням сполук формули (І), сполуки, її енантіомера, діастереоізомера, атропоізомера або їх суміші, або їх бо фармацевтично прийнятних солей.
І0037| Термін "Се рД-алкіл" означає алкільну групу, яка містить мінімум с і максимум В атомів карбона в розгалуженій або лінійній залежності або будь-яку комбінацію двох, де а і В являють собою цілі числа. Позначення Сбалкіл вказує на прямий зв'язок. Приклади С1-балкіла включають, але не обмежуються ними: с | а
КЕ шт ко | й я че а и в Я али У ї І я нки хо І або ! (0038) Термін "галоген" означає атоми галогену, вибрані з Е, СІ, Вг або І.
І0039| Термін "Са-рД-галогеноалкіл" означає алкіл-групу, як визначено у цьому документі, в якій щонайменше один з атомів гідрогену заміщений атомом галогену, як визначено у цьому документі. Звичайні Са-рД-галогеноалкільні групи являють собою С1-3-флуороалкіл. Прикладом загальної групи С1-3-флуороалкілу є -СЕЗ. 0040) Термін "гетероатом", як використовується у цьому документі, означає атом оксигену, гідрогену або сульфуру. 0041) Термін "арил" означає циклічний ароматичний вуглеводень. Приклади арильних груп включають феніл і нафтил. Звичайними арильними групами є від шести до тринадцяти-членні кільця. (00421 Термін "гетероарил" означає циклічний ароматичний вуглеводень, в якому один або більше атомів карбону арильної групи заміщені гетероатомом. Якщо гетероарильна група містить більше ніж один гетероатом, гетероатоми можуть бути однаковими або різними.
Приклади гетероарильних груп включають піридил, піримідиніл, імідазоліл, тієніл, фурил, піразиніл, піроліл, індоліл, триазоліл, піридазин, індазоліл, пуриніл, хінолізиніл, ізохіноліл, хіноліл, нафтиридиніл, хіноксалініл, ізотіазоліл і бензо|б|гієніл. Часто гетероарильні групи являють собою від п'яти до тринадцяти-членні кільця, які містять від 1 до 4 гетероатомів.
Особливо часто зустрічаються гетероарильні групи, які являють собою п'яти- і шестичленні кільця, які містять від 1 до З гетероатомів.
ІЇ0043| Термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль, отриману звичайними способами, і добре відома фахівцям в даній галузі техніки. "Фармакологічно прийнятні солі" включають основні солі неорганічних і органічних кислот, включаючи, але не обмежуючись ними, хлоридну кислоту, бромідну кислоту, сульфатну кислоту, фосфатну кислоту, метансульфононатну кислоту, етансульфонатну кислоту, яблучну кислоту, ацетатну кислоту,
Зо оксалатну кислоту, тартратну кислоту, цитратну кислоту, лактатну кислоту, фумаратну кислоту, бурштинову кислоту, малеїнову кислоту, саліцилатну кислоту, бензенову кислоту, фенілацетатну кислоту, мигдалеву кислоту тощо. Для додаткових прикладів "рФрармакологічно прийнятних солей" див. Вегде еї а!., У. Рпапгт. сі. 66:1 (1977). (0044) Термін "заміщений" означає, що атом гідрогену в молекулі або групі заміщений групою або атомом. Типові замісники включають: галоген, С1-валкіл, гідроксил, С1-валкокси, -
МЕехЕхХ, нітро, ціано, галоген або пергалогенсС1-валкіл, С2-валкеніл, С2-валкініл, -58Х, -
З(-0)28х, -0(-0)0Н8Х, -С(-О)КХ, де кожен КЕх незалежно являє собою гідроген або С1-С8 алкіл. Слід зазначити, що у випадку, якщо замісник являє собою -МАХАх, Нх-групи можуть бути сполучені разом з атомом нітрогену з утворенням кільця. 00451 Група або атом, який заміщає атом гідрогену, також називається замісником.
І0046| Будь-яка конкретна молекула або група може мати один або більше замісників залежно від кількості атомів гідрогену, які можуть бути замінені.
І0047| Термін "незаміщений" означає атом гідрогену в молекулі або групі. Термін "заміщений" означає, що атом гідрогену в молекулі або групі заміщений групою або атомом.
Типові замісники включають галоген, С1-валкіл, гідроксил, С1-валкокси, -МЕХКХ, нітро, ціано, галоген або пергалогенС1-валкіл, С2-валкеніл, С2-валкініл, -58Х, -5(-0)28х, -0(-0)ОВХ, -
С(5О)ЕХ, де кожен Ех незалежно являє собою гідроген або С1-С8 алкіл. Слід зазначити, що у випадку, якщо замісник являє собою -МАХАх, Ах-групи можуть бути сполучені разом з атомом нітрогену з утворенням кільця. 0048) Символ «-» являє собою ковалентний зв'язок і може також використовуватися в групі радикала для позначення точки приєднання до іншої групи. У хімічних структурах символ зазвичай використовується для позначення метильної групи в молекулі.
І0049| Термін "відхідна група" зазвичай відноситься до груп, які легко заміщаються нуклеофілом, таким як амін, тіол або спирт, або металевим агентом, таким як боронові кислоти або боронати, в умовах реакції поєднання, що каталізується перехідним металом. Такі відхідні групи, що відходять, добре відомі в цій галузі техніки. Прикладами таких відхідних груп, що відходять, є, але не обмежуючись ними, М-гідроксисукцинімід, М-гідроксибензотриазол, галогеніди, трифлати, тозилати тощо. Переважні відхідні групи, що вказані у цьому документі, де це необхідно. 00501) Термін "захисна група" зазвичай відноситься до груп, які добре відомі у цій галузі техніки, які використовуються для захисту окремих реакційноздатних груп, таких як карбокси, аміно, гідрокси, меркапто тощо, від небажаних реакцій, таких як реакцій нуклеофільного заміщення, електрофільного заміщення, реакцій окислення, реакцій відновлення тощо.
Переважні захисні групи вказані у цьому документі, де це необхідно. Приклади амінозахісних груп включають, але не обмежуються ними, аралкіл, заміщений аралкіл, циклоалкенілалкіл і заміщений циклоалкенілалкіл, аліл, заміщений аліл, ацил, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, силіл тощо. Приклади аралкілу включають, але не обмежуються ними, бензил, орто- метилбензил, тритил і бензгідрил, які можуть бути необов'язково заміщені галогеном, алкілом, алкокси, гідрокси, нітро, ациламіно, адилом тощо, і такими солями, як солі фосфонію і солі амонію. Приклади арильних груп включають феніл, нафтил, інданіл, антраценіл, 9-(9- фенілфлуореніл), фенантреніл, дуреніл тощо. Приклади циклоалкенілалкільних або заміщених циклоалкіленілалкільних радикалів, переважно мають 6-10 атомів карбону, включають, але не обмежуються ними, циклогексенілметил тощо. Відповідні ацильні, алкоксикарбонільні та аралкоксикарбонільні групи включають бензилоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, бензоїл, заміщений бензоїл, бутирил, ацетил, трифлуороацетил, трихлороацетил, фталоїл тощо. Суміш захисних груп може бути використана для захисту однієї і тієї ж аміногрупи, такої як первинна аміногрупа, яка може бути захищена як аралкільною групою, так і аралкоксикарбонільною групою. Амінозахісні групи також можуть утворювати гетероциклічне кільце з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, наприклад, 1,2- біс(метилен)бензен, фталімід, сукцинімідил, малеіїмідил тощо, і де ці гетероциклічні групи можуть додатково включати сусідні арильні і циклоалкільні кільця. Крім того, гетероциклічні групи можуть бути моно-, ди- або тризаміщеними, такими як нітрофталіміділ. Аміногрупи також можуть бути захищені від небажаних реакцій, таких як окислення, шляхом утворення адитивної солі, такої як гідрохлорид, толуенсульфонової кислоти, трифлуороцтової кислоти тощо. Багато з амінозахісних груп також придатні для захисту карбокси, гідрокси і меркаптогруп. Наприклад,
Зо аралкільні групи. Алкіли також є придатними групами для захисту гідрокси- і меркаптогрупи, такої як трет-бутил.
І0ОО51| Захисні групи видаляють в умовах, які не впливають на решту молекули. Ці способи добре відомі в цій галузі техніки і включають кислотний гідроліз, гидрогеноліз тощо. Переважний спосіб включає видалення захисної групи, такий як видалення бензилоксикарбонільної групи гідрогенолізом з використанням паладію на вугіллі у придатній системі розчинників, такій як спирт, оцтова кислота тощо, або їх суміші. Трет-бутоксикарбонільну захисну групу можна видалити з використанням неорганічної або органічної кислоти, такої як НсСіІ або трифлуорооцтової кислоти, у відповідній системі розчинників, такій як діоксан або метиленхлорид. Отриману аміновмісну сіль можна легко нейтралізувати, щоб отримати вільний амін. Захисна група карбоксилу, така як метил, етил, бензил, трет-бутил, 4-метоксифенілметил тощо, може бути видалена в умовах гідролізу і гідрогенолізу, добре відомих фахівцям в цій галузі техніки.
І0052| Слід зазначити, що сполуки за цим винаходом можуть містити групи, які можуть існувати в таутомерних формах, такі як циклічні і ациклічні амідинові гуанідинові групи, гетероатомзаміщені ароматичні гетероциклільні групи (М - 0, 5, МЕ) і тому подібні, які ілюструються в наступних прикладах:
в МНА в МА знє у У-Н / х
МВ: МН: с-м - - вн МНА" Ам МА" че ун Є с 055-- гу ше- до он (6) (6) (6) (6) он
Ам КА ЖА і хоча одна з форм названа, описана, показана і/або заявлена у цьому документі, всі таутомерні форми призначені для невід'ємно включених в таку назву, опис, відображення і/або 5 формулу винаходу.
Ї0053| Проліки сполук за цим винаходом також передбачені цим винаходом. Проліки являють собою активну або неактивну сполуку, яка хімічно модифікована за допомогою фізіологічної дії іп мімо, такої як гідроліз, метаболізм тощо, у сполуку за цим винаходом після введення проліків пацієнтові. Фахівцям у цій галузі техніки добре відомі придатність і методи, що використовуються при виготовленні і використанні проліків. Для загального обговорення проліків, включаючи естери, див. Змепо5оп апа Типек Огид Меїароїїзт Кеміем5 165 (1988) і
Випддаага Ревідп ої Ргодгид5, ЕІбвеміег (1985). Приклади захищеного карбоксилатного аніона включають безліч естерів, таких як алкіл (наприклад, метил, етил), циклоалкіл (наприклад, циклогексил), аралкіл (наприклад, бензил, п-метоксибензил) і алкілкарбонілоксиалкіл (наприклад, півалоілоксиметил). Аміни були захищені у вигляді арилкарбонілоксиметилзаміщенних похідних, які розщеплювалися естеразами іп мімо, що вивільняють вільний лікарський засіб і формальдегід (Випадаага -). Мед. Спет. 2503 (1989)).
Крім того, лікарські засоби, що містять кислу МН-групу, таку як імідазол, імід, індол тощо, були захищені М-ацилоксиметильними групами (Випадаага Оевзідп ої Ргодгид5, ЕІбеміег (1985)).
Гідроксигрупи захищалися у вигляді естерів і етерів. В ЕР 039051 (51Іоап і І їшШе, 4/11/81) розкриті проліки гідроксамової кислоти і основи Манніха, їх отримання і застосування. (0054) Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, що поліпшує, послаблює або усуває один або більше симптомів конкретного захворювання або стану, або запобігає або затримує початок одного або більше симптомів конкретного захворювання або стану. 0055) Термін "пацієнт" означає тварин, таких як собаки, кішки, корови, коні, вівці і люди.
Зокрема пацієнтами є ссавці. Термін "пацієнт" включає самців і самок. (0056) Термін "фармацевтично прийнятний" означає, що вказана речовина, така як сполука
Формули І, або сіль сполуки Формули | або композиція, що містить сполуку Формули І, або
Зо конкретну допоміжну речовину, придатна для введення пацієнту.
І0057| Терміни "лікування" або "лікувати" і т.п., включають профілактичне (наприклад, профілактичне) і паліативне лікування. (0058) Термін "допоміжна речовина" означає будь-яку фармацевтично прийнятну добавку, носій, розчинник, ад'ювант або інший інгредієнт, відмінний від активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ), який зазвичай включений для приготування і/або введення пацієнту.
І0059| Сполуки за цим винаходом вводять пацієнту в терапевтично ефективній кількості.
Сполуки можуть вводитися окремо або як частина фармацевтично прийнятної композиції або складу. Крім того, сполуки або композиції можна вводити всі відразу, наприклад, у формі болюсної ін'єкції, кілька разів, наприклад, за допомогою серії таблеток або вводитися, по суті, рівномірно протягом певного періоду часу, наприклад, використовуючи спосіб трансдермальної доставки. Також наголошується, що доза сполуки може змінюватися з часом. 00601 Крім того, сполуки за цим винаходом можна вводити окремо в комбінації з іншими сполуками за цим винаходом або з іншими фармацевтично активними сполуками. Інші фармацевтичні активні сполуки можуть бути призначені для лікування того самого захворювання або стану, що і сполуки за цим винаходом, або іншого захворювання або стану.
Якщо пацієнт отримує або приймає кілька фармацевтично активних сполук, сполуки можуть вводитися одночасно або послідовно. Наприклад, у випадку таблеток активні сполуки можуть бути в одній таблетці або в окремих таблетках, які можуть бути введені відразу або послідовно в будь-якому порядку. Крім того, слід визнати, що композиції можуть бути представлені різними формами. Наприклад, одна або більше сполук можуть бути доставлені у вигляді таблетки, в той час як інша вводиться шляхом ін'єкції або перорально у вигляді сиропу. Розглядаються всі комбінації, способи доставки та послідовності введення.
І0061| Сполуки за цим винаходом можуть бути використані при виготовленні лікарського засобу для лікування захворювань і/або стану, опосередкованого Мам 1.7, таких як біль, хронічний кашель або свербіж. 0062) Біль зазвичай ділиться на первинні типи: хронічний та гострий біль в залежності від тривалості болю. Як правило, хронічний біль триває більш ніж З місяці. Приклади хронічного болю включають біль, пов'язаний з ревматоїдним артритом, остеоартритом, попереково- крижової радикулопатії або раком. Хронічний біль також включає ідіопатичний біль, який є болем, який не має певної причини. Прикладом ідіопатичного болю є фіброміалгія.
ЇО063| Іншим типом болю є ноцицептивний біль. Ноцицептивний біль викликаний стимуляцією периферичних нервових волокон, які реагують на дуже неприємні явища, такі як тепловий, механічний або хімічний вплив.
ІЇ0064| Ще один вид болю являє собою нейропатичний біль. Нейропатичний біль являє собою біль, який викликаний пошкодженням або хворобою, що вражає частину нервової системи. Фантомні болі в ампутованих кінцівках являють собою тип нейропатичного болю. При фантомному болі в ампутованих кінцівках тіло відчуває біль від частини тіла, яка більше не існує. Наприклад, у людині, яка перенесла ампутацію ноги, може відчуватися біль в ногах, навіть якщо нога більше не існує. 0065) В одному варіанті реалізації способів лікування, які пропонуються в цьому винаходу з використанням сполук Формули (І) або їх фармацевтично прийнятних солей, захворювання являє собою хронічний біль. В іншому аспекті хронічний біль пов'язаний з, але не обмежується
Зо цим, постгерпетичною невралгією (оперізуючий герпес), ревматоїдним артритом, остеоартритом, діабетичною невропатією, комплексним регіонарним больовим синдромом (СЕР5Б), раком або болем, що викликаний хіміотерапією, хронічним болем в хребті, фантомним болем в ампутованих кінцівках, невралгією трійчастого нерва, невропатією, викликаною ВІЛ, порушення гістамінового головного болю, мігреню, первинною ерітромелалгію ІБї пароксизмальним екстремальним больовим розладом. Інші симптоми для інгібіторів Мам 1.7 включають, але не обмежуються ними, депресію (МогіпміНе еї аІ., У Сотр Мешишгої., 504: 680-689 (2007)), біполярні та інші розлади центральної нервової системи (ЕНіпдег апа АГгооїї,
Мешгоїпегарешіісв, 4: 75-83 (2007)), епілепсію: в тому ж джерелі, і в СоплаІе7, Тегтіп, УМі5оп,
Меїносдз апа Ргтгіпсірієз іп Медісіпа! Спетівігу, 29: 168-192 (2006)), розсіяний склероз (Ууахтап,
Маїште Меийговсі. 7: 932-941 (2006)), хворобу Паркінсона (бо апа Веап, Меигоп 39: 109-120 (2003); Риороїйо еї аї., 9). Мешговсі. 27: 645-656 (2007)), синдром неспокійних ніг, атаксію, тремор, м'язову слабкість, дистонію, спазм (Натапп М., еї а!І.,, Ехр. Меигої. 184 (2): 830-838, 2003), тривожність, депресію: МеКіппеу В. С, еї. аї,, сепез Вгаїп Вейпам. 7 (6): 629-638, 2008), навчання і пам'ять, пізнання (Ууосдгий-Рак О5, еї а!., Венамх. Мешцговсі. 120 (2): 229-240, 2006), серцеву аритмію та фібриляцію, скоротливу здатність, хронічну серцеву недостатність, синдром слабкості синусового вузла (Наше М., еї аїЇ.,, У. Мої. СеїЇ СагайоІ. 42 (3): 469-477, 2007), шизофренію, нейропротекцію після інсульту, зловживання наркотиками і алкоголем (Чонаппевзеп І С, СМ5 Огидв 22 (1) 27-47, 2008), хворобу Альцгеймера (Кіт ОУ, еї аї., Маї, СеїЇ.
Віо!. 9 (7): 755-764, 2007) і рак (Сей І.., еї аї., У Віої Спет 2009 дап 28 (ериб)).
ІЇ0066| Інший аспект винаходу стосується способу лікування гострого і/або хронічного запального і нейропатичного болю, зубного болю, загального головного болю, мігрені, гистамінового головного болю, змішаних судинних і неваскулярних синдромів, тензіонного головного болю, неспецифічного запалення, артриту, ревматизмів, ревматоїдного артриту, остеоартриту, запальних захворювань кишківника, запальних порушень з боку органів зору, запальних або нестабільних порушеннь сечового міхура, псоріазу, шкірних скарг з запальними компонентами, хронічних запальних процесів, запального болю і пов'язаних з ним гіпералгезію і аллодинію, нейропатичного болю і пов'язаних з ним гіпералгезію і аллодинію, діабетичного болю в невропатії, каузальгії, симпатичного підтримуваного болю, больових синдромів деафферентації, астми, пошкодження або дисфункції епітеліальних тканин, простого герпесу, 60 порушення вісцеральної рухливості в респіраторних, сечостатевих, шлунково-кишкових або судинних областях, ран, опіків, алергічних шкірних реакцій, свербіння, вітіліго, загального порушення з боку шлунково-кишкового тракту, утворення виразок шлунка, виразок дванадцятипалої кишки, діареї, ураження шлунка, викликані некротизуючими агентами, зростання волосся, вазомоторного або алергічного риніту, бронхіальні розлади або розлади сечового міхура, що включають стадію введення сполуки відповідно до цього винаходу.
Бажаним типом болю, що підлягає лікуванню, є хронічний невропатичний біль. Іншим переважним типом болю, що підлягає лікуванню, є хронічний запальний біль.
І0067| В іншому аспекті винаходу сполуки за цим винаходом можуть використовуватися в комбінації з іншими сполуками, які використовуються для лікування болю. Приклади таких інших сполук включають, але не обмежуються ними, аспірин, целекоксиб, гідрокодон, оксикодон, кодеїн, фентаніл, ібупрофен, кетопрофен, напроксен, ацетамінофен, габапентин і прегабалін.
Приклади класів лікарських засобів, які містять сполуки, які можуть бути використані в комбінації зі сполуками за цим винаходом, включають нестероїдні протизапальні сполуки (МЗАЇІОБ5), стероїдні сполуки, інгібітори циклооксигенази і опіоїдні анальгетики.
І0068| Сполуки за цим винаходом також можуть бути використані для лікування діабету, ожиріння і/або для полегшення втрати ваги.
Ї0069| Сполуки за цим винаходом можуть використовуватися в комбінації з іншими фармацевтично активними сполуками. Слід зазначити, що термін "фармацевтичні активні сполуки" може включати біологічні речовини, такі як білки, антитіла і пептидні антитіла. 007091 Оскільки один з аспектів цього винаходу передбачає лікування захворювання/станів комбінацією фармацевтично активних сполук, які можуть вводитися окремо, винахід також відноситься до об'єднання окремих фармацевтичних композицій в формі набору. Набір містить дві окремі фармацевтичні композиції: сполуку за цим винаходом і другу фармацевтичну сполуку. Набір містить упаковку для вмісту окремих композицій, таких як роздільна пляшка або роздільний пакет з фольги. Додаткові приклади упаковок включають шприци, коробки і пакети.
Як правило, набір містить вказівки щодо використання окремих компонентів. Форма набору особливо придатна, коли окремі компоненти переважно вводять в різних лікарських формах (наприклад, перорально і парентерально), вводять з різними інтервалами між введенням лікарського засобу або у випадку, коли зміна окремих компонентів комбінації бажана і
Зо призначається лікарем або ветеринаром.
Ї0071| Прикладом такого набору є так звана блістерна упаковка. Блістерні упаковки добре відомі в пакувальній промисловості і широко використовуються для упаковки фармацевтичних стандартних лікарських форм (таблетки, капсули тощо). Блістерні упаковки зазвичай складаються з листа відносно жорсткого матеріалу, покритого фольгою з переважно прозорого пластика. Комірки формують в пластиковій фользі під час процесу упаковки. Комірки мають розмір і форму таблеток або капсул, які упаковуються. Потім таблетки або капсули поміщають у комірку, а лист відносно жорсткого матеріалу герметизують проти пластикової фольги на лицьовій поверхні фольги, яка протилежна напрямку, в якому утворені комірки. В результаті таблетки або капсули герметизували в поглибленнях між пластиковою плівкою і листом.
Переважно міцність листа така, що таблетки або капсули можуть бути видалені з блістерної упаковки шляхом прикладання ручного тиску до заглиблень, за допомогою чого утворюється отвір на аркуші в місці поглиблення. Потім таблетка або капсула може бути вилучена за допомогою зазначеного отвору.
І0072| Можливо, було б бажаним надати пам'ятку в наборі, наприклад, у вигляді цифр поруч з таблетками або капсулами, відповідно до якої цифри відповідають дням схеми прийому лікарського засобу, по якій таблетки або капсули, зазначені таким чином, слід приймати внутрішньо. Іншим прикладом такої пам'ятки є календар, надрукований на картці, наприклад, наступним чином: "Перший тиждень, понеділок, вівторок, ... і т.п. Другий тиждень, понеділок, вівторок, ... " тощо. Інші варіанти пам'ятки будуть очевидними. "Добова доза" може бути однією
БО таблеткою або капсулою, або декількома таблетками або капсулами, які слід приймати у визначений день. Крім того, добова доза сполуки за цим винаходом може складатися з однієї таблетки або капсули, тоді як добова доза другої сполуки може складатися з декількох таблеток або капсул, і навпаки. Пам'ятка має це відображати і сприяти правильному введенню активних агентів 0073) В іншому конкретному варіанті реалізації винаходу надається дозатор, призначений для дозування щоденних доз по одному в порядку їх передбачуваного використання.
Переважно, дозатор забезпечений допоміжною пам'яткою, щоб додатково сприяти дотриманню режиму. Прикладом такої пам'ятки є механічний лічильник, який вказує кількість добових доз, які були розподілені. Іншим прикладом такої пам'ятки є пам'ять мікрочіпів на батарейках, пов'язана 60 з рідкокристалічним зчитуванням або звуковим сигналом нагадування, який, наприклад, зчитує дату, коли була прийнята остання денна доза та/або нагадує, коли повинна бути прийнята наступна доза. 0074) Сполуки за цим винаходом і інші фармацевтичні активні сполуки, при бажанні, можуть вводитися пацієнту перорально, ректально, парентерально (наприклад, внутрішньовенно, внутрішньом'язово або підшкірно) внутрішньом'язово, вагінально, внутрішньобрюшинно, інтравезікально, локально (наприклад, порошки, мазі або краплі) або у вигляді буккального або назального спрею. Розглядаються всі методи, які використовуються фахівцями в цій галузі техніки для введення фармацевтично активного агента. 0075) Композиції, які підходять для парентеральної ін'єкції, можуть містити фізіологічно прийнятні стерильні водні або неводні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії і стерильні порошки для відновлення в стерильні ін'єкційні розчини або дисперсії. Приклади відповідних водних і неводних носіїв, розріджувачів, розчинників або носіїв включають воду, етанол, поліоли (пропіленгліколь, полієтиленгліколь, гліцерин і т.п.), відповідні їх суміші, рослинні масла (такі як оливкова олія) і органічні естери, що ін'єктуються, такі як етилолеат. Відповідну плинність можна підтримувати, наприклад, шляхом використання покриття, такого як лецитин, шляхом підтримки необхідного розміру частинок у випадку дисперсії і з використанням поверхнево- активних речовин.
І0076| Дані композиції можуть також містити ад'юванти, такі як консервуючі, змочуючі, емульгуючі та диспергуючі агенти. Забруднення мікроорганізмами можна запобігти, додаючи різні антибактеріальні і протигрибкові засоби, наприклад парабени, хлорбутанол, фенол, сорбінову кислоту тощо. Також може бути бажано включати ізотонічні агенти, наприклад цукри, хлорид натрію тощо. Пролонговане поглинання ін'єкційних фармацевтичних композицій може бути досягнуто за рахунок використання агентів, які уповільнюють абсорбцію, наприклад, моностеарат алюмінію і желатин.
І0077| Тверді лікарські форми для перорального введення включають капсули, таблетки, порошки і гранули. В таких твердих лікарських формах активну сполуку змішують, щонайменше, з однією інертною звичайною допоміжною речовиною (або носієм), таким як цитрат натрію або гідрофосфат кальцію, або (а) наповнювачами або розчинниками, такими як, наприклад, крохмаль, лактоза, сахароза, маніт і кремнієва кислота; (б) сполучними речовинами, такими як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза та аравійська камідь; (с) зволожувачами, таким як, наприклад, гліцерин; (4) дезінтегруючими агентами, такими як, наприклад, агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або тапіоковий крохмаль, альгінова кислота, деякі складні силікати і карбонат натрію; (а) сповільнювачами розчинів, такими як, наприклад, парафін; (Її) прискорювачами абсорбції, такими як, наприклад, сполука четвертинного амонію; змочуючими агентами, такими як цетиловий спирт і моностеарат гліцерину; (п) адсорбентами, такими як, наприклад, каолін і бентоніт; та () змащувальними речовинами, такими як тальк, стеарат кальцію, магнію стеарат, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію або їх суміші. У випадку капсул і таблеток, лікарські форми можуть також містити буферні агенти.
І0078| Тверді композиції аналогічного типу також можуть бути використані в якості наповнювачів в м'яких і твердих заповнених желатинових капсулах з використанням таких допоміжних засобів, як лактоза, або молочний цукор, а також поліетиленгліколь з високою молекулярною масою тощо.
І0079| Тверді лікарські форми, такі як таблетки, драже, капсули, пігулки і гранули, можуть бути отримані з покриттями і оболонками, такими як ентеросолюбільні покриття та інші, добре відомі в цій галузі. Вони також можуть містити компонент, що замутняє, і можуть також мати таку композицію, яка випускає активну сполуку або сполуку в певній частині кишкового тракту з затримкою. Прикладами капсулюючих композицій, які можуть бути використані, є полімерні речовини та віск. Активні сполуки також можуть бути в мікроінкапсульованій формі, якщо
БО необхідно, з одним або більше із вищезазначених допоміжних засобів.
ІОО80| Рідкі лікарські форми для перорального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири. На додаток до активних сполук рідка лікарська форма може містити інертні розріджувачі, які зазвичай використовуються в цій галузі техніки, такі як вода або інші розчинники, солюбілізуючі агенти і емульгатори, такі як, наприклад, етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, масла, зокрема, бавовняне масло, арахісове масло, олія зародків кукурудзи, оливкова олія, рицинова олія і масло з насіння кунжуту, гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколь і ефіри жирних кислот сорбітану або суміші цих речовин тощо. бо І0081| Крім таких інертних розріджувачів, композиція може також включати ад'юванти, такі як змочувальні агенти, емульгуючі та суспендуючі агенти, підсолоджувачі, ароматизатори та віддушуючі агенти. Суспензії на додаток до активної сполуки можуть містити суспендуючі агенти, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, естери поліоксиетиленсорбіту і сорбітану, мікрокристалічну целюлозу, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакант або суміші цих речовин і т.п. (0082) Композиції для ректального введення є переважними супозиторіями, які можуть бути отримані шляхом змішування сполук за цим винаходом з придатними допоміжними речовинами, що не роздражають, або носіями, такими як масло какао, поліетиленгліколь або суппозиторний віск, які є твердими при звичайній кімнатній температурі, але рідкі при температурі тіла і, отже, танути в прямій кишці або вагінальній порожнині та вивільняти активний компонент.
І0083) Лікарські форми для місцевого введення сполуки за цим винаходом включають мазі, порошки, спреї та лікарські форми для інгаляції. Активну сполуку або відповідні сполуки змішували в стерильному стані з фізіологічно прийнятним носієм і будь-якими консервантами, буферами або пропілентами, які можуть знадобитися. Офтальмологічні склади, очні мазі, порошки і розчини також розглядаються як такі, що входять в обсяг цього винаходу.
І0084| Сполуки за цим винаходом можуть вводитися пацієнту з дозуванням в межах від близько 0,1 до близько 3000 мг на добу. Зазвичай для звичайної дорослої людини, що має масу тіла близько 70 кг, як правило достатнє дозування в діапазоні від близько 0,01 до близько 100 мг на кілограм маси тіла. Специфічне дозування і діапазон дозування, яке може бути використане, залежать від ряду факторів, включаючи потреби пацієнта, тяжкості стану або лікування захворювання і фармакологічної активності сполуки, що вводиться. Визначення діапазонів доз і оптимальних доз для конкретного пацієнта знаходиться в межах звичайного фахівця в цій галузі техніки.
І0085| Сполуки за цим винаходом можна вводити у вигляді фармацевтично прийнятних солей, сокристалів, естерів, амідів або проліків. Термін "солі" відноситься до неорганічних та органічних солей сполук за цим винаходом. Солі можуть бути отримані іп 5йи під час остаточного виділення і очищення сполуки або шляхом окремої взаємодії очищеної сполуки в її формі вільної основи або кислоти з відповідною органічною або неорганічною основою або кислотою, і виділення отриманої таким чином солі. Типові солі включають гідробромід, гідрохлорид, сульфат, бісульфат, нітрат, ацетат, оксалат, пальмітіат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобіонат і лаурилсульфонатні солі тощо. Солі можуть включати катіони лужних і лужноземельних металів, таких як натрій, літій, калій, кальцій, магній і т.п., а також нетоксичні катіони амонію, четвертинного амонію і аміну, включаючи, але не обмежуючись ними, амоній, тетраметиламоній, тетраетиламоній, метиламін, диметиламін, триметиламін, триетиламін, етиламін тощо. Див., наприклад, 5. М. Вегоде, вї а!., "Рнаптасеціісаї! заїв, " У Рнатт зсі, 66: 1-19 (1977).
І0086)| Приклади фармацевтично прийнятних естерів сполук за цим винаходом включають
С1-С8 алкілефіри. Прийнятні естери також включають С5-С07-циклоалкілові естери, а також арилалкілові естери, такі як бензил. Як правило використовуються С1-С4 алкілові ефіри. Естери сполук за цим винаходом можуть бути отримані відповідно до способів, які добре відомі в цій галузі техніки.
І0087| Приклади фармацевтично прийнятних амідів сполук за цим винаходом включають аміди, отримані з аміаку, первинні С1-С8 алкіламіни і вторинні С1-Св-діалкіламіни. У випадку вторинних амінів, амін може набувати форми 5-6б-членної гетероциклоалкільної групи, що містить щонайменше один атом нітрогену. Як правило використовують аміди, отримані з аміаку, первинні С1-СЗ-алкіламіни та вторинні С1-С2-діалкіламіни. Аміди сполук за цим винаходом можуть бути отримані відповідно до способів, які добре відомі фахівцям в цій галузі техніки. (0088) Термін "проліки" означає сполуки, які трансформуються іп мімо з утворенням сполуки за цим винаходом. Трансформація може відбуватися з використанням різних механізмів, таких як гідроліз в крові. Обговорення використання проліків представлено в Т. Нідиспі апа Ум. егеїПа, "Рго-дпля5 аз Моме! ОєїЇїмегу БЗузіет5, " Мої. 14" Ше А.С.5. бБутровзішт бБегіеє5, апа іп
Віогемегзіріє Саїтієтз іп Огид Оевзідп, єд. Едулага В. Росне, Атегісап Рпаптасеціїйса! Авзосіайоп апа Регдатоп Ргезв, 1987.
І0089| Для ілюстрації, якщо сполука за цим винаходом містить функціональну групу карбонової кислоти, проліки можут містити естер, утворений заміщенням атома гідрогену кислотної групи такою групою, як (С1-С8) алкіл, (С2-С12)алканоїлоксиметил, 1- (алканоїлокси)етил, що має від 4 до 9 атомів карбону, 1-метил-1-(алканоїлокси)етил, що має від 5 до 10 атомів карбону, алкоксикарбонілоксиметил, що має від З до б атомів карбону, 1- бо (алкоксикарбонілокси)етил, що має від 4 до 7 атомів карбону, 1-метил-1-
(алкоксикарбонілокси)етил, що має від 5 до 8 атомів карбону, М-(алкоксикарбоніл)амінометил, що має від З до 9 атомів карбону, 1-(М-(алкоксикарбоніл)амінометил, що має від 4 до 10 атомів карбону, З-фталідил, 4-кротонолактоніл, гама-бутиролактон-4-іл, ди-М, М-(С1-С2)алкіламіно(С2-
СЗ)алкіл (такий, як В-диметиламіноетил), карбамоїл-(С1-С2)алкіл, М, М-ди(С1-
С2)алкілкарбамоіл-(С1-С2)алкіл та піперидино-, піролідино- або морфоліно(С2-3)алкіл.
І0090)| Аналогічно, якщо сполука за цим винаходом містить спиртову функціональну групу, проліки можуть бути утворені шляхом заміщення атома гідрогену спиртової групи такою групою, як (С1-С6) алканоїлоксиметил, 1- ((С1-С6)) алканоїлокси)етил, 1-метил-1-(С1-
Сб)алканоїлокси)етил, (С1-Сб)алкоксикарбонілоксиметил, М-(С1-С6) алкоксикарбоніламінометил, сукциноїл, (С1-Сб) алканоїл, а-аміно (С1-С4)алканоїл, арилацил та а-аміноацил або а-аміноацил-а-аміноацил, де кожна а-аміноацильна група незалежно вибрана з І-амінокислот, що зустрічаються в природі, -Р(ІОХОН)2, -Р(ОХО(С1-С6) алкіл)2 або глікозилу (радикал, що утворюється в результаті видалення гідроксильної групи полуацетальної форми карбогідратів). 00911 Крім того, якщо сполука за цим винаходом містить сульфонамідний фрагмент, проліки можуть бути утворені шляхом заміщення сульфонаміда М(Н) групою, такою як -«СН2Р(ХО(С1-
Сб)алкіл)2 або -СН2 "С(О)Х(С1-С6) алкіл.
І0092| Сполуки за цим винаходом також включають таутомерні форми проліків. 0093) Сполуки за цим винаходом можуть містити асиметричні або хіральні центри і, отже, існують в різних стереоїзомерних формах. Передбачається, що всі стереоізомерні форми сполук, а також їх суміші, включаючи рацемічні суміші, є частиною цього винаходу. Крім того, цей винахід розглядає всі геометричні і позиційні ізомери. Наприклад, якщо сполука містить подвійний зв'язок, розглядаються як цис, так і трансформи (позначені як 5 і Е, відповідно), а також суміші.
І0094| Суміш стереоізомерів, таких як діастереомерні суміші, може бути розділена на їх окремі стереохімічні компоненти на основі їх фізико-хімічних відмінностей відомими способами, такими як хроматографія і/або фракційна кристалізація. Енантіомери також можуть бути розділені шляхом перетворення енантіомерної суміші в діастереомерну суміш шляхом взаємодії з відповідною оптично активною сполукою (наприклад, спиртом), відділенням
Зо діастереомерів і перетворенням (наприклад, гідролізом) окремих діастереомерів у відповідні чисті енантіомери.
І0095| Сполуки загальної формули (І) можуть також існувати у формі атропоізомерів.
Атропоізомери являють собою сполуки з ідентичними структурними формулами, але які мають певну просторову конфігурацію, обумовлену обмеженим обертанням навколо одного зв'язку, через велику стеричну перешкоду по обидві сторони від цього одинарного зв'язку.
Атропоізомеризм не залежить від наявності стереогенних елементів, таких як асиметричний вуглець. Терміни "Р атропоізомер" або "М атропоізомер" використовують в цьому документі для того, щоб мати можливість чітко позначати два атропоізомера однієї і тієї ж пари. Наприклад, наступна сполука інтермедіата ВІ, стадія 1, що має структуру нижче, може бути розділена на пару атропоізомерів Р і М на хіральній колонці:
Е Е їй с т Е | че й ша Е ки Е ше шк є в ше
От хіральнессзділення 0-7 ще
Ц ни вк : | . 3 рос нини нин а Я Бе ей и п
Її м п Ши І я а я і Іо чи
Еш ай Є о ккннйнк Є сн и
Об ТВ Де Вк
Ї0096| Сполуки за цим винаходом можуть існувати в несольватованих, а також сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода (гідрат), етанол тощо. Цей винахід розглядає і охоплює як сольватовані, так і несольватовані форми.
І0097| Також можливо, що сполуки за цим винаходом можуть існувати в різних таутомерних формах. Розглядаються всі таутомери сполук за цим винаходом. Наприклад, всі таутомерні форми тетразольної частини включені в цей винахід. Також, наприклад, всі кетоєнольні або імінєнамінові форми сполук включені в цей винахід. Інші приклади таутомерії полягають у наступному: 9) 9) в Ф) 9) 8-Х м - М (У ве ай зу н Н 0098) Фахівці в цій галузі техніки зрозуміють, що назви і структури сполук, що містяться у цьому документі, можуть бути засновані на конкретному таутомері сполуки. Хоча можна використовувати назву або структуру тільки для конкретного таутомеру, передбачається, що всі таутомери охоплюються цим винаходом, якщо не вказано інше.
І0099| Також передбачається, що цей винахід охоплює сполуки, які синтезуються іп міго з використанням лабораторних методів, які добре відомі в галузі синтетичної хімії; або синтезують з використанням способів іп мімо, таких як метаболізм, ферментація, травлення тощо. Також передбачається, що сполуки за цим винаходом можуть бути синтезовані з використанням комбінації методів іп міїго і іп мімо. 00100) Цей винахід також включає ізотопно-мічені сполуки, які ідентичні зазначеним у цьому документі, але для того факту, що один або більше атомів замінені атомом, що має атомну масу або масове число, відмінне від атомної маси або масового числа, яке як правило зустрічається в природі. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуки за цим винаходом, включають ізотопи гідрогену, карбону, нітрогену, оксигену, фосфору, флуору і хлору, такі як 2Н, ЗН, 13С, 14С, 15М, 160, 170, З1Р, 32Р, 355, 18Е та З36СІ. В іншому аспекті сполуки за цим винаходом містять один або більше атомів дейтерію (2Н) замість одного або більше атомів гідрогену.
ЇОО101| Сполуки за цим винаходом, які містять вищезгадані ізотопи і/або інші ізотопи інших атомів, входять в обсяг цього винаходу. Певні ізотопно-мічені сполуки за цим винаходом, наприклад ті, в які включені радіоактивні ізотопи, такі як ЗН та 14С, корисні в аналізах розподілу лікарського засобу і/або субстрату. Мічені тритієм, тобто ЗН їі карбоном-14, тобто 14С, ізотопи особливо бажані внаслідок легкості їх отримання і виявлення. Крім того, заміщений важчими ізотопами, такими як дейтерій, тобто 2Н, може давати певні терапевтичні переваги, що виникають в результаті більшої метаболічної стабільності, наприклад, збільшення періоду напіввиведення іп мімо або зниження дозування і, отже, може бути кращим в деяких випадках.
Ізотопно мічені сполуки за цим винаходом як правило можуть бути отримані шляхом заміни легко доступного ізотопно міченого реагенту на неїзотопно мічений реагент.
І00102| Сполуки за цим винаходом можуть існувати в різних твердих станах, включаючи кристалічний стан і у аморфному стані. Різні кристалічні стани, які також називаються поліморфами, і аморфні стани цих сполук розглядаються як частина цього винаходу. 00103) Всі патенти та інші публікації, наведені в цьому документі, повністю включені в цей опис за допомогою посилання.
І00104| Приклади, наведені нижче, ілюструють конкретні варіанти реалізації цього винаходу.
Дані приклади повинні бути репрезентативними і не призначені для обмеження сфери застосування формули винаходу будь-яким способом.
І00105)| Слід зазначити, що коли по відношенню до рідини використовується відсоток (905), він являє собою об'ємний відсоток по відношенню до розчину. При використанні по відношенню до твердої речовини, це відсоток по відношенню до твердої композиції. Матеріали, отримані від комерційних постачальників, зазвичай використовували без додаткового очищення. Реакції, пов'язані з чутливими до повітря або вологочутливість реагентами, зазвичай проводилися в атмосфері азоту або аргону. Вимірювання чистоти проводили 3 використанням високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) з УФ-детектуванням при 254 нм і 215 нм (система А: Адііепі 2ограх Есіїрсе ХОВ-С8 4.6 х 150 мм, 5 мкм, від 5 до 100 95 СНЗСМ в Н2гО з 0,1 95 ТФК протягом 15 хв при 1,5 мл/хв; Система В: 72ограх 58-С8, 4,6 х 75 мм, від 10 до 90 95
СНЗСМ в Н2О з 0,1 95 мурашиної кислотою протягом 12 хв при 1,0 мл/хв) (Адіїепі Тесппоїодіев, запіа Сіага, СА). Хроматографію на силікагелі зазвичай проводили на попередньо упакованих колонках з силікагелем (Віоїаде, Оррзаїа, Зм'едеп або ТеїІєдупе-І5со, І іпсоїп, МЕ). Спектри 1Н-
ЯМР реєстрували на спектрометрі Вгикег АМ-400 (400 МГц) (ВгиКег Согрогайноп, Мадізоп, УМ) або спектрометрі Магіап (Адіїепі ТесппоЇодіе5х, Запіа Сіага, СА) 400 МГу при температурі навколишнього середовища. Хімічні зсуви всіх спостережуваних протонів вказуються як мільйонні частки (м.ч.-) по відношенню до тетраметилсилану (ТМ5) або інших внутрішніх стандартів у відповідному розчиннику. Дані представлені наступним способом: хімічний зсув, мультиплетність (с - синглет, д - дублет, т - триплет, кв - квартет, уш. - уширений, м - мультиплет), константи розщеплення і кількість протонів. Мас-спектральні (МС) дані низького розділення були отримані на РХ/МС Адіїепі 1100 Зегієз (Адіїепї Тесппоїодіеє5, Запіа Сіага, СА) з
УФ -детектуванням при 254 нм і 215 нм і режимі з низьким резонансним електророзпиленням (ЕРІ).
Синтетичні приклади 00106) Наступний список скорочень, що використовуються або зазвичай використовуються у всьому описі, представлений далі і допомагає в розумінні винаходу:
АСМ, МесмМ ацетонітрил
Водн. водний
Аг аргон (газ)
ВОР бензотриазол-1- їл-окси-гексафлуорофосфат
Вис бутиллітій
С52СОз цезій карбонат
СНеОЇїз хлороформ
СНосі», ДХМ дихлорометан, метиленхлорид
Сц()І купрум(ІІ) йодид
ДЦК дициклогексилкарбодіїмід
РІС 1,З-діїізопропілкарбодіїмід
ДІЕА, ДІПЕА діїзопропілетиламін
ДМЕ диметоксиетан
ДМФА диметилформамід
ОМАР 4-диметиламінопіридин
ДМС диметилсульфід
ДМСО диметилсульфоксид
ЕОС, ЕОСІ 1- (З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмід
ЕСО діетиловий етер
ЕКОАс етилацетат
ФБС фетальная бичача сироватка
Г грам год. година
Нг водень
НгО вода
НС соляна кислота
НОАс оцтова кислота
ВЕРХ Рідинна хроматографія високого тиску, високоефективна рідинна хроматографія
ІПС, ІрОН ізопропіловий спирт
К»СОз калій карбонат
КІ калій йодид
І о відхідна група
ЛДА літій діїзопропіламід
ПОН літій гідроксид
Ма50о» магній сульфат
МС або іп/2 мас-спектр
Меон метанол
Ме азот
МмасмМВН: натрій ціаноборгідрид
МагСоОз натрій карбонат
Мансоз натрій гідрокарбонат ман натрій гідрид маї натрій йодид
Мавна натрій боргідрід маон натрій гідроксид
Ма?5О» натрій сульфат
МНАСІ амоній хлорид
МНАОН амоній гідроксид 60 Р(І-БВи)з три(трет-бутилуфосфін
РВЗ забуферений фосфатом фізіологічний розчин
Ра/С паладій на вугіллі
РДФІ(РРз)« паладій(0) тетракістрифенілфосфін
Ра(аррі)Сі» паладій (1,1-бісдифенілфосфінофероцен)(ІІ) хлорид
РА(РИСМ)2Сі» паладій диціанофеніл дихлорид
РаЯ(ОАсС)»: паладій ацетат
Раг(ава)з трис(дибензиліденацетон)дипалладій
К.т. кімнатна температура
Кр.к. круглодонна колба
ТШХ тонкошарова хроматографія
ТЕА, ЕВМ триетиламін
ТФК трифлуороцтова кислота
ТГФ тетрагідрофуран
І00107| Наступні методики отримання сполук формули (І) і проміжних сполук приведені для того, щоб дати можливість фахівцям в даній області техніки чіткіше розуміти і практикувати даний Винахід. Вони не повинні розглядатися як обмежуючі обсяг винаходу, а лише як ілюстративні і репрезентативні.
ЇО0108| Інтермедіат Аї: РАЦЕМАТ ПЕРФЛУОРОФЕНІЛ-1-(4-БРОМО-5-ФЛУОРО-2-
МЕТОКСИФЕНІЛ)-2-ОКСО-1, 2-ДИГІДРОХІНОЛІН-6-СУЛЬФОНАТ з у З -ї ту ще с. й
В Ж МКК ех екон, ІЙ ! в. ня | пкмАсь НО ше ши ШИ З проммауаан їі ; рей Стадія З ше М . Її г
Мн» МН» Стадія З Моне й 7
Стадія 1: 4-бромо-2-йодоанілін 00109) До розчину 4-бромоаніліну (500 г, 2,90 моль, 2,0 екв., Заібаійп Спет) в циклогексані (2,5 л) додавали йод (368 г, 1,45 моль, 1,0 екв., Оцаїїдепв) і суміш нагрівали при 50" С. Через 30 хв реакційна суміш ставала гомогенною. До реакційної суміші додавали 30 9У5о-ний водний розчин пероксиду водню (250 мл, зресігоспет). Реакційну суміш нагрівали протягом 4 год. при
Б50"С. Потім реакційну суміш оохолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом (5,0 л) і промивали водним розчином сульфіту натрію (2,5 кг в 4,0 л). Органічний
Зо шар промивали водою (3,0 л) і насиченим водним розчином хлориду натрію (3,0 л), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного матеріалу, який очищали хроматографією (силікагель, розмір пор 660-120, елюювання 0-20 95 етилацетату в суміші гексанів), отримуючи 4-бромо-2-йодоанілін (650 г, 75,0 95) у вигляді білої твердої речовини. Система розчинників ТШХ: 100 95 суміш гексанів. КГ продукту: 0,6. МС (ЕРІ, позитивний іон) пт/2: 297,0 (М--1). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 7,72 (д, у-2,5 Гц, 1Н), 7,23 (дд, У-8,4, 2,1 Гц, 1Н), 6,62 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 4,09 (с, 2Н).
Стадія 2: Етил(Е)-3-(2-аміно-5-бромофеніл)акрилат 00110) До розчину 4-бромо-2-йодоаніліну (750 г, 2,51 моль, 1,0 екв.) в ДМФ (5,0 л) додавали етилакрилат (277 г, 2,76 моль, 1,1 екв., Амга) і натрій гідрокарбонат (680 г, 6,29 моль, 2,5 екв.).
Реакційну суміш дегазували азотом протягом 20 хв з подальшим додаванням паладій ацетату (28,8 г, 128,27 ммоль, 0,05 екв., Ніпдивіап Ріайпит). Реакційну суміш нагрівали при 70 "С протягом З годин. Реакційну суміш фільтрували через СЕ ІТЕФ, а шар СЕГІТЕФ промивали етилацетатом (2 х 500 мл). Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного залишку, який очищали хроматографією (силікагель, розмір пор 660-120, елюювання 0-20 95 етилацетату в суміші гексанів) з отриманням етил(Е)-3-(2-аміно-5- бромофеніл)акрилату (620 г, 77,0 95) у вигляді жовтої твердого речовини. Система розчинників
ТШХ: 20 95 етилацетату в суміші гексанів. КТ продукту: 0,4. МС (ЕРІ, позитивний іон) тп/7: 270,2 (М ях 1). ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 7,75 (д, У-16,1 Гц, 1Н), 7,57 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 9-9, 1, 2,4 Гц, 1Н), 6,66 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 6,43 (д, 9У-8,6 Гу, 1Н), 5,81 (с, 2Н), 4,20 (кв, 9-72 Гц, 2Н), 1,27 (т, 9у-7,2 Гц, ЗН).
нн ке
Ве Хапірвоз, Рада - реч ДІПЕА, Діоксан ВС 1
І М Стадія З ще - ши МН. Ї Її м я МН. о
Стадія 3: ЕТИЛ(Е)-3-(2-аміно-5-(бензилтіо)феніл)акрилат 00111) До розчину етил(Е)-3-(2-аміно-5-бромофеніл)акрилату (620 г, 2,29 моль, 1,0 екв.) у 1,4-діоксані (4,0 лу додавали ДІПЕА (1,26 л, 8,88 моль, 3,9 екв., СІК) і дегазували азотом протягом 20 хвилин. До реакційної суміші додавали ХапіРпоз (92,9 г, 106 ммоль, 0,05 екв., СІ К) і трис(дибензиліденацетон)дипалладій (84 г, 91,0 ммоль, 0,04 екв., Ніпдивіап Ріакіпит). Суміш продували азотом і нагрівали до 807 С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали бензилмеркаптан (455,5 г, 3,67 моль, 1,6 екв., Аа Аезаї) і реакційну суміш нагрівали при 80 "С ще 4 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли етилацетатом (4,0 л). Суміш фільтрували через СЕГІТЕФ, а шар
СЕІТЕФ промивали етилацетатом (2 х 1,0 л). Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного матеріалу, який очищали хроматографією (силікагель, розмір пор 60- 120, елюювання 0-40 9о етилацетат в петролейном ефірі) з отриманням етил-(Е)-3-(2-аміно-5 - (бензилтіо)феніл)акрилату (520 г, 72,095) у вигляді жовтої твердої речовини. Система розчинників ТШХ: 30 95 етилацетату в суміші гексанів. КІ продукту: 0,4. МС (ЕРІ, позитивний іон) т/2: 314,1 (М ж 1). ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 7,79 (д, 9У-16,1 Гц, 1Н), 7,37 (д, 9-20 Гц, 1Н), 7,25-1,17 (м, 5Н) 7,10 (дд, 9-84, 2,1 Гц, 1Н), 6,61 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 6,32 (д, 9-15,2 Гц, 1Н), 5,75 (с, 2Н), 4,20 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 1,27 (т, 9У9-7,2 Гц, ЗН). ее й | Кз
ШІ Стадія 4 і є
ШИ Хачевох. амвяь « і
За 0 МН ССО Толувн ПТС зар І з о | о шк
Стадія 5 КЕ
Стадія 4: 1-Бромо-2-флуоро-4-йодо-5-метоксибензен 00112) До розчину 2-бромо-1-флуоро-4-метоксибензену (500,0 г, 2,44 моль, 1,0 екв.) в ДХМ (5,0 л) додавали аргентум трифлуорометансульфонат (686,0 г, 2,68 моль, 1,1 екв., Апдепе) і реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин. До реакційної суміші додавали йод (678,0 г, 2,68 моль, 1,1 екв.) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш розбавляли ДХМ (3,0 л) і фільтрували через СЕГІТЕФ. Шар СЕГІТЕФ промивали ДХМ (2 х 1,0 л) і фільтрат промивали 2095 -ним водним розчином натрій тіосульфату (3,0 л) і насиченим
Зо водним розчином натрій бікарбонату (3,0 л). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, одержуючи неочищений матеріал, який очищали хроматографією (силікагель, розмір пор 60-120, елюювання 0-5 905 етилацетату в петролейном ефірі), отримуючи 1-бромо-2-флуоро-4-йодо-5-метоксибензен (720 г, 87 95). у вигляді сірої твердого речовини. Система розчинників ТШХ: 100 95 суміш гексанів. КІ продукту:
0,6. МС (ЕРІ, позитивний іон) т/7: 331,0 (М--1). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 7,55 (д, У-7,2 Гц, 1Н), 6,95 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 3,89 (с, ЗН).
Стадія 5: ЕТИЛІ(Е)-3-(5-(бензилтіо)-2-(4-бромо-5-флуоро-2- метоксифеніл)аміно)феніл)акрилат 00113) До розчину етил(Е)--3-(2-аміно-5-(бензилтіо)феніл)лакрилату (300 г, 958,1 ммоль, 1,0 екв.) ї 1-бромо-2-флуоро-4 -йодо-5-метоксибензену (348,0 г, 1051,6 ммоль, 1,1 екв.) в толуені (2,5 л) додавали С52СО3 (468 г, 1436,3 ммоль, 1,5 екв., Зресігоспет) і суміш дегазували азотом протягом 20 хвилин. У реакційну суміш додавали Раг(ара)3 (35 г, 38,2 ммоль, 0,04 екв.,
Ніпдиєіап Ріакіпит) і ХапіРроз (44,6 г, 76,4 ммоль, 0,08 екв., СІ К) і суміш нагрівали при 1107 С протягом 5 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли дихлорометаном (2,0 л) і фільтрували через СЕГІТЕФ). Фільтрат концентрували при зниженому тиску, одержуючи неочищений матеріал, який очищали перемішуванням в 5 95 етилацетаті в суміші гексанів (3,0 л) протягом 30 хв і фільтрували з одержанням етил-(Е)-3-(5-(бензилтіо)-2- ((4-бромо-5-флуоро-2-метоксифеніл)аміно)феніл)акрилату (350 г, 7195), у вигляді жовтої твердої речовини. Система розчинників ТШХ: 30 9о етилацетату в суміші гексанів. КІ! продукту: 0,5. МС (ЕРІ, позитивний іон) пт/7: 516,2 (М ж 1). ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 7,73-7,61 (м, ЗН), 7,34-7,15 (м, 6Н), 7,02 (д, 9У-11,4 Гц, 1Н), 6,60 (д, 9У-21,2 Гц, 1Н), 6,33 (д, 9У-14,1 Гц, 1Н), 4,26 (с, 2Н), 4,16-4,09 (м, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 1,22 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). Примітка: Протон МН не спостерігається. с
У - Е Кк сит я я чний що 7 й ї ся она я щ я ва зи Ме
В 5 т
Як яїкев мес дес. нан М ІФ БЕ
КІ , й Є ик о ЇМО стдяє КО» я С, тий РМ тек, ее осей кн и, и р " в о МЕ НИ
Стадн | В
Стадія 6: 6-(бензилтіо)-1-(4-бромо-5-флуоро-2-метоксифеніл)хінолін-2(1Н)-он (00114) До розчину етил(Е)-3-(5-(бензилтіо)-2-((4-бромо-5-флуоро-2- метоксифеніл)аміно)феніл)акрилату (250,0 г, 484,0 ммоль, 1,0 екв.) в метанолі (2,5 л) додавали три(н-бутилуфосфін (50 95 розчин в етилацетаті, 48,9 мл, 96,8 ммоль, 0,2 екв., Зресігоспет) і реакційну суміш нагрівали при 70 С протягом 5 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного матеріалу, який очищали при перемішуванні в 5 95 -ному етилацетаті в суміші гексанів (1,0 мл) і
Зо фільтрували з одержанням б6-(бензилтіо)-1-(4-бромо-5-флуоро-2-метоксифеніл)хінолін-2 (1Н)- ону (201,0 г, 8895) у вигляді білої твердої речовини. Система розчинників ТШХ: 30 95 етилацетату в суміші гексанів. КЇ продукту: 0,3. МС (ЕРІ, позитивний іон) т/7: 470,0 (М я 1). 1Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 7,92 (д, 9У-9,1 Гц, 1Н), 7,79 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,65 (д, 9-6, 1 Гц, 1Н), 7,57 (д, У (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,40-7,22 (м, 6Н), 6,68 (д, 9-9, 6 Гц, 1Н), 6,56 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 4,24 (с, 2Н), 3,69 (с, ЗН).
Стадії 7 ії 8: Перфлуорофеніл-1-(4-бромо-5-флуоро-2-метоксифеніл) /-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-6-сульфонат
ІЇ00115| До розчину 6-(бензилтіо)-1-(4-бромо-5-флуоро-2-метоксифеніл)хінолін-2(1Н)-ону (250,0 г, 531,5 ммоль, 1,0 екв.) в ацетонітрилі (2,5 л) додали оцтову кислоту (200 мл) і воду (130 мл). Отриману суміш охолоджували до 0 "С і додавали частинами протягом 20 хвилин 1,3- дихлоро-5,5-диметилімідазолідин-2,4-діон (188,5 г, 956,7 ммоль, 1,8 екв., АйЇйгісп), підтримуючи внутрішню температуру нижче 5 "С. Отриману суспензію перемішували при 0-5 7С в атмосфері азоту протягом 45 хв. Потім протягом 5 хв додавали розчин пентафлуорофенолу (127,2 г, 690,95 ммоль, 1,3 екв., АроїІо) в ацетонітрилі (200 мл), потім МЕЇЗ (307,7 мл, 2,12 моль, 4,0 екв.) протягом 20 хв, підтримуючи внутрішню температуру нижче 5"С. Суміш продовжували перемішувати при 0-5" С протягом 30 хв. Додавали воду (4,0 л) і екстрагували етилацетатом (2 х 2,0 л). Органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (1,0 л), сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженому тиску, одержуючи неочищений продукт, який очищали при перемішуванні з сумішшю ізопропіловий спирт: гексан (1: 1, 1,0 л) і фільтрували з одержанням рацемічного перфлуорофеніл-1-(4-бромо-5-флуоро-2- метоксифеніл)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-б6-сульфонату (190 г, 6095) у вигляді білої твердої речовини. Система розчинників ТШХ: 30 95 етилацетату в петролейном ефірі, КІ продукту: 0,4.
МС (ЕРІ, позитивний іон) т / 7; 594,2 (М ж 1). ІН-ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,60 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 8,26 (д, У-9,8 Гц, 1Н), 7,95 (дд, У-2,2, 9,1 Гц, 1Н) 7,70 (т, У-8,6 Гц, 2Н), 6,95-6,88 (м, 2Н), 3,72 (с,
ЗН).
ІНТЕРМЕДІАТ ВІ: (Р)-1-(4-БРОМО-5-ФЛУОРО-2-МЕТОКСИФЕНІЛ)-М-(ІЗОКСАЗОЛ-З-ІЛ)-2-
ОКСО-1,2-ДИГІДРОХІНОЛІН-6-СУЛЬФОНАМІД
Во КЕ в. С Е те с-ще й ж : ще ЖЕ що: Кк ШУ ; ще ге х о т Є а ІЙ г х о. во Е о хіральне розділення ак а йо вс В г зу ї Стадія ї но - що ; ой сви ї лвх г о Я "Ве 0 дея ду ге я ВЕ
СТАДІЯ 1: (Р)У-"ПЕРФЛУОРОФЕНІЛ-1-. (4-БРОМО-5-ФЛУОРО-2-МЕТОКСИФЕНІЛ)-2-ОКСО- 1,2-ДИГІДРОХІНОЛІН-6-СУЛЬФОНАТ
ЇО0116| Рацемічний перфлуорофеніл-1-(4-бромо-5-флуоро-2-метоксифеніл)-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-б6-сульфонат (див. інтермедіат АТ вище, 76,90 г) розділяли на колонці СпігаІсеІ 0) (40 95 МеОнН / 60 95 СО2) з отриманням (Р)-флуорофеніл-1-(4-бромо-5-флуоро-2-метоксифеніл)- 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонату і (М)-перфлуорофеніл-1-(4-бромо-5-флуоро-2- метоксифеніл)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонату у вигляді блідо-жовтих твердих речовин.
Дані для піку 1: пт/7 (ЕРІ) 594,0 (М -- Н) хк. Дані для піку 2: ітт/72 (ЕРІ) 594,0 (М я Н) жк.
Е вне пе оон и: Ше ї вк, ев Ми
БУ Я ; я х век жи ке йния мн Тео і5 хв Ї. пе - но ТЕ р стадія 2 Не щи мо а ЕКО ьдх і
СТАДІЯ 2: (Р)-1--4-БРОМО-5-ФЛУОРО-2-МЕТОКСИФЕНІЛ)-М- (ІЗОКСАЗОЛ-3-1Л)-2-ОКСО- 1,2-ДИГІДРОХІНОЛІН-6-СУЛЬФОНАМІД (00117 Розчин (Р)-перфлуорофеніл-1-(4-бромо-5-флуоро-2-метоксифеніл)-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-б-сульфонату (6,00 г, 10,10 ммоль) і З-аміноїзоксазолу (0,821 мл, 11,11 ммоль) в
Зо круглодонні колбі ємністю 250 мл в ТГФф (200 мл) охолоджували до 0" С і додавали по краплях літій-біс(триметилсиліл)амід, 1,0 М розчин в ТГФф (21,20 мл, 21,20 ммоль). Після перемішування жовтого розчину при 0 "С протягом 15 хв його гасили при 0 "С 1Н. НСЇ ї тричі екстрагували
ЕЮОАСс. Органічні екстракти об'єднували, сушили над Мд504, фільтрували і концентрували з отриманням світло-коричневого залишку. Додавали ЕЇ2О і суспензію перемішували і обробляли ультразвуком. Фільтрування приводило до сірої твердої речовини, яку двічі промивали ЕСО і сушили в вакуумі, отримуючи 3,88 г продукту у вигляді сірої твердої речовини. Фільтрат концентрували у вакуумі і очищали хроматографією (12 г силікагелю, від 35 до 100 95 ЕЮАс градієнт в гептані) з отриманням додатково 1,36 г продукту у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. В цілому отримували 5,24 г (Р)-1-(4-бромо-5-флуоро-2-метоксифеніл)-М-(ізоксазол-3- іл)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонаміду. т/2 (ЕРІ) 494,1 (М я Н) к.
ІНТЕРМЕДІАТ СТ: (Р)-1--4-БРОМО-5-ФЛУОРО-2-МЕТОКСИФЕНІЛ-М-(ІЗОКСАЗОЛ-З3-1Л)-М-(4-
МЕТОКСИБЕНЗИЛ)-2-0ОКСО-1,2-ДИГІДРОХІНОЛІН-6-СУЛЬФОНАМІД г а й І; ( - Гена г т с ек
І с: р: жи ЦИ г нм, тгФ т За
Н ЩЕ е ато у ї її -о М бе Е зе во
Го о" ой де о "жа я
Ме Ме
ІЇ00118| У 250-мл круглодонну колбу завантажували (Р)-перфлуорофеніл-1-(4-бромо-5- флуоро-2-метоксифеніл)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-б6-сульфонат (див. Стадію 1 Проміжна сполука В1 вище, 11,34 г, 19,08 ммоль) і М- (4-метоксибензил)ізоксазол-3-амін (4,09 г, 20,04 ммоль), потім продували азотом. Додавали тетрагідрофуран (191 мл) і отриманий коричневий розчин охолоджували до 0 "С. Додавали розчин літій біс(триметилсиліл)ламіду в ТГФ (1,0 М, 21,0 мл, 21,0 ммоль) по краплям через шприць до реакційної суміші, що перемішується протягом 10 хв. Через 15 хв вводили 1,0 н. НСІ (100 мл) і отриману реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури. Суміш розбавляли ЕТОАс (100 мл) і шари розділяли і водний шар додатково екстрагували ЕТОАс (2 х 100 мл). Об'єднані органічні шари потім промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (100 мл), сушили над безводним натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок потім очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії (100 г колонки Віоїаде, елюент: градієнт, від 0 до 100 95 ЕАс в гептані з 10 95 СН2СІ2 як добавки) з отриманням (Р)-1-(4-бромо-5-флуоро-2- метоксифеніл-М-(ізоксазол-З-іл-М-(4-метоксибензил)-2-оксо-1 2-дигідрохінолін-б-сульфонаміду (9,54 г, 15,53 ммоль, вихід 81 95) у вигляді білої аморфної твердої речовини. 1Н ЯМР (400 МГц, дМСОо-аб) б - 8,82 (д, 9У-2,0 Гу, 1Н), 8,38 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 8,17 (д, 9У-9,4 Гц, 1Н), 7,76 (д, 9-51
Зо Гу, 1ТН), 7,68 (д, 9У-6,1 Гц, 1Н), 7,63 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 7,26 (д, 9У-7,9 Гц, 2Н) 6,91-6,78 (м, 4Н), 6,74 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 4,92 (с, 2Н), 3,73-3,69 (м, 6Н), 3,32 (с, 1Н). т/2 (ЕРІ) 615,1 (М «я Н)к.
Інтермедіат 01: (Р) -1-(4-бромо-5-хлоро-2-метоксифеніл)-М- (ізоксазол-З-іл)-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-б6-сульфонамід ка ій й ій Хатщювов. Бона ак кое с ее ше ке:
ШО - че І У Стадія Ї п Кк
СУ
Стадія 1: Етил(Е)-3-(5-(бензилтіо)-2-((4-бромо-5-хлоро-2-метоксифеніл)аміно)феніл)акрилат 00119) До розчину етил(Е)-3-(2-аміно-5-(бензилтіо)феніл)акрилату (175 г, 555,0 ммоль, 1,0 екв.) і 1-бромо-2-хлоро-4-йодо -5-метоксибензену (231,3 г, 666,2 ммоль, 1,1 екв.) в толуені (1,5 л) додавали цезій карбонат (357,5 г, 1100 ммоль, 2,0 екв.) і суміш дегазували азотом протягом 20 хвилин. До реакційної суміші додавали Раг(абра)з (12,5 г, 13,0 ммоль, 0,025 екв.) і хапірпо5 (15,8 г, 27,2 ммоль, 0,05 екв.) і суміш нагрівали при 110 "С протягом 5 годин. Реакційну суміші охолоджували до кімнатної температури, розбавляли дихлорметаном (1,0 л) і фільтрували через Сеїйе. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного матеріалу, який очищали при перемішуванні з 5 уо-ним етилацетатом в гексані (1,5 л) протягом 30 хв і фільтрували, одержуючи етил(Е)-3-(5-(бензилтіо)-2-(4-бромо-5-хлоро-2- метоксифеніл)аміно)феніл)акрилат (290 г, 85 95) у вигляді жовтої твердої речовини. Іп/2 (ЕРІ) 532,2 (М я Н)к. и її «ов, ше не оч ї : що що вет во ша й те Стадія З г шк їх В. ож ді ще о а ге З ї їй В ЕВ ї
З й о кас е
КУ хи
Стадія 2: 6-(бензилтіо)-1-(4-бромо-5-хлоро-2-метоксифеніл)хінолін-2(1Н)-он (00120) До розчину етил(Е)-3-(5-(бензилтіо)-2-(4-бромо-5-хлоро-2- метоксифеніл)аміно)феніл)акрилату (300,0 г, 5630,0 ммоль, 1,0 екв.) в метанолі (3,0 л) додавали три(н-бутилуфосфін (50 95 розчин в етилацетаті, 56,2 мл, 1126 ммоль, 0,2 екв. і реакційну суміш нагрівали при 70 "С протягом 5 годин. Реакційної суміш охолоджували до кімнатної температури, концентрували при зниженому тиску і отримували неочищений матеріал, який очищали при перемішуванні з 5 95 -ним етилацетатом в гексані (1,0 мл) і фільтрували з одержанням 6-(бензилтіо)-1-(4-бромо-5-хлоро-2-метоксифеніл)хінолін-2(1Н) -ону (210,0 г, 76,6 9о) у вигляді сірої твердої речовини. Іп/2 (ЕРІ) 486,0 (М я Н) к.
Стадія 3: Перфлуорофеніл-1-(4-бромо-5-хлоро-2-метоксифеніл)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6- сульфонат
ІЇ00121| До розчину 6-(бензилтіо)-1-(4-бромо-5-хлоро-2-метоксифеніл) хінолін-2(/1Н)-ону (400,0 г, 824,9 ммоль, 1,0 екв.) в ацетонітрилі (2,5 л) і ТГФ (2,5 л) додавали оцтову кислоту (1,0 л) і воду (700 мл). Отриману суміш охолоджували до 0 "С і додавали частинами протягом ЗОхв 1,3-дихлоро-5,5-диметилімідазолідин-2,4-діон (292 г, 1484,8 ммоль, 1,8 екв.), Підтримуючи внутрішню температуру нижче 5 "С. Отриману суспензію перемішували при 0 "С в атмосфері азоту протягом 45 хв. Потім протягом 5 хв додавали розчин пентафлуорофенолу (197,4 г, 1072,3 ммоль, 1,3 екв.) в ацетонітрилі (500 мл), а потім триетиламін (477 мл, 3299 ммоль, 4,0 екв.) Протягом 30 хв, підтримуючи внутрішню температуру нижче 5 "С, суміш продовжували перемішувати при 0 "С протягом 50 хв. Додавали воду (4,0 л) і екстрагували етилацетатом (3 х 2,0 л). Органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду (2,0 л), сушили над натрій сульфатом, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали при перемішуванні з ізопропіловим спиртом:'гексаном (171, 2,0 л) і фільтрували з одержанням перфлуорофеніл-1-(4-бромо-5-хлоро-2-метоксифеніл)-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-б6-сульфонату (360 г, 72 95) у вигляді білої твердої речовини. Іп/2 (ЕРІ) 610,6 (М я Н) жк.
во и шк г - М
Яка" Хіравьне ас в нує вн Зах ям розділення | ек х яйте ШО : пе в Стадія 4 в «7 ск тає ух бота о дит и и ши ех !
Її : Ге ов Не З че
СТАДІЯ 4: (Р) - ПЕРФЛУОРОФЕНІЛ-1-(4-БРОМО-5-ХЛОРО-2-МЕТОКСИФЕНІЛ)-2-ОКСО-1,2-
ДИГІДРОХІНОЛІН-6-СУЛЬФОНАТ І (М) - ПЕРФЛУОРОФЕНІЛ-1-(4-БРОМО-5-ХЛОРО-2-
МЕТОКСИФЕНІЛ)-2-ОКСО-1, 2-ДИГІДРОХІНОЛІН-6-СУЛЬФОНАТ
І00122| Перфлуорофеніл-1-(4-бромо-5-хлоро-2-метоксифеніл)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6- сульфонат (156 г, 255 ммоль) очищали за допомогою хіральної СКФ хроматографії (5, 5)
МУпеіКк-О, 4595 ізопропанолу) з отриманням (Р)-перфлуорофеніл-1-(4-бромо-5-хлоро-2- метоксифеніл) /-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-б-сульфонату (72,66 г, вихід 9395) і (М)- перфлуорфеніл-1-(4-бромо-5-хлоро-2-метоксифеніл)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонату (76,13 г, вихід 98 95) у вигляді білої твердої речовини. Іп/72 (ЕРІ) 610,6 (М я Н)к.
Стадія 5: (Р) -1-4-бромо-5-хлоро-2-метоксифеніл)-М- (ізоксазол-З-іл)-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-б6-сульфонамід
ІЇ00123| У 100 мл круглодонную колбу додавали (Р)-флуорофеніл-1-(4-бромо-5-хлоро-2- метоксифеніл)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-б6-сульфонат (2,56 г, 4,19 ммоль). Колбу продували азотом, і потім додавали ТГФ (41,9 мл) ї ізоксазол-3З-амін (0,423 г, 5,03 ммоль) в атмосфері азоту. Суміш охолоджували до 0 "С протягом 10 хв, потім додавали по краплях протягом 5 хв
ІНМОЗ5 1,0 М в ТГФ (8,80 мл, 8,80 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом двох годин.
Потім при пониженій темпреатурі додавали 1 н. НСІ (50 мл) і ЕІЮАс (50 мл). Шари розділяли і органічний шар знову промивали 1 н. НСІ. Об'єднували водні шари і екстрагували ЕОАс (2 х 50 мл). Всі об'єднані органічні фази сушили натрій сульфатом, фільтрували і концентрували.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі (40-100 96 ЕІЮАс/гептан) з отриманням (Р)-1-(4- бромо-5-хлоро-2-метоксифеніл-М-(ізоксазол-З3-іл)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-б-сульфонаміду (2,03 г, 3,97 ммоль, вихід 95 95) у вигляді сірої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б - 11,66 (шир. С, 1Н), 8,69 (д, 9У-1,47 Гц, 1Н), 8,35 (д, 9У-2,15 Гц, 1Н), 8,22 (д, У-9,59 Гц, 1Н), 7,83 (дд, У-8,95, 2,20 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,70-7,74 (м, 1Н), 6,85 (д, У-8,90 Гц, 1Н), 6,79 (д, 9У-9,59 Гц, 1Н), 6,42 (д, 9У-1,76 Гц, 1Н), 3,72 (с, ЗН). т/2 (ЕРІ) 511,0 (М я Н)к.
ІНТЕРМЕДІАТ ЕТ: (М)-1--4-БРОМО-5-ХЛОРО-2-МЕТОКСИФЕНІЛ-М-(ІЗОКСАЗОЛ- 3-1Л)-2-
ОКСО-1,2-ДИГІДРОХІНОЛІН-6-СУЛЬФОНАМІД
Коо)
Н о, АМ о-5 ЧУ
М-о то о (); Вг 00124) Зазначену в заголовку сполуку отримували за способом описаним для отримання інтермедіату 01, за винятком того, що використовували (М)-перфлуорофеніл-1- (4-бромо-5- хлоро-2-метоксифеніл)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін -6-сульфонату замість (Р)-перфлуорофеніл-1- (4-бромо-5-хлоро-2-метоксифеніл)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонату з отриманням (М)-1- (4 -бромо-5-хлоро-2-метоксифеніл-М- (ізоксазол-З-іл)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонаміду у вигляді сірого твердої речовини. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5; - 11,66 (шир. С, 1Н), 8,69 (д,
3-1,47 Гу, 1Н), 8,35 (д, 9У-2,15 Гц, 1Н) 8,22 (д, 9У-9,59 Гц, 1Н), 7,83 (дд, уУ-8,95, 2,20 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,70-7,74 (м, 1Н), 6,85 (д, 8,90 Гц, 1Н), 6,79 (д, У-9,59 Гц, 1Н), 6,42 (д, 9-1,76 Гц, 1Н), 3,72 (с, ЗН). т/2 (ЕРІ) 511,0 (М я Н) жк.
Приклади
І00125| ПРИКЛАД 1: (Р)-1--56-ФЛУОРО-2-МЕТОКСИ-4-(3,3,3- ТРИФЛУОРОПРОПІЛ) ФЕНІЛ-М- (ІЗОКСАЗОЛ-3-ІЛ)-2-ОКСО-1,2-ДИГІДРОХІНОЛІН-6 СУЛЬФОНАМІД а, Ж -ї о, ї
Ото зо риска ОВ щення б-корй ще ші ра Я, ВИОде. СРЮВ ре те тгФ, БО Кк че и бос тв 9 АЖ 00126) У віалу поміщали активований цинк (цинк Ріке) (4,38 мл, 3,35 ммоль) і охолоджували до 0 "С. 1,1,1-трифлуоро-3З-йодопропан (0,268 мл, 2,233 ммоль) повільно додавали по краплях і реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом однієї години.
Потім додавали паладій(іІІ) ацетат (2,73 мг, 0,012 ммоль), 2 "- (дициклогексилфосфіно)-Ма2, Ма,
Мб, Мб-тетраметил- (1,1"-біфеніл|-2,6-діамін (СРпо5) (10,60 мг, 0,024 ммоль) і 1- (4-бромо-5- флуоро-2-метоксифеніл-М-(ізоксазол-З-іл). -2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонамід (див. вище інтермедіат ВІ, 0,100 г, 0,202 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом двох годин при 50"С. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і двічі промивали 1 н. розчином НОСІ.
Органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили натрій сульфатом, фільтрували і концентрували. Матеріал очищали хроматографією (КеаізЗер Соїа 40 г, градієнтне елюювання 0-100 95 ЕТОАс:гептан) з отриманням (Р)-1-(5-флуоро-2-метокси-4- (3,3,3-трифлуоропропіл)феніл-М-(ізоксазол-з-іл)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-б-сульфонаміду (0,067 г, 0,131 ммоль, вихід 64,8 95) у вигляді білої твердої речовини. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) б - 2,64-2,78 (м, 2Н), 2,87-3,03 (м, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 6,44 (д, 9У-1,81 Гц, 1Н), 6,77 (дд, У-15,32, 9,30 Гц, 2Н) 7,30-7,41 (м, 2Н), 7,84 (дд, У-8,97, 2,23 Гц, 1Н), 8,21 (д, 9У-9,69 Гц, 1Н) 8,36 (д, у-2,18 Гц, 1Н), 8, 73 (д, 9У-1,76 Гц, 1Н), 11,65 (с, 1Н). т/2 (ЕРІ) 512,2 (М я Н)к.
ПРИКЛАД 2: (Р)-1--5-ХЛОРО-2-МЕТОКСИ-4-(3,3,3-ТРИ?ТЛУОРОПРОПІЛ)ФЕНІЛ-М- (ІЗОКСАЗОЛ-З3-ІЛ)-2-ОКСО-1,2-ДИГІДРОХІНОЛІН-6- СУЛЬФОНАМІД о, В ле З Ж ЇЇ і гу. РЕОдсЬ, СВО іш
АЙ г, ас ь, СЕРОВ я ше - тв, Ос МР Є три в о обочв, У їй сор,
Е
Коо)
І00127| Зазначену в заголовку сполуку отримували відповідно до способу прикладу 1, за винятком того, що використовували (Р) -1-(4-бромо-5-хлоро-2-метоксифеніл-М-(ізоксазол-З-іл)- 2- оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонамід (див. вище інтермедіат 01), замість інтермедіата ВІ з отриманням (Р)-1-(5-хлоро-2-метокси-4-(3,3,3-трифлуорипропіл)феніл-М-(ізоксазол-З-іл)-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-б6-сульфонаміду (0,025 г, 0,047 ммоль, вихід 24,19 95) у вигляді білої твердої речовини. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б - 2,62-2,78 (м, 2Н), 2,97-3,09 (м, 2Н), 3,69 (с, ЗН), 6,44 (д, 9-1,71 Гц, 1Н) 6,77 (дд, У-14,25, 9,33 Гц, 2Н) 7,43 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,84 (дд, 9У-8,97, 2,12
Гц, 1Н), 8,21 (д, У-9,69 Гц, 1Н), 8,36 (д, 9У-2,02 Гц, 1Н), 8,73 (д, 9У-1,71 Гц, 1Н), 11,66 (с, 1Н). т/7 (ЕРІ) 528,0 (М я Н) жк.
Приклад 3: (Р)-1--5-ФЛУОРО-2-МЕТОКСИ-4-(3,3,3- ТРИФЛУОРОПРОПІЛ)ФЕНІЛ)-2-ОКСО-М-
(ПІРИДАЗИН-3-ІЛ)-1,2-ДИГІДРОХІНОЛІН-6-СУЛЬФОНАМІД ; веб ! М й. ві -ечх ях я б отчий б жає вич ДМС То ва я (У диву Стадія 1 го дитин, Стадія 2 о дить з
Стадія 1: (Р/У-ПЕРФЛУОРОФЕНІЛ-1-(5-ФЛУОРО-2-МЕТОКСИ-4-(3,3,3-
ТРИФЛУОРОПРОПІЛ)ФЕНІЛ)-2-ОКСО-1,2-ДИГІДРОХІНОЛІН-6-СУЛЬФОНАТ 00128) У віалу поміщали активований цинк (цинк Ріке) (6,61 мл, 5,05 ммоль) і охолоджували до 0 "С. 3-бромо-1,1,1-трифлуоропропан (0,358 мл, 3,37 ммоль) повільно додавали по краплях.
Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом однієї години.
Потім додавали (Р)-перфлуорофеніл-1-(4-бромо-5-флуоро-2-метоксифеніл)-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-б-сульфонат (див. Стадію 1 для отримання інтермедіату В1 вище, 0,500 г, 0,841 ммоль) і біс- (три-трет-бутилфосфін)паладій (0) (0,043 г, 0,084 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом однієї години при 50 "С. Реакційну суміш фільтрували через шар
СЕІТЕФ, який промивали етилацетатом. Фільтрат промивали водою. Водний шар екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили натрій сульфатом, фільтрували і концентрували. Матеріал очищали хроматографією (КеаїізЗер соїа 40 г, градієнтне елюювання 0-50 956 Е(Ас:гептан) з отриманням (Р)-перфлуорофеніл-1-(5-флуоро-2-метокси-4-(3,3,3-трифлуоропропіл)феніл)-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-б-сульфонату (0,104, 0,170 ммоль, вихід 20,22 965) у вигляді білої твердої речовини. Іп/2 (ЕРІ) 612,0 (М я Н) жк.
Стадія 2: (Р)-1--5-ФЛУОРО-2-МЕТОКСИ-4-(3,3,3- ТРИФЛУОРОПРОПІЛ). ФЕНІЛ)-2-ОКСО-М- (ПІРИДАЗИН-3-ІЛ) -14,2-ДИГІДРОХІНОЛІН-6-СУЛЬФОНАМІД
І00129| У круглодонную колбу завантажували піридазин-3З-амін (10,11 мг, 0,106 ммоль) і
ДМСО (0,204 мл) з отриманням розчину. Додавали (Р)-флуорофеніл-1-(5-флуоро-2-метокси-4- (3,3,3-трифлуоропропіл)феніл)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонат (0,050 г, 0,082 ммоль) і
ТГФ (0,613 мл). Колбу охолоджували на льодяній бані протягом 5 хвилин, потім по краплях додавали І НМОЗ5 (1 М в ТГФ) (0,188 мл, 0,188 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і двічі промивали 1 н. розчином НСІ.
Органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили натрій сульфатом, фільтрували і концентрували. Матеріал очищали хроматографією (КеаізЗер соїа 40 г, елюювання градієнтом 10-75 95 ІЗ: 1 ЕАсС/ЕЮНІ :гептан) з отриманням (Р) -1-(5-флуоро-2-
Зо метокси-4- (3,3,3-трифлуоропропіл)феніл)-2-оксо-М-(піридазин-3-іл)-1,2-дигідрохінолін-6- сульфонаміду (0,036 г, 0,069 ммоль, вихід 84 95) у вигляді білої твердої речовини. 1Н ММК (400
МН, ДМСО -аб) 6 - 2,62-2,79 (м, 2Н), 2.89-3.04 (м, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 6,67 (д, уУ-8,86 Гц, 1Н), 6,76 (д, 59,59 Гц, 1Н), 7,30-7,40 (м, 2Н), 7,68 (дд, У-9,43, 3,73 Гц, 1Н), 7,84 (д, У-7,98 Гц, 1Н), 7,93 (д, 3-9,23 Гц, 1Н), 8,18 (д, 9-9, 64 Гц, 1Н), 8,25-8,38 (м, 2Н), 14,49 (шир., 1Н). т/2 (ЕРІ) 523,0 (М Ж
Нік.
Приклад 4: (Р)-1--5-ФЛУОРО-2-МЕТОКСИ-4-(3,3,3- ТРИТЛУОРО-2-МЕТИЛПРОПІЛ)ФЕНІЛ-М- (ІЗОКСАЗОЛ-3-ІЛ)-2-ОКСО-1,2-ДИГІДРОХІНОЛІН-6-СУЛЬФОНАМІД ж, Я, кат» СонНоВта. нат, ТВА, ве тр о в. вату їз тЕФ. С і
Стадія 1
Стадія 1: (3,3,3-трифлуоро-2-метилпропіл)цинк (ІІ) бромід (0,033 М)
ІЇ00130| У висушену в печі круглодонную колбу, з магнітною мішалкою і гумовою септою поміщали літій хлорид (0,888 г, 20,94 ммоль). Посудину нагрівали за допомогою нагрівального пістолета протягом 10 хв під високим вакуумом і заповнювали азотом після охолодження до кімнатної температури. Після чого додавали цинк (1,369 г, 20,94 ммоль). Посудину нагрівали за допомогою нагрівального пістолета протягом 10 хв під високим вакуумом і заповнювали азотом після охолодження до кімнатної температури. Потім додавали ТГФ (13,96 мл) і 1,2-дибромоетан (0,045 мл, 0,524 ммоль) за допомогою шприця і реакційну суміш нагрівали при 60 "С до тих пір, поки не відбулося утворення бульбашок. Після охолодження до кімнатної температури через шприць додавали ТМ5-СІ (0,040 мл, 0,314 ммоль) і розчин йоду (0,027 г, 0,105 ммоль) в ТГФ (0,2 мл). Реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 20 хв і потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали 3-бромо-1,1,1-трифлуоро-2-метилпропан (1,361 мл, 10,47 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 48 годин. Реакційну суміш залишали стояти при кімнатній температурі протягом 1 години, розчин відбирали шприцем і переносили в висушену в сушильній шафі віалу з тефлоновою септою, що закручується зверху. Розчин титрували, додаючи по краплях при 0 "С до розчину йоду (0,0067 г, 0,026 ммоль) в 0,5 М розчині літій хлориду в безводному тетрагідрофурані (1,0 мл, 0,500 ммоль), до зникнення оранжевого кольору. Використовували 0,8 мл розчину, що відповідало концентрації 0,033 М. се ше вати се, нку Ма й свй бе -О Ук ВЩОдеЬ. Сея - ше ше. Стадія 2 мис ен я
Стадія 2: (Р)-1--5-ФЛУОРО-2-МЕТОКСИ-4-(3,3,3- ГРИТЛУОРО-2-МЕТИЛПРОПІЛ)ФЕНІЛ-М- (ІЗОКСАЗОЛ-3-ІЛ)-2-ОКСО-1,2-ДИГІДРОХІНОЛІН-6-СУЛЬФОНАМІД
ЇОО131| У віалу поміщали паладій(Ії)Й ацетат(3,27 мг, 0,015 ммоль), 2- (дициклогексилфосфіно)-М2,М2,Мб6,Мб-тетраметил-(|1,1"-біфеніл|-2,б-діамін, (СРпо5) (0,013 г, 0,029 ммоль) і (Р) -1-(4-бромо-5-флуоро-2-метоксифеніл-М-(ізоксазол-З-іл)-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-6-сульфонамід (див. вище інтермедіат В1, 0,120 г, 0,243 ммоль). (3,3,3- трифлуоро-2-метилпропіл)цинк (ІІ) бромід (0,033 М в ТГФ) (18,39 мл, 0,607 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом однієї години при 50С. Реакційну суміш розбавляли
Зо етилацетатом і промивали Тн. водним розчином НСІ. Органічний шар промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили натрій сульфатом, фільтрували і концентрували.
Отриманий залишок очищали хроматографією (Кеадібзер сої 40 г, градієнтне елюювання 0- 50 95 ІЗ: 1 ЕАС/ЕЮНІ: гептан) з отриманням (Р)-1-(5-флуоро-2-метокси-4-(3,3,3-трифлуоро-2- метилпропіл) феніл-М-(ізоксазол-З3-іл)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-б-сульфонаміду (0,103 г, 0,196 ммоль, вихід 81 9о) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 6 - 1,09 (дд, У-6,79, 2,54 Гц, ЗН) 2,69-2,77 (м, 1Н), 2,85 (шир. с, 1Н) 3,08 (дд, У-12,96, 3,84 Гц, 1Н), 3,66 (с, ЗН), 6,44 (д, 9У-1,76 Гу, 1Н), 6, 74-6,81 (м, 2Н), 7,29-7,41 (м, 2Н), 7,84 (дд, У-9,17, 2,23 Гц, 1Н), 8,21 (д, У-9,64 Гц, 1Н), 8,36 (д, уУ-2,18 Гц, 1Н), 8,72 (д, 9У-1,76 Гц, 1Н) 11,65 (с, 1 Н). т/: (ЕРІ) 526,0 (М я Н)к.
Приклад 5: (Р)-1--5-ФЛУОРО-2-МЕТОКСИ-4-(4,4,4-ТРИФЛУОРОБУТИЛ)ФЕНІЛ-М- (ІЗОКСАЗОЛ-3-ІЛ)-2-ОКСО-1,2-ДИГІДРОХІНОЛІН-6-СУЛЬФОНАМІД зн. м м ко їси а в шо Шк
Й в. дя, РОДЕ, Стноє С
Е НА щи й впли и Е зи к шк Тео Її пе
О диву Що для ит і Н 00132) Зазначену в заголовку сполуку отримували відповідно до способом прикладу 1, за винятком того, що замість 1,1,1-трифлуоро-3-йодопропану використовували 1,1,1-трифлуоро-4- йодобутан З отриманням (Р)-1-(5-флуоро-2-метокси-4-(4,4 4-трифлуоробутіл)уфеніл-М- (ізоксазол-З3-іл)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонаміду (43,4 мг, 0,083 ммоль, 100 95 вихід) отримували у вигляді світло-коричневої твердої речовини. ТЯ ЯМР (400 МГц, ДМСО-4а6) 6 - 11,65 (с, 1Н), 8,71 (д, 9У-1,66 Гц, 1Н), 8,35 (д, 9У-2,18 Гц, 1Н), 8,20 (д, 9У-9,64 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 9-9,02, 2,18 Гц, 1Н), 7,31 (д, У-9,74 Гц, 1Н), 7,25 (д, У-6,84 Гц, 1Н) 6,76-6,80 (м, 2Н), 6,43 (с, 1Н), 2,80 (т, 9У-7,88 Гц, 2Н), 2,32-2,45 (м, 2Н), 1,84-1,92 (м, 2Н), т/з (ЕРІ) 526,0 (М я Н)к.
Приклади бА Ї 6в: РАЦЕМАТ- і (Р)-1--5-ФЛУОРО-2-МЕТОКСИ-4-(2,2,2-
ТРИФЛУОРОЄТИЛ)ФЕНІЛ-М-ІЗОКСАЗОЛ-3-ІЛ)-2-ОКСО-1,2-ДИГІДРОХІНОЛІН-6-
СУЛЬФОНАМІД, ВІДПОВІДНО. - сни пре досить гр ей а Ще а "ши з у я ша в, м. ке п м й Е прав, Ви г В | ко Мак | чу Ї "У пентнни нтнтотнтотвх й месеао І і ій Й е і М. лю ж 0 ВМС ни у ід й ши шо я ча сп | |: т Бк Стадія 2 й Х с-м М а ХХ Стадія нен о е ї ї Й і: ЇЇ я:
Стадія 1: 1--5-ФЛУОРО-2-МЕТОКСИ-4-ВІНІЛФЕНІЛ-М-ІЗОКСАЗОЛ-З3-1Л-М-(4-
МЕТОКСИБЕНЗИЛ)-2-0ОКСО-1,2-ДИГІДРОХІНОЛІН-6-СУЛЬФОНАМІД 00133) У віалу завантажували 1-(4-бромо-5-флуоро-2-метоксифеніл-М-(ізоксазол-З-іл-М-(4- метоксибензил)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонамід (див. вище проміжну сполуку С1, 0,750 г, 1,221 ммоль), Раг(аба)з (0,112 г, 0,122 ммоль), дициклогексил(2", 6'-диметокси- |1,1"-біфеніл|- 2-іл)уфосфін (ЗРПпо5) (0,100 г, 0,244 ммоль) і калій карбонат (0,843 г, 6,10 ммоль). Додавали
ДМСО (6,10 мл) і дибутиловий естер вінілборонової кислоти (0,812 мл, 3,66 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 100 "С і перемішували протягом двох годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водою. Водний шар екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні шари сушили натрій сульфатом, фільтрували і концентрували. Отриманий залишок очищали хроматографією (Кедізер сСоїа 40 г, градієнтне елюювання 0-100 96 ЕІЮАс:гептан) з отриманням 1-(5-флуоро-2-метокси-4-вінілфеніл-М-(ізоксазол-З3-іл)-М-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-б-сульфонаміду (0,652 г, 1,161 ммоль, вихід 95 95) у вигляді світло-жовтої твердої
Зо речовини. т/2 (ЕРІ) 562,0 (М «я Н)к.
Стадія 2: 1--56-ФЛУОРО-4-ФОРМІЛ-2-МЕТОКСИФЕНІЛ-М-(ІЗОКСАЗОЛ-З3-ІЛ-М-(4-
МЕТОКСИБЕНЗИЛ)-2-0ОКСО-1,2-ДИГІДРОХІНОЛІН-6-СУЛЬФОНАМІД 00134 1-(5-флуоро-2-метокси-4-вінілфеніл-М-(ізоксазол-3-іл-М-(4-метоксибензил)-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-6-сульфонамід (0,652 г, 1,161 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (9,95 мл) і воді (1,659 мл). Додавали рутеній(ІІї) хлорид дигідрат (0,05 М водний розчин) (1,161 мл, 0,058 ммоль) з наступним пропорційним додаванням натрій перйодату (0,129 мл, 2,322 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом однієї години при кімнатній температурі. Реакцію гасили за допомогою водного розчину натрій тіосульфату і три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили натрій сульфатом, фільтрували і концентрували. Матеріал очищали хроматографією (Кедізер Соїа 40 г, градієнтне елюювання 0-100 96 ЕІЮАс:гептан) з отриманням 1-(5-флуоро-4-форміл-2-метоксифеніл-М-(ізоксазол-З-іл)-М- (4-метоксибензил)-2-оксо-1,2- дигідрохінолін-б-сульфонаміду (0,251 г, 0,445 ммоль, вихід 38,4 95) у вигляді білої маслянистої твердої речовини. Іп/2 (ЕРІ) 564,0 (М «я Н)к. днини, дб, що кни - Є М Мовчки поси щи й, пня Я ї- охоту пк ВАСІ СМУКе, С мк» г: 7 тмеову ТБАФ в, ї- ад мольснта й у
ЙО 00осСтавіяЗ о Зурбчютзеи? Стадія 4 т 9 дуби ий 5 м чу Ех Є це тт й КЕ ал 7 ТЕ і і й Ї бе оо Кат
Стадія 3: 1--5-ФЛУОРО-2-МЕТОКСИ-4-(2,2,2-ТРИФЛУОРО-1-ГІДРОКСИЕТИЛ)ФЕНІЛ-М- (ІЗОКСАЗОЛ-3-ІЛ-М-(4-МЕТОКСИБЕНЗИЛ)-2-ОКСО -1,2-ДИГІДРОХІНОЛІН-6-СУЛЬФОНАМІД 00135) У круглодонную колбу поміщали 1-(5-флуоро-4-форміл-2-метоксифеніл-М-(ізоксазол-
З-іл-М-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-б-сульфонамід (0,100 г, 0,177 ммоль) і ТГФ (0,887 мл). Потім додавали (трифлуорометил)триметилсилан (0,045 мл, 0,302 ммоль) і ТБАФ (ТОМ в ТГФ) (0,018 мл, 0,018 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом трьох годин при кімнатній температурі. Після чого додавали 1 н. НСІ (1,242 мл, 1,242 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом однієї години. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали водою. Водний шар екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили натрій сульфатом, фільтрували і концентрували. Матеріал очищали хроматографією (колонка Віоїаде 5МАР 25 г, градієнтне елюювання 0-75 906 ЕАс:гептан) з отриманням 1-(5-флуоро-2-метокси-4-(2,2,2-трифлуоро-1- гідроксиетил)феніл-М-(ізоксазол-З-іл-М-(4-метоксибензил)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-б- сульфонаміду (0,098 г, 0,155 ммоль, вихід 87 90) у вигляді білої твердої речовини, Іп/2 (ЕРІ) 634,0 (М я Н)к.
Стадія 4: О-ФЕНІЛ О- (2,2,2-ТРИФЛУОРО-1-(2-ФЛУОРО-4-(6-(М- (ІЗОКСАЗОЛ-З3-1Л-М-(4-
МЕТОКСИБЕНЗИЛ) СУЛЬФАМОЇЛ)-2-ОКСОХІНОЛІН-1(2Н)-ІЛ) -5-
МЕТОКСИФЕНІЛЕТИЛІЖАРБОНОТІОАТ
00136) 1-(5-флуоро-2-метокси-4-(2,2,2-трифлуоро-1-гідроксиетил)феніл-М-(ізоксазол-З-іл-М- (4-метоксибензил)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-б6-сульфонамід (0,098 г, 0,155 ммоль) розчиняли в толуені (2,210 мл). Після чого додали 4 А молекулярні сита (0,100 г, 0,155 ммоль) і ОМАР (0,038 г, 0,309 ммоль) і суміш інтенсивно перемішували. Повільно додавали фенілхлортіоноформат
Зо (0,043 мл, 0,309 ммоль), в результаті чого отримували густу суспензію. Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом двох годин. Реакційну суміш фільтрували через СЕГІТЕФ, який потім промивали ДХМ. Фільтрат концентрували і очищали хроматографією (Кеаібер Соїа 12г, градієнтне елюювання 0-100 95 ЕІОАс:гептан) з отриманням О-феніл-О-(2,2,2-трифлуоро-1- (2-флуоро-4-(6-(М-(ізоксазол-З3-іл-М-(4-метоксибензил)сульфамоїл)-2-оксохінолін-1(2Н)іл)-5- метоксифеніл)етил)карбонотіоату (0,106 г, 0,138 ммоль, 89 95) у вигляді білої твердої речовини. т/з (ЕРІ) 770,0 (М я Н)к.
с ше дон,
Мая А в. З
З г! М а ІЙ Щі дев нет, де Що Що сну ку ток ож, Е
М т. вний Тслуен тв є | ї ще з с | єть
Ще ск Що з ве Стадія 5 са не не р и зи з Стадія 5 З а яд зи ї
М нет, Ї
Стадія 5: 1-«-5-флуоро-2-метокси-4-(2,2,2-трифлуороетил)феніл-М-(ізоксазол-З-іл-М-(4- метоксибензил)-2-оксо-1,2-дігідрохінолін-6-сульфонамід 00137 О-феніл О-(2,2,2-трифлуоро-1-(2-флуоро-4-(6-(М-(ізоксазол-З-іл)-М-(4- метоксибензил)сульфамоїл)-2-оксохінолін. 1(2Н)іл)-5-метоксифеніл)етил)карбонотіоат (0,106 г, 0,138 ммоль) розчиняли в толуені (2,75 мл) і охолоджували до -78 "С. Додавали три-н-бутил олово гідрид (0,182 мл, 0,689 ммоль) і 1,0 М розчин триетилборану в гексані (0,138 мл, 0,138 ммоль), потім через розчин продували повітря за допомогою шприця, що призводило до яскраво-рожевого забарвлення. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при -78 "С.
Реакційну суміш гасили водою і екстрагували етилацетатом. Водний шар екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином натрій хлориду, сушили натрій сульфатом, фільтрували і концентрували. Матеріал очищали хроматографією (КеаізЗер сСоїа 12г, градієнтне елюювання 0-100 956 ЕОАс:гептан) з отриманням 1-(5-флуоро-2-метокси-4-(2,2,2-трифлуороєтил)феніл)-М- (ізоксазол-З3-іл-М-(4-метоксибензил)-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-б6-сульфонаміду (0,076 г, 0,123 ммоль, вихід 89 965) у вигляді білої твердої речовини. Іп/7 (ЕРІ) 618, 0 (М я Н)к.
Стадія 6: 1-(5-ФЛУОРО-2-МЕТОКСИ-4-(2,2,2-ТРИФЛУОРОЄЕТИЛ)ФЕНІЛ-М-(ІЗОКСАЗОЛ-3-
ІЛ)У-2-ОКСО-1,2-ДИГІДРОХІНОЛІН-6-СУЛЬФОНАМІД (ПРИКЛАД бА) 00138) 1-(5-флуоро-2-метокси-4-(2,2,2-трифлуороетил)феніл-М-(ізоксазол-З-іл-М-(4- метоксибензил)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін -бЄ-сульфонамід (0,076 г, 0,123 ммоль) розчиняли в
ТФК (1,0 мл, 12,98 ммоль) і нагрівали до 50 С протягом двох годин. Реакційну суміш концентрували і очищали хроматографією (КеаїізЗер Соїа 40 г, елюювання градієнтом 0-75 95 |З: 1 КЕОАсС/ЕЮНІ: гептан) з отриманням 1-(5-флуоро-2-метокси-4-(2,2,2-трифлуороетил)феніл-М- (ізоксазол-З3-іл)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонаміду (0,061 г, 0,123 ммоль, 100 95 вихід) у вигляді сірої твердої речовини. іп/2 (ЕРІ) 498,0 (М ях Н)к.
ЗК
Се те "а Хіральне шен бе шт Бей розділення щ ї і Стадія 7 яти
М ак шк ай ЯМИ г. І й не ї | що їх пут Аз о) сани Ка
Зо Стадія 7: (Р)-1-(5-флуоро-2-метокси-4-(2,2,2-трифлуороєтил)феніл-М-(ізоксазол-З3-іл)-2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-6-сульфонамід (приклад 68)
І00139| Рацемат 1-(5-флуоро-2-метокси-4-(2,2,2-трифлуороетил)феніл-М-(ізоксазол-З-іл)-2- оксо-1,2-дигідрохінолін-б-сульфонамід (0,061 г, 0,123 ммоль) очищали за допомогою хіральної
СФХ (Кедіх УМпеїКк-О 5, 5, 25 965 метанолу) з отриманням (Р)-1- (5-флуоро-2-метокси-4-(2,2,2- 35 трифлуороетил)феніл-М-(ізоксазол-З3-іл)-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6-сульфонаміду (0,027 "г, 0,054 ммоль, вихід 44,1 9б) у вигляді сірої твердої речовини. ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) б м.ч. 3,66 (с, ЗН) 3,82 (д, 9У-11,42 Гц, 2Н), 6,35 (уш.с, 1Н), 6,71 (д, 9У-8,50 Гу, 1Н), 6,77 (д, 9У-9,28 Гц,
1Н), 7,41 (д, У-5,84 Гц, 1Н), 7,46 (д, 9У-9,28 Гц, 1Н), 7,82 (д, 9У-8,69 Гц, 1Н)), 8,19 (д, 9У-9,60 Гц, 1Н), 8,30 (уш. с, 1Н), 8,59 (уш.с, 1Н). т/: (ЕРІ) 498,0 (М я Н) к.
Ї00140| Наступні сполуки можуть бути отримані з відповідних вихідних матеріалів, аналогічними способами отримання описаними для вищевказаних сполук.
Структура
Е
Е Е
Е
Е й Р-1-(5-флуоро-2-метокси-4-(2,2,3,3,3- 7 Ко пентафлуоропропіл)феніл-М-(ізоксазол-З3-іл)-2-оксо-1,2- (в) Р дігідрохінолін-6-сульфонамід
М. о о-м
М
Но
Е
Е Е
Е | Р-1-(5-флуоро-2-метокси-4- (3,3,3-трифлуоро-2,2- диметилпропіл)феніл-М-(ізоксазол-3-іл)-2-оксо-1,2- й; Р дигідрохінолін-б6-сульфонамід
М. 2-0 (в)
СУ Чо Фа ше)
Е
Е Е й Р-1-(5-флуоро-2-метокси-4-(4,4,4-трифлуоро-2-
Ко метилбутан-2-іл)уфеніл-М-(ізоксазол-З-іл)-2-оксо-1,2- і) Р дигідрохінолін-б6-сульфонамід
М. 2-0 (в)
СУ Чо фа ше)
Е
Е Е
Е
Е
Е Р-1-(5-флуоро-2-метокси-4-(1,1,3,3,3-
Кк пентафлуоропропіл)феніл-М-(ізоксазол-З3-іл)-2-оксо-1,2- ів) Р дігідрохінолін-6-сульфонамід
М. 20
СУ чо дана но
Біологічні приклади
І00141| Наступні аналізи використовували для тестування сполук прикладів даного винаходу. Дані для прикладів, які були протестовані відповідно до протоколів, описаних нижче, представлені нижче в таблиці 1.
Мам 1.7 або Мам 1.5 ІМУО Іп Міїго аналіз 00142) НЕК 293 клітини стабільно трансфіковані або Мам 1.7, або Мам 1.5, були досліджені в режимі групового відбору з використанням автоматизованої електрофізіологічної системи
ІопуУмогк5Ф с)цчацйго у відповідності зі специфікаціями виробника (Моїесшіаг Оемісе5, 1 С, зуиппумаїе, СА). Потоки натрієвих каналів вимірювалися у відповідь на послідовність деполяризації, яка викликала послідовну велику інактивацію. 00143) Клітини витримували при -110 мВ протягом трьох секунд (Мам 1.7) або половини секунди (Мам 1.5) від утримуючої напруги -15 мВ, а потім пропускали через них серію з 26 імпульсів тривалістю 150 мс до -20 мВ на частоті 5 Гц. Клітини потім залишали незамкненими протягом періоду від З до 8 хвилин, в той час як додавали одну концентрацію тестованого сполуки. Потім клітини повторно замикали і повторювали протокол стимуляції напругою. Струм в кінці 26-го імпульсу до -20 мВ вираховувався з пікового струму, викликаного 26-м імпульсом, до -20 мВ для корекції струму витоку. Процентне значення блокування розраховували для кожної концентрації в двох прикладах, а криві ІС5О будували як залежність активності від концентрації.
Мам 1.7 іп міго аналіз РХ 00144) Клітини НЕК 293, стабільно трансфіковані людським Мам1.7, були досліджені в режимі цільної клітинної напруги за допомогою автоматизованої електрофізіологічної системи
РаїспХргез5 (МоїІесшаг Оемісе5, Г.С, Зиппумаіеє, СА). Ефекти сполук вимірювали при частково інактивованому стані натрієвого каналу. Клітини замикали до утримуючого потенціалу, отримуючи від 20 до 50 95 інактивації. Щоб викликати струм іонів натрію, канали активувалися імпульсом до -10 мВ протягом 20 мс. Цей протокол напруги повторювався з частотою 0,1 Гц протягом усього експерименту. Одиничну концентрацію тестованої сполуки застосовували до клітин протягом З хвилин. Піковий струм іонів натрію вимірювали в кінці періоду додавання сполуки для визначення відсотка інгібування. Від трьох до п'яти клітин тестували на одну концентрацію, а криві ІС50 відповідали відсотку інгібування залежно від концентрації. Дані для
Зо репрезантатівних сполук винаходу представлені в таблицях.
Мам 1.5 іп міго аналіз РХ 00145) Клітини НЕК 293, стабільно трансфіковані Мам 1.5, були досліджені в режимі цільної клітинної напруги за допомогою автоматизованої електрофізіологічної системи РаїспХргев55 у відповідності зі специфікаціями виробника (МоїІесшіаг ЮОемісе5, С, Зиппумаїіе, СА).Клітини витримували при утримуючому потенціалі -50 мВ для інактивації натрієвих каналів. Щоб викликати струми іонів натрію, напруга була змінена до -120 мВ для відновлення частини каналів з подальшою подачею тестових імпульсів тривалістю 20 мкс до 0 мВ при 0,1 Гц.
Одиничну концентрацію тестованої сполуки застосовували до клітин протягом 5 хвилин. Піковий струм іонів натрію вимірювали в кінці періоду додавання сполуки для визначення відсотка інгібування. На кожну концентрацію тестували мінімум дві клітини. Криві ІС50 були побудовані як залежність процентного інгібування від концентрації. Дані для репрезантативних сполук винаходу представлені в таблицях. 00146) Сполуки за даним винаходом також можуть бути випробувані в наступних аналізах іп мімо.
Формалінова модель стійкого болю у щурів
І00147| У день випробування тварини (що раніше не піддавалися лікуванню, самці щурів
Зргадце Вам/еу) вагою від 260 до 300 г на початку тестування можуть бути отримані від Нагпап (Індіанаполіс). Всі тварини можуть перебувати під 12/12-годинним циклом день/ніч зі світлом включеним в 0600. Гризунів можна поміщати в клітини з твердим дном і підстилкою з кукурудзяних качанів з вільним доступом до їжі і води. Тварини повинні бути адаптовані до віваріуму протягом як мінімум п'яти днів до початку тестування і повинні бути доставлені в кімнату для тестування не менше ніж за 30 хвилин до дозування. Тваринам попередньо дають відповідну тестовану сполуку або за допомогою перорального шлункового зонда, або за допомогою внутрішньочеревної ін'єкції попередньо в бажаний час (зазвичай за дві години до початку тесту), а потім повертають в їх клітки. Після дозування і щонайменше за 30 хвилин до початку тесту тварини можуть бути адаптовані до окремих випробувальних камер. Під час тестування кожну тварину можна акуратно обернути в рушник з відкритою лівою задньою лапою. Розведений розчин формаліну (2,595) в забуференому фосфатом фізіологічному розчині можна вводити підшкірно в дорзальную поверхню лівої задньої лапи в обсязі до 50 мкл бо з голкою 30 калібру. Відразу після ін'єкції невелику металеву стрічку можна прикріплювати до підошвенної сторони лівої задньої лапи краплею І ОСТІТЕ (клей). Потім тварини можуть бути поміщені в випробувальні камери, а кількість здригувань може бути записана між 10 і 40 хвилинами після ін'єкції формаліну. Здригання визначається як швидкий і спонтанний рух задньої лапи в яку вводили формалін, не пов'язаний з ходьбою. Здригання можна кількісно визначити за допомогою автоматизованого аналізатора ноцицепції, створеного
Каліфорнійським університетом, Сан-Дієго, Відділом анестезіології. Окремі дані можуть бути виражені як 906 максимального потенційного ефекту (96 МПЕ), який розраховано за наступною формулою: (- (Індивідуальна кількість здригувань - Середня кількість здригувань у випадку з носієм) / Середня кількість здригувань у випадку з носієм)) " 100 -95 МПЕ 00148) Статистичний аналіз може бути виконаний шляхом аналізу дисперсії (АМОМА), з постхоковим аналізом з використанням Вопгеїтопі в порівнянні з групою якій вводили носій, для установки значущості основного ефекту. Дані можуть бути представлені як середнє значення 95
МПЕ ч7- стандартна помилка для кожної групи.
Випробування на щурах в "відкритому полі" 00149) У день випробування тварини (що раніше не піддавалися лікуванню, самці щурів
Зргадце Вам/еу) вагою від 260 до 300 г на початку тестування можуть бути отримані від Нагіап (Індіанаполіс). Всі тварини можуть перебувати під 12/12-годинним циклом день/ніч зі світлом включеним в 0600. Гризунів можна поміщати в клітини з твердим дном і підстилкою з кукурудзяних качанів з вільним доступом до їжі і води. Тварини повинні бути адаптовані до віваріуму протягом як мінімум п'яти днів до початку тестування і повинні бути доставлені в кімнату для тестування не менше ніж за 30 хвилин до дозування. В кімнаті відділенній від кімнати випробувань тваринам попередньо дають відповідну тестовану сполуку або за допомогою перорального шлункового зонда, або за допомогою внутрішньочеревної ін'єкції попередньо в бажаний час (зазвичай за дві години до початку тесту), а потім повертають в їх клітки до наступного введення. Під час тестування тварина може бути перенесена в лабораторію відкритого поля в своїй домашній клітці. Кожна тварина може бути поміщена в окрему випробувальну камеру і після чого може бути запущена система відстеження руху.
Світло в випробувальній кімнаті повинне бути вимкнене, і тваринам дозволяли досліджувати нове відкрите поле протягом 30 хвилин. Автоматичний відслідковувач руху, розроблений Зап
Зо Оіведо Іпзігитепі5, Сан-Дієго, Каліфорнія, може використовуватися для зйомки тварин за допомогою інфрачервоних детекторів для виявлення руху тварин. Ці поведінки включають в себе базовий рух і вертикальне вставання, які можуть використовуватися як основні кінцеві точки для цього аналізу. Після закінчення тесту можна включити світло, і тварин слід видалити з випробувального апарату. Дані можуть бути виражені як процентна зміна від групи, якій вводили носій, використовуючи наступне рівняння. 00150) (1- (середнє тестове значення / середнє значення в разі введення носія)) "7 100 90
Зміни.
І00151| Статистичний аналіз може бути виконаний шляхом аналізу дисперсії (АМОМА), з пост-хок-аналізом з використанням Юиппеїї, для відстеження значних основних ефектів.
Формалінова модель стійкого болю у мишей 00152) Миші (що раніше не піддавалися лікуванню, самці С57ВІ / 6) вагою від 22 до 30 г на початку тестування були отримані від Нагіап (Індіанаполіс). Всі тварини можуть перебувати під 12/12-годинним циклом день/ніч зі світлом включеним в 06:30. Гризунів поміщали в клітини з твердим дном і підстилкою з кукурудзяних качанів з вільним доступом до їжі і води. Тварин адаптували до віваріуму протягом як мінімум п'яти днів до початку тестування і доставляли в кімнату для тестування не менше ніж за 30 хвилин до дозування. Тваринам попередньо давали відповідну тестовану сполуку або за допомогою перорального шлункового зонда, або за допомогою внутрішньочеревної ін'єкції попередньо в бажаний час (зазвичай за дві години до початку тесту), а потім повертали в їх клітки. Після дозування і щонайменше за 5 хвилин до початку тесту тварини можуть бути адаптовані до окремих випробувальних камер. Під час тестування кожну тварину можна акуратно обернути в тканинну рукавицю з відкритою лівою задньою лапою. Розведений розчин формаліну (2 95) в забуференном фосфатом фізіологічному розчині можна вводити підшкірно в дорзальную поверхню лівої задньої лапи в обсязі до 20 мкл з голкою 30 калібру. Потім тварин поміщали в камери спостереження, і поведінку реєстрували протягом 60 хвилин після введення формаліну. Больову поведінку визначали як лизання і/або підняття задньої лапи в яку проводили інєкцію, не пов'язану з переміщенням. 00153) Статистичний аналіз проводили шляхом аналізу дисперсії (АМОМА) з пост-хоковим аналізом з використанням пост-хок-тесту Оиппей в порівнянні з групою, якій вводили носій, для встановлення значущості основного ефекту. Дані були представлені як середнє значення ч/- бо стандартна помилка для кожної групи.
Випробування на мишах у "відкритому полі" 00154) Миші (що раніше не піддавалися лікуванню, самці С57ВІ / 6) вагою від 22 до 30 г на початку тестування були отримані від Нагіап (Індіанаполіс). Всі тварини знаходилися під 12/12- годинним циклом день/ніч зі світлом включеним о 06:30. Гризунів поміщали в клітини з твердим дном і підстилкою з кукурудзяних качанів з вільним доступом до їжі і води. Тварин адаптували до віваріуму протягом як мінімум п'яти днів до початку тестування і доставляли в кімнату для тестування не менше ніж за 30 хвилин до дозування. В кімнаті відділенній від кімнати випробувань тваринам попередньо дають відповідну тестовану сполуку або за допомогою перорального шлункового зонда, або за допомогою внутрішньочеревної ін'єкції попередньо в бажаний час (зазвичай за дві години до початку тесту), а потім повертають в їх клітки до наступного введення. Під час тестування тварину переносили в лабораторію відкритого поля в своїй домашній клітці. Кожну тварина поміщали в окрему випробувальну камеру і після чого запускали систему відстеження руху. Світло в випробувальної кімнаті було вимкнене, і тваринам дозволяли досліджувати нове відкрите поле протягом 30 хвилин. Автоматичний відслідковувач руху, вироблений Кіпаег 5сіепійіс, Повей, Каліфорнія, може використовуватися для зйомки тварин за допомогою інфрачервоних детекторів для виявлення руху тварин. Ці поведінки включають в себе базовий рух і вертикальне вставання, які можуть використовуватися як основні кінцеві точки для цього аналізу. Після закінчення тесту вимикали світло, і тварин видаляли з випробувального апарату. 00155) Статистичний аналіз проводили шляхом аналізу дисперсії (АМОМА) з пост-хоковим аналізом з використанням пост-хок-тесту Оиппей в порівнянні з групою, якій вводили носій, для встановлення значущості основного ефекту. Дані були представлені як середнє значення ч/- стандартна помилка для кожної групи. Дані були виражені як процентна зміна від групи, якій вводили носій, використовуючи наступне рівняння. 00156) (1- (середнє тестове значення / середнє значення в разі введення носія)) "7 100 90
Зміни.
СЕА-термальний аналіз
І00157| Тварини (що раніше не піддавалися лікуванню, самці щурів Зргадне Юаміеу) вагою від 260 до 300 г можуть бути отримані від Нагіап (Індіанаполіс). Всі тварини можуть перебувати
Зо під 12/12-годинним циклом день/ніч зі світлом включеним в 06:00. Гризунів можна поміщати в клітини з твердим дном і підстилкою з кукурудзяних качанів з вільним доступом до їжі і води.
Тварин можна адаптувати до віваріуму протягом як мінімум п'яти днів до початку тестування і можна доставляти в кімнату для тестування не менше ніж за 30 хвилин до дозування. Повний ад'ювант Фрейнда (СЕА) -термальний аналіз може включати три безперервних щоденних тести, що складаються з дня звикання, базового дня і тестового дня. На 1-й день тварини можуть бути доставлені в випробувальну кімнату, позначені і поміщені в їх окремі випробувальні відсіки на випробувальному апараті. Тваринам може бути дозволено досліджувати це середовище протягом як мінімум години без фактичного тестування. Після адаптації тварин можна помістити в їх постійні клітини і повернути в віварі'ум. На 2-й день тварин можна повернути в випробувальну кімнату, помістити на випробувальний апарат і дати заспокоїтися (зазвичай 30- хвилин). Потім слід використовувати базовий теплової поріг з наступною процедурою: після заспокоєння пристрій Одо Вабхіе поміщається під ліву задню лапу тварин; кнопка запуску натиснута, що включає постійно збільшуюче джерело тепла і таймер; коли тварина досягне свого теплового порогу, вона відкине задню лапу, зупинивши таймер і теплової стимул. Ця 45 латентність для здригання може бути записана три рази для кожної тварини, щонайменше, з інтервалом 5 хвилин між випробуваннями, а середнє значення можна використовувати в якості базової лінії тварини. Після тестування тваринам можна вводити внутрішньопідошвенно 25 мкг/50 мкл повного ад'юванта Фрейнда в ліву задню лапу. Потім тварин повертають в їх клітки і повертають в віварій. У день випробування тварин можна знову поміщати на теплової випробувальний апарат і реєструвати їх пост-СЕА базові лінії, отримані за допомогою процедури, описаної вище. Тваринам можна попередньо давати відповідну тестову сполуку або за допомогою перорального шлункового зонда, або за допомогою внутрішньочеревної ін'єкції попередньо в бажаний час (зазвичай за дві години до початку тесту), а потім їх можна повернути в їх клітки. За тридцять хвилин до тестування тварин можна знову поміщати в апарат. Як тільки час попередньої обробки минув, тварин можна знову протестувати за допомогою процедури, описаної вище. Дані можуть бути виражені як відсоток максимального потенційного ефекту за такою формулою:
І00158| ((Середнє значення після введення лікарського засобу - середнє значення до введення лікарського засобу) / (середнє значення в початковому стані - середнє значення до бо введення лікарського засобу)) "100 95 МПЕ
І00159| Статистичний аналіз може бути виконаний шляхом аналізу дисперсії (АМОМА), з постхоковим аналізом з використанням Вопгеїтопі в порівнянні з групою якій вводили носій, для встановлення значущості основного ефекту. Дані можуть бути представлені як середнє значення 95 МПЕ -7- стандартна помилка для кожної групи.
Лігування спинного нерву (Спипа) 00160) Тварини (що раніше не піддавалися лікуванню, самці щурів 5ргадое Оаулеу) вагою від 150 до 200 г на початку першого випробування можуть бути отримані від Нагіап (Індіанаполіс). Всі тварини можуть перебувати під 12/12-годинним циклом день/ніч зі світлом включеним в 06:00. Гризунів можна поміщати по дві особини в клітки з твердим дном і підстилкою з кукурудзяних качанів з вільним доступом до їжі і води. Тварини повинні бути адаптовані до віваріуму протягом як мінімум п'яти днів до початку тестування. Операція може бути потім виконана на основі способу, описаного Кіт і Спипд (1992). Якщо коротко, тварини можуть бути поміщені під ізофлурановий наркоз і поміщені в стерильну хірургічну область.
Площа поперекового відділу хребта розрізається, і хребетні нерви на 14-І5 розкриваються.
Спинний нерв І 5 ідентифікують і щільно лігують 5-0 шовковим швом. М'яз може бути закритий поглинаючим швом і шкірою з затискачем для рани. Тварини можуть бути повернуті в віваріум протягом 7-14 днів і контролюватися щодня. У день тестування тварин можна поміщати в випробувальну кімнату і поміщати в окремі випробувальні камери з дном з дротяної сітки. Їм також дозволяють акліматизуватися в камерах, поки вони не заспокояться. Потім для визначення гіпералгезічного вихідного рівня згідно з методом, запропонованим СпВаріап і ін. (1994), застосовується серія монониток Зеттез-Ууеїпвівїп (волоски моп Егеу) з каліброваними вигинаючими силами. Якщо коротко, нитки застосовуються з посилюючою силою (якщо не було реакції на попередній стимулу або зменшуючою силою (якщо була реакція на попередній стимул) до досягнення базового значення. Тваринам попередньо дають відповідну тестовану сполуку або за допомогою перорального шлункового зонда, або за допомогою внутрішньочеревної ін'єкції попередньо в бажаний час (зазвичай за дві години до початку тесту), а потім повертають в їх клітки. За тридцять хвилин до тестування тварин знову поміщають в апарат. Після закінчення часу попередньої обробки вищевказана процедура повторюється для визначення ефективності лікарського засобу. Дані можуть бути виражені як середня грам-сила,
Зо що викликає ноцицептивну поведінку. Статистичний аналіз може бути виконаний шляхом аналізу дисперсії (АМОМА), з постхоковим аналізом з використанням Вопгеїтопі в порівнянні з групою якій вводили носій, для встановлення значущості основного ефекту. 00161) У Таблиці 1 наведені дані для сполук, представлених в цій заявці, і її пріоритетному документі, як типових сполук за даним винаходом наступним чином: назва сполуки (як зазначено в програмному забезпеченні АСО, версія 12, тоді як назви сполук в представлених прикладах даного документа отримані з використанням СпетОгам Окга версії 12); і біологічні дані, в тому числі дані іп міго Мам 1.7 РХ (ІС50 в мкМ), дані Мам 1.7 ІМУО (ІС50 в мкМ), дані НІ М іп мійго (мкл/(хв:мг)) і РХК людини (Ф 2 мкМ РОС 5 (95), де доступно. Номер прикладу відноситься до Мо зразкової сполуки за даним винаходом що показує сприятливі активності щодо пМам'1.7, а також дані НІМ і РХК людини.
Таблиця 1
Біологічні дані иМам1.7 иМам1.7 ни РХЕК людини ло, й (мкм) (МКМ) РОС 5 (95 1-(5-флуоро-2-метокси-4-(3,3,3- трифлуоропропіл)феніл) -М-3-
І ізоксазоліл-2-оксо-1,2-дигідро-6- 0,32 0,002 14,0 2 0,22 хінолінсульфонамід 1-(5-хлоро-2-метокси-4-(3,3,3- трифлуоропропіл)феніл)-М-3- 2 ізоксазоліл-2-оксо-1,2-дигідро-6- 0,08 0,005 -14,0 2,38 хінолінсульфонамід 1-(5-флуоро-2-метокси-4-(3,3,3- трифлуоропропіл)феніл)-2-оксо-М-
З З-піридазин-1,2-дигідро-б- 0,98 0,002 -14,0 3,20 хінолінсульфонамід
Таблиця 1
Біологічні дані иМам1.7 иМам1.7 ни РХЕК людини й (мкм) (МКМ) РОС 5 (95
Суміш 1-(5-флуоро-2-метокси-4- (2Н8)-3,3,3-трифлуоро-2- метилпропіл)феніл)-М-3- ізоксазоліл-2-оксо-1,2-дигідро-6- 4 хінолінсульфонаміду і 1-(5- 0,72 0,012 -14,0 -0,04 флуоро-2-метокси-4 -(25)-3,3,3- трифлуоро-2-метилпропіл)феніл)-
М-3-ізоксазоліл-2-оксо-1,2-дигідро- б-хінолінсульфонаміда 1-(5-флуоро-2-метокси-4-(4,4,4- трифлуоробутил)феніл)-М-3- 9 ізоксазоліл-2-оксо-1,2-дигідро-6- 0,87 0,002 -14,0 1,87 хінолінсульфонамід 1-(5-флуоро-2-метокси-4-(2,2,2- трифлуороетил)феніл)-М-3- Й бА ізоксазоліл-2-оксо-1,2-дигідро-6- 0,31955 | 0,0017795 -14,0 1,12 хінолінсульфонамід 1-(5-флуоро-2-метокси-4-(2,2,2- трифлуороетил)феніл)-М-3- Й ізоксазоліл-2-оксо-1,2-дигідро-6- 008442 0,0053 -14,0 2,42 хінолінсульфонамід
І00162| Вищезазначений винахід було описано більш детально за допомогою ілюстрацій і прикладів для ясності і розуміння. Фахівці в цій галузі розуміють, що зміни і модифікації можуть бути реалізовані в рамках прикладеної формули винаходу. Тому слід розуміти, що наведений вище опис лише для ілюстрації а не для обмеження. Отже, обсяг винаходу повинен визначатися не посиланням на наведене вище, а замість цього повинен бути визначений посиланням на наступну прикладену формулу винаходу разом з повним об'ємом еквівалентів, на які такі претензії мають право. 00163) Всі патенти, патентні заявки і публікації, цитовані в даному документі, справжнім включені в якості посилання в усій їхній повноті для всіх цілей в тій же мірі, як якби кожен окремий патент, патентна заявка або публікація були так індивідуально позначені.

Claims (16)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль: в вах Ге) - що в М ве ТТ Ме р ж ЧИ веж ЧИ ит віє до ; (І) де:
АВ' вибраний з -СНо-СЕз, -СН»-СНе-СЕз, -СН»-СНо-СНо-СЕз, -«СН».СН(СНз)-СЕз, -«СНо-Сг»-СЕ», - СНно-С(СНз)2-СЕз, -«Ф(СНз)»-СНо-СЕз, -«СЕБ»-СНо-СЕ: і -«СН»А-СНо-СНЕ»; В2 являє собою галоген; ВЗ являє собою -О-Сз валкіл; В" являє собою 5-6-членний гетероарил, що має 2 гетероатоми, що вибрані з атома кисню й азоту; кожен з Не ії АВ" являє собою гідроген; а також кожен з Іза, Д»Ь, Дос, Ідея | Д»е незалежно являє собою гідроген.
2. Сполука за п. 1, що має формулу: Е Е Е Е Е Е то
М. -0 М ре! Н : або її фармацевтично прийнятна сіль.
3. Сполука за п. 1, що має формулу: Е Е Е Е то
М. 2 ОВ 4 но . або її фармацевтично прийнятна сіль.
4. Сполука за п. 1, що має формулу: й, Е то
М. 0-0 «А в й або її фармацевтично прийнятна сіль.
5. Сполука за п. 1, що має формулу:
я Е КО Е Е Е то
М. 2-0 КА "5 4 но або її фармацевтично прийнятна сіль.
6. Сполука, що має формулу: Е Й Е Е то М о) БФ, х м"
но . або її фармацевтично прийнятна сіль.
7. Сполука, що має формулу: Е є Е сі то М о 0-м о м" н о о або її фармацевтично прийнятна сіль.
8. Сполука, що має формулу: еЕ Й Е Е то
М. но я Ся Ж м но ; або її фармацевтично прийнятна сіль.
9. Сполука, що має формулу:
Е КО иК з Е то ще; Я: Що ! або її фармацевтично прийнятна сіль.
10. Сполука, що має формулу: Е Й Е Е Зо М о и А а нь ! або її фармацевтично прийнятна сіль.
11. Сполука, що має формулу: Е Е Е Е то М о Ге) х «Ах 4 н о . або її фармацевтично прийнятна сіль.
12. Сполука, що має формулу: Е Е Е Е й М о х «АК З 4 М У Н : або її фармацевтично прийнятна сіль.
13. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пунктів 1-12 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
14. Спосіб лікування стану, що піддається лікуванню шляхом інгібування натрієвих каналів, причому стан вибраний з болю, кашлю або свербіння, що включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пунктів 1-12 або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції за п. 13.
15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що біль вибраний з хронічного болю, гострого болю, невропатичного болю, болю, пов'язаного з ревматоїдним артритом, болю, пов'язаного з остеоартритом, або болю, пов'язаного з раком.
16. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що кашель вибраний з поствірусного кашлю, вірусного кашлю або гострого вірусного кашлю.
UAA201806895A 2015-12-18 2016-12-19 Сполуки алкілдигідрохінолінсульфонаміду UA122913C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562269518P 2015-12-18 2015-12-18
PCT/US2016/067617 WO2017106871A1 (en) 2015-12-18 2016-12-19 Alkyl dihydroquinoline sulfonamide compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA122913C2 true UA122913C2 (uk) 2021-01-20

Family

ID=57758767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201806895A UA122913C2 (uk) 2015-12-18 2016-12-19 Сполуки алкілдигідрохінолінсульфонаміду

Country Status (23)

Country Link
US (2) US10383866B2 (uk)
EP (1) EP3390392B1 (uk)
JP (1) JP6903663B2 (uk)
KR (1) KR20180094946A (uk)
CN (1) CN108602804A (uk)
AU (1) AU2016369652B2 (uk)
CA (1) CA3008484C (uk)
CL (1) CL2018001631A1 (uk)
CO (1) CO2018007436A2 (uk)
CR (1) CR20180368A (uk)
EA (1) EA038286B1 (uk)
IL (1) IL259918B (uk)
MA (1) MA44065A (uk)
MX (1) MX2018007432A (uk)
MY (1) MY197595A (uk)
NZ (1) NZ743377A (uk)
PE (1) PE20181328A1 (uk)
PH (1) PH12018501285A1 (uk)
SG (1) SG11201805066RA (uk)
TN (1) TN2018000214A1 (uk)
UA (1) UA122913C2 (uk)
WO (1) WO2017106871A1 (uk)
ZA (1) ZA201804033B (uk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12084472B2 (en) 2015-12-18 2024-09-10 Ardelyx, Inc. Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists
TWI773657B (zh) 2015-12-18 2022-08-11 美商亞德利克斯公司 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物
JP2021195368A (ja) * 2020-06-10 2021-12-27 アムジエン・インコーポレーテツド シクロブチルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物
US20230227442A1 (en) 2020-06-10 2023-07-20 Amgen Inc. Heteroalkyl dihydroquinoline sulfonamide compounds
JP2021195367A (ja) * 2020-06-10 2021-12-27 アムジエン・インコーポレーテツド シクロプロピルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
EP2350091B1 (en) 2008-10-17 2015-06-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
CA2844799A1 (en) * 2011-08-17 2013-02-21 Amgen Inc. Heteroaryl sodium channel inhibitors
EP2788332A1 (en) * 2011-12-07 2014-10-15 Amgen, Inc. Bicyclic aryl and heteroaryl sodium channel inhibitors
WO2013134518A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Amgen Inc. Sulfamide sodium channel inhibitors
US9776995B2 (en) 2013-06-12 2017-10-03 Amgen Inc. Bicyclic sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
BR112018012298A2 (pt) 2018-12-04
CO2018007436A2 (es) 2018-07-19
EA201891319A1 (ru) 2018-11-30
US10383866B2 (en) 2019-08-20
IL259918A (en) 2018-07-31
EP3390392B1 (en) 2021-10-06
CN108602804A (zh) 2018-09-28
PE20181328A1 (es) 2018-08-20
WO2017106871A1 (en) 2017-06-22
US20200009129A1 (en) 2020-01-09
MX2018007432A (es) 2018-09-21
MA44065A (fr) 2021-05-26
AU2016369652A1 (en) 2018-06-28
SG11201805066RA (en) 2018-07-30
US20180369227A1 (en) 2018-12-27
JP6903663B2 (ja) 2021-07-14
PH12018501285A1 (en) 2019-02-04
CL2018001631A1 (es) 2018-09-28
ZA201804033B (en) 2019-04-24
EP3390392A1 (en) 2018-10-24
MY197595A (en) 2023-06-27
IL259918B (en) 2020-06-30
CA3008484C (en) 2023-10-17
AU2016369652B2 (en) 2020-10-22
EA038286B1 (ru) 2021-08-04
JP2019504016A (ja) 2019-02-14
CR20180368A (es) 2018-09-28
KR20180094946A (ko) 2018-08-24
NZ743377A (en) 2022-05-27
TN2018000214A1 (en) 2019-10-04
CA3008484A1 (en) 2017-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA122913C2 (uk) Сполуки алкілдигідрохінолінсульфонаміду
EP4165032A1 (en) Heteroalkyl dihydroquinoline sulfonamide compounds
WO2021252820A1 (en) Cyclobutyl dihydroquinoline sulfonamide compounds
BR122020007729B1 (pt) Prófármacos de piridona amidas, suas formas cristalinas e processo de preparo dos mesmos
WO2015051043A1 (en) Biaryl acyl-sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors
WO2021252818A1 (en) Cyclopropyl dihydroquinoline sulfonamide compounds
KR20200096261A (ko) 설폰아마이드 화합물 및 이의 용도
AU2016369653B2 (en) Alkynyl dihydroquinoline sulfonamide compounds
CA2830148C (en) Novel furanone derivatives
ES2973452T3 (es) Compuesto de tetrahidro-1H-benzazepina como modulador del canal de potasio, método de preparación y uso del mismo
CA3142963C (en) Use of aminothiol compounds as cerebral nerve or heart protective agent
BR112018012298B1 (pt) Compostos de sulfonamida, composição farmacêutica compreendendo o referido composto e uso do mesmo