CN108602804A - 烷基二氢喹啉磺酰胺化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式I的化合物,
Description
相关申请
本申请要求2015年12月18日提交的美国临时申请No.62/269,518的权益,其说明书特此以引用的方式整体并入。
发明领域
本发明提供了作为电压门控钠通道(Nav)、具体地Nav1.7的抑制剂并且可用于治疗可通过抑制钠通道治疗的疾病诸如疼痛病症的化合物。还提供了含有本发明的化合物的药物组合物。
发明背景
医学研究所的2011年报告估计美国100百万成年人(大约30%的人口)患有慢性疼痛(C&E News,Bethany Halford,“Changing the Channel”,3-24发表)。定义的慢性疼痛涉及疼痛途径中的神经元的异常电尖峰:外周感觉神经元、脊髓神经元、大脑的疼痛基质中的神经元(例如,躯体感觉皮层、岛叶皮层、前扣带皮层)和/或脑干中的神经元。虽然这些神经元的激发通过许多不同的受体、酶和生长因子调控并管理,但是在大多数神经元中,电尖峰的快速上升支由钠离子通过电压门控钠通道的进入产生(Hille B,Ion Channels ofExcitable Membranes.SinauerAssociates,Inc.:SunderlandMA,第3版2001)。存在电压门控钠通道的九种不同同种型(Nav1.1-Nav1.9),并且它们在组织(包括神经元以及心脏肌和骨骼肌)中具有不同的表达模式(Goldin,
A.L,“Resurgence of sodium channel research,”Ann Rev Physiol63:871-894,2001;Wood,J.N.和Boorman,J.“Voltage-gated sodium channel blockers;targetvalidation and therapeutic potential”Curr.Top Med.Chem.5:529-537,2005)。
Nav1.1和Nav1.2在脑中高度表达(Raymond,C.K.等人,J.Biol.Chem.(2004)279(44):46234-41)并且对于正常大脑功能是重要的。在人类中由于Nav 1.1突变导致的功能的一定丧失引起癫痫,据推测是因为这些通道在抑制神经元中表达(Yu,F.H.等人,Nat.Neuroscience(2006),9(9)1142-1149)。Nav1.1也在外周神经元系统中表达,并且外周中Nav1.1的抑制可能提供疼痛缓解。因此,虽然抑制Nav1.1可提供用于治疗疼痛的用途,但是它也可能是不合需要的,可能导致焦虑和过渡兴奋。Nav1.3主要在胎儿中枢神经系统中表达,并且发现在大鼠中在神经损伤之后表达上调(Hains,B.D.等人,J.Neuroscience(2030)23(26):8881-8892)。Nav1.4主要在骨骼肌中表达。基因及其产物的突变对于肌肉功能具有显著影响,包括瘫痪(Tamaoka A.,Internal Medicine(2003),(9):769-770)。Nav1.5主要在心肌细胞中表达,包括心房、心室、窦房结、房室结以及心浦氏纤维(cardiacPurkinje fibers)。心脏动作电位的快速上升支和通过心脏组织进行的快速冲动传导由于Nav1.5通道的打开而产生。Nav1.5通道的突变引起心律失常综合征,包括QTc延长、布鲁加达综合征(Brugada syndrome,BS)、突发性夜间猝死综合征(SUNDS)以及婴儿瘁死综合征(SIDS)(Liu,H.等人,Am.J.Pharmacogenomics(2003),3(3):173-179)。Nav1.6是在整个中枢和外周神经系统中表达的广泛分布的电压门控钠通道。Nav1.8主要在外周神经系统的感觉神经节诸如背根神经节中表达。在人类中没有识别到产生变化的疼痛响应的Nav1.8突变。Nav1.8与大多数神经元Nav同种型不同,因为它对于通过河豚毒素进行的抑制不敏感。与Nav1.8相似,Nav1.9也是主要在背根神经节神经元中表达的河豚毒素不敏感钠通道(Dib-Hajj,S.D.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1998),95(15):8963-8968)。
来自若干独立的遗传研究的最近证据显示,感觉疼痛需要河豚毒素-敏感的电压门控钠离子通道Nav 1.7(SCN9A)。若干严重慢性疼痛的罕见遗传形式,原发性红斑性肢痛症和阵发性剧痛症,由增加Nav1.7的活性的突变引起(Fertleman C.R.,Baker M.D.,Parker K.A.,Moffatt S.等人,“SCN9Amutations inparoxysmal extreme paindisorder:allelic variants underlie distinct channel defects and phenotypes,”Neuron52:767-774,2006;Yang Y.,Wang Y.,Li S等人,“Mutations in SCN9A,encoding asodium channel alpha subunit,in patients with primary erythermalgia,”J.Med.Genet.41:171-174,2004;Drenth J.P.H.,te Morsche R.H.M.,Guillet G.,TaiebA.等人,“SCN9A mutations define primary erythermalgia as a neuropathicdisorder ofvoltage gated sodium channels,”JInvest Dermatol 124:1333-1338)。相反,两个单独的临床研究已确定遗传病症先天性痛觉丧失(CIP)的根源在于通过截短该蛋白质并且破坏功能的突变导致的Nav1.7的功能丧失(Cox J.J.,Reimann F,Nicholas A.K.等人“An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain,”Nature444:894-898,2006;Goldberg Y.P.,MacFarlane J.,MacDonald M.L.,Thompson J.等人“Loss-of-function mutations in the Nav1.7gene underlie congenitalindifference to pain in multiple human populations,”Clin Genet71:311-319,2007)。所述病症以孟德尔隐性方式(Mendelian recessive manner)100%外显率遗传。与CIP相关联的表型是极端的:报告受影响的个体经历无痛灼伤、分娩、阑尾炎和骨折,并且对于疼痛的临床度量诸如针刺或肌腱压力具有不敏感性。而感觉功能、运动功能、自主功能和其他测量的功能是正常的,其中报告的异常仅是嗅觉缺失(无法嗅闻)。这些研究指示在疼痛途径中的许多可能的靶标中,Nav1.7管理对于疼痛感知重要的一个或多个控制点。
非选择性钠通道抑制剂诸如利多卡因、美西律和卡马西平在慢性疼痛(包括神经性疼痛)中显示临床功效,但是它们在剂量和在用途方面受限,可能是由于对于疼痛途径以外的钠通道具有影响。利多卡因是局部麻醉医生使用进行小手术的。牙医使用奴佛卡因。然而,这些化合物在各种钠通道亚型之间不进行区分,从而使得其不适于用作全身性止痛药。“如果给予阻断Nav1.7但是也阻断Nav1.5的药物,患者将死于心脏衰竭”,Glenn F.King说道,他是研究阻断离子通道的毒物的澳大利亚昆士兰大学(Australia’s UniversityofQueensland)的教授。“这是完全无痛的死亡,但是患者仍将死亡”。因此,需要对于Nav1.7,尤其是超过Nav1.5的选择性。研究人员已努力寻找仅抑制或阻断Nav1.7的活性的分子。使这个问题复杂化的是电压门控钠通道蛋白的每种亚型的身份、每个位置、每种功能和/或三级结构是未知的或未被完全理解。
当前,大量研究人员正尝试鉴别Nav1.7的小分子抑制剂。例如,Chafeev等人在美国专利No.8,101,647中公开用于治疗和/或预防钠通道介导的疾病诸如疼痛的螺-羟吲哚化合物。国际公布WO 2013/134518和WO 2014/201206公开了与本发明的磺酰胺衍生物不同的磺酰胺衍生物。因此,需要鉴别选择性超过至少Nav1.5来治疗疼痛的Nav1.7抑制剂。本发明提供了选择性超过至少Nav1.5的Nav1.7的选择性抑制剂的化合物。
发明概述
在实施方案1中,本发明提供式(I)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐,
其中:
R1是(a)C1-8烷基,其中所述C1-8烷基被选自羟基、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC(=O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基的0、1、2或3个基团取代;或
(b)C1-8卤代烷基;
R2是H、卤代基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基;
R3是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基或–CN;
R4是5至6元杂芳基;
R6和R7中的每一个是氢;并且
R5a;R5b;R5c;R5d;以及R5e中的每一个独立地是氢或卤代基。
在实施方案2中,本发明提供式(I)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐,其中R1是C4-8烷基或C1-6卤代烷基,其中所述C1-6卤代烷基是C1-6氟代烷基。
在实施方案3中,本发明提供式(I)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐,其中R1选自-CH2-CF3、-CH2-CH2-CF3、-CH2-CH2-CH2-CF3、-CH2-CH(CH3)-CF3、-CH2-CF2-CF3、-CH2-C(CH3)2-CF3、-C(CH3)2-CH2-CF3、-CF2-CH2-CF3或-CH2-CH2-CHF2。
在实施方案4中,本发明提供式(I)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐,其中R2是H、氟、氯、甲基、CF3、CHF2或CH2F。
在实施方案5中,本发明提供式(I)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐,其中R2是H或氟。在实施方案5的子实施方案中,R2是氟。
在实施方案6中,本发明提供式(I)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐,其中R3是甲氧基。
在实施方案7中,本发明提供式(I)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐,其中R4是5元杂芳基。
在实施方案8中,本发明提供式(I)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐,其中R4是6元杂芳基。
在实施方案9中,本发明提供式(I)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐,其中R4是异噁唑基、哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基或嘧啶基。在实施方案8的子实施方案中,R4是异噁唑基或哒嗪基。在实施方案8的另一个子实施方案中,R4是异噁唑基。
在实施方案10中,本发明提供式(I)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐,其中R5a;R5b;R5c;R5d;以及R5e中的每一个是氢。
在实施方案11中,本发明提供式(I)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐,其是:
在实施方案11a中,本发明提供式(I)的化合物、或其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐,其是1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1,2-二氢-6-喹啉磺酰胺。
在实施方案11b中,本发明提供式(I)的化合物、或其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐,其是1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1,2-二氢-6-喹啉磺酰胺。
在实施方案11c中,本发明提供式(I)的化合物、或其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐,其是1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-2-氧代-N-3-哒嗪基-1,2-二氢-6-喹啉磺酰胺。
在实施方案11d中,本发明提供式(I)的化合物、或其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐,其是1-(5-氟-2-甲氧基-4-((2R)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1,2-二氢-6-喹啉磺酰胺。
在实施方案11e中,本发明提供式(I)的化合物、或其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐,其是1-(5-氟-2-甲氧基-4-((2S)-3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1,2-二氢-6-喹啉磺酰胺。
在实施方案11f中,本发明提供式(I)的化合物、或其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐,其是1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1,2-二氢-6-喹啉磺酰胺。
在实施方案11g中,本发明提供式(I)的化合物、或其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐,其是1-(5-氟-2-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1,2-二氢-6-喹啉磺酰胺。
在实施方案11h中,本发明提供式(I)的化合物、或其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐,其是1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-3-异噁唑基-2-氧代-1,2-二氢-6-喹啉磺酰胺。
在实施方案11i中,本发明提供式(I)的化合物、或其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐,其是1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2,2,3,3,3-五氟丙基)苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺。
在实施方案11j中,本发明提供式(I)的化合物、或其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐,其是1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺。
在实施方案11k中,本发明提供式(I)的化合物、或其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐,其是1-(5-氟-2-甲氧基-4-(4,4,4-三氟-2-甲基丁烷-2-基)苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺。
在实施方案11l中,本发明提供式(I)的化合物、或其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐,其是1-(5-氟-2-甲氧基-4-(1,1,3,3,3-五氟丙基)苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺。
在实施方案12中,本发明提供实施方案11a至11l中列举的独立地每种各个化合物、或其混合物、或其药学上可接受的盐的P阻转异构体。
在实施方案13中,本发明提供实施方案11a至11l中列举的独立地每种各个化合物、或其混合物、或其药学上可接受的盐的M阻转异构体。
在实施方案14中,本发明提供包含根据实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、11a-11l、12和13中任一项所述的化合物、或其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐与药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在实施方案15中,本发明提供治疗疼痛、咳嗽或发痒的方法,所述方法包括向对其有需要的患者施用治疗有效量的根据实施方案1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、11a-11l、12和13中任一项所述的化合物、或其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐。
在实施方案16中,本发明提供实施方案15的方法,其中所述疼痛选自慢性疼痛、急性疼痛、神经性疼痛、与类风湿性关节炎相关联的疼痛、与骨关节炎相关联的疼痛、与癌症相关联的疼痛、癌症或与糖尿病相关联的疼痛。
在实施方案17中,本发明提供实施方案15的方法,其中所述咳嗽选自病毒后咳嗽、病毒咳嗽或急性病毒咳嗽。参见Dib-Hajj.等人,“The NaV1.7sodium channel:frommolecule to man”,Nature Reviews Neuroscience(2013),14,49-62。
发明详述
本发明提供如上定义的式(I)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐,。本发明还提供包含式(I)的化合物、化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐的药物组合物以及使用式(I)的化合物、化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐来治疗疾病和/或病状诸如疼痛的方法。
“Cα-β烷基”意指包含最少α个且最多β个呈支链或直链关系或这两种的任何组合的碳原子的烷基基团,其中α和β表示整数。C0烷基命名的指示直接键。C1-6烷基的实例包括但不限于以下:
术语“卤代基”或“卤素”意指选自F、Cl、Br和I的卤素原子。
术语“Cα-β卤代烷基”意指如本文定义的烷基基团,其中氢原子中的至少一个用卤代基原子代替,如本文定义的。常见的Cα-β卤代烷基基团是C1-3氟代烷基。常见的C1-3氟代烷基的实例是_CF3。
如本文所使用的术语“杂原子”意指氧原子、氮原子或硫原子。
术语“芳基”意指环状芳烃。芳基的实例包括苯基和萘基。常见的芳基是六元至十三元环。
术语“杂芳基”意指其中芳基的一个或多个碳原子已用杂原子代替的环状芳烃。如果杂芳基含有不止一个杂原子,则杂原子可以是相同的或不同的。杂芳基的实例包括吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、吲哚基、三唑基、哒嗪基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、萘啶基、喹喔啉基、异噻唑基和苯并[b]噻吩基。常见的杂芳基是含有1至4个杂原子的五元至十三元环。是含有1至3个杂原子的五元和六元环的杂芳基尤为常见。
术语“药学上可接受的盐”意指通过常规手段制备的盐并且是本领域技术人员所熟知的。“药学上可接受的盐”包含无机酸和有机酸的碱性盐,所述酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苹果酸、乙酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、丁二酸、马来酸、水杨酸、苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸等。关于“药学上可接受的盐”的另外的实例,和Berge等人,J.Pharm.Sci.66:1(1977)。
术语“取代的”意指分子或基团上的氢原子用一个基团或原子代替。典型的取代基包括:卤素、C1-8烷基、羟基、C1-8烷氧基、–NRxRx、硝基、氰基、卤代基或全卤代C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、–SRx、–S(=O)2Rx、–C(=O)ORx、–C(=O)Rx,其中每个Rx独立地是氢或C1-C8烷基。应注意,当取代基是–NRxRx时,Rx基团可与氮原子连接在一起以形成环。
代替氢原子的基团或原子也称为取代基。
根据可被代替的氢原子的数目,任何特定的分子或基团可具有一个或多个取代基。
术语“未取代的”意指分子或基团上的氢原子。术语“取代的”意指分子或基团上的氢原子用一个基团或原子代替。典型的取代基包括:卤素、C1-8烷基、羟基、C1-8烷氧基、–NRxRx、硝基、氰基、卤代基或全卤代C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、–SRx、–S(=O)2Rx、–C(=O)ORx、–C(=O)Rx,其中每个Rx独立地是氢或C1-C8烷基。应注意,当取代基是–NRxRx时,Rx基团可与氮原子连接在一起以形成环。
符号“-”表示共价键,并且也可在基团中使用以指示连接到另一个基团的点。在化学结构中,所述符号常用于表示分子中的甲基。
术语“离去基团”通常是指可易于被亲核试剂(诸如胺、硫醇或醇亲核试剂)或在过渡金属催化的偶联条件下被金属试剂(诸如硼酸或硼酸盐)替换的基团。此类离去基团在本领域中是熟知。此类离去基团的实例包括但不限于N-羟基丁二酰亚胺、N-羟基苯并三唑、卤化物、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等。适当时,本文指示优选的离去基团。
术语“保护基”通常是指本领域中熟知的用于阻止所选反应基团(诸如羧基、氨基、羟基、巯基等)发生不想要反应(诸如亲核、亲电子、氧化、还原等)的基团。适当时,本文指示优选的保护基。氨基保护基的实例包括但不限于芳烷基、取代的芳烷基、环烯基烷基和取代的环烯基烷基、烯丙基、取代的烯丙基、酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、硅烷基等。芳烷基的实例包括但不限于苄基、邻甲基苄基、三苯甲基和二苯甲基,其可任选地被卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、酰基氨基、酰基等取代,和盐,诸如鏻盐和铵盐。芳基的实例包括苯基、萘基、茚满基(indanyl)、蒽基、9-(9-苯基芴基)、菲基、均四甲苯基(durenyl)等。环烯基烷基或取代的环烯基烷基的实例优选地具有6-10个碳原子,包括但不限于环己烯基甲基等。合适的酰基、烷氧基羰基和芳烷氧基羰基包含苯甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丁氧基羰基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基、丁酰基、乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、酞酰基等。保护基的混合物可用于保护同一氨基基团,诸如伯氨基基团可被芳烷基基团和芳烷氧基羰基基团两者保护。氨基保护基也可形成含氮杂环,其中氨基保护基连接于氮,例如1,2-双(亚甲基)苯、邻苯二甲酰亚胺基、丁二酰亚胺基、马来酰亚胺基等,且其中这些杂环基团还可包含联接的芳基和环烷基环。另外,杂环基团可被单取代、二取代或三取代,诸如硝基邻苯二甲酰亚胺基。氨基也可通过形成加成盐(诸如盐酸盐、甲苯磺酸、三氟乙酸等)被保护以免发生不想要的反应,诸如氧化。许多氨基保护基也适合保护羧基、羟基和巯基基团。例如,芳烷基基团。烷基也是适于保护羟基和巯基的基团,诸如叔丁基。
保护基在不影响分子的剩余部分的条件下去除。这些方法在本领域中是熟知的并且包括酸水解、氢解等。优选的方法涉及去除保护基,诸如通过利用钯/碳在诸如醇、乙酸等或其混合物的合适溶剂系统中氢解去除苯甲氧基羰基。叔丁氧基羰基保护基可利用无机酸或有机酸(诸如HCl或三氟乙酸)在诸如二噁烷或亚甲基氯的合适溶剂系统中去除。所得氨基盐可易于被中和,以得到游离胺。羧基保护基(诸如甲基、乙基、苄基、叔丁基、4-甲氧基苯基甲基等)可在本领域技术人员熟知的水解和氢解条件下去除。
应注意,本发明的化合物可含有可呈互变异构形式存在的基团,诸如环状和非环状脒和胍基团、杂原子取代的芳香族杂环基基团(Y'=O、S、NR)等,其在以下实例中说明:
并且虽然本文命名、描述、显示和/或要求保护一种形式,但所有互变异构形式都意在固有地包含在此名称、描述、显示和/或要求保护中。
本发明还考虑本发明的化合物的前药。前药是在对患者施用之后,通过诸如水解、代谢等体内生理作用化学改性为本发明化合物的活性或非活性化合物。制备和使用前药中所涉及的适合性和技术是本领域技术人员所熟知的。关于涉及酯的前药的一般讨论,参见Svensson和Tunek Drug Metabolism Reviews 165(1988)和Bundgaard DesignofProdrugs,Elsevier(1985)。掩蔽羧酸根阴离子的实例包括各种酯,诸如烷基(例如,甲基、乙基)、环烷基(例如,环己基)、芳烷基(例如,苄基、对甲氧基苄基)和烷基羰氧基烷基(例如,特戊酰氧基甲基)。胺已掩蔽成芳基羰氧基甲基取代的衍生物,其在体内被酯酶裂解,释放游离药物和甲醛(BundgaardJ.Med.Chem.2503(1989))。另外,含有诸如咪唑、酰亚胺、吲哚等酸性NH基团的药物已用N-酰氧基甲基掩蔽(BundgaardDesign ofProdrugs,Elsevier(1985))。羟基基团已掩蔽成酯和醚。EP 039,051(Sloan和Little,4/11/81)公开曼尼希碱异羟肟酸前药、其制备及用途。
术语“治疗有效量”意指改善、减轻或消除特定疾病或病状的一种或多种症状,或者预防或延缓特定疾病或病状的一种或多种症状的发病的化合物量。
术语“患者”意指动物,诸如狗、猫、牛、马、羊和人类。特定的患者是哺乳动物。术语患者包括雄性和雌性。
术语“药学上可接受的”意指所提及的物质(诸如式I的化合物,或式I的化合物的盐,或含有式I的化合物的制剂,或特定的赋形剂)适于向患者施用。
术语“治疗(treating)”、“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”等包括防预性(例如,预防性的)和缓解治疗。
术语“赋形剂”意指除了活性药物成分(API)外的任何药学上可接受的添加剂、载体、稀释剂、助剂或其他成分,通常为了配制和/或向患者施用而包括它们。
本发明的化合物以治疗有效量向患者施用。所述化合物可单独或作为药学上可接受的组合物或制剂的一部分来施用。此外,所述化合物或组合物可以例如通过单次注射一次性全部施用,例如通过一系列片剂多次施用,或例如使用透皮递送在一段时间内大体上均一地施用。还应注意,化合物的剂量可以随时间变化。
另外,本发明的化合物可单独施用,与本发明的其他化合物组合施用,或与其他药学上活性化合物组合施用。可使所述其他药学上活性化合物与本发明的化合物一样治疗相同疾病或病状或者不同疾病或病状。如果患者将接受或正接受多种药学上活性化合物,则所述化合物可同时施用或连续施用。例如,在片剂的情况下,所述活性化合物可放在一个片剂中或单独的片剂中,所述片剂可一次性施用或按任何次序顺序施用。另外,应认识到所述组合物可以是不同形式。例如,一种或多种化合物可通过片剂递送,而另一种可通过注射施用或作为糖浆口服施用。考虑所有的组合、递送方法和施用序列。
本发明的化合物可在用于治疗Nav1.7介导的疾病和/或病状(诸如疼痛、慢性咳嗽或发痒)的药品的制造中使用。
疼痛通常基于疼痛的持续时间分为主要类型:慢性疼痛和急性疼痛。通常,慢性疼痛持续长于3月。慢性疼痛的实例包括与类风湿性关节炎、骨关节炎、腰骶神经根病或癌症相关联的疼痛。慢性疼痛还包括特发性疼痛,它是没有确定病因的疼痛。特发性疼痛的实例是纤维肌痛。
疼痛的另一种类型是伤害性疼痛。伤害性疼痛由对于高度有害事件(诸如热刺激物、机械刺激物或化学刺激物)做出应答的外周神经纤维的刺激导致。
疼痛的再另一种类型是神经性疼痛。神经性疼痛是由影响神经系统的一部分的损害或疾病导致的疼痛。幻肢痛是一种类型的神经性疼痛。在幻肢痛中,身体从不再存在的身体部分检测到疼痛。例如,腿截肢的人可能感觉到腿痛,虽然腿已不存在。
在由本发明提供的使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐进行的治疗方法的一个实施方案中,所述疾病是慢性疼痛。在另一方面,慢性疼痛与以下但不限于以下相关联:疱疹后神经痛(带状疱疹)、类风湿性关节炎、骨关节炎、糖尿病性神经病、复杂局部疼痛综合征(CRPS)、癌症或化学疗法诱导的疼痛、慢性背部疼痛、幻肢痛、三叉神经痛、HIV诱导的神经病、丛集性头痛病症、以及偏头痛、原发性红斑性肢痛症、和阵发性剧痛症。Nav1.7抑制剂的其他适应症包括但不限于抑郁(Morinville等人,JComp Neurol.,504:680-689(2007))、两极性和其他CNS病症(Ettinger和Argoff,Neurotherapeutics,4:75-83(2007)),epilepsy:ibid.,和Gonzalez,Termin,Wilson,Methods and Principles inMedicinal Chemistry,29:168-192(2006))、多发性硬化症(Waxman,Nature Neurosci.7:932-941(2006))、帕金森病(Parkinson’s)(Do和Bean,Neuron 39:109-120(2003);Puopolo等人,J.Neurosci.27:645-656(2007))、多动腿综合征、共济失调、震颤、肌无力、肌张力障碍、破伤风(Hamann M.,等人,ExpNeurol.184(2):830-838,2003)、焦虑、抑郁:McKinneyB.C等人,Genes Brain Behav.7(6):629-638,2008)、学习和记忆、认知(Woodruff-PakD.S等人,Behav.Neurosci.120(2):229-240,2006)、心律失常和纤维性颤动、收缩性、充血性心脏衰竭、病态窦房结综合征(Haufe V.等人,.JMol.Cell Cardiol.42(3):469-477,2007)、精神分裂症、中风后的神经保护、吸毒和酗酒(Johannessen L.C.,CNS Drugs 22(1)27-47,2008)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s)(Kim D.Y.等人,Nat.Cell.Biol.9(7):755-764,2007)、以及癌症(GilletL.等人,JBiol Chem 2009年1月28日(电子发布))。
本发明的另一方面涉及一种治疗以下疾病的方法:急性和/或慢性炎性和神经性疼痛、牙痛、一般头痛、偏头痛、丛集性头痛、混合血管性和非血管性综合征、紧张性头痛、一般炎症、关节炎、风湿性疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠道病症、炎性眼部病症、炎性或不稳定膀胱病症、牛皮癣、具有炎性组分的皮肤不适、慢性炎性病状、炎性疼痛和相关联的痛觉过敏和异常性疼痛、神经性疼痛和相关联的痛觉过敏和异常性疼痛、糖尿病性神经病疼痛、灼痛、交感神经维持性疼痛、阻滞性疼痛综合征、哮喘、上皮组织损害或功能障碍、单纯性疱疹、呼吸、泌尿生殖、胃肠或血管区域处内脏动力的错乱、创伤、灼伤、过敏皮肤反应、瘙痒、白癜风、一般胃肠病症、胃溃疡形成、十二指肠溃疡、腹泻、由坏死剂诱导的胃部病灶、毛发生长、血管舒缩或过敏性鼻炎、支气管病症或膀胱病症,所述方法包括施用根据本发明的化合物的步骤。待治疗的疼痛的优选类型是慢性神经性疼痛。待治疗的疼痛的另一种优选类型是慢性炎性疼痛。
在本发明的另一方面,本发明的化合物可与用于治疗疼痛的其他化合物组合使用。此类其他化合物的实例包括但不限于阿司匹林、塞来昔布、氢可酮、羟考酮、可待因、芬太尼、布洛芬、酮洛芬、萘普生、对乙酰氨基酚、加巴喷丁以及普瑞巴林。含有可与本发明的化合物组合使用的化合物的药物种类的实例包括非甾体抗炎化合物(NSAIDS)、甾体化合物、环加氧酶抑制剂以及阿片类镇痛药。
本发明的化合物还可用于治疗糖尿病、肥胖症和/或促进减肥。
本发明的化合物可与其他药学上活性化合物组合使用。应注意,术语“药学上活性化合物”可包括生物制剂,诸如蛋白质、抗体和肽体。
因为本发明的一方面考虑使用可单独施用的药学上活性化合物的组合来治疗疾病/病状,所以本发明还涉及以试剂盒形式组合单独的药物组合物。所述试剂盒包含两种单独的药物组合物:本发明的化合物和第二种药物化合物。所述试剂盒包含用于容纳单独组合物的容器,诸如隔开的瓶子或隔开的箔包。容器的其他实例包括注射器、盒子和袋子。通常,所述试剂盒包含所述单独组分的使用说明。当所述独立组分优选地以不同的剂型(例如,口服和肠胃外)施用时,以不同的剂量间隔施用时,或者当处方医师或兽医希望所述组合的单独组分的滴定方案时,所述试剂盒形式特别有利。
这种试剂盒的实例是所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装行业中是熟知的并且正在广泛地用于包装药物单位剂型(片剂、胶囊等)。泡罩包装通常由覆盖有优选地为透明塑性材料的箔的相对硬的材料的片材组成。在包装过程期间所述塑料箔中形成凹口。所述凹口具有待包装的片剂或胶囊的大小和形状。接下来,将所述片剂或胶囊放置于所述凹口中并且在与形成所述凹口的方向相对的箔的面处用相对硬的材料的片材密封所述塑料箔。结果,将所述片剂或胶囊密封于所述塑料箔与所述片材之间的凹口中。优选地所述片材的强度是使得可通过在所述凹口上人工施加压力从而在所述片材的所述凹口的位置处形成开口来从所述泡罩包装去除所述片剂或胶囊。然后可通过所述开口去除所述片剂或胶囊。
可能希望在所述试剂盒上提供记忆辅助物,例如,以靠近所述片剂或胶囊的数字的形式,借此所述数字与如此指定的片剂或胶囊应被摄取的所述方案的天数对应。这种记忆辅助物的另一个实例是印在卡片上的日历,例如,如下“第一周,周一、周二、...等...第二周,周一、周二、...”等。记忆辅助物的其他变化将是显而易见的。“日剂量”可以是将在给定的一天服用的单个片剂或胶囊,或者若干丸剂或胶囊。另外,本发明的化合物的日剂量可由一个片剂或胶囊组成,而第二化合物的日剂量可由若干片剂或胶囊组成,反之亦然。所述记忆辅助物应反映这种日剂量并且帮助正确地施用活性剂。
在本发明的另一个特定实施方案中,提供一种设计来按日剂量的预期使用次序每次分配一种日剂量的分配器。所述分配器优选地配备有记忆辅助物,以便进一步促进与方案的适应性。这种记忆辅助物的一个实例是机械计数器,其指示已分配的日剂量数目。这种记忆辅助物的另一实例是外加有液晶读数或可听提醒信号的电池供电的微芯片内存,其例如读出已服用的末次日剂量的日期和/或提醒何时服用下次剂量。
若需要,本发明的化合物和其他药学上活性化合物可向患者口服、直肠、肠胃外(例如,静脉内注射、肌肉内注射或皮下注射)、脑池内、阴道内、腹膜内、膀胱内、局部(例如,粉剂、软膏剂或滴剂)施用,或者作为口腔或鼻腔喷雾施用。考虑本领域技术人员用来施用药学上活性剂的所有方法。
适于胃肠外注射的组合物可包含生理学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液、以及用于复原成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)和诸如油酸乙酯的可注射的有机酯。适当的流动性可例如通过使用诸如卵磷脂的包衣来维持,在分散液的情况下通过维持所需粒径来维持,以及通过使用表面活性剂来维持。
这些组合物还可包含助剂,诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。微生物污染可通过添加各种抗菌剂和抗真菌剂,例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来预防。还可能希望包括等渗剂,例如糖、氯化钠等。可注射的药物组合物的延长吸收可通过使用延缓吸收的药剂(例如,单硬脂酸铝和明胶)来产生。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中,活性化合物与以下至少一种惰性惯用赋形剂(或载体)混合:诸如柠檬酸钠或磷酸二钙,或(a)填料或增量剂,如例如淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇和硅酸;(b)粘合剂,如例如羧甲基纤维素、藻朊酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶;(c)湿润剂,如例如甘油;(d)崩解剂,如例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻朊酸、某些硅酸盐复合物和碳酸钠;(e)缓溶剂,如例如石蜡;(f)吸收促进剂,如例如季铵化合物;润湿剂,如例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯;(h)吸附剂,如例如高岭土和膨润土;以及(i)润滑剂,如例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、或其混合物。在胶囊和片剂的情况下,所述剂型还可包含缓冲剂。
在使用如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的此类赋形剂的软的和硬的填充明胶胶囊中,相似类型的固体组合物也可用作填料。
诸如片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备成具有包衣和外壳,诸如肠溶衣和本领域熟知的其他包衣。它们还可含有遮光剂,并且也可成为在肠道某些部分以延缓的方式释放一种或多种活性化合物的这种组合物。可使用的包埋组合物的实例是聚合物质和蜡。活性化合物还可呈微囊封形式,在适当的情况下,可具有一种或多种上述赋形剂。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物之外,所述液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂,诸如水或其他溶剂、增溶剂以及乳化剂,如例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类,具体地棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和黑芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇以及山梨聚糖脂肪酸酯、或这些物质的混合物等。
除此类惰性稀释剂之外,组合物还可包含助剂,诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。除活性化合物之外,悬浮液还可含有悬浮剂,如例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶、或这些物质的混合物等。
用于直肠施用的组合物优选是栓剂,其可通过使本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体,诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂石蜡混合来制备,所述栓剂石蜡在普通的室温下是固体,但在体温下是液体,并且因此,在直肠或阴道腔中融化并释放活性组分。
本发明的化合物用于局部施用的剂型包括软膏剂、粉剂、喷雾剂和吸入剂。所述活性化合物或适宜化合物在无菌条件下与生理学上可接受的载体和可能需要的任何防腐剂、缓冲液或推进剂混合。眼用制剂、眼膏、粉剂和溶液也考虑在本发明的范围内。
本发明的化合物可以每天约0.1至约3,000mg范围内的剂量水平向患者施用。对于体重约70kg的正常成年人来说,在每公斤体重约0.01至约100mg的范围内的剂量通常是足够的。可使用的特定剂量和剂量范围取决于若干因素,包括患者的需求、所治疗病状或疾病的严重性和所施用化合物的药理活性。对于特定患者来说的剂量范围和最佳剂量的确定属于本领域的一般技术。
本发明的化合物可作为药学上可接受的盐、共晶体、酯、酰胺或前药施用。术语“盐”是指本发明的化合物的无机和有机盐。所述盐可在化合物最后分离和纯化期间当场制备,或者通过使呈游离碱或酸形式的纯化的化合物单独与合适的有机或无机碱或酸反应并且分离因此形成的盐来制备。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、顺丁烯二酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘基酸盐、甲磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐和十二烷基磺酸盐等。所述盐可包括基于碱金属和碱土金属,诸如钠、锂、钾、钙、镁等的阳离子,以及无毒的铵、季铵和胺阳离子,包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。参见,例如,S.M.Berge等人,“Pharmaceutical Salts,”J Pharm Sci,66:1-19(1977)。
本发明的化合物的药学上可接受的酯的实例包括C1-C8烷基酯。可接受的酯还包括C5-C7环烷基酯,以及诸如苄基的芳基酯。常用C1-C4烷基酯。本发明的化合物的酯可根据本领域熟知的方法制备。
本发明的化合物的药学上可接受的酰胺的实例包括衍生自氨、C1-C8烷基伯胺和C1-C8二烷基仲胺的酰胺。在仲胺的情况下,所述胺也可呈含有至少一个氮原子的5或6元杂环烷基的形式。常用衍生自从氨、C1-C3烷基伯胺和C1-C2二烷基仲胺的酰胺。本发明的化合物的酰胺可根据本领域技术人员熟知的方法制备。
术语“前药”意指在体内转变以产生本发明的化合物的化合物。所述转变可通过各种基质发生,诸如通过在血液中水解发生。前药的用途的讨论由以下提供:T.Higuchi和W.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series的第14卷,和在Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B.Roche编,AmericanPharmaceuticalAssociation andPergamonPress,1987中。
为了说明,如果本发明的化合物含有羧酸官能团,则前药可包含通过用诸如以下的基团代替酸基的氢原子而形成的酯:(C1-C8烷基,(C2-C12)烷酰基氧甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧)乙基、具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨甲基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(诸如β-二甲基氨基乙基)、氨甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基氨甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代(C2-3)烷基。
相似地,如果本发明的化合物含有醇官能团,则前药可通过用诸如以下的基团代替醇基的氢原子而形成:(C1-C6)烷酰基氧甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基,其中每个α-氨基酰基独立地选自:天然存在的L-氨基酸、–P(O)(OH)2、–P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由碳水化合物半缩醛形式去除一个羟基产生的基团)。
另外,如果本发明的化合物包含磺酰胺部分,则前药可通过用诸如-CH2P(O)(O(C1-C6)烷基)2或-CH2OC(O)(C1-C6)烷基的基团代替磺酰胺N(H)而形成。
本发明的化合物还包括互变异构形式的前药。
本发明的化合物可含有不对称或手性的中心,并且因此以不同的立体异构体形式存在。考虑所述化合物的所有立体异构体形式以及其混合物(包括外消旋混合物)构成本发明的部分。另外,本发明考虑所有的几何和位置异构体。例如,如果所述化合物含有双键,则考虑顺式和反式形式(分别命名为S和E)以及混合物。
立体异构体的混合物(诸如非对映异构体混合物)可根据它们的物理化学差异通过诸如色谱法和/或分步结晶的已知方法而分离成它们的单独立体化学组分。对映异构体还可如下分离:通过与适当的光学活性化合物(例如,醇)反应而将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物,分离非对映异构体并且将单独的非对映异构体转化(例如,水解)成对应的纯对映异构体。
通式(I)的化合物还可以阻转异构体的形式存在。阻转异构体是具有相同结构式的化合物,但是所述化合物具有由于单键的任一侧上的主要空间位阻而由此单键周围的受限旋转引起的特定空间构型。阻转异构现象与立构元素诸如非对称碳的存在无关。本文中使用术语“P阻转异构体”或“M阻转异构体”以便能够命名同一对的两个阻转异构体。例如,步骤1、中间体B1的具有下文的结构的以下化合物可通过手性柱分为一对阻转异构体P和M:
本发明的化合物可以非溶剂化形式以及用药学上可接受的溶剂(诸如水(水合物)、乙醇等)的溶剂化形式存在。本发明考虑并涵盖溶剂化和非溶剂化形式。
本发明的化合物也可能以不同的互变异构体形式存在。考虑本发明的化合物的所有互变异构体。例如,本发明中包括四唑部分的所有互变异构体形式。例如,本发明中也包括化合物的所有酮-烯醇或亚胺-烯胺形式。互变异构现象的其他实例如下:
本领域技术人员应认识到,本文中含有的化合物名称和结构可基于化合物的特定互变异构体。虽然可能只使用特定互变异构体的名称或结构,但是除非另外说明,本发明意欲涵盖所有的互变异构体。
本发明也意欲涵盖使用实验室技术(诸如为合成化学家熟知的那些技术)在体外合成的化合物;或使用体内技术(诸如通过代谢、发酵、消化等)合成的化合物。还考虑本发明的化合物可使用体外和体内技术的组合来合成。
本发明还包括同位素标记的化合物,其与本文所述的化合物相同,只是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中常见原子质量或质量数的原子代替。可被并入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素,诸如2H、3H、13C、14C、15N、16O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。在另一方面,本发明的化合物含有代替一个或多个氢原子的一个或多个氘原子(2H)。
含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化的合物在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物,例如并入放射性同位素(诸如3H和14C)的那些,可用于药物和/或基质组织分布测定。氚化(即,3H)和碳14(即,14C)同位素是尤其优选的,因为其易于制备和检测。另外,用诸如氘(即,2H)的重同位素取代可提供由较高代谢稳定性产生的某些治疗性优点,例如体内半衰期增加或剂量需求降低,并且因此在一些情况下可优选。本发明的同位素标记的化合物通常可通过用可易于获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
本发明的化合物可以各种固体状态存在,包括结晶态和无定形态。本发明化合物的不同结晶态(也称为多晶型)和无定形态作为本发明的部分予以考虑。
本文所述的所有专利和其他出版物特此以引用的方式整体并入。
下文呈现的实施例说明本发明的特定实施方案。这些实施例意指代表性的,并且并不意图以任何方式限制权利要求书的范围。
应注意,当关于液体使用百分比(%)时,它是关于溶液的体积百分比。当在固体的情况下使用时,它是关于固体组成的百分比。从商业供应商获得的材料通常在不进行进一步纯化的情况下使用。涉及空气或水分敏感的试剂的反应通常在氮或氩环境下执行。在254nm和215nm处的UV检测的情况下使用高效液相色谱(HPLC)系统测量纯度(系统A:Agilent Zorbax Eclipse XDB-C84.6x 150mm,5μm,在H2O中的5%至100%CH3CN,使用0.1%TFA,在1.5mL/min下持续15min;系统B:Zorbax SB-C8,4.6x 75mm,在H2O中的10%至90%CH3CN,使用0.1%甲酸,在1.0mL/min下持续12min)(Agilent Technologies,Santa Clara,CA)。通常使用预包装的硅胶套筒(Biotage,Uppsala,Sweden或Teledyne-Isco,Lincoln,NE)执行硅胶色谱。在环境温度下在Bruker AV-400(400MHz)光谱仪(Bruker Corporation,Madison,WI)或Varian(Agilent Technologies,Santa Clara,CA)400MHz光谱仪上记录1HNMR光谱。所有观察到的质子均报告为:从指示的适当溶剂中的四甲基硅烷(TMS)或其他内标下移的百万分率(ppm)。数据如下报告:化学位移、多重性(s=单峰,d=双峰,t=三峰,q=四峰,br=宽峰,m=多重峰)、偶合常数和质子的数量。使用在254nm和215nm处的UV检测和低共振电喷雾模式(ESI)在Agilent 1100系列(AgilentTechnologies,Santa Clara,CA)LC/MS上确定低分辨率质谱(MS)数据。
合成实施例
在整个说明书中使用或常用的缩写的以下列表表示以下并且应帮助理解本发明:
ACN,MeCN 乙腈
Aq.,aq. 水性
Ar 氩(气体)
BOP 苯并三唑-1-基-氧基六氟磷酸盐
BuLi 丁基锂
Cs2CO3 碳酸铯
CHCl3 氯仿
CH2Cl2,DCM 二氯甲烷,亚甲基氯
Cu(1)I 碘化铜(1)
DCC 二环己基碳二亚胺
DIC 1,3-二异丙基碳二亚胺
DIEA,DIPEA 二异丙基乙胺
DME 二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMS 二甲基硫醚
DMSO 二甲基亚砜
EDC,EDCI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
Et2O 二乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
FBS 胎牛血清
G,gm 克
h,hr 小时
H2 氢气
H2O 水
HCl 盐酸
HOAc 乙酸
HPLC 高压液相色谱
IPA,IpOH 异丙醇
K2CO3 碳酸钾
KI 碘化钾
LG 离去基团
LDA 二异丙基氨基锂
LiOH 氢氧化锂
MgSO4 硫酸镁
MS或m/z 质谱
MeOH 甲醇
N2 氮气
NaCNBH3 氰基硼氢化钠
Na2CO3 碳酸钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaH 氢化钠
NaI 碘化钠
NaBH4 硼氢化钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO4 硫酸钠
NH4Cl 氯化铵
NH4OH 氢氧化铵
P(t-bu)3 三(叔丁基)膦
PBS 磷酸盐缓冲盐水
Pd/C 钯/碳
Pd(PPh3)4 钯(0)四(三苯基膦)
Pd(dppf)Cl2 钯(1,1-双二苯基膦二茂铁)(II)氯化物
Pd(PhCN)2Cl2 钯二氰基苯基二氯化物
Pd(OAc)2 乙酸钯
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯
RT,rt 室温
RBF,rbf 圆底烧瓶
TLC,tlc 薄层色谱
TEA,Et3N 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
给出式(I)的化合物和中间体化合物的以下制备以使本领域技术人员能够更清楚理解并实践本发明。它们不应被视为限制本发明的范围,而仅应视为说明和代表本发明。
中间体A1:外消旋1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酸全氟苯酯
步骤1:4-溴-2-碘苯胺
向4-溴-苯胺(500g,2.90mol,2.0当量,Saibain Chem)于环己烷(2.5L)中的溶液添加碘(368g,1.45mol,1.0当量,Qualigens)并且在50℃下加热混合物。在30min之后,反应混合物变得同质。将30%水性过氧化氢溶液(250mL,Spectrochem)添加到反应混合物。将反应物在50℃下加热4h。将反应物冷却至室温,用乙酸乙酯(5.0L)稀释并且用水性亚硫酸钠(4.0L中2.5Kg)溶液洗涤。将有机层用水(3.0L)和盐水(3.0L)洗涤、经硫酸镁干燥、过滤并减压浓缩以获得粗制材料,将所述粗制材料通过柱色谱法(硅胶;筛目尺寸60-120,洗脱0%-20%乙酸乙酯和己烷)纯化,以得到呈灰白色固体的4-溴-2-碘苯胺(650g,75%)。TLC溶剂系统:100%己烷。产物的Rf:0.6。MS(ESI,阳离子)m/z:297.0(M+1)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J=2.5Hz,1H),7.23(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),6.62(d,J=8.3Hz,1H),4.09(s,2H)。
步骤2:(E)-3-(2-氨基-5-溴苯基)丙烯酸乙酯
向4-溴-2-碘苯胺(750g,2.51mol,1.0当量)于DMF(5.0L)中的溶液添加丙烯酸乙酯(277g,2.76mol,1.1当量,Avra)和碳酸氢钠(680g,6.29mol,2.5当量)。将反应混合物用氮气脱气20min,接着添加乙酸钯(28.8g,128.27mmol,0.05当量,Hindustan Platinum)。将反应混合物在70℃下加热3h。将反应物通过过滤并且将床用乙酸乙酯(2x 500mL)洗涤。将滤液减压浓缩以获得粗残余物,将所述粗残余物通过柱色谱法(硅胶;筛目尺寸60-120,洗脱己烷中的0%-20%乙酸乙酯)以获得呈黄色固体的(E)-3-(2-氨基-5-溴苯基)丙烯酸乙酯(620g,77.0%)。TLC溶剂系统:己烷中的20%乙酸乙酯。产物的Rf:0.4。MS(ESI,阳离子)m/z;270.2(M+1)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.75(d,J=16.1Hz,1H),7.57(d,J=2.0Hz,1H),7.16(dd,J=9.1,2.4Hz,1H),6.66(d,J=8.6Hz,1H),6.43(d,J=8.6Hz,1H),5.81(s,2H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),1.27(t,J=7.2Hz,3H)。
步骤3:(E)-3-(2-氨基-5-(苄硫基)苯基)丙烯酸乙酯(以上方案需要重新绘制)
向(E)-3-(2-氨基-5-溴苯基)丙烯酸乙酯(620g,2.29mol,1.0当量)于1,4-二噁烷(4.0L)中的溶液添加DIPEA(1.26L,8.88mol,3.9当量,GLR)并且用氮气脱气20min。将XantPhos(92.9g,106mmol,0.05当量,GLR)和三(二亚苄基丙酮)二钯(84g,91.0mmol,0.04当量,Hindustan Platinum)添加到反应混合物。将混合物用氮气吹扫并且加热至80℃,持续30min。将反应物冷却至RT并且添加苄硫醇(455.5g,3.67mol,1.6当量,AlfaAesar),并且将反应物在80℃下再加热4h。将反应物冷却至室温并且用乙酸乙酯(4.0L)稀释。将混合物通过过滤并且将床用乙酸乙酯(2x 1.0L)洗涤。将滤液减压浓缩以获得粗制材料,将所述粗制材料通过色谱法(硅胶;筛目尺寸60-120,洗脱0%-40%乙酸乙酯和石油醚)纯化以获得呈黄色固体的(E)-3-(2-氨基-5-(苄硫基)苯基)丙烯酸乙酯(520g,72.0%)。TLC溶剂系统:己烷中的30%乙酸乙酯。产物的Rf:0.4。MS(ESI,阳离子)m/z;314.1(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.79(d,J=16.1Hz,1H),7.37(d,J=2.0Hz,1H),7.25–7.17(m,5H)7.10(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),6.61(d,J=8.3Hz,1H),6.32(d,J=15.2Hz,1H),5.75(s,2H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),4.01(s,2H),1.27(t,J=7.2Hz,3H)。
步骤4:1-溴-2-氟-4-碘-5-甲氧基苯
向2-溴-1-氟-4-甲氧基苯(500.0g,2.44mol,1.0当量)于DCM(5.0L)中的溶液添加三氟甲磺酸银(686.0g,2.68mol,1.1当量,Angene)并且将反应混合物搅拌20min。将碘(678.0g,2.68mol,1.1当量)添加到反应物并且将混合物在室温下搅拌16h。将混合物用DCM(3.0L)稀释并且通过过滤。将CELITE床用DCM(2x 1.0L)洗涤并且将滤液用20%水性硫代硫酸钠(3.0L)和饱和水性碳酸氢钠溶液(3.0L)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩以获得粗制材料,将所述粗制材料通过色谱法(硅胶;筛目尺寸60-120,洗脱0%-5%乙酸乙酯和石油醚)纯化,以得到呈灰白色固体的1-溴-2-氟-4-碘-5-甲氧基苯(720g,87%)。TLC溶剂系统:100%己烷。产物的Rf:0.6。MS(ESI,阳离子)m/z:331.0(M+1)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J=7.2Hz,1H),6.95(d,J=5.6Hz,1H),3.89(s,3H)。
步骤5:(E)-3-(5-(苄硫基)-2-((4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)苯基)丙烯酸乙酯
向(E)-3-(2-氨基-5-(苄硫基)苯基)丙烯酸乙酯(300g,958.1mmol,1.0当量)和1-溴-2-氟-4-碘-5-甲氧基苯(348.0g,1051.6mmol,1.1当量)于甲苯(2.5L)中的溶液添加Cs2CO3(468g,1436.3mmol,1.5当量,Spectrochem)并且将混合物用氮气脱气20min。将Pd2(dba)3(35g,38.2mmol,0.04当量,Hindustan Platinum)和XantPhos(44.6g,76.4mmol,0.08当量,GLR)添加到反应混合物并且将混合物在110℃下加热5h。使反应混合物冷却至室温,用二氯甲烷(2.0L)稀释并且通过过滤。将滤液减压浓缩以获得粗制材料,将所述粗制材料通过与在己烷(3.0L)中的5%乙酸乙酯一起搅拌30min来纯化并且过滤以获得呈黄色固体的(E)-3-(5-(苄硫基)-2-((4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)苯基)丙烯酸乙酯(350g,71%)。TLC溶剂系统:己烷中的30%乙酸乙酯。产物的Rf:0.5。MS(ESI,阳离子)m/z;516.2(M+1)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.73–7.61(m,3H),7.34–7.15(m,6H),7.02(d,J=11.4Hz,1H),6.60(d,J=21.2Hz,1H),6.33(d,J=14.1Hz,1H),4.26(s,2H),4.16-4.09(m,2H),3.81(s,3H),1.22(t,J=7.2Hz,3H)。注意:未观察到NH质子。
步骤6:6-(苄硫基)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮
向(E)-3-(5-(苄硫基)-2-((4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)氨基)苯基)丙烯酸乙酯(250.0g,484.0mmol,1.0当量)于甲醇(2.5L)中的溶液添加三(正丁基)膦(于乙酸乙酯中的50%溶液,48.9mL,96.8mmol,0.2当量,Spectrochem),并且将反应混合物在70℃下加热5h。使反应混合物冷却至室温,减压浓缩以获得粗制材料,将所述粗制材料通过与己烷(1.0mL)中的5%乙酸乙酯一起搅拌来纯化并且过滤以获得呈灰白色固体的6-(苄硫基)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮(201.0g,88%)。TLC溶剂系统:己烷中的30%乙酸乙酯。产物的Rf:0.3。MS(ESI,阳离子)m/z;470.0(M+1)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.92(d,J=9.1Hz,1H),7.79(d,J=1.7Hz,1H),7.65(d,J=6.1Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.40–7.22(m,6H),6.68(d,J=9.6Hz,1H),6.56(d,J=8.8Hz,1H),4.24(s,2H),3.69(s,3H)。
步骤7和8:1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酸全氟苯酯
向6-(苄硫基)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮(250.0g,531.5mmol,1.0当量)于乙腈(2.5L)中的溶液添加乙酸(200mL)和水(130mL)。将所得的混合物冷却至0℃并且在20min内分批添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(188.5g,956.7mmol,1.8当量,Aldrich),保持内部温度低于5℃。将所得的悬浮液在0℃-5℃下在氮气下搅拌45min。然后在5min内添加五氟苯酚(127.2g,690.95mmol,1.3当量,Apollo)于乙腈(200mL)中的溶液,接着在20min内添加NEt3(307.7mL,2.12mol,4.0当量),保持内部温度低于5℃。将混合物在0℃-5℃下继续搅拌30min。添加水(4.0L)并且用乙酸乙酯(2x2.0L)萃取。将有机层用盐水(1.0L)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩以获得粗制物,将所述粗制物通过与异丙醇:己烷(1:1,1.0L)一起搅拌来纯化并且过滤以获得呈白色固体的外消旋1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酸全氟苯酯(190g,60%)。TLC溶剂系统:石油醚中的30%乙酸乙酯,产物的Rf:0.4。MS(ESI,阳离子)m/z;594.2(M+1)。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ8.60(d,J=2.0Hz,1H),8.26(d,J=9.8Hz,1H),7.95(dd,J=2.2,9.1Hz,1H),7.70(t,J=8.6Hz,2H),6.95-6.88(m,2H),3.72(s,3H)。
中间体B1:(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺
步骤1:(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酸全氟苯酯
通过手性OJ柱(40%MeOH/60%CO2)分离外消旋1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酸全氟苯酯(参见以上中间体A1,76.90g),以得到呈浅黄色絮状固体的(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酸全氟苯酯和(M)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酸全氟苯酯。峰1的数据:m/z(ESI)594.0(M+H)+。峰2的数据:m/z(ESI)594.0(M+H)+。
步骤2:(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺
将250-mL圆底烧瓶中的(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酸全氟苯酯(6.00g,10.10mmol)和3-氨基异噁唑(0.821ml,11.11mmol)的THF(200mL)溶液冷却至0℃,并且逐滴添加在THF(21.20ml,21.20mmol)中的双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂1.0M溶液。在0℃下搅拌黄色溶液15min之后,将其在0℃下用1NHCl淬灭并且用EtOAc萃取三次。将有机萃取物合并,经MgSO4干燥,过滤,并且浓缩至淡褐色残余物。添加Et2O,并且对浆液进行研磨并进行超声处理。过滤得到灰白色固体,将所述灰白色固体用Et2O洗涤两次并且进行真空干燥以得到3.88g呈灰白色固体的产物。将滤液进行真空浓缩并且通过柱色谱法(12g硅胶,35%至100%EtOAc/hept梯度)纯化,以得到另外1.36g呈浅黄色絮状固体的产物。得到总计5.24g的(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺。m/z(ESI)494.1(M+H)+。
中间体C1:(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-N-(4-甲氧苄基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺
将250-mL圆底烧瓶充入(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酸全氟苯酯(参见以上中间体B1的步骤1,11.34g,19.08mmol)和N-(4-甲氧苄基)异噁唑-3-胺(4.09g,20.04mmol),然后用氮气吹扫。引入四氢呋喃(191mL),并且将所得的棕色溶液冷却至0℃。在10min内通过注射器将双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂于THF(1.0M,21.0mL,21.0mmol)中的溶液逐滴添加到搅拌反应混合物。在15min之后,引入1.0N HCl(100mL)并且使所得的反应混合物升温至RT。将混合物用和EtOAc(100mL)稀释并将各层分离,并且将水层用EtOAc(2×100mL)进一步萃取。然后将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并且减压浓缩。然后将残余物通过快速柱色谱法(100-g Biotage柱,洗脱剂:梯度,庚烷中的0%至100%EtOAc,其中10%CH2Cl2作为添加剂)纯化,以得到呈白色无水固体的(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺(9.54g,15.53mmol,81%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=8.82(d,J=2.0Hz,1H),8.38(d,J=2.3Hz,1H),8.17(d,J=9.4Hz,1H),7.76(t,J=5.1Hz,1H),7.68(d,J=6.1Hz,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.26(d,J=7.9Hz,2H),6.91-6.78(m,4H),6.74(d,J=2.0Hz,1H),4.92(s,2H),3.73-3.69(m,6H),3.32(s,1H)。m/z(ESI)615.1(M+H)+。
中间体D1:(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺
步骤1:(E)-3-(5-(苄硫基)-2-((4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)氨基)苯基)丙烯酸乙酯
向(E)-3-(2-氨基-5-(苄硫基)苯基)丙烯酸乙酯(175g,555.0mmol,1.0当量)和1-溴-2-氯-4-碘-5-甲氧基苯(231.3g,666.2mmol,1.1当量)于甲苯(1.5L)中的溶液添加碳酸铯(357.5g,1100mmol,2.0当量)并且将混合物用氮气脱气20min。将Pd2(dba)3(12.5g,13.0mmol,0.025当量)和xantphos(15.8g,27.2mmol,0.05当量)添加到反应混合物并且将混合物在110℃下加热5h。使反应混合物冷却至室温,用二氯甲烷(1.0L)稀释并且通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩以获得粗制材料,将所述粗制材料通过与在己烷(1.5L)中的5%乙酸乙酯一起搅拌30min来纯化并且过滤以获得呈黄色固体的(E)-3-(5-(苄硫基)-2-((4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)氨基)苯基)丙烯酸乙酯(290g,85%)。m/z(ESI)532.2(M+H)+。
步骤2:6-(苄硫基)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮
向(E)-3-(5-(苄硫基)-2-((4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)氨基)苯基)丙烯酸乙酯(300.0g,5630.0mmol,1.0当量)于甲醇(3.0L)中的溶液添加三(正丁基)膦(于乙酸乙酯中的50%溶液,56.2mL,1126mmol,0.2当量),并且将反应混合物在70℃下加热5h。使反应混合物冷却至室温,减压浓缩以获得粗制材料,将所述粗制材料通过与己烷(1.0mL)中的5%乙酸乙酯一起搅拌来纯化并且过滤以获得呈灰白色固体的6-(苄硫基)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮(210.0g,76.6%)。m/z(ESI)486.0(M+H)+。
步骤3:1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酸全氟苯酯
向6-(苄硫基)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮(400.0g,824.9mmol,1.0当量)于乙腈(2.5L)和THF(2.5L)中的溶液添加乙酸(1.0L)和水(700mL)。将所得的混合物冷却至0℃并且在30min内分批添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(292g,1484.8mmol,1.8当量),保持内部温度低于5℃。将所得的悬浮液在0℃下在氮气下搅拌45min。然后在5min内添加五氟苯酚(197.4g,1072.3mmol,1.3当量)于乙腈(500mL)中的溶液,接着在30min内添加三乙胺(477mL,3299mol,4.0当量),保持内部温度低于5℃。将混合物在0℃下继续搅拌50min。添加水(4.0L)并且用乙酸乙酯(3x 2.0L)萃取。将有机层用盐水(2.0L)洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩以获得粗制物,将所述粗制物通过与异丙醇:己烷(1:1,2.0L)一起搅拌来纯化并且过滤以获得呈白色固体的1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酸全氟苯酯(360g,72%)。m/z(ESI)610.6(M+H)+。
步骤4:(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酸全氟苯酯和(M)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酸全氟苯酯
通过手性SFC色谱法((S,S)Whelk-O,45%异丙醇)纯化1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酸酯(156G,255MMOL),以得到呈白色固体的(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酸全氟苯酯(72.66G,93%产率)和(M)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酸全氟苯酯(76.13g,98%产率)。m/z(ESI)610.6(M+H)+。
步骤5:(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺
向100mL RB烧瓶添加(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酸全氟苯酯(2.56g,4.19mmol)。将烧瓶置于氮气下,然后添加THF(41.9ml)和异噁唑-3-胺(0.423g,5.03mmol)。将混合物冷却至0℃,持续10min,然后在5min内逐滴添加在THF(8.80ml,8.80mmol)中的LHMDS 1.0M。将反应物搅拌两小时。在仍然较冷时,添加1N HCl(50mL)和EtOAc(50mL)。分离各层,并且将有机层用1N HCl再次洗涤。合并水层并且用EtOAc(2x50mL)萃取。将所有合并的有机物用硫酸钠干燥,过滤并且浓缩。将所述材料通过在硅胶(40%-100%EtOAc/庚烷)上的色谱法纯化,以得到呈灰白色固体的(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺(2.03g,3.97mmol,95%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.66(br.s.,1H),8.69(d,J=1.47Hz,1H),8.35(d,J=2.15Hz,1H),8.22(d,J=9.59Hz,1H),7.83(dd,J=8.95,2.20Hz,1H),7.77(s,1H)7.70-7.74(m,1H),6.85(d,J=8.90Hz,1H),6.79(d,J=9.59Hz,1H),6.42(d,J=1.76Hz,1H),3.72(s,3H)。m/z(ESI)511.0(M+H)+。
中间体E1:(M)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺
根据中间体D1的方法制备标题化合物,不同的是使用(M)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酸全氟苯酯而非(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酸全氟苯酯以得到呈灰白色固体的(M)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.66(br.s.,1H),8.69(d,J=1.47Hz,1H),8.35(d,J=2.15Hz,1H),8.22(d,J=9.59Hz,1H),7.83(dd,J=8.95,2.20Hz,1H),7.77(s,1H)7.70-7.74(m,1H),6.85(d,J=8.90Hz,1H),6.79(d,J=9.59Hz,1H),6.42(d,J=1.76Hz,1H),3.72(s,3H)。m/z(ESI)511.0(M+H)+。
实施例
实施例1:(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺
将小瓶充入活性锌(Rieke锌)(4.38ml,3.35mmol)并且冷却至0℃。缓慢逐滴添加1,1,1-三氟-3-碘丙烷(0.268ml,2.233mmol)并且将反应物缓慢升温至室温并且搅拌一小时。添加乙酸钯(II)(2.73mg,0.012mmol)、2'-(二环己基膦基)-N2,N2,N6,N6-四甲基-[1,1'-联苯基]-2,6-二胺(CPhos)(10.60mg,0.024mmol)和1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺(参见以上中间体B1,0.100g,0.202mmol),并且将反应物在50℃下搅拌两小时。将反应物用乙酸乙酯稀释并且用1NHCl溶液洗涤两次。将有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并且浓缩。将所述材料通过柱色谱法(RediSep Gold40g,梯度洗脱0%-100%EtOAc:庚烷)纯化,以得到呈白色固体的(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺(0.067g,0.131mmol,64.8%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=2.64-2.78(m,2H)2.87-3.03(m,2H)3.66(s,3H)6.44(d,J=1.81Hz,1H)6.77(dd,J=15.32,9.30Hz,2H)7.30-7.41(m,2H)7.84(dd,J=8.97,2.23Hz,1H)8.21(d,J=9.69Hz,1H)8.36(d,J=2.18Hz,1H)8.73(d,J=1.76Hz,1H)11.65(s,1H)。m/z(ESI)512.2(M+H)+。
实施例2:(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺
根据实施例1的方法制备标题化合物,不同的是使用(P)-1-(4-溴-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺(参见以上中间体D1)而非中间体B1,以得到呈白色固体的(P)-1-(5-氯-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺(0.025g,0.047mmol,24.19%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=2.62-2.78(m,2H)2.97-3.09(m,2H)3.69(s,3H)6.44(d,J=1.71Hz,1H)6.77(dd,J=14.25,9.33Hz,2H)7.43(s,1H)7.55(s,1H)7.84(dd,J=8.97,2.12Hz,1H)8.21(d,J=9.69Hz,1H)8.36(d,J=2.02Hz,1H)8.73(d,J=1.71Hz,1H)11.66(s,1H)。m/z(ESI)528.0(M+H)+。
实施例3:(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺
步骤1:(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酸全氟苯酯
将小瓶充入活性锌(Rieke锌)(6.61ml,5.05mmol)并且冷却至0℃。缓慢逐滴添加3-溴-1,1,1-三氟丙烷(0.358ml,3.37mmol)。将反应物升温至室温并且搅拌一小时。添加(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酸全氟苯酯(参见以上中间体中间体B1的步骤1,0.500g,0.841mmol)和双(三-叔丁基膦)钯(0)(0.043g,0.084mmol),并且将反应物在50℃下搅拌一小时。将反应通过垫过滤,将所述垫用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水洗涤。用乙酸乙酯萃取水层,并且将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并且浓缩。将所述材料通过柱色谱法(RediSepGold40g,梯度洗脱0%-50%EtOAc:庚烷)纯化,以得到呈白色固体的(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酸全氟苯酯(0.104,0.170mmol,20.22%产率)。m/z(ESI)612.0(M+H)+。
步骤2:(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺
将圆底烧瓶充入哒嗪-3-胺(10.11mg,0.106mmol)和DMSO(0.204ml)以得到溶液。添加(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酸全氟苯酯(0.050g,0.082mmol)和THF(0.613ml)。将烧瓶在冰浴中冷却5分钟,然后逐滴添加LHMDS(1M,在THF中)(0.188ml,0.188mmol)。将反应物搅拌15分钟。将反应物用乙酸乙酯稀释并且用1NHCl溶液洗涤两次。将有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并且浓缩。将所述材料通过柱色谱法(RediSep Gold40g,梯度洗脱10%-75%[3:1EtOAc/EtOH]:庚烷)纯化,以得到呈白色固体的(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-2-氧代-N-(哒嗪-3-基)-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺(0.036g,0.069mmol,84%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=2.62-2.79(m,2H)2.89-3.04(m,2H)3.66(s,3H)6.67(d,J=8.86Hz,1H)6.76(d,J=9.59Hz,1H)7.30-7.40(m,2H)7.68(dd,J=9.43,3.73Hz,1H)7.84(d,J=7.98Hz,1H)7.93(d,J=9.23Hz,1H)8.18(d,J=9.64Hz,1H)8.25-8.38(m,2H)14.49(br.s.,1H)。m/z(ESI)523.0(M+H)+。
实施例4:(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺
步骤1:(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)溴化锌(II)(0.033M)
将配备有磁性搅拌棒和橡胶隔膜的烘箱干燥的圆底烧瓶充入氯化锂(0.888g,20.94mmol)。将所述容器在高真空下用热风枪加热10min并且在冷却至室温之后用氮气回填。添加锌(1.369g,20.94mmol)。将所述容器再次在高真空下用热风枪加热10min并且在冷却至室温之后用氮气回填。通过注射器添加THF(13.96ml)和1,2-二溴乙烷(0.045ml,0.524mmol),并且将反应混合物在60℃下加热,直至鼓泡发生为止。在冷却至室温之后,通过注射器添加TMS-Cl(0.040ml,0.314mmol)和在THF(0.2mL)中的碘(0.027g,0.105mmol)溶液。将反应混合物在60℃下加热20min,并且然后冷却至室温。添加3-溴-1,1,1-三氟-2-甲基丙烷(1.361ml,10.47mmol)并且将反应物在50℃下搅拌48h。使反应混合物在室温下静置1小时,并且将溶液吸取在注射器中并且转移到具有聚四氟乙烯隔膜的烘箱干燥的螺旋顶部小瓶中。通过逐滴添加将溶液滴定到碘(0.0067g,0.026mmol)在氯化锂中的0℃溶液,于无水四氢呋喃(1.0ml,0.500mmol)中0.5M,直至橙色消失为止。使用0.8mL溶液,对应于0.033M的浓度。
步骤2:(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺
将小瓶充入乙酸钯(ii)(3.27mg,0.015mmol)、2'-(二环己基膦基)-N2,N2,N6,N6-四甲基-[1,1'-联苯基]-2,6-二胺(CPhos)(0.013g,0.029mmol)和(P)-1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺(参见以上中间体B1,0.120g,0.243mmol)。添加(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)溴化锌(II)(0.033M在THF中)(18.39ml,0.607mmol),并且将反应物在50℃下搅拌一小时。将反应物用乙酸乙酯稀释并且用1N HCl水溶液洗涤。将有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并且浓缩。将所述材料通过柱色谱法(RediSep Gold40g,梯度洗脱0%-50%[3:1EtOAc/EtOH]:庚烷)纯化,以得到呈淡黄色固体的(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺(0.103g,0.196mmol,81%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=1.09(dd,J=6.79,2.54Hz,3H)2.69-2.77(m,1H)2.85(br.s.,1H)3.08(dd,J=12.96,3.84Hz,1H)3.66(s,3H)6.44(d,J=1.76Hz,1H)6.74-6.81(m,2H)7.29-7.41(m,2H)7.84(dd,J=9.17,2.23Hz,1H)8.21(d,J=9.64Hz,1H)8.36(d,J=2.18Hz,1H)8.72(d,J=1.76Hz,1H)11.65(s,1H)。m/z(ESI)526.0(M+H)+。
实施例5:(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺
根据实施例1的方法制备标题化合物,不同的是使用1,1,1-三氟-4-碘丁烷而非1,1,1-三氟-3-碘丙烷,以得到(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺(43.4mg,0.083mmol,100%产率),作为褐色固体获得。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.65(s,1H),8.71(d,J=1.66Hz,1H),8.35(d,J=2.18Hz,1H),8.20(d,J=9.64Hz,1H),7.83(dd,J=9.02,2.18Hz,1H),7.31(d,J=9.74Hz,1H),7.25(d,J=6.84Hz,1H),6.76-6.80(m,2H),6.43(s,1H),2.80(t,J=7.88Hz,2H),2.32-2.45(m,2H),1.84-1.92(m,2H)。m/z(ESI)526.0(M+H)+。
实施例6A和6B:分别的外消旋-和(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺。
步骤1:1-(5-氟-2-甲氧基-4-乙烯基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-N-(4-甲氧苄基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺
将小瓶充入1-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-N-(4-甲氧苄基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺(参见以上中间体C1,0.750g,1.221mmol)、Pd2(dba)3(0.112g,0.122mmol)、二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-2-基)膦(SPhos)(0.100g,0.244mmol)以及碳酸钾(0.843g,6.10mmol)。添加DMSO(6.10ml)和乙烯基硼酸二丁酯(0.812ml,3.66mmol)。将反应物加热至100℃并搅拌两小时。将反应物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。用乙酸乙酯萃取水层,并且将合并的有机层用硫酸钠干燥,过滤并且浓缩。将所述材料通过柱色谱法(RediSep Gold40g,梯度洗脱0%-100%EtOAc:庚烷)纯化,以得到呈淡黄色固体的1-(5-氟-2-甲氧基-4-乙烯基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-N-(4-甲氧苄基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺(0.652g,1.161mmol,95%产率)。m/z(ESI)562.0(M+H)+。
步骤2:1-(5-氟-4-甲酰基-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺
将1-(5-氟-2-甲氧基-4-乙烯基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺(0.652g,1.161mmol)溶解在乙腈(9.95ml)和水(1.659ml)中。添加二水合氯化钌(III)(0.05M水溶液)(1.161ml,0.058mmol),接着分批添加高碘酸钠(0.129ml,2.322mmol)。将反应物在室温下搅拌一小时。将反应物用水性硫代硫酸钠猝灭并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并且浓缩。将所述材料通过柱色谱法(RediSep Gold40g,梯度洗脱0%-100%EtOAc:庚烷)纯化,以得到呈白色油状固体的1-(5-氟-4-甲酰基-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺(0.251g,0.445mmol,38.4%产率)。m/z(ESI)564.0(M+H)+。
步骤3:1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)-N-(异噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺
将圆底烧瓶充入1-(5-氟-4-甲酰基-2-甲氧基苯基)-N-(异噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺(0.100g,0.177mmol)和THF(0.887ml)。连续添加(三氟甲基)三甲基硅烷(0.045ml,0.302mmol)和TBAF(1.0M在THF中)(0.018ml,0.018mmol),并且将反应物在室温下搅拌三小时。添加1N HCl(1.242ml,1.242mmol),并且将反应物搅拌一小时。将反应物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。用乙酸乙酯萃取水层,并且将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并且浓缩。将所述材料通过柱色谱法(Biotage SNAP 25g柱,梯度洗脱0%-75%EtOAc:庚烷)纯化,以得到呈白色固体的1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)-N-(异噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺(0.098g,0.155mmol,87%产率)。m/z(ESI)634.0(M+H)+。
步骤4:O-O-(2,2,2-三氟-1-(2-氟-4-(6-(N-(异噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)-5-甲氧基苯基)乙基)硫代碳酸苯酯
将1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)苯基)-N-(异噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺(0.098g,0.155mmol)溶解在甲苯(2.210ml)中。添加4A分子筛(0.100g,0.155mmol)和DMAP(0.038g,0.309mmol),并且剧烈搅拌混合物。缓慢添加硫代氯甲酸苯酯(0.043ml,0.309mmol),从而产生浓稠浆液。将反应物在60℃下搅拌两小时。将反应物通过过滤,将所述用DCM洗涤。将滤液浓缩并且通过柱色谱法(RediSep Gold12g,梯度洗脱0%-100%EtOAc:庚烷)纯化,以得到呈白色固体的O-O-(2,2,2-三氟-1-(2-氟-4-(6-(N-(异噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)氨磺酰基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)-5-甲氧基苯基)乙基)硫代碳酸苯酯(0.106g,0.138mmol,89%产率)。m/z(ESI)770.0(M+H)+。
步骤5:1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-(异噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺
将O-O-(2,2,2-三氟-1-(2-氟-4-(6-(N-(异噁唑-3-基)-N-(4-甲氧苯甲基)氨磺酰基)-2-氧代喹啉-1(2H)-基)-5-甲氧基苯基)乙基)硫代碳酸苯酯(0.106g,0.138mmol)溶解在甲苯(2.75ml)中并且冷却至-78℃。添加三正丁基氢化锡(0.182ml,0.689mmol)和在己烷(0.138ml,0.138mmol)中的三乙基硼烷1.0m溶液,然后将充满空气的注射器鼓泡通过溶液,从而产生亮粉色溶液。将反应物在-78℃下搅拌30分钟。将反应物用水猝灭并且用乙酸乙酯萃取。用乙酸乙酯萃取水层,并且将合并的有机层用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,过滤并且浓缩。将所述材料通过柱色谱法(RediSep Gold 12g,梯度洗脱0%-100%EtOAc:庚烷)纯化,以得到呈白色固体的1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-(异噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺(0.076g,0.123mmol,89%产率)。m/z(ESI)618.0(M+H)+。
步骤6:1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺(实施例6a)
将1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-(异噁唑-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺(0.076g,0.123mmol)溶解在TFA(1.0ml,12.98mmol)中并且加热至50℃,持续两小时。将反应物浓缩并且通过柱色谱法(RediSepGold40g,梯度洗脱0%-75%[3:1EtOAc/EtOH]:庚烷)纯化,以得到呈灰白色固体的1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺(0.061g,0.123mmol,100%产率)。m/z(ESI)498.0(M+H)+。
步骤7:(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺(实施例6B)
将外消旋1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺(0.061g,0.123mmol)通过手性SFC(Regis Whelk-O s,s,25%甲醇)纯化,以得到呈灰白色固体的(P)-1-(5-氟-2-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)-N-(异噁唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-磺酰胺(0.027g,0.054mmol,44.1%产率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 3.66(s,3H)3.82(d,J=11.42Hz,2H)6.35(br.s.,1H)6.71(d,J=8.50Hz,1H)6.77(d,J=9.28Hz,1H)7.41(d,J=5.84Hz,1H)7.46(d,J=9.28Hz,1H)7.82(d,J=8.69Hz,1H)8.19(d,J=9.60Hz,1H)8.30(br.s.,1H)8.59(br.s.,1H)。m/z(ESI)498.0(M+H)+。
以下化合物可从与用于制备以上例示的化合物的方法类似的适当起始材料制备。
生物学实施例
以下测定用于测试本发明的示例性化合物。根据以下所述的程序测试的那些实施例的数据呈现在以下表1中。
Nav1.7或Nav1.5IWQ体内测定
将用Nav 1.7或Nav 1.5稳定转染的HEK 293细胞根据制造商的说明书用Quattro自动电生理系统(MolecularDevices,LLC,Sunnyvale,CA)以群体膜片钳模式进行记录。响应于连续诱导更大失活的一系列去极化测量钠通道电流。
将细胞从-15mV的保持电压保持在-110mV下三秒(Nav 1.7)或半秒(Nav 1.5),然后在5Hz的频率下经过150msec持续时间的一系列26个脉冲至-20mV。然后将细胞在未夹紧状态下静置3至8分钟的时间段,同时添加单一浓度的测试化合物。然后再夹紧细胞并且经过相同的电压方案。从通过到-20mV的第26个脉冲激发的峰电流减去到-20mV的第26个脉冲结束时的电流来校正漏电流。一式两份针对每个浓度计算阻断百分比,并且将IC50曲线作为浓度的函数拟合到阻断百分比。
Nav 1.7体外PX测定
将用人类Nav1.7稳定转染的HEK 293细胞用PatchXpress自动电生理系统(Molecular Devices,LLC,Sunnyvale,CA)以全细胞电压钳模式进行记录。测量对于钠通道的部分失活状态的化合物影响。将细胞夹紧至产生20%至50%失活的保持电势。为了引发钠电流,通过脉冲至-10mV20msec来活化通道。该电压方案在整个实验中以0.1Hz的速率重复。将单一浓度的测试化合物施加到细胞,持续3分钟的持续时间。在化合物添加时间段结束时测量峰钠电流,以确定抑制百分比。每个浓度测试三至五个细胞,并且将IC50曲线作为浓度的函数拟合到抑制百分比。代表本发明的化合物的数据呈现在本文的表中。
Nav 1.5体外PX测定
将用Nav 1.5稳定转染的293细胞根据制造商的说明书用PatchXpress自动电生理系统(Molecular Devices,LLC,Sunnyvale,CA)以全细胞电压钳模式进行记录。将细胞保持在-50mV的保持电势下以失活钠通道。为了引发钠电流,将电压改变至-120mV以使通道的一部分恢复,接着在0.1Hz下递送20msec持续时间的测试脉冲。将单一浓度的测试化合物施加到细胞,持续5分钟的持续时间。在化合物添加时间段结束时测量峰钠电流,以确定抑制百分比。每个浓度测试最少两个细胞。将IC50曲线作为浓度的函数拟合到抑制百分比。代表本发明的化合物的数据呈现在本文的表中。
本发明的化合物还可在以下体内测定中进行测试。
持续性疼痛的大鼠福尔马林模型
在测试当天,可从Harlan(Indianapolis,IN)获得在测试开始时称重在260-300g之间的动物(首次接触实验,雄性Sprague Dawley大鼠)。在0600时光照打开的情况下,可将所有动物在12/12h光照/黑暗循环下进行圈养。可将啮齿动物两只一笼圈养在具有玉米芯衬垫的实底笼上,并且可随意获取食物和水。在测试开始之前,应允许动物适应饲养所至少五天,并且应在给药之前至少30分钟将其带到测试室中。将动物在所需的预处理时间(通常在测试开始之前两小时)通过口服管饲或腹膜内注射使用适当的测试化合物进行预处理,并且然后返回到其居住笼。在给药之后并且在测试开始之前至少30分钟,可使动物适应个体测试室。在测试时间,可将每只动物轻轻地包裹在毛巾中,并使左后爪暴露。可将福尔马林(2.5%)在磷酸盐缓冲盐水中的稀释溶液用30g针以50μL的体积皮下注射到左后爪的背面中。在注射之后,可立即将小金属带用一滴LOCTITE(粘合剂)附贴到左后爪的足底侧。然后可将动物放置到测试室中,并且可在福尔马林注射之后10分钟至40分钟之间记录退缩的数量。退缩定义为不与步行相关联的注射后爪的快速且自发的移动。退缩可在圣地亚哥加利福尼亚大学麻醉学系(University of California,San Diego Department ofAnesthesiology)建立的自动痛感分析仪(Automated Nociception Analyzer)的帮助下进行定量。个体数据可表达为用以下式计算的%最大潜在效应(%MPE):(-(个体评分-媒介物平均评分)/媒介物平均评分))*100=%MPE
可与媒介物组相比针对显著主要效应通过方差分析(ANOVA)、连同使用Bonferroni的事后分析来进行统计分析。数据可表达为每个组的平均%MPE+/-标准误差。
大鼠开场测定
在测试当天,可从Harlan(Indianapolis,IN)获得在测试开始时称重在260-300g之间的动物(首次接触实验,雄性Sprague Dawley大鼠)。在0600时光照打开的情况下,可将所有动物在12/12h光照/黑暗循环下进行圈养。可将啮齿动物两只一笼圈养在具有玉米芯衬垫的实底笼上,并且可随意获取食物和水。在测试开始之前,应允许动物适应饲养所至少五天,并且应在给药之前至少30分钟将其带到测试室中。在与测试室分开的室中,可将动物在所需的预处理时间(通常在测试开始之前两小时)通过口服管饲或腹膜内注射使用适当的测试化合物进行预处理,并且然后在预处理结束之后可返回到其居住笼。在测试时间,可将动物转移到其居住笼中的开场测试室。可将每只动物放置在单独的测试室中并且打开运动追踪系统。应关闭测试室中的室内光照,并且可允许动物探索新型开场30分钟。可使用加利福尼亚州圣地亚哥的San Diego Instruments公司(San Diego Instruments,SanDiego,CA)制造的自动运动追踪器在红外光束的帮助下捕捉动物探索来检测动物移动。这些行为包括基本移动和竖直站立,这可用作该测定的主要终点。在测试结束时,可打开室内光照并且应将动物从测试设备去除。数据可使用以下等式表达为相对于媒介物对照的百分比变化。
(1-(测试平均值/媒介物平均值))*100=变化%。
统计分析可通过方差分析(ANOVA)、连同使用Dunnett的事后分析来进行以跟踪显著主要效应。
持续性疼痛的小鼠福尔马林模型
从Harlan(Indianapolis,IN)获得在测试开始时称重在22-30g之间的小鼠(首次接触实验,雄性C57Bl/6)。在0630时光照打开的情况下,将所有动物在12/12h光照/黑暗循环下进行圈养。将啮齿动物单独圈养在具有玉米芯衬垫的实底笼上,并且随意获取食物和水。在测试开始之前,允许动物适应饲养所至少五天,并且在给药之前至少30分钟将其带到测试室中。将动物在所需的预处理时间(通常在测试开始之前两小时)通过口服管饲或腹膜内注射使用适当的测试化合物进行预处理,并且然后返回到其居住笼。在给药之后并且在测试开始之前至少5分钟,使动物适应个体测试室。在测试时间,将每只动物轻轻地包裹在布手套中,并使左后爪暴露。将福尔马林(2%)在磷酸盐缓冲盐水中的稀释溶液用30g针以20μL的体积皮下注射到左后爪的背面中。然后将动物放置到观察室中,并且在福尔马林注射之后记录行为60分钟。疼痛类行为定义为不与步行相关联的注射后爪的舔舐和/或无承重。
可与媒介物组相比针对任何显著主要效应通过方差分析(ANOVA)、连同使用Dunnett事后测试的事后分析来进行统计分析。数据表达为每个组的平均值+/-标准误差。
小鼠开场测定
从Harlan(Indianapolis,IN)获得在测试开始时称重在22-30g之间的小鼠(首次接触实验,雄性C57Bl/6)。在0630时光照打开的情况下,将所有动物在12/12h光照/黑暗循环下进行圈养。将啮齿动物单独圈养在具有玉米芯衬垫的实底笼上,并且随意获取食物和水。在测试开始之前,允许动物适应饲养所至少五天,并且在给药之前至少30分钟将其带到测试室中。在与测试室分开的室中,将动物在所需的预处理时间(通常在测试开始之前两小时)通过口服管饲或腹膜内注射使用适当的测试化合物进行预处理,并且然后在预处理结束之后返回到其居住笼。在测试时间,将动物转移到其居住笼中的开场测试室。将每只动物放置在单独的测试室中并且打开运动追踪系统。将测试室中的室内光照关闭,并且允许动物探索新型开场30分钟。使用Kinder Scientific,Poway,CA制造的自动运动追踪器在红外光束的帮助下捕捉动物探索来检测动物移动。这些行为包括基本移动和竖直站立,这用作该测定的主要终点。在测试结束时,打开室内光照并且将动物从测试设备去除。
可与媒介物组相比针对任何显著主要效应通过方差分析(ANOVA)、连同使用Dunnett事后测试的事后分析来进行统计分析。数据表达为每个组的平均值+/-标准误差。数据使用以下等式还表达为相对于媒介物对照的百分比变化:
(1-(测试平均值/媒介物平均值))*100=变化%。
CFA-热测定
可从Harlan(Indianapolis,IN)获得在测试开始时称重在260-300g之间的动物(首次接触实验,雄性Sprague Dawley大鼠)。在0600时光照打开的情况下,可将所有动物在12/12h光照/黑暗循环下进行圈养。可将啮齿动物两只一笼圈养在具有玉米芯衬垫的实底笼上,随意获取食物和水。在测试开始之前,可允许动物适应饲养所至少五天,并且可在给药之前至少30分钟将其带到测试室中。完全弗氏佐剂(Complete Freund’s Adjuvant,CFA)-热测定可使用由适应日、基线日和测试日组成的连续三天测试时间表。在第1天,可将动物带到测试室中,进行标记并且放置在其测试设备上的个体测试盒中。可允许动物在没有实际测试的情况下探索该环境至少一小时。在适应之后,可将动物放置回其居住笼中并且返回饲养所。在第2天,可将动物带回到测试室中并且放置在测试设备上并使其镇定(通常30-45分钟)。然后应使用以下程序取基础热阈值:一旦镇定,就将Ugo Basile足底装置放置在动物左后爪下;按压开始按钮,从而打开平稳增加的热源和计时器;当动物达到其热阈值时,它将使其后爪退缩,停止计时器和热刺激。可针对每只动物记录该退缩延迟三次,试验之间至少5分钟,并且平均评分可用作动物的基线阈值。在测试之后,可使用25μg/50μl的完全弗氏佐剂足底内注射到动物的左后爪中。然后将动物返回到其居住笼并且返回到饲养所。在测试当天,可再次将动物放置在热测试设备上,并且使用以上概括的程序获得其CFA后基线。可将动物在所需的预处理时间(通常在测试开始之前两小时)通过口服管饲或腹膜内注射使用适当的测试化合物进行预处理,并且然后可返回到其居住笼。在测试之前三十分钟,可将动物再次放置在设备上。一旦预处理时间结束,就可再次使用以上程序测试动物。数据可使用以下式表达为最大潜在效应百分比:
((药物后平均值–药物前平均值)/(基线平均值-药物前平均值))*100=%MPE
可与媒介物组相比针对显著主要效应通过方差分析(ANOVA)、连同使用Bonferroni的事后分析来进行统计分析。数据可表达为每个组的平均%MPE+/-标准误差。
脊神经结扎(Chung)
可从Harlan(Indianapolis,IN)获得在第一次测试开始时称重在150-200g之间的动物(首次接触实验,雄性Sprague Dawley大鼠)。在0600时光照打开的情况下,可将所有动物在12/12h光照/黑暗循环下进行圈养。可将啮齿动物两只一笼圈养在具有玉米芯衬垫的实底笼上,随意获取食物和水。可在测试开始之前,可允许动物适应饲养所至少五天。然后可基于由Kim和Chung(1992)描述的方法进行手术。简而言之,可将动物置于异氟醚麻醉下并且放置在无菌手术区域中。切除腰椎的区域并且使在L4-L5处的脊神经暴露。鉴定L5脊神经并且用5-0缝合线紧密结扎。可用可吸收缝合线使肌肉闭合并且用伤口夹具使皮肤闭合。可将动物返回到饲养所7-14天并且每天进行监测。在测试当天,可将动物带到测试室中并且放置在个体测试室中的金属网底板上。可允许动物对所述室进行适应,直至它们镇定为止。然后施加具有校准的弯曲力的一系列Semmes-Weinstein单丝(von Frey发丝)来根据由Chaplan等人(1994)列出的方法确定痛敏基线。简而言之,以增加力(如果对于先前刺激没有反应的话)或降低力(如果对于先前刺激有反应的话)施加单丝,直至达到基线为止。然后将动物在所需的预处理时间(通常在测试开始之前两小时)通过口服管饲或腹膜内注射使用适当的测试化合物进行预处理,并且然后返回到其居住笼。在测试之前三十分钟,将动物再次放置在设备上。在预处理时间结束之后,重复以上程序以确定药物功效。数据可表达为平均克力以引发伤害性疼痛。可与媒介物组相比针对显著主要效应通过方差分析(ANOVA)、连同使用Bonferroni的事后分析来进行统计分析。
表1提供在本申请及其优先权文件中例示的作为本发明的代表性化合物的化合物的数据,如下:化合物名称(如由ACD软件,12版本所命名的;而本文中呈现的书面实施例中的化合物名称使用ChemDrawUltra 12版命名);以及生物数据,在可获得的情况下包括体外Nav 1.7PX数据(以uM计的IC50)、Nav 1.7IWQ数据(以uM计的IC50)、HLM体外数据(μL/(min·mg))和在2uM下的人类PXRPOC S(%)。Ex.#是指实例号。本发明的化合物显示针对hNav1.7的有利活性以及HLM和人类PXR数据。
表1:生物数据
出于清楚和理解的目的,已通过说明和实施例详细地描述了前述发明。本领域技术人员应理解,变化和修改可在所附权利要求书的范围内实施。因此,应理解以上描述旨在为说明性的并非限制性的。因此,本发明的范围不应参考以上描述来确定,而替代地应参考以下所附权利要求书连同权利要求书所赋予权利的等效物的全部范围来确定。
本文引用的所有专利、专利申请和公布以每个各个专利、专利申请或公布如此单独地表示的程度特此以引用的方式整体并入。
Claims (16)
1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐,
其中:
R1是(a)C1-8烷基,其中所述C1-8烷基被选自羟基、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC(=O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基的0、1、2或3个基团取代;或
(b)C1-8卤代烷基;
R2是H、卤代基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基;
R3是C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O-C1-6烷基或–CN;
R4是5至6元杂芳基;
R6和R7中的每一个是氢;并且
R5a;R5b;R5c;R5d;以及R5e中的每一个独立地是氢或卤代基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1是C4-8烷基或C1-6卤代烷基,其中所述C1-6卤代烷基是C1-6氟代烷基。
3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1选自-CH2-CF3、-CH2-CH2-CF3、-CH2-CH2-CH2-CF3、-CH2-CH(CH3)-CF3、-CH2-CF2-CF3、-CH2-C(CH3)2-CF3、-C(CH3)2-CH2-CF3、-CF2-CH2-CF3或-CH2-CH2-CHF2。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2是H、氟、氯、甲基、CF3、CHF2或CH2F。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2是氟。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R3是甲氧基。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4是5元杂芳基。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4是6元杂芳基。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4是异噁唑基、哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基或嘧啶基。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5a;R5b;R5c;R5d;以及R5e中的每一个是氢。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其是:
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、其混合物、或其药学上可接受的盐,其中所述阻转异构体是P阻转异构体。
13.一种药物组合物,其包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
14.一种治疗疼痛、咳嗽或发痒的方法,所述方法包括向对其有需要的患者施用治疗有效量的根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求14所述的方法;其中所述疼痛选自慢性疼痛、急性疼痛、神经性疼痛、与类风湿性关节炎相关联的疼痛、与骨关节炎相关联的疼痛或与癌症相关联的疼痛。
16.根据权利要求14所述的方法;其中所述咳嗽选自病毒后咳嗽、病毒咳嗽或急性病毒咳嗽。
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