CZ2011676A3 - Inhibitory karbonické anhydrasy, zpusob jejich prípravy - Google Patents
Inhibitory karbonické anhydrasy, zpusob jejich prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2011676A3 CZ2011676A3 CZ20110676A CZ2011676A CZ2011676A3 CZ 2011676 A3 CZ2011676 A3 CZ 2011676A3 CZ 20110676 A CZ20110676 A CZ 20110676A CZ 2011676 A CZ2011676 A CZ 2011676A CZ 2011676 A3 CZ2011676 A3 CZ 2011676A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compounds
- alkyl
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 64
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 82
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 title description 2
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 117
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 163
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 36
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 28
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 27
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 25
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 23
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- -1 SH Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 19
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 9
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 claims description 6
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 6
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 claims description 4
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 claims description 4
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 4
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229930007927 cymene Natural products 0.000 claims description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 101000910338 Homo sapiens Carbonic anhydrase 9 Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000051505 human CA9 Human genes 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 85
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 33
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 21
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 description 13
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 11
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N benzene;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1=CC=CC=C1 WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 4
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGFNCAIKIYRGTE-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound BrCC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O WGFNCAIKIYRGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- GGRGLUODDXMVBL-UHFFFAOYSA-N 4-methylidene-3ah-isoindole-1,3-dione Chemical group C=C1C=CC=C2C(=O)NC(=O)C12 GGRGLUODDXMVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000013175 Crataegus laevigata Nutrition 0.000 description 2
- 102100025698 Cytosolic carboxypeptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 101000760643 Homo sapiens Carbonic anhydrase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000932590 Homo sapiens Cytosolic carboxypeptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 101001033003 Mus musculus Granzyme F Proteins 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 2
- 239000002696 acid base indicator Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 2
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 102000057327 human CA2 Human genes 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009203 neutron therapy Methods 0.000 description 2
- 229910052758 niobium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010955 niobium Substances 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical class [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJLPUBMCTFOXHD-UPHRSURJSA-N (11z)-1$l^{2},2$l^{2},3$l^{2},4$l^{2},5$l^{2},6$l^{2},7$l^{2},8$l^{2},9$l^{2},10$l^{2}-decaboracyclododec-11-ene Chemical compound [B]1[B][B][B][B][B]\C=C/[B][B][B][B]1 GJLPUBMCTFOXHD-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- ZYECOAILUNWEAL-NUDFZHEQSA-N (4z)-4-[[2-methoxy-5-(phenylcarbamoyl)phenyl]hydrazinylidene]-n-(3-nitrophenyl)-3-oxonaphthalene-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C=C1N\N=C(C1=CC=CC=C1C=1)/C(=O)C=1C(=O)NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZYECOAILUNWEAL-NUDFZHEQSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000003287 1H-imidazol-4-ylmethyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[*])=C1[H] 0.000 description 1
- JTWJUVSLJRLZFF-UHFFFAOYSA-N 2$l^{2},3$l^{2},4$l^{2},5$l^{2},6$l^{2},7$l^{2},8$l^{2},9$l^{2},11$l^{2},12$l^{2}-decaborabicyclo[8.1.1]dodecane Chemical compound [B]1C2[B]C1[B][B][B][B][B][B][B][B]2 JTWJUVSLJRLZFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMOVLOOIDNTQX-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound BrCCCC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O OQMOVLOOIDNTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNCXFTKLWWHXSB-UHFFFAOYSA-N 4-propylisoindole-1,3-dione Chemical group CCCC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O VNCXFTKLWWHXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 108010016183 Human immunodeficiency virus 1 p16 protease Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- BUQFXCDOLKUMMH-UHFFFAOYSA-N S1(=O)(=O)NCN1 Chemical compound S1(=O)(=O)NCN1 BUQFXCDOLKUMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical group [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFNUZRMHHJZBOM-UHFFFAOYSA-N [B]1C2[B][B]C1[B][B][B][B][B][B][B]2 Chemical compound [B]1C2[B][B]C1[B][B][B][B][B][B][B]2 CFNUZRMHHJZBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000014461 bone development Effects 0.000 description 1
- TVBISCWBJBKUDP-UHFFFAOYSA-N borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-] TVBISCWBJBKUDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N brinzolamide Chemical compound CCN[C@H]1CN(CCCOC)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229960000722 brinzolamide Drugs 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920001940 conductive polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N copper;hydrate Chemical compound O.[Cu].[Cu] LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960005081 diclofenamide Drugs 0.000 description 1
- GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N diclofenamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000386 donor Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000003574 free electron Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical group O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000012835 hanging drop method Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229950009881 indisulam Drugs 0.000 description 1
- SETFNECMODOHTO-UHFFFAOYSA-N indisulam Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC2=C1NC=C2Cl SETFNECMODOHTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- GUCVJGMIXFAOAE-UHFFFAOYSA-N niobium atom Chemical compound [Nb] GUCVJGMIXFAOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- ZLIBICFPKPWGIZ-UHFFFAOYSA-N pyrimethanil Chemical compound CC1=CC(C)=NC(NC=2C=CC=CC=2)=N1 ZLIBICFPKPWGIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 201000007905 transthyretin amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940006486 zinc cation Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/06—Cobalt compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/02—Iron compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/05—Cyclic compounds having at least one ring containing boron but no carbon in the ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Resení popisuje nové deriváty klastrových sloucenin boru a jejich specifický inhibicní úcinek na enzym karbonickou anhydrasu IX, bílkovinu nadprodukovanou v rakovinných tkáních. Resení se týká i zpusobu syntézy a pouzití zmínených derivátu. Inhibitory lidské karbonické anhydrasy IX podle resení mohou být úcinnou slozkou farmaceutických prostredku pro lécení nádorových onemocnení. Jedná se o slouceniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky prijatelné soli a solváty.
Description
Inhibitory karbonické anhydrasy, způsob jejich přípravy
Oblast techniky
Vynález popisuje nové deriváty klastrových sloučenin boru a jejich specifický inhibiční účinek na enzym karbonickou anhydrasu IX, bílkovinu nadprodukovanou v rakovinných tkáních. Vynález se týká i způsobu syntézy a využití zmíněných derivátů. Inhibitory lidské karbonické anhydrasy IX podle vynálezu mohou být účinnou složkou farmaceutických prostředků pro léčení nádorových onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Karbonické anhydrasy a jejich inhibitory
Různé formy enzymu karbonické anhydrasy (CA) katalyzují hydrataci oxidu uhličitého za vzniku hydrogenuhličitanu (HCO3·) a protonu. Substráty reakce katalyzované CA regulují řadu fyziologických procesů, zahrnujících vznik a přenos CO2, protonů a hydrogenuhličitanu, jako je respirace, udržování pH, vývoj kostí a dalších procesů. V lidském organismu bylo doposud identifikováno 12 katalyticky aktivních CA isoenzymů, které se liší svou buněčnou lokalizací a expresí v různých tkáních.
Klinická regulace aktivity lidské karbonické anhydrasy (hCA) nízkomolekulámími inhibitory se ukázala jako spolehlivý způsob léčby řady lidských onemocnění a již několik desetiletí zůstává hlavní součástí lékové terapie vysokého krevního tlaku, zeleného zákalu, hypertyreózy a hypoglykemie (shrnuto v: Supuran, Nat. Rev. Drug Discov., 7, 2008, 168). Klasickými inhibitory karbonických anhydras, které se váží do aktivního místa CA, jsou aromatické či heterocyklické sulfonamidy.
Klinicky používané inhibitory hCA odvozené od heterocyklických derivátů sulfonamidů zahrnují např. brinzolamid (viz patenty US 5646142, US 5424448, US 5093332, US 5538966), dorzolamid (patenty: US 6316443, US 6248735, LT 3368 a další), ethoxzolamid (např. patenty US 5059613, US 4975447), acetazolamid a methazolamid (např. US 2004/0146955, US 5242937, US 5225424, US 5055480, US 5010204). Inhibitory ze skupiny
-2aromatických sulfonamidů zahrnují klinicky používané inhibitory dichlorophenamid a indisulam.
Přestože bylo do dnešní doby vyvinuto značné množství různých inhibitorů CA, velkým problémem je jejich nespecifita a neselektivita. Důsledkem nespecifické inhibice všech forem hCA přítomných v lidském těle mají klinicky užívané inhibitory řadu vedlejších účinků včetně toxicity. Vývoj inhibitorů specifických k určité isoformě hCA tak stále zůstává aktuálním a důležitým úkolem.
Lidská karbonická anhydrasa IX (hCA IX) je isoforma vázaná na vnější membráně buněk (její katalytická doména je umístěna v extracelulámím prostoru). Za normálních podmínek je hCA IX exprimována pouze ve specifických tikáních gastrointestinálního traktu. Její zvýšená exprese byla prokázána při hypoxii v nádorových buňkách in vitro i in vivo. Exprese hCA IX byla detekována v karcinomech děložního čípku, vaječníků, ledvin, jícnu, plic, prsu a mozku. V nádorech je hCA IX klíčovou molekulou pro udržování vnitrobuněčného pH na normální hodnotě a její exprese poskytuje hypoxickým nádorovým buňkám jednoznačnou výhodu při přežívání a růstu v kyselém prostředí (J. Chiche a spot, Cancer Res., 69, 2009, 358). Enzym hCA IX je tedy vhodným cílem pro vývoj specifických inhibitorů, sloužících jako protinádorová terapeutika s novým mechanismem účinku (D. Neri a C. Supuran, Nature Reviews, 10,2011, 767).
Klastrové sloučeniny boru a jejich použití v medicinální chemii
Základním typem prostorové geometrie molekul klastrových boranů jsou vysoce symetrický dvacetistěn (ikosaedr) s uzavřenou (kloso-) strukturou a jeho fragmenty, které lze odvodit myšleným odnímáním jednoho až tří vrcholů a přidáváním extra protonů na vytvořené hrany klastru za vzniku struktur klasifikovaných jako nido~, arachno- a hypho·. Jednotlivé atomy v klastru mohou být nahrazeny jedním či více prvky základních skupin za vzniku heteroboranů (např. karboranů, thiaboranů, azaboranů, atd.), anebo fragmenty, které obsahují přechodný kov za vzniku metallaboranů a metallaheteroboranů. Strukturu molekul, počet vazebných elektronů, počet možných heteroatomů v klastru a jeho náboj lze odvodit a předpovědět z počtu skeletálních elektronů na základě formalismu, který byl vypracován Wadem a Williamsem (např. Williams, R. E., Chem. Rev. 92, 1992, 177). Každý skeletální atom boru a uhlíku v klastru nese alespoň jeden atom vodíku, který je vázaný klasickou dvouelektronovou
-3dvoustřednou vazbou, a směřuje ven z molekuly. U otevřených skeletů může bor nést i další tzv. extra atom vodíku vázaný buď stejným způsobem, anebo častěji lokalizovaný na hraně mezi dvěma atomy boru, kde je vázán třístředovou vazbou jako můstkový vodík. Atomy vodíku mohou být nahrazeny škálou substituentů známých z organické chemie. Variabilita strukturních archetypů je tudíž velmi rozsáhlá, počet známých sloučenin je dnes odhadován na více než 50 000. Borové klastrové sloučeniny tak poskytují zajímavou alternativu k organickým farmakoforům, především díky prostorové geometrii, rozdílnému typu vazeb a obecně vyšší chemické stabilitě klaso- a nido- sloučenin.
Dosud hlavním směrem použití klastrových sloučenin boru je „borová záchytová neutronová terapie“ (BNCT) mozkových nádorů (glioblastomů) a nádorů kůže (melanomů), jejímž principem je selektivní akumulace sloučenin obohacených isotopem 10B v maligních tkáních a jejich následné ozáření termálními nebo epitermálními neutrony, kdy dojde k jaderné reakci a následné destrukci nádorových buňek. Pro tuto terapii bylo navrženo a testováno několik stovek sloučenin od jednoduchých látek typu [BuHuSH]2’ po molekuly, které byly chemicky modifikovány polyaminy, steroidy, antigeny, monoklonalními protilátkami, nukleosidy, nukleotidy, liposomy, porfyriny, ftalocyaniny a dalšími skupinami pro zvýšení selektivní akumulace boru v nádorech. Oblast BNCT je předmětem řady souborných článků, např. Soloway a spot, Chem. Rev. 98,1998,1515; Hawthorne a Lee, J. Neuro-Oncol. 62,2003,33.
Další oblastí použití klastrových sloučenin boru v medicíně je využití sloučenin substituovaných jodem nebo bromem jako kontrastních látek nebo látek značených radioaktivním jodem, triciem nebo S9Co, tj, radionuklidem, v nukleární medicíně (Hawthorne a Madema, Chem, Rev. 99,1999,3421).
Všechny tyto látky byly až dosud uvažovány jen pro roli inertního nosiče boru či radiaktivního nuklidu do pacientových tkání a nebyly nijak studovány jako aktivní sloučeniny pro přímé terapeutické využití. Pro účely této přihlášky jsou výsledky z BNCT důležité hlavně jako důkaz, že klastrové sloučeniny boru mohou pronikat do krevního řečiště a z něho do nádorových tkání. Dalším důležitým faktorem je nízká toxicita (pokud byla studována), zjištěná u většiny chemicky velmi stálých 12- (kloso-) all- (nido-) vrcholových sloučenin testovaných pro BNCT ve značně vysokých koncentracích, o několik řádů vyšších než ty, které jsou uvažovány při nasazení příbuzných typů látek jako terapeutik.
-4Vývoj látek na bázi klastrových sloučenin boru s farmakologickým účinkem, který překračuje použití v BNCT oblasti, je záležitostí posledních 10 až 15 let. Tento pokrok je popsán v několika nedávných souborných článcích (Valliant, Coord. Chem. Rew., 232, 2002, 17; Lesnikowski, Collect. Czech. Chem. Commun., 72, 2007, 1646; Sivaev a Bregadze, Eur. J. Inorg. Chem., 2009, 1433; Fatiah a spot, Chem Rev. 2011: doi.org./10.1021/cr200866). Dosud byly navrženy především molekulární systémy, které jsou založeny na nahrazení fenylového kruhu u známých aktivních substancí klastrem neutrálního ikosaedrického karboranu. Ten zde slouží jako hydrofobní farmakofor. Zveřejněné práce popisují možné využití ikosaedrických karboranu jako látek s antineoplastickým a cytotostatickým účinkem, agonistů a antagonistů estrogenu, modulátorů proteinkinasy C a inhibitorů transthyretinové amyloidosy; odkazy lze nalézt ve výše uvedených souborných článcích.
Oblast biologických účinků metallakarboranů je podstatně méně rozvinuta. Byl popsán cytotoxický účinek solí 11-vrcholových kationtových komplexů ferratrikarbadekaboranylu. Výrazný cytotoxický účinek na myší a lidskou leukémii a růst lymfomu, stejně jako proti HeLa buňkám suspendovaného karcinomu dělohy, byl zjištěn i u halidových komplexů vanadu a niobu, odvozených od podobných 10-vrcholových trikarbadekaboranylových ligandů. Obdobný cytotoxický účinek vykazují i podobné polyhalogenidové komplexy trikarbaboranů s vanadem a niobem (Hall a Sneddon, J. Inorg. Biochem. 93,2003,125).
Metallakarboranové komplexy klastrů malé velikosti s C2B4 nebo C2B3 ligandy a Ta, Fe, Co, Mo nebo W jako centrálním kovem vykazovaly cytotoxickou aktivitu v myších a lidských tkáňových kulturách (Hall a spot, Anticancer Res. 20, 2000, 2345; Hall a spot, Appl. Organomet. Chem. 14, 2000,108). Nedávno byla popsána značně vysoká inhibiční aktivita a selektivní působení na virový enzym HIV-1 proteázy u iontových molekulárních konstrukcí, založených na spojení dvou nebo více bis(dikarbollidových) komplexů kovů pomocí centrálního organického fragmentu (Cígler a spot, PNAS102,2005,15394).
Během poslední dekády byly také připraveny komplexy některých kovů jako karboranová analoga cw-platiny, ve kterých vystupují exo-skeletálně substituované neutrální 12vrcholové ortho a weta-k/aso-karborany, substituované na atomech uhlíku alkylovými řetězci či alkylovými řetězci s terminálními donorovými skupinami -NH2, -SH, jako ligandy v
-5planámích komplexech platiny. Tyto komplexy jsou srovnatelně účinné jako cú-platina, jsou však účinné i na linie karcinomu resistentní vůči organickým komplexům. Podobný charakter mají i komplexy cínu s lomenou strukturou (tyto látky jsou shrnuty v souborných článcích, např. Sivaev a Bregadze, Eur. J. Inorg. Chem., 2009,1433.)
Obecně lze uvést, že většina mateřských 12-vrcholových klastrů a od nich odvozených 11vrcholových sloučenin jsou vysoce chemicky stálé látky, které podle literatury vykazují poměrně nízkou toxicitu (např. Valliant, Coord. Chem. Rew., 232, 2002, 173; Lesnikowski, Collect. Czech. Chem. Commun., 72,2007,1646). Tyto látky mají abiotický charakter a jsou tudíž stálé v biologickém prostředí a obvykle resistentní vůči katabolismu a degradaci enzymatickými systémy.
Povrch klastru je tvořen atomy vodíku, které jsou vázány hydridickou vazbou B -H , což vylučuje možnost tvorby klasických vodíkových vazeb a má za následek repulsi vody z povrchu klastrového fragmentu. To v důsledku vede ke zvýšení hydrofobních interakcí s receptory a zvýšení jejich in vivo stability (např. Lesnikowski, Collect. Czech. Chem. Commun., 72, 2007, 1646). Konkrétně u ikosaedrických ferra- a kobaltakarboranů je známo, že centrální atom kovu je v komplexu inkorporován téměř neodštěpitelně a kromě použití extrémních podmínek se neúčastní žádných vnějších interakcí a chemických reakcí.
Sulfamidové a sulfonamidové deriváty karboranů a jejich možné meziprodukty
Jak je uvedeno výše, struktury většiny známých inhibitorů hCA IX a hCA II, založených na organických sloučeninách, obsahují primární sulfonamidovou S(O)2-NH2 nebo sulfamidovou NH-S(O)2-NH2 skupinu. Amidický konec molekuly je koordinován k atomu zinku v aktivním místě enzymu. V literatuře však dosud nebyla zveřejněna žádná látka substituovaná sulfonamidovou nebo sulfamidovou skupinou, obsahující současně také karboranový nebo metallakarboranový klastr. Sloučeniny tohoto typu jsou tudíž nové a jsou předmětem této patentové přihlášky.
Jiná situace existuje u derivátů karboranů a metallakarboranů, které jsou substituovány primární aminovou (-NH2) nebo amoniovou skupinou (-NH?), vázanou buď přímo ke skeletálním atomům boru nebo k atomům uhlíku, či přes různě dlouhý alifatický nebo jiný řetězec, jenž je primárně založený na uhlíkových atomech. Těchto látek je známo poměrně
-6mnoho a pro každý skeletální archetyp je známa alespoň jedna takováto sloučenina; detaily do roku 2001 lze najít v souborných článcích (Valliant, Coord. Chem. Rew., 232, 2002, 173, Sivaev a Bregadze, Collect. Czech. Chem. Commun. 64, 1999, 783), nebo ve dříve zveřejněných původních pracích (např. Woodhouse a Rendina, Dalton Trans. 2004, 3669; Olshevskaya a spot, Synlet, 2010, 1265).
Jak je uvedeno dále v podstatě vynálezu, některé z těchto primárních aminů lze využít jako výchozí sloučeniny pro zavedení sulfamidové skupiny. Nejvíce aminoderivátů je známo u ikosahedrických dikarbaboranů, včetně C-R-NH2 (R = alkan s 1 až 3 uhlíkovými atomy) substituovaných látek od základní série o·, m- a p- karboranu. Tyto aminoderiváty byly připraveny u o-karboranu insercí acetylenů substituovaných aminovou skupinou do otevřeného 10-vrcholového skeletu bis(acetonitrilátu) dekaboranu, nebo přímou lithiací C-H vazeb karboranu (za použití BuLi) a následnou reakcí s bromalkyl-ftalimidem (pro délku alkylu C2 a C3, ne však pro Ci alkyl. Dále jsou známy některé 11-vrcholové amoniové deriváty odvozené od výše uvedené 12-vrcholové ikosaedrické o-řady za použití dobře propracovaných metod degradace jednoho skeletálního atom boru, které lze dosáhnout za použití basických činidel (např. Valliant, Coord. Chem. Rew., 232, 2002, 173, Woodhouse a Rendina, Dalton Trans. 2004, 3669). Dalšími známými deriváty s ikosaedrickým karboranovým skeletem jsou amoniové deriváty aniontu [CBnHn]', substituované bud’ na atomech uhlíku, nebo boru v poloze B(12) klastru (viz Kórbe a spol., Chem. Rev. 106, 2006, 5208); dále byly popsány i NH3 +-deriváty aniontu [B12H12]2' (viz Grííner a spot, Collect. Czech. Chem. Commun. 62,1997,1185).
Z derivátů stálých ikosaedrických metallakarboranů C-substituovaných primární -NH^Z-NH./ skupinou byly popsány jen směsné a C-NH2 substituované sendvičové ferratrikarbollidy, které ovšem nebyly syntetizovány přímou substitucí, ale metodou komplexace kovu do aminotrikarbollidových ligandů (Grííner et al., Eur. J. Inorg. Chem.: 2004, 1402). U intenzivně studovaných metal bis(dikarbollidů) (Sivaev a Bregadze, Collect. Czech. Chem. Commun. 64, 1999, 783, Sivaev a Bregadze, J. Organomet. Chem. 27, 2000, 614-615) překvapivě nebyla dosud popsána metoda syntézy primárních C-substituovaných -NH2/-NH/ derivátů, která by vycházela z přímé C-substituce metallakarboranových klastrů. Insercí kovu do předem substituovaných dikarbollidových ligandů zde byly připraveny jen sloučeniny nesoucí více substituentů na dusíkovém atomu.
-ΊNa rozdíl od C-substituovaných sloučenin existuje rozsáhlá řada B-substituovaných amoniových derivátů kobalt bis(dikarbollidu), s touto skupinou vázanou buď jako můstek, nebo jednoduchou vazbou k atomu boru B(12), které lze připravit přímou substitucí sendvičového komplexu kobaltu. Známé látky jsou shrnuty v přehledných článcích (Sivaev a Bregadze, Collect. Czech. Chem. Commun. 64, 1999, 783; Sivaev a Bregadze, Eur. J. Inorg.Chem. 11, 2009, 1433), nebo jsou uvedeny v původní literatuře (např. Šícha a spol., Dalton Trans. 2009, 851).
Známé jsou i B-substituované deriváty kobalt bis(dikarbollidu) s připojením aminoskupiny přes delší řetězec, které lze připravit ze sloučeniny, nesoucí dioxanový kruh (Plesek a spol., Collect. Czech Chem. Commun. 62, 1997, 47), jejího analoga s tetrahydropyranem (Llop a spot, Dalton Trans. 2003, 556), či paramagnetických sloučenin s centrálním atomem Fe3+ a Cr3+ (Plešek a spot, J. Organomet. Chem. 692, 2007, 4801; Olejniczak a spol., Electroanalysis, 21, 2009, 501). Uvedené látky mají cyklický etherový kruh připojený k atomu boru B(12) oxoniovým atomem kyslíku a tento kruh může být snadno rozštěpen organickými nukleofílními činidly za vzniku B(12)-(OCH2CH2)-X vazebného uspořádání. Takové reakce byly v poslední době použity k zavedení metalbis(dikarbollidového) fragmentu do řady funkčních organických molekul pro extrakci a komplexaci kovů i pro přípravu vodivých polymerů a látek pro BNCT, jak je uvedeno v přehledném článku (Semioshkin a spol., Dalton Trans. 2008,977).
Kromě výše uvedených sloučenin existuje ještě početnější skupina známých sloučenin, kde je substituentem na ikosaedrickém nebo 11-vrcholovém klastru sekundární, terciální nebo kvartémí amino nebo amoniová skupina. Tyto látky nejsou však primárně vhodné pro zavedení sulfamidové skupiny a tudíž nebyly uvažovány pro vývoj inhibitorů hCA IX, který tvoří podstatu tohoto vynálezu.
Potato vyná^M
Podstatou tohoto vynálezu je předložení nové třídy inhibitorů enzymu karbonické anhydrasy IX, u nichž je selektivní inhibice dosaženo díky současné přítomnosti dvou strukturních faktorů, jimiž jsou substituované klastrové sloučeniny boru jako hydrofobní farmakofor a skupina, schopná vazby s aktivním místem enzymu. Vysoký inhibiční účinek nově
-8připravených látek lze přičítat dosažení nového, pro enzym karbonické anhydrasy IX specifického typu substituce. Experimentálně bylo ověřeno, že mateřské iontové, na hydrofobních klastrech karboranů a metallakarbomů substituované sloučeniny nesoucí aminoskupinu nebo amoniovou skupinu, jsou pro inhibici tohoto enzymu neúčinné.
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
kde
X může být nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující BH, CH, BR1 a CR1, přičemž současně nejvýše čtyři X, s výhodou nejvýše tři X, mohou být CH nebo CR1 a přičemž vždy je přítomna alespoň jedna BR1 nebo CR1 skupina;
R1 je vždy alespoň pro jeden X tvořen skupinou A-NHSO2NH2 a R1 pro další X mohou být vybrány nezávisle ze skupiny zahrnující A-NHSO2NH2, Ci-Cg alkyl, C2-Cg alkenyl, Ce-C 10 aryl,C2-C8 alkynyl, C4-C10 heteroaryl obsahující heteroatom O, S nebo N, Ci-Cg alkoxy, Cj-Cg alkylmerkapto, OH, NH2, NH3 +, Ci-Cg alkylamino, halogen;
A je vybrán ze skupiny zahrnující vazbu nebo dvojvazný lineární C1-C10 uhlovodíkový řetězec, v němž mohou být některé uhlíkové atomy nahrazeny heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující N, S, O, popřípadě skupinou zvolenou z C6-Cw arylenu a C4-C10 heteroarylenu, kde heteroatom je zvolen z O, N nebo S;
Y je vybrán ze skupiny zahrnující BH, CH, BR1, CR1, MR2, nebo Y není přítomen;
M je kov VIB nebo VIIIB skupiny periodické tabulky, s výhodou Cr, Fe, Ru nebo Co;
R2 je vybrán ze skupiny, zahrnující strukturu obecného vzorce II,
-9kde X odpovídá výše uvedené definici, přičemž současně nejvýše tři X mohou být CH nebo CR1; R1 je vybrán nezávisle ze skupiny zahrnující A-NHSO2NH2, Ci-Cg alkyl, C2-Cg alkenyl, C6-Cio aryl, C2- C8 alkynyl, C4-C10 heteroaryl obsahující heteroatom O, S nebo N, Ci-Cg alkoxy, Ci-Cg alkylmerkapto, OH, NH2, NH3 +, Ci-Cg alkylamino, halogen a A má výše uvedený význam;
povázaný cyklopentadienyl, případně substituovaný 1 až 5 methyly a p6-vázaný fenylový kruh, nesoucí případně 1 až 6 Ci-Cé alkylových skupin;
Zje H nebo není přítomen; přičemž jeden až tfi Z jsou H pouze tehdy, pokud Y není přítomen;
alkylem se rozumí lineární nebo větvený Ci - Cg uhlovodíkový zbytek, neobsahující násobné vazby, který může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující OH, halogen, NH2, COOH, CONH2, CN, NO2, SH;
alkenylem se rozumí lineární nebo větvený C2 - Cg uhlovodíkový řetězec obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu, který může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující OH, halogen, NH2, COOH, CONH2, CN, NO2, SH, SO3H; alkynylem se rozumí lineární nebo větvený C2 - Cg uhlovodíkový řetězec obsahující alespoň jednu trojnou vazbu a případně i alespoň jednu dvojnou vazbu, který může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující OH, halogen, NH2, COOH, CONH2, CN, NO2, SH, SO3H;
arylem se rozumí C6 - Cw aromatická karbocyklická skupina, obsahující alespoň jeden aromatický kruh nebo kondenzované aromatické kruhy, která může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující OH, halogen, NH2, COOH, CONH2, CN, NO2, SH, SO3H;
heteroarylem se rozumí C4 - C10 aromatická karbocyklická skupina, obsahující alespoň jeden aromatický kruh nebo kondenzované aromatické kruhy, v níž je alespoň jeden atom uhlíku nahrazen heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující N, S, O, která může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující OH, halogen, NH2, COOH, CONH2, CN, NO2, SH, SO3H;
alkoxylem se rozumí jednovazná skupina odvozená od Ci - Cg alkoholu odtržením atomu vodíku z hydroxyskupiny;
alkylamino je skupina, vytvořená substituováním jednoho nebo dvou vodíkových atomů aminoskupiny Ci - Cg alkylem;
-10alkylmerkapto je jednovazná skupina odvozená od Ci - C8 thiolu odtržením atomu vodíku ze skupiny SH;
halogen je atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu;
dvojvazný lineární C1-C10 uhlovodíkový řetězec znamená řetězec, obsahující jednoduché vazby, popřípadě i dvojné vazby, který se váže terminálními uhlíky;
a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
Farmaceuticky přijatelnými solemi se rozumí soli kationtů nebo aniontů spadajících do obecného vzorce I s příslušnými protionty, které jsou akceptovatelné pro použití ve farmacii. Příklady farmaceuticky přijatelných solí jsou soli alkalických kovů a alkalických zemin, amonné soli, soli kovů, soli aniontů anorganických či organických kyselin, například halogenidy, sírany, uhličitany, acetáty, sukcináty a mnohé další.
Solváty obsahují spolu s molekulou sloučeniny, spadající do obecného vzorce I, i molekuly vody či jiných látek, například rozpouštědel, které jsou přijatelné pro použití ve farmaceutických prostředcích.
Ve výhodném provedení vynálezu je sloučeninou obecného vzorce I [l^-CzBioHn], [1,7C2B10H12], [1,12-C2BioHi2], [I-CB11H12]', v němž jeden atom vodíku je zaměněn za substituent R1 tvořený skupinou A-NHSO2NH2 a další nejvýše tři atomy vodíku mohou být zaměněny za R1, nezávisle zvolený ze skupiny zahrnující A-NHSO2NH2, Ci-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C6-Cio aryl, C2-C8 alkynyl, C4O10 heteroaryl obsahující heteroatom O, S nebo N, CrCg alkoxy, Ci-C8 alkylmerkapto, OH, NH2, NH3+, CrC8 alkylamino, halogen; přičemž A má vždy tentýž význam, jaký byl uveden výše.
V dalším výhodném provedení vynálezu je sloučeninou obecného vzorce I [7-CBioHb]', [7,8C2B9H12]; [7,9-C2B9Hi2]·, [7,8,9-Ο3Β8ΗπΓ, [7,8,10-C3B8Hn]', v němž jeden atom vodíku je zaměněn za substituent R1 tvořený skupinou A-NHSO2NH2 a další nejvýše tři atomy vodíku mohou být zaměněny za R1, nezávisle zvolený ze skupiny zahrnující A-NHSO2NH2, Ci-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C6’Cio aryl, C2-C8 alkynyl, C4O10 heteroaryl obsahující heteroatom O, S nebo N, CrC8 alkoxy, CrC8 alkylmerkapto, OH, NH2, NH3+, Ci-C8 alkylamino, halogen; přičemž A má vždy tentýž význam, jaký byl uveden výše.
-11 V dalším výhodném provedení vynálezu jsou sloučeninami obecného vzorce I ^BgHioR1 Y] nebo [CaBgHioR’Y], kde substituent R1 je tvořený skupinou A-NHSO2NH2 a Y je MR2, přičemž M je Co a R2 je [7,8-C2B9Hn]2·, [7,9-C2B9Hn]2·, [7,8-C2B9H10R‘]2· nebo [7,9C2B9HioR1]2', kde substituent R1 je vybrán nezávisle ze skupiny zahrnující A-NHSO2NH2, CiCs alkyl, C2-Cx alkenyl, C6-Cio aryl, C2-C8 alkynyl, C4-C10 heteroaryl obsahující heteroatom O, Snebo N, Ci-Cs alkoxy, Ci-Cx alkylmerkapto, OH, NH2, NH3 +, Ci-Cs alkylamino, halogen; A má vždy dříve uvedený význam.
V dalším výhodném provedení vynálezu je sloučeninou obecného vzorce I [QBsHiqR’Y], kde substituent R1 je tvořený skupinou A-NHSO2NH2 a Y je MR2, přičemž M je Fe a R2 je [CjBgHioR1]’ nebo [CjBgHn]', kde substituent R1 je vybrán nezávisle ze skupiny zahrnující A-NHSO2NH2, Ci-Cg alkyl, C2-Cg alkenyl, Ce-Cio aryl, C2-C8 alkynyl, C4-C10 heteroaryl obsahující heteroatom O, S nebo N, Ci-Ce alkoxy, Ci-Cs alkylmerkapto, OH, NH2, NH3+, CiCx alkylamino, halogen; A má vždy dříve uvedený význam.
V dalším výhodném provedení vynálezu je sloučeninou obecného vzorce I [CgBgHioR'Y], kde substituent R1 je tvořený skupinou A-NHSO2NH2 a Y je MR2, přičemž A má dříve uvedený význam, M je Fe a R2 je ηs-vázaný cyklopentadienyl, popřípadě substituovaný 1 až 5 methyly.
V jiném výhodném provedení vynálezu je ve sloučenině obecného vzorce I substituent R1 tvořen alespoň pro jeden X skupinou A-NHSO2NH2 a pro další X mohou být R’vybrany nezávisle ze skupiny, zahrnující A-NHSO2NH2, fenyl a C1-C4 alkoxy, přičemž A je vazba nebo dvojvazný lineární Ci-Cg uhlovodíkový řetězec, v němž jsou popřípadě 1 až 2 atomy uhlíku nahrazeny atomy kyslíku.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako léčiva.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako léčiva při léčení nádorových onemocnění zahrnujících hyperexpresi CA IX. Takovými
-12nádorovými onemocněními jsou zejména karcinom děložního čípku, vaječníků, ledvin, jícnu, plic, prsu a mozku.
Předmětem vynálezu je i použití sloučenin obecného vzorce I pro výrobu léčiva k léčbě nádorových onemocnění zahrnujících hyperexpresi CA IX, jako jsou zejména karcinom děložního čípku, vaječníků, ledvin, jícnu, plic, prsu a mozku.
Předmětem vynálezu je i způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, při němž se na sloučeniny obecného vzorce III
kde
X může být nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující BH, CH, BR3 a CR3, přičemž současně nejvýše čtyři X, s výhodou nejvýše 3X, mohou být CH nebo CR3 a je přítomna alespoň jedna BR3 nebo CR3 skupina;
R3 je vždy alespoň pro jeden X tvořen skupinou A-NH2 nebo A-NH3+ a další R3 mohou být vybrány nezávisle ze skupiny zahrnující A-NH2, A-NH/, Ci-Ce alkyl, C2-C8 alkenyl, C6-Ci0aryl, C2-G alkynyl, C4-C10 heteroaryl obsahující heteroatom O, S nebo N, Ci-Cs alkoxy, Ci-Cs alkylmerkaptol, OH, NH2, NH3 +, Ci-Cs alky lamino, halogen;
A je vybrán ze skupiny zahrnující vazbu nebo lineární Ci-Cw uhlovodíkový řetězec, v němž mohou být některé uhlíkové atomy nahrazeny heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující N, S, O, popřípadě skupinou zvolenou z CĎC10 arylenu a C4-Cw heteroarylenu kde heteroatom je zvolen z O, N nebo S;
Y je vybrán ze skupiny zahrnující BH, CH, BR3, CR3, MR3, nebo Y není přítomen;
M je kov VIB nebo VIIIB skupiny periodické tabulky, s výhodou Cr, Fe, Ru nebo Co;
R2 je vybrán ze skupiny, zahrnující strukturu obecného vzorce II,
kde X odpovídá výše uvedené definici, přičemž současně nejvýše tři X mohou být CH nebo CR1; substituenty R1 mohou být nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující zahrnující A-NHSO2NH2, Cj-Cg alkyl, Ca-Cg alkenyl, Ce-Cio aryl, Ca-Cg alkynyl, C4-Cioheteroaryl obsahující heteroatom O, S nebo N, Ci-Cg alkoxy, Ci-Cg alkylmerkapto, OH, NH2, NHs+, Ci-Cg alkylamino, halogen; A má tentýž význam, jaký byl uveden výše, q5-vázaný cyklopentadienyl, případně substituovaný 1 až 5 methyly a η6-vázaný fenylový kruh, nesoucí případně 1 až 6 Ci-Ce alkylových skupin;
Z je H nebo není přítomen; přičemž jeden až tři Z jsou H pouze tehdy, pokud Y není přítomen, působí sulfamidem (H2NSO2NH2).
S výhodou je reakce prováděna v organickém rozpouštědle, zejména v organickém rozpouštědle zvoleném z dioxanu, dimethylformamidu, dimethyletheru nebo dimethyletheru diethylenglykolu, přičemž dojde k výměně aminoskupiny za sulfamidovou skupinu.
Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy sloučeniny [8,8'-p-(CH2O(CH3))-(l,2C2B9Hio)2'3-Co] jako meziproduktu pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, při němž se na suspenzi soli kobalt-bis(dikarbollidu) v organickém rozpouštědle, jímž je například 1,2dichloroethan, působí za přítomnosti silné kyseliny, zvolené z HC1, H2SO4 a HSO3CF3, paraformaldehydem nebo formaldehydem a produkt se pak isoluje extrakcí a chromatografíí, popřípadě se použije ve směsi s ostatními elektroneutrálními produkty reakce přímo pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, při němž se na sloučeninu o vzorci [8,8'-p-(CH20(CH3))-(l,2-C2B9Hio)2-3-Co], jak byla popsána výše, nesoucí můstkový substituent {-O+(CH3)-CH2-} mezi dvěma atomy boru v metallakarboranu, nebo na známé sloučeniny substituované dioxanovým či tetrahydropyranovým kruhem jimiž
- 14jsou [(8-O(CH2CH2)2O)-(1.2-C2B9H10)(1',2'-C2B9Hi 0-3,3'-Co] nebo [(8-(CH2)5O-(l,2C2B9Hio)(r,2'-C2B9Hn)-3,3'-Co], které obsahují i reaktivní oxoniový atom, působí sulfamidem v organickém rozpouštědle, zvoleném z dioxanu, dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, dialkyletheru ethylenglykolu nebo dialkyletheru diethylenglykolu, nebo ve směsi organického rozpouštědla s toluenem, xylenem, cymenem či kumenem, přičemž dojde k otevření kruhu a substituci terminální polohy sulfamidovou skupinou.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, při němž se na ikosaedrický karboran 1,2-C2BioHi2 s uhlíkovými atomy ve vicinální poloze, z nichž alespoň jeden je substituovaný aminoskupinou, působí sulfamidem v rozpouštědle, zvoleném z dioxanu, dimethylformamidu, dimethyletheru či v dialkyletherech ethylenglykolu nebo dialkyletherech diethylenglykolu, přičemž dojde k odštěpení Y, kde Y je BH a k současné substituci terminální aminoskupiny sulfamidovou skupinou skupinou a jednoho atomu boru můstkovou skupinou Z, kde Z je H.
Předmětem předkládaného vynálezu je dále způsob přípravy C-aminoderivátů vzorce [(H2N(CH2)n-C2B9Hio)(C2B9Hii)Co], jako prekursorů sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se na bezvodou sůl ikosaedrického metellakarboranu [(C2B9Hu)2Co] působí R3Li, kde R3 je zvolen z methylu, butylu, fenylu a /-butylu, v dimethyletheru či v diethyletheru ethylenglykolu a po ustavení rovnováhy pak dále brom- nebo jodalkylaminem s chráněnou aminoskupinou, kde chránící skupina je ftalimid, bis (trimetyl silyl) nebo /-Bulí arb ony 1, produkty jsou isolovány kapalinovou chromatografií a krystalizací a chránící skupina je následně odštěpena působením ethylendiaminu nebo působením redukčního činidla, jako je NaBH4, kyseliny nebo bazického činidla.
Předmětem vynálezu je i způsob přípravy ary lem substituovaných C-aminoderivátů vzorce H2N-(CH2)n’C2BioHio, jako prekursorů sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se na substituovaný ikosaedrický karboran, který nese alespoň jednu skupinu CR1 nebo BR1 kde R1 je aryl, jak je popsán výše, působí R3Li, kde R3 je methyl, butyl, fenyl či tbutyl v dimethyletheru ethylenglykolu či diethyletheru ethylenglykolu a po ustavení rovnováhy pak dále brom- nebo jodalkylaminem s chráněnou aminoskupinou, kde chránící skupina je ftalimid, bis (trimetyl silyl) nebo /-Bu-karbonyl, produkty jsou isolovány kapalinovou chromatografií a krystalizací a chránící skupina je následně odštěpena
-15působením ethylendiaminu nebo působením redukčního činidla, jako je NaBIL, kyseliny nebo bazického činidla.
Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy C-aminoderivátu vzorce 7-H2N-(CH2)-C2B9Hio, jako prekursoru sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá vtom, že se na ikosaedrický karboran vzorve l-Br-CH2-l,2-C2BioHn působí vodným amoniakem v ethanolu nebo bezvodým amoniakem v toluenu a produkt je pak isolován kapalinovou chromatografíí na silikagelu.
Vynález bude dále ozřejměn příklady provedení, které ho však žádným způsobem nelimitují.
Přehled obrázků na výkresech
Na všech obrázcích 1 až 25 je v karboranovém klastru substituovaný atom uhlíku znázorněn šedou kuličkou a skupina CH černou kuličkou. Každý z neoznačených vrcholů je tvořen skupinou BH, popřípadě B, nese-li substituent.
Obrázek 1 znázorňuje strukturní vzorce sloučenin popsaných v příkladech č. 1-16.
Obrázek 2 znázorňuje strukturní vzorce meziproduktů popsaných v příkladech č. 17-25.
Obrázek 3 znázorňuje postup přípravy sloučeniny CB-2, jíž je 7-methylensulfamido-(7,8flzdo-dikarbaundekaborátXl-), popsaný v příkladu 2.
Obrázek 4 znázorňuje postup přípravy sloučeniny CB-3, jíž je l-sulfamid-fc/oso-lkarbadodekaborát)(l-), popsaný v příkladu 3.
Obrázek 5 znázorňuje postup přípravy sloučeniny CB-4, jíž je 8-methylensulfamid-8'methoxy’3,3'-towo-bis(l,2-dikarba-3-kobalta(III)4/wo-dodekabor)át(l-), popsaný v příkl. 4.
Obrázek 6 znázorňuje postup přípravy sloučeniny CB-5, jíž je l-methylensulfamid-3,3'tomo-bis(l,2-dikarba-3-kobalta(III)-^/oío-dodekabor)át(l-), popsaný v příkladu 5.
Obrázek 7 znázorňuje postup přípravy sloučeniny CB-6, jíž je 7-methylensulfamid-8-fenyl(7,8-mWo-dikarbaundekaborát)(l-), popsaný v příkladu 6.
Obrázek 8 znázorňuje postup přípravy isomemích sloučenin CB-8a, jíž je 1methylensulfamid’9’fenyl-l,2-dikarba-^/o5o-dodekaboran a CB-8b, jíž je 1methylensulfamid-12-fenyl-l,2-dikarba-WasO-dodekaboran (ekvimolámí směs isomerů), popsaný v příkladu 7.
- 16Obrázek 9 znázorňuje postup přípravy isomemích sloučenin CB-10, což je 10-sulfamido-9'amino-2,2'-£owo-(l,7,10-trikarba-l\7\9'-trikarba-2-ferra(n)-£/oso-dodekabor)an a CB-11, což je 9-sulfamido-10'-amino-2,2'-kowo-( 1,7,9-trikarba-1 ',7', 10'-trikarba-2-ferra(II)-k/o5Ododekaborjan, popsaných v příkladech 8 a 9.
Obrázek 10 znázorňuje postup přípravy sloučeniny CB-12, jíž je 9-sulfamido-9'-amino-2,2'kowo-bis(l,7,9-trikarba)-2-ferra(II)-kZoxo-dodekabor)an, popsaný v příkladu 11.
Obrázek 11 znázorňuje postup přípravy sloučeniny CB-13, jíž je 8-sulfamidpropyl-7-fenyl(7,8-w<7o-dikarbaundekabor)át(l-), popsaný v příkladu 11.
Obrázek 12 znázorňuje postup přípravy sloučeniny CB-15, jíž je 8-sulfamidethylaminomethyl-8'-methoxy-3,3'-kowo-bis(dekahydro-l,2-dikarba-3-kobalta(III)-^Zowdodekabor)át(l-), popsaný v příkladu 12.
Obrázek 13 znázorňuje postup přípravy sloučeniny CB-16, jíž je 8-sulfamidbutyloxy-3,3'áomo-bis(dekahydro-l,2-dikarba-3-kobalta(III)-kZoío-dodekabor)át(l-), popsaný v příkladu 13.
Obrázek 14 znázorňuje postup přípravy sloučeniny CB-17, jíž je 8-sulfamid-diethylenoxy3,3'-kowo-bis(dekahydro-l,2-dikarba-3-kobalta(III)-kZow-dodekabor)át(l-), popsaný v příkladu 14.
Obrázek 15 znázorňuje postup přípravy sloučeniny CB-19, jíž je l-methylensulfamid-1,7dikarba-^Zoío-dodekaboran, popsaný v příkladu 15.
Obrázek 16 znázorňuje postup přípravy sloučeniny CB-20, jíž je di(methylensulfamid)-l,7dikarba-^Zoso-dodekaboran, popsaný v příkladu 16.
Obrázek 17 znázorňuje postup přípravy sloučeniny CB-4Pre, jíž je reaktivní můstkový derivát 8,8>(CH2O(CH3))-(l,2-C2B9Hw)2-3’Co, popsaný v příkladu 17.
Obrázek 18 znázorňuje postup přípravy sloučeniny CB-5am, jíž je l-amoniummethylen-3,3'£owo-bis(dekahydro-1,2-dikarba-3 -kobalta(in)-A/as«-dodekabor)át( 1 -), popsaný v příkladu 18.
Obrázek 19 znázorňuje postup přípravy sloučeniny CB-19am, jíž je 7-amoniummethyl-8fenyl-(7,8-wí/o-dikarbaundekabor)át(l’), popsaný v příkladu 19.
Obrázek 20 znázorňuje postup přípravy sloučeniny CB-8am jako isomemí směsi, zahrnující 1 -aminomethylen-12-fenyl-1,2-dikarba-kZow-dodekaboran a 1 -methylenamino-9-fenyl-1,2dikarba-WasO-dodekaboran, popsaný v příkladu 20.
Obrázek 21 znázorňuje postup přípravy sloučeniny CB-13am, jíž je 8-amoniumpropyl-7fenyl-(7,8-«í<Zo-dikarbaundekabor)át( 1 ’), popsaný v příkladu 21.
- 17Obrázek 22 znázorňuje postup přípravy sloučeniny CB-15am, jíž je 8-(2-aminoethylamoniummethylen-8 '-methoxy-3,3'-^owo-bis(dekahydro-1,2-dikarba-3-kobalta(III)-Ar/o5ododekabor)át(l-), popsaný v příkladu 22.
Obrázek 23 znázorňuje postup přípravy sloučeniny CB-16am, jíž je 8-(5-amoniumpentoxy)3,3'-to/no-bis(dekahydro-l,2-dikarba-3-kobalta(III)-^/o5O-dodekabor)át (1-), popsaný v příkladu 23.
Obrázek 24 znázorňuje postup přípravy sloučeniny CB-2am, jíž je 7-amoniummethylen-(7,8mdo-dikarbaundekabor)át (1 -), popsaný v příkladu 24.
Obrázek 25 znázorňuje postup přípravy sloučeniny CB-17am, jíž je 8-(5- amoniumoxapentoxy)-3,3'-^owo-bis(dekahydro-l,2-dikarba-3-kobalta(III)-WoóO-dodekabor)át(l-), popsaný v příkladu 25.
Na obrázcích 26 a 27 jsou jednotlivé atomy pospojovány pomocí tyček (tyčový model; tyč znázorňuje kovalentní vazbu; multiplicita vazeb není vyznačena). Černé přerušované spojnice bez označení vzdálenosti označují koordinačně kovalentní vazby dusíkových atomů na zinečnatý kation (šedivá kulička), černé přerušované spojnice s číslem označují vodíkové vazby, přičemž číslo reprezentuje vzdálenost mezi donorem a akceptorem vodíku v nanometrech. Barevné kódování atomů: atomy uhlíku enzymu černé, atomy dusíku bílé, atomy kyslíku tmavě šedé, atomy síry světle šedé a Zn2+ kation je znázorněn jako šedivá kulička.
Obrázek 26 je znázornění interakce molekuly CB-1 s aktivním místem enzymu hCA II v oblasti rengenového spektra.
Obrázek 27 je znázornění interakce molekuly CB-2 s aktivním místem enzymu hCA II v oblasti rengenového spektra.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je dále objasněn následujícími příklady, které ho však žádným způsobem neomezují.
Seznam použitých zkratek: h hodina
RT teplota místnosti
| NMR | nukleární magnetická rezonance |
| ppm MS ESI | části z milionu hmotnostní spektoskopie, používající elektrospray ionizaci |
| TLC | chromatografie na tenké vrstvě |
| HEPES | (hydroxyethyl)piperazin-N'-2-ethansulfonová kyselina |
| DMSO | dimethylsulfoxid |
| Et | ethyl |
| Me | methyl |
| n-BuOH | n-butanol |
| isoPrOH | isopropylalkohol |
| DME | dimethyl ether ethylenglykolu |
| DMF | dimethyl formamid |
| BNCT | borová záchytová neutronová terapie |
Identífikace sloučenin a kontrola jejich čistoty
Multijademá NMR spektroskoupie a hmotnostní spektrometrie ’H, 13C, a nB NMR spektra byla změřena na přístroji „ Varian Mercury 400plus“ a to bezprostředně po rozpuštění sledovaných sloučenin. Chemické posuny nB NMR (128 MHz) jsou uvedeny v částech z milionu (ppm) k vysoké frekvenci (nízké pole) vůči F3BOEt2 jako extemnímu standardu. Jako vnitřní standard byla použita rezonance 'H zbytkového rozpouštědla. Interakční konstanty ‘^Β-^) byly stanoveny z nB spekter o zvýšeném rozlišení s digitálním rozlišením 2 Hz. Údaje z měření NMR jsou v textu uváděny následovně: UB NMR (9128 MHz): UB chemické posuny δ(ηΒ) (ppm), multiplicita, interakční konstanty J(nB-’H) uvedené v Hz, Přiřazení signálů je provedeno na základě spektroskopie [UB-UB] COSY NMR. 'H NMR (400 MHz) a l3C (100 MHz): chemické posuny ^(’H) jsou uvedeny v ppm vzhledem k Me4Si (0 ppm) jako externímu standardu, interakční konstanty n Hz, předloženy jsou údaje o Ú’(’H)-{UB}, přiřazení odpovídá NMR měření selektivního oddělení δ(’Η)-{ηΒ selektivní}.
Stanovení hmotnostní spektrometrie byla prováděna na přístroji Finnigan Fleet za použití ionizace elektrosprayem ESI či za chemické ionizace při atmosferického tlaku, APCI, Detegovány byly negativní nebo pozitivní ionty. Vzorky rozpuštěné v acetonitrilu (v
-19koncentraci přibližně 100 ng.ml ’) byly zavedeny do iontového zdroje infuzí (0,25 ml.h teplota kapiláry byla 300° C, tok sušícího plynu 4 1 min“1, tlak nebulizačního plynu 55,158 | kPa.
I j Syntéza (způsob přípravy) nových látek
Příklad 1
-methylensulfamid-l ,2-dikarba-kfo.w-dodekaboran (sloučenina CB-1)
Strukturní vzorec sloučeniny CB-1 je znázorněn na obrázku 1.
Methylenaminokarboran I-NH2CH2-C2B10H11 (připravený podle Wilson a a spol., Inorg. Chem. 1992, 31, 1955) (144 mg, 0,83 mmol) a pevný sulfamid (399 mg, 4,16 mmol) byly přidány k 1,4-dioxanu (10 ml). Suspenze byla za míchání zahřáta k refluxu a pak refluxována po dobu dalších 2 h. Po ochlazení byl dioxan odpařen za sníženého tlaku a pevné reziduum bylo rozmícháno ve směsí ethyl-acetátu a diethyletheru (1:1). Organická fáze byla t extrahována postupně nasyceným roztokem KHSO4, 2x nasyceným roztokem NaCl a poté vysušena MgSO4 a odpařena za sníženého tlaku. Látka byla chromatografována na sloupci silikagelu (20 x 1,5 cm) ve směsi CH2C12-CH3OH (95:5). Frakce obsahující produkt byly } spojeny a odpařeny. Výtěžek byl 168 mg (80%) ve formě pevné bílé látky.
j Nalezeno: 'H NMR (400 MHz; DMSO-d6, Me4Si) ^n/ppm, 7,52 (1H, t, J = 7,5,
I CH2N/7SO2), 6,81 (2H, s, NHSO2W, 4,87 (1H, br. s, ΟΗ^^η), 3,63 (2H, d, J= 7.5, -CH2i
I NH), 2,36 (2H, bs, H), 2,15 (3H, bs, H), 2,05 (4H, bs, H), 1,99 (1H, bs, H); nB NMR (128 j MHz; DMSO-de; Et2O.BF3) ^j/ppm. -3,19 (IB, d, J= 145), -5,76 (1B, d, J= 120), -9,83 (2B, d), -11,56 (2B, d), -13,00 (4B, d). 13C NMR (100 MHz; DMSO-d6; Me4Si) Jc/ppm: 75,6,59,7,49,9; m/z (HR ESI) C3Hls02N2BioS; 253,1788 (NT), vypočteno 253,1790.
Příklad 2
7-methylensulfamido-(7,8-nň/«-dikarbaundekaborát) (1-), (sloučenina CB-2)
Strukturní vzorec sloučeniny CB-2 je znázorněn na obrázku 1. Schéma postupu přípravy sloučeniny CB-2 je ukázáno na obrázku 3.
Výchozí amoniový derivát 7-H3NCH2-7,8-míí/o-C2B?Hii (50 mg, 0,3 mmol) a sulfamid H2NSO2NH2 (145 mg, 1,5 mmol) byly suspendovány v 1,4-dioxanu (2 cm3) a směs byla míchána a zahřívána za refluxu rozpouštědla po dobu 72 h. Organická rozpouštědla byla po ochlazení suspenze oddestilována za sníženého tlaku. Získaná bezbarvá pevná směs byla nanesena na suchý sloupec silikagelu (20 x 1 cm) a jednotlivé frakce izolovány
-20chromatografri ve směsi rozpouštědel (tvořené CH2CI2 a CH3CN) počínaje 100% CH2CI2 s postupným zvyšováním koncentrace acetonitrilu až k 100% CH3CN. Výtěžek zwitterionického produktu, bezbarvé pevné látky, činil 56 mg (76 % předpokládaného výtěžku reakce).
Nalezeno: ’H NMR (400 MHz; CD3CN, Me4Si) <Wppm, 4.31 (1H, s, Οή^η), 3,14 (1H, t, N/0, 3,05 (2H, s, Nft), 1,89 (2H, s, B(9, 11)//), 1,64 (1H, s, B(2)H), 1,22 (2H, t, CH2), 1,20 (1 H, s, B(3)/^, 1,18 (1H, s, B(4)H), 1,17 (1H, s, B(6)/^,1,07 (1 H, s, B(5)H), 0,42 (1H, s, B(l)H), -2,80 (1H, s, B( 10)7/); nB NMR (128 MHz; CD3CN; Et2O.BF3) <Wppm: -10,97 (1 B, d, 743, B9), -11,31 (1 B, d,742, Bil), -14,90 (1 B, d,7159, B2), -16,94 (1 B, d,7159, B4), -18,39 (1 B, d, 7 140, B5), -19,13 (1 B, d, 7128, B3), -22,22 (1 B, d, 7 147, B6), -33,33 (1B, d, 7 89, BIO), -37,47 (1 B, d, 7 140, Bl); 13C NMR (100 MHz; CD3CN; Me4Si) ác/ppm: 68,24 (IC, s, C-CH2 karboran), 52,46 (IC, d, CH karboran), 30,14 (1C, t, CH2); m/z (ESI ) 244,17 (M', 10 %), 242,17 (100 %), vypočteno: 242,18 [M-H]‘.
Příklad 3 l-sulfamid-/í/o.w-l-karbadodekaborát) (1-), (sloučenina CB-3)
Strukturní vzorec sloučeniny CB-3 je znázorněn na obrázku 1. Schéma postupu přípravy sloučeniny CB-3 je ukázáno na obrázku 4.
Výchozí známý I-H3N-&/0S0-I-CB11H11 (220 mg, 1,4 mmol), (viz. např. Korbě a spol., Chem. Rev. 106,2006, 5208), byl suspendován v 1,4-dioxanu (20 ml) a smíchán se dvěma molámími ekvivalenty K2CO3 (382 mg, 2,8 mmol). Po 1 h míchání při 100 °C v olejové lázni za mírného přetlaku N2 byl přidán sulfamid H2NSO2NH2 (665 mg, 6,9 mmol) a směs byla zahřívána k refluxu rozpouštědla celkem 48 h. Reakce byla ukončena zahuštěním roztoku na rotační odparce za sníženého tlaku. Získaná žlutohnědá suspenze olej ovité konzistence byla nejprve filtrována přes skleněnou fritu. Filtrát byl rozpuštěn v 5 ml acetonitrilu a převrstven 40 ml diethyletheru a směs ponechána stát v klidu dva dny při teplotě místnosti. Ze směsi vyrostly oranžové krystaly produktu ve výtěžku 188 mg. Matečný louh byl odpařen do sucha a chromatografován na sloupci suchého silikagelu (20 x 1 cm). Chromatografíí s elucí začínající od složení mobilní fáze 10% v/v CH2C12/90% CH3CN po 100% acetonitril bylo izolováno dalších 34 mg čisté látky. Celkový výtěžek produktu po izolaci byl 222 mg (67%).
Nalezeno: *H NMR (400 MHz; CD3CN, Me4Si) <Wppm, 5,09 (4 H, s, N//SO2N//3), 1,94 (5 H, s, B(7-11)77), 1,40 (5 H, s, B(2-6)/0, 1,39 (1H, s, B(12)/^; UB NMR (128 MHz; CD3CN; Et2O.BF3) <Wppm: -11,16 (1 B, d, 7137, B12), -14,11 (5 B, d, 7 82, B(7-ll)), -14,56 (5 B,
-21 d, J67, B(2-6)); X3C NMR (100 MHz; CD3CN; Me4Si) ác/ppm: 95,48 (1C, s, CH karboran); m/z (ESI) 237,30 (100 %) 240,22 (5 %) vypočteno 237,19 (100 %), 240,22 (5 %) [M-H]'.
Příklad 4
8-methylensulfamid-8'-methoxy-3,3'-k»mo-bis(l,2-dikarba-3-kobalta(III)-k/o.so-dodekabor)át (1-), (sloučenina CB-4)
Strukturní vzorec sloučeniny CB-4 je znázorněn na obrázku 1. Schéma postupu přípravy sloučeniny CB-4 je ukázáno na obrázku 5.
Výchozí můstkový neutrální derivát [p-8-CH2-8'-CH30-(l,2-C2B9Hio)2-3,3-Co(III)] (200 mg, 0,5 mmol) byl rozpuštěn v DME (7 ml). Za mírného přetlaku N2 byl přidán sulfamid H2NSO2NH2 (157 mg, 1,6 mmol) a směs intenzivně míchána při teplotě místnosti 7 dní. Reakce byla monitorována analýzou na TLC destičce a v systému MS ESI' a ukončena zahuštěním roztoku na rotační odparce za sníženého tlaku. Získaná oranžová pevná látka byla nejprve smíchána s 50 ml CH2CI2 a vzniklá suspenze byla zfíltrována přes skleněnou fritu. Filtrát byl třepán v dělící nálevce s 30 ml 3 mol.l*1 vodného roztoku HC1. Ze směsi se vyloučila oranžová sraženina zwitterionického produktu, který je výborně rozpustný ve vodě. V dichlormethanové fázi zůstaly rozpuštěny vedlejší oranžové produkty reakce. Sraženina byla rozpuštěna vCH2C12 (10 ml) s přídavkem CH3OH (150 μΐ), přefiltrována přes fritu a oranžový roztok převrstven hexanem (60 ml) a ponechán stát 3 dny. Krystalizací byl získán čistý produkt ve výtěžku 141 mg (55,8%).
Nalezeno: XH NMR (400 MHz; CD3CN, Me4Si) <Wppm, 3,96 (2 H, s, 2 x CH karboran), 3,92 (2 H, s, 2 x CH karboran), 3,46 (3H, s, CHO), 3,23 (2 H, t, SChNHO, 2,92 (1 H, s, B(10)H), 2,91 (2 H, s, B(4', T)H), 2,77 (2 H, s, B(4,1)H), 2,64 (1 H, s, B(10')H), 2,60 (1 H, t, NH), 2,18 (2 H, s, B(9', 12')H), 1,94 (2 H, s, B(9,12)H), 1,61 (1 H, s, B(6)H), 1,57 (2 H, s, B(5', H')H), 1,25 (2 H, d, CH2NH), 1,54 (2H, s, B(5, H)H). 1.43 (1 H, s, B(6')H); UB NMR (128 MHz; CD3CN; EtjO.BF3) <Wppm: 25,46 (1 B, s, B8'), 9,22 (1 B, s, B8), 0,87 (1 B, d, J 143, BIO), -2,13 (1 B, d, J 143, BIO'), -4,58 (2 B, d, J140, B9, 12), -6,29 (4 B, d, J137, B4, 7, 9', 12'), -7,74 (2 B, d, J186, B4', 7'), -18,30 (2 B, d, J125, B5, 11), -18,92 (2 B, d, J131, B5', 11'), -22.65 (1 B, d, J 180, B6), -27,62 (1 B, d, J 153, B6'); 13C NMR (100 MHz; CD3CN; Me4Si) ác/ppm; 57,84 (1 C, t, CH2), 52,58 (2 C, d, CH karboran), 49,12 (2 C, d, CH karboran), 14,58 (1 C, q, CH3); m/z (ESF) 462,38 (100 %), 465,38 (10 %) vypočteno: 462,29 (100 %), 465,29 (10 %) [M-H]’.
-22Příklad 5 l-methylensulfamid-3,3'-ko»*O’bis(l,2-dikarba-3-kobalta(ni)-k/o,so-dodekabor)át (1-), (sloučenina CB-5)
Strukturní vzorec sloučeniny CB-5 je znázorněn na obrázku 1. Schéma postupu přípravy sloučeniny CB-5 je ukázáno na obrázku 6.
Ke směsi pevného [(l-H3N-CH2-l,2-C2B9Hio)(l\2'-C2B9Hio)^^ (70 mg, 0,2 mmol) a sulfamidu (95 mg, 0,98 mmol), sušené 8 h za sníženého tlaku při 50 °C, byl v 50 ml baňce Schlenkova typu přidán 1,4-dioxan (15 ml) přes septum a reakční směs byla za míchání zahřívána k refluxu a refluxována dalších 20 h. Po ochlazení byl dioxan odpařen za sníženého tlaku a pevné reziduum bylo extrahováno směsí CH2C12 - CH3CN 3:1 (3x 2 ml). Spojené organické fáze byly vneseny na kolonu naplněnou silikagelem (20 x 1,5 cm) a chromatografovány směsí CH2C12 - CH3CN s postupně se zvyšujícím obsahem acetonitrilu od 15% do 30%. Frakce 1 obsahovala po odpaření nezreagovaný výchozí amoniový derivát (15 mg). Další frakce, odpovídající podle NMR produktu, byly odpařeny, pevná oranžová látka, byla rozpuštěna v CH2C12 (5 ml) přidáním několika kapek methanolu a roztok byl opatrně převrstven hexanem a ponechán krystalovat 3 dny do vyloučení .vewí-krystalické látky, která byly dekantována, promyta malým množstvím hexanu a sušena 8 h za sníženého tlaku. Výtěžek CB5 byl 45 mg (43%).
Nalezeno: 'H NMR (400 MHz; CD3CN, Me4Si) <Wppm, 5,233 (2H, s, NHSO2W2), 5,161 (1H, br, t, CH2N/7SO2), 4,011, 3,933, 3,911 (3H, 3 br, s, CHfart^), 3,857 (2H, d, J= 6,8 Hz, -C/6-NH), 3,557, 3,391 (2H, 2s, B(8,8')/O. 2,903 (2H, s, B(10,10')H); 2,709, 2,652, 2,585, 1,85 (8H, s, B(4,7,4',7',9,12,9',12')H); 2,084 (8H, s, H2O), 1,624 (1H, s, B(6)Z^, 1,624 (1H, s, B(6')70, 1,587 (1H, s, B(5)Z7), 1,554 (1H, s, B(11,497 (2H, s, B(5',11W UB NMR (128 MHz; CD3CN; Et2O,BF3) ^ρριη: 6,24 (2B, d, J= 153 Hz, B8,8'), 0,988 (2B, d, J= 143 Hz, BIO,10'), -6,29, -6,86 (8B, 4d, překryv, B4,7,4',7',9,12, 9',12'), -14,35, -16,97 (2B, 2d, J= 152 Hz, překryv, B5,l 1), -17,59 (2B, d, J= 159 Hz,, B5',H'), -20,53 (1B, d, J= 171 Hz, B6), -22,72 (1B, d, J = 171 Hz, B6'); 13C NMR (100 MHz; CD3CN; Me4Si) dc/ppm: 66,47 (1 C, S, Cjcarboran), 54,88 (1 C, d, Ckarboran), 52,72 (1 C, d, Chirbor<in)t 52,04 (1 C, S, Ckarboran), 51,05 (1 C, m, C772NH); m/z (ESI ) 432,38 (100 %), 436,32 (4 %), vypočteno: 436,28, 432,29 [M-Η]'.
Příklad 6
7-methylensulfamíd-8-fenyl-(7,8- n/í/o-dikarbaundekaborát) (1-), (sloučenina CB-6)
-23Struktumí vzorec sloučeniny CB-6 je znázorněn na obrázku 1. Schéma postupu přípravy sloučeniny CB-6 je ukázáno na obrázku 7.
Výchozí látka, 8-methylenamino-7-fenyl-(7,8-nzWo-dikarbaundekaborát) (50 mg, 0,15 mmol) byla rozpuštěna v 1,4-dioxanu (25 ml), k roztoku byl přidán sulfamid (0,100 g, 1,04 mmol) a K2CO3 (0,100 g, 0,73 mmol). Reakční směs byla zahřívána a míchána za refluxu po dobu 24 h. Organická rozpouštědla byla po ochlazení suspenze oddestilována za sníženého tlaku. Surový produkt byl ze získané pevné směsi extrahován do acetonitrilu a přečištěn na sloupci silikagelu. Výtěžek produktu, pevné bezbarvé látky, byl 0,047 g (70%).
Nalezeno: 'H NMR (400 MHz; CD3CN, Me4Si) ^H/ppm, 7,184 (5H, m, C^s), 5,26 (1H, t, CH2N^), 3,31 (1H, s, B(9)H). 3,05 (2H, s, SO2N7/2), 2,84 (2H, d, CH^N), 2,32 (1H, s, B(11M 1,58 (1 H, s, B(2)77), 1,55 (1H, s, B(3)/^, 1,41 (1H, s, B(6)/7), 1,30 (1 H, s, B(5)H), 1,20 (1H, s, B(4)/^, 0,58 (1H, s, B(l)fl); 0,25 (1H, s, B( 10)/7), -2,22 (1H, s, B-H-B); UB NMR (128 MHz; CD3CN; Et2O.BF3) <hj/ppm: -8,62 (1 B, d, J 164, B9), -10,59 (1 B, d, J 131, Bil), -14,11 (1 B, d, J156, B2), -16,63 (1 B, d, J150, B5), -17,94 (1 B, d, J 143, B4), 18,91 (2 B, d, J143, B3, 6), -33,54 (1 B, d, .7 92, BIO), -36,72 (IB, d, J 137, Bl), 13C NMR (100 MHz; CD3CN; Me4Si) á(/ppm: 128,16 (4C, m, C6HS), 127,06 (2C, m, C6H5), 67,47 (IC, s, C(8) karboran), 49,23 (IC, s, C(7) karboran), 30,14 (1C, t, CH2); m/z (ESI ) 320,24 (M'7 %), 318,26 (100 %), vypočteno 318,21 [M-H]'.
Příklad 7 l-methylensuIfamid-9-fenyl-l,2-dikarba-Ř/«sn-dodekaboran a 1-methylen sulfa mid-12fenyl-l,2-dikarba-£/aw-dodekaboran, ekvimolární směs isomerů, (sloučeniny CB-8a a CB'8b)
Strukturní vzorce sloučenin CB-8a a CB-8b jsou znázorněny na obrázku 1. Schéma postupu přípravy isomemích sloučenin CB-8a a CB-8b je ukázáno na obrázku 8.
Ekvimolární (dle NMR) směs dvou isomemích aminomethylenfenylkarboranů l-NH2CH2-9C6Hs-C2BioHio a l-NH2CH2-12-CéHs-C2BioHio (105 mg, 0,42 mmol), byla rozpuštěna v suchém 1,4-dioxanu (10 ml) a pod dusíkem byl přidán pevný sulfamid (250 mg, 2,6 mmol) a suspenze byla za míchání zahřívána k refluxu a pak po dobu dalších 72 h. Po ochlazení byl dioxan odpařen za sníženého tlaku a k pevnému reziduu byla přidána voda (10 ml) a zředěná HC1 (1 mol.f1, 20 ml) a tato suspenze byla třepána s diethyletherem (3x 20 ml). Spojené organické fáze byly odpařeny za sníženého tlaku. Látka byla chromatografována na sloupci silikagelu (20 x 1,5 cm) ve směsi CH2C12- CH3CN od 95:5 po složení mobilní fáze 3:1. Frakce 2 a 3, podle NMR odpovídající produktu, byly odpařeny, získaná pevná bílá látka byla
-24rozpuštěna v malém množství etheru, roztok byl převrstven hexanem a ponechán krystalovat 3 dny do vyloučení pevné polykrystalické látky, která byla dekantována, promyta malým množstvím hexanu a sušena 6 h za sníženého tlaku. Výtěžek byl 85 mg (61%).
Nalezeno: 'H NMR (400 MHz; Aceton-de, Me4Si) án/ppm, 7.462 (2H, br. t, CďH5), 7,247 (2H, m, C6H5), 5,901 (1H, br. t, CH2N7/SO2), 5,353 (2H, s, NHSO2M/2), 4,381 a 4,272 (1H, 2 br. s, CHteboran), 3,77 (2H, 2d, J= 7,6 Hz, -C%-NH), 2,744, 1,81 (1H, 2s, B(9',12)77); 2,312 (2H, s, B(8,10)77), 2,278 (2H, s, BQ^), 2,304 (2H, 2s, B(4,5)7/), 2,420, 2,204 (4H, 2s, B(8,11)77); nB NMR (128 MHz; Aceton-de; EtjO.BF3) <Wppm: 7,29, 4,91 (1B, 2s, B9,12'), -2,60, -5,29 (1B, 2d, J= 159 Hz, B9',12), -9,16 (2B, d, J= 225 Hz, B8,10), -12,16 (2B, d, J= 128 Hz, B4,5), -13,11 (4B, d, J= 171 Hz, B3,6,7,ll), 13C NMR (100 MHz; Aceton-de; Me4Si) ác/ppm: ; m/z (APCI+ s 5% K2CO3) 366,40 (100 %), 369,38 (10%), vypočteno 366,18 (100%), 369,17 (10%) [M+K]+.
Příklady 8 a 9
Isomer ní sloučeniny 10-sulfamido-9’-amino-2,2’-/fo»ío-(l,7,10-trikarba-l’,7’,9’-trikarba2-ferra(II)-£ůw-dodekabor)an a 9-sulfamido-10'-amino-2,2'-komo-(l,7,9-trikarbal’,7’,10'-trikarba-2-ferra(II)-Woso-dodekabor)an, (sloučeniny CB-10 a CB-11)
Strukturní vzorce sloučenin CB-10 a CB-11 jsou znázorněny na obrázku 1. Schéma postupu přípravy isomemích sloučenin CB-10 a CB-11 je ukázáno na obrázku 9.
Výchozí ferratrikarbollidový sendvičový komplex [(9-NH2-l,7,9-C3B8Hn) (10-ΝΗ2-Γ,7',10'C3B8Hi i)-2,2'-Fe] (CB-10am), připravený podle známého postupu (Eur. J Inorg. Chem.'. 1402-1410, 2004), (100 mg, 0,28 mmol) byl rozpuštěn v suchém 1,4-dioxanu (8 ml), pod dusíkem byl přidán pevný sulfamid (270 mg, 2,8 mmol) a suspenze byla za míchání zahřívána k refluxu a pak po dobu dalších 60 h. Po ochlazení byl k reakční směsi přidán silikagel pro chromatografíi (Aldrich, 3 g) a dioxan byl odpařen za sníženého tlaku. Silikagel s odpařenou směsí produktů byl vsypán na chromatografickou kolonu naplněnou silikagelem (20 x 1,5 cm), nezreagovaná výchozí látka byla eluována z kolony benzenem a následná eluce směsí ether-benzen 1: 1 vedla k separaci dvou isomemích sulfamidů CB10 a CB11, se sulfamidovou skupinou v rozdílných skeletálních polohách. Frakce 2 a 3, odpovídající podle TLC (ve směsi ether-benzen 1:1) a NMR jednotlivým produktům, byly odpařeny a pevné červené produkty byly rozpuštěny v CH2C12 (1,5 ml) přidáním několika kapek methanolu, roztok byl převrstven hexanem a ponechán krystalovat 3 dny do vyloučení íewz-krystalických látek, které byly
-25dekantovány, promyty malým množstvím hexanu a sušeny 8 h za sníženého tlaku. Bylo dosaženo výtěžku CB10 40 mg (33%) a CB11 12 mg (10%).
Pro CB-10 bylo nalezeno: ’H^B} NMR (400 MHz; CD3CN, Me4Si) <Wppm, 6,275 (1H, s, CH2N77SO2), 5,395 (2H, s, NHSO2W2), 2,952 (2H, br, s, CHi^™), 2,287 (2H, br, s, CHkaAoren), 2,185 (2H, br, s, NH2)· 3,867 (2H, s, B(3,3')7f), 3,827 (1H, s, B(9)77), 3,273 (2H, s, B(6,11)70, 2,967 (2H, s, Β(6',1Γ)Ζ0, 2,503, 2,340 (4H, 2s, B(5,12,5',12)70, 2,153 (1H, s, B( 10)77), 1,994, 1,530 (4H, 2s, (B4,8,4',8')70; UB NMR (128 MHz; CD3CN; Et2O.BF3) dn/ppm: -6,22 (2B, d, J= 170 Hz, B6,ll), -7,98 (2B, d, J= 152 Hz, Β6',1Γ), -9,81 (IB, d, překryv, B9), -11,90 (2B, d, J= 165 Hz, B3,3'), -14,37, -15,07 (4B, 2d, 166 a 174 Hz, B5,12, 5’12'), -16,04 (1B, d, J= 126 Hz, BIO'), -21,51, -23,17 (4B, 2d, J= 192 a 177 Hz, B4,8,4',8'); 13C NMR (100 MHz; CD3CN; Me4Si) dc/ppm: 69,22 (1 C, s, Ckarboran), 43,58 (2 C, d, Ctoriora„), 38,82 (2 C, d, 30,14 (1 C, s, m/z (APCÚ) 433,27 (100 %),
435,26 (20%), vypočteno 433,26 (100 %), 435,25 (20%) [M+H]+.
Pro CB-11 bylo nalezeno: ^{“B} NMR (400 MHz; CD3CN, Me4Si) dH/ppm, 5,547 (2H, s, NHSChW. 5,428 (1H, s, CH2N77SO2), 3,865, 3,688 (2H, 2s, B(3,3')77), 3,18 (2H, s, B(6',H')Z0, 2,986 (2H, s, B(6,11)77), 2,863 (1H, s, B(9')77), 2,492, 2,367 (4H, 2s, B(5,12,5',12)77), 2,197 (2H, br, s, CHkarborán)» 2,157 (2H, br, s, CH^™), 2,363 (2H, br, s, NH2, 2,040 (1H, s, B( 10)77), 1,459 (4H, s, (B4,8,4',8')77); nB NMR (128 MHz; CD3CN; Et2O.BF3) de/ppm: -5,60 (2B, d, J= 168 Hz, B6',l Γ), -6,88 (1B, d, překryv, B9'), -8,22 (2B, d, J= 152 Hz, B6,l 1), -12,26 (2B, d, J= 163 Hz, B3,3'), -14,26, -14,92 (4B, 2d, 167 a 186 Hz, B5,12, 5'12'), -17,66 (1B, d, J= 165 Hz, BIO), -22,77 (4B, d, J= 162 Hz, B4,8,4',8'); 13C NMR (100 MHz; CD3CN; Me4Si) dc/ppm: 78,41 (1 C, s, Cm^), 42,67 (2 C, d, Cm™), 39,88 (2 C, d, 30,162 (1 C, s, CWora„), m/z (APCI) 433,33 (100 %), 435,30 (M+H+, 20%), vypočteno, 433,26,435,25 [M+H]+.
Příklad 10
9-sulfamido-9'-amino-2,2'-to/MW-bis(1,7,9-trikarba)-2-ferra(II)-/í/mo-dodekabor)an, (sloučenina CB-12)
Strukturní vzorec sloučeniny CB-12 je znázorněn na obrázku 1. Schéma postupu přípravy sloučeniny CB-12 je ukázáno na obrázku 10.
Výchozí ferratrikarbollidový komplex [(9-NH2-l,7.9-^/oíO-C3BgHi 1)2-2,2'-Fe], připravený podle známého postupu (Eur. J. Inorg. Chem.: 1402-1410, 2004), (50 mg, 0,14 mmol) byl ponechán reagovat analogicky jako ve výše uvedeném postupu pro CB10 a CB11 v dioxanu
I ·: :: ·: ·:
-26I se sulfamidem (150 mg) za refluxu po dobu 96 h. Isolace produktu byla rovněž provedena na j
| koloně naplněné silikagelem (20 x 1,5 cm) za použití benzenu a směsi ether-benzen 1:1 a í následnou krystalizací produktu z dichlormetanu-hexanu. Výtěžek CB12 byl 32 mg (52 %).
I Nalezeno: ‘H{nB} NMR (400 MHz; CD3CN, Me4Si) <Wppm, 6,757 (1H, s, CH2NFSO2), | 5,510 (2H, s, NHSO2W, 4,067 (2H, s, B(3,3')77), 2,855 (4H, s, B(6,l 1,6’, 1 V)H), 2,344,2,22 j (4H, 2s, B(5,12,5',12W 2,179 (4H, br, s, CH^™), 1,964, 1,862 (1H, s, 8(10,10^,
2,169 (4H, 2s, B(B4,8,4',8')H), 1,978 (2H, br, s„ -W); nB NMR (128 MHz; CD3CN;
j Et2O.BF3) <5B/ppm: -8,07 (4B, d, J= 153 Hz, B6,l 1,6’,1 Γ), -11,78 (2B, d, J= 168 Hz, B3,3'), j -15,02 (4B, d, J= 183 Hz, B5,12,5',12'), -16,35, -17,92 (2B, 2d, překryv a 186 Hz, BIO,10'), j 21,75, -22,60 (4B, 2d, J= 167 a 135 Hz, B4,8,4',8'); 13C NMR (100 MHz; CD3CN; Me4Si)
I dc/ppm: 68,52 (1 C, s, 42,68 (2 C, d, CMora„), 42,04 (2 C, d, C^bo^), 39,41 (1 C, } s, C^-boran), m/z (ESI ) 432,32 (100 %), 434,30 (M-H, 20%), vypočteno 432,26, 434,25 [Mj Η]’.
Příklad 11
8-sulfamidpropyl-7-fenyl-(7,8-« Wo-dikarbaundekabor)át (1 -), (sloučenina CB-13)
Strukturní vzorec sloučeniny CB-13 je znázorněn na obrázku 1. Schéma postupu přípravy sloučeniny CB-13 je ukázáno na obrázku 11.
Výchozí látka, 7-amonium propyl-8-fenyl-(7,8-nží/o-dikarbaundekaborát), (0,050 g, 0,14 mmol) byla suspendována v přebytku 1,4-dioxanu (25 ml) včetně přídavku sulfamidu (0,055 g, 0,57 mmol) a dále K2CO3 (0,075 g, 0,54 mmol). Reakční směs byla zahřívána a míchána za refluxu po dobu 24 h. Organická rozpouštědla byla po ochlazení suspenze oddestilována za sníženého tlaku. Surový produkt byl ze získané pevné směsi extrahován do acetonitrilu a přečištěn na sloupci silikagelu. Výtěžek bezbarvé pevné látky činil 0,058 g (77 %).
Nalezeno: Rf (CH3CN:CH2C12 1:3) 0,17; NMR (400 MHz; CD3CN, Me4Si) án/ppm, 7,70 (2H, d, fenyl), 7,45 (1H, d, fenyl), 7,32 (2H, d, fenyl), 5,22 (4 H, s, NHSO2N//3), 2,73 (2H, p, CH2N), 2,50 (2H, p, 0¾). 1,60 (2H, t, BCtt2), 2,74 (1H, s, B(4)^), 2,32 (1 H, s, B(5)H), 2,25 (1 H, s, B(9)ř^, 2,16 (1 H, s, Β(11)Λ). 2,00 (1 H, s, B(6)H), 1,45 (1 H, s, B(3)^, 1,19 (1 H, s, B(2)H), 0,54 (1 H, s, B(l)/$, 0,07 (1 H, s, B(lO)tf), -2,22 (1 H, s, B-H-B); “B NMR (128 MHz; CD3CN; Et2O.BF3) da/ppm: -4,24 (1 B, d, J 150, B9), -8,90 (1 B, d, J125, Bil), -9,80 (1 B, d, J 146, B5), -10,83 (1 B, d, J214, B4), -13,66 (1 B, d, J 156, B6), -17,77 (1 B, d, J137, B2), -18,91 (1 B, d, / 204, B3), -33,94 (1 B, d, J137, BIO), 36,70 (1 B, d, J 137, Bl); 13C NMR (100 MHz; CD3CN; Me4Si) ^</ppm: 132,05 (2C, d,
-27fenyl), 129,91 (IC, d, fenyl), 127,91 (2C, d, fenyl) 44,16 (1 C, s, C(8) karboran), 42,71 (1 C, s, C(7) karboran), 33,82 (IC, t, NCH2), 32,73 (1C, t, CH2), 3O,68(1C, t, CH2); m/z (ESI) 348,26 (M‘, 10 %), 346,28 (100 %), vypočteno 346,24 [M-H]'.
Příklad 12
8-sulfamidethylaminomethyl-8'-methoxy-3,3'-knmí>-bis(dekahydro-l,2-dikarba-3kobalta(III)-kloso-dodekabor)át(l-), (sloučenina CB-15)
Strukturní vzorec sloučeniny CB-15 je znázorněn na obrázku 1. Schéma postupu přípravy sloučeniny CB-15 je ukázáno na obrázku 12.
Zwitterion [p-8-H2NC2H4NH2-CH2-8'-CH3O-(l,2-C2B9H10)2-3,3'-Co(III)] (50 mg, 0,12 mmol) byl rozpuštěn v 1,4-dioxanu (5 ml). Pod dusíkem byl přidán sulfamid H2NSO2NH2 (112 mg, 1,17 mmol) a směs intenzivně míchána a zahřívána za refluxu po dobu 2 h. Reakce byla monitorována analýzou na TLC destičce a v systému MS ESI a ukončena zahuštěním roztoku na rotační odparce za sníženého tlaku. Suchá reakční směs byla nejprve rozpuštěna v 5 ml acetonitrilu a vzniklá suspenze zfiltrována přes skleněnou fritu, rozpouštědlo bylo poté odpařeno do sucha. Pevná oranžová látka byla rozpuštěna v 10 ml diethyletheru a třepána v dělící nálevce s 3x 10 ml 3 mol.l1 vodného roztoku HC1. Po oddělení organické vrstvy a odpaření rozpouštědla byl surový produkt rozpuštěn ve směsi 20 ml CH2CI2 a 2 ml CH3OH, vzniklý roztok byl převrstven 80 ml hexanu a soustava ponechána stát v klidu do druhého dne. Po odddělení pevné látky od matečného louhu dekantací byl získán čistý produkt s výtěžkem 38 mg (64%).
Nalezeno: ^{B} NMR (400 MHz; CD3CN, Me4Si) du/ppm, 7,14 (2 H, br, t, Nft), 5,21 (4 H, br, s, CH2N772SO2N772), 3,89 (2 H, s, 3,84 (2 H, s, 3,44 (3H, s,
C773O), 3,27 (2H, q, C772NH2), 3,13 (2H, p, C772NH2), 2,98 (2 H, t, B(8')W), 2,83 (1 H, s, B(10)H), 2,82 (2 H, s, B(4', Τ)Η), 2,72 (2 H, a, B(4, 1)H), 2,61 (1 H, s, B(10')77), 1,88 (2 H, s, B(9,12)77), 1,76 (2 H, s, B(9', 12 )7/), 1,57 (1 H, s, B(6)77), 1,57 (2 H, s, B(5', ll')77), 1,54 (2H, s, B(5,11)77), 1,41 (1 H, s, B(6')77); UB NMR (128 MHz; CD3CN; Et2O.BF3) <Wppm: 26,70 (1 B, s, B8'), 9,98 (1 B, s, B8), -0,20 (1 B, d, J146, BIO), -2,48 (1 B, d, J143, BIO'), 5,29 (2 B, d, J153, B9, 12), -6,52 (4 B, d, J162, B4, 7, 9', 12'), -8,16 (2 B, d, .7208, B4', 7'), -18,18 (2 B, d, J 143, B5, 11), -19,05 (2 B, d, J 146, B5', 1Γ), -23,29 (1 B, d, J 198, B6), 28,19 (1 B, d, J 183, B6'); 13C NMR (100 MHz; CD3CN; Me4Si) <Vppm: 58,15 (1 C, t, CH2), 51,50 (2 C, d, CH^n), 50,32 (2 C, t, CH2N), 48,42 (2 C, d, CHteboran), 39,74 (1 C, q, CHj); m/z (ESI) 508,25 (M‘, 15 %), 505,25 (100 %), vypočteno 505,34 [M-H]'.
-28Příklad 13
8-sulfamidbutyIoxy-3,3'-AwHí>-bis(dekahydro-l,2-dikarba-3-kobalta(in)-k/awdodekabor)át(l-), (sloučenina CB-16)
Strukturní vzorec sloučeniny CB-16 je znázorněn na obrázku 1. Schéma postupu přípravy sloučeniny CB-16 je ukázáno na obrázku 13.
Výchozí amoniový derivát [8-H3N-C4H80-(l,2-C2B9Hio)(T,2'-C2B9Hn)-3,3'-Co(III)], připravený dle známého postupu (např. Dalton Trans. 2008, 977-992), (102 mg, 0,24 mmol) byl rozpuštěn v 1,4-dioxanu (5 ml). Pod dusíkem byl přidán sulfamid H2NSO2NH2 (225 mg, 2,34 mmol), poté bezvodý Na2CO3 (225 mg, 1,63 mmol) a směs byla intenzivně míchána a zahřívána při teplotě refluxujícího rozpouštědla po dobu 3 h. Reakce byla monitorována analýzou na TLC destičce a v systému MS ESI a ukončena zahuštěním roztoku na rotační odparce za sníženého tlaku. Suchá reakční směs byla nejprve rozpuštěna v 5 ml acetonitrilu a vzniklá suspenze zfíltrována přes skleněnou fritu, rozpouštědlo poté odpařeno do sucha. Pevná látka byla rozpuštěna v 10 ml ethylacetátu a protřepána v dělící nálevce s 3 x 10 ml 3 mol.Řvodného roztoku HC1 s přídavkem 5 ml nasyceného roztoku NaCl. Po oddělení organické vrstvy a odpaření rozpouštědla byl surový produkt rozpuštěn ve směsi 20 ml CH2CI2 a 6 ml CH3OH, vzniklý roztok byl převrstven 80 ml hexanu a soustava ponechána stát v klidu tři dny. Oranžový pevný produkt oddělen a sušen ve vakuu, výtěžek činil 98 mg (82 %).
Nalezeno: 'H NMR (400 MHz; CD3CN, Me4Si) <Wppm, 4,10 (2 H, s, C#karboran), 3,98 (2 H, s, C/Ztabom), 3,51 (2 H, t, C#2O), 2,92 (2 H, m, C#2N), 2,82 (1 H, s, B(10)#), 2,78 (1 H, s, B(8 )Z7). 2,65 (2 H, s, B(9', 12')#), 2,61 (2 H, s, B(9, 12)#), 2,58 (1 H, s, B(10')#), 2,21 (4 H, s, #2NSO2N#2), 1,82 (2 H, s, B(4, T)H), 1,70 (2 H, s, B(4', T)H), 1,66 (1 H, s, B(6')#); 1,62 (2 H, m, C#2), 1,55 (2 H, s, B(5', 11')#), 1,48 (2H, s, B(5, 11)#), 1,43 (2 H, m, C#2), 1,41 (1 H, s, B(6)#), 1,25 (2 H, m, C#2); nB NMR (128 MHz; CD3CN; Et2O.BF3) <Wppm: 23,87 (1 B, s, B8), 5,06 (1 B, d, J 140, B8'), -0,29 (1 B, d, J140, BIO), -2,88 (1 B, d, J150, BIO'), -2,79 (2 B, d, J 134, B9, 12), -5,12 (4 B, d, J147, B4, 7, 9', 12'), -6,31 (2 B, d, J192, B4', 7'), -7,48 (2 B, d, J 150, B5, 11), -17,51 (2 B, d, J 156, B5', 11'), -20,37 (1 B, d, J173, B6), -22,29 (1 B, d, J 174, B6'), -28,81 (IB, d, J 143, B6); l3C NMR (100 MHz; CD3CN; Me4Si) íc/ppm: 69,31 (1 C, t, CH2O), 53,45 (1 C, t, CH2N), 47,43 (2 C, d, CH^™), 40,93 (2 C, d, CHteboran), 31,22 (1 C, t, CH2), 26,94 (1 C, t, CH2), 23,30 (1 C, t, CH2); m/z (ESI) 508,33 (M’, 10 %), 504,42 (100 %), vypočteno 504,34 [M-H]’.
-29] Příklad 14 j 8-sulfamid-diethylenoxy-3,3'”£o»ío-bis(dekahydro-l,2-dikarba-3-kobalta(III)-£/o.soI dodekabor)át(l-), (sloučenina CB-17) j Strukturní vzorec sloučeniny CB-17 je znázorněn na obrázku 1. Schéma postupu přípravy sloučeniny CB-17 je ukázáno na obrázku 14.
! Známý zwitterion [8-H3N-(C2H40)2-(1,2-C2B9Hio)2-3,3'-Co(III)] (101 mg, 0,23 mmol), připravený podle nového postupu, byl rozpuštěn v 1,4-dioxanu (5 ml). Za mírného přetlaku N2 byl přidán sulfamid H2NSO2NH2 (224 mg, 2,33 mmol), potom bezvodý Na2CO3 (246 mg, 2,32 mmol) a hned poté byla směs intenzivně míchána a zahřívána za refluxu po dobu 2 h. Reakce byla monitorována analýzou na TLC destičce a MS ESI a ukončena zahuštěním roztoku na rotační odparce za sníženého tlaku. Suchá reakční směs byla nejprve rozpuštěna I v 5 ml acetonitrilu a vzniklá suspenze zfíltrována přes skleněnou fritu, rozpouštědlo poté odpařeno do sucha. Pevná oranžová látka byla rozpuštěna v 10 ml diethyletheru a třepána j v dělící nálevce s 3x 10 ml 3 mol.!'1 vodného roztoku HC1 a 2x s 10 ml vody. Po oddělení i organické vrstvy a odpaření rozpouštědla byl surový produkt rozpuštěn ve směsi 20 ml j CH2CI2 a 2 ml CH3OH, vzniklý roztok byl převrstven 80 ml hexanu a soustava ponechána stát j v klidu do druhého dne. Vzniklá amorfní pěna včetně odparku matečného louhu představuje i čistý produkt, získaný ve výtěžku 110 mg (93%).
Nalezeno: ’H NMR (400 MHz; CD3CN, Me4Si) <Wppm, 4,15 (2 H, s, CTŮ^onm), 4,06 (2 H, s, Ctttaboran), 3,60 (2H, t, CH2O), 3,53 (2H, t, C#2O), 3,49 (2H, t, C#2O), 3,14 (2H, m, j CftN), 2,80 (1 H, s, B(IO)ZZ), 2,77 (2 H, s, B(4', T)H), 2,66 (1 H, s, B(8 )Zf), 2,65 (2 H, s, j B(4,7)77), 2,58 (2 H, s, B(9,12)^), 2,57 (1 H, s, B(10')H), 2,27 (5 H, s, Ν^8Ο2Ν^),1,67 (2 j H, s, B(9', 12 W 1,63 (1 H, s, B(6r)70,1,54 (2 H, s, B(5', HW 1,45 (2 H, s, B(5,11)77),
1,38 (1 H, s, B(6)H); UB NMR (128 MHz; CD3CN; Et2O.BF3) <Wppm: 23,67 (1 B, s, B8), 4,77 (1 B, d, J140, B8'), -0,11 (1 B, d, J140, BIO), -2,72 (1 B, d, J143, BIO'), -5,05 (2 B, d, J153, B4, 7), -7,62 (4 B, d, J146, B9, 12, 9', 12'), -9,07 (2 B, d, J186, B4', 7'), -17,49 (2 B, d, J153, B5, 11),-20,49 (2 B, d, J156, B5', 1Γ),-22,36(1 B, d,J 167, B6),-28,62 (1 B,d,J 168, B6');13C NMR (100 MHz; CD3CN; Me4Si) á(/ppm: 72,42 (1 C, t, CH2O), 70,45 (1 C, t, CH2O), 69,19 (1 C, t, CH2O), 53,98 (2 C, d, OitoAoren), 47,53 (2 C, d, CH^an), 43,98 (1 j C, t, CH2N); m/z (ESI) 506,42 (100 %), 509,33 (14 %), vypočteno 506,32 (100%), 509,33 (14
I %) [ΜΗ].
-30Příklad 15
Methylenesulfamid-l,7-dikarba-/7aw-dodekaboran, (sloučenina CB-19)
Strukturní vzorec sloučeniny CB-19 je znázorněn na obrázku 1. Schéma postupu přípravy sloučeniny CB-19 je ukázáno na obrázku 15.
1- methylenamino-l,7-dikarbaboran I-NH2CH2-C2B10H11 (65 mg, 0,38 mmol), připravený dle známého postupu (Dalton Transactions 2004: 3669-3677), byl rozpuštěn v suchém 1,4dioxanu (10 ml), pod dusíkem byl přidán pevný sulfamid (187 mg, 2,0 mmol) a suspenze byla za míchání zahřívána k refluxu a pak po dobu dalších 72 h. Po ochlazení a odpaření rozpouštědla byl surový produkt třepán mezi diethylether (3x 10 ml) a vodu (10 ml), kombinované extrakty byly protřepány se zředěnou HC1 (3 mol.l'1), promyty vodou a odpařeny. Surový produkt byl rozpuštěn v etheru a chromatografován na sloupci silikagelu (20 x 1,5 cm) nejprve ve směsi benzen-ether 1:1a pak etherem. Frakce odpovídající podle NMR produktu byly jímány, odpařeny a sušeny 6 h za sníženého tlaku. Výtěžek byl 50 mg (53%).
Nalezeno: *H NMR (400 MHz; Aceton-dň, Me4SI) án/ppm, 6,442 (1H, br, t, CH2NHSO2), 6,075 (2H, s, NHSO2W2), 3,783 (1H, br, s, CHwboran), 3,527 (2H, d, J= 1,6 Hz, -CHrNH), 2,86 (2H, s, B(2,3)7); 2,375 (1H, s, B(5)H), 2,267 (1H, s, B(12)7), 2,271, 2,094 (4H, 2s, B(4,6,9,10)7), 2,149 (1H, s, B(8,ll)77); nB NMR (128 MHz; Aceton-d6; Et2O.BF3) JB/ppm: -4,50 (1B, d, J= 159 Hz, B5), -9,40 (1B, d, J= 225 Hz, B12), -11,13 (4B, d, J= 128 Hz, B4,6,9,10), -13,40 (2B, d, J= 171 Hz, B8,l 1), -15,30(2B, d, J= 183 Hz, B2,3); 13C NMR (100 MHz; Aceton-dň; Me4Si) <5( /ppm: 77,45 (1 C, s, CHtaboran), 56,72 (1C, d, CHkarboran), 48,24 (1C, t, CH2); m/z (APCI) 254,08 (5 %), 251,08 (100 %), vypočteno 251,19 (100 %) 254,19 (5 %) [M-H]'.
Příklad 16
Di(inethylensulfamid)-l,7-dikarba-k/aw-dodekaboran, (sloučenina CB-20)
Strukturní vzorec sloučeniny CB-20 je znázorněn na obrázku 1. Schéma postupu přípravy sloučeniny CB-20 je ukázáno na obrázku 16.
l,7-di(methylenamino)-l,7dikarbaboran, 1,7-(NH2CH2)2-C2BioHio (105 mg, 0,51 mmol), připravený dle známého postupu (Dalton Transactions 2004: 3669-3677), byl rozpuštěn v suchém 1,4-dioxanu (10 ml) a pod dusíkem byl přidán pevný sulfamid (250 mg, 2,6 mmol), suspenze byla za míchání zahřívána k refluxu a pak po dobu dalších 96 h. Po ochlazení a odpaření rozpouštědla byla látka extrahována acetonitrilem a kombinované extrakty byly
-31 odpařeny. Surový produkt byl rozpuštěn v etheru a chromatografována na sloupci silikagelu (20 x 1,5 cm) nejprve ve směsi benzen-ether 1:1 a pak směsí ether-CH3CN 4:1. Frakce odpovídající podle NMR produktu byly odpařeny a sušeny 6 h za sníženého tlaku. Výtěžek byl 75 mg (40%).
Nalezeno: ’H NMR (400 MHz; CD3CN, Me4Si) <Wppm, 5,633 (1H, br, t, CH2NHSO2), 5,228 (2H, s, NHSO2WH2), 3,379 (2H, d, J= 7,6 Hz, -CHrNH), 2,875 (2H, s, B(2,3)H); 2,201 (4H, 2s, B(4,6,9,10)H), 2,19 (2H, s, B(5,12)H), 1,992 (1H, s, B(8,11)H); UB NMR (128 MHz; CD3CN; Et2O.BF3) <Wppm: -7,15 (2B, d, J= 162 Hz, B5,12), -11,47 (6B, d, J= 155 Hz, B4,6,9,10,8,11), -14,26 (2B, d, J= 180 Hz, B2,3); 13C NMR (100 MHz; CD3CN; Me4Si) ác/ppm: 76,34 (2 C, s, CHteboren), 47,83 (IC, t, CH2); m/z (APCI) 362,17 (M-H', 5 %), 359,33 (100 %), vypočteno 362,18, 359,18 [M-H]'.
Příklad 17
Syntéza reaktivního můstkového derivátu [8,8'-p-(CH20(CH3))-(l,2-C2B9Hio)2-3-Co|, (sloučenina CB-4-Pre, meziprodukt pro přípravu CB-4)
Strukturní vzorec sloučeniny CB-4-Pre je znázorněn na obrázku 2. Schéma postupu přípravy sloučeniny CB-20 je ukázáno na obrázku 17.
K suspenzi Cs+ (či další vhodné, např. Rb+, K+) soli kobalt-bis(dikarbollidu) (Katchem, s.r.o., Praha) Csl (2,29 g, 5 mmol) v 1,2-dichloroethanu (10 ml) a HC1 (35 % obj./obj., 5 ml, 60 mmol) byl přidán za míchání pora-formaldehyd (0,6 g, 20 mmol) a reakční směs byla zahřívána na 60 °C (teplota lázně) po dobu 2 h. Po ochlazení a stání po dobu 2 h byla odfiltrována vyloučená sraženina obsahující vedlejší iontové produkty a na fritě promyta 1,2dichloroethanem (2x 10 ml). Filtrát byl extrahován postupně: vodou (20 ml), 5% vodným roztokem Na2CO3 (3x 10 ml), vodou (3x 10 ml) a poté odpařen dosucha. Tento postup vedl po odpaření roztoku ve vakuu k isolaci směsi dvou neutrálních látek 1,28 g (70% výtěžek), znečištěných malým množstvím (do 5%) dalších látek. Žlutá sloučenina [8,8'-μ(CH20(CH3))-(l,2-C2B9Hio)2’3-Co] může být ze směsi isolována v čisté formě chromatografií na koloně (2,5 x 30 cm) naplněné silikagelem za použití směsi hexanu a acetonu v poměru 5:1 v isolovatelném 21% výtěžku 0,39 g, nebo může být se sulfamidem ponechána reagovat směs obou látek a čistý produkt CB-4 separován chromatografií na silikagelu.
Nalezeno pro [(8,8'-p’(CH3OCH2)’(l,2’C2B9Hio)2’3,3'-Co]0: HPLC: čistota 98,4%; Rf (CH2C12: hexan 3:1) 0.71; *H NMR áH (400 MHz, CD3COCD3, Me4Si) 4,967 (br. s, 2H,
-32CH2), 4,244 (s, 2H, CHkírt.), 4,208 (s, 3H, CH3O); 3,975 (s, 2H, CHwb·); nB NMR (128 MHz, CD3COCD3, Et2O.BF3) 30,70 (s, 1 B), 13,01 (s, 1B), 0,67 (d, 1B, J= 143 Hz), -3,64 (d, 1B, překryv), -5,44 (d, 4B, J= 144), -8,82 (d, 4B, = 143 Hz), -14,43 (d, 2B, J= 159 Hz), 16,77 (d, 2B, J= 158 Hz), -23,78 (d, 1B, J= 171 Hz), -28,53 (d, 1 B, J= 174 Hz); 13C NMR: dcVHXlOO MHz, CD3CN, Me4Si) 98,77 (CH2) 72,90 (CH3O), 51,74, 46,99 (CHi^.); m/z (APCF) 366,78 (100), 370,29 (4) (vypočteno 370,29) [M]‘.
Příklad 18 l-amoniomethylen-3,3’-faww-bis(dekahydro-l,2-dikarba-3-kobalta(III)-A:Zaso-dodekabor)át(l-), |(l-H3N-CHrl,2-C2B9H10)(r,2’-C2B9Hn)-33’-Co], (sloučenina CB-5am, meziprodukt pro přípravu CB-5)
Strukturní vzorec sloučeniny CB-5am je znázorněn na obrázku 2. Schéma postupu přípravy sloučeniny CB-5am je ukázáno na obrázku 18.
Vysušená česná sůl kobalt bis(dikarbollid)u (Katchem, s.r.o., Praha) 2,71g (5,9 mmol) byla rozpuštěna pod argonem v dimethyletheru ethyleglykolu (DME, 40 ml), ochlazena na -78 °C a za míchání byly přidány přes septum 4,0 ml BuLi (1,6 mol.f’v hexanu; 6,4 mmol). Po míchání po dobu 15 min. byla baňka ponechána vytemperovat na teplotu místnosti a znovu ochlazena. Pak byl přikapán ze stříkačky roztok 1,50 g brommethylftalimidu (6,2 mmol) v 15 ml DME, reakční směs byla míchána 15 min. při 78 °C a pak ponechána pozvolna vytemperovat během 4 h na teplotu místnosti. Po stání přes noc byly odfiltrovány pevné produkty, promyty pod argonem DME (2x 10 ml) a červený roztok byl odpařen za sníženého tlaku. Pevné reziduum bylo rozpuštěno a vneseno na kolonu se silikagelem 2,5x 25 cm. Eluce směsí CH2C12 - CH3CN (85:15) vedla k vymytí oranžového pásu výchozí látky (780 mg) a následná eluce stejnou směsí rozpouštědel v poměru od 3:1 do 1:1 vedla k isolaci 1,93 g červeného intermediátu o vzorci [(l-C6H4-(CO)2-N-CH2-l,2-C2B9Hio)(r,2’-C2B9Hio)-3,3'Co]Lí, podle NMR a MS.
500 mg (1,04 mmol) výše uvedeného intermediátu bylo rozpuštěno v 10 ml n-butanolu, byl přidán ethylendiamin (1,0 ml) a reakční šměs byla zahřívána na 95 °C pod dusíkem po dobu 6 h. Po ochlazení bylo rozpouštědlo a další těkavé složky odpařeny za sníženého tlaku (z lázně o teplotě do 80 °C). Residuum bylo rozpuštěno v etheru, 3x promyto zředěnou HC1 (3 mol.l'1, 30 ml) a organická fáze byla promyta vodou a odpařena. Produkt byl oddělen od mateřského komplexu, který vzniká jako vedlejší produkt, chromatografií na silikagelu ve směsi rozpouštědel CH2C12- CH3CN (4:1). Výtěžek byl 110 mg (30%.)
-33Nalezeno: ’H NMR (400 MHz; CD3CN, Me4Si) <Wppm, 4,322 (1H, d, 14,4 Hz, CH2NH2), 4,069, 4,030, 3,884 (3H, 3 br.s, CH^an), 3,822 (1H, d, J= 14,4 Hz, -CHrNH), 3,501, 3,258 (2H, 2s, B(8,8')H), 2,979, 2,918 (2H, 2s, B(10,10')#); 2,841, 1,828, 1,811 (8H, s, B(4,7,4',7',9,12, 9',12’)#); 1,645 (1H, Is, B(6')#), 1,592 (1H, s, B(6')#), 1,595, 1,592 (4H, 5s, B(5, 11, 5',11')#); UB NMR (128 MHz; CD3CN; EtiO.BF3) (Wppni: 7,05 (2B, d, J= 144 Hz, B8,8'), 2,13, 0,774 (2B, 2d, J= 159 a!58 Hz, ΒΙΟ,ΙΟ’), -5,60, -6,55, -4,22 (8B, 3d, překryv, B4,7,4',7',9,12, 9',12'), -16,92 (4B, d, J= 162 Hz, B5.11, 5’,1 Γ), -21,51 (1B, d, J = 147 Hz, B6), -22,63 (IB, d, J = 159 Hz, B6’); 13C NMR (100 MHz; CD3CN; Me4Si) ác/ppmi 66,65 (1 C, S, Ckarboranjt 53,85 (1 C, d, Ckarboran), 52,05 (1 C, d, C-karboran}, 51,81 (1 C, s, C^b^, 38,22 (1 C, q, C#2NH); má (ESI ) 353,42 (100 %), 356,42 (10 %), vypočteno: 353,31, 356,30 [M-H]'.
Příklad 19
7-aimnomethyl-8-fenyl-(7,8-mdo-dikarbaundekabor)at (1 -), (sloučenina CB-6am, meziprodukt pro přípravu CB-6)
Strukturní vzorec sloučeniny CB-6am je znázorněn na obrázku 2. Schéma postupu přípravy sloučeniny CB-6am je ukázáno na obrázku 19.
Sušený l-fenyl-l,2-karboran 1,00 g (4,53 mmol) byl rozpuštěn pod argonem v dimethyletheru ethyleglykolu (DME, 40 ml) v baňce Schlenkova typu, roztok byl ochlazen na -33 °C a za míchání bylo přidáno přes septum BuLi (2,5 mol.l'1 v hexanu, Aldrich), 2,0 ml (5,0 mmol). Po míchání po dobu 15 min. byla baňka ponechána vytemperovat na teplotu místnosti a znovu ochlazena. Pak byl během 30 min. přikapán ze stříkačky roztok 1,20 g brommethylftalimidu (Aldrich, 5,0 mmol) v 15 ml DME, reakční směs byla míchána 15 min. při -33 °C a pak ponechána pozvolna vytemperovat během 4 h na teplotu místnosti. Po stání přes noc byly odfiltrovány pevné produkty, pod argonem promyty DME (2x 10 ml), k roztoku byla přidána zředěná kyselina octová (3 mol.l·1, 0,5 ml) a roztok byl odpařen za sníženého tlaku. Pevné reziduum bylo rozpuštěno a vneseno na kolonu se silikagelem 3x 25 cm. Eluce benzenem vedla k isolaci zbytku nezreagovaného výchozího karboranu (240 mg); pokračování eluce směsí benzen-CH3CN (4:1) vedlo k isolaci meziproduktu substituovaného methylenftalimidovou skupinou, který byl odpařen a vysušen; výtěžek byl 0,85 g (49%).
K části takto isolovaného meziproduktu (160 mg, 0,42 mmol) rozpuštěného v 80% (obj./obj.) vodném roztoku ethanolu (20 ml) byl přidán hydrazin hydrát (2,0 ml; 41,12 mmol, Aldrich). Reakční směs byla míchána za teploty místnosti po dobu 16 h. Organická rozpouštědla byla
-34po ochlazení suspenze na teplotu místnosti oddestilována za sníženého tlaku. Surový produkt byl ze získané pevné směsi extrahován do ethyletheru, ether odpařen a produkt vysušen ve vakuu. Výtěžek produktu, pevné bezbarvé látky, byl 0,078 g (78%).
Nalezeno: TLC (CH3CN:CH2C12, 1:3) RF = 0,33; Ίΐ NMR (400 MHz; CD3CN, Me4Si) <Wppm: 7,35 (5H, m, C^), 4,11 (3H, t, CN773), 2,67 (2H, k, CftN), 2,06 (1H, s, B(11)/^, 2,05 (1H, s, B(9)H), 2,02 (1 H, s, B(2)H), 1,61 (1H, s, Β(4)Λ), 1,40 (1 H, s, B(5)W), 1,33 (1H, s, B(6)H), 1,17 (1H, s, B(3)H), 0,66 (1H, s, B(l)fl), 0,22 (1H, s, B(1O)77), -2,17 (1H, s, B-HB); UB NMR (128 MHz; CD3CN; Et2O.BF3) <Wppm: -8,76 (1 B, d, J140, B9), -10,45 (1 B, d, J134, Bil), -14,23 (1 B, d, J147, B2), -15,15 (1 B, d, J125, B5), -18,51 (2 B, d, J 143, B3, 4), -20,13 (1 B, d, J 195, B6), -33,09 (1 B, d,./ 92, BIO), -36,25 (IB, d, J 140, Bl), 13C NMR (100 MHz; CD3CN; Me4Si) dc/ppm; 128,13 (4C, m, C6H5), 127,10 (2C, m, C6H5), 67,45 (1C, s, ^8)^^), 49,19 (IC, s, ^7)^^), 30,17 (IC, t, CH2); m/z (ESI) 241,17 (M’ 7 %), 238,25 (100 %), vypočteno 238,24 [M-H]'.
Příklad 20 l-aminomethylen-12-fenyl-l,2-dikarba-k/oso-dodekaboran a l-aminomethylen-9-fenyll,2-dikarba-k/rzw-dodekaboran, (sloučenina CB-8am, meziprodukt pro přípravu CB-8) Strukturní vzorec sloučeniny CB-8am je znázorněn na obrázku 2. Schéma postupu přípravy sloučeniny CB-8am je ukázáno na obrázku 20.
Sušený 9-fenyl-l,2-karboran 1,29 g (5,9 mmol) byl rozpuštěn pod argonem v dimethyletheru ethyleglykolu (DME, 40 ml) v baňce Schlenkova typu, roztok byl ochlazen na -78 qC a za míchání bylo přidáno přes septum BuLi (1,6 mol.1’’ v hexanu, Aldrich), 3,9 ml (6,2 mmol). Po míchání po dobu 15 min. byla baňka ponechána vytemperovat na teplotu místnosti a znovu ochlazena. Pak byl přikapán ze stříkačky roztok 1,50 g brommethylftalimidu (Aldrich, 6,2 mmol) v 15 ml DME během 30 min., reakční směs byla míchána 15 min. při 78 °C a pak ponechána pozvolna vytemperovat během 4 h na teplotu místnosti. Po stání přes noc byly odfiltrovány pevné produkty, pod argonem promyty DME (2x 10 ml), k roztoku byla přidána zředěná kyselina octová (3 mol.1’1, 0,5 ml) a roztok byl odpařen za sníženého tlaku. Pevné reziduum bylo rozpuštěno a vneseno na kolonu se silikagelem 3x 25 cm. Eluce benzenem vedla k isolaci zbytku nezreagovaného výchozího karboranu (530 mg); pokračování eluce směsí benzen-CH3CN (95:5) vedlo k isolaci meziproduktu substituovaného methylenftalimidovou skupinou, který byl odpařen a vysušen s výtěžkem l,01g. 330 mg takto získaného meziproduktu bylo rozpuštěno v 25 ml isopropanolu, bylo přidáno 5 ml vody a 1,3
-35g pevného NaBH4 a reakční směs byla míchána 24 h za teploty místnosti. Po odpaření rozpouštědel byl třikrát přidán methanol a několik kapek zředěné HC1 (3 mol.l'1) a roztok byl vždy odpařen za sníženého tlaku dosucha. K reziduu byla přidána ledová kyselina octová (25 ml) a 2,5 ml koncentrované HC1 a směs byla zahřívána 16 h na 96 °C, poté byly těkavé složky odpařeny va vakuu, přidána voda (10 ml) a odpařena. Po dalším přídavku vody (20 ml) byl surový produkt extrahován do etheru (3x 20 ml). Po odpaření spojených etherových frakcí za sníženého tlaku byla téměř ekvimolámí směs dvou isomerů přečištěna od zbytků nerozloženého intermediátu a dalších nečistot chomatografií na silikagelu v CH2CI2-CH3CN (95: 5 až 3: 1) jako mobilní fází. Produkt byl poté rekrystalován z CHjCh-hexanu; bílá semikrystalická látka byla získána odpařením matečných louhů, výtěžek byl 125 mg (58%).
Nalezeno: lH NMR (400 MHz; CD3CN, Me<Si) <Wppm, 7,417 (2H, br. t, C6H5), 7,209 (3H, m, C6H5), 4,338 (2H, 2 br. d, NH2), 4,420 a 4,304 (1H, 2 br. s, CHtaboran), 3,347 (2H, d, J= 6,0 Hz, -CH>-NH), 2,465, 1,80 (1H, 2s, B(9',12)H); 2,312 (2H, s, B(8,10)ř^, 2,273 (2H, s, B()/7), 2,271 (2H, 2s, B(4,5)/0, 2,312, 2,112 (4H, 2s, B(8,11)77); nB NMR (128 MHz; CD3CN; Et2O.BF3) <Wppm: 6,60, 4,25 (IB, 2s, B9.12’), -3,25, -5,93 (1B, 2d, J= 143, 150 Hz, B9',12), -9,12 (2B, d, J= 146 Hz, B8,10), -11,90,-12,31 (2B, 2d, překryv Hz, B4,5), 13,47 (4B, d, J= 167 Hz, B3,6,7,11), m/z (APCIÁ 250,42 (100 %), 253,33 (4%), vypočteno 250,26 (100%), 253,26 (4%) [M+K]+.
Příklad 21
8-aminopropyl-7-fenyl-(7,8-/n7/o-dikarbaundekabor)át (1-), (sloučenina CB-13am, meziprodukt pro přípravu CB-13)
Strukturní vzorec sloučeniny CB-13am je znázorněn na obrázku 2. Schéma postupu přípravy sloučeniny CB-13am je ukázáno na obrázku 21.
Vysušený 1-fenyl-1,2-karboran 2,00 g (9,06 mmol) byl rozpuštěn pod argonem v dimethyletheru ethyleglykolu (DME, 40 ml) v baňce Schlenkova typu, roztok byl ochlazen na -33 °C a za míchání byly přidány přes septum 4,0 ml BuLi (2,5 mol.l'1 v hexanu, 10,0 mmol). Po míchání po dobu 15 min. byla baňka ponechána vytemperovat na teplotu místnosti a znovu ochlazena. Pak byl během 15 min. přikapán ze stříkačky roztok 1,20 g brompropylftalimidu (Aldrich, 5,0 mmol) v 15 ml DME, reakční směs byla míchána 15 min. při -33 °C a pak byla ponechána pozvolna vytemperovat během 4 h na teplotu místnosti. Po stání přes noc byly odfiltrovány pevné produkty, pod argonem promyty DME (2x 10 ml), k roztoku byla přidána zředěná kyselina octová (3 mol.l’1, 0,5 ml) a roztok byl odpařen za
- 36 sníženého tlaku. Pevné reziduum bylo rozpuštěno a vneseno na kolonu se silikagelem 3x 25 cm. Eluce benzenem vedla k isolaci zbytku nezreagovaného výchozího karboranu (440 mg); pokračování eluce směsí benzen-CH3CN (95:5) vedlo k isolaci meziproduktu substituovaného propylftalimidovou skupinou, který byl odpařen a vysušen s výtěžkem 1,95 g (53%).
500 mg (1,23 mmol) výše uvedeného meziproduktu bylo rozpuštěno v 80% vodném roztoku ethanolu (50 ml) a k roztoku byl přidán hydrazin hydrát (7,0 ml, 143,92 mmol, Aldrich). Reakční směs byla míchána za teploty místnosti 16 h. Po ochlazení suspenze byla organická rozpouštědla oddestilována za sníženého tlaku. Produkt byl ze získaného pevného residua vyextrahován do ethyletheru, ether byl odpařen a produkt vysušen ve vakuu. Výtěžek produktu, pevné bezbarvé látky, byl 0,226 g (69%).
Nalezeno: Rf (CH3CN:CH2C12 1:3) 0,17; 'H{nB} NMR (400 MHz; CD3CN, Me4Si) <Wppm: 7,70 (2H, d, fenyl), 7,45 (1H, d, fenyl), 7,32 (2H, d, fenyl), 3,88 (3H, t, NH3), 2,42 (2H, m, C772N), 2,15 (1 H, s, B(11)77), 2,00 (1 H, s, B(9)77), 1,99 (1 H, s, B(2)77), 1,92 (2H, p, CT/2), 1,50 (2 H, s, B(3, 6)77), 1,49 (2H, t, CTf2), 1,21 (1H, s, B(4)77), 1,21 (1 H, s, B(5)77), 0,55 (1 H, s, B(l)77), 0,10 (1 H, s, B(1O)77), -2,25 (1 H, s, B-H-B); nB NMR (128 MHz; CD3CN; Et2O.BF3) «Wppm: -8,95 (1 B, d, J134, B9), -10,83 (1 B, d, J140, Bil), -13,61 (1 B, d, J156, B2), -17,34 (1 B, d, J122, B5), -17,91 (1 B, d, J 92, B4), -19,05 (2 B, d, J 150, B3, 6), -33,85 (1 B, d, J89, BIO), -36,60 (1 B, d, J Bl); l3C NMR (100 MHz; CD3CN; Me4Si) ác/ppm: 133,05 (2C, d, fenyl), 129,11 (1C, d, fenyl), 127,54 (2C, d, fenyl), 44,15 (1 C, s, ^8)^^), 42,68 (1 C, s, ^7)^^), 33,80 (IC, t, NCH2), 32,66 (1C, t, CH2), 30,82(lC, t, CH2); m/z (ESI ) 269,42 (M; 10 %), 267,25 (100 %); vypočteno 267,27 [M-H]’.
Příklad 22
8-(2-aminoethyl-amoniomethylen-8'-methoxy-3,3'-áowo-bis(dekahydro-l,2-dikarba-3kobalta(III)-Ř/aw-dodekabor)át (1-), (sloučenina CB-15am, meziprodukt pro přípravu CB15)
Strukturní vzorec sloučeniny CB-15am je znázorněn na obrázku 2. Schéma postupu přípravy sloučeniny CB-15am je znázorněno na obrázku 22.
Po 12 h sušení ve vakuu při 50 °C byl výchozí můstkový neutrální derivát [p-8-CH2-8'CH30’(l,2-C2B9Hio)2’3,3'-Co(ni)] (281 mg, 0,77 mmol) rozpuštěn vTHF (5 ml). Pod dusíkem byl k roztoku přidán ethylendiamin v nadbytku (0,51 ml, 7,65 mmol, Aldrich) a směs intenzivně míchána za teploty místnosti po dobu 30 min. Průběh reakce byl monitorován na TLC. Reakce byla ukončena přídavkem 3 ml 3 mol.1'1 HC1 a zahuštěním roztoku na rotační
-37odparce za sníženého tlaku. Odparek byl nejprve rozpuštěn v 60 ml dichlormethanu, vzniklá suspenze byla zfiltrována přes skleněnou fritu, roztok byl poté třepán s 3 mol.l'1 HC1 (3x 20 ml) a oranžová sraženina produktu odfiltrována a vysušena na vzduchu. Surový produkt rozpuštěn v 10 ml ethylacetátu a vzniklý roztok byl protřepán s 10% vodným roztokem Na2CO3 (2x 20 ml), organická vrstva byla oddělena a odpařena dosucha za sníženého tlaku. Pevná látka byla rozpuštěna v 10 ml dichlormethanu s přídavkem několika kapek ethylacetátu, roztok byl po filtraci převrstven dvěma objemovými díly hexanu a ponechán stát v uzavřené baňce dva dny. Touto krystalizací byl získán oranžový produkt s výtěžkem 193 mg (59%).
Nalezeno: *Η{ΠΒ} NMR (400 MHz; CD3CN, Me4Si) dH/ppm, 6,15 (1H, t, N77), 3,88 (2 H, s, C77karboran), 3,83 (2 H, s, C7/karboren), 3,41 (3H, s, C773O), 3,27 (3H, m, CftNH3), 2,92 (4H, p, C772N), 2,87 (4H, s, B(4, 7, 9', 12’)H), 2,86 (2H, t, BC772N), 2,82 (1 H, s, B(1O)77), 2,74 (2 H, s, B(4', T)H), 2,60 (1 H, s, B(1O')77), 2,17 (2H, s, B(9, 12)77), 1,92 (3H, s,), 1,87 (2 H, s, B(4', 7')77), 1,59 (1 H, s, B(6)77), 1,54 (4 H, s, B(5, 5', 11, ll')77), 1,40 (1 H, s, B(6')77); nB NMR (128 MHz; CD3CN; Et2O.BF3) de/ppm: 26,79 (1 B, s, B8'), 10,36 (1 B, s, B8), -0,43 (1 B, d, J140, BIO), -2,58 (1 B, d, J137, BIO'), -5,38 (2 B, d, J147, B9,12), -6,69 (4 B, d, J 171, B4, 7, 9', 12'), -8,16 (2 B, d, J183, B4', 7'), -18,13 (2 B, d, J137, B5, 11), -19,10 (2 B, d, J 137, B5', 1Γ), -23,60 (1 B, d, J 171, B6), -28,40 (1 B, d, J 159, B6'); 13C NMR (100 MHz; CD3CN; Me4Si) dc/ppm: 57,96 (1 C, t, CH2), 51,75 (2 C, t, CH2N), 51,39 (2 C, d, CHkaAoran), 48,36 (2 C, d, CHkarboran), 37,07 (1 C, q, CH3); m/z (A PCI) 429,42 (M, 11 %), 426,42 (100 %), vypočteno 426,36 [M-H]’.
Příklad 23
8-(5-amino-pentoxy)-33'-áíUM«-bis(dekahydro-l,2-dikarba-3-kobalta(IH)-k/ayododckabor)át (1-), (sloučenina CB-16am, meziprodukt pro přípravu CB-16)
Strukturní vzorec sloučeniny CB-15am je znázorněn na obrázku 2. Schéma postupu přípravy sloučeniny CB-15am je ukázáno na obrázku 23.
Výchozí zwitterion [8-C5HioO-(l,2-C2B9Hio)(r,2'-C2B9Hii)-3,3'-Co(III)], připravený dle známého postupu (viz Dalton Trans. 2003, 556-561), (500 mg, 1,22 mmol) byl pod dusíkem rozpuštěn vTHF (20 ml) a roztok byl vytemperován na 0 °C. Vychlazený roztok byl probubláván po dobu 5 min plynným amoniakem, poté ponechán stát 25 min při teplotě místnosti. Reakce byla monitorována analýzou na TLC. Reakční směs odpařena do sucha na odparce, surový produkt rozpuštěn v Et2O (30 ml) a roztok třepán se 3 mol.l'1 HC1 (3x 20 ml).
-38Organická vrstva byla oddělena a po filtraci přes papír odpařena do sucha. Produkt byl překrystalován z 20 ml dichlormethanu (s přídavkem 1 ml methanolu) po převrstvení roztoku hexanem (80 ml), odfiltrován a vysušen ve vakuu; výtěžek byl 482 mg (92%).
Nalezeno: ’H NMR (400 MHz; CD3CN, Me4Si) <Wppm, 4,10 (2 H, s, 04^™), 3,98 (2 H, s, Ctttaboran), 3,51 (2 H, t, CZ/2O), 2,93 (2 H, m, O72N), 2,80 (1 H, s, B(10')H), 2,77 (1 H, s, B(8')ZQ, 2,76 (2 H, s, B(4,1)H), 2,59 (2 H, s, B(4', T)H), 2,57 (1 H, s, B(10)//), 2,28 (3 H, s, N7/3), 1,69 (4 H, s, B(9, 9', 12, 12')ZZ), 1.63 (1 H, s, B(6')7^, 1,62 (2 H, m, CH2), 1,54 (2 H, s, B(5', 11')^), 1,50 (1 H, s, B(6)H), 1,48 (2 H, m, CH2), 1,45 (2H, s, B(5, 11)77), 1,41 (2 H, m, C//2); nB NMR (128 MHz; CD3CN; Et2O.BF3) <Wppm: 23,87 (1 B, s, B8), 5,11 (1 B, d, J 140, B8'), -0,27 (1 B, d, J 143, BIO), -2,86 (1 B, d, J 146, BIO'), -5,21 (2 B, d, J 143, B4T), -7,55 (4 B, d, J 146, B 9, 9', 12, 12'), -9,11 (2 B, d, J201, B4, 7), -17,58 (2 B, d, J 153, B5', 1Γ), -20,43 (2 B, d, J 153, B5, 11), -22,50 (1 B, d, J 153, B6'), -28,85 (1 B, d, J 168, B6); 13C NMR (100 MHz; CD3CN; Me4Si) ác/ppm: 69,33 (1 C, t, CH2O), 53,44 (1 C, t, CH2N), 47,45 (2 C, d, CHteboren), 41,00 (2 C, d, CH^n), 31,20 (1 C, t, CH2), 26,92 (1 C, t, CH2), 23,50 (1 C, t, CH2); m/z (APCI) 430,42 (M’, 8 %), 426,42 (100 %), vypočteno 426,38 [M-H]'.
Příklad 24
Způsob přípravy sloučeniny 7-amoniomethylen-(7,8-mWo-dikarbaundekabor)átu (1-), (sloučeniny CB2-am) degradací Br-CHí-l,2-karboranu amoniakem
Strukturní vzorec sloučeniny CB-2am je znázorněn na obrázku 2. Schéma postupu přípravy sloučeniny CB-2am je ukázáno na obrázku 24.
Komerčně dostupný brommethyl karboran, l-Br-CH2-l,2-C2Bi0Hu (1,0 g, 4,2 mmol) (Katchem, s.r.o,, Praha) byl rozpuštěn v 10 ml ethanolu a bylo přidáno 5 ml vodného amoniaku (24 %, obj./obj.), reakční směs byla míchána pod dusíkem po dobu 8 h, kdy došlo k vymizení skvrny výchozí látky na TLC (Rf 0,91, Silufol, CHC13-CH3CN, 2:1, detekce: páry jodu a 1% vodný roztok AgNO3, pomalá redukce stříbra do šedého zbarvení). Alternativně lze tuto reakci provést s toluenovým roztokem l-Br-CH2-l,2-C2BioHn syceným plynným amoniakem z tlakové lahve, doba reakce 3 h. Roztok byl odpařen za sníženého tlaku a residuum bylo rozpuštěno v mobilní fázi aceton-CH2Cl2 4:1 a chromatografováno na koloně se silikagelem (20 x 2 cm I.D.); eluce byla kontrolována na TLC ve stejné směsi rozpouštědel. Byl jímán druhý intensivní pás odpovídající Rf 0,33 (Silufol). Rozpouštědla byla ihned odpařena a produkt byl vysušen za sníženého tlaku. Výtěžek byl 0,43 g (62%).
-39Nalezeno: 'H NMR (400 MHz; CD3CN, Me4Si) <Wppm, 3,072 (1H, d, J= 13,4 Hz, C772NH2), 2,866 (1H, d, J= 13,6 Hz, -C%-NH), 1,855 (1H, s, CH^rboran), 1,988 (2H, s, BH), 1,695, 1,366 (2H, 2s, B77), 1,281, 1,066 (2H, 2s, BH), 1,332 (1 H, s, B(3)H), 0,553 (1H, s, B(l)77), 0,117 (1H, s, B(10)77), -2,738 (1H, s, μ-BH); nB NMR (128 MHz; CD3CN; Et2O.BF3) <Wppm: -11,09 (2 B, d, J43), -15,16 (2 B, d, J142), -19,79 (2 B, d, J159), -20,06 (1 B, d, J 147), -32,85 (IB, d, J 89, BIO), -37,16 (1 B, d, J 140, Bl); m/z (E.I.') 148 [C2B9HUCH2] (50), 164 (100), 165 (40) (vypočteno 163,46, 165,21) [M]. Spektrální data odpovídají rozšířené verzi publikovaných údajů pro tuto látku v literatuře (J.G. Wilson a spol., Inorg. Chem. 36,4756-4761,1997).
Předkládaný postup vychází z komerčně dostupné sloučeniny, je velmi jednoduchý a jednostupftový oproti publikované třístupňové přípravě z nií/o-dekaboranu (14) (J.G. Wilson, viz výše) a poskytuje vyšší výtěžky.
Příklad 25
Způsob přípravy sloučeniny 8-(5- am ino-3-oxa-pent oxy )-3,3 ’-£omo-bis(deka hydro-1,2dikarba-3-kobalta(III)-A7a$0-dodekabor)átu(l-), (sloučenina CB-17am)
Strukturní vzorec sloučeniny CB-17am je znázorněn na obrázku 2. Schéma postupu přípravy sloučeniny CB-17am je ukázáno na obrázku 25.
Postup přípravy CB-16am byl uplatněn i pro známý derivát CB-17am (J. Orgmet. Chem. 2002, 649, 1). Výchozí derivát [8-C4H802-(l,2-C2B9Hio)(l\2'-C2B9HiO^ (500 mg, 1,22 mmol), připravený dle známého postupu (viz Collect. Czech. Chem. Commun. 62, 1997, 47) (500 mg, 1,22 mmol) byl ponechán reagovat analogicky s plynným amoniakem v THF a isolace byla provedena jako u CB-16am. Výtěžek byl 511 mg (98%).
Nalezeno: lH NMR (400 MHz; CD3CN, Me4Si) <Wppm, 7,86 (3H, t, N773), 4,07 (2 H, s, C77karboran), 3,98 (2 H, s, CTTk^), 3,92 (2H, t, C772O), 3,77 (2H, t, C//2O), 3,67 (2H, t, CH2O), 3,50 (2H, m, C772N), 3,10 (1 H, s, B(1O)77), 2,86 (2 H, s, B(4\ T)H), 2,64 (1 H, s, B(8')77), 2,65 (2 H, s, B(4, 7)77), 2,10 (1 H, s, B( 10 )7Z), 2,06 (2 H, s, B(9, 12)77), 1,85 (2 H, s, B(9', 12 )77), 1,62 (1 H, s, B(6')77), 1,55 (2 H, s, B(5', 11 )77), 1,48 (2 H, s, B(5, 11)77), 1,38 (1 H, s, B(6)77); nB NMR (128 MHz; CD3CN; Et2O.BF3) <Wppm: 24,53 (1 B, s, B8), 6,91 (1 B, d, J 140, B8'), 0,61 (1 B, d, J 140, BIO), -2,56 (1 B, d, J 143, BIO'), -5,08 (2 B, d, J 195, B4,7), -6,55 (4 B, d, J147, B9,9', 12,12'), -9,24 (2 B, d, J153, B4', 7'), -17,20 (2 B, d,
-40J 156, B5, 11), -20,18 (2 B, d, J 156, B5', 11'), -22,39 (1 B, d, J 162, B6), -28,64 (1 B, d, J 168, B6'); 13C NMR (100 MHz; CDjCN; Me4Si) ác/ppm: 76,95 (1 C, t, CH2O), 74,82 (1 C, t, CH2O), 71,89 (1 C, t, CH2O), 57,12 (2 C, d, CHtoboran), 52,37 (2 C, d, ÍHkarboran), 45,705 (1 C, t, CH2N); m/z (APCI) 427,42 (100 %), 430,50 (14 %), vypočteno 427,35 (100%), 430,34 (14 %) [M-H]'. Data souhlasí s údaji v literatuře publikovanými pro tuto látku (J. Orgmet. Chem. 649, 2002, 1). Tento postup je výrazně jednodušší a oproti výše uvedené publikované vícestupňové přípravě poskytuje výrazně lepší, téměř kvantitativní výtěžky.
Příklad 26
Testování účinnosti látek in vitro
U látek byla testována schopnost inhibovat specifickou aktivitu dvou isoforem enzymu lidské karbonické anhydrasy: hCA II a hCA IX. Lidská karbonická anhydrasa II (hCA II) byla zakoupena od firmy Sigma Aldrich (kat. č. C6165) ve formě lyofilizovaného proteinu, který byl před použitím rozpuštěn v 10 mmol.!1 HEPES o pH 7,0 na koncentraci SOOpmoU*1 a dále ředěn dle potřeby. Lidská karbonická anhydrasa IX (hCA IX) byla připravena rekombinantně v hmyzím expresním systému (Drosophila expression system, Invitrogen). Konstrukt obsahoval extracelulámí CA doménu (aminokyselinové zbytky 139 - 390) zaklonovanou do vektoru pMT/BiP/V5-His (Invitrogen) a cílový protein byl exprimován do bezsérového media SF 900 II (Gibco, Invitrogen). Z tohoto media byl dále purifikován pomocí chelatační chromatografie na nosiči His-Select Nickel Affinity Gel (Sigma, kat. č. P6611) a gelové chromatografie (Superdex 200 GL 30/300; GE Healthcare) dle doporučení výrobce,
Testování inhibiční účinnosti látek in vitro bylo provedeno pomocí klasické kolorimetrické metody (Maren, T. H., Ellison, A. C., Mol. Pharmacol. 3, 1967, 503-508) s některými úpravami (Brion, L. P. a spol., Anal. Biochem. 175, 1988, 289-297). Princip metody je založen na měření rychlosti okyselování roztoku, které je sledováno změnou zabarvení acidobazického indikátoru (fenolčerveň). Reakce probíhala ve skleněné zkumavce umístěné v ledové lázni (0 °C; veškeré zásobní roztoky a enzymy byly udržovány při stejné teplotě). V typickém experimentu bylo k 5 pmol.l'1 enzymu (hCA II nebo hCA IX) v 10 μΐ 10 mmol.F1 HEPES o pH 7,0 přidáno různé množství testovaného inhibitoru rozpuštěného v DMSO (tak, aby finální koncentrace DMSO nepřesáhla 2 %, obj./obj.). Objem vzorku byl doplněn vodou
-41 na 100 μΐ a tato směs byla přidána do roztoku 800 μΐ 1 mmol.l'1 NaHCO3 o pH 10,2 obsahujícího 0,01 % (hmotn./obj.) fenolčerveň. Následovalo sycení proudem CO2 (rychlostí 50ml/min.) pomocí jehly (18G) do barevného přechodu fenolčerveně na žlutou barvu (typicky standardně 60 s). Po nasycení bylo ke směsi přidáno 100 μΐ NaHCO3 o koncentraci 500 mmol.l'1 a pH 10,2 (doprovázeno barevným přechodem zpět k červeno-fialové barvě), následně se pokračovalo v sycení CO2 za stejných podmínek a bylo zahájeno měření času do barevného přechodu zpět na žlutou barvu. Koncový bod reakce byl určen pomocí vizuální kontroly s referenční zkumavkou, obsahující acidobazický indikátor (0,01 % (hmotn./obj.) fenolčerveň) a pH nastavené na hodnotu 7,0. U negativních kontrol (bez přidaného enzymu) bylo dosaženo koncového bodu reakce typicky během 58 ± 2 s. V přítomnosti enzymatické aktivity byl naměřený čas příslušně kratší. Jednotka enzymatické aktivity (EU) karbonické anhydrasy je definována jako množství enzymu, potřebné ke zkrácení času na polovinu oproti negativní kontrole (Brion, L. P. a spot, Anal. Biochem. 175,1988, 289-297). Molámí aktivita byla vypočtena dle vzorce:
log (te/ts) CA (EU/mol protein) =-----------------nprot log 2 kde te je čas negativní kontroly bez enzymu a ts je naměřený čas vzorku s enzymem (a případně inhibitorem), nprot je látkové množství proteinu přítomné ve vzorku.
Hodnota IC5o pro daný inhibitor odpovídala koncentraci inhibitoru, potřebné k poklesu specifické aktivity na polovinu hodnoty u neinhibovaného enzymu. Selektivita inhibitoru vůči CA IX byla vypočtena jako poměr hodnoty ICso pro ihibici hCA II vůči hodnotě ICjo pro ihibici CA IX enzymu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Testované látky vykazují selektivní inhibiční účinek na hCA IX s hodnotami IC50 v řádu mikromolámím a submikromolárním.
-42Tabulka 1: Hodnoty IC50 jednotlivých látek stanovené pro enzymy hCA II a hCA IX.
| IC50 (hCA II) [pmol.l'1] | IC50 (hCA IX) [pmolT1] | Selektivita vůči hCA IX IC50 (hCA II) / IC50 (hCA IX) | |
| CB-1 | 2,40 | 0,37 | 6,49 |
| CB-2 | 4,60 | 2,60 | 1,77 |
| CB-3 | 21,00 | 3,60 | 5,83 |
| CB-4 | 5,00 | 0,05 | 100 |
| CB-5 | 3,70 | 0,04 | 92,5 |
| CB-6 | 39,10 | 1,08 | 36,2 |
| CB-8 | 2,44 | 0,37 | 6,59 |
| CB-10 | 67,9 | 9,68 | 7,0 |
| CB-11 | 83,90 | 1,50 | 55,9 |
| CB-12 | 14,90 | 1,49 | 10,0 |
| CB-13 | 4,00 | 0,08 | 48,8 |
| CB-15 | 14,00 | 2,00 | 7,00 |
| CB-16 | 0,68 | 0,28 | 2,43 |
| CB-17 | 12,00 | 0,35 | 34,3 |
| CB-19 | 8,90 | 2,00 | 4,45 |
| CB-20 | 1,60 | 0,49 | 3,27 |
Příklady 27 a 28
Krystalové struktury hCA II v komplexu s látkami CB-1 a CB-2
Komplex lidské karbonické anhydrasy II (hCA II) se sloučeninou CB-1 byl připraven přidáním 1,1 molámího násobku CB-1 (20 mmol.1'1 zásobní roztok v DMSO) do roztoku proteinu hCA II o koncentraci 10 mg/ml (Sigma, kat. č. C6165) v pufru o složení 100 mmol.l^Tris-Cl, pH 8,5. Identicky byl připraven komplex hCA II se sloučeninou CB-2.
Krystaly s rozměry 0,4 x 0,2 x 0,1 mm byly připraveny metodou difúze v plynné fázi (metoda visící kapky) podle následujícího návodu: 2 μΐ komplexu byly smíchány se 2 μΐ srážecího roztoku o složení 2,5 mol.f1 (NH^zSO^ 0,3 mol.l'1 NaCl, 100 mmol.l'1 Tris-Cl, pH 8,2. Krystalizační kapka byla ekvilibrována v uzavřeném kontejneru (EasyXtal Tool, Quiagen) proti 1 ml srážecího roztoku identického složení.
-43Pro difrakční experiment byly krystaly omyty precipitačním roztokem s přídavkem 20 % glycerolu (objemová procenta) a zmraženy v kapalném dusíku. Difrakční data pro krystaly komplexu byla nasnímána při teplotě -173,15 °C na zdroji sychrotronového zářeni (BESSY v Berlíně), použitá vlnová délka byla 0,09537 nm a detektor MAR Mosaic 225 CCD. Difrakční data byla zpracována programy MOSFLM (A. G. Leslie, Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr., 62,2006,48-57) a SCALA (P. Evans, Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr., 62, 2006, 72-82). Struktura byla vyřešena pomocí diferenční Fourierovy metody, kde jako iniciální model byla použita krystalová struktura hCA II s přístupovým kódem 1H9N z Protein Data Bank. Modely byly upřesněny metodou upřesňování polohy pevného tělesa a dále upřesňováním poloh jednotlivých atomů při zachování správné stereochemie pomocí programu REFMAC (G. N. Murshudov a spol., Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr., 53, 1997, 240-255), jež je součástí souboru programů CCP4 (CCP4, Acta Crystallographica Section D, 50,1994, 760-763).
RTG strukturní analýzou provedenou na výše popsaných monokrystalech bylo prokázáno na rozlišení 0,145 nm pro komplex hCA II+CB-1 a na rozlišení 0,160 nm pro komplex hCA II+CB-2, že molekula látky CB-1 i CB-2 se pevně váže do aktivního místa hCA II a účinně tak blokuje aktivitu enzymu. Interakce molekuly CB-1 v aktivním místě hCA II jsou znázorněny na obrázku 26, interakce molekuly CB-2 na obrázku 27 a popsány dále.
Vazba molekuly CB-1 je velice komplexní, nejsilnější interakcí je koordinačně kovalentní vazba deprotonované aminoskupiny skupiny sulfonamidové části molekuly na Zn2+ katalytický kationt, pevně vázaný prostřednictvím tří histidinových postranních řetězců (His 94, His 96 a His 119) enzymu. Takto vzniklá tetraedrální koordinace Zn2+ katalytického kationtu pomocí volných elektronových párů dusíkových atomů je charakteristická pro sulfonamidové inhibitory karbonických anhydras. Kyslíkový atom sulfonamidové skupiny tvoří vodíkovou vazbu s vodíkovým atomem vázaným na dusíkový atom hlavního řetězce threoninu 199. Tato interakce je typická pro vazbu sulfonamidových skupin do vazebného místa hCA II, Nově vzniklou interakcí je vodíková vazba můstkové NH skupiny CB-1, jež propojuje sulfonamidovou skupinu s kaboranovou klecí, s Ογΐ atomem postranního řetězce threoninu 200. Dále k síle vazby inhibitoru přispívají mnohočetné divodíkové vazby H-H (interakce vodíkových atomů proteinu s parciálním kladným nábojem a vodíkovými atomy vázanými na atomech boru s parciálním záporným nábojem (viz Fanfrlik J a spot, Physical
-44j Chemistry Chemical Physics 9(17), 2085-2093) a taktéž mnohočetné Vander Waalsovy j interakce karboranové klece s prohlubní aktivního místa (Gin 92, His 94, Phe 131, Leu 198 a
Thr 200). Vazba je rovněž stabilizována entropicky, několik molekul vody vázaných v aktivním místě enzymu je vytvořením komplexu vytlačeno do solventu.
Vazba molekuly CB-2 je velice podobná jako u molekuly CB-1. Hlavním rozdílem v interakci hCA II s CB-2 je posílení vodíkové vazby mezi vodíkovým atomem vázaným na dusíkový atom hlavního řetězce threoninu 199 a kyslíkovým atomem sulfonamidové skupiny na úkor tvorby vodíkové vazby můstkové NH skupiny, jež propojuje sulfonamidovou skupinu s kaboranovou klecí, s Ογΐ atomem postranního řetězce threoninu 200 v případě komplexu hCA II+CB-1. A tak jako u komplexu hCA II+CB-l,sílu vazby inhibitoru zvyšují i mnohočetné divodíkové vazby H-H a taktéž mnohočetné Vander Waalsovy interakce karboranové klece s prohlubní aktivního místa (His 64, Gin 92, His 94, Leu 198, Thr 200 a Pro 201). Také v tomto případě je vazba stabilizována entropicky, několik molekul vody vázaných v aktivním místě enzymu je vazbou molekuly CB-2 uvolněno do solventu.
। Krystalové struktury prokázaly specifickou vazba látek CB-1 a CB-2 do aktivního místa enzymu hCA II na molekulární úrovni a odhalily klíčové interakce zodpovědné za vazbu a inhibici enzymu.
Průmyslová využitelnost
Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu a medicíně k léčbě nádorových j onemocnění.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučeniny obecného vzorce I,kde substituent X může být nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující BH, CH, BR1 a CR1, přičemž současně nejvýše čtyři X, s výhodou nejvýše tfi X, mohou být CH nebo CR1 a je přítomna alespoň jedna BR1 nebo CR1 skupina;R1 je vždy alespoň pro jeden X tvořen skupinou A-NHSO2NH2 a R1 pro další X mohou být vybrány nezávisle ze skupiny zahrnující A-NHSO2NH2, Ci-Cg alkyl, C2-Cg alkenyl, Ce-Cioaryl, C2-C8alkynyl, C4-C10 heteroaryl obsahující heteroatom O, S nebo N, Ci-Cg alkoxy, Cj-Cg alkylmerkapto, OH, NH2, NH3 +, Ci-Cg alkylamino, halogen;A je vybrán ze skupiny zahrnující vazbu nebo dvojvazný lineární C1-C10 uhlovodíkový řetězec, v němž mohou být některé uhlíkové atomy nahrazeny heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující N, S, O, popřípadě skupinou zvolenou z C6-Cio arylenu, C4-C10 heteroarylenu kde heteroatom je zvolen z O, N nebo S;Y je vybrán ze skupiny zahrnující BH, CH, BR1, CR1, MR2, nebo Y není přítomen;M je kov VIB nebo VIIIB skupiny periodické tabulky, s výhodou Cr, Fe, Ru nebo Co;R2 je vybrán ze skupiny, zahrnující strukturu obecného vzorce Π,kde X odpovídá výše uvedené definici, přičemž současně nejvýše tři X mohou být CH nebo CR1; R* je vybrán nezávisle ze skupiny zahrnující A-NHSO2NH2, Ci-C8 alkyl, C2-Cs alkenyl, Cg-Cio aryl, C2-Cg alkynyl, C4-C10 heteroaryl obsahující heteroatom O, S nebo N, Ci-C8 alkoxy, Ci-C8 alkylmerkapto, OH, NH2, NH3Ci-C8 alkylamino, halogen a A má výše uvedený význam, q5-vázaný cyklopentadienyl, případně substituovaný 1 až 5 methyly a η6-vázaný fenylový kruh, nesoucí případně 1-6 Ci-C6 alkylových skupin;Zje H nebo není přítomen; přičemž jeden až tři Z jsou H pouze tehdy, pokud Y není přítomen, alkylem se rozumí lineární nebo větvený Ci - C8 uhlovodíkový zbytek, neobsahující násobné vazby, který může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující OH, halogen, NH2, COOH, CONH2, CN, NO2, SH;alkenylem se rozumí lineární nebo větvený C2 - C8 uhlovodíkový řetězec obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu, který může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující OH, halogen, NH2, COOH, CONH2, CN, NO2, SH, SO3H; alkynylem se rozumí lineární nebo větvený C2 - C8 uhlovodíkový řetězec obsahující alespoň jednu trojnou vazbu a případně i alespoň jednu dvojnou vazbu, který může být případně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující OH, halogen, NH2, COOH, CONH2, CN, NO2, SH, SO3H;arylem se rozumí C6 - C10 aromatická karbocyklická skupina, obsahující alespoň jeden aromatický kruh nebo kondenzované aromatické kruhy, která může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující OH, halogen, NH2, COOH, CONH2, CN, NO2, SH, SO3H;heteroarylem se rozumí C4 - Cio aromatická karbocyklická skupina, obsahující alespoň jeden aromatický kruh nebo kondenzované aromatické kruhy, v níž je alespoň jeden atom uhlíku nahrazen heteroatomem vybraným ze skupiny zahrnující N, S, O, která může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující OH, halogen, NH2, COOH, CONH2, CN, NO2, SH, SO3H;-47alkoxylem se rozumí jednovazná skupina odvozená od Ci - Cg alkoholu odtržením atomu vodíku z hydroxyskupiny;alkylamino je skupina, vytvořená substituováním jednoho nebo dvou vodíkových atomů aminoskupiny Ci - Cg alkylem;alkylmerkapto je jednovazná skupina odvozená od Ci - Cg thiolu odtržením atomu vodíku ze skupiny SH;halogen je atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu;dvojvazný lineární C1-C10 uhlovodíkový řetězec znamená řetězec obsahující jednoduché vazby, popřípadě i dvojné vazby, který se váže terminálními uhlíky;a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
- 2. Sloučeniny podle nároku 1 o vzorcích [1,2-C2BioHi2], [1,7-C2BioHi2], [1,12-C2BioHi2], [1CBiiHi2]’, v nichž jeden atom vodíku je zaměněn za substituent R1 tvořený skupinou ANHSO2NH2 a další nejvýše tři atomy vodíku mohou být zaměněny za R1, nezávisle zvolený ze skupiny zahrnující A-NHSO2NH2, Ci-Cg alkyl, C2-Cg alkenyl, Ce-Cw aryl, C2-Cg alkynyl, C4-C10 heteroaryl obsahující heteroatom O, S nebo N, Ci-Cg alkoxy, Ci-Cg alkylmerkapto, OH, NH2, NH3 +, Ci-Cg alkylamino, halogen; přičemž A má tentýž význam, jaký byl uveden v nároku 1.
- 3. Sloučeniny podle nároku 1 o vzorcích [7-CBjoHi3]', [7,8-C2B9Hi2], [7,9-C2B9Hi2]’, [7,8,9C3BgHn], [7,8,10-C3BgHii]', v nichž jeden atom vodíku je zaměněn za substituent R1 tvořený skupinou A-NHSO2NH2 a další nejvýše tři atomy vodíku mohou být zaměněny za R1, nezávisle zvolený ze skupiny zahrnující A-NHSO2NH2, Ci-Cg alkyl, C2-Cg alkenyl, Cď-Cio aryl, C2-C8 alkynyl, C4-C10 heteroaryl obsahující heteroatom O, S nebo N, Ci-C8 alkoxy, CiC8 alkylmerkapto, OH, NH2, NH3 +, Ci-C8 alkylamino, halogen; přičemž A mátentýž význam, jaký byl uveden v nároku 1.
- 4. Sloučeniny podle nároku 1 o vzorci ^ByHioR'Y] nebo [C3B8HioR'Y], kde substituent R1 je tvořený skupinou A-NHSO2NH2 a Y je MR2, přičemž M je Co a R2 je [7,8-C2B9Hii]2', [7,9C2B9Hn]2·, [7,8-C2B9HioR1]2’ nebo [7,9-C2B9HioR1]2', kde substituent R1 je vybrán nezávisle ze skupiny zahrnující A-NHSO2NH2, Ci-Cg alkyl, C2-Cg alkenyl, Ce-Cio aryl, C2-Cg alkynyl, C4-Cio heteroaryl obsahující heteroatom O, S nebo N, Ci-Cg alkoxy, Ci-Cg alkylmerkapto,-48OH, NH2, NH3 +, Ci-C8 alkylamino, halogen; A má vždy stejný význam, jaký byl uveden v nároku 1.
- 5. Sloučeniny podle nároku 1 vzorce [C-iBsHioR’Y], kde substituent R1 je tvořený skupinou A-NHSO2NH2 a Y je MR2, přičemž M je Fe a R2 je [GB^HioR1]' nebo [C3B8Hn]', kde substituent R1 je vybrán nezávisle ze skupiny zahrnující A-NHSO2NH2, Ci-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, Có-Cio aryl, C2-C8 alkynyl, C4-Cio heteroaryl obsahující heteroatom O, S nebo N, CiC8 alkoxy, Ci-C8 alkylmerkapto, OH, NH2, NH3 +, Ci-C8 alkylamino, halogen; A má vždy stejný význam, jaký byl popsán v nároku 1.
- 6. Sloučeniny podle nároku 1 vzorce [C3B8Hi0RlY], kde substituent R1 je tvořený skupinou A-NHSO2NH2 a Y je MR2, přičemž A má stejný význam, jaký byl uveden v nároku 1, M je Fe a R2 je q5-vázaný cyklopentadienyl, popřípadě substituovaný 1 až 5 methyly.
- 7. Sloučeniny podle nároku 1, kde substituent R1 je tvořen alespoň pro jeden X skupinou A-NHSO2NH2 a pro další X mohou být R1 vybrány nezávisle ze skupiny zahrnující A-NHSO2NH2, fenyl a C1-C4 alkoxy, přičemž A je vazba nebo dvojvazný lineární Ci-Ce uhlovodíkový řetězec, v němž jsou popřípadě 1 až 2 atomy uhlíku nahrazeny atomy kyslíku.
- 8. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 o obecném vzorci I, popsaném v nároku 1, pro použití jako léčiva.
- 9. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 o obecném vzorci I, popsaném v nároku 1, pro použití při léčení rakoviny, zejména při léčení nádorových onemocnění zahrnujících hyperexpresi karbonické anhydrasy IX, jako jsou zejména karcinom děložního čípku, vaječníků, ledvin, jícnu, plic, prsu a mozku.
- 10. Použití sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 o obecném vzorci I, popsaném v nároku 1, pro výrobu léčiva k léčbě nádorových onemocnění zahrnujících hyperexpresi karbonické anhydrasy IX, jako jsou zejména karcinom děložního čípku, vaječníků, ledvin, jícnu, plic, prsu a mozku.
- 11. Způsob přípravy sloučenin o obecném vzorci I, popsaném v nároku 1,vyznačující s e tím, že na sloučeniny obecného vzorce IIIkdeX může být nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující BH, CH, BR3 a CR3, přičemž současně nejvýše 4 X a s výhodou nejvýše tři X, mohou být CH nebo CR3 a je přítomna alespoň jedna BR3 nebo CR3 skupina;R3 je vždy alespoň pro jeden X tvořen skupinou A-NH2 nebo A-NH3+ a další R3 mohou být vybrány nezávisle ze skupiny zahrnující A-NH2 nebo A-NH3 +, Ci-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C6-C5o aryl, C2-C8 alkynyl, C4-C10 heteroaiyl obsahující heteroatom O, S nebo N, Ci-C8 alkoxy, Ci-C8 alkylmerkaptol, OH, NH2, NH3+, Ci-C8 alkylamino, halogen;A je vybrán ze skupiny zahrnující vazbu nebo lineární C1-C10 uhlovodíkový řetězec, v němž mohou být některé uhlíkové atomy nahrazeny heteroatomy vybranými ze skupiny zahrnující N, S, O, popřípadě skupinou zvolenou z C6Cioarylenu, C4-C10 heteroarylenu kdeheteroatomjezvolenzO,NneboS;Y je vybrán ze skupiny zahrnující BH, CH, BR3, CR3, MR3, nebo Y není přítomen;M je kov VIB nebo VIIIB skupiny periodické tabulky, s výhodou Cr, Fe, Ru nebo Co;R2 je vybrán ze skupiny, zahrnující strukturu obecného vzorce II,kde X odpovídá výše uvedené definici, přičemž současně nejvýše tři X mohou být CH nebo CR1; substituenty R1 mohou být nezávisle vybrány ze skupiny, zahrnující zahrnující A-NHSO2NH2, CrC8 alkyl, C2-C8 alkenyl, Ce-Cio aryl, C2-C8 alkynyl, C4-C10heteroaryl obsahující heteroatom O, Snebo N, Ci-C8 alkoxy, Ci-C8 alkylmerkapto, OH, NH2, NH3+, Ci-C8 alkylamino, halogen; A má tentýž význam, jaký byl uveden v nároku 1,-50T|5-vázaný cyklopentadienyl, případně substituovaný laž 5 methyly a η6-vázaný fenylový kruh, nesoucí případně 1 až 6 Ci-Cs alkylových skupin;Z je H nebo není přítomen; přičemž jeden až tři Z jsou H pouze tehdy, pokud Y není přítomen, se působí sulfamidem vzorce H2NSO2NH2.
- 12. Způsob přípravy podle nároku 11,vyznačující se tím, že se reakce s výhodou provádí v organickém rozpouštědle, přičemž dojde k výměně aminoskupiny za sulfamidovou skupinu.
- 13. Způsob přípravy podle nároku 12, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo se zvolí ze skupiny, zahrnující dioxan, dimethylformamid, dimethylether nebo dimethylether diethylenglykolu.
- 14. Způsob přípravy sloučeniny [8,8'-p-(CH20(CH3))-(l,2-C2B9Hjo)2-3-Co] jako meziproduktu pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že na suspenzi soli kobalt-bis(dikarbollidu) v organickém rozpouštědle, se působí za přítomnosti silné anorganické kyseliny para-formaldehydem nebo formaldehydem a produkt se buď isoluje, nebo se použije ve směsi s ostatními elektroneutrálními produkty reakce přímo pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
- 15. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, popsaného v nároku 1,vyznačující se tím, že na sloučeninu o vzorci [8,8'-p-(CH20(CH3))-(l,2-C2B9Hio)2-3-Co], nesoucí biatomický můstkový substituent {-O+(CH3)-CH2-} mezi dvěma atomy boru v metallakarboranu, nebo na sloučeniny substituované dioxanovým či tetrahydropyranovým kruhem, jimiž jsou [(8-0(CH2CH2)20)’(l,2-C2B9Hio)(l',2'-C2B9Hii)-3,3'-Co] nebo [(8(CH2)50-(l,2-C2B9Hio)(r,2'-C2B9HH)-3,3'-Co], které obsahují i reaktivní oxoniový atom, se působí sulfamidem v organickém rozpouštědle, nebo ve směsi organického rozpouštědla s toluenem, xylenem, cymenem či kumenem, přičemž dojde k otevření kruhu a substituci terminální polohy sulfamidovou skupinou.
- 16. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, popsaného v nároku 1, vyznačující se t í m, že na ikosaedrický karboran 1,2-C2Bi0Hi2 s uhlíkovými atomy ve vicinální poloze,-51 z nichž alespoň jeden je substituovaný aminoskupinou, se působí sulfamidem v organickém rozpouštědle, přičemž dojde k odštěpení Y, kde Y je BH a k současné substituci terminální aminoskupiny za sulfamidovou skupinu a jednoho atomu boru můstkovou skupinou Z, kde Z jeH,
- 17. Způsob přípravy C-aminoderivátů vzorce [(HžN-CCHajn-CaBgHioj^BgHiijCo], jako prekursorů sloučenin obecného vzorce I popsaného v nároku 1,vyznačující setím, že na bezvodou sůl ikosaedrického metellakarboranu [(CaBgHnjaCo] se působí R3Li, kde R3 je zvolen z methylu, butylu, fenylu a r-butylu, v dimethyletheru či v diethyletheru ethylenglykolu a po ustavení rovnováhy pak dále brom- nebo jodalkylaminem s chráněnou aminoskupinou, kde chránící skupinou je ftalimid, bis (trimetyl silyl) nebo z-Bu-karbonyl, produkty se isolují a chránící skupina se následně odštěpí působením ethylendiaminu nebo působením redukčního činidla, kyseliny nebo bazického činidla.
- 18. Způsob přípravy arylem substituovaných C-aminoderivátů vzorce HžN-CCHžjn-CaB^Hio, jako prekursorů sloučenin obecného vzorce I popsaného v nároku 1, vyznačující se t í m, že na substituovaný ikosaedrický karboran, který nese alespoň jednu skupinu CR1 nebo BR1 kde R1 je aryl, jak je popsán v nároku 1, se působí R3Li, kde R3 je methyl, butyl, fenyl či /-butyl v dimethyletheru ethylenglykolu či diethyletheru ethylenglykolu a po ustavení rovnováhy pak dále brom- nebo jodalkylaminem s chráněnou aminoskupinou, kde chránící skupinou je ftalimid, bis (trimetyl silyl) nebo /-Bu-karbonyl, produkty se isolují a chránící skupina se následně odštěpí působením ethylendiaminu nebo působením redukčního činidla, kyseliny nebo bazického činidla.
- 19. Způsob přípravy C-aminoderivátů vzorce 7-H2N-(CH2)-C2B9HJ0, jako prekursorů sloučenin obecného vzorce I, v y z n a č u j í c í se tím, že se na ikosaedrický karboran vzorce l-Br-CH2-l,2-C2BioHu působí vodným amoniakem v ethanolu nebo bezvodým amoniakem v toluenu a produkt se pak isoluje, například kapalinovou chromatografií na silikagelu.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110676A CZ2011676A3 (cs) | 2011-10-24 | 2011-10-24 | Inhibitory karbonické anhydrasy, zpusob jejich prípravy |
| ES12786800.8T ES2575367T3 (es) | 2011-10-24 | 2012-10-24 | Inhibidores de anhidrasa carbónica y método de su producción |
| EP12786800.8A EP2771015B1 (en) | 2011-10-24 | 2012-10-24 | Carbonic anhydrase inhibitors and method of their production |
| US14/352,210 US9290529B2 (en) | 2011-10-24 | 2012-10-24 | Carbonic anhydrase inhibitors and method of their production |
| PCT/CZ2012/000106 WO2013060307A1 (en) | 2011-10-24 | 2012-10-24 | Carbonic anhydrase inhibitors and method of their production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110676A CZ2011676A3 (cs) | 2011-10-24 | 2011-10-24 | Inhibitory karbonické anhydrasy, zpusob jejich prípravy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2011676A3 true CZ2011676A3 (cs) | 2013-05-02 |
Family
ID=47178435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20110676A CZ2011676A3 (cs) | 2011-10-24 | 2011-10-24 | Inhibitory karbonické anhydrasy, zpusob jejich prípravy |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9290529B2 (cs) |
| EP (1) | EP2771015B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2011676A3 (cs) |
| ES (1) | ES2575367T3 (cs) |
| WO (1) | WO2013060307A1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2924045A1 (en) * | 2014-03-25 | 2015-09-30 | Medizinische Universität Wien | New agents for the treatment of cancer |
| LT6401B (lt) | 2015-07-28 | 2017-06-12 | Vilniaus Universitetas | Karboanhidrazės selektyvūs inhibitoriai |
| US11020411B2 (en) | 2015-09-17 | 2021-06-01 | Ohio State Innovation Foundation | Carborane compounds and methods of use thereof |
| CN105237558B (zh) * | 2015-09-23 | 2017-07-07 | 苏州大学 | 碳硼烷基高氯酸铵及其制备方法与应用 |
| EP3890750A4 (en) * | 2018-12-03 | 2022-08-10 | Ohio State Innovation Foundation | CARBORANE COMPOUNDS, CARBORANE ANALOGUES AND METHODS OF USE THEREOF |
| CN112516328B (zh) * | 2019-07-26 | 2022-06-10 | 浙江大学 | 一种具备细胞核靶向性的含硼制剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4975447A (en) | 1983-02-04 | 1990-12-04 | University Of Iowa Research Foundation | 6-hydroxyethoxy-2-benzothiazolesulfonamide and topical treatment compositions and method for glaucoma |
| IT1224860B (it) | 1988-07-29 | 1990-10-24 | Istituto Chimico Internazional | Composti correlati all'acetozolammi de con attivita' inibitrice dell'anidrasi carbonica, utili in particolare nel trattamento del glaucoma |
| US5059613A (en) | 1990-03-19 | 1991-10-22 | Research Corporation Technologies, Inc. | Topically active ocular benzothiazole sulfonamide carbonic anhydrase inhibitors |
| US5242937A (en) | 1990-03-19 | 1993-09-07 | Research Corporation Technologies, Inc. | Topically active ocular thiadiazole sulfonamide carbonic anhydrase inhibitors |
| US5055480A (en) | 1990-03-19 | 1991-10-08 | Research Corporation Technologies, Inc. | Topically active ocular gem-diacylthiadiazole sulfonamide carbonic anhydrase inhibitors |
| US5093332A (en) | 1990-10-01 | 1992-03-03 | Merck & Co., Inc. | Substituted thieno(2,3-b)(1,4)thiazine-6-sulfonamides as antiglaucoma agents |
| SG84487A1 (en) | 1991-04-17 | 2001-11-20 | Merck & Co Inc | Ophthalmic compositions comprising combinations of a carbonic anhydrase inhibitor and a b-adrenergic antagonist |
| US5225424A (en) | 1992-10-21 | 1993-07-06 | University Of Iowa Research Foundation | Methazolamide-derived carbonic anhydrase inhibitors |
| US5344929A (en) | 1993-02-18 | 1994-09-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Preparation of carbonic anhydrase inhibitors |
| US5538966A (en) | 1994-01-21 | 1996-07-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Carbonic anhydrase inhibitors |
| US5646142A (en) | 1994-07-08 | 1997-07-08 | Alcon Laboratories, Inc. | Thiophene sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors |
| US6316443B1 (en) | 1994-08-04 | 2001-11-13 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions comprising combinations of a carbonic anhydrase inhibitor and a β-adrenergic antagonist |
| WO2004048544A2 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-10 | Bayer Healthcare | Ca ix-specific inhibitors |
| DE102007026701A1 (de) | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Universität Leipzig | Neue chemische Verbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung |
-
2011
- 2011-10-24 CZ CZ20110676A patent/CZ2011676A3/cs unknown
-
2012
- 2012-10-24 ES ES12786800.8T patent/ES2575367T3/es active Active
- 2012-10-24 WO PCT/CZ2012/000106 patent/WO2013060307A1/en active Application Filing
- 2012-10-24 EP EP12786800.8A patent/EP2771015B1/en not_active Not-in-force
- 2012-10-24 US US14/352,210 patent/US9290529B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2013060307A1 (en) | 2013-05-02 |
| US20140303390A1 (en) | 2014-10-09 |
| ES2575367T3 (es) | 2016-06-28 |
| EP2771015A1 (en) | 2014-09-03 |
| US9290529B2 (en) | 2016-03-22 |
| EP2771015B1 (en) | 2016-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Brynda et al. | Carborane-based carbonic anhydrase inhibitors | |
| CZ2011676A3 (cs) | Inhibitory karbonické anhydrasy, zpusob jejich prípravy | |
| CA2536518C (en) | Proteasome inhibitors and methods of using the same | |
| Grüner et al. | Metallacarborane sulfamides: Unconventional, specific, and highly selective inhibitors of carbonic anhydrase IX | |
| US20100291236A1 (en) | Osmium compounds | |
| US8304579B2 (en) | Boronic acid aryl analogs | |
| EP2367809B1 (en) | Derivatives of [(3-hydroxy-4 pyron-2-yl)methyl]-amine and use thereof as anti-neoplastic drugs | |
| Dvořanová et al. | Sulfonamido carboranes as highly selective inhibitors of cancer-specific carbonic anhydrase IX | |
| CN103086935B (zh) | 二苯硒醚、二苯硒亚砜、二苯硒砜类化合物及其用途 | |
| Talancon et al. | Diastereomerically pure platinum (II) complexes as antitumoral agents.: The influence of the mode of binding {(N),(N, O)− or (C, N)}− of (1S, 2R)[(η5-C5H5) Fe {(η5-C5H4) CHNCH (Me) CH (OH) C6H5}] and the arrangement of the auxiliary ligands | |
| Icsel et al. | Structures and anticancer activity of chlorido platinum (II) saccharinate complexes with mono-and dialkylphenylphosphines | |
| CA3082077A1 (en) | Ash1l degraders and methods of treatment therewith | |
| Nurchi et al. | A new bis-3-hydroxy-4-pyrone as a potential therapeutic iron chelating agent. Effect of connecting and side chains on the complex structures and metal ion selectivity | |
| Gariganti et al. | Design, synthesis, anticancer activity of new amide derivatives derived from 1, 2, 3-triazole-benzofuran hybrids: An insights from molecular docking, molecular dynamics simulation and DFT studies | |
| US9233995B2 (en) | Quinazoline derivatives and quinazoline complex protein kinase inhibitor for inhibiting multiplication of tumor cells and preparation method thereof | |
| Stogniy et al. | 10-NCCH2CH2OCH2CH2CN-7, 8-C2B9H11: Synthesis and reactions with various nucleophiles | |
| Kugler et al. | The structural basis for the selectivity of sulfonamido dicarbaboranes toward cancer-associated carbonic anhydrase IX | |
| Solé et al. | Synthesis, characterization and biological activity of new cyclometallated platinum (IV) complexes containing a para-tolyl ligand | |
| Martín-Encinas et al. | Novel phosphine sulphide gold (i) complexes: Topoisomerase I inhibitors and antiproliferative agents | |
| Dallavalle et al. | Synthesis and cytotoxic activity of substituted 7-aryliminomethyl derivatives of camptothecin | |
| Liao et al. | Theoretical study on the bifunctional substitution reactions between gold (III) dithiocarbamate derivative Au (DMDT) Cl2 (DMDT= N, N-dimethyldithiocarbamate) and target molecules | |
| da Silva et al. | Gold (III) heteroleptic complexes with SNS-thiosemicarbazonate ligands as cytotoxic agents: Experimental and computational insights into the mechanism of action | |
| Schroer et al. | Nitridorhenium (V) and nitridotechnetium (V) complexes with 2-(diphenylphoshinomethyl) aniline | |
| Panova et al. | Methyl-versus ethyl-directed formation of square-planar Cobalt (II) and octahedral Cobalt (III) chelates of the in situ generated Schiff bases | |
| Kretzschmar et al. | Phenylarsonic acid–DMPS redox reaction and conjugation investigated by NMR spectroscopy and X-ray diffraction |