KR20040088474A - 중수소화된 디하이드로푸라논 및 이를 함유한 약물 - Google Patents

중수소화된 디하이드로푸라논 및 이를 함유한 약물 Download PDF

Info

Publication number
KR20040088474A
KR20040088474A KR10-2004-7008699A KR20047008699A KR20040088474A KR 20040088474 A KR20040088474 A KR 20040088474A KR 20047008699 A KR20047008699 A KR 20047008699A KR 20040088474 A KR20040088474 A KR 20040088474A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
deuterated
phenyl
independently
methyl
dihydrofuranones
Prior art date
Application number
KR10-2004-7008699A
Other languages
English (en)
Inventor
알켄루돌프기스베르트
Original Assignee
투리컴 드러그 디벨럽먼트 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 투리컴 드러그 디벨럽먼트 아게 filed Critical 투리컴 드러그 디벨럽먼트 아게
Publication of KR20040088474A publication Critical patent/KR20040088474A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms

Abstract

본 발명은, 퇴행성 관절염에 의한 자극 증상이나 성인에게서 나타나는 급성통증 또는 본태성 월경곤란증의 치료에 사용되는 중수소화 된 디하이드로푸라논류(Dihydrofuranone) 및 이를 함유한 약물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 퇴행성 관절염에 의한 자극 증상이나 성인에게서 나타나는 급성통증 또는 본태성 월경곤란증의 치료에 사용되는, 약학적 허용 보조제 및/또는 첨가제와 조합된, 중수소화 된 피라졸로피리미디논류의 약학적 조성물 및 이의 생리적 허용염에 관한 것이다.

Description

중수소화된 디하이드로푸라논 및 이를 함유한 약물{DEUTERATED SUBSTITUTED DIHYDROFURANONES AND MEDICAMENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS}
본 발명은 중수소화된 디하이드로푸라논 및 이를 함유한 약물에 관한 것이다.
디하이드로푸라논 유도체들 중에 가장 잘 알려진 것으로는 로페콕십 (Rofecoxib) (유럽 특허 제 705254 호, 미국특허 제 5474995 호)인데 선택적인 콕스-2-억제제로서 퇴행성 관절염에 의한 자극 증상이나 성인에게서 나타나는 급성통증 또는 본태성 월경곤란증의 치료에 이용된다.
본 발명은 기존에 알려져 있던 화합물에 대하여 향상된 약물 동력학적 및/또는 약물 동태학적인 특성을 보여주는 디하이드로푸라논류를 제공하기 위한 것이다.
놀랍게도 중수소화 된 디하이드로푸라논류는 다른 중수소화 되지 않은 화합물들에 비해 훨씬 더 양호한 약물 동력학적 및/또는 약물 동태학적인 특성을 보여주고 있다.
본 발명에 따라 하기 일반 화학식 I로 표시되는 중수소화 된 디하이드로푸라논류를 제공하였다.
화학식 I
R1는 메틸 또는 부분/전체적으로 중수소화 된 메틸이고, R2은 서로 독립적으로 H 또는 D를 나타내며, R3는 서로 독립적으로 H 또는 D를 나타내고, H 또는 D 치환체이고, R4도 또한 서로 독립적으로 H 또는 D를 나타내는데, 이때 R1내지 R4중 적어도 하나가 D 이거나 D를 포함하고 있다.
상기 일반 화학식 I로 표시되는 디하이드로푸라논류의 바람직한 화합물에서 R1은 부분/전체적인 중수소 메틸이고, R2는 서로 독립적으로 H 또는 D를 의미하고, R3도 서로 독립적으로 H 또는 D를 의미하고, R4또한 서로 독립적으로 H 또는 D를 의미한다.
상기 일반 화학식 I로 표시되는 디하이드로푸라논류의 특히 바람직한 화합물에서 R1은 메틸 또는 부분/전체적인 중수소 메틸이고, R2는 D를 의미하고, R3는 서로 독립적으로 H 또는 D를 의미하고, R4도 서로 독립적으로 H 또는 D를 의미한다.
상기 일반 화학식 I로 표시되는 디하이드로푸라논류의 다른 특히 바람직한 화합물에서 R1는 메틸 또는 부분/전체적인 중수소 메틸이고, R2는 서로 독립적으로 H 또는 D를 의미하고, R3는 D이며, R4는 서로 독립적으로 H 또는 D를 의미한다.
상기 일반 화학식 I로 표시되는 디하이드로푸라논류의 또 다른 바람직한 화합물에서 R1은 메틸 또는 부분/전체적인 중수소 메틸이고, R2는 서로 독립적으로 H 또는 D를 의미하고, R3도 서로 독립적으로 H 또는 D를 의미하며, R4는 D를 의미한다.
상기 일반 화학식 I로 표시되는 디하이드로푸라논류의 바람직한 화합물에서 R1은 부분/전체적인 중수소 메틸이고, R2는 D를 의미하며, R3는 서로 독립적으로 H 또는 D를 의미하고, R4도 또한 서로 독립적으로 H 또는 D를 의미한다.
상기 일반 화학식 I로 표시되는 디하이드로푸라논류의 바람직한 화합물에서 R1은 부분/전체적인 중수소 메틸이고, R2는 서로 독립적으로 H 또는 D를 의미하고, R3는 D를 의미하며, R4는 서로 독립적으로 H 또는 D를 의미한다.
상기 일반 화학식 I로 표시되는 디하이드로푸라논류의 특히 바람직한 다른 화합물에서 R1은 부분/전체적인 중수소 메틸이고, R2는 서로 독립적으로 H 또는 D를의미하고, R3도 서로 독립적으로 H 또는 D를 의미하며, R4는 D를 의미한다.
본 발명에 따른 상기 일반 화학식 I로 표시되는 디하이드로푸라논류의 바람직한 화합물에서 R1은 메틸 또는 부분/전체적인 중수소 메틸이고, R2와 R3는 D를 의미하며, R4는 서로 독립적으로 H 또는 D를 의미한다.
본 발명에 따른 상기 일반 화학식 I로 표시되는 디하이드로푸라논류의 바람직한 화합물에서 R1은 메틸 또는 부분/전체적인 중수소 메틸이고, R2는 D를 의미하고, R3는 서로 독립적으로 H 또는 D를 의미하며, R4는 D를 의미한다.
본 발명에 따른 상기 일반 화학식 I로 표시되는 디하이드로푸라논류의 바람직한 다른 화합물에서 R1은 메틸 또는 부분/전체적인 중수소 메틸이고, R2는 서로 독립적으로 H 또는 D를 의미하며, R3와 R4는 D를 의미한다.
상기 일반 화학식 I로 표시되는 디하이드로푸라논류의 바람직한 화합물에서 R1은 부분/전체적인 중수소 메틸이고, R2와 R3는 D를 의미하며, R4는 서로 독립적으로 H 또는 D를 의미한다.
상기 일반 화학식 I로 표시되는 디하이드로푸라논류의 바람직한 화합물에서 R1은 부분/전체적인 중수소 메틸이고, R2는 D를 의미하고, R3는 서로 독립적으로 H 또는 D를 의미하며, R4는 D를 의미한다.
상기 일반 화학식 I로 표시되는 디하이드로푸라논류의 바람직한 화합물에서 R1은 부분/전체적인 중수소 메틸이고, R2는 서로 독립적으로 H 또는 D를 의미하고, R3와 R4는 D를 의미한다.
상기 일반 화학식 I로 표시되는 디하이드로푸라논류의 바람직한 화합물에서 R1은 메틸 또는 부분/전체적인 중수소 메틸이고, R2, R3그리고 R4는 D를 의미한다.
상기 일반 화학식 I로 표시되는 디하이드로푸라논류의 바람직한 다른 화합물에서 R1은 부분/전체적인 중수소 메틸이고, R2, R3그리고 R4는 D를 의미한다.
본 발명의 바람직한 중수소화 된 디하이드로푸라논류에 대한 예는 다음과 같다.
dl4-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-페닐-2-(5H)-푸라논,
4-[4-(트리듀터로메틸설포닐)페닐]-3-페닐-2-(5H)-푸라논,
4-[4-(메틸설포닐)-d4-페닐]-3-페닐-2-(5H)-푸라논,
4-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-d5-페닐-2-2-(5H)-푸라논,
5,5-디듀터로-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-페닐-2-(5H)-푸라논,
4-[d7-4-(메틸설포닐)페닐]-3-페닐-2-(5H)-푸라논,
4-[4-(트리듀터로메틸설포닐)페닐]-3-d5-페닐-2-(5H)-푸라논,
5,5-디듀터로-4-[4-(트리듀터로메틸설포닐)페닐]-3-페닐-2-(5H)-푸라논,
4-[4-(메틸설포닐)-d4-페닐]-3-d5-페닐-2-(5H)-푸라논,
5,5-디듀터로-4-[4-(메틸설포닐)-d4-페닐]-3-페닐-2-(5H)-푸라논,
5,5-디듀터로-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-d5-페닐-2-(5H)-푸라논,
4-[4-(트리듀터로메틸설포닐)-d4-페닐]-3-d5-페닐-2-(5H)-푸라논,
5,5-디듀터로-4-[4-(트리듀터로메틸설포닐)-d5-페닐]-3-페닐-2-(5H)-푸라논,
5,5-디듀터로-4-[4-(트리듀터로메틸설포닐)페닐]-3-d5-페닐-2-(5H)-푸라논,
5,5-디듀터로-4-[4-(메틸설포닐)-d4-페닐]-3-d5-페닐-2-(5H)-푸라논.
바람직하게는, 상기 일반 화학식 I로 표시되는 중수소화 된 디하이드로푸라논류 및 이의 생리학적인 허용 염을, 퇴행성 관절염에 의한 자극 증상이나 본태성 월경곤란증의 치료에 사용하는 것이다.
특히 바람직하게는, 상기 일반 화학식 I로 표시되는 중수소화 된 디하이드로푸라논류 및 이의 생리학적인 허용 염을, 퇴행성 관절염에 의한 자극 증상이나 본태성 월경곤란증의 치료에 유효한 약물을 제조하는 데 사용하는 것이다.
더욱 바람직하게는 약학적인 성분들이 포함되는데, 이것에는 약학적으로 허용되는 보조제들 그리고/또는 첨가제들 외에 퇴행성 관절염에 의한 자극 증상, 급성통증 그리고 본태성 월경곤란증의 치료에 사용되는 상기 일반 화학식 I로 표시되는 중수소화 된 디하이드로푸라논류 및 이의 생리학적인 허용 염이 있다.
본 발명의 중수소화 된 디하이드로푸라논류의 제조는 부분적으로는 잘 알려진 중수소화 된 화합물의 합성방법을 따르고, 한편으로는 98%이상의 중수소화도를 가지는 반응물을 이용하면서 중수소화 되지 않은 화합물 합성 때의 제조법을 따르는 방법으로 합성한다.
그리하여 중수소화 된 α-브롬-4-(메틸설포닐)아세토페논류일 경우 중수소화 된 4-(메틸설포닐)아세토페논을 브롬화시킴으로써 반응을 진행시키거나 (미국특허 제 2763692호, 유럽특허 제 705354호 참조) 또는 중수소화 된 페닐아세트산(Phenylessigsaeure, Phenylacetic acid)으로 반응을 진행시킬 수 있다. 사용된 반응물들에 의하여 본 발명의 디하이드로푸라논류는 R1그리고/또는 R2그리고/또는 R3그리고/또는 R4위치가 중수소화 되어있다.
중수소화 된 α-브롬-4-(메틸설포닐)아세토페논의 합성 방법에는 여러 가지가 있다. Miura et al. (Bulletin of the Chemical Society of Japan, Vol. 50, Nr. 5, 1142-1146, 1977)의 방법에서 보면 2,3,4,5,6-d5-아닐린으로부터 티오페놀(Thiophenol)을 합성하고 이어서 메탄올이나 중수소화 된 메탄올 (독일특허 제 2649590호 참조)을 사용하거나 또는 디메틸설페이트(Dimethylsulfate)나 중수소화 된 디메틸설페이트 (유럽특허 제 206677호 참조)를 사용하여 s-메틸화 시킨다. 중수소화 된 메틸설파이드(Methylsulfide)는 예를 들어 Cutler et al. (Journal of the American Chemical Society, Vol. 74, 5475-5481, 1952)에 따라 프리델-크라프트-아실화(Friedel-Crafts-Acylation)를 통하여 중수소화 된 아세틸클로라이드(Acethylchloride)를 4-(메틸티오)아세토페논으로 변화시킴으로써 합성된다. 이 물질로부터, 예를 들어 유럽특허 제 705254호에 따라, 산화공정을 통하여 4-(메틸설포닐)아세토페논을 얻을 수 있다.
중수소화 된 4-(메틸설포닐)아세토페논의 또 다른 합성 방법은 중수소화 된클로로벤젠을 Friedel-Crafts-아실화시켜 얻어진 중수소화 된 4-클로로아세토페논을 이용하는 것이다. 이 에탄온은, 예를 들어 일본특허 제 8143534호에 따라, 중수소화 된 소듐에탄티올레이트(Natriumethanthiolat, Sodiumehtane thiolate)을 사용하여 중수소화 된 4-(메틸티오)아세토페논으로 변화시켜 준다. 중수소화 된 소듐에탄티올레이트는 독일특허 제 1804266호에 따라 중수소화 된 메틸설페이드를 염화나트륨과 함께 변화시킴으로써 얻을 수 있다. 중수소화 된 4-(메틸설포닐)-아세토페논으로의 산화 과정은 첫 번째 제조방법에서 기술한 바와 같다.
본 발명에 따라 중수소화 된 디하이드로푸라논을 이용하여 중수소화 된 페닐아세트산은 상업적으로 구입할 수 있으며 중수소화 되지 않은 화합물들의 알려진 제조공정에도 이용될 수 있다.
발명에 따른 중수소화 된 디하이드로푸라논류의 생리학적 허용염 제조는 보통 생리학적으로 허용되는 무기산 그리고 유기산을 이용한다. 여기에는 예를 들어 염산, 브롬산(Bromwasserstoffsaeure, HBr 수용액), 인산, 황산, 옥살산, 말레인산, 푸마르산, 젖산(Milchsaeure, Lactic acid), 주석산(Weinsaeure, Tartaric acid), 사과산, 구연산(Citronensaeure, Citric acid), 살리실산, 아디프산 그리고 벤조산과 같은 것들이 있다. 사용가능한 다른 산들에 대한 것은 예를 들어 약품 연구의 발전 (Fortschritte der Arzneimittelforschung, Bd. 10, 224-225, Birkhaeuser Verlag 출판사, 바젤/슈트트 가르트, 1966) 그리고 Jounal of Pharmaceutical Science, Bd. 66, 1-5, 1977)과 같은 책에서 찾아볼 수 있다.
산 첨가 염은 보통 그냥 염기와 혼합하거나, 이 용액에 상응하는 산과의 혼합 또는 이 용액과 유기용매의 혼합을 통해 얻을 수 있다. 여기서 사용되는 유기용매는 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올 (Isopropanol)같은 저급알콜 또는 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메틸-이소부틸 케톤와 같은 저급 케톤류나 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류가 있다. 보다 나은 결정 분리를 위하여 상기한 용매들의 혼합액을 사용할 수도 있다. 이것 외에도, 생리학적으로 허용되는, 본 발명에 따른 화합물의 산 첨가 염 수용액은 산 수용액에서 제조되었다.
본 발명에 따른 화합물의 산 첨가 염은 예를 들어 염기성 물질이나 이온교환을 통하여 염기로 변화시킬 수 있다. 이 염기 상태에서 특히, 치료에 사용되는 염을 생성시키기에 적당한, 유기산과 무기산을 변화시켜 염을 얻는다. 이것과 새 화합물의 다른 염 (예를들어 피크레이트)들은, 염기 성분이 염으로 변화되고 이것이 분리된 후 염으로부터 다시 염기가 빠져나옴으로써, 염기 성분을 정화할 수 있다.
본 발명의 대상은 또한, 경구, 직장, 국소 부위 (경피, 경피성, 국소), 피하조직, 정맥 주사나 근육 내 투여제를 위한 일반적인 약과 담체, 희석액 이외에 일반식 I과 그 산 첨가 염 화합물을 작용물질로 포함하는 약품들이다.
본 발명의 약품들은 일반적인 알약이나 액체약, 희석액과 섞어 복용하는 방식 또는 일반적인 약학 기술상의 복용법에 상응하는 처방방식에 맞도록 만들어졌다. 많이 선택되는 제조 형태는 경구, 구강, 설하선을 통한 약물전달체계를 위한 것이다. 이런 약품의 형태로는 알약, 피막당제(Filmdragee), 당제, 캡슐, 좌약, 가루약, 액체약, 현탁액, 데포(Depot)제 등이 가능하다.
국소 부위에의 사용은 예를 들어 연고, 크림, 겔, 용액 또는 반창고의 형태로 이루어질 수 있다.
물론 주사약과 같은 비경구 투약 방식도 가능하다. 이에 상응하는 알약은 예를 들어 여러 가지 보조제와 약성분을 혼합하여 얻을 수 있는데, 이 보조제에 대한 예로는 덱스트로즈, 설탕, 소르비톨 (Sorbitol), 마닛 (Mannite), 폴리비닐피로리돈과 같은 비활성 희석액, 옥수수 전분, 알긴산과 같은 활성제, 전분과 젤라틴과 같은 결합제, 마그네슘스테아레이트나 탈크 (Talk)같은 윤활제 그리고/또는 카르복실폴리메틸렌, 카르복실메틸셀루로즈, 셀루로즈아세테이트프탈레이트 또는 폴리비닐아세테이트와 같은 데포를 목적으로 한 물질들이 있다. 알약은 또한 여러층으로 이루어져 있을 수도 있다.
당제의 경우에는 위 알약의 경우와 같이 제조된 약품에 예를 들어 폴리비닐피로리돈이나 셸락 (Shellac), 아라빅 검 (Arabic gum), 탈크 (Talk), 타이탄디옥시드 (Titandioxid)나 설탕을 겉에 입혀 제조한다. 이때 알약의 표면은 위에서 설명한 여러 보조제를 사용하여 여러 겹으로 만들어질 수 있다.
본 발명에서 사용된 약 성분의 용액이나 현탁액은 부가적으로 사카린, 시클라메이트 (cyclamate)나 설탕과 같이 맛을 향상 시켜주는 물질, 바닐라나 오렌지 농축액과 같은 향료 등을 포함하고 있을 수 있다. 그 밖에 현탁보조액으로서 나트륨카르복시메틸셀루로즈나 P-하이드로옥시벤조에이트와 같은 방부제를 포함할 수도 있다. 약 성분을 포함하는 캡슐은 예를 들어 약 성분을 락토스와 솔비톨과 같은 비활성체와 혼합하고 젤라틴 캡슐에 담음으로써 제조될 수 있다. 적당한 좌약은 예를들어 중성 지방이나 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체와 같은 담체용액을 혼합하여 만든다.
국소 부위에의 적용을 위한 본 발명의 약학적 제조 방법은 전문가들 사이에 알려져 있다. 경피 부위에의 적용을 위한 약학적 제조 방법은 보조제나 강장제들에 이용된다.
본 발명에 의한 약학적 제조 방법은 전문가들 사이에서 알려진 핸드북에 기술되어 있다. Hager's Handbuch (5.) 2, 622-1045; List et al., Arzneiformenlehre, 슈트트가르트: Wissverlages. 1985; Sucker et al., Parmazeutische Technologie, Stuttgart: Thieme 1991; Ullmann's Enzyklopaedie (5.) A19, 241-271., Voigt, Parmazeutische Technologie, Berlin: Ullstein Mosby 1995
본 발명에 따르는 중수소화 된 화합물들은, 자연적인 분포로 중수소를 가지고 있는, 기존 기술에 의한 화합물에 대하여 몇 가지 장점이 있다. 그 중 하나는, 중수소화를 통하여 생물체 내에서의 신진대사가 늦추어 진다는 것이다. 이로써 투약량을 변화시키며 더 오래 작용토록 할 수 있어 데포제 형태로 제조하여 복약 조건(compliance)이 개선될 수 있다.
이것 외에 약물 동력학적인 면에서도 변화가 일어나는데, 이것은 본 발명에 의한 중수소화 된 화합물들이 무수막을 형성하기 때문에 생물체 내에서의 그 분배가 중수소화 되지 않은 화합물들과 상이한 데에 기인한다. 그래서 새로운 제조 형태의 개발이 가능하다.
실시예 1
d10-4-(메틸설포닐)아세토페논의 제조
70 ml 메탄올과 350 ml 디클로로메탄 혼합용액 속에 있는 20.9g d10-4-(메틸티오)아세토페논에 88.1g 모노퍼옥시프탈산(Monoperoxyphthalic acid) 마그네슘염을 첨가한다 (교반, 30분 이내). 반응물들을 3시간 동안 상온에서 교반시킨 후 필터로 여과하고 거른액을 차례로 200 ml 소듐하이드로젠카보네이트 묽은 용액, 진한용액 그리고 100 ml 소금용액으로 씻어준다. 수용액상을 200 ml 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 더한 후 이를 건조시킨 고 용매를 분리한다. 이로써 23.75g의 흰색 고체 생성물이 얻어진다.
수율: 96%
용융점: 123-127 ℃
이론치: C; 51.89%, H: 9.67%
실측치: C; 51.99%, H; 9.72%
13C-NMR (200 MHz, CDCI3): δ23.00 (quint); 41,40 (quint);
125.90 (t); 129.80 (t); 142.00 (s); 142.60 (s); 196.20 (s).
실시예 2
d9-α-브롬-4-(메틸설포닐)아세토페논의 제조
먼저 36.57g d10-4-(메틸설포닐)아세토페논을 500 ml 클로로포름에 녹인 후 이 용액을 -5 ℃로 냉각시킨다. 그 다음 차례로 4 mg 알루미늄클로라이드와 60 ml 클로로포름에 녹아있는 8 ml 브롬을 첨가한다. 반응물을 300 ml 증류수에 넣은 후 유기상을 분리한다. 수용액상을 200 ml 아세트산에틸에스테르로 추출하고, 유기상을 더하고 건조시킨다. 그 다음 용매를 분리하고 남아있는 거친 생성물을 아세트산에틸에스테르와 핵산의 혼합액 (1:1)으로 재결정 시킨다. 이로써 42.43g의 고체 생성물을 얻을 수 있다.
수율: 95%
용융점: 124-126 ℃
이론치 C; 37.77%; H: 6.33%
실측치 C; 37.66%; H: 6.20%
13C-NMR (200 MHz, CDCl3): δ41, 40-41, 90 (m); 125.90 (t);
129.80 (t); 142.00 (s); 142.60 (s); 196.20 (s).
실시예 3
dl4-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-페닐-2-(5H)-푸라논의 제조
14.4g α,α,2,3,4,5,6-d7-페닐아세트산을 25 ℃에서 315 ml 아세토니트릴에 녹아있는 31g d9-α-브롬-4-(메틸설포닐)아세토페논에 녹이고 천천히 15.4 ml 트리에틸아민을 첨가한다. 이 혼합용액을 20분 동안 상온에서 교반시키고 얼음으로 냉각한후 천천히 30.05 ml 1,8-디아자비사이클로[5.4.0.]-7-운데센을 넣어준다. 계속 얼음냉각 하에서 반응물을 20분 동안 교반하여 준다. 그 다음 염산을 가하고 1200 ml 얼음/증류수 혼합액을 넣어주고 몇 분이 지나면 침전된 거친 생성물을 여과할 수 있다. 이 고체 생성물을 증류수로 씻어주고 이어서 375 ml 클로로포름에 녹인다. 용매는 건조시키고 여기에 150g 실리카겔을 첨가한다. 될 수 있는 한 클로로포름을 제거하고 생성물을 계속하여 10% 아세트산에틸에스테르/디클로로메탄 혼합액으로 실리카겔로부터 용리시킨다. 이렇게 하면 용액으로부터 18.59g 생성물이 연노란색 고체로 얻어진다.
수율: 56%
용용점: 205-207 ℃
이론치 C; 62.17%; H: 8.58%
실측치 C; 62.35%; H: 8.67%
13C-NMR (200 MHz, CDCI3): δ41.40 (sept); 73.90 (quint);
125.50-125.90 (m); 127.20 (t); 127.90 (t); 128.70 (t);
135.20 (s); 138.00 (s); 139.50 (s); 144.80 (s); 165.00 (s).

Claims (34)

  1. 하기 일반 화학식 I로 표시되는 중수소화된 디하이드로푸라논류
    화학식 1
    상기식에서,
    R1은 메틸 또는 부분/전체적으로 중수소화 된 메틸이고,
    R2는 서로 독립적으로 H 또는 D를 나타내고,
    R3는 서로 독립적으로 H 또는 D를 나타내며,
    R4는 서로 독립적으로 H 또는 D를 나타내는 바, R1내지 R4중 적어도 하나는 D이거나 D를 포함하고 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1는 부분/전체적으로 중수소화 된 메틸이고,
    R2는 서로 독립적으로 H 또는 D를 나타내고,
    R3는 서로 독립적으로 H 또는 D를 나타내며,
    R4는 서로 독립적으로 H 또는 D를 나타내는 중수소화된 디하이드로푸라논류.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1는 메틸 또는 부분/전체적으로 중수소화 된 메틸이고,
    R2는 D를 나타내고,
    R3는 서로 독립적으로 H 또는 D를 나타내며,
    R4는 서로 독립적으로 H 또는 D를 나타내는 중수소화된 디하이드로푸라논류.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1는 메틸 또는 부분/전체적으로 중수소화 된 메틸이고,
    R2는 서로 독립적으로 H 또는 D를 나타내고,
    R3는 D를 나타내며,
    R4는 서로 독립적으로 H 또는 D를 나타내는 중수소화된 디하이드로푸라논류.
  5. 제 1 항에 에 있어서,
    R1는 메틸 또는 부분/전체적으로 중수소화 된 메틸이고,
    R2는 서로 독립적으로 H 또는 D를 나타내고,
    R3는 서로 독립적으로 H 또는 D를 나타내며,
    R4는 D를 나타내는 중수소화된 디하이드로푸라논류.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1는 부분/전체적으로 중수소화 된 메틸이고,
    R2는 D를 나타내고,
    R3는 서로 독립적으로 H 또는 D를 나타내며,
    R4는 서로 독립적으로 H 또는 D를 나타내는 중수소화된 디하이드로푸라논류.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R1는 부분/전체적으로 중수소화 된 메틸이고,
    R2는 서로 독립적으로 H 또는 D를 나타내고,
    R3는 D를 나타내며,
    R4는 서로 독립적으로 H 또는 D를 나타내는 중수소화된 디하이드로푸라논류.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1는 부분/전체적으로 중수소화 된 메틸이고,
    R2는 서로 독립적으로 H 또는 D를 나타내고,
    R3는 서로 독립적으로 H 또는 D를 나타내며,
    R4는 D를 나타내는 중수소화된 디하이드로푸라논류.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R1는 메틸 또는 부분/전체적으로 중수소화 된 메틸이고,
    R2, R3는 D를 나타내며,
    R4는 서로 독립적으로 H 또는 D를 나타내는 중수소화된 디하이드로푸라논류.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R1는 메틸 또는 부분/전체적으로 중수소화 된 메틸이고,
    R2는 D를 나타내고,
    R3는 서로 독립적으로 H 또는 D를 나타내며,
    R4는 D를 나타내는 중수소화된 디하이드로푸라논류.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R1는 메틸 또는 부분/전체적으로 중수소화 된 메틸이고,
    R2는 서로 독립적으로 H 또는 D를 나타내며,
    R3, R4는 D를 나타내는 중수소화된 디하이드로푸라논류.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R1는 부분/전체적으로 중수소화 된 메틸이고,
    R2, R3는 D를 나타내며,
    R4는 서로 독립적으로 H 또는 D를 나타내는 중수소화된 디하이드로푸라논류.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R1는 부분/전체적으로 중수소화 된 메틸이고,
    R2는 D를 나타내고,
    R3는 서로 독립적으로 H 또는 D를 나타내며,
    R4는 D를 나타내는 중수소화된 디하이드로푸라논류.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R1는 부분/전체적으로 중수소화 된 메틸이고,
    R2는 서로 독립적으로 H 또는 D를 나타내며,
    R3, R4는 D를 나타내는 중수소화된 디하이드로푸라논류.
  15. 제 1 항에 있어서,
    R1는 메틸 또는 부분/전체적으로 중수소화 된 메틸이고,
    R2, R3, R4는 D를 나타내는 중수소화된 디하이드로푸라논류.
  16. 제 1 항에 있어서,
    R1는 부분/전체적으로 중수소화 된 메틸이고,
    R2, R3, R4는 D를 나타내는 중수소화된 디하이드로푸라논류.
  17. dl4-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-페닐-2-(5H)-푸라논
  18. 4-[4-(트리듀터로메틸설포닐)페닐]-3-페닐-2-(5H)-푸라논
  19. 4-[4-(메틸설포닐)-d4-페닐]-3-페닐-2-(5H)-푸라논
  20. 4-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-d5-페닐-2-(5H)-푸라논
  21. 5,5-디듀터로-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-페닐-2-(5H)-푸라논
  22. 4-[d7-4-(메틸설포닐)페닐]-3-페닐-2-(5H)-푸라논
  23. 4-[4-(트리듀터로메틸설포닐)페닐]-3-d5-페닐-2-(5H)-푸라논
  24. 5,5-디듀터로-4-[4-(트리듀터로메틸설포닐)페닐]-3-페닐-2-(5H)-푸라논
  25. 4-[4-(메틸설포닐)-d4-페닐]-3-d5-페닐-2-(5H)-푸라논
  26. 5,5-디듀터로-4-[4-(메틸설포닐)-d4-페닐]-3-페닐-2-(5H)-푸라논
  27. 5,5-디듀터로-4-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-d5-페닐-2-(5H)-푸라논
  28. 4-[4-(트리듀터로메틸설포닐)-d4-페닐]-3-d5-페닐-2-(5H)-푸라논
  29. 5,5-디듀터로-4-[4-(트리듀터로메틸설포닐)-d5-페닐]-3-페닐-2-(5H)-푸라논
  30. 5,5-디듀터로-4-[4-(트리듀터로메틸설포닐)페닐]-3-d5-페닐-2-(5H)-푸라논
  31. 5,5-디듀터로-4-[4-(메틸설포닐)-d4-페닐]-3-d5-페닐-2-(5H)-푸라논
  32. 퇴행성 관절염에 의한 자극 증상이나 성인에게서 나타나는 급성통증 또는 본태성 월경곤란증의 치료에 사용되는, 제1항내지 제31항 중 어느 한 항에 따른, 중수소화 된 디하이드로푸라논류 및 이의 생리적 허용염의 용도.
  33. 퇴행성 관절염에 의한 자극 증상이나 성인에게서 나타나는 급성통증 또는 본태성 월경곤란증의 치료에 사용되는, 제1항내지 제31항 중 어느 한 항에 따른, 중수소화 된 디하이드로푸라논류 및 이의 생리적 허용염의 제조방법의 용도.
  34. 퇴행성 관절염에 의한 자극 증상이나 성인에게서 나타나는 급성통증 또는 본태성 월경곤란증의 치료에 사용되는, 제1항내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 중수소화 된 디하이드로푸라논류 및 이의 생리적 허용염 및 약학적 보조제 및/또는 첨가제를 함유하는, 약학적 조성물.
KR10-2004-7008699A 2001-12-12 2002-12-11 중수소화된 디하이드로푸라논 및 이를 함유한 약물 KR20040088474A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10162120A DE10162120A1 (de) 2001-12-12 2001-12-12 Deuterierte substituierte Dihydrofuranone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE10162120.5 2001-12-12
PCT/DE2002/004591 WO2003050101A1 (de) 2001-12-12 2002-12-11 Deuterierte substituierte dihydrofuranone sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20040088474A true KR20040088474A (ko) 2004-10-16

Family

ID=7709639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7008699A KR20040088474A (ko) 2001-12-12 2002-12-11 중수소화된 디하이드로푸라논 및 이를 함유한 약물

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7317039B2 (ko)
EP (1) EP1456192A1 (ko)
JP (1) JP2005511742A (ko)
KR (1) KR20040088474A (ko)
CN (1) CN1602304A (ko)
AU (1) AU2002360900A1 (ko)
CA (1) CA2469519A1 (ko)
DE (1) DE10162120A1 (ko)
HU (1) HUP0402304A2 (ko)
IL (1) IL162406A0 (ko)
IS (1) IS7267A (ko)
NO (1) NO20042907L (ko)
NZ (1) NZ533596A (ko)
PL (1) PL369139A1 (ko)
RU (1) RU2004121032A (ko)
WO (1) WO2003050101A1 (ko)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7601737B2 (en) * 2005-07-26 2009-10-13 Nycomed Gmbh Isotopically substituted proton pump inhibitors
US20070276042A1 (en) * 2006-05-26 2007-11-29 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted carboxylic acid compounds
WO2008070619A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated oxazolidinones and their use as antibiotics
US20080299216A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-04 Protia, Llc Deuterium-enriched aripiprazole
US20090209608A1 (en) * 2007-08-29 2009-08-20 Protia, Llc Deuterium-enriched asenapine
US20090062185A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Protia, Llc Deuterium-enriched anidulafungin
US20090069219A1 (en) * 2007-09-09 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched telavancin
US20090076158A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched bicalutamide
US20090075870A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched caspofungin
US20090082419A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched tegaserod
BRPI0916769A2 (pt) 2008-07-15 2017-09-26 Theracos Inc derivados de benzilbenzeno deuterados e métodos de uso
US20100120756A1 (en) * 2008-09-17 2010-05-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Phenothiazine modulators of h1 receptors
US8227451B2 (en) * 2008-11-12 2012-07-24 Auspex Pharmaceuticals Phenylacetic acid inhibitors of cyclooxygenase
US20120244122A1 (en) * 2009-05-28 2012-09-27 Masse Craig E Peptides for the Treatment of HCV Infections
CA2777762A1 (en) 2009-10-12 2011-04-21 Myrexis, Inc. Amino - pyrimidine compounds as inhibitors of tbk1 and/or ikk epsilon
CN103003275A (zh) * 2010-06-01 2013-03-27 奥斯拜客斯制药有限公司 Vmat2的苯并喹啉酮抑制剂
EP3105232B1 (en) 2014-02-10 2019-08-28 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted triazolobenzodiazepines
JP6810613B2 (ja) * 2014-06-20 2021-01-06 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
JP7436375B2 (ja) 2018-03-21 2024-02-21 イズミ テクノロジー，エルエルシー エラクリダールの重水素化類似体

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003050101A1 (de) 2003-06-19
PL369139A1 (en) 2005-04-18
CA2469519A1 (en) 2003-06-19
RU2004121032A (ru) 2006-01-10
NO20042907L (no) 2004-07-09
CN1602304A (zh) 2005-03-30
EP1456192A1 (de) 2004-09-15
NZ533596A (en) 2005-07-29
IS7267A (is) 2004-05-17
IL162406A0 (en) 2005-11-20
US7317039B2 (en) 2008-01-08
JP2005511742A (ja) 2005-04-28
US20050176814A1 (en) 2005-08-11
DE10162120A1 (de) 2003-06-18
HUP0402304A2 (hu) 2005-02-28
AU2002360900A1 (en) 2003-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20040088474A (ko) 중수소화된 디하이드로푸라논 및 이를 함유한 약물
HU184966B (en) Process for producing phenyl-piperazine derivatives of anti-agression activity
JP2005516009A (ja) 重水素化された置換ピラゾリル−ベンゼンスルホンアミド並びにこれを含有する医薬品
EP0579681B1 (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use
JP4373097B2 (ja) 重水素化３−ピペリジノプロピオフェノン及び該化合物を含有する医薬品
EP1861389A1 (fr) Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique
CN111423394B (zh) 1,3,4-恶二唑杂环化合物的合成方法
US20040242887A1 (en) Deuterated n-substituted and alpha-substituted diphenylalkoxy acetic acid amino alkyl esters and medicaments containing these compounds
FR2493315A1 (fr) Derive de piperazine, procede pour sa preparation et composition analgesique en contenant
EP1311506B1 (en) Chiral fluoroquinolizinone arginine salt forms
US6664267B1 (en) Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
CN111166745A (zh) 含消旋氧吡格雷或其盐的组合物及应用
JP2008537935A (ja) トルペリゾンの付加塩、その製造方法およびその使用
JPWO2002083633A1 (ja) トシル酸スプラタスト結晶
WO2018007624A1 (en) Enzalutamide derivatives for the treatment of prostate and breast cancer
JPH04502612A (ja) 新規なｓ―チモロール誘導体及びその製造方法
HUE026673T2 (en) Agomelatin hydrobromide hydrate and preparation process
JPS5839829B2 (ja) スルホニルニヨウソカゴウブツ ノ セイゾウホウホウ
HU192501B (en) Process for producing /2-methyl-propoxy/-methyl-n-phenyl-n-/phenyl-methyl/-1-pyrrolidin-ethanamine
US20080312318A1 (en) Deuterium-enriched escitalopram
CZ332097A3 (cs) Způsob přípravy formy 1 ranitidinhydrochloridu
WO2003062186A1 (fr) Sels metalliques d'acide (3s)-3-methoxycarbonyl-4-phenylbutyrique et utilisation de ceux-ci
KR820001449B1 (ko) 퀴나졸린 유도체의 제조방법
US20090076165A1 (en) Deuterium-enriched memantine
US20080299217A1 (en) Deuterium-enriched bifeprunox

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid