CZ332097A3

CZ332097A3 - Způsob přípravy formy 1 ranitidinhydrochloridu

Info

Publication number: CZ332097A3
Application number: CZ973320A
Authority: CZ
Inventors: Helmut Schickaneder; Aggelos Nikolopoulos
Original assignee: Hexal Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 1995-04-21
Filing date: 1996-01-26
Publication date: 1998-03-18
Also published as: NZ302872A; BR9608177A; SI9620056A; WO1996033185A1; FI974002A0; BG101982A; CA2218562A1; HUP9801658A2; AU691736B2; US5663381A; EE9700291A; AU4903296A; NO974846D0; FI974002A; SK143697A3; MX9708122A; JPH11503755A; KR19990007912A; NO974846L; PL322979A1

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká způsobu výroby čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu, tj. hydrochloridu H₂-antagonisty N— [2—[[[5-(dimethylamino)-methyl-2-furanyl]methyl]thio]ethylJ-N'—methyl—2—nitro—1,1—ethyldiaminu. Předložený vynález se týká také formy 1 hydrochloridu ranitidinu vyrobené tímto způsobem.

Dosavadní stav techniky

USA patent č. 4 128 658, udělený 5. prosince 1978 Pricemu a spol., popisuje různé aminoalkylfuranové deriváty včetně ranitidinu. Příklad 32 USA patentu č. 4 128 658 popisuje přípravu formy 1 hydrochloridu ranitidinu rozpuštěním ranitidinu v průmyslově methylovaném lihu (rozpouštědlo vyrobené většinou z ethanolu) obsahujícím plynný chlorovodík a krystalizaci přidáním ethylacetátu. Tento postup je neuspokojivý kvůli nestabilitě formy 1 hydrochloridu ranitidinu v popsaném systému krystalizačního rozpouštědla, které obsahuje ethylacetát a ethanol. Tento postup je nevhodný zvláště pro výrobu ve velkém měřítku.

USA patenty č. 4 521 431 a 4 672 133, udělené Crookesovi

4. června 1985 a 9. června 1987, popisují krystalickou formu hydrochloridu ranitidinu, která se označuje jako forma 2 a která má záměrně příznivější vlastnosti filtrace a sušení než forma 1 hydrochloridu ranitidinu získaná z postupu používajícího plynný chlorovodík v průmyslovém methylovaném lihu a ethylacetátu, jak je popsáno v příkladu 32 USA patentu č. 4 128 658. Forma 2 hydrochloridu ranitidinu podle Crookse se může vyrábět zreagováním roztoku ranitidinu v hydroxylovém rozpouštědle, např. v nižším alkanolu, s kyselinou chlorovodíkovou a následující krystalizaci za zvýšených teplot přidáním dalších množství rozpouštědla. Forma 2 hydrochloridu ranitidinu se může vyrábět z dříve isolované formy 1 nebo formy 2 hydrochloridu ra-

nitidinu rozpuštěním soli, například zahříváním v organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol a následujícím ochlazením, které způsobí krystalizaci soli formy 2, popřípadě doprovázené přidáním anti-rozpouštědla nebo přidáním oček formy 2 pro indukování krystalizace.

Rozdíly mezi formou 2, jak je popsána v USA patentech č. 4 521 431 a 4 672 133, a formou 1, která je produktem z příkladu 32 USA patentu č. 4 128 658, jsou charakterizovány infračerveným spektrem a rentgenovou difrakcí.

USA patent č. 5 338 871 Ngooii a spol. se týká přípravy čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu vytvořením roztoku hydrochloridu ranitidinu ve směsi rozpouštědel, která obsahuje alespoň jeden nižší alifatický alkohol, s výhodou ethanol, a aromatický uhlovodík, s výhodou toluen, a iniciací krystalizace naočkováním krystaly čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu.

Jak forma 1 tak forma 2 hydrochloridu ranitidinu má histaminovou H₂-blokující aktivitu. Avšak kvůli postupujícím obtížím při práci s formou 1, např. její citlivosti na vlhkost a neschopnosti být vyráběna v komerčních množstvích, byla forma 2 jako účinná složka při léčení stavů, při kterých dochází k hypersekreci žaludeční kyseliny, jako je žaludeční a peptický vřed, a při léčení alergických stavů, při nichž je známým médiátorem histamin, výlučně vyráběna a používána. Forma 2 se používá také při léčení alergických a zánětlivých stavů.

Aby mohla být používána pro léčení těchto stavů také forma 1, existuje potřeba způsobu, který by stále vyráběl čistou a stabilní formu 1 hydrochloridu ranitidinu bez jakékoliv současné výroby formy 2 nebo konverze na formu 2.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu je tedy získat způsob výroby čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu, která zůstane sta3 bilní po prodlouženou dobu.

Předmětm předloženého vynálezu je také získat způsob výroby Očkovacího materiálu čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu pro použití při výrobě čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu ve velkém měřítku.

Předložený vynález se tedy týká způsobu výroby čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu, vyznačujícího se tím, že se ranitidin rozpustí v rozpouštědle, takto získaný roztok se smíchá s kyselinou chlorovodíkovou za vzniku reakční směsi a z této reakční směsi se vykrystaluje forma 1 hydrochloridu ranitidinu. Ranitidin, který se zde používá, je popsán ve shora uvedeném USA patentu č. 4 128 658. Podrobněji - způsob podle předloženého vynálezu zahrnuje stupně rozpuštění ranitidinu v methylenchloridu, přidání kyseliny chlorovodíkové, za nebo bez chlazení, k takto získané směsi, smíchání tohoto roztoku za vzniku reakční směsi a zahřívání reakční směsi pod zpětným chladičem, při čemž se při tomto zahřívání za azeotropických podmínek odhání voda, takže se vyrobí krystaly formy 1 hydrochloridu ranitidinu. Takto vyrobené krystaly formy 1 hydrochloridu ranitidinu se pak odfiltrují, promyjí se ethanolem a vysuší. Tyto krystaly se mohou použít jako očka pro indukování další krystalizace, která vede k výrobě čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu ve velkém měřítku (viz příklad 6 níže) bez jakékoliv současné výroby nebo konverze na formu 2 hydrochloridu ranitidinu.

Předložený vynález se týká také čisté formy 1 hydrochloridu ranitidnu vyrobené zde popsaným způsobem a charakterizované infračerveným spektrem.

Obrázek 1 je infračervené spektrum formy 1 hydrochloridu ranitidinu podle předloženého vynálezu v tabletě KBr, kde svislá osa znamená propustnost v % a vodorovná osa znamená vlnočet v cm^-1.

Předložený vynález poskytuje způsob výroby čisté formy 1 » * * * * · • ♦ ·

• » hydrochloridu ranitidinu. Podrobněji - předložený vynález poskytuje způsob výroby čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu, která, mimo jiná použití, se může použít jako očkovací materiál pro výrobu čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu ve velkém měřítku podle druhého způsobu.

Očkovací materiál čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu se může vyrábět rozpuštěním ranitidinu v rozpouštědle, s výhodou methylenchloridu, za teploty místnosti (20 až 25 °C), při čemž poměr ranitidinu k methylenchloridu je od 1:1 do 1:5, s výhodou 1:4, a takto získaný roztok se nechá zreagovat s vodnou koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (např. 35 až 38% (hmotn.)). Kyselina chlorovodíková a ranitidín se mohou smíchat bez chlazení za vzniku reakční směsi. S výhodou se však kyselina chlorovodíková a ranitidin smíchají za chlazení na -5 až 10 °C. Tato reakční směs se pak zahřívá pod zpětným chladičem. Během zahřívání se za azeotropických podmínek odhání voda. Reakční směs se s výhodou zahřívá pod zpětným chladičem alespoň 4 h, s výhodou 6,5 h. Reakce se může provádět také za mírných reakčních podmínek, jako je například teplota od 0 až 10 do 20 až 25 °C, po dobu 6,5 h. Krystaly formy 1 hydrochloridu ranitidinu, které se takto vytvoří, se pak od krystalizačního media odfiltrují, promyjí se ethanolem a vysuší.

Očkovací materiál čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu se může vyrábět také tak, že se nejdříve zavede rozpouštědlo, s výhodou methylenchlorid, s výhodou do prvního bezkyslíkatého reaktoru (1) při 20 až 25 °c. K rozpouštědlu se pak přidá ranitidin a takto získaný roztok se míchá 10 minut, načež se ochladí na 0 až -5 °C.

Do, s výhodou, druhého bezkyslíkatého reaktoru (2) se dá rozpouštědlo, s výhodou methylenchlorid, a ochladí se na -5 °C. Po naplnění reaktoru 2 plynným chlorovodíkem při -5 °C se pomalu přidává do reaktoru 2 studený roztok ranitidinu z reaktoru

1. Získá se tak reakční směs, jejíž teplota se udržuje na -5 až 0 °C a pH na 6 až 6,8 (Je důležité udržovat pH kyselé, aby se zamezilo současné výrobě formy 2 hydrochloridu ranitidinu.). Po několikahodinovém míchání reakční směsi dojde ke krystalizaci čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu. Krystaly formy 1 hydrochloridu ranitidinu, které se takto vytvoří, se pak odfiltrují například odstřeáováním a suší se ve vakuu při maximálně 40 °C 2 až 3 h.

Mezi použití těchto krystalků formy 1 hydrochloridu ranitidinu patří použití jako očkovací materiál při způsobu výroby ve velkém měřítku, jak je popsáno níže.

Jestliže je žádoucí výroba velkých množství čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu, výhodným způsobem se nejdříve zavede do bezkyslíkatého reaktoru spíše čistý ethanol než rozpouštědla, jako je například toluen a ethylacetát. K ethanolu se při 15 až 20 °C přidá ranitidin a směs se míchá 15 minut, aby se ranitidin rozpustil. Poměr ranitidinu k ethanolu je od 1:2 do 1:4, s výhodou 1:3,6. Potom se k takto získanému roztoku přidává vodná kyselina chlorovodíková (35% (hmotn.)), dokud se nedosáhne pH 6±0,2 při 30 °C. Za udržování tohoto kyselého pH a při teplotě od 30 do 35 °C se k tomuto roztoku v koncentraci až 20 % hmotn. přidá očkovací materiál čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu (jak byl vyroben shora popsaným způsobem). Koncentrace očkovacího materiálu v roztoku je s výhodou mezi a 7 % hmotn. Během 1 h dojde ke krystalizaci čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu. Krystaly formy 1 hydrochloridu ranitidinu, které se takto vytvoří, se potom odfiltrují odstřeáováním, například, a suší se 2 až 3 h ve vakuu při maximálně 40 °C.

Výsledky testu stability sloučeniny formy 1 hydrochloridu ranitidinu a tablet obsahujících formu 1 hydrochloridu ranitidinu potvrzují zachování polymorfie formy 1 po dobu alespoň 6 měsíců skladování při 40 °C/75% (hmotn.) relativní vlhkosti.

Předložený vynález poskytuje také čistou čistou formu 1 hydrochloridu ranitidinu vyrobenou zde popsaným způsobem a « · · * ' ' . , * · · • * - ⁹ - , · · • ♦ £ .»*··· * * ⁹ , 9 · * , * · · * charakterizovanou infračerveným spektrem uvedeným na obrázku

1.

Forma 1 hydrochloridu ranitidinu se může připravit pro podávání jakýmkoliv konvenčním způsobem. Tento vynález zahrnuje ve svém rozsahu farmaceutické prostředky obsahující formu 1 hydrochloridu ranitidinu přizpůsobenou pro použití v lidské nebo veterinární medicíně. Tyto prostředky mohou být určeny pro použití konvenčním způsobem pomocí farmaceuticky přijatelného nosiče nebo excipientu a mohou také obsahovat, jestliže je to vyžadováno, další aktivní složky, např. Hi-antagonisty. Hydrochloridová sůl podle tohoto vynálezu může být tedy připravena pro orální, bukální, místní, parenterální nebo rektální podávání. Výhodné je orální podávání, zvláště ve formě tablet a tobolek.

Pro orální podávání může být farmaceutický prostředek ve formě například tablet, tobolek, prášků, roztoků, sirupů nebo suspenzí vyrobených konvenčními způsoby s přijatelnými excipienty. Pro bukální podávání mohou prostředky existovat ve formě tablet nebo pastilek připravených konvenčním způsobem.

Forma 1 hydrochloridu ranitidinu se může pro parenterální podávání připravovat ve formě bolus injekcí nebo ve formě kontinuální infuze. Prostředky pro injekci mohou existovat v jednotkové dávkové formě v ampulích nebo ve formě s více dávkami v zásobnících s přidaným ochranným činidlem. Prostředky mohou existovat v takových formách, jako jsou suspenze, roztoky nebo emulze v olejových nebo vodných ředidlech a mohou obsahovat činidla pro jejich výrobu, jako jsou suspendační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Účinná složka může být před použitím také ve formě prášku pro rekonstituování vhodným ředidlem, např. sterilní apyrogenní vodou.

Forma 1 hydrochloridu ranitidinu se může připravovat také pro rektální prostředky, jako jsou čípky nebo retenční klystýry, např. obsahující konvenční čípkové základy, jako je kakaové

4 * * r 4·· » · * * . » ·4 * * _f . » 4 4 44 * “ ..... 44· máslo nebo jiné glyceridy.

Pro místní aplikaci se forma 1 hydrochloridu ranitidinu může připravovat konvenčním způsobem jako masti, krémy, gely, lotiony, prášky nebo spreje.

Pro vnitřní podávání musí být dávka upravena podle individuálních potřeb každého pacienta. Obecně platí, že pro podávání jsou užitečným návodem specifikace výrobce pro léčivou látku nebo kombinace léčivých látek. Pro ujištění se příslušných množství léčivých látek lze konzultovat také Physician's Desk Reference” nebo jinou vhodnou publikaci. Nicméně typická dávka pro dospělého může být v rozmezí od 100 mg denně až do 6 g denně, podle intenzity příznaků, které jsou léčeny. Například pro léčení aktivního duodenálního vředu je obvyklou dávkou pro dospělého 150 mg dvakrát denně. Pro léčení pathologických hypersekrečních stavů je obvyklou dávkou pro dospělého 150 mg dvakrát denně, ale podávání může být častější, jestliže je to nutné. Pro léčení erozivní ezofagitidy je obvyklá dávka pro dospělého 150 mg čtyřikrát denně.

Předložený vynález je podrobněji popsán a vysvětlen následujícími příklady. Mělo by to však být pochopeno tak, že popsaná výhodná provedení a popsané příklady jsou jenom pro ilustraci a nejsou zkonstruovány jako omezení rozsahu předloženého vynálezu, který je příslušně dán pouze připojenými nároky.

Příklad 1 g (0,16 molu) ranitidinu se rozpustí ve 250 ml methylenchloridu za teploty místnosti. Bez chlazení se přidá 14,9 ml (0,167 molu) vodného roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Teplota emulze stoupla o 6 °C. Olejová fáze měla pH v rozmezí od 2,5 do 3.

Reakční směs se pak zahřívá 6,5 h pod zpětným chladičem.

Během zahřívání směsi se za azeotropických podmínek odežene • · · * * f 9

10,5 ml vody. Forma 1 hydrochloridu ranitidinu se zkrystaluje. Po filtraci, promytí absolutním ethanolem a vysušení se získá 53,4 g formy 1 hydrochloridu ranitidinu.

Příklad 2 g (0,16 molu) ranitidinu se rozpustí ve 250 ml methylenchloridu za teploty místnosti. Bez chlazení se přidá 15,6 ml (0,175 molu) vodného roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Teplota emulze stoupla o 6 °C. Olejová fáze měla pH v rozmezí od 2 do 2,5. Pro zbývající stupně tohoto postupu viz příklad 1. Bylo získáno 52,6 g formy 1 hydrochloridu ranitidinu.

Příklad 3

100 g (0,32 molu) ranitidinu se rozpustí v 500 ml methylenchloridu za teploty místnosti. Bez chlazení se přidá 34 ml (0,382 molu) vodného roztoku koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Teplota emulze stoupla o 12 °C. Olejová fáze měla pH 2. Pro zbývající stupně tohoto postupu viz příklad 1. Bylo získáno

111,2 g formy 1 hydrochloridu ranitidinu.

Příklad 4

18,86 g (0,32 molu) plynného HC1 se zavede do 1000 ml methylenchloridu za teploty místnosti. K tomuto roztoku se přidá 130 g ranitidinu rozpuštěného ve 390 ml methylenchloridu bez chlazení při 20 °C. Olejová fáze měla pH 2. Po naočkování známou formou 1 hydrochloridu ranitidinu vykrystalovala olejová fáze. Pro zbývající stupně tohoto postupu viz příklad 1. Bylo získáno 103,5 g formy 1 hydrochloridu ranitidinu.

Příklad 5

120 litrů methylenchloridu bylo zavedeno do 600-litrového bezkyslíkatého reaktoru 1 za teploty místnosti. K tomuto rozpouštědlu bylo přidáno 40 kg ranitidinu. Po míchání se po 10 minutách roztok ochladí na 0 až 5° C. Do druhého bezkyslíkatého reaktoru (2) se zavede 200 litrů methylenchloridu a ochladí se na -5 °C. Přidá se 4,5 g plynného HC1 při -5 °C. Za udržování teploty na -5 až 0 °C se pomalu přidává dostatečné množství studeného ranitidinového roztoku z reaktoru 1, dokud pH nedosáhne hodnoty 6 až 6,8. Po několikahodinovém míchání reakční směsi vykrystalovala forma 1 hydrochloridu ranitidinu. Forma 1 hydrochloridu ranitidinu se suší ve vakuu 2 až 3 h na maximálně 40 °C. Získá se 42 g formy 1 hydrochloridu ranitidinu.

Příklad 6

Do bezkyslíkatého reaktoru se zavede 1080 1 ethanolu. Při 15 až 20 °C se k tomuto roztoku přidá 300 kg ranitidinu. Tento roztok se míchá 15 minut, aby se rozpustil ranitidin. Dávkovačem se přidá 85 1 35% (hmotn.) vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, dokud se nedosáhne pH 6±0,2 při 30 °C. K tomuto roztoku se při 30 až 35 °C přidá 17 kg očkovacích krystalů formy 1 hydrochloridu ranitidinu (vyrobeného v příkladu 5). Hodnota pH byla 6±0,2. Po 1 hodině vykrystalovala čistá forma 1 hydrochloridu ranitidinu. Po odstřelování se hydrochlorid ranitidinu vysuší ve vakuu při 40 °C. Získá se tak 305 kg formy 1 hydrochloridu ranitidinu.

Předcházející příklady by měly být chápany tak, že popsaná výhodná provedení a příklady jsou pouze pro ilustraci a nejsou zkonstruovány jako omezení rozsahu předloženého vynálezu, který je příslušně limitován pouze připojenými nároky.

Claims

»

PATENTOVÉ NÁROKY • · · · · * • · * • · » • · · · ·

1. Způsob výroby čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu, vyznačující se tím, že se ranitidin rozpustí v rozpouštědle obsahujícím methylenchlorid, takto získaný roztok se smíchá s kyselinou chlorovodíkovou za vzniku reakční směsi a z této reakční směs se vykrystaluje forma 1 hydrochloridu ranitidinu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupně zahřívání reakční směsi pod zpětným chladičem a za tohoto zahřívání odhánění vody za azeotropických podmínek.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se reakční směs zahřívá pod zpětným chladičem alespoň 4 hodiny.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se reakční směs zahřívá pod zpětným chladičem

6,5 hodiny.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ranitidin a kyselina chlorovodíková smíchají za chlazení na -5 až 10 °C.
6. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se ranitidin rozpustí v uvedeném rozpouštědle za teploty místnosti.

é
7. Způsob podle nároku X, vyznačující se tím, že poměr ranitidinu k methylenchloridu je od 1:1 do 1:5.
8. Způsob podle nároku X, vyznačující se tím, že poměr ranitidinu k methylenchloridu je 1:4.

• ·
9. Způsob výroby formy 1 hydrochloridu ranitidinu, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění ranitidinu v ethanolu při 15 až 20 °C, při čemž poměr ranitidinu k ethanolu je od 1:2 do 1:4, smíchání takto získaného roztoku s kyselinou chlorovodíkovou za vzniku reakční směsi, která má pH 6±0,2, a za udržování takto kyselého pH a teploty od 30 do 35 °C přidání očka krystalu formy

1 hydrochlordu ranitidinu k reakční směsi v množství 3 až 20 % hmotn., při čemž dojde ke krystalizaci formy 1 hydrochloridu ranitidnu.
10. Způsob podle nároku l/J, vyznačující se tím, že poměr ranitidinu k ethanolu je 1:3,6.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se očko přidá v množství 4 až 7 % hmotn.
12. Forma 1 hydrochloridu ranitidinu vyrobená rozpuštěním ranitidinu v methylenchloridu, při čemž poměr ranitidinu k methylenchloridu je od 1:1 do 1:5, smícháním takto získaného roztoku s kyselinou chlorovodíkovou za vzniku reakční směsi a zahřívání této reakční směsi pod zpětným chladičem, při čemž se za azeotropických podmínek odhání voda, takže se vytvoří krystaly formy 1 hydrochloridu ranitidinu bez současného vzniku nebo současného převedení na formu

2 hy-drochloridu ranitidinu.
13. Forma 1 hydrochloridu ranitidinu podle nároku ys, při čemž poměr ranitidinu k methylenchloridu je 1:4.
14. Forma 1 hydrochloridu ranitidinu vyrobená rozpuštěním ranitidinu v ethanolu při 15 až 20 °C, při čemž poměr ranitidinu k ethanolu je od 1:2 do 1:4, přidáním vodné kyseliny chlorovodíkové k takto získanému roztoku za vzniku reakční směsi, která má pH 6±0,2 při 30 °C a za udržování takto kyselého pH a teploty od 30 do 35 C se k reakční směsi přidá očko krystalu formy 1 hydrochloridu ranitidinu v množství 3 až 20 % hmotn. , při čemž dojde ke krystalizaci formy 1 hydrochloridu ranitidinu.

Ť
15. Forma 1 hydrochloridu ranitidinu podle nároku ý5, při čemž poměr ranitidinu k ethanolu je 1:3,6.
16. Způsob výroby čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu, vyznačující se tím, že se ranitidin rozpustí v rozpouštědle obsahujícím v podstatě methylenchlorid, takto získaný roztok se smíchá s kyselinou chlorovodíkovou za vzniku reakční směsi a z této reakční směs se vykrystaluje forma 1 hydrochloridu ranitidinu.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupně zahřívání reakční směsi pod zpětným chladičem a za tohoto zahřívání odhánění vody za azeotropických podmínek.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se reakční směs zahřívá pod zpětným chladičem alespoň 4 hodiny.
19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že se reakční směs zahřívá pod zpětným chladičem

6,5 hodiny.
20. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že se ranitidin a kyselina chlorovodíková smíchají za chlazení na -5 až 10 °C.
21. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že se ranitidin rozpustí v uvedeném rozpouštědle za teploty místnosti.
22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se

- · · · » _M · • - - 4 · · tím, že poměr ranitidinu k methylenchloridu je od 1:1 do 1:5.
23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že poměr ranitidinu k methylenchloridu je 1:4.
24. Způsob výroby čisté formy 1 hydrochloridu ranitidinu, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění ranitidinu v rozpouštědle, smíchání takto získaného roztoku s kyselinou chlorovodíkovou za vzniku reakční směsi a zahřívání této reakční směsi pod zpětným chladičem, při čemž se při zahřívání za azeotropických podmínek odežene voda, takže z reakční směsi vykrystalují krystaly formy 1 hydrochloridu ranitidinu.
25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že se reakční směs zahřívá pod zpětným chladičem alespoň 4 hodiny.
26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že se reakční směs zahřívá pod zpětným chladičem

6,5 hodiny.
27. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že se ranitidin a kyselina chlorovodíková smíchají za chlazení na -5 až 10 °C.
28. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je methylenchlorid.
29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že se ranitidin rozpustí v uvedeném rozpouštědle za teploty místnosti.
30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že poměr ranitidinu k methylenchloridu je od 1:1 do 1:5.
31. Způsob podle nároku 30, vyznačující se tím, že poměr ranitidinu k methylenchloridu je 1:4.

Zastupuje: