JPS6012358B2 - 新規抗生活性化合物の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗生物質として高度の活性をもつリフアマィシ
ンＳおよびＳＶの新規な誘導体の製法に関するものであ
る。

この新規誘導体とは、式 〔式中Ａは式 ｛式中Ｒは式 −Ｃ弘一ＣＨ＝ＣＨ２、 又は （式中ｎ‘ま０又は１であり、Ｚ′は水素原子又はチル
基であり、乙は炭素数１〜４のアルキル基、又はフェニ
ル基であり、Ｚは水素原子又は炭素数１又は２のアルキ
ル基であり、そしてＺは炭素数１又は２のアルキル基で
あり、あるいはＺはＺといつしよになって炭素数１〜４
のアルキリデン基を形成してもよく、あるいはＺ２が水
素である場合には乙及びＺはそれらが結合している炭素
原子といつしよになって炭素数３〜８のシクロアルキル
環、又はシクロヘキセニル環（これらの環はメチル基に
より置換されていてもよく、又は２個の非隣接炭素原子
を結合しているメチレン基からなるブリッジを有してい
てもよい）を形成していてもよい）で表わされる基であ
る｝ で表わされる４−Ｒ−ピベラジン−１−ィル基である〕
で表わされるリフアマイシンＳ誘導体（キノン体）又は
式（式中Ａは前記の意味をもつ） で表わされる対応するりフアマィシンＳＶ誘導体又はそ
の塩である。

抗生物質活性をもつ３−アミノリフアマイシンＳおよび
ＳＶは公知である。

フランス特許第１４９０１８３号明細書には、３−位置
において脂肪族性のアミ／基によって置換されているリ
フアマィシンＳおよびＳＶ化合物が記載されている。こ
れらの化合物は高度の抗生物質活性をもち、とりわけ抗
結核効果を示す。本発明の化合物は、動物実験たとえば
マウスを使った実験において実証されるように、、より
高度の抗結核活性をもつことによって、前記のフランス
特許に記載されている化合物および抗結核作用をもつそ
の他の公知リフアマィシン誘導体から区別される。本発
明の化合物は、牛型結核菌（Ｍｙｃｏ舷ｃｔｅｎｍｍｂ
ｖｊｓ）に感染したマウスに経口的に投与すると、１な
いし４０倣′ｋｇの投与量で際立った結核菌抑制作用を
示す。たとえば、３−（４−イソブチル−１−ピベラジ
ニル）ーリフアマイシンＳＶはこの試験でＩｍｐ／ｋ９
のＥＵｏを示す。同じ試験で３一（４ーシクロヘキシル
メチルー１−ピベラジニル）ーリフアマイシンＳＶもま
た１雌′ｋ９のＥＤ５ｏを示す。さらに、本発明の化合
物は、投与量が非常に大きくなった時に始めて意味のあ
る嚢性を示すので、非常に広範囲の許容量をもつことに
おいてすぐれている。たとえば、前記のＥはｏを示して
ある２つの特定の化合物の場合経口半数死量（ｏｗｌＬ
Ｄ５ｏ）は５０００の９′ｋ９以上である。この高度の
抗結核作用はまた試験管内実験によっても証明される。

牛型結核菌に対して試験管内において抑制効果を示す最
少濃度は、前記の３一（４ーイソブチル−１−ピベラジ
ニル）ーリフアマィシンＳＶを使用した場合は公知の結
核菌抑制薬剤であるリフアンピシン（Ｒｉｆａｍｐｉｃ
ｉｎ）すなわち３一（４ーメチルー１ーピベラジニルー
イミノメチル）ーリフアマイシンＳＶを使用した場合の
１′３０以下である。本発明の新規化合物はまた、動物
実験たとえばマウスを使った実験において示されるよう
に、良好な抗菌作用をもつ。

０．２ないし４０の９′ｋ９経口的に投与すると、ぶど
う球菌に感染したマウスに対し、際立った抗菌作用を示
す。

故に、これら新規化合物はとくに結核菌感染症に対する
薬剤として使用できるが、そればかりでなくその他の感
染症たとえばらい病およびうみ形成性細菌たとえばぶど
う球菌によってひき起される感染症に対しても使用する
ことができる。

これらの化合物はまたその他の有用物質、とりわけ薬理
学的活性をもつ物質の製造のための中間体として大切で
ある。本発明の新規化合物は、それ自体公知の方法で「
たとえば前記のフランス特許明細書に記載の方法により
、すなわちリフアマィシンＳと３−位置に導入さるべき
基に対応するアミンとを反応させることによって得るこ
とができる。

化合物１および０を製造するための反応は、リフアマィ
シンＳと式ＫＡ（式中、Ａは前記の意味をもつ）で表わ
されるアミンと反応させ、得られるリフアマィシンＳも
しくはＳＶの３ーアミノ置換生成物を単離し、そして（
もしくは）所望により単離の前もしくは後において得ら
れたヒドロキノンをキノンに酸化するかまたは得られた
キノンをヒドロキノンに還元しそして（もしくは）得ら
れた化合物をその塩に変えることを特徴とする。

リフアマィシンＳとアミンＨＡとの反応は、水酸基をも
たずかつ好ましくは極性の低い有機溶媒、たとえばハロ
ゲン化されている脂肪族炭化水素、たとえば塩化メチレ
ンまたはクロロホルム、ェステル類もしくはエーテル類
たとえば酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸アミルまたはセ
ロソルプ中で行うか、もしくはテトロヒドロフランそし
てとりわけジオキサン中において行うのが適当である。
もしも反応体のアミンが液状ならば、溶媒の添加はなし
ですませることができる。５−１０モル過剰のァミンを
使用するのが適当である。

反応は室温において、またはもしたとえば反応の進行が
遅い時には高められた温度たとえば室温と１０ぴ０との
間の溢度において有利に行うことができる。反応の進行
は薄層クロマトグラフィーによって追跡することができ
る。３一１−ピベラジニルーリフオマイシンＳもしくは
ＳＶもしくはそれらの前記Ｃ−メチル同族体と前記のア
ルキル化剤との反応においては、とりわけ式×Ｒのアル
キル化剤がよく使用され、式中、Ｘはハロゲン原子たと
えば塩素原子、臭素原子またはよう素原子であるか、も
しくは酸素を含有する無機酸たとえば硫酸または亜硫酸
またはハロゲノ硫酸とりわけフルオルスルホン酸の基で
ある。

そのようなアルキル化剤の例はハロゲン化アルキルたと
えば炭化水素基Ｒの臭化物、よう化物または塩化物であ
るか、または硫酸もしくはフルオルスルホン酸のＲ−モ
ノェステルもしくはＲ−ジエステルである。前記のリフ
アマイシン化合物とこれらのアルキル化剤との反応は好
ましくは塩基剤、とくに強塩基性かつ非求核性の第３ア
ミン、とりわけ式（式中、Ｘは低級ァルキル基を示し、
Ｘ，とＸ２とはそれぞれかさばった脂肪族炭化水素基を
示す。

基Ｘ．および×２は、たとえば、炭素原子１〜１２個好
ましくは１〜７個をもち、分枝鎖を１個もつ低級アルキ
ル基であり、他方×は好ましくは炭素原子１〜７個をも
つ低級アルキル基を示す。）で表わされるアミンの存在
下で行う。

なかんずく、いわゆるヒュニッヒの塩基すなわちエチル
−ジイソプロピルアミソが使われる。反応は室温と約１
００ｏｏとの間の温度において、不活性溶媒たとえばと
りわけ塩素化脂肪族炭化水素たとえば塩化メチレン、も
しくはアルコールたとえばメタノールの中で、リフアマ
ィシン化合物１モルとアルキル化剤１モルとを使い、さ
らに好ましくは塩基剤を等モル量加えることにより有利
に行うことができる。

反応時間は反応物によって変動するが、半時間から２４
または４糊時間までの長さであってよい。前記反応に使
うことのできる出発物質は公知であるか、またはそれ自
体公知の方法で製造し得る。

たとえば、出発物質として使用し得る３ーピベラジノー
リフアマイシンＳＶはリフアマイシンＳとピベラジンと
により前記のフランス特許に記載されている反応を行い
、ついでアスコルビン酸によって還元することによって
得られる。反応生成物はいまいま１部分はキノンの形で
そして１部分はヒドロキノンの形で反応中に存在する。

反応終了前に反応生成物を単一の化合物に変えること、
すなわち存在するヒドロキノンを酸化するかまたは存在
するキノンをヒドロキノンに還元して、それからそれら
の中のいずれか１つの形で３−アミ／誘導体を単離する
ことが有利である。酸化は無機酸化剤、好ましくはフェ
リシアン化カリウムによって有利に行われ、還元は好ま
しくはアスコルビン酸または函ニチオン酸ナトリウムに
よって行われる。このようにして得られた反応混合物か
らもしくは最初に得られた反応混合物から反応生成物を
単離することは、それ自体公知の方法で、たとえば水で
希釈しそれから（または）もしも適切ならば酸たとえば
鉱酸または有利にはクエン酸の水溶液で中和し、それか
ら水と混和しない溶媒たとえば塩素化炭化水素たとえば
クロロホルムまたは塩化メチレンを添加すると反応生成
物は有機相中に入り、ついでそれから慣用の方法、すな
わち乾燥、蒸発および結晶化および（もしくは）クロマ
トグラフィーもしくはその他の慣用の精製法によって純
粋な形で取り出すことによって、行われる。

このようにして得られたキノンもしくはヒドロキノンは
、たとえば前記の還元剤または酸化剤で処理することに
よって容易に相互に変換することができる。前記のキノ
ンは大てし、の場合すみれ色がかった赤色の化合物であ
る。

前記のヒドロキノンは多くは黄色でよく結晶化する。ヒ
ドロキノンは金属塩たとえばアルカリ金属塩を形成する
。酸により、キノンおよびヒドロキノンは酸付加塩を形
成し、そして特定の状況下においては特に低級アルカノ
ールとハロゲン化水素酸、硫酸もしくはスルホン酸とか
らなるェステルと共に第４アンモニウム塩をも形成する
。酸付加塩を形成するためには、治療上有用な塩を形成
するのに通した酸が最も良く使われる。例として挙げて
よいのは、ハロゲン化水素酸、硫酸類、りん酸類「硝酸
および過塩素酸であり、また脂肪族、脂環式、芳香族ま
たは榎素環式カルボン酸またはスルホン酸「たとえばギ
酸、酢酸、プロピオン酸「 コハク酸、グリコール酸「
乳酸、リンゴ酸、酒石鹸、クエン酸、アスコルビン酸「
マレィン酸、ヒドロキシマレィン酸またはピルビン酸、
フェニル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸「アント
ラニル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸または
ｐーアミノサリチル酸、ェンボン酸（ｅｍかｎｉｃａｃ
ｉｄ）、メタンスルホン酸、ヱタンスルホン酸、ヒドロ
キシェタンスルホン酸およびエチレンスルホン酸、ハロ
ゲノベンゼンスルホン酸、トルェンスルホン酸、ナフタ
レンスルホン酸またはスルフアニル酸、メチオニン、ト
リプトフアン〜リシンまたはアルギニンである。新規化
合物のこれらのもしくはその他の塩たとえばピクリン酸
塩は得られた塩基を塩に変換し、塩を単離しついでふた
たび塩から塩基を遊離することによって塩基を精製する
のに役立つことができる。

遊離した形の塩基とそれらの塩の形のものとの間には密
接な関係があるので、本明細書中においては遊離した塩
基に関する記載は、適切な場合には意味および用途の見
地から、また対応する塩をも包含した意味をもっと理解
さるべきである。本発明の新規化合物は、たとえば製剤
の形で使用することができる。

これらの製剤は本発明の化合物のみならず経腸的、局所
的または非経口的投与に適した、有機または無機の、固
状または液状の賦形剤をも含有する。賦形剤として適当
な材料は本発明の新規化合物と反応しないもの、たとえ
ば水、ゼラチン、ラクトース、デン粉、ステアリルアル
コール、ステアリン酸マグネシウム、滑石、植物油、ベ
ンジルアルコール、ゴム、プロピレングリコール、ポリ
アルキレングリコール、白色石油ゼリー「 コレステロ
ールまたはその他の公知賦形剤である。製剤はたとえば
錠剤、糖衣丸、軟こう、クリ−ムまたはカプセルの形、
もしくは水剤、懸濁剤または乳剤のような液体の形であ
ることができる。製剤は場合により滅菌され、かつ（も
しくは）助剤たとえば防腐剤、安定剤、湿潤剤または乳
化剤「可溶化剤または浸透圧調整用塩類または緩衝剤を
含有する。それはまたその他の槍療上価値ある物質をも
含有してよい。製剤は慣用の方法によって作られる。新
規化合物はまた、たとえば前記の形式の１つを取って、
家畜用医薬として使用し得る。

本発明はまた、工程の任意の段階で中間生成物として得
られる化合物を出発物質として使用し、そして残りの工
程を実施するか、あるいは出発物質を反応条件下で形成
する、新規な３−アミノ−リフアマィシン化合物を製造
するための前記の方法の実施態様に関する。

以下、実施例によって本発明を説明する。

例１ リフアマイシンＳ９０夕をジオキサン１００Ｍと１−ィ
ソブチルピベラジン９６夕との混合物中に溶かし、その
溶液を室温で２斑時間放置する。

それから水を加え、混合物をクエン酸で酸性化し、つい
で反応生成物をクロロホルムで溶かす。クロロホルム溶
液を塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥し、ついで蒸発させる。蒸発残分をメタノール中に溶
かし、淡黄色を呈するまで濃ァスコルピン酸水溶液を滴
下し、それから混合物を放置する。しばらくすると、３
−（４ーイソブチルー１ーピベラジニル）−リフアマイ
シンＳＶが黄色結晶として分離し、それをクロロホルム
ーメタノールー水から２回再結晶したものは融点１７０
℃を示す。前記の化合物は２回の再結晶に用いた母液中
にも残されている。０．０１Ｎアルコール性塩酸中にお
ける紫外スペクトルのｎの単位の極大値（ｌｏｇご）は
２２８（４．５３）、２班（４．２８）および４３３（
３．９０）である。

例２例１の記述に準じてリフアマィシンＳ９０夕と１町
（２−エチルブチル）−ピベラジン１００夕とを反応さ
せることによって、３−〔４一（２ーェチルブチル）−
１−ピベラジニル〕−リフアマイシンＳＶが得られる。

例３ 例１の記述に準じてリファマィシンＳ９０夕と１−（２
−メチルブチル）−ピベラジン１００夕とを反応させる
ことによって、３−〔４一（２−メチルブチル）−１−
ピベラジニル〕ーリフアマイシンＳＶが得られる。

例４ はめこみ式（ｐ船ｈ−ｆｉｔ）カプセルの形状をもち、
抗生物質として３−（４−イソブチル−１−ピベラジニ
ル）−リフアマイシンＳＶを含有する製剤組成 ３一（４ーイソプチル−１ーピベラジニル〉ーリフアマ
イシンＳＶ ５０．００の２
ラクトース １００．
００エチルセルロール １．５
０ステアリン酸 １．５０１５
３．００倣製法 【１’活性物質をラクトースと混ぜる。

‘２） エチルセルロースを１の音量の塩化メチレン中
に溶かす。

飢 渇合物‘１｝を溶液■で湿らせ、たたいてメッシュ
幅３〜５脚のふるいを通し、それから４び０を超えない
温度で乾燥する。

‘４１ 乾いた粒剤をメッシュ幅０．５側のふるいを通
し、それから微粉状のステアリン酸と混ぜる。

それから混合物をサイズ２のはめこみ式カプセル中に満
たす。例５ １ーシクロヘキシルメチルピベラジン３０夕をリフアマ
ィシンＳ３０夕をジオキサン１００の【中に溶かした溶
液中に加え、反応混合物の色が紫青色から帯燈かつ色に
変わるまで、混合物を室温に放置する。

それから混合物に水を加え、ついでそれをクエン酸で酸
性化する。所望の反応生成物をクロロホルムで取り出す
。クロロホルム溶液を乾燥蒸発した後、残分を少量のメ
タノールに溶かし、メタ／ール溶液の初めは階色だった
のが黄金色に変わるまで濃アスコルビン酸水溶液を滴下
する。いまらく放置すると、３−（４−シクロヘキシル
メチル一１−ピベラジニル）ーリフアマイシンＳＶが結
晶化し、それからクロロホルムーメタノールー水から２
回再結晶すると完全に純粋な結晶が得られる。融点は１
７６〜１７が○である。最初の結晶化母液は所望の反応
生成物も含むがほとんど全量がリフアマイシンＳＶから
なっている。０．０１Ｎアルコール性塩酸中における紫
外スペクトルのｎ肌単位の極大値（ｌｏｇご）は２２８
（４．５３）、２９８（４．２８）および４３３（３．
９０）である。

例６例５に記述された方法に準じて、ジオキサン４０の
｛に溶かしたりフアマイシンＳ２５夕と１−シクロプロ
ピルメチルピベラジン３０夕とから３一（４−シクロプ
ロピルメチル−１−ピベラジニル）ーリフアマィシンＳ
Ｖを得る。

これをクロロホルム−メタノール−水から３回再結晶す
ると、融点２１７℃の黄色結晶が得られる。０．０１Ｎ
アルコール性塩酸中における紫外スペクトルのｎ肌単位
の極大値（ｌｏｇご）は２２５（４．５４）、２ね（４
．３０）および４３０（３．８１）である。

例７はめこみ式カプセルの形状をもち、抗生物質として
３−（４ーシクロヘキシルメチルー１ーピベラジニル）
−リフアマィシンＳＶを含有する製剤組成 ３−（４−シクｏヘキシルメチルー１ーピベラジニル）
−リフアマイシンＳＶ ＩＯＯ．００の９ラ
クトース ５０．０
０エチルセルロース １．
５０ステアリン酸 １．５０１
５３．００雌製法 ｛１｝ 活性物質をラクトースと混ぜる。

■ エチルセルロースを１針音量の塩化メチレンに溶か
す。

‘３１混合物‘１｝を溶液‘２｝で湿らせ、たたいてメ
ッシュ幅３〜５肋のふるいを通し、ついで４０００を超
えない温度で乾燥する。

‘４ー 乾いた粒剤をメッシュ幅０．５側のふるいを通
し、ついで微粉状のステアリン酸と混ぜる。

それから混合物をサイズ２のはめこみ式カプセル中にみ
たす。例８ リフアマイシンＳ２０夕をジオキサン１００の【とＮー
メタリルピベラジン２７夕との混合物中に溶かし、得ら
れた溶液を室温で３即時間放置する。

それから水を加え、演合物をクエン酸で酸性化し、つい
で反応生成物をクロロホルムで取り出す。クロロホルム
溶液を塩化ナトリウム溶液で洗い、ついで硫酸ナトリウ
ム上で乾燥してから蒸発させる。残分をメタノールに溶
かし、ついでそれが淡色になるまでアスコルビン酸の濃
厚水溶液を滴下する。いまら〈混合物を放置すると、３
一（４−メタリルー１ーピベラジニル）−リフアマイシ
ンＳＶが黄色結晶として分離しトそれをクロロホルムー
メタノールー水から２回再結晶したものは融点１７２〜
１７４ｏｏを示す。この化合物は最後の２つの母液中に
も溶けて残っている。０．０１Ｎアルコール性塩酸中に
おける紫外スペクトルのｎ肌単位の極大値（ｌｏｇご）
は松９（４．５９）、２９８（４．３１）および４３５
（３．９０）である。

例９例８の記述に準じてリフアマィシンＳＩＯ夕と１ー
アリルピベラジン１２夕とを反応させることによって、
融点１７４〜１７７ｏ０の３−〔４−アリル−１ーピベ
ラジニル〕ーリフアマイシンＳＶを得る。

紫外スペクトル（例８と同様にして記録されたもの）−
２２８（４．６０）、２９７（４．３２）および４３５
（３．９１）。例 １０ 例８の記述に準じてリフアマィシンＳＩＯ夕とＮ−（２
ーメチルー２ーベンテニル）−ピベラジン１０夕とを反
応させることによって、融点１６４〜１６６℃の３−〔
４一（２−メチル一２−ペンテニル）−１山ピベラジニ
ル〕ーリフアマイシンＳＶが得られる。

紫外スペクトル（例８と同様にして記録されたもの）一
２２８（４．斑）、２９８（４．３０）および４３５（
３．９２）。

例１１ 例８の記述に準じてリフアマィシンＳ２０夕とＮ一（２
ーエチル−２−ブテニル）−ピベラジン２０夕とを反応
させることによって、融点１７４〜１７５ｏｏの３−〔
４−（２ーエチルー２−ブテニル）−１ーピベラジニル
〕ーリフアマィシンＳＶが得られる。

紫外スペクトル（例８と同様にして記録されたもの）一
２２９（４．６０）、２９８（４．３３）および４３５
（３．９３）。

例 １２ 例８の記述に準じてリフアマィシンＳＩ５夕をＮ−（２
−エチル一２−へキセニル）ーピベラジン１６２と反応
させることによって、融点１５３〜１５６午０の３一〔
４一（２−エチル−２ーヘキセニル）−１−ピベラジニ
ル〕ーリフアマィシンＳＶが得られる。

紫外スペクトル（例８と同様にして記録されたもの）−
２２９（４．６１）、２９８（４．３３）および４３５
（３．９４）。

例 ｉ３ 例８の記述に準じてリフアマィシンＳ２０夕をＮ−（２
８３−ジメチル−２ーブテニル）−ピベラジン２０夕と
反応させることにより「融点１７１〜１７４℃の３一〔
４一（２０３ージメチルー２−ブテニル）山１ーピベラ
ジニル〕−リフアマイシンＳＶカギ得られる。

紫外スペクトル（例８と同様にして記録されたもの）−
２３０（４．６０）、３００（４．３３）および４３５
（３．９３）。

例１４ 例８の記述に準じてリフアマィシンＳＩＯ夕をＮ−（２
−エチルプチル）ーピベラジン１１夕と反応させること
により、融点１６８〜１７０００の３一〔４−（２ーエ
チルブチル）一１−ピベラジニル〕ーリフアマィシンＳ
Ｖが得られる。

紫外スペクトル（例８と同様にして記録されたもの）一
２２８（４．４７）、２９９（４．３２）および４３５
（３．９４）。

例 １５ リフアマイシンＳ２０夕をジオキサン１００の【とＮ′
ーシクロブチルピベラジン２７夕との混合物中に溶かし
、得られた溶液を室温で３斑時間放置する。

それから水を加え、混合物をクエン酸で酸性化してから
、反応生成物をクロロホルムで取り出す。クロロホルム
溶液を塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥し、ついで蒸発させる。残分をメタノールに溶かし、
それに濃アスコルビン酸水溶液数滴を加え、それから混
合物を放置する。いまら〈すると、３一（４−シクロブ
チルメチル−１ーピベラジニル）ーリフアマイシンＳＶ
が黄色結晶として分離し、それをクロロホルムーメタノ
ールー水から２回再結晶したものは１９５℃以上の温度
で徐々に分解する。この化合物は最後の２つの母液中に
も溶けて残っている。０．０１Ｎアルコール塩酸中にお
ける紫外スペクトルのｎ肌単位で表わした極大値（ｌｏ
ｇご）は２３０（４．５８）、２９９（４．３０）およ
び４３５（３．９０）である。

例１６例１５の記載に準じてリフアマィシンＳをＮ′−
シクロベンチルピベラジンと反応させると、融点１８０
〜１８５つ０（分解）の３−（４一シクロベンチルメチ
ル−１ーピベラジニル）ーリフアマイシンＳＶが得られ
る。

紫外スペクトル−２２８（４．斑）、２鱗（４．３１）
および４３５（３．９２）（例８と同様にして記録され
たもの）。

例１７ 例１５の記述に準じてリフアマィシンＳＩＯ夕をＮ−（
１・２−ジメチルプロピル）−ピベラジン１０夕と反応
させると、融点１８４〜１８び０の３−〔４一（１・２
ージメチルブロピル）一１−ピベラジニル〕−リフアマ
ィシンＳＶが得られる。

紫外スペクトル−２３０（４．斑）、２９９（４．３３
）および４３５（３．９３）（例８と同様にして得られ
たもの）。

例１８ 後記の製法でリフアマィシンＳと次の表１の第１欄に挙
げられたさまざまのＮ−置換ピベラジンとを反応させる
と、対応するＮ′置換１−ピベラジニル基によって３一
位置が置換されたりフアマィシンＳＶ誘導体が得られ、
それらは表１に挙げられた物理的データを与える。

表１ 製法 記載量のアミンを、記載量のりフアマィシンＳを記載量
のジオキサンに溶かした溶液に加え、それから反応混合
物の最初はすみれ青だった色がだし、だし、赤色に変わ
るまで混合物を室温に放置する。

それから水を加え、ついでクエン酸で酸性化する。所望
の反応生成物をクｏロホルムで取り出す。クロロホルム
溶液を乾燥し蒸発させた後、残分を少量のメタノールに
溶かし、それからメタノール溶液の最初は階色だったの
が黄金色に変わるまで、濃アスコルビン酸水溶液を滴下
する。いまら〈放置すると、所望の生成物が結晶化し、
それをクロロホルムーメタノールー水から２回再結晶す
ると完全に純粋な結晶が得られる。融点は表１に示され
ている。第１回の再結晶で得られる母液は所望の反応生
成物の徴量をも含むが殆んど全部がリフアマイシンＳＶ
からなっている。表１に出発物質として示されている置
換されているピベラジン類は一般に特定の臭化アルキル
とピベラジンとをそれ自体公知の方法で反応させること
によって得られる。

ある場合には臭化物の代りに対応するトルェンスルホン
酸塩を使用するのが賢明である。

たとえば、前記のＮ一（ネオベンチル）−ピベラジンは
ピベラジンとネオベンチルトシレートとを反応させるこ
とによって得られる。例１９７０肌のジオキサン中２５
夕のＩＪフアマイシンＳの溶液を、室温において、３０
夕のＮ−（２−エチルヘキシル）ピベラジンで処理し、
混合物を一夜間放置し、濃縮し、残留物をクロロホルム
中に回収する。

溶液をクエン酸の水溶液で洗浄し、蒸発により再び濃縮
する。残留物をメタノールから２回結晶化して、１５夕
の３一〔４−（２ーェチルヘキシル）一１ーピベラジニ
ル）リフアマイシンＳＶを得る。融点１４７０。母液は
更に２．５夕の同一化合物を与える。例 ２０ リフアマィシンＳＶ化合物は、下記のようにして、酸化
されて、対応するりフアマィシンＳのキノソを与える。

炭酸水素ナトリウムの水性メタノール溶液中ヒドロキノ
ン（リフアマィシンＳＶ）の溶液をクロロホルムで稀釈
し、過剰のへＩＪシアン化カリウムの水溶液を加える。
不均質混合物を５分間激しく振溢し、クエン酸で酸性化
する。クロロホルム層を分離し、濃縮して、結晶残留物
を得、これを更にエーテルからの結晶化により精製する
。このようにして、下記の化合物を製造することができ
る。

【ａ）３一（４ーイソブチル−１ーピベラジニル）リフ
アマィシンＳ、融点１７８〜１７ぴ０（分解）【ｂ）３
一〔４一（２ーメチルプチル）−１ーピベラジニル〕リ
フアマィシンＳ、融点１６８℃〜１６９℃（分解）（ｃ
｝ ３一（４ーシクロヘキシルメチルー１ーピベラジニ
ル）リフアマィシンＳ、融点１８８℃（分解）【ｄ）３
−（４−メタリルー１ーピベラジニル）リフアマィシン
Ｓ、非晶質、及び‘ｅ’３一〔４一（１・２ージメチル
ブロピル）−１ーピベラジニル〕リフアマイシンＳ、非
晶質。

表２ マイコバクテリウム・ツベルクローシス・ボピス（Ｍｙ
Ｃ。

ｈａＣｔｅｒｉ山ｍ ｔｕｂｅｒＣｕ１０ＳｉＳｂｏｖ
ｉｓ）により感染されたマウスＫ対する経口投与Ｋよる
生体内の抗生活性。

註）ＨＱーリフアマインンＳＶ例 Ｑ一リフアマイシンＳ列

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ リフアマイシンＳと式 Ｈ−Ａ 〔式中Ａは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中Ｒは式 ‐ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ＿２、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは０又は１であり、Ｚ′は水素原子又はｎが０
   の場合にはメチル基であり、 Ｚ＿１は炭素数１〜４の
   アルキル基、又はフエニル基であり、 Ｚ＿２は水素原
   子又は炭素数１又は２のアルキル基であり、そして Ｚ
   ＿３は炭素数１又は２のアルキル基であり、あるいはＺ
   ＿３はＺ＿２といっしょになって炭素数１〜４のアルキ
   リデン基を形成していてもよく、あるいはＺ＿２が水素
   である場合にはＺ＿１及びＺ＿３はそれらが結合してい
   る炭素原子といっしょになって炭素数３〜８のシクロア
   ルキル環、又はシクロヘキセニル環（これらの環はメチ
   ル基により置換されていてもよく、又は２個の非隣接炭
   素原子を結合しているメチレン基からなるブリツジを有
   していてもよい）を形成していてもよい）で表わされる
   基である｝ で表わされる４−Ｒ−ピペラジン−１−イル基である〕
   で表わされるアミンとを反応させ、そして所望により、
   得られた化合物をその塩として単離することを特徴とす
   る、式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａは前記の意味をもつ） で表わされるリフアマイシンＳ誘導体（キノン体）又は
   式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａは前記の意味をもつ） で表わされる対応するリフアマイシンＳＶ誘導体（ヒド
   ロキノン体）又はその塩の製法。 ２ リフアマイシンＳと式 Ｈ−Ａ 〔式中Ａは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中Ｒは式 −ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ＿２、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは０又は１であり、Ｚ′は水素原子又はｎが０
   の場合にはメチル基であり、 Ｚ＿１は炭素数１〜４の
   アルキル基、又はフエニル基であり、 Ｚ＿２は水素原
   子又は炭素数１又は２のアルキル基であり、そして Ｚ
   ＿３は炭素数１又は２のアルキル基であり、あるいはＺ
   ＿３はＺ＿２といっしょになって炭素数１〜４のアルキ
   リデン基を形成していてもよく、あるいはＺ＿２が水素
   である場合にはＺ＿１及びＺ＿３はそれらが結合してい
   る炭素原子といっしょになって炭素数３〜８のシクロア
   ルキル環、又は、シクロヘキセニル環（これらの環はメ
   チル基により置換されていてもよく、又は２個の非隣接
   炭素原子を結合しているメチレン基からなるブリツジを
   有していてもよい）を形成していてもよい）で表わされ
   る基である｝ で表わされる４−Ｒ−ピペラジン−１−イル基である）
   で表わされるアミンとを反応させ、得られた対応するリ
   フアマイシンＳＶ誘導体をヒドロキノン酸化剤で処理し
   、そして所望により、得られた化合物をその塩として単
   離することを特徴とする、式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（式中Ａは前記の意味をもつ） で表わされるリフアマイシンＳ誘導体（キノン体）又は
   その塩の製法。 ３ リフアマイシンＳと式 Ｈ−Ａ 〔式中Ａは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中Ｒは式 −ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ＿２、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは０又は１であり、Ｚ′は水素原子又はｎが０
   の場合にはメチル基であり、 Ｚ＿１は炭素数１〜４の
   アルキル基、又はフエニル基であり、 Ｚ＿２は水素原
   子又は炭素数１又は２のアルキル基であり、そして Ｚ
   ＿３は炭素数１又は２のアルキル基であり、あるいはＺ
   ＿３はＺ＿２といっしょになって炭素数１〜４のアルキ
   リデン基を形成していてもよく、あるいはＺ＿２が水素
   である場合にはＺ＿１及びＺ＿３はそれらが結合してい
   る炭素原子といっしょになって炭素数３〜８のシクロア
   ルキル環、又はシクロヘキセニル環（これらの環はメチ
   ル基により置換されていてもよく、又は２個の非隣接炭
   素原子を結合しているメチレン基からなるブリツジを有
   していてもよい）を形成していてもよい）で表わされる
   基である｝ で表わされる４−Ｒ−ピペラジン−１−イル基である〕
   で表わされるアミンとを反応させ、得られた対応するリ
   フアマイシンＳ誘導体をキノン環元剤で処理し、そして
   所望により、得られた化合物をその塩として単離するこ
   とを特徴とする、式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａは前記の意味をもつ） で表わされるリフアマイシンＳＶ誘導体（ヒドロキノン
   体）又はその塩の製法。