CZ279772B6 - Substituované benzimidazoly, způsob jejich výroby a jejich farmaceutické použití - Google Patents
Substituované benzimidazoly, způsob jejich výroby a jejich farmaceutické použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279772B6 CZ279772B6 CS911894A CS189491A CZ279772B6 CZ 279772 B6 CZ279772 B6 CZ 279772B6 CS 911894 A CS911894 A CS 911894A CS 189491 A CS189491 A CS 189491A CZ 279772 B6 CZ279772 B6 CZ 279772B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- group
- dimethoxy
- pyridyl
- Prior art date
Links
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 title claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 102
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 19
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 16
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 15
- -1 5-methoxycarbonyl-6-methyl-2 - [[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-ylmethyl-ethyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- BEPWYFBLGRQFFK-UHFFFAOYSA-N benzyl chloromethyl carbonate Chemical compound ClCOC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BEPWYFBLGRQFFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UXZJSYHVRVJKTM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-3-(ethoxycarbonyloxymethyl)-6-methylbenzimidazole-5-carboxylate Chemical compound N=1C2=CC(C)=C(C(=O)OC)C=C2N(COC(=O)OCC)C=1S(=O)CC1=NC=CC(OC)=C1OC UXZJSYHVRVJKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 3
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- PXGUKFHKLYJVLJ-UHFFFAOYSA-N [5-acetyl-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-methylbenzimidazol-1-yl]methyl ethyl carbonate Chemical compound N=1C2=CC(C(C)=O)=C(C)C=C2N(COC(=O)OCC)C=1S(=O)CC1=NC=CC(OC)=C1OC PXGUKFHKLYJVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- IGOMVCXJKJDMKE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1-(ethoxycarbonyloxymethyl)-6-methylbenzimidazole-5-carboxylate Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)OC)=C(C)C=C2N(COC(=O)OCC)C=1S(=O)CC1=NC=CC(OC)=C1OC IGOMVCXJKJDMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims 7
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 claims 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 10
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 8
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 8
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- YYRIKJFWBIEEDH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-3,4-dimethoxypyridine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC=[NH+]C(CCl)=C1OC YYRIKJFWBIEEDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- RTFGZMKXMSDULM-UHFFFAOYSA-N chloromethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCCl RTFGZMKXMSDULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- JLLNOYBKZHNAHN-UHFFFAOYSA-N [6-acetyl-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-5-methylbenzimidazol-1-yl]methyl ethyl carbonate Chemical compound N=1C2=CC(C)=C(C(C)=O)C=C2N(COC(=O)OCC)C=1S(=O)CC1=NC=CC(OC)=C1OC JLLNOYBKZHNAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- INSIHXXHWRHCGU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-3h-benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)OCC)=CC=C2NC=1SCC1=NC=CC(OC)=C1OC INSIHXXHWRHCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- RFJGNWGMCBFYTP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-methyl-1h-benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound N1C=2C=C(C)C(C(=O)OC)=CC=2N=C1S(=O)CC1=NC=CC(OC)=C1OC RFJGNWGMCBFYTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KQLAYLRTDPEJBE-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methyl-2-sulfanylidene-1,3-dihydrobenzimidazol-5-yl)ethanone Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)C)=CC2=C1NC(S)=N2 KQLAYLRTDPEJBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOTMQXXVCPZEGW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-methyl-1h-benzimidazol-5-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(=C(C)C=C3N=2)C(C)=O)=C1OC JOTMQXXVCPZEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJRMNXVBRPDGNP-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanyl-2-pyridin-2-ylbenzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(SC)C=1C1=CC=CC=N1 IJRMNXVBRPDGNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHVRHDLXKLRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-sulfinyl-1,3-dihydrobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(=S=O)NC2=C1 BHVRHDLXKLRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Chemical class 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- JTQPYGLKQHEGRK-UHFFFAOYSA-L C(C=CC(=O)[O-])(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC.[Na+].C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Ca+2] Chemical compound C(C=CC(=O)[O-])(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC.[Na+].C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Ca+2] JTQPYGLKQHEGRK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035944 Duodenal fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010056743 Gastrointestinal ulcer haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- 241000700145 Petromus typicus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229920006321 anionic cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N chloromethyl chloroformate Chemical compound ClCOC(Cl)=O JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- MVRRBTLZCHOLSC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-3h-benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)OCC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=CC(OC)=C1OC MVRRBTLZCHOLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIIIXELDRBGRHL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylidene-1,3-dihydrobenzimidazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=C(S)NC2=C1 BIIIXELDRBGRHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- WDSFYHBVGUZHAM-UHFFFAOYSA-K magnesium sodium octadecanoate carbonate Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)[O-].[Mg+2].C([O-])([O-])=O.[Na+] WDSFYHBVGUZHAM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- GFDHSPQGYGSEBJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-6-methyl-1h-benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound N1C=2C=C(C)C(C(=O)OC)=CC=2N=C1SCC1=NC=CC(OC)=C1OC GFDHSPQGYGSEBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Chemical class 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical class [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000967 thyroidotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R.sup.1 .n.a R.sup.2.n., které jsou navzájem odlišné, každý znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce - C(O)-R.sup.6.n., přičemž jeden ze substituentů R.sup.1 .n.a R.sup.2 .n.vždy představuje skupinu vzorce - C(O)-R.sup.6.n., kde R.sup.6 .sup..n.znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, R.sup.3 .n.znamená skupinu vzorce -CH.sub.2.n.OCOOR.sup.7.n., kde R.sup.7 .n.představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu, R.sup.4 .n.a R.sup.5 .n.jsou stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny z methylové skupiny, ethylové skupiny nebo skupiny vzorců A, B a -CH.sub.2.n.CH.sub.2.n.OCH.sub.3 .sub..n.nebo R.sup.4 .n.a R.sup.5 .n.tvoří dohromady se sousedícím atomem kyslíku připojeným k pyridinovému kruhu a atomem uhlíku v pyridinovém kruhu kruh, kde část tvořená substituenty R.sup.4 .n.a R.sup.5 .n.představuje skupinu vzorce -CH.sub.2.n.CH.sub.2.n.CHŕ
Description
Substituované benzimidazoly, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem a jejich použiti k výrobě léčiva
Oblast techniky
Předmět tohoto vynálezu se týká nových sloučenin, které zabraňují exogenně nebo endogenně stimulované sekreci žaludeční kyseliny a tak se mohou používat při prevenci a ošetřování vředu zažívacího ústrojí.
Přednost vynálezu se také týká použití sloučenin podle vynálezu k výrobě léčiva pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny u savců včetně člověka. Z obecnějšího hlediska se sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou používat k výrobě léčiva, které slouží k prevenci a ošetřování gastrointestinálních zánětlivých chorob a chorob souvisejících se žaludeční kyselinou u savců včetně člověka, jeho gastritidy, žaludečního vředu, dvanáctnikového vředu, refluxní esofagitidy a Zollinger-Ellisonova syndromu. Kromě toho se sloučeniny mohou používat k výrobě léčiva pro ošetřování jiných gastrointestinálních chorob, kde je žádoucí gastrický antisekreční účinek, například u pacientů trpících gastroinomií a u pacientů s akutním krvácením gastrointestinálního vředu.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat u pacientů, jejichž stav vyžaduje intenzivní péči a při preoperační a postoperační péči bránící vdechnutí kyseliny a také proti tvorbě vředů v důsledku stresu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou také používat pro ošetřování nebo profylaxi zánětlivých stavů u savců včetně člověka, zvláště stavů souvisejících s lysozymovými enzymy. Stavy, které se mohou zvláště uvést, jsou reumatoidní artritida a dna. Sloučeniny jsou také vhodné pro ošetřování chorob souvisejících s chorobami kostního metabolismu, stejně jako ošetřování zeleného zákalu očního.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeninu podle tohoto vynálezu jako účinnou látku. Z dalšího hlediska se vynález týká způsobu výroby takových nových sloučenin. Použioí účinných sloučenin pro výrobu farmaceutických prostředků k léčebnému využití je naznačeno shora.
Zvláštní předmět tohoto vynálezu se týká sloučenin s vysokou hladinou biologické dostupnosti. Sloučeniny podle vynálezu také projevují dobré vlastnosti související se stabilitou v neutrální a kyselé oblasti hodnot pH a dobrou účinnost s ohledem na inhibici sekrece žaludeční kyseliny. Sloučeniny podle tohoto vynálezu neblokují absorpci (akumulaci) jodu v štítné žláze.
Dosavadní stav techniky
Benzimidazolové deriváty určené pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny jsou popsány v řadě patentových spisů. Z nich je možné uvést briuské patenty č. 1 500 043 a 1 525 958, US patenty č. 4 182 766, 4 255 431 a 4 599 347, belgický patent č. 898 880, evropské patenty č. 124 495, 208 452, 221 041, 279 149 a 176 308 a Derwent abstrakt 87-294 449/42. Benzimidazolové deriváty navržené pro použití při ošetřování nebo prevenci zvláštních gastro
-1CZ 279772 B6 intestinálních zánětlivých onemocnění jsou zmíněny v US patentu č. 4 359 465.
Dříve bylo předneseno na několika přednáškách pořádaných společností, kde původci tohoto vynálezu pracují, že thyroidní toxicita závisí na tom, zda sloučeniny jsou lipofilni nebo zda tomu tak není. Původci nyní neočekávaně zjistili, že lipofilnost není rozhodujícím parametrem. Nárokované sloučeniny, které zahrnují spíše hydrofilní sloučeniny, neprojevují žádný thyroidní toxický účinek a současně mají vysoký inhibiční účinek na sekreci kyseliny, dobrou biologickou dostupnost a stabilitu.
Podstata vynálezu
Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny u savců včetně člověka a kromě toho neblokují absorpci jodu v štítné žláze. Bylo také nalezeno, že sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce I mají vysokou biologickou dostupnost. Kromě toho sloučeniny podle vynálezu projevují vysokou chemickou stabilitu v roztocích, které mají kyselou nebo neutrální hodnotu pH. Vysoká chemická stabilita také v kyselé oblasti hodnot pH způsobuje, že sloučeniny jsou vhodné pro perorální prostředky, které nejsou opatřeny enterálnír. povlakem.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají obecný vzorec I
ve kterém η 2
R“ a R ktere jsou navzájem odlišné, každý znamena atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -C(O)-R , přičemž jeden ze substituentů 1 Q £
R a R vždy představuje skupinu vzorce -C(O)-RJ, kde R6 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku ,
R3 znamená skupinu -Cř^OCOOR7, kde R představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6
-2CZ 279772 B6 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu, ά*5
R' a R jsou stejne nebo rozdílné a jsou zvoleny z methylové skupiny, ethylové skupiny nebo skupiny vzorců
4c
R- a R tvoři dohromady se soudícím, atomem kyslíku připojeným k pyridinovému kruhu a atomem uhlíku v pyridinovém kruhu z.S kruh, kde cast tvořena substituenty R- a R představuje skupinu vzorce -CtÍ2C'^2C^2~' “CH2CH2_ nebo -CH2~*
Je třeba vzít v úvahu, že výrazy alkylové skupina a alkoxyskupina zahrnují struktury s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
Strukturní isomery podle vynálezu, popsané v příkladech 1 až 6, se mohou používat odděleně nebo v ekvivalentních nebo neekvivalentních směsích.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mají asymetrický střed na atomu síry, to znamená, že se mohou vyskytovat jako dva optické isomery (enantiomery) nebo jestliže také obsahují jeden nebo větší počet asymetrických atomů uhlíku, sloučeniny mohou mít dvě nebo vide diastereomerních forem, z nichž každá existuje ve dvou enantiomerních formách. Jak čisté enantiomery, tak racemické směsi (50 % každého enantiomeru) a neekvivalentní směsi dvou enantiomerů spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Je také třeba uznat, že všechny možné diastereomerní formy (čisté enantiomery nebo racemické směsi) spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou tyto sloučeniny:
O
1. Sloučeniny, kde RJ představuje skupinu vzorce -CH2OCOOCH2CH3.
2. Sloučeniny, kde R1 a R2 jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, methylovou skupinu nebo skupinu vzorce -C(O)R , kde R6 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
3. Zvláště výhodnými benzimidazolovými strukturami jsou skupiny vzorce
4. Zvláště výhodné jsou sloučeniny,, kde R“ a vou skupinu.
5. Zvláště výhodné zvláštní sloučeniny podle čeniny shrnuté v tabulce dále.
R5 znamená methylovynálezu jsou slou-4CZ 279772 B6
| R1 | R2 | R3 | Λ R** | R5 | |
| ch3 | c(o)och3 | ch2ocooch2ch3 | CH. | ch3 | |
| c(0) | och3 | ch3 | ch2ocooch2ch3 | ch3 | CH3 |
| ch3 | c(o)ch^ | ch2ocooch2ch3 | ch3 | ch3 | |
| c(0) | ch3 | ch3 | ch2ocooch2ch3 | ch3 | ch3 |
| Předpokládá se, že | sloučeniny obecného | vzorce I se metaboli- | |||
| zuj í | na | odpovídáj ící | sloučeniny, kde R | znamená atom | vodíku, |
| předtím, | než se projeví | jejich účinek. | |||
| Sloučeniny podle | tohoto vynálezu se | způsobem podle | tohoto |
vynálezu vyrobí tím, že se sloučenina obecného vzorce II
(Π) ve kterém
9 Z. 5 <
R , R , R- a R mají vyznány uvedene pod obecným vzorcem I a
Z znamená buď kation kovu jako Na~, K~, Li*, nebo Ag+ nebo kvarterní amoniový ion, jako tetrabutylamoniový ion, nechá reagovat s alkylchlormethylkarbonátem nebo benzylchlormethyIkarbonátem.
Reakce se účelně provádí pod ochrannou atmosférou v nepřítomnosti vody. Vhodnými rozpouštědly jsou uhlovodíky, jako je toluen nebo benzen nebo halogenované uhlovodíky, jako je methylenchlorid nebo chloroform: nebo aceton, acetonitril nebo dimethylformamid. Reakce se může provádět za teploty, která je mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi.
Získané racemáty se mohou dělím známými způsoby, například rekrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla. V případě racemické diastereomerní směsi se tato směs může rozdělit na čisté diastereomerní enantiomery pomocí chromatografie nebo frakční krystalizace.
Výchozí látky jsou v některých případech sloučeniny, které nepatří k dosavadnímu stavu techniky. Avšak tyto dosud nepopsané sloučeniny se mohou získat způsoby, které jsou o sobě známé.
-5CZ 279772 B6
Alkylchlormethylkarbonát a benzylchlormethylkarbonát se mohou získat z příslušného alkoholu zpracováním, s chlornethylchloroformiátem v přítomnosti pyridinu.
Ke klinickému použití se sloučenina podle tohoto vynálezu zpracovává na farmaceutické prostředky pro perorální, rektální nebo jiné způsoby podání. Farmaceutický prostředek obsahuje sloučeninu podle vynálezu obvykle v kombinaci s nosišem (nosnou látkou), který je přijatelný z farmaceutického hlediska. Nosič může být ve formě pevné látky, polopevný nebo může být kapalným ředidlem nebo kapslí. Farmaceutické prostředky jsou dalším předmětem tohoto vynálezu. Obvyklé množství účinné sloučeniny je od 0,1 do 95 % hmot. vztaženo na hmotnost prostředku, přičeriž v prostředcích pro perorální podání činí od 1 do 50 % hmot.
Při výrobě farmaceutických prostředků obsahujících zvolená sloučenina může je laktóza, sacharóza, želatina nebo jsou alkalické oxidy sodíku, s kluznými látkami, smíchat s pevným práškovým sorbitol, mannitol, škrob, jiný vhodný nosič, sloučeniny, napřidraslíku, vápníku, jako je steahořečnatý, stearát vápenatý, stearylfumarát sodný a polySměs se potom zpracuje na granule nebo enterálním před degradací katalýzovanou kysežaludku. Enterální povlaky ateriálů pro enterální pošelaku nebo aniontox^ých filmoftalát celulózy, ftalát hydromethylesterifikované polymery výhodou v kombinaci s vhodným aby nebo přítomna.
sloučeninu podle tohoto vynálezu ve formě dávkových jednotek pro perorální podání se nosičem, jako amylpektin, deriváty celulózy, stabilizujícími látkami, jako klad uhličitany, hydroxidy a hořčíku a podobně, stejně jako rát ethylenglykolové vosky, slisuje do tablet. Granule a tablety se mohou povlékat povlakem, který účinnou látku linou, pokud dávková forma setrvává v se volí z farmaceuticky přijatelných vlaky, například z včelího tvorných polymerů, jako je xypropylmethylcelulózy, kyseliny methakrylové a podobně,
K povlakům se s látky, granuli.
plastifikátorem.
se rozlišilo mezi tabletami s rozdílným množstvím účinné Obdobně se může postupovat u vosku, acetát částečně s
mohou přidávat různá barviva, rozdílnými účinnými látkami která je v tabletě
Měkké želatinové kapsle se mohou vyrábět jako kapsle obsahující směs účinné látky podle tohoto vynálezu, rostlinného oleje, tuku nebo jiného vhodného prostředku pro měkké želatinové kapsle. Měkké želatinové kapsle mohou být také enterálně povlečené, jak je popsáno shora. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule nebo enterálně povlečené granule účinné látky. Tvrdé želatinové kapsle mohou také obsahovat účinnou látku v kombinaci s pevným práškovým nosičem, jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, bramborový škrob, amylopektin, deriváty celulózy nebo želatina. Tvrdé želatinové kapsle se mohou enterálně povlékat, jak je popsáno shora.
Dávkové jednotky pro rektální podání se mohou vyrábět ve formě čípků, které obsahují účinnou látku smíchanou s neutrálním tukovým základem nebo se mohou vyrábět ve formě želatinových rektálních kapslí, které obsahují účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem, parafinovým; olejem nebo jinými vhodným pomocným prostředkem pro želatinové rektální kapsle, nebo se mohou vyrábět ve formě mikroklyzmy pro okamžité použití, popřípadě se mohou
-6CZ 279772 B6 vyrábět ve formě suché mikroklyzmy, která se rekonstituuje ve vhodném rozpouštědle těsně před podáním.
Kapalné prostředky pro perorální podání se mohou vyrábět ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoku nebo suspenzí, které obsahují od 0,2 do 20 % hmot. účinné látky, přičemž zbytek sestává z cukru, cukrových alkoholů a směsi ethanolu, vody, glycerolu, propylenglykolu a/nebo polyethylenglykolu. Pokud je to žádoucí, kapalné prostředky mohou obsahovat barviva, ochucovadla, sacharin, karboxyethylcelulózu nebo jiná zahušťovadla. Kapalné prostředky pro perorální podáni se také mohou vyrábět ve formě suchých prášků, které se rekonstituují s vhodným rozpouštědlem před použitím.
Obvyklá denní dávka účinné látky bude záviset na různých okolnostech, jako například na individuálních požadavcích každého pacienta, způsobu podání a chorobě. Obecně perorální dávka bude v rozmezí od 5 do 500 mg účinné látky za den.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je ilustrován příklady, které se uvádějí dále.
Příklad 1
Způsob výroby 5-methoxykarbonyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinylj-lH-benzimidazol-l-ylmethyl-ethyl-karbonátu a 6-methoxykarbonyl-5-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-IH-benzimidazol-l-ylmethyl-ethyl-karbonátu j ako isomerni směsi.
K suspenzi 0,45 g (1,1 mmol) 5-methoxykarbonyl-6-methyl-2— [ / ( 3 ,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu a 0,25 g (1,8 mmol) bezvodého uhličitanu draselného ve 45 ml bezvodého acetonitrilu se přidá 0,21 g (1,5 mmol) chlormethyl-ethyl-karbonátu rozpuštěného v 5 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchá za teploty místnosti přes noc. Rozpouštědlo se potom odpaří za sníženého tlaku a odparek se zředí nethylenchloridem a vodou. Organická vrstva se vysuší bezvodým: síranem sodným:. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se dostane surová látky, která se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 0,94 c žlutého oleje, který se pomalu krystaluje. Rekrystalizací z ethanolu se odstáné 0,25 g sloučenin pojmenovaných v nadpisu ve formě isomerni směsi. Výtěžek činí 44 % teorie.
Hodnoty NMR spektra pro vyrobenou sloučeninu jsou uvedeny dále.
Příklad 2
Způsob výroby 6-methoxykarbonvl-5-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methy1/sulfinylj-lH-benzimidazol-1-ylmethyl-ethylkarbonátu
-7CZ 279772 B6
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se dostane krystalizací isomerní směsi, získané v příkladě 1, z ethanolu.
Příklad 3
Způsob výroby 6-acetyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinylj-IH-benzimidazol-l-ylmethyl-ethylkarbonátu a 6-acetyl-5-methyl-2-[/(3,4-dímethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl ] -lH-benzimidazol-l-ylmethyl-ethyl-karbonátu jako isomerní směsi
K magneticky míchané suspenzi 0,48 g (3,47 mmol) bezvodého uhličitanu draselného v 80 1 vysušeného acetonitrilu se přikape 0,80 (2,14 mmol) 5-acetyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl1-lH-benzimidazolu a 0,39 g (2,8 mmol) chlormethyl-ethyl-karbonátu rozpuštěného v 10 ml acetonitrilu. V míchání se pokračuje za teploty místnosti po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v methylenchloridu. Methylenchloridový roztok se promyje vodou a vysuší bezvodým síranem sodným. Odpařením rozpuštědla za sníženého tlaku se dostane surová látka, která se chroraatografuje na silikagelu za eluování ethylacetátem. Získá se 0,63 g takřka bílé krystalické pevné látky. Tato látka se rekrystaluje z ethylacetátu a dostane se 0,50 g sloučenin pojmenovaných v nadpise, které tvoří isomerní směs. Výtěžek činí 49 % teorie.
Hodnoty NMR spekter vyrobených látek jsou uvedeny dále.
Příklad 4
Způsob výroby 5-acetyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinylj-lH-benzimidazol-l-ylmethyl-ethyl-karbonátu.
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se izoluje z isomerní směsi získané v příkladě 3 chromatografíčky na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchloridu a acetonitrilu v poměru 6:4 jako elučního činidla. Sloučenina pojmenovaná v nadpise se krystaluje z ethanolu.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Příklad 5
Způsob výroby 6-acetyl-5-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-IH-benzimidazol-l-ylmethyl-ethyl-karbonátu.
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se izoluje z isomerní směsi získané v příkladě 3 chromatograficky na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchloridu a acetonitrilu v poměru 6:4 jako elučního činidla. Sloučenina pojmenovaná v nadpise se krystaluje z ethanolu.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Příklad 6
Způsob výroby 5-ethoxykarbonyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-ΙΗ-benzimidazol-l-ylmethyl-ethyl-karbonátu a 6-ethoxykarbonyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-1H-benzimidazol-l-ylmethyl-ethyl-karbonátu jako isomerní směsi.
K suspenzi 0,28 g (0,72 mol) 5-ethoxykarbonyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazolu a 0,16 g (1,2 mmol) bezvodého uhličitanu draselného ve 20 ml vysušeného acetonitrilu se přidá 0,16 g (1,2 mol) chlormethyl-ethyl-karbonátu rozpuštěného ve 2 ml vysušeného acetonitrilu. Vzniklá směs se míchá za teploty místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a surová látka se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití etnylacetátu jako elučního činidla. Krystalizaci z ethanolu se dostanou sloučeniny pojmenované v nadpise ve formě isomerní směsi o hmotnosti 0,13 g. Výtěžek činí 37 % teorie.
Hodnoty NMR spektra vyrobené sloučeniny jsou uvedeny dále.
Tabulka 1
Příklad Rozpouštědlo
NMR spektrum δ ppm cdci3 (300 MHz) cdci3 (300 MHz) cdci3 (300 MHz) cdci3 (300 MHz)
| 1,20-1,30 (m, 3H), 2,70 | (s, 1,8 | |
| Η) , | 2,75 (s, 1,2 Η), | 3,85-3,95 |
| (m, | 9H), 4,15-4,25 | (m, 2H), |
| 4,85 | -5,05 (m, 2H), 6,40 | -6,55 (m, |
| 2H) , | 6,75 (d, 1H), 7,4 | 5 (s, 0,6 |
| Η) , | 7,65 (s, 0,4 Η), | 8,10 (d, |
| 1H) , | 8,20 (s, 0,4 Η), | 8,40 (s, |
| 0,6 | H) | |
| 1,30 | (t, 3H), 2,70 (s, | 3H), 3,90 |
| (s, | 3H), 3,90, (s, 3H), | 3,95 (s , |
| 3H) , | 4,25 (q, 2H), | 4,95 (d, |
| 1H), | 5,05 (d, 1H), | 6,50 (m, |
| 2H) , | 6,75 (d, 1H), | 7,65 (s, |
| 1H) , | 8,10 (d, 1H), 8,20 | (s, 1H) |
| 1,30 | (t, 3H) , 2,60-2,70 | (m, 6H), |
| 3,85 | -3,90 (m, 6H), | 4,25 (q, |
| 2H) , | 4,85-5,05 (m, 2H), | 6,75 (d, |
| 1H) , | 7,45 (s, 0,7H), | 7,60 (s, |
| 0,3H | ) , 8,05 (s, 0,3H) , | 8,10 (d, |
| 1H) , | 8,20 (s, 0,7H) | |
| 1,30 | (t, 3H), 2,60 (s, | 3H), 2,70 |
| (s, | 3H), 3,90 (s, 3H) | 3,90 (s, |
| 3H) , | 4,20 (q, 2H), | 4,90 (d, |
| 1H) , | 5,05 (d, 1H), | 6,50 (m, |
| 2H) , | 6,80 (d, 1H), | 7,50 (s, |
| 1H) , | 8,15 (d, 1H), 8,20 | (s, 1H) |
— Q_
| Tabulka Příklad | 1 - pokračování Rozpouštědlo | NMR | spektrum S ppm | ||
| 5 | cdci3 | 1,30 | (t, 3H), 2,60 (s, | 3H) , | 2,70 |
| (300 MHz) | (s, | 3H), 3,90 (s, 3H), | 3,90 | (s, | |
| 3H) , | 4,25 (q, 2H), | 4,90 | (d, | ||
| 1H) , | 5,05 (d, 1H), | 6,55 | (m, | ||
| 2H) , | 6,80 (d, 1H), | 7,60 | (s, | ||
| 1H) , | 8,05 (s, 1H), 8,15 | (d, | 1H) | ||
| 6 | cdci3 | 1,30 | (m, 3H), 1,45 (m, | 3H) , | 3,90 |
| (300 MHz) | ( S , | 3H), 3,90 (s, 3H), | 4,25 | (m, | |
| 2H) , | 4,45 (m, 2H), | 5,00 | (m, | ||
| 2H) , | 6,55 (m, 2H), | 6,80 | (d, | ||
| 1H) , | 7,70 (d, 0,55H), | 7,80 | (d, | ||
| 0,45 | H), 8,10 (m, 2H), | 8,35 | (s, | ||
| 0,45 | H), 8,50 (d, 0,55H) |
Způsob výroby meziproduktů
Příklad II
Způsob výroby 5-methoxykarbonyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/thio]-lH-benzimidazolu
0,67 g (0,003 mol) 5-methoxykarbonyl-6-methyl-2-merkapto-l-IH-benzimidazolu a 0,12 g (0,003 mol) hydroxidu sodného v 0,6 ml vody se rozpustí v 15 ml methanolu. K roztoku se přidá přibližně 0,0036 mol hydrochloridu 3,4-dimethoxy-2-chlormethylpyridinu, jako surové látky, v 10 ml methanolu a 0,144 g (0,0036 mol) hydroxidu sodného v 0,72 ml vody. Směs se zahřeje na teplotu zpětného toku a ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje po dobu 1 hodiny. Potom se odpaří methanol a surová látka se čistí na sloupci silikagelu za použioí směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 98:2, jako elučního činidla. Získá se 1,03 g čisté sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek činí 92 % teorie.
Hodnoty NMR spektrum je uvedeno dále.
Příklad 12
Způsob \rýroby 5-methoxykarbonyl-6-methyl-2-[ / ( 3 ,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinvl]-IH-benzimidazolu
1,03 g (0,00276 mol) 5-methoxykarbobyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/thioj-lH-benzimidazolu se rozpustí ve 30 mT methylenchloridu. K roztoku se přidá 0,46 g (0,0055 mol) hydrogenuhličitanu sodného rozpuštěného v 10 ml vody a směs se ochladí na teplotu + 2 ;C. K ochlazené směsi se za míchání přikape 0,62 g (0,0025 mol) kyseliny m-chlorperbenzoové (69,5 %) rozpuštěné v 5 ml methylenchloridu. V míchání za teploty +2 °C se pokračuje po dobu 15 minut. Po oddělení vrstev se organická vrstva extrahuje třikrát vždy 15 ml (0,009 mol) 0,2-molárního roztoku hydroxidu sodného. Potom se vodné roztoky spojí a neutralizují
-10CZ 279772 B6
0,56 ml (0,009 mol) methylformiátu v přítomnosti 25 ml methylenchloridu. Po oddělení organické vrstvy se tato vrstva vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se krystaluje z 10 ml acetonitrilu. Dostane se 0,68 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Vátěžek činí 70 % teorie.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále. Příklad 13
Způsob výroby 5-acetyl-6-methyl-2-[/3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/thio]-IH-benzimidazolu
4,2 g (20 mmol) 5-acetyl-6-methyl-2-merkapto-lH-benzimidazolu a 0,8 g (20 mmol) hydroxidu sodného v 1 ml vody se rozpustí v 60 ml ethanolu. K roztoku se přidá přibližně 17 mmol hydrochloridu 3,4-dimethoxy-2-chlormethylpyridinu, jako surové látky, a směs se zahřeje k varu. Potom se přidá 0,7 g (17 mmol) hydroxidu sodného v 1 ml vody a ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se zředí methylenchioridem a vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Krystalizací z acetonitrilu se dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise o hmotnosti 3,75 g. Výtěžek činí 62 % teorie.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Příklad 14
Způsob výroby 5-acetyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinylj-IH-benzimidazolu
3,75 g (10 mmol) 5-acetyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-
-pyridyl)methyl/thio]-lH-benzimidazolu se rozpustí v 70 ml methylenchloridu. K roztoku se přidá 1,76 g (21 mmol) hydrogenuhličitanu sodného v 25 ml vody a směs se ochladí na teplotu přibližně -r3 'C. K reakční směsi se za míchání přikape 2,4 3 g (9,8 mmol) kyseliny M-chlorperbenzoové (69,5 %) rozpuštěné ve 20 ml methylenchloridu. V míchání se pokračuje po dobu 10 minut. Fáze se oddělí a organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se krystaluje z acetonitrilu. Dostane se
2,25 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek činí 60 % teorie
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Příklad 15
Způsob výroby 5-ethoxykarbonyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/thio]-IH-benzimidazolu
2,0 g (9 mmol) 5-ethoxykarbonyl-2-merkapto-lH-benzimidazolu a 0,36 g (9 mmol) hydroxidu sodného v 1 ml vody se rozpustí ve 30 ml ethanolu. K roztoku se přidá přibližně 6,6 mmol hydrochloridu 3,4-dimethoxy-2-chlormethylpvridinu, jako surové látky, a směs se zahřeje k varu. Potom se přidá 0,26 g (6,6 mmol) hydroxidu sodného v 1 ml vody a ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se zře
-11CZ 279772 B6 dí methylenchloridem a vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se krystaluje z acetonitrilu. Odparek se krystaluje z acetonitrilu. Dostane se požadovaná sloučenina, která má hmotnost 1,75 g. Výtěžek činí 71 % teorie.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Příklad 16
Způsob výroby 5-ethoxykarbonyl-2-[/(3 ^-dimethoxy^-pyridyljmethyl/sulf inyl]-lH-benzimidazolu
1,4 g (0,0036 mol) 5-ethoxykarbonyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2pyridyl)methyl/thio]-lH-benzimidazolu (o čistotě 95,2 %) se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu. K roztoku se přidá 0,6 g (0,0072 mol) hydrogenuhličitanu sodného v 10 ml vody a směs se ochladí na teplotu +2 CC. K ochlazené reakční směsi se za míchání přikape 0,87 g (0,0035 mol) kyseliny m-chlorperbenzoové o čistotě
69,5 %, rozpuštěné v 5 ml methylenchloridu. V míchání za teploty +2 'C se pokračuje po dobu 10 minut. Fáze se oddělí a organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se krystaluje z acetonitrilu o objemu 15 ml. Získá se 0,76 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Výtěžek činí 54 % teorie.
Hodnoty NMR spektra jsou uvedeny dále.
Tabulka 2
Přiklad Rozpouštědlo NMR spektrum δ ppm
| 11 | CDC13 | 2,70 (s, 3H), 3,90 (s, | 3H), 3,95 |
| (300 MHz) | (S, 3H), 4,00 (s, 3H), 2H), 6,90 (d, 1H), 1H), 8,20 (s, 1H), 8,25 | 4,40 (s, 7,35 (s, (d, 1H) | |
| 12 | cdci3 | 2,70 (s, 3H), 3,85 (s, | 3H), 3,90 |
| (500 MHz) | (S, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,70 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,30 (široký signál, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,35 (široký signál, 1H) | ||
| 13 | cdci3 | 2,60 (s, 3H), 2,65 (s, | 3H), 3,90 |
| (300 MHz) | (S, 3H), 3,90 (S, 3H), 2H), 6,85 (d, 1H), 0,6H), 7,40 (s, 0,4H), 0,4H), 8,05 (s, 0,6H), 1H) | 4,35 (s, 7,25 (s, 7,85 (s, 8,30 (m, | |
| 14 | cdci3 | 2,60 (s, 6H), 3,85 (s, | 3H), 3,85 |
| (300 MHz) | (s, 3H), 4,70 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,30 (široký signál, 1H) , 8,15 (d, 1H), 8,20 |
(široký signál, 1H)
-12CZ 279772 B6
Tabulka 2 - pokračování
Příklad
Rozpouštědlo
NMR spektrum δ ppm
CDC13 (300 MHz)
CDC13 (300 MHz)
| 1,40 | (m, 3H), 3,90 (s, | 2H) , | 3,90 |
| (s, 3 | H), 4,40 (m, 4H), | 6,90 | (dd, |
| 1H) , | 7,45 (d, 0,4H), | 7,60 | (d, |
| 0,6H) | , 7,90 (m, 1H), | 8,20 | (s, |
| 0,6H) | , 8,25 (m, 1H), | 8,25 | (s, |
| 0,4H) | |||
| 1,45 | (t, 3H), 3,85 (s, | 3H) , | 3,90 |
| (s, 3 | H), 4,40 (q, 2H) | , 4,65 | (d, |
| 1H) , | 4,40 (d, 1H), | 6,80 | (d, |
| 1H) , | 7,50-7,80 (Širo | ký sig | nál, |
| 1H) , | 8,05 (d, 1H), | 8,20 | (d, |
| 1H) , | 8,25, 8,55 (širo: | ký sig | nál, |
| 1H). |
Nej lepší známé provedení vynálezu v současnosti spočívá v použití směsi podle příkladu 3 a sloučeniny podle příkladu 4.
V tabulce 3 jsou uvedeny příklady sloučenin, které jsou za-
| hrnuty Tabulka Příklad | pod obecný vzorec I. | |||||||
| 3 | R-' | K' | p- | Vvtěž=k J | Identifikace | Poznámka | ||
| P? | P? | |||||||
| 1 | C(O)OCE3 | ce3 | ce2ocooc2e5 | ce3 | CS3 | 44 * | NMR | isomerní |
| ce. | C(0)0CE7 | směs | ||||||
| 2 | CE; | C(O)OCE3 | CEnOCOOC^I- | CEn | CE; | NMR | izolovaný | |
| isomer | ||||||||
| J | C(O)CE3 | CE; | CE2OCOOC2E; | CE; | CE; J | 49 * | NMk | isomerní |
| ce3 | C(O)CE3 | směs | ||||||
| L | C(O)CE3 | CB3 | CEnOCODC.E; Z Z j | Ch- | CĚ3 | NMR | izolovaný isomer | |
| 5 | CE; | C(O)CE3 | CErOCOOCnH- z Z 3 | CE; | Ce3 | NMR | izolovaný isomer | |
| t | C(O)OCE2i | CE; E | CE2OCOOC2H- | CE; | CE; | 3 4 | NMR | isomerní |
| E | C(O)OCE2C | e3 | směs |
Sirup
Sirup obsahující 1 % (hmotnost na objem) účinné látky se vyrobí z těchto složek:
-13CZ 279772 B6
| sloučenina podle příkladu | 4 | 1,0 g |
| cukr práškový | 30,0 g | |
| sacharin | 0,6 g | |
| glycerol | 5,0 g | |
| Tween | 1,0 g | |
| ochucovadlo | 0,05 g | |
| ethanol 96% | 5,0 g | |
| destilovaná voda | podle | potřeby k doplnění na |
| objem | 100 ml | |
| Připraví se roztok | sloučeniny | vyrobené podle příkladu 4 |
| v ethanolu a Tween. V 60 | g horké vody | se rozpustí cukr a sacha- |
rin. Po ochlazení se k cukrovému roztoku a glycerolu přidá roztok účinné látky a potom roztok ochucovadla rozpuštěného v ethanolu. Směs se zředí vodou na konečný objem 100 ml.
Tablety
Tablety obsahující 50 mg účinné látky se vyrobí z těchto složek:
I.
směs sloučenin podle příkladu 3 laktóza methylcelulóza zesítovaný polyvinylpyrrolidon stearát hořečnatý uhličitan sodný destilovaná voda
II. hydroxypropylmethylcelulóza polyethylenglykol oxid titaničitý jako barvivo vyčištěná voda
I. Směs sloučenin podle příkladu s laktózou a granuluje s tanu sodného. Vlhká hmota se v sušárně. Po vysušeni se granul a stearátem hořečnatým. Suchá (10 000 tablet), z nichž ka v tabletovacím zařízení za použití vodným roztokem směs ždé
500 g
700 g
5 g
g e g podle potřeby g
g g 313 g práškové formě se smíchá methylcelulózy a uhličisítem a granulát vysuší chá s polyvinylpyrrolidonem se lisuje na jádra tablet obsahuje 50 mg účinné látky, razníku o průměru 7 mm.
II. Připraví se roztok hydroxypropylmethylcelulózy a polyethylenglykolu ve vyčištěné vodě. Po dispergování oxidu titaničitého se roztok nastříká na tablety získané ad I v zařízení k povlékání tablet (Accela CotaR, Manesty). Získají se konečné tablety o hmotnosti 125 mg.
Kapsle
Kapsle obsahující 30 mg účinné složek:
sloučeniny se vyrobí z těchto
| sloučenina podle | příkladu 4 | 300 | g |
| laktóza | 700 | g | |
| mikrokrystalická | celulóza | 40 | g |
-14CZ 279772 B6 nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza vyčištěná voda g
podle potřeby
Účinná sloučenina se smíchá se suchými složkami a granuluje s roztokem hydrogenfosforečnanu sodného. Vlhká hmota se protlačí extruderem, sferonizuje a vysuší v sušárně s fluidním ložem.
500 g pelet vyrobených jak je popsáno shora se nejprve povlékne roztokem 30 g hydroxypropvlmethylcelulózy v 600 g vody za použití zařízení k povlékání pelet s fluidním ložem. Po vysušení se pelety povléknou druhým povlakem, jak je uvedeno dále.
Roztok pro povlékání ftalát hydroxypropylmethylcelulózy 70 g cetvlalkohol 4 g aceton 600 g ethanol 200 g
Konečné povlečené pelety se plní do kapslí.
Čípky
Čípky se vyrobí ze složek uvedených dále za použití svařovacího postupu. Každý čípek obsahuje 40 mg účinné látky.
sloučenina podle příkladu 4
Witepsol H-15 g
180 g
Účinná látka se homogenně smíchá s Witepsolem H-15 za teploty 41 ‘C. Roztavená hmota se plní na daný objem do předen vyrobených obalů na čípky, na čistou hmotnost 1,84 g. Po ochlazení se obaly uzavřou působením tepla. Každý čípek obsahuje 40 mg účinné sloučeniny.
Biologické účinky
Biologická dostupnost
Biologická dostupnost se stanovuje výpočtem podílu mezi plochou pod křivkou koncentrace (AUC) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku (zde dále definované jako sloučenina A) v plasmě po
1) intraduodenilním (i.d.) nebo perorálním (p.o.) podání odpovídající sloučeniny podle vynálezu a
2) intravenózním (i.v.) podání sloučeniny A, získané u krysy a psa. Používají se nízké, terapeuticky významné dávky.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.
Účinnost inhibice sekrece kyseliny
Účinnost inhibice sekrece kyseliny se měří po perorálním podání sloučenin samici krysy a psovi a jak pro intraduodenálním, tak perorálním podání psovi.
Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4.
-15CZ 279772 B6
Účinek na absorpci jodu ve štítné žláze
Účinek sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu na absorpci jodu ve štítné žláze se stanovuje jako účinek na akumuláci I ve stitne žláze vyvolaný odpovídající sloučeninou obecO něho vzorce I, ve kterém R představuje atom vodíku, to znamená metabolizovanou sloučeninou obecného vzorce I.
Biologické testy
Inhibice sekrece žaludeční kyseliny u bdící samice krysy
Pro test se použije samic krysy kmene Sprague-Dawley, které mají do žaludku (lumen) kanylovanou fistuli pro zachycování žaludečního sekretu. Před začátkem testování se po chirurgickém zákroku ponechá čtrnáctidenní doba na zlepšení zdravotního stavu.
Před testem sekrece se zvířata zbaví na dobu 20 hodin potravy, avšak nikoli vody. Žaludek se opakovaně promývá žaludeční kanylou a subkutánně se zavede 6 ml Ringer-glukózy. Sekrece kyseliny se stimuluje infuzí 1,2 ml/h subkutánně zaváděného pentagastrinu a 20 a 110 nmol/kg.h karbacholu po dobu 2,5 hodiny a během této doby se zachycuje žaludeční sekret ve frakcích jímaných po 30 minutách. Testované látky a vehikulum se podají perorálně 120 minut před začátkem stimulace v objemu 5 ml/kg. Vzorky žaludečních šťáv se titrují na hodnotu pH 7,0 hydroxidem sodným. (0,1 mol/litr) a produkce kyseliny se vypočítá jako součin titračního činidla a koncentrace. Další výpočty jsou založeny na průměrné odezvě od 4 až 7 krys. Procento inhibice se vypočte z absolutní velikosti produkce kyseliny. Hodnoty ED5Q se dostanou z grafické interpolace na křivkách logaritmus dávky-odezva nebo se odhadnou z experimentů s jedinou dávkou, předpokládajících podobný sklon pro všechny křivky dávka-odezva. Výsledky jsou založeny na sekreci žaludeční kyseliny během třetí hodiny po podání léčiva nebo vehikula.
Biologická dostupnost u samce krysy
Při testu se použijí dospělí samci krysy kmene Sprague-Dawley. Jeden den před experimenty se všechny krysy připraví kanylací levé karotidni tepny za anestetických podmínek. Krysy použité pro intravenózní experimenty se také kanylují do jugulární žíly, viz V. Popovic a P. Popovic, J. Appl. Physiol. 15, 172 až 728 /1960/. Krysy použité pro intraduodenální experimenty se také kanylují v horní části dvanáctníku. Kanyly jsou vyvedeny v šíji krku. Po chirurgickém zákroku se krysy umístí jednotlivě a zbaví potravy, avšak nikoli vody, před podáním testovaných látek. Stejné dávky (4 pmol/kg) se podávají intervenózně a intraduodenálně jako bolus asi jednu minutu (2 ml/kg).
Vzorky krve o hmotnosti 0,1 až 0,4 g se opakovaně odebírají z karotidni teply až do 4 hodin po podání dávky. Vzorky se uchovávají ve zmrazeném stavu až do analýzy na testovanou sloučeninu.
-16CZ 279772 B6
Plocha pod křivkou koncentrace v krvi v závislosti na čase, AUC, pro sloučeninu A se stanoví pomocí lineárního lichoběžníkového pravidla a extrapoluje na nekonečno dělením posledně stanovené koncentrace v krvi při eliminaci rychlostní konstanty v konečné fázi. Systémová biologická dostupnost (F %) sloučeniny A po intraduodenálním podání sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu se vypočítá jako
AUC (sloučeniny A)1>d_ (sloučeniny podle vynálezu)
F (%) = ----------------------------------------------------------- x 100
AUC (sloučeniny A)^ v (sloučeniny A)
Inhibice sekrece žaludeční kyseliny a biologická dostupnost u bdícího psa
Při testu se použiji lovečtí psi obého pohlaví, kteří jsou opatřeni duodenální fistulí pro podávání testovaných sloučenin nebo vehikula a kanvluvanou žaludeční fistulí nebo Heidenhainovým vakem pro zachycování žaludečního sekretu. Před sekrečními testy se zvířata zbaví potravy na dobu asi 18 hodin, ale k vodě se jim nechá volný přístup. Sekrece žaludeční kyseliny se stimuluje čtyřhodinovou infuzí 12 ml/h dihydrochloridu histaminu v dávce produkující zhruba 80 % individuální maximální odezvy sekrece a žaludeční šťávy se jímají v po sobě odebíraných frakcích po 30 minutách. Testovaná látka nebo vehikulum se podává perorálně, intraduodenálně nebo intravenózně 1 hodinu po začátku histaminové infuze v objemu 0,5 ml na kilogram tělesné hmotnosti. V případě perorálního podání je třeba zdůraznit, že testovaná sloučenina se podává k sekreci kyseliny do žaludku psa z Heidenhainova vaku.
Acidita vzorků žaludeční šťávy se stanovuje titrací na hodnotu pH 7,0 a výpočtem produkce kyseliny. Produkce kyseliny během doby zachycování po podání testované sloučeniny nebo vehikula se vyjadřuje jako frakční odezva, přičemž produkce kyseliny ve frakci předcházející podání se pokládá za 1,0. Procentuální inhibice se vypočítá z frakční odezvy stanovené pro testovanou sloučeninu a vehikulum. Hodnoty ED50 se získají grafickou interpolací křivek logaritmus dávky-odezva nebo odhadem z experimentů s jedinou dávkou, předpokládajících podobný sklon křivky dávka-odezva pro všechny testované sloučeniny. Všechny uvedené výsledky jsou založeny na produkci kyseliny 2 hodiny po podání dávky.
Vzorky krve pro analýzu koncentrace testované sloučeniny v plasmě se odebírají v intervalech až do 3 hodin po podání dávky. Plasma se oddělí a vymrazí během 30 minut po zachycení a později analyzuje. AUC (plocha pod křivkou koncentrace plasmy - čas) od doby 0 do 3 hodin pro sloučeninu A se vypočítá podle lineárního lichoběžníkového pravidla. Systémová biologická dostupnost (F %) sloučeniny A do perorálnim nebo intraduodenálním podání sloučenin podle tohoto vynálezu se vypočítá jak je popsáno shora na modelu s krysou.
Účinek na akumulaci 125i ve štítné žláze
Ί y C
Akumulace I ve štítné žláze se studuje na samcích krysy kmene Spargue-Dawley, kterým se nedává potrava po dobu 24 hodin
-17CZ 279772 B6 před testem. Postupuje se podle záznamu experimentu, který popsal C. E. .Searle a kol. (Biochem. J. 47 , 77 až 81 /1950/).
Testované látky se suspendují v 0,5% pufrovaném methocelu (hodnota pH 9) a podávají perorálně pomocí žaludeční sondy v objemu 5 ml/kg tělesné hmotnosti. Po jedné hodině se intraperitoneální injekcí zavede 125I o aktivitě odpovídající 300 kBq/kg (3 ml/kg). Čtyři hodiny po podání 125I se zvířata usmrtí zadušením oxidem uhličitým a nechají vykrvácet. Štítná žláza dohromady s částí průdušnice se vyjme a umístí v malé testovací zkumavce pro stanovení radioaktivity v čítači gama (LKB-Wallac model 1282 Compugamma). Procento inhibice se vypočítá podle vzorce
T
100 . (1--) ,
P ve kterém
T a P znamenají střední radioaktivitu stanovenou u zvířat ošetřených testovacím činidlem a placebem (pufrovaným methocelem).
Statistická významnost rozdílu mezi testem se zvířaty ošetřenými placebem se ohodnotí pomocí Mann-Whitneyova U testu. Hodnoty p < 0,05 se pokládají za významné.
Chemická stabilita
Chemická stabilita sloučenin podle tohoto vynálezu se sleduje kineticky při nízké koncentraci za teploty 37 ‘C ve vodném pufrovaném roztoku s rozdílnými hodnotami pH. Výsledky v tabulce 5 ukazují poločas (t 1/2) při hodnotě pH 7, čímž je označeno časové období po které polovina množství původní sloučeniny zůstane nezměněna a dále hodnotu t 10 % při pH 2, čímž je označeno časové období, za které se rozloží 10 % původní sloučeniny.
Výsledky biologických testů a testu stability
Tabulky 4a 5 uvádějí shrnutí hodnot testů, kterých se dosáhlo se sloučeninami podle tohoto vynálezu.
Tabulka 4
Hodnoty získané při biologických testech
| Testovaná sloučenina z příkladu č. | inhibice sekrece kyseliny, perorákí podání ÉD5q pmol/kg pes kryse | inhibice sekrece kyseliny, traduodenáiní podáni, pes EDjq pffiiol/kg | Biologické dostupnost, F i | Procentuální inhibice při 40i μηοΐ/κο, akumulace ve štítné žláze | |
| pes pes podání: p.o. i.d. | kryse í.d. | ||||
| 1 | i,o~) | 1,3£> | 51b) | 10c | 0 |
| 2 | 1,5“’> 0,9 | 1,3£) | 5ib' 6íb> | 99 | t |
-18CZ 279772 B6
| 0,Ec) | ||||
| -- | - / | |||
| 5 | 1 1 / - | -7 | ||
| 6 | -6 |
a) žaludeční fistule u psa b) Heidenhainův vak u psa Tabulka 5
Hodnoty chemické stability
Testovaná sloučenina Chemická stabilita při hodnotě z příkladu č. pH 7 pH 2 t 1/2 (h) t 10 % (h)
| 1 | 87 | 9,5 |
| 2 | 50 | 6,5 |
| 3 | 51 | 7,5 |
| 4 | 82 | 13 |
| 5 | 60 | 7 |
| 6 | 63 | 13 |
Claims (25)
1. Substituované benzimidazoly obecného vzorce I ve kterém
R1 a R2 , které jsou navzájem odlišné, každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce -C(O)-R6, přičemž jeden ze substituentů R1 a R2 vždy představuje skupinu vzorce -C(O)-R6, kde R6 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 znamená skupinu vzorce -CH2OCOOR~,
-19CZ 279772 B6 kde Rz představuje alkylovou
6 atomů uhlíku nebo skupinu obsahující 1 až benzylovou skupinu,
R’ a R jsou stejne nebo rozdílné a skupiny, ethylové skupiny a skupin vzorců jsou zvoleny z methylové
-ch2 a -CH2CH2OCH3, nebo dohromady se sousedícím atomem kyslíku, připo. k pyridinovému kruhu, a atomem uhlíku v pyridikruhu kruh, kde část tvořená substituenty R4 představuje skupinu vzorce -CH2CH2CH2-, -CH2CH2-ch22. Substituované , ktere jsou navza^e' ku, alkylovou nebo skupinu stituentů R1
-C(0)-R6, • odlišné, každý znamená atom vodískupinu obsahující 1- až 4 atomy uhlíku vzorce -C(O)-R , přičemž jeden Rz vždy představuje skupinu ze subCl vzorce kde R6 znamená atomy uhlíku nebo atomy uhlíku,
1 až 4
1 až 4 alkylovou skupinu obahující alkoxyskupinu obsahující znamená skupinu vzorce -Cl^OCOOR7, kde R představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až
6 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu,
-20CZ 279772 B6
Z c
R“ a R jsou stejne nebo rozdílné a jsou zvoleny z methylové skupiny, ethylové skupiny a skupin vzorců
-CH2-f a -CH2CH2OCH3 nebo
R^ a R^ tvoří dohromady se sousedícím atomem kyslíku, připojeným k pyridinovému kruhu, a atomem uhlíku v pyridinovém kruhu kruh, kde část tvořená substituenty R4 a R° představuje skupinu vzorce -CH2CH2- nebo -CH2~·
3. Substituované benzimidazoly obecného vzorce I podle nároku 2, kterými je směs 5-methoxykarbonyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinylj-lH-benzimidazol-l-ylmethyl-ethyl-karbonátu a 6-methoxykarbonyl-5-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-ylmethyl-ethyl-karbonátu.
4. Substituované benzimidazoly obecného vzorce I podle nároku 2, kterými je směs 5-acetyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pvridvl)methyl/sulfinyl]-ΙΗ-benzimidazol-l-ylmethyl-ethyl-karbonátu a 6-acetyl-5-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-ΙΗ-benzimidazol-l-ylmethyl-ethyl-karbonátu.
5. Substituovaný benzimidazol podle nároku 2, kterým je 5-methoxykarbonyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-ylmethyl-ethyl-karbonát.
6. Substituovaný benzimidazol podle nároku 2, kterým je 6-methoxykarbonyl-5-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-ylmethyl-ethyl-karbonát.
7. Substituovaný benzimidazol podle nároku 2, kterým je 5-acetyl-6-methyl-2-[/(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-1H-benzimidazol-l-ylmethyl-ethyl-karbonát.
8. Substituovaný benzimidazol podle nároku 2, kterým: je 6-acetyl-5-methyl-2-Γ / ( 3 ,4-dimethoxy-2-pyridyl)methyl/sulfinylJ-1H-benzimidazol-l-ylmethyl-ethyl-karbonát.
9. Substituovaný benzimidazol podle nároku 2, kde R znamena skupinu vzorce CH2OCOOCH2CH3.
Ί 2
10.Substituované benzimidazoly podle nároku 2, kde R a R znamenají vždy atom vodíku, methylovou skupinu nebo skupinu vzorce ~C(O)R6, ve kterém R6 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
11.Farmaceutický prostředek k použití při inhibici sekrece žaludeční kyseliny u savců včetně člověka, vyznačuj ící se tím, že jako účinnou látku obsahuje substituovaný benzimidazol podle nároku 1.
-21CZ 279772 B6
12. Farmaceutický prostředek k použití při ošetřování gastrointestinálních zánětlivých chorob u savců včetně člověka, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje substituovaný benzimidazol podle nároku 1.
13. Farmaceutický prostředek k použití při inhibici sekrece žaludeční kyseliny u savců včetně člověka, vyznačuj íci se tím, že jako účinnou látku obsahuje substituovaný benzimidazol podle nároku 2.
14. Farmaceutický prostředek k použití při ošetřování gastrointestinálních zánětlivých chorob u savců včetně člověka, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje substituovaný benzimidazol podle nároku 2.
15.Substituovaný benzimidazol podle nároku 1 k použití v terapii.
16.Substituovaný benzimidazol podle nároku 2 k použití v terapii.
17.Substituovaný bezimidazol podle nároku 1 k použití při inhibici sekrece žaludeční kyseliny u savců včetně člověka.
18.Substituovaný benzimidazol podle nároku 2 k použití při inhibici sekrece žaludeční kyseliny u savců včetně člověka.
19.Substituovaný benzimidazol podle nároku 1 k použití při ošetřování gastrointestinálnich zánětlivých chorob u savců včetně člověka.
20.Substituovaný benzimidazol podle nároku 2 k použití při ošetřování gastrointestinálnich zánětlivých chorob u savců včetně člověka.
21. Použití substituovaného benzimidazolu podle nároku 1 k výrobě léčiva pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny u savců včetně člověka.
22. Použití substituovaného benzimidazolu podle nároku 2 k výrobě léčiva pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny u savců včetně člověka.
23. Použití substituovaného benzimidazolu podle nároku 1 k výrobě léčiva pro ošetřování gastrointestinálnich zánětlivých chorob u savců včetně člověka.
24. Použití substituovaného benzimidazolu podle nároku 2 k výrobě léčiva pro ošetřování gastrointestinálnich zánětlivých chorob u savců včetně člověka.
25. Způsob výroby substituovaných benzimidazolů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
-22CZ 279772 B6 ve kterém
R1, R2, R4 a R5 mají význam uvedený pod obecným vzorcem I a
Z představuje buď kation kovu, jako Na~, K+, Li+, nebo kvarterní amoniový ion, jako tetrabutylamoniový ion, nechá reagovat s odpovídajícím aikylchlormethylkarbonátem nebo s benzylchlormethylkarbonátem.
26.Způsob výroby substituovaných benzimidazolů obecného vzorce I podle nároku 2, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém
R1, R2, R4 a R5 mají význam uvedený pod obecným vzorcem I a
Z představuje buď kation kovu, jako Na+, K~, Li+, nebo kvarterní amoniový ion, jako tetrabutylamoniový ion, nechá reagovat s odpovídajícím aikylchlormethylkarbonátem nebo s benzylchlormethylkarbonátem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9002206A SE9002206D0 (sv) | 1990-06-20 | 1990-06-20 | New compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS189491A3 CS189491A3 (en) | 1992-04-15 |
| CZ279772B6 true CZ279772B6 (cs) | 1995-06-14 |
Family
ID=20379831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS911894A CZ279772B6 (cs) | 1990-06-20 | 1991-06-20 | Substituované benzimidazoly, způsob jejich výroby a jejich farmaceutické použití |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0535081A1 (cs) |
| JP (1) | JPH05507713A (cs) |
| CN (1) | CN1058212A (cs) |
| AP (1) | AP215A (cs) |
| AU (1) | AU649453B2 (cs) |
| BG (1) | BG97200A (cs) |
| CA (1) | CA2083714A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ279772B6 (cs) |
| FI (1) | FI925766A7 (cs) |
| HU (1) | HUT62881A (cs) |
| IE (1) | IE912025A1 (cs) |
| IL (1) | IL98470A0 (cs) |
| IS (1) | IS3721A7 (cs) |
| LT (2) | LT3977B (cs) |
| LV (1) | LV10953A (cs) |
| MA (1) | MA22199A1 (cs) |
| NO (1) | NO924775L (cs) |
| NZ (1) | NZ238546A (cs) |
| OA (1) | OA09682A (cs) |
| PT (1) | PT98035A (cs) |
| RO (1) | RO110493B1 (cs) |
| SE (1) | SE9002206D0 (cs) |
| TN (1) | TNSN91049A1 (cs) |
| TW (1) | TW216418B (cs) |
| WO (1) | WO1991019711A1 (cs) |
| YU (1) | YU104191A (cs) |
| ZA (2) | ZA914296B (cs) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9002043D0 (sv) * | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
| SE9103776D0 (sv) * | 1991-12-19 | 1991-12-19 | Astra Ab | New compounds |
| IS4232A (is) * | 1993-12-06 | 1995-06-07 | Astra Aktiebolag | Súbstitúerað bensimidasól, aðferðir við framleiðslu þess og lyfjafræðileg notkun |
| SE504459C2 (sv) * | 1994-07-15 | 1997-02-17 | Astra Ab | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider |
| SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| SE9500478D0 (sv) * | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
| SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| PT1257269E (pt) | 2000-02-24 | 2005-03-31 | Kopran Res Lab Ltd | Derivados do benzimidazole anti-ulcera estavel em relacao ao acido de administracao oral |
| SE0101379D0 (sv) | 2001-04-18 | 2001-04-18 | Diabact Ab | Komposition som hämmar utsöndring av magsyra |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| CN100553625C (zh) | 2002-04-09 | 2009-10-28 | 弗拉梅技术公司 | 活性成分微囊的口服混悬液 |
| SE0203065D0 (sv) | 2002-10-16 | 2002-10-16 | Diabact Ab | Gastric acid secretion inhibiting composition |
| US8246986B2 (en) | 2003-09-26 | 2012-08-21 | Alza Corporation | Drug coating providing high drug loading |
| TW200606163A (en) | 2004-04-22 | 2006-02-16 | Eisai Co Ltd | Imidazopyridine compound |
| US8541026B2 (en) | 2004-09-24 | 2013-09-24 | Abbvie Inc. | Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
| US20070015782A1 (en) * | 2005-04-15 | 2007-01-18 | Eisai Co., Ltd. | Benzimidazole compound |
| US9040564B2 (en) | 2005-04-28 | 2015-05-26 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Stabilized composition |
| US7981908B2 (en) | 2005-05-11 | 2011-07-19 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| US7803817B2 (en) | 2005-05-11 | 2010-09-28 | Vecta, Ltd. | Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| WO2007122686A1 (ja) * | 2006-04-14 | 2007-11-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | ベンズイミダゾール化合物 |
| US9233092B2 (en) | 2006-07-25 | 2016-01-12 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion using derivatives of small dicarboxylic acids in combination with PPI |
| JP5492417B2 (ja) * | 2006-10-13 | 2014-05-14 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 胃酸分泌抑制作用を有するベンズイミダゾール化合物 |
| EP2344139A1 (en) | 2008-09-09 | 2011-07-20 | AstraZeneca AB | Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof |
| MX2011013467A (es) | 2009-06-25 | 2012-02-13 | Astrazeneca Ab | Metodo para tratar un paciente que corre el riesgo de desarollar una ulcera asociada a antiinflamatorio no esteroide (aine). |
| EP2519229A2 (en) | 2009-12-29 | 2012-11-07 | Novartis AG | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| WO2011080500A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| WO2011080502A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| EP2601947A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-12 | Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar | Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases |
| US9539214B2 (en) | 2011-12-28 | 2017-01-10 | Pozen Inc. | Compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid |
| JP7029129B2 (ja) * | 2016-09-14 | 2022-03-03 | ユーフェン ジェーン ツェン | Ｄ－アミノ酸オキシダーゼ（ｄａａｏ）阻害剤としての新規な置換ベンゾイミダゾール誘導体 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE418966B (sv) | 1974-02-18 | 1981-07-06 | Haessle Ab | Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan |
| SE416649B (sv) | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
| IN148930B (cs) | 1977-09-19 | 1981-07-25 | Hoffmann La Roche | |
| SE7804231L (sv) | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| US4359465A (en) | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
| CH644116A5 (de) | 1980-08-21 | 1984-07-13 | Hoffmann La Roche | Imidazolderivate. |
| SE8300736D0 (sv) | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
| SE8301182D0 (sv) | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| IL75400A (en) * | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| AU568441B2 (en) * | 1984-09-24 | 1987-12-24 | Upjohn Company, The | 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives |
| IL76839A (en) * | 1984-10-31 | 1988-08-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| US4738975A (en) | 1985-07-02 | 1988-04-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents |
| SE8505112D0 (sv) * | 1985-10-29 | 1985-10-29 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
| NZ222495A (en) | 1986-11-21 | 1991-04-26 | Haessle Ab | Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions |
| DE3722810A1 (de) * | 1987-07-10 | 1989-01-19 | Hoechst Ag | Substituierte benzimidazole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung |
| JPH02501930A (ja) * | 1987-10-30 | 1990-06-28 | アクチエボラゲツト・ヘツスレ | 薬学的化合物のための新規な用途 |
| AU2817989A (en) * | 1987-12-11 | 1989-07-05 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Novel benzimidazole derivatives |
| EP0415990A1 (de) * | 1988-05-25 | 1991-03-13 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Neue fluoralkoxyverbindungen |
-
1990
- 1990-06-20 SE SE9002206A patent/SE9002206D0/xx unknown
-
1991
- 1991-06-05 ZA ZA914296A patent/ZA914296B/xx unknown
- 1991-06-05 ZA ZA914297A patent/ZA914297B/xx unknown
- 1991-06-11 AU AU80097/91A patent/AU649453B2/en not_active Ceased
- 1991-06-11 JP JP91511435A patent/JPH05507713A/ja active Pending
- 1991-06-11 RO RO92-01581A patent/RO110493B1/ro unknown
- 1991-06-11 WO PCT/SE1991/000415 patent/WO1991019711A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-06-11 HU HU924033A patent/HUT62881A/hu unknown
- 1991-06-11 EP EP91911659A patent/EP0535081A1/en not_active Withdrawn
- 1991-06-11 CA CA002083714A patent/CA2083714A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-12 TW TW080104582A patent/TW216418B/zh active
- 1991-06-12 IL IL98470A patent/IL98470A0/xx unknown
- 1991-06-12 YU YU104191A patent/YU104191A/sh unknown
- 1991-06-14 NZ NZ238546A patent/NZ238546A/en unknown
- 1991-06-14 IE IE202591A patent/IE912025A1/en unknown
- 1991-06-18 MA MA22462A patent/MA22199A1/fr unknown
- 1991-06-19 TN TNTNSN91049A patent/TNSN91049A1/fr unknown
- 1991-06-19 PT PT98035A patent/PT98035A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-06-19 AP APAP/P/1991/000285A patent/AP215A/en active
- 1991-06-20 IS IS3721A patent/IS3721A7/is unknown
- 1991-06-20 CN CN91105024A patent/CN1058212A/zh active Pending
- 1991-06-20 CZ CS911894A patent/CZ279772B6/cs unknown
-
1992
- 1992-11-27 OA OA60306A patent/OA09682A/en unknown
- 1992-12-10 NO NO92924775A patent/NO924775L/no unknown
- 1992-12-18 BG BG097200A patent/BG97200A/bg unknown
- 1992-12-18 FI FI925766A patent/FI925766A7/fi not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-08-27 LV LV931045A patent/LV10953A/xx unknown
- 1993-12-30 LT LTIP1713A patent/LT3977B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-30 LT LTIP1712A patent/LT3952B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE912025A1 (en) | 1992-01-01 |
| TW216418B (cs) | 1993-11-21 |
| JPH05507713A (ja) | 1993-11-04 |
| LT3952B (en) | 1996-05-27 |
| TNSN91049A1 (fr) | 1992-10-25 |
| WO1991019711A1 (en) | 1991-12-26 |
| HUT62881A (en) | 1993-06-28 |
| CA2083714A1 (en) | 1991-12-21 |
| FI925766A0 (fi) | 1992-12-18 |
| ZA914296B (en) | 1992-03-25 |
| HU9204033D0 (en) | 1993-03-29 |
| OA09682A (en) | 1993-05-15 |
| FI925766A7 (fi) | 1992-12-18 |
| AU8009791A (en) | 1992-01-07 |
| PT98035A (pt) | 1992-03-31 |
| IL98470A0 (en) | 1992-07-15 |
| LTIP1712A (en) | 1995-08-25 |
| SE9002206D0 (sv) | 1990-06-20 |
| CN1058212A (zh) | 1992-01-29 |
| AU649453B2 (en) | 1994-05-26 |
| RO110493B1 (ro) | 1996-01-30 |
| MA22199A1 (fr) | 1992-04-01 |
| AP215A (en) | 1992-09-02 |
| NO924775D0 (no) | 1992-12-10 |
| BG97200A (bg) | 1993-12-24 |
| LV10953A (lv) | 1995-12-20 |
| CS189491A3 (en) | 1992-04-15 |
| NO924775L (no) | 1992-12-10 |
| AP9100285A0 (en) | 1991-07-31 |
| LT3977B (en) | 1996-06-25 |
| EP0535081A1 (en) | 1993-04-07 |
| YU104191A (sh) | 1994-01-20 |
| NZ238546A (en) | 1994-03-25 |
| IS3721A7 (is) | 1991-12-21 |
| LTIP1713A (en) | 1995-08-25 |
| ZA914297B (en) | 1992-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ279772B6 (cs) | Substituované benzimidazoly, způsob jejich výroby a jejich farmaceutické použití | |
| AP253A (en) | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives process for their preparation and thei phamaceutical use. | |
| US5008278A (en) | Therapeutically active compound and a process for its preparation | |
| US4965269A (en) | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles | |
| JPH0780874B2 (ja) | 新規な薬理活性化合物 | |
| AU636866B2 (en) | Therapeutically active substituted benzimidazole and process for its preparation | |
| EP0449935B1 (en) | Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation | |
| CZ146794A3 (en) | Substituted benzimidazoles, process of their preparation and their use | |
| PL167703B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of benzimidazole |