LT3952B - Substituted benzimidazoles, process for their preparation and their pharmaceutical use - Google Patents
Substituted benzimidazoles, process for their preparation and their pharmaceutical use Download PDFInfo
- Publication number
- LT3952B LT3952B LTIP1712A LTIP1712A LT3952B LT 3952 B LT3952 B LT 3952B LT IP1712 A LTIP1712 A LT IP1712A LT IP1712 A LTIP1712 A LT IP1712A LT 3952 B LT3952 B LT 3952B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- formula
- dimethoxy
- pyridinyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 127
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- -1 5-acetyl-6-methyl-2 - [[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-ylmethyl Chemical group 0.000 claims description 21
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- PXGUKFHKLYJVLJ-UHFFFAOYSA-N [5-acetyl-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-methylbenzimidazol-1-yl]methyl ethyl carbonate Chemical compound N=1C2=CC(C(C)=O)=C(C)C=C2N(COC(=O)OCC)C=1S(=O)CC1=NC=CC(OC)=C1OC PXGUKFHKLYJVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BEPWYFBLGRQFFK-UHFFFAOYSA-N benzyl chloromethyl carbonate Chemical compound ClCOC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BEPWYFBLGRQFFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 2
- SMUPTGFGGUWHQG-UHFFFAOYSA-N CC1=CC2=C(C=C1C(=O)OC)N=C(N2CC(C)OC(=O)O)S(=O)CC3=NC=CC(=C3OC)OC Chemical compound CC1=CC2=C(C=C1C(=O)OC)N=C(N2CC(C)OC(=O)O)S(=O)CC3=NC=CC(=C3OC)OC SMUPTGFGGUWHQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 10
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 6
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 201000010276 collecting duct carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- YYRIKJFWBIEEDH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-3,4-dimethoxypyridine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC=[NH+]C(CCl)=C1OC YYRIKJFWBIEEDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- RTFGZMKXMSDULM-UHFFFAOYSA-N chloromethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCCl RTFGZMKXMSDULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- OGXCHEFBXPIYSA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-6-methyl-1h-benzimidazol-5-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC(C)=C(C(C)=O)C=C3N=2)=C1OC OGXCHEFBXPIYSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Chemical class 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Chemical class 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Chemical class 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- GFDHSPQGYGSEBJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-6-methyl-1h-benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound N1C=2C=C(C)C(C(=O)OC)=CC=2N=C1SCC1=NC=CC(OC)=C1OC GFDHSPQGYGSEBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFJGNWGMCBFYTP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-methyl-1h-benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound N1C=2C=C(C)C(C(=O)OC)=CC=2N=C1S(=O)CC1=NC=CC(OC)=C1OC RFJGNWGMCBFYTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Chemical class 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000967 thyroidotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 2
- KQLAYLRTDPEJBE-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methyl-2-sulfanylidene-1,3-dihydrobenzimidazol-5-yl)ethanone Chemical compound C1=C(C)C(C(=O)C)=CC2=C1NC(S)=N2 KQLAYLRTDPEJBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOTMQXXVCPZEGW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-methyl-1h-benzimidazol-5-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(=C(C)C=C3N=2)C(C)=O)=C1OC JOTMQXXVCPZEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(Cl)N=NC2=C1 INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272470 Circus Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHQJUHSHQGQVTM-HNENSFHCSA-N Octadecyl fumarate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C/C(O)=O MHQJUHSHQGQVTM-HNENSFHCSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- JLLNOYBKZHNAHN-UHFFFAOYSA-N [6-acetyl-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-5-methylbenzimidazol-1-yl]methyl ethyl carbonate Chemical compound N=1C2=CC(C)=C(C(C)=O)C=C2N(COC(=O)OCC)C=1S(=O)CC1=NC=CC(OC)=C1OC JLLNOYBKZHNAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- AKUNRPXJLWGUSM-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;formamide Chemical compound CC#N.NC=O AKUNRPXJLWGUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N chloromethyl chloroformate Chemical compound ClCOC(Cl)=O JYWJULGYGOLCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N dinitrogen tetraoxide Chemical compound [O-][N+](=O)[N+]([O-])=O WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSVGEMRSDNSWRF-UHFFFAOYSA-L disodium;dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O CSVGEMRSDNSWRF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- BIIIXELDRBGRHL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylidene-1,3-dihydrobenzimidazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2N=C(S)NC2=C1 BIIIXELDRBGRHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- UXZJSYHVRVJKTM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-3-(ethoxycarbonyloxymethyl)-6-methylbenzimidazole-5-carboxylate Chemical compound N=1C2=CC(C)=C(C(=O)OC)C=C2N(COC(=O)OCC)C=1S(=O)CC1=NC=CC(OC)=C1OC UXZJSYHVRVJKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940071138 stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 150000003682 vanadium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Šis išradimas susijęs su naujais junginiais, kurie egzogeniniu ir endogeniniu būdais slopina stimuliuotą skrandžio rūgšties sekreciją, ir todėl gali būti naudojami peptinės opos gydymui bei profilaktikai.
Šis išradimas taip pat susijęs su aukščiau minėtų junginių taikymu žinduolių, įskaitant žmogų, skrandžio sulčių sekrecijai slopinti. Iš esmės, šio išradimo junginiai gali būti panaudoti gydymui ir profilaktikai virškinamojo trakto uždegiminių ligų ir susirgimų , susijusių su žinduolių, įskaitant žmogų, skrandžio sulčių rūgštingumu, pavyzdžiui, tokių kaip gastritai, skrandžio opa, refliuksinis ezofagitas ir ZolingerioElisono sindromas. Be to, nurodyti junginiai gali būti panaudoti kitų virškinamojo trakto sutrikimų, kuriems esant, pageidautina slopinti skrandžio sulčių sekrecinę funkciją, gydymui, pavyzdžiui, ligonių su gastrinomomis ir stipriais virškinamojo trakto kraujavimais. Šio išradimo junginiai taip pat gali būti naudojami intensyviai terapijai ir prieš- ar pooperaciniais periodais aspiracijos rūgštimi ir stresinės opos profilaktikai. Šie junginiai tap pat gali būti naudojami žinduolių, įskaitant žmogų, uždegiminių būklių gydymui arba profilaktikai, ypač tų, kurioms gydyti reikalingi lizociminiai fermentai. Tokių būklių pavyzdžiais yra reumatoidinis artritas ir podagra. Šio išradimo junginiai taip pat gali būti panaudoti susirgimų, susijusių su medžiagų apykaitos sutrikimais ir gliaukomos gydymui. Šis išradimas taip pat susijęs su farmacinėmis kompozicijomis, į kurių sudėtį kaip aktyvus ingredientas įeina aukščiau minėti junginiai. Kitu savo variantu, šis išradimas susijęs su minėtų naujų junginių gavimo būdu, ir su aktyvių junginių panaudojimu gauti farmacinėms kompozicijoms, skirtoms aukščiau minėtų ligų gydymui.
Pagrindinis šio išradimo tikslas yra gauti didelio biologinio prieinamumo junginius. Šio išradimo junginiai pasižymi dideliu stabilumu, esant neutraliai pH terpei, ir dideliu efektyvumu, inhibuojant skrandžio sulčių sekreciją. Be to, šio išradimo junginiai neblokuoja skydliaukės jodo įsisavinimo. Anksčiau keliose paskaitose, skaitytose organizacijoje, kur dirba šio išradimo autoriai, buvo nurodyta, jog toksinis junginių poveikis skydliaukei priklauso nuo to, ar tie junginiai yra lipofiliniai ar ne. Netikėtai šios paraiškos autorių buvo nustatyta, kad lipofiliškumas nėra kritinis šio išradimo parametras. Išradimo junginiai yra pakankamai hidrofiliški, tačiau nepasižymi jokiu toksiniu poveikiu skydliaukei, tuo pat metu pasižymėdami stipriu inhibuojančiu poveikiu rūgščių sekrecijai, geru biologiniu prieinamumu ir stabilumu.
Ankstesnis technikos lygis
Benzimidazolų dariniai, skirti skrandžio rūgščių sekrecijos slopinimui, buvo aprašyti daugelyje patentinių dokumentų. Tokiais dokumentais, pavyzdžiui yra GB 1 500 043, GB 1 525 958, US 4 182 766, US 4 255 431 ir US 4 599 347, BE 898880, EP 208452, EP 124495, EP 221041, EP 279149, EP 176308 ir dokumento Dervent referatas 87-294449/42.
Benzimidazolų dariniai, pasiųlyti specifinių virškinamojo trakto uždegiminių ligų gydymui ir profilaktikai, aprašyti JAVpatente 4 359 465 .
Šio išradimo aprašymas.
Junginiai pagal formulę I yra efektyvūs žinduolių, įskaitant ir žmogų, skrandžio sulčių sekrecijos inhibitorai, tuo pat metu neblokuojantys skydliaukės jodo įsisavinimo. Taipogi buvo nustatyta, jog minėti junginiai pasižymi dideliu biologiniu prieinamumu. Be to, rasta, jog šio išradimo junginiams būdingas didelis cheminis stabilumas tirpaluose, turinčiuose neutralų ar rūgštinį pH. Didelis cheminis stabilumas, esant rūgštiniam pH, įgalina šio išradimo junginius panaudoti peroraliniu kompozicijų be enterosoliubilaus padengimo gamybai.
Šio išradimo junginiai turi formulę I:
2 kur R ir R yra skirtingi, ir kiekvienu iš jų gali būti H, alkilas, turintis 1-4 anglies atomus, arba -C(O)-R° grupė; be to vienas iš R1 ir Rz būtinai turi būti -C(0)-R° grupe, kur R^ yra alkilas, turintis 1-4 anglies atomus arba alkoksi grupė su 1-4 anglies atomais.
7 7
R yra -CH2OCOOR grupė, kur R gali būti alkilas su 1-6 anglies atomais arba benzilas;
R4 ir R5 gali būti vienodi arba skirtingi, ir gali būti pasirinkti iš šių grupių: -CH3, C2H5, -CH2- <, -CH2 -V ) ir -CH2CH2OCH3 ; arba R4 ir R5 kartu su '—O kaimyniniais deguonies atomais,prijungtais prie piridino žiedo ir anglies atomais, šiame piridino žiede sudaro žiedą, kuriame dalimi sudaryta ir R‘\ yra CH2CH2CH2, -CH2CH2 -arba CH2 Reikia pabrėžti, jog alkilu ir alkoksi vadinamos tiek tiesios, tiek išsišakojusios struktūros.
Šio išradimo struktūriniai izomerai, aprašyti 1-6 pavyzdžiuose, gali būti panaudoti tiek atskirai, tiek mišinių - su lygia ar nelygia komponentų sudėtimi - pavidalu.
Šio išradimo junginiai pagal formulę I turi asimetrinį centrą sieros atome,tai yra jie egzistuoja optinių izomerų (enantiomerų) pavidalu, arba, jei šie junginiai taip pat turi vieną ar kelis asimetrinius anglies atomus, tai jie gali turėti dvi ar kelias diastereoizomerų formas, kurių kiekvienas egzistuoja dviejų enantiomerų pavidalu. Reikia pažymėti, jog šis išradimas apima tiek grynus enantiomerus, tiek jų raceminius (50% kiekvieno enantiomero) mišinius, o taip pat mišinius su nelyginiu minėtų enantiomerų kiekiu. Tuo būdu šis išradimas apima visas įmanomas diastereomerų (grynus enantiomerus arba raceminius mišinius) formas.
Pageidautinais junginiais pagal formulę I yra:
1. Junginiai, kuriuose R^ , yra -CH2OCOOCII2CH3 .
2. Junginiai, kuriuose R ir Rz parenkami iš H, metilo arba -C(O)-R°, kur R° yra alkilas su 1-4 anglies atomais arba alkoksi grupė su 1-4 anglies atomais.
3. Ypač pageidautinos yra šios benzimidazolo struktūros:
4. Ypač pageidautini junginiai, kuriuose ir R4 yra metilas.
5. Ypač pageidautini šio išradimo junginiai pateikti žemiau esančioje lentelėje:
| R1 | R2 | R3 | R4 | R5 |
| ch3 | qo)och3 | CH2OCOOCH2CH3 | ch3 | ch3 |
| C(O)OCH3 | ΟΗς | ch2ocooch2ch3 | ch3 | ch3 |
| CH3 | C(O)CH3 | CH?OCO°CH2CH3 | ch3 | ch3 |
| C(O)CH? | ch3 | ch?ocooch2ch3 | ch3 | • ch3 |
Aišku, jog medžiagų apykaitos procese junginiai pagal formulę I, prieš tai, kai išryškės šių junginių poveikis, gali virsti atitinkamais junginiais, kur R yra H.
Junginiu gavimas
Šio išradimo junginiai gali būti gaunami sekančiais būdais:
Z kur R^ , R2, R4 ir R^ yra kaip aprašyti aukščiau, I formulėje, o Z yra arba metalo katijonas, toks kaip Na+, K+, Zi+ arba Ag+, arba keturvalenčio amonio jonas, toks kaip tetrabutilamonis su alkilchlormetilkarbonatu arba benzilchlormetilkarbonatu.
b) reaguojant junginiui pagal formulę II, kur R1, R2, R4 ir R5 yra kaip aprašyti aukščiau, I formulėje, o Z yra hidroksimetilas, su junginiu pagal formulę III ;
X-C(O)-O-R7 kur R yra kaip aprašytas aukščiau, o X yra Cl, imidazolas, p-nitrofenoksi-grupė arba funkciškai ekvivalentinė grupė, dalyvaujant tinkamai bazei, pavyzdžiui trietilaminui.
Reakcijos, aprašytos a) ir b) pavyzdžiuose, paprastai vyksta dalyvaujant apsauginėms dujoms ir nedalyvaujant vandeniui. Tinkamais tirpikliais yra angliavandeniliai, tokie kaip toluolas arba benzolas; arba halogeninti angliavandeniliai, tokie kaip metilenchloridas arba chloroformas; acetonas; acetonitrilas; arba dimetilformamidas. Minėtos rekcijos gali vykti padedant kambario ir baigiant reaguojančio mišinio virimo temperatūtų ribose.
c) Vykstant junginio pagal formulę IV
OR5
oksidacijos reakcijai, kur R
R2 ,r3 , R4 ir r5 yra kaip aprašyti I formulėje.
Ί
Minėta oksidacijos reakcija gali vykti, panaudojant oksiduojantį agentą, pavyzdžiui, azoto rūgštį, vandenilio peroksidą, pagal norą dalyvaujant vanadžio junginiams, perrūgštį, perrūgšties eterį, azoto tetraoksidą, jodobenzolą, Nhalogensukcinimidą, 1-chlorobenzotriazolą, t-butilhipochloritą, diazabiciklo-[2, 2, 2]-oktan-bromo kompleksą, natrio metaperiodatą, seleno dioksidą, mangano dioksidą, chromo rūgštį, ceriamonio nitrato bromą, chlorą ir sulfurilchloridą. Oksidacijos reakcija paprastai vyksta tirpiklyje, tokiame kaip halogeninti angliavandeniliai, spiritai, eteriai ir ketonai.
Oksidacija taip pat gali būti vykdoma fermentiniu būdu, pavyzdžiui, panaudojant oksiduojantį fermentą, arba mikrobiologiniu būdu, panaudojant atitinkamą mikroorganizmą. Gauti struktūriniai izomerai gali būti išskirti kristalizacijos arba chromatografijos būdu.
Gauti racematai gali būti išskirti jau žinomais būdais, pavyzdžiui, perkristalinant iš optiškai aktyvaus tirpiklio. Esant diastereomerų raceminiams mišiniams, šie gali būti išskirti į grynus enantiomerus chromatografijos arba frakcinės kristalizacijos būdu.
Aukščiau minėtuose a) - c) būduose kai kurios naudojamos pradinės medžiagos yra nežinomos. Tačiau šios medžiagos gali būti gautos per se žinomais būdais.
Alkilchlorometilkarbonatas ir benzilchlorometilkarbonatas gali būti gauti iš atitinkamo spirito, paveikiant jį chlorometilchloroformatu, dalyvaujat piridinui.
Tarpiniai junginiai pagal formulę II, kur Z yra hidroksimetilas, gaunami, reaguojant atitinkamam benzilimidazolo junginiui, turinčiam N-l padėtyje vandenilį, su formaldehidu.
Pradinės formulės III medžiagos gali būti gautos jau žinomais būdais, pavyzdžiui, 7 1 spiritą paveikiant HOR fosgenu arba 1,1 -karbonildiimidazolu, arba pnitrofenilchloroformatu.
Klinikiniam naudojimui šio išradimo junginiai gali būti įvesti į farmacinių preparatų, skirtų peroraliniam, rektaliniam, parenteraliniam ar kitokiam įvedimui, sudėtį. Minėtų farmacinių preparatų sudėtyje aktyvūs junginiai paprastai yra kartu su farmaciškai priimtinu nešikliu. Šiuo nešikliu gali būti kietas, pusiau kietas ar skystas skiediklis, arba kapsulė. Apžvelgiami farmaciniai preparatai taip pat yra šio išradimo dalykas. Aktyvaus junginio kiekis tokiuose preparatuose paprastai svyruoja nuo 0.1-95 mas. % kompozicijos masės iki 1-50 mas. % peroraliniams preparatams ribose.
Farmacinės kompozicijos, kurių sudėtyje yra šio išradimo junginiai, gali būti gautos vienkartinės vaistinės formos, skirtos peroraliniam įvedimui, pavidalu. Tuo tikslu išsirinktas junginys maišomas su kietu, miltelių pavidalo nešikliu, tokiu, kaip laktozė, sacharozė, sorbitas, manitas, krakmolas, amilopektinas, celiuliozės dariniai, želatinas arba kiti tinkami nešikliai; su stabilizuojančiomis medžiagomis, pavyzdžiui, su Na, K, Ca, Mg ir t.t. karbonatais, hidroksidais arba oksidais, o taip pat su sutepančia medžiaga, tokia kaip Mg stearatas, Ca stearatas, Na stearilfumaratas ir polietilenglikoliu vaškai. Po to mišinys granuliuojamas ir supresuojamas į tabletes. Granulės ir tabletės gali būti padengtos enterosoliubiliu dangalu, apsaugančiu aktyvųjį junginį nuo katalitinio rūgštinio suskaidymo, vaistinei formai esant skrandyje. Medžiaga enterosoliubiliam dangalui pasirenkama iš paprastai tokiems atvejams naudojamų farmaciškai priimtinų medžiagų, pavyzdžiui, tokių, kaip bičių vaškas, šelakas arba anijoniniai plėvelę sudarantys polimerai, tokie, kaip celiuliozės acetatftalatas, hidroksipropil-metilceliuliozės ftalatas, dalinai metil-eterifikuotos metakrilo rūgšties polimerai, ir t.t., pageidautina, kartu su atitinkamu plastifikatoriumi. Tam, kad atskirti tabletes ar granules su įvairiais aktyviais junginiais arba su įvairiais esančio aktyvaus junginio kiekiais, į minėtą dangalą gali būti pridėti įvairūs dažai.
Minkštos želatininės kapsulės gali būti gautos pavidalu kapsulių, turinčių savo sudėtyje aktyvaus junginio ir augalinio aliejaus, riebalų ar kito tinkamo užpildo, kuris paprastai naudojamas minkštų želatininių kapsulių gamybai, mišinį. Minkštos želatininės kapsulės taip pat gali būti padengtos enterosoliubiliu dangalu, kaip aprašyta aukščiau. Kietos želatininės kapsulės savo sudėtyje gali turėti aktyvaus junginio granules, padengtas enterosoliubiliu dangalu. Kietos želatininės kapsulės taip pat savyje gali turėti aktyvaus junginio kartu su kietu miltelių pavidalo nešikliu, tokiu, kaip laktozė, sacharozė, sorbitas, manitas, bulvių krakmolas, amilopektinas, celiuliozės arba želatino dariniai. Minėtosios kietos želatininės kapsulės gali būti padengtos enterosoliubiliu dangalu, kaip aprašyta aukščiau.
Vienkartinės vaistų formos, skirtos rektaliniam įvedimui, gali būti gautos supozitorijų (žvakučių) pavidalu, savo sudėtyje turinčių aktyvaus junginio, sumaišyto su neutraliu riebaliniu pagrindu, arba jos gali būti gautos želatininių rektaliniu kapsulių pavidalu, kuriose aktyvus junginys sumaišytas su augaliniu aliejumi, parafino aliejumi arba kitu tinkamu, paprastai naudojamu želatininių rektaliniu kapsulių gamybai, užpildu; arba jos gali būti gautos paruoštų naudojimui mikroklizmų pavidalu; arba jos gali būti gautos sausų kompozicijų mikroklizmoms, kurias ištirpina atitinkamame tirpiklyje prieš pat įvedimą, pavidalu.
Skystos kompozicijos, skirtos peroraliniam įvedimui, gali būti gautos sirupų arba suspensijų pavidalu, pavyzdžiui, tirpalų arba suspensijų, turinčių 0.2-20 mas. % aktyvaus ingrediento, o daugiau susidedančių iš cukraus arba cukraus spiritų ir etanolio, vandens, glicerino, propilenglikolio ir/ arba polietilenglikolio mišinio. Norint, minėtos skystos kompozicijos gali savo sudėtyje turėti dažus, sazariną, karboksimetilceliuliozę ir kitus sutirštinančius agentus. Skystos peroralinės kompozicijos taip pat gali būti gautos sausų miltelių, kuriuos prieš vartojimą ištirpina tinkamame tirpiklyje, pavidalu.
Aktyvaus junginio dienos dozė priklauso nuo Įvairių faktorių, pavyzdžiui, nuo individualių kiekvieno ligonio poreikių, medikamento įvedimo būdo ir susirgimo. Pagrinde, aktyvaus junginio peroralinės dozės yra nuo 5 iki 500 mg per dieną.
Šis išradimas iliustruojamas sekančiais pavyzdžiais:
Pavyzdys.
5- karboksi- 6-metil- 2-[[(3,4- dimetoksi- 2- piridinil) metil] sulfinil] 1Hbenzimidazol-1- ilmetil- etilkarbonato ir 6- karbometoksi- 5- metil- 2-[[(3,4dimetoksi- 2- piridinil) metil] sulfinil] - IH- benzimidazol -1-ilmetil- etilkarbonato gavimas izomerinių mišinių pavidalu.
Į 0.45 g (1.1 mmol) 5- karbmetoksi- 6-metil- 2-[[(3,4- dimetoksi- 2- piridinil) metil] sulfinil]- lH-benzimidazolo suspensijos ir 0.25 g (1.8 mmol) bevandenio kalio karbonato 45-se ml sauso acetonitrilo pridėta 0.21 g (1.5 mmol) chlorometiletilkarbonato, ištirpinto 5-uose ml acetonitrilo. Reaguojantis mišinys maišytas kambario temperatūroje per naktį. Po to tirpiklis pašalintas vakuume ir likutis praskiestas metilenchloridu ir vandeniu. Organinis tirpiklis džiovintas bevandeniu natrio sulfatu. Tirpiklis pašalintas vakuume, ir gautas nevalytas , produktas, kuris chromatografuotas ant silikagelio, kaip eliuentą naudojant etilacetatą. Gauta 0.94 g geltonos aliejinės medžiagos, kuri nedelsiant kristalizuota. Perkristalizavus etanoliu, gauta 0.25 g (44%) norimo junginio izomerų mišinio pavidalu.
Gauto produkto BMR duomenys pateikti toliau.
Pavyzdys.
6- karbometoksi- 5- metil-2- [[(3,4- dimetoksi- 2- piridinil) metil] sulfinil] - 1Hbenzimidazol -1-ilmetil- etilkarbonato gavimas
Norimas junginys gautas 1 pavyzdžio izomerinio mišinio kristalizacijos iš etanolio būdu.
BMR duomenys pateikti toliau.
Pavyzdys.
5- acetil- 6-metil- 2-[[(3,4- dimetoksi- 2- piridinil) metil] sulfinil]-lH-benzimidazol1- ilmetiletilkarbonato ir 6- acetil- 5- metil-2-[[(3,4- dimetoksi- 2- piridinil) metil] sulfinil] - ĮH- benzimidazol -1-ilmetiletilkarbonato gavimas izomerinių mišinių pavidalu.
Į bevandenio kalio karbonato (0.48 g, 3.47 mmol) suspensiją 80-yje ml sauso acetonitrilo, sumaišytą magnetiniame maišytuve pridėta 0.80 g (2.14 mmol)5- acetil6-metil- 2-[[(3,4- dimetoksi- 2- piridinil) metil] sulfinil]-ΪΗ-benzimidazolo ir 0.39 g (2.8 mmol) chlormetiletilkarbonato, po lašą ištirpinto 10-yje ml acetonitrilo. Po to maišyta kambario temperatūroje 20 vai. Tirpiklis pašalintas vakuume, likutis praskiestas metilenchloridu, o metilenchlorido tirpalas praplautas vandeniu ir išdžiovintas bevandeniu natrio sulfatu. Tirpiklis pašalintas vakuume, ir gautas nevalytas produktas chromatografuotas ant silikagelio, kaip eliuentą naudojant etilacetatą. Gauta 0.63 g beveik baltos kristalinės kietos medžiagos. Perkristalizavus produktą iš etilacetato, gauta 0.50 g (49%) norimo junginio izomerų mišinio pavidalu.
Gauto produkto BMR duomenys pateikti toliau.
Pavyzdys.
5- acetil- 6- metil-2- [[(3,4- dimetoksi- 2- piridinil)- metil] sulfinil] - 1Hbenzimidazol -1-ilmetiletilkarbonato gavimas
Norimas junginys išskirtas iš izomerinio mišinio, aprašyto 3 pavyzdyje chromatografijos kolonėle su silicio dioksidu, eliuuojant metilenchlorido ir acetonitrilo (santykis 6:4) mišiniu. Norimas junginys kristalizuotas iš etanolio.
BMR duomenys pateikti toliau.
Pavyzdys.
6- acetil- 5- metil-2- [[(3,4- dimetoksi- 2- piridinil) metil] sulfinil] - ĮH- benzimidazol -1-ilmetiletilkarbonato gavimas
Norimas junginys išskirtas iš izomerinio mišinio aprašyto 3 pavyzdyje chromatografijos kolonėle su silicio dioksidu, eliuuojant metilenchlorido ir acetonitrilo (santykis 6: 4) mišiniu. Norimas junginys kristalizuotas iš etanolio.
BMR duomenys pateikti toliau.
Pavyzdys.
5- karboetoksi- 2-(((3,4- dimetoksi- 2- piridinil) metil] sulfinil]- IH-benzimidazol-1ilmetil- etilkarbonato ir 6- karboetoksi- 2- [[(3,4- dimetoksi- 2- piridinil) metil] sulfinil] - ĮH- benzimidazol -1-ilmetiletilkarbonato gavimas izomerinio mišinio pavidalu.
Į 0.28 g (0.72 mmol) 5- karboetoksi- 2-[[(3,4- dimetoksi- 2- piridinil) metil] sulfinil]ĮH-benzimidazolo suspensijos ir 0.16 g (1.2 mmol) bevandenio kalio karbonato 20yje ml sauso acetonitrilo pridėta 0.16 g (1.2 mmol) chlormetiletilkarbonato, ištipinto
2-uose ml sauso acetonitrilo. Mišinys maišytas kambario temperatūroje per naktį. Tipiklis išgarintas, o gautas nevalytas produktas chromatografuotas kolonėle su silicio dioksidu, eliuuojant etilacetatu. Perkristalizavus produktą iš etanolio, gauta 0.13 g (37%) norimo junginio izomerų mišinio pavidalu.
Gauto produkto BMR duomenys pateikti toliau.
Lentelė
| I P72· | Tirpiklis | BMR duomenys, mln.dal. |
| 1. | CDCŲ (300 MHz) | 1.20-1.30 (m, 3H); 2.70 (s, 1.8H); 2.75 (s, 1.2H); 3.85-3.95 (m, 9H); 4.15-4.25 (m, 2H); 4.85-5.05 (m, 2H); 6.40-6.55 (m, 2H); 6.75 (d, IH); 7.45 (s, 0.6H); 7.65 (s, 0.4 H); 8.10 (d, IH); 8.40 (s, 0.4H); 8.40 (s, 0.6H). |
| 2. | CDCŲ (300 MHz) | 1.30 (t, 3H); 2.70 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 3.90 (s, 3H) 3.95 (s, 3H); 4.25 (kv. 2H); 4.95 (d, IH); 5.05 (d, IH); 6.50 (m, 2H); 6.75 (d, IH); 7.65 (s, IH); 8.10 (d, IH); 8.20 (s, IH). |
| 3. | CDCŲ (300 MHz) | 1.30 (t, 3H); 2.60-2.70 (m, 6H); 3.85-3.90 (m, 6H); 4.25 (kv, 2H); 4.85-5.05 (m, 2H); 6.75 (d, IH); 7.45 (s, 0.7H); 7.60 (s, 0.3H); 8.05 (s, 0.3H); 8.10 (d, IH); 8.20 (s, 0.7H). |
| 4. | CDCŲ (300 MHz) | 1.30 (t, 3H); 2.60(s, 3H); 2.70 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 4.20 (kv; 2H); 4.90 (d, IH); 5.05 (d, IH); 6.50 (m, 2H); 6.80 (d, IH); 7.50 (s, IH); 8.15 (d, IH); 8.20 (s, IH). |
| 5. | CDCL (300 MHz) | 1.30 (t, 3H); 2.60(s,3H); 2.70 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 4.25 (kv; 2H); 4.90 (d, IH); 5.05 (d, IH); 6.55 (m, 2H); 6.80 (d, IH); 7.60 (s, IH); 8.05 (s, IH); 8.15 (d, IH). |
| 6. | CDCŲ (300 MHz) | 1.30 (m, 3H); 1.45 (m, 3H); 3.90 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 4.25 (m, 2H); 4.45 (m, 2H); 5.00 (m, 2H); 6.55 (m, 2H); 6.8L (d, IH); 7.70 (d, 0.55H); 7.8L (d, 0.45H); 8.10 (m, 2H); 8.35 (s, 0.45H); 8.50 (d, 0.55H). |
Tarpiniu junginiu gavimas
Pavyzdys
5- karbometoksi- 6-metil-2 -[[{3,4- dimetoksi- 2- piridinil) metil] tio]- ĮHbenzimidazolo gavimas
5- karboetoksi- 6-metil-2 -merkapto- ĮH-benzimidazolas (0.67 g, 0.003 mol) ir NaOH (0.12 g, 0.003 mol) vandenyje (0.6 ml) tirpinti CH3OH (15 ml). Po to pridėta
3,4-dimetoksi-2 -chlormetilpiridinhidrochlorido, (=0.0036 mol) neapdirbtos medžiagos pavidalu 10-yje ml CH3OH ir NaOH (0.144 g, 0.0036 mol) vandenyje (0.72 ml). Mišinys kaitintas iki distiliavimo temperatūros ir kaitintas su grįžtamu šaldytuvu 1 valandą. CH3OH išgarintas, o negryna medžiaga išvalyta chromatografijos kolonėle su silicio dioksidu, eliuuojant CH2CI2-CH3OH (98-2), ko pasėkoje gautas grynas norimas junginys (1.03, g 92%).
BMR duomenys pateikti toliau.
1.2 Pavyzdys
5- karbometoksi- 6-metil-2 -[[(3,4- dimetoksi- 2- piridinil) metil] sulfinil]- 1Hbenzimidazolo gavimas
5- karbometoksi- 6-metil-2 -[[(3,4- dimetoksi- 2- piridinil) metil] tio]- 1Hbenzimidazolas (1.03 g, 0.00276 mol) tirpintas CH2CI2 (30 ml). Po to pridėta NaHCO (0.46 g, 0.0055 mol) vandenyje (10 ml), ir mišinys atšaldytas iki +2°C. Po to lašais ir maišant pridėta 69.5% m-chlorperbenzoinės rūgšties (0.62 g, 0.0025 mol), ištirpintos CH2CI2 (5 ml), po to dar kartą maišyta 15 minučių, esant +2°C. Po atsiskyrimo organinis sluoksnis ekstrahuotas 0.2 M NaOH (3 x 15 ml, 0.009 mol) vandeniniu tirpalu. Po atsiskyrimo vandeniniai tirpalai sujungti ir neutralizuoti metilformatu (0.56 ml, 0.009 mol), dalyvaujant CH2CI2 (25 ml). Po to organinis sluoksnis džiovintas Na2SO4 ir išgarintas, esant sumažintam slėgiui. Likutis kristalizuotas iš CH3CN (10 ml), ko pasėkoje gautas norimas junginys (0.68 g, 70%).
BMR duomenys pateikti toliau.
1.3 Pavyzdys
5- acetil- 6-metil-2 -[[(3,4- dimetoksi- 2- piridinil) metil] tio]- ĮH-benzimidazolo gavimas
5- acetil- 6-metil-2 -merkapto- ĮH-benzimidazolas (4.2 g, 20 mmol) ir NaOH (0.8 g, 20 mmol) vandenyje (1 ml) tirpinti 60 ml etanolio. Po to pridėta 3,4-dimetoksi-2 chlormetilpiridinhidrochlorido (~17 mol) žaliavos pavidalu, ir mišinys kaitintas iki užvirimo. Po to pridėta NaOH (0.7 g, 17 mmol) vandenyje (1 ml), ir kaitinta su grįžtamu šaldytuvu 6 valandas. Tirpiklis išgarintas, ir likutis praskiestas metilenchloridu ir vandeniu. Organinė fazė išdžiovinta Na2SO4, tirpiklis išgarintas, esant sumažintam slėgiui. Kristalizavus iš acetonitrilo gautas norimas junginys (3.75 g, 62%).
BMR duomenys pateikti toliau.
1.4 Pavyzdys
5- acetil- 6-metil-2 -[[(3,4- dimetoksi- 2- piridinil) metil] sulfinil]- įH-benzimidazolo gavimas
5- acetil- 6-metil-2 -[[(3,4- dimetoksi- 2- piridinil) metil] tio]- lH-benzimidazolas (3.75 g, 10 mmol) tirpintas CH2CI2 (70 ml). Pridėta NaHCO3 (1.76 g, 21 mmol) vandenyje (25 ml), ir mišinys atšaldytas iki +3°C. Po to lašais ir maišant pridėta 69.5% m-chlorperbenzoinės rūgšties (2.43 g, 9.8 mmol), ištirpintos CH2Cl2 (20 ml). Po to dar kartą maišyta 10 minučių. Fazės atskirtos, o organe fazė džiovinta Na2SO, ir išgarinta, esant sumažintam slėgiui. Likutis kristalizuotas iš CH3CN, ko pasėkoje gautas norimas junginys (2.25 g, 60%).
BMR duomenys pateikti toliau.
1.5 Pavyzdys
5- karbetoksi- 2 -[[(3,4- dimetoksi- 2- piridinil) metil] tio]- ĮH-benzimidazolo gavimas
5- karbetoksi- 2 -merkapto- ĮH-benzimidazolas (2.0 g, 9 mmol) ir NaOH (0.36 g, 9 mmol) vandenyje (1 ml) tirpinti etanolyje (30 ml). Po to pridėta 3,4-dimetoksi-2 chlormetilpiridinhidrochlorido, (—6.6 mmol) negrynos medžiagos pavidalu, ir mišinys kaitintas iki užvirimo. Po to pridėta NaOH (0.26 g, 6.6 mmol) vandenyje (1 ml) ir kaitinta sugrįžtamu šaldytuvu 6 valandas. Tirpiklis išgarintas, o likutis praskiestas metilenchloridu ir vandeniu. Organinė fazė išdžiovinta Na2SO4, ir tirpiklis pašalintas, esant sumažintam slėgiui. Kristalizavus iš CH3CN gautas norimas junginys (1.75 g, 71%).
BMR duomenys pateikti toliau.
1.6 Pavyzdys
5- karbetoksi- 2 -[[(3,4- dimetoksi- 2- piridinil) metilsulfinil]- ĮH-benzimidazolo gavimas
5- karbetoksi- 2 -[[(3,4- dimetoksi- 2- piridinil) metil] tio]- lH-benzimidazolas (95.2% grynos medžiagos) (1.4 g, 0.0036 mmol) tirpintas CH2CI2 (30 ml). Po to pridėta NaHCO3 (0.6 g, 0.0072 mmol) vandenyje (10 ml), ir mišinys atšaldytas iki +2°C. Po to lašais ir maišant pridėta 69.5% m-chlorperbenzoinės rūgšties (0.87 g, 0.0035 M), ištirpintos CH2CI2 (5 ml). Po to dar kartą maišyta 10 minučių, esant +2°C. Fazės atskirtos, o organe fazė džiovinta Na2SO4 ir išgarinta, esant sumažintam slėgiui. Likutis kristalizuotas iš CH3CN (15 ml), ko pasėkoje gautas norimas junginys (0.76 g, 54%).
BMR duomenys pateikti toliau.
Lentelė
| j Pvz. | Tirpiklis | BMR duomenys, δ mln.dal. |
| 1.1 | cdci3 (300 MHz) | 2.70 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 3.95 (s, 3H); 4.00 (s, 3H); 4.40 (s,2H); 6.90 (d,lH); 7.35 (s, 1H), 8.20 (s, 1H); 8.25 (d, 1H). |
| 1.2 | CDCI3 (500 MHz) | 2.70 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 3.95 (s, 3H); 4.70 (d, 1H); 4.90 (d, 1H); 6.8 (d, 1H); 7.30 (pi. 1H); 8.20 (d, 1H); 8.35 (pi. 1H). |
| 1.3 | cdci3 (300 MHz) | 2.60 (s, 3H); 2.65 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 4.35 (s, 2H); 6.85 (d, 1H); 7.25 (s, 0.6 H); 7.40 (s, 0.4H); 7.85 (s, 0.4 H); 8.05 (s, 0.6H); 8.30 (m, 1H). |
| 1.4 | cdci3 (300 MHz) | 2.60 (s, 6H); 3.85 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.70 (d, 1H); 4.80 (d, 1H); 6.80 (d, 1H); 7.30 (pi., 1H); 8.15 (d, 1H); 8.20 (pt,lH). |
| 1.5 | cdci3 (300 MHz) | 1.40(m,3H);3.90(s,3H); 3.90 (s, 3H); 4.40 (m, 4H); 6.90 (dd, 1H); 7.45 (d, 0.4H); 7.60 (d, 0.6H); 7.90 (m, 1H); 8.20 (s, 0.6H); 8.25 (m, 1H); 8.25 (s, 0.4H). |
| 1.6 | CDCI^ (300 MHz) | 1.45 (t, 3H); 3.85 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 4.40(kv,2H); 4.65 (d, 1H); 4.40 (d, 1H); 6.80 (d, 1H); 7.50, 7.80 (pl.lH); 8.05 (d, 1H); 8.20 (d, 1H); 8.25, 8.55 (pi. 1H). |
Geriausiu šio išradimo įgyvendinimo variantu yra junginio pagal 3 pavyzdį ir junginio pagal 4 pavyzdį mišinio panaudojimas.
u ω
—
G oe
VI
C •4—»
V5
CŪ
Pu &
.s
ΧΖ5
Έ
V3 .a s
E o
N
Vi
Λ
S~i <υ ε
o .a
V5 &
.s >V5
S
Vi • wd .9
Ld
O
E o
N
Vi
Λ
Ld
O
E o
.a sn «
U in in
G <3
E o
.a in
G .fa
ŪZ in &
.S
E
Vi »wd .E
Ld
O
E o
N
Junginių pagal formulę 1 pavyzdžiai pateikti šioje lentelėje
CO
U >V3 £
G
1)
S
O
Ό
Pi ca
O
M· rCC
| cc | cc | cc | cc | cc | cc | |
| 'ci | E | E | K | s | K | E |
| D | u | u | u | |||
| CC | cc | cc | cc | cc | cc | |
| ’ci | cc | E | E | E | K | E |
| υ | υ | u | u | u | U | |
| VC | ve | ve | ve | ve | ve | |
| E | E | E | K | E | E | |
| oi u | σ1 | 04 U | 04 U | 04 U | ||
| o | o | o | o | o | O | |
| ci | o | o | o | o | o | O |
| u | u | u | u | u | U | |
| o | o | o | o | o | o | |
| n | 04 | 04 | 04 | 04 | 04 | |
| E | E | K | K | E | S | |
| u | u | u | u | u | u |
Cl
Pi
CC g
cc u
o o
u cc g
o o
u cc
K u
cn g
o u
cn g
cc g
ζ“·\ o
θ' cc
K u
g o
o u
cc g
| rd ci | cc g o o u | CC g | cc g | cc s o u | CC E U | CC s o υ | cc E U | OI E U O O o | E |
| £ | |||||||||
| 04 | oe | V3 |
Sirupas
Sirupas, kurio sudėtyje yra 1% (masė/tūryje) aktyvaus junginio, gautas iš sekančių ingredientų:
Junginys pagal 4 pavyzdį 1.0 g
Cukraus pudra 30.0 g
Sacharinas 0.6 g
Glicerinas 5.0 g
Tvinas 1.0 g
Aromatinė medžiaga 0.05 g
Etanolis 96% 5.0 g
Distiliuotas vanduo (kiek reikia) iki 100 ml
Gautas junginio pagal 4 pavyzdį mišinio tirpalas etanolyje ir Tvine. Cukrus ir sacharinas ištirpinti 60 g šilto vandens. Atšaldžius, į cukraus ir glicerino tirpalą pridėta aktyvaus junginio tirpalo ir pridėta aromatizuojančių medžiagų, ištirpintų etanolyje. Mišinys praskiestas vandeniu iki bendro 100 ml. kiekio.
Tabletės
Tabletės, kurių sudėtyje yra 50 mg aktyvaus junginio, gautos iš sekančių ingredientų:
I Junginio pagal 3 pavyzdį mišinys 500 g
Laktozė 700 g
Metilceliuliozė 6 g
Susikryžiuojančiai-susiūtas polivinilpirolidonas 50 g Magnio stearatas 15 g
Natrio karbonatas 6 g
Distiliuotas vanduo
Π Hidroksipopilmetilceliuliozė Polietilenglikolis Spalvoto titano dioksidas Išvalytas vanduo pakankamas kiekis g 19g 4g 313 g
I Junginio pagal 3 pavyzdį mišinys pudros pavidalu maišytas su laktoze ir granuliuotas, naudojant vandeninį metilceliuliozės ir natrio karbonato tirpalą. Neapdorota masė praleista pro sietą ir gautas granuliatas išdžiovintas krosnyje. Išdžiovinus, granuliatas sumaišytas su polivinilpirolidonu ir magnio stearatu. Sausas mišinys presuotas į tabletes (t.y. į branduolius 10000-iui tablečių), kur kiekvienos tabletės sudėtyje buvo 50 mg aktyvaus junginio, tabletavimo mašina, panaudojus 7 mm diametro formą.
II Gautas hidroksipropilmetilceliuliozės ir polietilenglikolio tirpalas išvalytame vandenyje. Po titano dioksido dispergavimo, tirpalas užpurkštas ant tablečių I, p
naudojant padengimo įrenginį Acella Cota , Manesty.
Galutinė tablečių masė 125 mg.
Kapsulės
Kapsulės, kurių sudėtyje yra 30 mg aktyvaus junginio, gautos iš sekančių ingredientų:
Junginiai pagal 4 pavyzdį 300 g
Laktozė 700 g
Mikrokristalinė celiuliozė 40 g
Mažai pakeista hihroksipropilceliuliozė 62 g
Išvalytas vanduo pakankamas kiekis
Aktyvių junginių mišinys sumaišytas su sausais ingredientais ir granuliuotas, naudojant dinatriobifosfato tirpalą. Drėgna masė praleista pro ekstruderį, suformuota į rutuliukus ir išdžiovinta džiovykloje su verdančiu sluoksniu.
500 g gautų granulių padengtos hidroksimetilceliuliozės (30 g) tirpalu vandenyje (600 g), naudojant apvalkalo padauginimui įrengimą su verdančiu sluoksniu. Išdžiovinus, granulės padengtos antru sluoksniu, kuris aprašytas žemiau:
Tirpalas padengimui:
Hidroksipropilmetilceliuliozės ftalatas 70 g Cetilo spiritas 4 g
Acetonas 200 g
Etanolis 600 g
Pabaigoje padengtos granulės sudėtos į kapsules.
Žvakutės
Naudojant suvirinimo procedūrą, iš žemiau išvardintų ingredientų; gautos žvakutės; kiekvienos žvakutės sudėtyje buvo 40 mg aktyvaus junginio.
Junginiai pagal 4 pavyzdį 4 g
Witepsol H-15 180 g
Aktyvus junginys maišytas su Witepsol H-15 iki homogeniškumo, esant 41°C. Po to gauta išsilydžiusia mase užpildyti iš anksto paruošti įpakavimai žvakutėms iki gryno svorio 1.84 g. Pakaitinus, įpakavimai hermetiškai užlydyti termosuvirinimo būdu. Kiekvienoje žvakutėje buvo 40 mg aktyvios medžiagos.
Biologinis veikimas
Biologinis prieinamumas
Biologinis prieinamumas vertintas, nustatant plotų santykį po koncentracijos priklausomybės kreive junginio pagal· formulę I, (toliau vadinamo A junginiu), kuriame R yra H plazmoje (AUC) po: 1) tinkamo šio išradimo junginio intraduodenalinio (i d) arba peroralinio (p o) įvedimo ir 2) A junginio intraveninio (i v) įvedimo žiurkėms ir šunims. Naudotos nedidelės, terapiškai priimtinos dozės. Gauti duomenys pateikti 4 lentelėje.
Sugebėjimas inhibuoti rūgščiu sekrecija
Sugebėjimas inhibuoti rūgščių sekreciją matuotas žiurkių patelėms, įvedant peroraliai, ir šunims, įvedant peroraliai ir intraduodenaliai. Gauti rezultatai pateikti 4 lentelėje.
Poveikis i skydliaukės jodo įsisavinimą
Šio išradimo junginių, turinčių formulę I, poveikis į skydliaukės jodo įsisavinimą i
nustatytas pagal junginio, turinčio formulę I, kuriame R yra H, ir esančio kito junginio pagal formulę I metabolitu, poveikį į J akumuliaciją skydliaukėje.
Biologiniai testai
Skrandžio rūgščiu sekrecijos inhibavimas žiurkių patelėms be anestezijos
Eksperimente naudotos Sprague-Dawley štamo žiurkių patelės. Skrandžio sultims surinkti šioms žiurkėms į skrandžio ertmę. įvestos kaniulės. Tyrimas pradėtas, praėjus 14 dienų po kaniulių įvedimo.
Prieš pradedant skrandžio rūgščių sekrecijos testą, gyvūnams 20 vai. duotas tik vanduo. Skrandis periodiškai plautas pro kaniulę, ir po oda (s c) įvesta 6.0 ml Ringerio- Gliukozės tirpalo. Rūgščių sekrecija stimuliuota, 2.5 vai. (1.2 ml/vai., s c) pilant pentagastriną ir karbacholį (20 ir 110 nmol/kg, vai., atitinkamai), ir visą tą laiką kas 30 min. rinktos skrandžio sekrecinės frakcijos. Praėjus 120 min. nuo stimuliacijos pradžios, peroraliai (p o) įvesti 5 ml/kg bandomojo junginio arba pripildytojo. Skrandžio sulčių pavyzdžiai titruoti iki ph 7.0, panaudojant NaOH 0.1 mol/1, ir rūgšties išeiga nustatyta kaip tūrio produktas ir titruoto tirpalo koncentracija. Poto išskaičiuotos vidutinės atsakymų reikšmės 4-7 žiurkių grupei. Inhibavimo procentas apskaičiuotas rūgščių išmetimo absoliučių greičių pagrindu. ED^p -dydžiai gauti kaip grafinio logaritminių kreivių dozė- atsakas interpoliavimo rezultatas, arba kaip eksperimentų su viena doze rezultatas, darant prielaidą, jog visos dozių priklausomybės kreivės turi vienodus nuolydžio kampus. Rezultatai gauti skrandžio rūgščių sekrecijos, produkuotos antrosios valandos bėgyje po vaistinės medžiagos arba pripildytojo įvedimo, pagrindu.
Biologinio prieinamumo bandymai, atlikti su žiurkių patinėliais
Šiuose eksperimentuose naudoti Sprague-Dawley štamo žiurkių patinėliai. Vieną dieną prieš eksperimentų atlikimą visoms žiurkėms į kairiąją miego arteriją (su narkoze) įvesta kaniulė. Žiurkėms, naudotoms eksperimentuose su intraveniniu medžiagų įvedimu, papildomai įvesta kaniulė į jungo veną (v. jugularis) (žr. Popovic and Popovic. J. Appl. Physiol. 1960,15,727-726 ).Žiurkėms, naudotoms eksperimentuose su intraduodenaliniu medžiagos įvedimu, papildomai įvesta kaniulė į viršutinę dvylikapirštės žarnos sritį. Šios kaniulės išvestos į paviršių prie sprando. Po šios operacijos žiurkės patalpintos į atskirus narvelius ir iki bandomųjų junginių įvedimo girdytos tik vandeniu. Bandomieji junginiai įvesti intraveniniu būdu ir intraduodenaliai vienodomis dozėmis (4 mmol/kg) boliusu, maždaug 1 min. (2 ml/kg) eigoje. 4 valandų bėgyje periodiškai, po dozių įvedimo, iš miego arterijos imti kraujo (0.1-0.4 g) mėginiai. Šiuos mėginius pagal galimybę laikė užšaldytus iki pat bandomojo junginio analizės.
Plotai po koncentracijos priklausomybės nuo laiko (AUC) kreive apskaičiuoti pagal linijinę trapecijų formulę ir ekstrapoliruoti iki begalybės, dalijant paskutiniąją nustatytą medžiagos kraujuje koncentraciją iš eliminacijos greičio galinėje stadijoje konstantos.
Sisteminis biologinis prieinamumas (F %) po intraduodenalinio įvedimo apskaičiuotas taip:
AUC (A junginys) i d (šio išradimo junginys) F%ae - xl00
AUC (A junginys) i v (A junginys)
Skrandžio rūgščiu sekrecijos inhibavimas ir biologinis prieinamumas bandymuose su šunimis, be narkozės
Eksperimentuose naudoti abiejų lyčių Harrier šunys. Šiems šunims bandomojo junginio arba pripildytojo įvedimui padarytos duodeninės angos su Heidenhaino kišene skrandžio sultims surinkti.
Prieš skrandžio rūgščių sekrecijos testą gyvuliai nemaitinti maždaug 18 vai., be apribojimų duodant tik gerti. Skrandžio rūgščių sekrecija stimuliuota, 4 vai. bėgyje įvedant histamino dihidrochloridą (12 ml/val.); tai dozė, iššaukianti maždaug 80 % maksimalaus sekrecinio gyvulio atsako, o skrandžio sulčių frakcijos rinktos kas 30 min.Praėjus 1 vai. nuo histamino įvedimo pradžios, gyvuliams peroraliai, intraduodenaliai arba intraveniniu būdu įvestas 0.5 ml/kg kūno masės bandomojo junginio arba pripildytojo. Reikia pažymėti, jog vedant peroraliai, bandomasis junginys įvestas į rūgštį sekretuojantį skr andžio kūną šunims su Heidenhaino kišene.
Skrandžio sulčių pavyzdžių rūgštingumas nustatytas jų titravimo iki pH 7.0 būdu, apskaičiuojant rūgšties išeigą. Rūgšties išeiga surinkimo periodais po bandomojo junginio arba pripildytojo įvedimo išreikšta parcialinių atsakymų pavidalu, skaičiuojant rūgšties išmetimą frakcijoje iki junginio įvedimo kaip 1.0. Inhibavimo procentas nustatytas, atsižvelgus į parcialinius atsakymus, gautus, įvedus bandomąjį junginį arba pripildytoją. ED^q - dydžiai, gauti grafinio logaritminės kreivės dozėatsakas interpoliavimo keliu, arba įvertinus eksperimentų su viena doze rezultatą, darant prielaidą, jog visos dozių priklausomybės kreivės turi vienodą nuolydžio kampą. Visi rezultatai gauti rūgšties išeigos 2 vai. bėgyje po dozės įvedimo pagrindu.
Kraujo pavyzdžiai bandomojo junginio kocentracijos plazmoje analizei imti tam tikrais intervalais, 3 vai. bėgyje po dozės įvedimo. Plazma atskirta ir užšaldyta 30 min. bėgyje po surinkimo, o po to analizuota, AUC (plotas po koncentracijos-laiko priklausomybės kreive) (0-3 vai. po A junginio įvedimo) skaičiuotas pagal linijinę trapecijų formulę. A junginio sisteminis biologinis prieinamumas (F %) po peroralinio arba paranteralinio šio išradimo junginių įvedimo apskaičiuotas pagal procedūrą, aprašytą aukščiau, bandymuose su žiurkėmis.
125
Poveikis į I kaupimą skydliaukėje
1σ5τ kaupimas skydliaukėje tirtas Sprague-Dawley štamo žiurkių patinėliams, kuriems nebeduodavo maisto 24 vai. iki eksperimentų pradžios. Eksperimentas vykdytas pagal Searle C.E ir kt. (Biochem. J 1950, 47; 77-81) scemą, kuri yra tokia:
Bandomieji junginiai suspenduoti 0.5% buferinėje (pH 9) metilceliuliozėje ir įvesti per skrandžio zondą peroraliai 5 ml/kg kūno masės. Po 1 vai. injekcija į pilvą įvesta 12^I (300 kBkkg, 3 ml/kg). Praėjus 4 vai. po 12^I įvedimo, gyvūnai numarinti, sukėlus COj asfikciją ir nuleidus kraują. Po to skydliaukė su dalimi trachėjos išpjauta ir patalpinta į nedidelį mėgintuvėlį radioaktyvumo analizei γ spinduliavimo skaitiklio (LKB- Wallar model 1282 Compugamhea) pagalba. Inhibavimo procentas apskaičiuotas pagal formulę 100(1-T/P), kur T ir P - gyvūno skydliaukės, paveiktos bandomuoju junginiu, radioaktyvumo ir atitinkamai buferinės metilceliuliozės placebo vidutinės reikšmės. Statistinis patikimumas rezultatų, gautų iš gyvūnų, paveiktų bandomuoju junginiu, ir placebo skirtumo, vertinamas dvipusio MamWhitney U-kriterijaus pagalba. P <0.05 reikšmė laikyta reikšminga.
Cheminis stabilumas
Šio išradimo junginio cheminis stabilumas ištirtas kinetiškai, esant žemai koncentracijai, ir esant 37°C, vandeniniame buferiniame tirpale, esant įvairiems pH. Rezultatai pateikti 4 Lentelėje, rodo skilimo pusperiodį (t /2), esant pH 7, t.y. laiko atkarpą, kuriai praėjus, pusė pradinio junginio kiekio liko nepakitusi; ir 10% esant pH 2, t.y. laiko atkarpą, kuriai praėjus, 10%pradinio junginio liko nepakitę.
Biologiniu testu ir stabilumo testo rezultatai ir 5 lentelėse susisteminti šio išradimo junginių biologiniių testų ir stabilumo testo rezultatai.
« υ u C S-1 d
O .g >
a .o c
r—» ei o
ε m
E o
o
3· irt •4-4
C .2
Ui <u
CC
P irt irt :š co
c.
o
S fe crt*
E
E
Λ •S o • * U d
CZJ ·«
U >N kO
O &
>V) kO kO
S *O
X X) i/~> O cb 0Ί
Biologinių testų duomenys
U (U
Ui ii
Vi
Vi l·) •
*-* ><rt '3 ei ra
D
Ό vi O 3 3 .S Ό C 2 >2 •S c - ra
X5 E 1) .s >
ra £
.s š
o
E
E_ ir
Q
K
C3
C3
X irt u g
Vi
Vi o
u» >ζΛ '3 &
ra ra £
Le •S o
E
E
O
O~)
Q ω
*C3
U
O u
O
Cl irt •U
-i4 u
>N
X ir>
c4 ra &
E .E ra oc .5 §
H -2,
U, z
o ra d
c<
ΓΟ oo kO
Lentelė
Stabilumo testo duomenys
| 1 Bandomasis junginys Pvz. Nr. | Cheminis stabilumas | ||
| pH 7 tl/2 (vai.) | pH2 | tl0% (vai.) | |
| 1 | 87 | 9.5 | |
| 2 | 50 | 6:5 | |
| 3 | 51 | 7.5 | |
| 4 | 82 | 13 | |
| 5 | 60 | 7 | |
| 1 6 | 63 | 13 |
Claims (16)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Junginiai formulės I:kurioje R1 ir R2 yra skirtingi, ir kiekvienu iš jų gali būti H, alkilas, turintis 1-4 anglies atomus, arba -C(O)-R6 grupė; be to, vienas iš R1 ir R2 būtinai turi būti -C(O)-R6 grupė, kurioje R6 yra alkilo grupė, turinti 1-4 atomus, arba alkoksi- grupė su 1-4 anglies atomais.R3 yra -CH2OCOOR7 grupė, kurioje R7 gali būti alkilas su 1-6 anglies atomais arba benzilas;-CH<R4 ir R5 gali būti vienodi arba skirtingi, ir gali būti pasirinkti iš šių grupių: -CH3, -ch2<°>-C2H5, \1, λ—o7 ir -CH2CH2OCH3; arba R4 ir R5 kartu su kaimyniniais deguonies atomais, prisijungusiais prie piridino žiedo ir anglies atomais šiame piridino žiede sudaro žiedą, kuriame dalimi, sudaryta R4 ir R3’, yra CH2CH2CH2-, -CH2CH2- arba -CH2-.
- 2. Junginiai formulės I pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad yra kaip 5karbometoksi-6-metil-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil]sulfinil]-ĮHbenzimidazol-1 -ilmetiletilkarbonato ir 6-karbometoksi-5-metil-2- [[(3,4-dimetoksi2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-l-ilmetiletilkarbonato mišinys.
- 3. Junginiai formulės I pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad yra kaip 5acetil-6-metil-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-lilmetiletilkarbonato ir 6-acetil-5-metil-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil]sulfinil]lH-benzimidazol-l-ilmetiletilkarbonato mišinys.
- 4. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 5-karbometoksi6-metil-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-lilmetiletilkarbonatas.
- 5. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 6-karbometoksi5-metil-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-lilmetiletilkarbonatas.
- 6. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 5-acetil-6-metil-2[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazol-l-ilmetiletilkarbonatas,
- 7. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 6-acetil-5-metil-2[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil]sulfmil]-lH-benzimidazol-l-ilmetiletilkarbonatas.
- 8. Junginys formulės I pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad joje R3 yra -CH2OCOOR7 grupė.
- 9. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jame R1 ir R2 kiekvienas yra H, metilas -C(O)-R6; kur R6 yra alkilo grupė, turinti 1-4 anglies atomus, arba alkoksi- grupė, turinti 1-4 anglies atomus.
- 10. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad joje aktyviu komponentu yra junginys pagal 1 punktą.
- 11. Junginys pagal 1 punktą, skirtas naudoti terapinėms reikmėms.
- 12. Junginys pagal 1 punktą, skirtas žinduolių, įskaitant žmogų, skrandžio sulčių sekrecijos slopinimui.
- 13. Junginys pagal 1 punktą, skirtas žinduolių, įskaitant žmogų, virškinamojo trakto uždegiminių ligų gydymui.
- 14. Junginio pagal 1 punktą panaudojimas, gaminant vaistinę medžiagą skrandžio sulčių sekrecijos slopinimui žinduoliams, įskaitant žmogų.
- 15. Junginio pagal 1 punktą panaudojimas, gaminant vaistinę medžiagą, skirtą virškinamojo trakto uždegiminių ligų gydymui žinduoliams, įskaitant žmogų.
- 16. Junginio formulės I pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad:a) junginys formulės II:kurioje R1, R2, R4 ir R5 yra tokie, kaip aprašyti aukščiau, I formulėje, o Z yra arba metalo katijonas, toks kaip Na+, K+, Li+ ir Ag+, arba keturvalenčio amonio jonas, toks, kaip tetrabutilamonis, reaguoja su alkilchlormetilkarbonatu arba benzilchlormetilkarbonatu; arbab) junginys formulės II, kurioje R1, R2, R4 ir R5 yra tokie, kaip aprašyti aukščiau, I formulėje, o Z yra hidroksimetilas, reaguoja su junginiu formulės III:X-C(O)-O-R7 (III), kurioje R7 yra kaip aprašytas aukščiau, o X yra Cl arba imidazolo arba pnitrobenziloksigrupė arba funkciškai ekvivalentinė grupė, dalyvaujant tinkamai bazei, tokiai, kaip trietilaminui; arbac) vykdo junginio fomulės IV:(IV), oksidacijos reakciją, kur R1, R2, R3, R4 ir R5 atitinka reikšmes, nurodytas formulei
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9002206A SE9002206D0 (sv) | 1990-06-20 | 1990-06-20 | New compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP1712A LTIP1712A (en) | 1995-08-25 |
| LT3952B true LT3952B (en) | 1996-05-27 |
Family
ID=20379831
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP1712A LT3952B (en) | 1990-06-20 | 1993-12-30 | Substituted benzimidazoles, process for their preparation and their pharmaceutical use |
| LTIP1713A LT3977B (en) | 1990-06-20 | 1993-12-30 | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP1713A LT3977B (en) | 1990-06-20 | 1993-12-30 | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0535081A1 (lt) |
| JP (1) | JPH05507713A (lt) |
| CN (1) | CN1058212A (lt) |
| AP (1) | AP215A (lt) |
| AU (1) | AU649453B2 (lt) |
| BG (1) | BG97200A (lt) |
| CA (1) | CA2083714A1 (lt) |
| CZ (1) | CZ279772B6 (lt) |
| FI (1) | FI925766A7 (lt) |
| HU (1) | HUT62881A (lt) |
| IE (1) | IE912025A1 (lt) |
| IL (1) | IL98470A0 (lt) |
| IS (1) | IS3721A7 (lt) |
| LT (2) | LT3952B (lt) |
| LV (1) | LV10953A (lt) |
| MA (1) | MA22199A1 (lt) |
| NO (1) | NO924775D0 (lt) |
| NZ (1) | NZ238546A (lt) |
| OA (1) | OA09682A (lt) |
| PT (1) | PT98035A (lt) |
| RO (1) | RO110493B1 (lt) |
| SE (1) | SE9002206D0 (lt) |
| TN (1) | TNSN91049A1 (lt) |
| TW (1) | TW216418B (lt) |
| WO (1) | WO1991019711A1 (lt) |
| YU (1) | YU104191A (lt) |
| ZA (2) | ZA914297B (lt) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9002043D0 (sv) * | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
| SE9103776D0 (sv) * | 1991-12-19 | 1991-12-19 | Astra Ab | New compounds |
| IS4232A (is) * | 1993-12-06 | 1995-06-07 | Astra Aktiebolag | Súbstitúerað bensimidasól, aðferðir við framleiðslu þess og lyfjafræðileg notkun |
| SE504459C2 (sv) * | 1994-07-15 | 1997-02-17 | Astra Ab | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider |
| SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| SE9500478D0 (sv) * | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
| SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| CA2400953A1 (en) | 2000-02-24 | 2001-08-30 | Kopran Research Laboratories Limited | Orally administrable acid stable anti-ulcer benzimidazole derivatives |
| SE0101379D0 (sv) | 2001-04-18 | 2001-04-18 | Diabact Ab | Komposition som hämmar utsöndring av magsyra |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| PT1492511E (pt) | 2002-04-09 | 2009-04-09 | Flamel Tech Sa | Formulação farmacêutica oral na forma de suspensão aquosa de microcápsulas para libertação modificada de princípio(s) activo(s) |
| SE0203065D0 (sv) | 2002-10-16 | 2002-10-16 | Diabact Ab | Gastric acid secretion inhibiting composition |
| ATE544447T1 (de) | 2003-09-26 | 2012-02-15 | Alza Corp | Arzneistoffcoating mit hohem wirkstoffanteil sowie methoden zu dessen herstellung |
| TW200606163A (en) | 2004-04-22 | 2006-02-16 | Eisai Co Ltd | Imidazopyridine compound |
| US8541026B2 (en) | 2004-09-24 | 2013-09-24 | Abbvie Inc. | Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
| US20070015782A1 (en) | 2005-04-15 | 2007-01-18 | Eisai Co., Ltd. | Benzimidazole compound |
| US9040564B2 (en) | 2005-04-28 | 2015-05-26 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Stabilized composition |
| US7803817B2 (en) | 2005-05-11 | 2010-09-28 | Vecta, Ltd. | Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| US7981908B2 (en) | 2005-05-11 | 2011-07-19 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| WO2007122686A1 (ja) * | 2006-04-14 | 2007-11-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | ベンズイミダゾール化合物 |
| AU2007278986B2 (en) | 2006-07-25 | 2010-09-16 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion using derivatives of small dicarboxylic acids in combination with PPI |
| US20110009624A9 (en) * | 2006-10-13 | 2011-01-13 | Masato Ueda | Benzimidazole compounds having gastric acid secretion inhibitory action |
| CA2736547C (en) | 2008-09-09 | 2016-11-01 | Pozen Inc. | Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof |
| EA201290026A1 (ru) | 2009-06-25 | 2012-07-30 | Астразенека Аб | Способ лечения пациента, имеющего риск развития язвы, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств (nsaid) |
| WO2011080502A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| WO2011080500A2 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Orexo Ab | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| EP2519229A2 (en) | 2009-12-29 | 2012-11-07 | Novartis AG | New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders |
| EP2601947A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-12 | Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar | Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases |
| EP2797600A4 (en) | 2011-12-28 | 2015-09-16 | Pozen Inc | IMPROVED COMPOSITIONS AND METHODS OF DISTRIBUTING OMEPRAZOLE AND ACETYL SALICYLIC ACID |
| CA3207747A1 (en) * | 2016-09-14 | 2018-03-22 | Yufeng Jane Tseng | Novel substituted benzimidazole derivatives as d-amino acid oxidase (daao) inhibitors |
Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1500043A (en) | 1974-02-18 | 1978-02-08 | Haessle Ab | Benzimidazole derivatives their preparation and their use in affecting gastric acid secretion |
| GB1525958A (en) | 1974-05-16 | 1978-09-27 | Haessle Ab | 2-(heterocyclic substituted alkylsulphinyl)-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions |
| US4182766A (en) | 1977-09-19 | 1980-01-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphth[2,3-d]imidazoles |
| US4255431A (en) | 1978-04-14 | 1981-03-10 | Aktiebolaget Hassle | Gastric acid secretion inhibiting substituted 2-(2-benzimidazolyl)-pyridines, pharmaceutical preparations containing same, and method for inhibiting gastric acid secretion |
| US4359465A (en) | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
| BE898880A (fr) | 1983-02-11 | 1984-08-10 | Haessle Ab | Nouveaux benzimidazoles, preparations pharmaceutiques qui les contiennent et leur preparation |
| EP0124495A2 (en) | 1983-03-04 | 1984-11-07 | Aktiebolaget Hässle | Omeprazole salts |
| EP0176308A2 (en) | 1984-09-24 | 1986-04-02 | The Upjohn Company | 2-(Pyridylalkylenesulfinyl) benzimidazoles |
| US4599347A (en) | 1980-08-21 | 1986-07-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tetrahydro-naphth (2.3-d) imidazole derivatives |
| EP0208452A2 (en) | 1985-07-02 | 1987-01-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridine derivatives, their production and use |
| EP0221041A2 (en) | 1985-10-29 | 1987-05-06 | Aktiebolaget Hässle | Benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use |
| EP0279149A2 (en) | 1986-11-21 | 1988-08-24 | Aktiebolaget Hässle | Benzimidazole derivatives, process for their production and a pharmaceutical composition containing the same |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL75400A (en) * | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| IL76839A (en) * | 1984-10-31 | 1988-08-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| DE3722810A1 (de) * | 1987-07-10 | 1989-01-19 | Hoechst Ag | Substituierte benzimidazole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung |
| KR890701580A (ko) * | 1987-10-30 | 1989-12-21 | 앤더스 베딘 | 골(骨)손실에 관련된 질병 치료용 2-피리디닐메틸(술피닐 또는 티오) 벤즈이미다졸 |
| WO1989005299A1 (fr) * | 1987-12-11 | 1989-06-15 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Nouveaux derives benzoglyoxaline |
| EP0415990A1 (de) * | 1988-05-25 | 1991-03-13 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Neue fluoralkoxyverbindungen |
-
1990
- 1990-06-20 SE SE9002206A patent/SE9002206D0/xx unknown
-
1991
- 1991-06-05 ZA ZA914297A patent/ZA914297B/xx unknown
- 1991-06-05 ZA ZA914296A patent/ZA914296B/xx unknown
- 1991-06-11 JP JP91511435A patent/JPH05507713A/ja active Pending
- 1991-06-11 CA CA002083714A patent/CA2083714A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-11 EP EP91911659A patent/EP0535081A1/en not_active Withdrawn
- 1991-06-11 AU AU80097/91A patent/AU649453B2/en not_active Ceased
- 1991-06-11 RO RO92-01581A patent/RO110493B1/ro unknown
- 1991-06-11 HU HU924033A patent/HUT62881A/hu unknown
- 1991-06-11 WO PCT/SE1991/000415 patent/WO1991019711A1/en not_active Ceased
- 1991-06-12 TW TW080104582A patent/TW216418B/zh active
- 1991-06-12 IL IL98470A patent/IL98470A0/xx unknown
- 1991-06-12 YU YU104191A patent/YU104191A/sh unknown
- 1991-06-14 IE IE202591A patent/IE912025A1/en unknown
- 1991-06-14 NZ NZ238546A patent/NZ238546A/en unknown
- 1991-06-18 MA MA22462A patent/MA22199A1/fr unknown
- 1991-06-19 AP APAP/P/1991/000285A patent/AP215A/en active
- 1991-06-19 PT PT98035A patent/PT98035A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-06-19 TN TNTNSN91049A patent/TNSN91049A1/fr unknown
- 1991-06-20 CN CN91105024A patent/CN1058212A/zh active Pending
- 1991-06-20 IS IS3721A patent/IS3721A7/is unknown
- 1991-06-20 CZ CS911894A patent/CZ279772B6/cs unknown
-
1992
- 1992-11-27 OA OA60306A patent/OA09682A/en unknown
- 1992-12-10 NO NO924775A patent/NO924775D0/no unknown
- 1992-12-18 BG BG097200A patent/BG97200A/bg unknown
- 1992-12-18 FI FI925766A patent/FI925766A7/fi not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-08-27 LV LV931045A patent/LV10953A/xx unknown
- 1993-12-30 LT LTIP1712A patent/LT3952B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-30 LT LTIP1713A patent/LT3977B/lt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1500043A (en) | 1974-02-18 | 1978-02-08 | Haessle Ab | Benzimidazole derivatives their preparation and their use in affecting gastric acid secretion |
| GB1525958A (en) | 1974-05-16 | 1978-09-27 | Haessle Ab | 2-(heterocyclic substituted alkylsulphinyl)-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions |
| US4182766A (en) | 1977-09-19 | 1980-01-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphth[2,3-d]imidazoles |
| US4255431A (en) | 1978-04-14 | 1981-03-10 | Aktiebolaget Hassle | Gastric acid secretion inhibiting substituted 2-(2-benzimidazolyl)-pyridines, pharmaceutical preparations containing same, and method for inhibiting gastric acid secretion |
| US4359465A (en) | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
| US4599347A (en) | 1980-08-21 | 1986-07-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tetrahydro-naphth (2.3-d) imidazole derivatives |
| BE898880A (fr) | 1983-02-11 | 1984-08-10 | Haessle Ab | Nouveaux benzimidazoles, preparations pharmaceutiques qui les contiennent et leur preparation |
| EP0124495A2 (en) | 1983-03-04 | 1984-11-07 | Aktiebolaget Hässle | Omeprazole salts |
| EP0176308A2 (en) | 1984-09-24 | 1986-04-02 | The Upjohn Company | 2-(Pyridylalkylenesulfinyl) benzimidazoles |
| EP0208452A2 (en) | 1985-07-02 | 1987-01-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridine derivatives, their production and use |
| EP0221041A2 (en) | 1985-10-29 | 1987-05-06 | Aktiebolaget Hässle | Benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use |
| EP0279149A2 (en) | 1986-11-21 | 1988-08-24 | Aktiebolaget Hässle | Benzimidazole derivatives, process for their production and a pharmaceutical composition containing the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW216418B (lt) | 1993-11-21 |
| HUT62881A (en) | 1993-06-28 |
| YU104191A (sh) | 1994-01-20 |
| JPH05507713A (ja) | 1993-11-04 |
| LTIP1713A (en) | 1995-08-25 |
| PT98035A (pt) | 1992-03-31 |
| ZA914297B (en) | 1992-03-25 |
| MA22199A1 (fr) | 1992-04-01 |
| IE912025A1 (en) | 1992-01-01 |
| AU8009791A (en) | 1992-01-07 |
| FI925766A0 (fi) | 1992-12-18 |
| LV10953A (lv) | 1995-12-20 |
| CA2083714A1 (en) | 1991-12-21 |
| CS189491A3 (en) | 1992-04-15 |
| IL98470A0 (en) | 1992-07-15 |
| ZA914296B (en) | 1992-03-25 |
| NO924775L (no) | 1992-12-10 |
| CZ279772B6 (cs) | 1995-06-14 |
| NZ238546A (en) | 1994-03-25 |
| SE9002206D0 (sv) | 1990-06-20 |
| EP0535081A1 (en) | 1993-04-07 |
| WO1991019711A1 (en) | 1991-12-26 |
| OA09682A (en) | 1993-05-15 |
| BG97200A (bg) | 1993-12-24 |
| AP9100285A0 (en) | 1991-07-31 |
| RO110493B1 (ro) | 1996-01-30 |
| LTIP1712A (en) | 1995-08-25 |
| AP215A (en) | 1992-09-02 |
| IS3721A7 (is) | 1991-12-21 |
| HU9204033D0 (en) | 1993-03-29 |
| CN1058212A (zh) | 1992-01-29 |
| TNSN91049A1 (fr) | 1992-10-25 |
| FI925766A7 (fi) | 1992-12-18 |
| NO924775D0 (no) | 1992-12-10 |
| AU649453B2 (en) | 1994-05-26 |
| LT3977B (en) | 1996-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT3952B (en) | Substituted benzimidazoles, process for their preparation and their pharmaceutical use | |
| EP0593463B1 (en) | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use | |
| EP0449940B1 (en) | New therapeutically active compound and a process for its preparation | |
| US4965269A (en) | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles | |
| EP0451188B1 (en) | Therapeutically active substituted benzimidazole and process for its preparation | |
| EP0449935B1 (en) | Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation | |
| US5049674A (en) | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles | |
| US5441968A (en) | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 19961230 |