PT98035A - Processo para a preparacao de novos benzimidazois substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
% "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS BENZ-IMIDAZOlS SUBSTITUÍDOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" DESCRIÇÃO Campo da invenção O objectivo da presente invenção consiste em fornecer novos compostos capazes de inibirem a secreção de acido gástrico estimulada exogenamente ou endogenamente podendo assim utili zarem-se na prevenção e tratamento da ulcera péptica, A presente invenção diz também respeito a utilização de compostos de acordo com a presente invenção que inibem a secreção de acido gástrico em mamíferos incluindo o homem. Em um sentido mais geral os compostos de acordo com a presente invenção podem utilizar-se na prevenção e no tratamento de doenças inflamatórias gastrintestinais e doenças relacionadas com o ãci do gástrico em mamíferos incluindo o homem tal como gastrite, ulcera gástrica, úlcera duodenal, esofagite de refluxo e sln-drome de Ellison-Zollinger. Qs compostos de acordo com a presen te invenção podem ainda utilizar-se no tratamento de outras per turbações gastrintestinais em que se pretende uma acção anti-se cretora do acido gástrico como por exemplo em doentes com hemor ragia aguda do tracto gastrintestinal superior. Estes compostos podem utilizar-se também em doentes submetidos a cuidados inten sivos e para prevenir a aspiração de ácido no pré- e no pos-ope ratorio e a ulceração provocada por stress , Os compostos de acor do com a presente invenção podem utilizar-se também no tratamen
to ou na profilaxia de situações inflamatórias em mamíferos i cluindo o homem especialmente nas que envolvem enzimas como as lisozimas. As situações especificas que podemos mencionar são a artrite reumatõide e a gota. Estes compostos podem utilizar--se também no tratamento de doenças relacionadas com as pertur bações do metabolismo õsseo bem como do tratamento do glauco-ma. A presente invenção diz também respeito a composições farmacêuticas que contêm os compostos de acordo com a mesma inven ção como princípio activo. Em um outro aspecto a presente invenção diz respeito ã preparação destes novos compostos e ã sua utilização como princípio activo na preparação de composições farmacêuticas com aplicação medica como se descreveu antes , 0 objectivo principal específico da presente invenção consiste em fornecer compostos com um elevado grau de bio-disponibilidade. Os compostos de acordo com a presente invenção exibirão também excelentes propriedades de estabilidade a pH acido ou neutro e uma excelente potência relativamente ã capacidade para inibir a secreção do acido gástrico. Os compostos de acordo com a presente invenção não bloqueiam a captação do iodo pela glândula tirõide. Através de diversos trabalhos provenientes da empresa onde trabalham os autores da presente invenção verificou-se desde o início que a toxicidade da tirõide depende dos compostos serem eventualmente lipofílicos. Inesperadamente os autores da presente invenção descobriram que o facto dos compostos serem lipofílicos não constitui o parâmetro crítico. Os compostos reivindicados, que incluem alguns compostos hidrofílicos, não exibem qualquer acçao toxica sobre a tirõide e apresentam simultaneamente um elevado efeito inibi tõrio da secreção acida e excelentes biodisponibilidade e esta -3- -3-
bilidade.
Antecedentes da invenção
Derivados benzimidazõlicos destinados a inibir a se-ereção de acido gástrico encontram-se descritos em numerosas patentes. Entre estas podem mencionar·"se as patentes inglesas N°s, 1 500 043 e 1 525 958? norte-americanas N°s. 4 182 766, 4 255 431 e 4 599 347; 898 880; europeias N°s. 124 495, 208 452, 221 041, 279 149, 176 308? e 87-294449/42, Derivados benzimidazõlicos propostos para utilização no tratamento ou na prevenção de doenças inflamatórias e gastrintestinais especiais encontram-se descritos na patente de invenção norte-americana N°. 4 359 465, A presente invenção
Os compostos de formula geral X são eficazes como ini bidores da secreção de acido gástrico em mamíferos incluindo o homem e adicionalmente não bloqueiam a captação de iodo pela glândula tirõide. Observou-se também que os compostos de formula geral I representada seguidamente mostram elevada disponibilidade, Os compostos de acordo com a presente invenção exibem ainda um elevado grau de estabilidade química em solução a pH neutro e acido. Esta elevada estabilidade química que se verifica também a pH acido torna. estes compostos úteis na utiliza ção de composições sem revestimento entérico para administração perorai.
Os compostos de acordo com a presente invenção exibem a seguinte formula geral -4-Cr
na qual e R2, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ^ ou um grupo de fórmula geral -C (0)-Rg na qual Rg representa um grupo alquilo ou alcoxi C.^^, representando um dos símbolos Rj^ ou R2, sempre, um grupo de fórmula geral -C(0)-Rg, R^ representa um grupo de fórmula geral -CE^OCOOR^ na qual R^ representa um grupo alquilo C-^g ou benzilo, e
R4 s V iguais ou diferentes, representam um grupo -CH^, OU -CH2CH2OCH2 ou r^ e -C2H5' "”CH2
r< · -rO
Rg formam, considerados conjuntamente com os. átomos de oxigénio adjacentes ligados ao núcleo da piridina e os átomos de carbono do núcleo da piridina/ um núcleo em que a parte constituída pelos símbolos R^ e Rg ê um grupo -CH2CH2CH2~-, -CH2CH2- ou -CH2*-.
Deve ter-se em atenção, que os termos "alquilo" e "al coxi" incluem estruturas lineares e ramificadas.
Os isõmeros estruturais de acordo com a presente in- -5- -5-
venção descritos nos exemplos 1 a 6 podem utilizar^se separada mente ou em misturas eventualmente proporcionais.
Os compostos de acordo com a presente invenção de formula geral I exibem um centro assimétrico no ãtomo de enxofre, isto e, existem sob a forma de dois isómeros ópticos (enan tiómeros) ou quando os mesmos compostos podem comportar também um ou mais átomos de carbono assimétricos exibem duas ou mais formas diasterioisomêricas, existindo cada uma delas sob as duas formas enantiomêricas. Os dois enantiómeros puros, as misturas racemicas (contendo 50% de cada um dos enantiômeros) e misturas não uniformes dos dois isómeros estão incluídas no âmbito da presente invenção. Deve ter-se também em atenção que todas as formas diasterioisomêricas possíveis (enantiomeros puros ou misturas racémicas) estão incluídas no âmbito da presente invenção.
Grupos preferidos dos compostos de formula geral I são os seguintes: 1. Compostos em que R^ representa um grupo -CH2OCOOCH2CH3. 2, Compostos em que R^ e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo de fórmula geral -C(0)-Rg na qual Rg representa um grupo alquilo C^4 ou alcoxi C^^.
Estruturas benzimidazõlicas especialmente preferidas são as seguintes; 3 -6-
4, Compostos especialmente preferidos em que R^ e R,. representam, cada um, um grupo metilo. 5. Compostos específicos especialmente preferidos de acordo com a presente invenção são os descritos na lista seguinte; * · ·. / · t * -7-
R1 E2 R3 R4 R5 CH3 C(0)0CH3 CH20C00CH2CH3 CH3 CH3 C(0)0CH3 ch3 CH2OCOOCH2CH3 ch3 ch3 ch3 C (0) CH3 CH2OCOOCH2CH3 CH3 ch3 C(0)CH3 ch3 ch2ocooch2ch3 ch3 ch3
Pensa-se que os compostos de formula geral I são me-tabolizados nos compostos correspondentes em que representa um átomo de hidrogénio/ antes de exerceram a sua acção.
Preparação
Os compostos de acordo com a presente invenção podem preparar-se de acordo com o método seguinte: a) Reacção de um composto de formula geral ÒC ^ TVT^ ^
II na qual Rlf R2/ R4 e R5 têm os significados definidos antes para a formula geral I, e Z representa ou um catião de um metal tal como sódio, potássio, lítio ou prata ou um ião de amónio quaternário tal como tetrabutilamónio, com um carbonato cloro-metil-alquílico ou carbonato clorometil-benzllico, b) Reacção de um composto de fórmula geral II/ na qual
Rlf R2/ R4 e R5 têm os significados definidos antes para a fór- -8- mula geral I e Z representa um grupe hidroximetilo com um com- ' % posto de fórmula geral
X-C(Q)-0-R7 III na qual têm os significados definidos antes e X representa um átomo de carbono ou um grupo imidazol ou p-nitrofenoxi ou um outro grupo equivalente sob o ponto de vista funcional, na presença de uma base apropriada tal como a trietilamina*
As reacções de acordo com as alíneas a) e b) realizam-se de um modo apropriado na ausência de agua e sob atmosfe ra gasosa protectora. Dissolventes apropriados são hidrocarbo-netos tais como o tolueno ou o benzeno ou hidrocarbonetos halo genados tais como o cloreto de metileno ou o clorofórmio ou a acetona, o acetonitrilo ou a dimetilformamida. Estas reacções podem realizar-se a uma temperatura compreendida entre a tempe ratura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura reaccio nal* c) Oxidação de um composto de fórmula geral
na qual R2, R3, R4 e R5 tem os significados definidos antes para a fórmula geral I, A reacção de oxidação pode realizar-se utilizando um agente de oxidação tal como o acido azõtico, o peróxido de hidrogénio, (eventualmente na presença de compostos de vanãdio), -9- perãcidos, perêsteres, ozono, tetra-óxido de azoto, iodosobenzeno, N-halogenosuccinimida, l-clorobenzotrlazol, hipoclorito de t-bu-tilo, complexo de bromo e de diazabiciclo -(2,2,2)-ocatno, metape riodato de sódio, diõxido de selênio, diõxido de manganêsio, acido crômico, nitrato de cêrio e de amónio, bromo, cloro ou cloreto de sulfurilo. A reacção de oxidação realiza-se na generalidade no seio de um dissolvente tal como hidrocarbonetos halogenados, álcoois, éteres ou acetonas, A reacção de oxidação pode realizar-se também por via enzimãtica utilizando um enzima de oxidação ou microbiologicamen-te utilizando o microrganismo apropriado. Os isómeros estruturais obtidos podem separar-se por cristalização ou cromatografia.
Os racematos obtidos podem separar-se de acordo com métodos conhecidos como, por exemplo, por recristalização a partir de um dissolvente opticamente activo. No caso de misturas diaste-reoisoméricas racêmicas estas podem separar-se em enantiõmeros pu ros diasterioisoméricos utilizando técnicas de cromatografia ou de cristalização fraccionada.
Os compostos iniciais utilizados nos métodos a) a c) são em alguns casos compostos desconhecidos. Estes compostos iniciais desconhecidos podem obter-se de acordo com processos conhecidos per se, 0 carbonato de clorometil-alquilo e o carbonato de clo-rorne ti1-ben zi1o podem obter-se a partir do álcool conveniente mediante tratamento com cloroformato de clorometilo na presença de piridina.
Os compostos intermédios de fórmula II na qual Z representa um grupo hidroximetilo obtêm-se mediante reacção de um composto benzimidazôlico correspondente que comporta um ãtomo de hidrogénio em posição N-l com formaldeído. -10- -10-
Os compostos inicia,is de formula geral XXX podem obter-’--se utilizando métodos convencionais, por exemplo, a partir de um álcool de formula geral HOR_, mediante tratamento com fosgênio ou l,l1-carbonildiimidazol ou cloroformato de p-nitrofenilo.
Para aplicação clínica os compostos de acordo com a pre^ sente invenção são incluídos em composições farmacêuticas para ad ministração oral, rectal ou qualquer outra administração. Estas composições farmacêuticas contêm um composto de acordo com a presente invenção, geralmente em associação com um veículo aceitável em farmácia. Este veículo pode apresentar-se sob a forma de um di luente solido, semi-sõlido ou líquido ou sob a forma de cápsulas. Estas composições farmacêuticas constituem também um dos objecti-vos da presente invenção. A quantidade utilizada de composto actL vo esta na generalidade compreendida entre 0,1 e 95% em peso da preparação e entre 1 e 50% em peso das preparações para administra çao oral.
Na preparação destas composições farmacêuticas contendo um composto de acordo com a presente invenção sob a forma de formas unitárias de dosagem galénica para administração oral misturasse o composto escolhido com um veículo sólido, em põ, tal como a lactose, a sacarose, o sorbitol, o manitol, o amido de milho, a aminopectina, derivados de celulose, a gelatina ou qualquer outro veículo apropriado, substâncias estabilizantes tais como compostos alcalinos, por exemplo, carbonatos, hidróxidos e óxidos de sódio, potássio, cálcio ou magnésio ou outros similares, bem como agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, fumarato de sódio e de estearilo e ceras polietilenoglicólicas. Transforma-se depois a mistura em um granulado ou comprime-se. Quer os grânulos quer os ccrtprimidos podem ser revestidos com uma camada -11- entérica que protege o composto activo da degradação catalisada pelo ácido durante todo o tempo que a forma de dosagem galênica permanecer no estômago. A camada entérica ê escolhida entre compos tos de revestimento entérico aceitáveis sob o ponto de vista farma cêutico como, por exemplo, cera de abelhas, shellac ou polímeros capazes de formarem películas aniónicas tais como o acetoftalato de celulose, o ftalato de hidroxipropil-metilceiulose, polímeros de ácidos metacrílicos, parcialmente esterificados no grupo metilo ou outros similares, de preferência em associação com um agente plastificante apropriado. A esta camada podem adicionar-se diferen tes corantes de modo a distinguir os comprimidos ou grânulos de di ferentes compostos activos ou as diferentes quantidades do composto activo presentes em cada comprimido.
Capsulas de gelatina mole podem preparar-se a partir de cápsulas que contêm uma mistura de um composto activo de acordo com a presente invenção, um óleo vegetal, uma gordura ou qualquer outro veículo apropriado para a preparação de cápsulas de gelatina mole. Estas cápsulas podem também proteger-se com uma camada entérica como se descreveu antes. Capsulas de gelatina dura podem conter grânulos do composto activo eventualmente revestido com uma ca mada entérica. As capsulas de gelatina dura podem conter também o composto activo em associação com um veículo sólido em pó tal como a lactose, a sacarose, o sorbitol, o manitol, o amido de batata, a amilopectina, derivados de celulose ou a gelatina. Estas cápsulas de gelatina dura podem apresentar-se revestidas com uma camada entérica de acordo com o que se descreveu antes.
As formas de dosagem galênica para administração oral po dem preparar^se sob a forma de supositórios que contêm uma substân cia activa misturada com uma base gorda neutra ou podem preparar- -se sob a forma de capsulas de gelatina paira administração rectal que contêm a substância activa em associação com um 6leo vegetal, parafina líquida, ou qualquer outro veiculo apropriado para a pre paração de capsulas de gelatina destinadas a administração rectal ou podem preparar-se sob a forma de microclisteres prontos a utilizar ou podem preparar-se sobre a forma de microclisteres anidros que se podem reconstituir mediante a adição de um dissolvente apro priado antes da administração.
Preparações líquidas para administração oral podem apresentar-se sob a forma de xaropes ou suspensões, por exemplo, soluções ou suspensões contendo entre 0,2 e 20% em peso do principio activo sendo a restante fórmula constituída por açúcar ou álcoois de açúcares e uma mistura de etanol, água, glicerol, propilenogli-col e/ou polietilenoglicol. Estas composições líquidas podem conter eventualmente corantes, arornatizantes, sacarina e carboximetil celulose ou qualquer outro agente espessante. Preparações líquidas para administração oral podem preparar-se também sob a forma de pós anidros que se reconstituem antes da utilização utilizando um dissolvente apropriado. A dose diária caracterlstica da substância activa dependerá de vários factores tais como, por exemplo, as necessidades de cada um dos doentes, a via de administração ou a doença. Na genera lidade administram-se doses orais entre 5 e 5Q0 mg por dia da subss tância activa.
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção.
Exemplo 1 Preparação de carbonato de 5-carbometoxi-6-metil-2-£ (3,4-dimetoxi—2-piridinil)metil J7sulfinilj7-lH-benzimidazol--1-il-metil-etilo e de carbonato de 6-carbometoxi-5-metil-2-/'/' (3,4--dimetoxi-2-piridinil)metil^sulfonil J^-lH-benzimidazol-l-il-metil -etilo sob a forma de uma mistura de isómeros. ~Ç A uma suspensão de Q745g (.1/1 mmoles) de 5-carbometoxi- % -6 Tine t i 1—2 —· (3 ,4 -dimetoxi -2-piridini1)meti1-sulfini1 -ΙΗ-benz imi da-zol e de 0,25g (1,8 mmoles) de carbonato de potássio anidro em 45 ml de acetonitrilo anidro adicionou-se 0,21g (1,5 mmoles) de carbonato de clorometil-etilo dissolvido em 5 ml de acetonitrilo, Agi_ tou-se a mistura reaccional durante toda a noite â temperatura ambiente. Eliminou-se depois o dissolvente sob vazio e diluíu-se o resíduo com cloreto de metileno e agua. Secou-se o dissolvente orgânico sobre sulfato de sódio anidro. A eliminação do dissolvente sob vazio forneceu o produto bruto que se cromatografou sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Obte ve-se 0,94g de um óleo amarelo que cristalizou lentamente. A re-cristalização no etanol forneceu 0,25g (rendimento 44%) dos compos tos do título sob a forma de uma mistura isomêrica.
Os dados de EMN respeitantes a estes produtos apresentam -se seguidamente.
Exemplo 2 Preparação de carbonato de 6-carbometoxi-5-metil-2--£ £ (3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil J^sulfinil^-lH-benzimidazol--1-il-metil-etilo. 0 composto do título obteve-se mediante cristalização no etanol da mistura isomêrica obtida no exemplo 1.
Os dados de RMN apresentam-se seguidamente.
Exemplo 3 Preparação de carbonato de 5-acetil-6-metil-2-/" £ (3,4--dimetoxi-2-piridinil)metilysulfinil ^-lH-benzimidazol-l-il-metil--etilo e de carbonato de 6-acetil-5-metil-2-/'£ (3,4-dimetoxi-2-pi-ridinil)metil ^sulfinil^7-iH-benzimidazol-l-il-metil-etilo sob a forma de uma mistura isomêrica. A uma suspensão agitada com um agitador magnético de 0,48g (3f47 mmoles) de carbonato de potássio anidro em 80 ml de acetoni trilo anidro adicionaram-se, gota a gota, 0,80g (2,14 mmoles) de 5-acetil-6-metil-2-/“ £ (3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil ^sulfinil -lH-benzimidazol e 0,39g (2,8 mmoles) de carbonato de clorometil--etilo dissolvido em 10 ml de acetoni trilo. Continuou-se a agitação durante 20 horas â temperatura ambiente. Eliminou-se o dissolvente sob vazio, diluiu-se o resíduo com cloreto de metileno, lavou-se a solução de cloreto de metileno com agua e secou-se sobre sulfato de sódio anidro, A eliminação do dissolvente sob vazio for neceu o produto bruto que se cromatografou sobre gel de sílica uti lizando como agente de eluição acetato de etilo. Obteve—se 0,63g de um solido cristalino quase branco, Recristalizou-se este produto no acetato de etilo obtendo-se 0,50g (rendimento 49%) dos compos tos do título sob a forma de uma mistura isomêrica.
Os dados de RMN respeitantes a estes produtos encontram--se descritos mais adiante.
Exemplo 4 Preparação de 5-acetil-6-metil-2-/'/' (3,4-dimetoxi-2--piridinil)metil_7sulfinil ^-lH-benzimidazol-Ι—il-metil-etilo. 0 composto do título isolou-se da mistura isomêrica obtida no Exemplo 3 por cromatografia utilizando uma coluna contendo gel de sílica e como agente de eluição cloreto de metileno/acetoni trilo (proporção 6:4). 0 composto do título cristalizou-se no eta-nol.
Os dados de RMN apresentam-se seguidamente.
Exemplo 5 Preparação de carbonato de 6-acetil-5-metil-2-/· £ (3,4--dimetoxi-2-plridinil)metil ,/sulfinil^-lH-benzimidazol-l-il-metil--etilo, 0 composto do título separou-se da mistura isomêrica preparada no Exemplo 3 por cromatografia utilizando uma coluna conten- -15 do sílica e como agente de eluição cloreto de metileno/acetonitri-lo (proporção 6:4). 0 composto do título cristalizou-se no etanol.
Os dados de RMN apresentam-se seguidamente.
Exemplo 6 Preparação de carbonato de ã-carbetoxi-^-/*/* (3,4-dime toxi-2-piridinil)metil ../sulfinil J^lH-benzimidazol-l-il-metil-eti-lo e de carbonato de 6-carbetoxi-2-/'£ (3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metilysulfinil y-lH-benzimidazol-l-il-metil-etilo sob a forma de uma mistura isomêrica. A uma suspensão de 0,28g (0,72 mmole) de 5-carbetoxi-2--/* £ (3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilJ^sulfinil J^lH-benzimidazol e de 0,16g (1,2 mmoles) de carbonato de potássio anidro em 20 ml de acetonitrilo anidro adicionou-se 0,16g (1,2 mmoles) de carbonato de clorometil-etilo dissolvido em 2 ml de acetonitrilo anidro. Agi tou-se a mistura durante toda a noite à temperatura ambiente. Evaporou-se o dissolvente e cromatografou-se o produto bruto utilizan do um coluna contendo gel de sílica e como agente de eluição aceta to de etilo, A cristalização no etanol forneceu 0,13g (rendimento 37%) dos compostos do título sob a forma de uma mistura isomêrica.
Dados de BMN relativos a estes produtos apresentam-se se guidamente,
Quadro 1
Ex,
Dissolvente
Dados de RMN* è ppm 1,20-1,30 (m, 3H), 2,70 (s, 1,8H), 2,75 (s, 1,2H), 3,85- cdci3 (300 MHz) 1 -3,95 (m, 9H), 4,15-4,25 (m, 2H), 4,85-5,05 (m, 2H), 6,40--6,55 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,45 (s, 0,6H), 7,65 (s, 0,4H) 8,10 (d, 1H), 8,20 (s, 0,4H), 8,40 (s, 0,6H). 2 3 4 5 -16/Λ CDC1, 5 1,30 (t, 3H) , 2,70 ts, 3H) , (300 MHz) 3,90 (s, 3H) , 3,90 Cs, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 4,25 (q/ 2H) , 4,95 (d, 1H) , 5,05 (d, 1H) , 6,50 (m, 2H) , 6,75 (d, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 8,10 (d, 1H) , 8,20 (s, 1H) CDC1. 3 1,30 (t, 3H) , 2,60- -2,70 (m, (300 MHz) 6H) , 3,85 ;-3,9C i (m, 6H) , 4,25 (g, 2H), 4,85- 5,05 (m, 2H) , 6,75 (d, 1H) , 7,45 (s, 0,7H), 7,60 (s, 0,3H) , 8, ( D5 (s, 0,3H) 8,10 (d, 1H) , 8,20 (s, 0,7H) CDC1, 3 1,30 (t, 3H) , 2,60 (s, 3H) , (300 MHz) 2,70 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H) , 4,20 (q/ 2H) , 4,90 (d, 1H) , 5,05 (d, 1H) , 6,50 (m, 2H) , 6,80 (d, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 8,15 (d, 1H) , 8,20 (s, 1H) CDC1. 3 1,30 (t, 3H) , 2,60 (s, 3H) , (300 MHz) 2,70 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H) , 4,25 (q, 2H) , 4,90 (d, 1H) , 5,05 (d, 1H) , 6,55 (m, 2H) , 6,80 (d, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 8,15 (d, 1H) CDC1. 3 1,30 (m, 3H) , 1,45 (m, 3H) , (300 MHz) 3,90 (s, 3H) , 3,90 (s, 3H) , 4,25 (m, 2H) , 4,45 (m, 2H) , 5,00 (m, 2H) , 6,55 (m, 2H) , 6,80 (d, 1H) , 7,70 (d, 0,55H), 7,80 (d, 0,45H), 8 ,10 (m, 2H), Ο,45Η), 8,50 (d, 8,35 (s, 0,55Η). 6 -17
Preparaçao de' compostos intermédios Exemplo I 1
Preparação de 5-carbQmetoxi-6-metil-2-/* f (3,4-dimetoxi-2-piridi-nil)metil ^tio ^-lH-benzimidazol.
Em 15 ml de metanol dissolveram-se 0,67 g (0,003 mole) de 5-carbQmetoxi-6-metil-2-mercapto-lH-benzimidazol e de 0,12 g (0,003 mole) de hidróxido de sódio em 6 ml de agua, Adicionaram--se, aproximadamente, 0,0036 mole de cloridrato de 3,4-dimetoxi--2—clorometil-piridina sob a forma de um produto bruto em 10 ml de metanol e 0,144 g (0,0036 mole) de hidróxido de sódio em 0,72 ml de agua, Agueceu-se a mistura atê â temperatura de ref luxo e conti, nua-se o aquecimento ã mesma temperatura durante uma hora. Evaporou-se o álcool metílico e purificou-se o produto bruto por croma-tografia utilizando uma coluna contendo gel de sílica e como agente de eluição cloreto de metileno/ãlcool metílico (98:2). Obtiveram-se 1,03 g (rendimento 92%) do composto do título.
Os dados de RMN apresentam-se seguidamente.
Exemplo X 2
Preparação de. 5-carbometoxi-6-metil-2-/- f (3,4-dxmetoxi-2-piridi-nil)-metil J7sulfinilJ-iH-benzimidazo1
Em 30 ml de cloreto de metileno dissolveram-se 1,03 g (0,00276 mole) de 5-carbometoxi-6-metil-2-/· £ (3,4-dimetoxi-2-pi-ridinil)metil „/tio^/-lH-benzimidazol. Adicionou-se 0,46 g (0,0055 mole) de carbonato de hidrogénio e de sódio em 10 ml de ãgua e arrefeceu-se a mistura atê à temperatura de 2°C. Gota a gota e sob -18- -18-
agitação adicionou-se 0f62 g (0,0025 mole) de acido m-cloroperben-zõico e 69,5% dissolvido em 5 ml de cloreto de metileno. A agita-ção continuou durante 15 minutos â temperatura de + 2 c, Apõs separação da camada orgânica extraíu-se com 3x15 ml (0,009 mole) de uma solução aquosa 0,2M de hidróxido de sódio, Apõs separação das soluções aquosas reuniram-se e neutralizaram-se com 0,56 ml (0,009 mole) de formato de metilo na presença de 25 ml de cloreto de metileno. Apõs separação secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sõdio e evaporou-se sob pressão reduzida. Cristalizou-se o resíduo em 10 ml de acetonitrilo obtendo-se 0,68 g (rendimento 70%) do com posto do título.
Os dados de RMN apresentam-se seguidamente.
Exemplo I 3
Preparação de 5-acetil-6-metil-2-/· / (3,4-dimetoxi-2-piridinil)meti 1 ^7tio Jf-lH-benzimidazol.
Em 60 ml de etanol dissolveram-se 4,2 g (20 mmoles) de 5-acetil-6-metil-2-mercapto-lH-benzimidazol e 0,8 g (20 mmoles) de hidróxido de sódio em 1 ml de agua. Adicionaram-se, aproximadamen-te, 17 mmoles de cloridrato de 3,4-dimetoxi-2-clorometil-piridina sob a forma de um composto bruto e aqueceu-se a mistura até ã ebulição. Adicionou-se 0,7 g (17 mmoles) de hidróxido de sõdio em 1 ml de agua e continuou-se o aquecimento â temperatura de refluxo durante 6 horas. Evaporou-se o dissolvente e diluíu-se o resíduo com cloreto de metileno e âgua. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sõdio e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. A cristalização no acetonitrilo forneceu 3,75 g (rendimento 62%) do composto do título.
Os dados de RMN apresentam-se seguidamente. -19
Exemplo I 4
Preparação de 5-acetil-6-metil-2-/*£ (3,4-dimetcxi-2-piridinil)me-til ^sulfinil £-lH-ben z imi dazol
Em 70 ml de cloreto de metileno dissolveram-se 3,75 g (10 mmoles) de 5-acetil-6-metil-2-/'£ (3,4-dimetoxi-2-piridinil) metil ^tio^-lH-benzimidazol, Adicionaram-se 1,76 g (21 mmoles) de carbonato de hidrogénio e de sõdio em 25 ml de agua e arrefe-ceu-se a mistura ate uma temperatura prõxima de + 3°C,
Gota a gota e sob agitação adicionaram-se 2,43 g (9,8 mmoles) de acido m-cloroperbenzõico e 69,5% dissolvidos em 25 ml de cloreto de metileno. Continuou-se a agitação durante 1Q minutos. Separaram-se as fases e secou-se a fase orgânica sobre sulfa to de sõdio e evaporou-se sobre pressão reduzida. Cristalizou-se o resíduo no acetonitrilo obtendo-se 2,25 g (rendimento 60%) do composto do título.
Os dados de RMN apresentam—se seguidamente.
Exemplo I 5
Preparação de 5-carbetcxi-2-/' £ (3,4-dimetoxi-2-piridini 1)metil£-tio J- lH-benzimidazo 1
Em 30 ml de etanol dissolveram-se 2,0 g (9 mmoles) de 5--carbetoxi-2-mercapto-lH-benzimidazol e 0,36 g (9 mmoles) de hidrõ xido de sõdio em 1 ml de âgua. Adicionaram-se, aproximadamente, 6,6 mmoles de cloridrato de 3,4-dimetoxi-2-clorometil-piridina sob a forma de um composto bruto e aqueceu-se a mistura ate â temperatura de ebulição. Adicionou-se 0,26 g (6,6 mmoles) de hidróxido de sõdio em 1 ml de agua e continuou-se o aquecimento ã temperatura -20- de refluxo durante 6 horas. Evaporou-se o dissolvente e diluíu-se o resíduo com cloreto de metileno e agua. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sõdio e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida, A cristalização no acetonitrilo forneceu 1,75 g (rendimento 71%) do produto pretendido.
Os dados de RMN apresentam-se seguidamente..
Exemplo I 6
Preparação de 5-carbetoxi-2-Z'£ (3,4-dimetoxi-2-piridini1)metilJ~ sulfini1 y-lH-benzimidazo1
Em 30 ml de cloreto de metileno dissolveram-se 1,4 g (0,0036 mole) de 5-carbetoxi-2-/'£ (3,4-dimetoxi-2-piridinil)me-til J\A.o ^/-lH-benzimidazol com uma pureza de 95,2%. Adicionou-se 0,6 g (0,0072 mole) de carbonato de hidrogénio e de sõdio em 10 ml de agua e arrefeceu-se a mistura até â temperatura de + 2°C. Gota a gota e sob agitação adicionou-se 0,87 g (0,0035 mole) de acido m-cloroperbenzõico a 69,5% dissolvido em 5 ml de cloreto de metileno. A agitação continuou durante 10 minutos â temperatura de + 2°C, Separaram-se as fases e secou-se a fase orgânica sobre sul fato de sõdio e evaporou-se sob pressão reduzida. Cristalizou-se o resíduo em 15 ml de acetonitrilo obtendo-se 0,76 g (rendimento 54%) do composto do título.
Os dados de RMN apresentam-se seguidamente. .../... -21-
Ex Dissolvente Dados de KMN' $ ppm I 1 cdci3 2,70 (s, 3H), 3,90 (s, 3H) , (3Q0 MHz) 3,95 (s, 3H) , o o (s, 3H) , 4,40 (s, 2H) , 6,90 (d, 1H) , 7,35 (s. 1H) , 8,20 (s, 1H) , 8,25 (d,lH). I 2 cdci3 2,70 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , (500 MHz) O cr» co (s, 3H) , 3,95 (s, 3H) , 4,70 (d, 1H) , 4,90 (d, 1H) , 6,8 (d, 1H) , 7,30 (b, 1H) , 8,20 (d, 1H) , 8,35 (b, 1H) . I 3 cdci3 2.60 (s, 3H) , 2,65 (s, 3H) , 3,90 (300 MHz) (s, 3H) , 3,90 (s, 3H) , 4,35 (s, 2H) 6,85 (d, 1H) , 7,25 (s,0 ,6H) , 7,40 (s, 0,4H) , 7, 85 (s , 0,4H), 8,05 (s, 0,6H) , 8, 30 (πι , 1H) I 4 cdci3 2,60 (s. 6H) , 3,85 (s, 3H) , 3,85 (300 MHz) (s, 3H) , 4,70 (d, 1H) , 4,90 (d, 1H) , cr» 00 o (d, 1H) , 7,30 (b, 1H) , 8,15 (d, 1H) , 8,20 (b, 1H) * t · / ·, · ·
CDC13 O 1—I (m, 3H) , 3,90 (s, 3H) , 3.90 (300 MHz) (s, 3H) , 4,40 Cm, 4H) , 6,90 (dd, 1H) , 7,45 (d, 0,4H), 7 ,60 (d, 0,6H) , 7, 90 (m, 1H) , 8, 20 (s, 0,6H) , 8, 25 (m, 1H) , 8, 25 (s, 0,4H) cdci3 1,45 (t, 3H) , 3,85 (s, 3H) , (300 MHz) 3,90 (s. 3H) , 4,40 (q/ 2H) , 4,65 (d, 1H) , 4,40 (d, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 7,50 7,80 1 (b, 1H) 8,05 (d, 1H) , o CN * 00 (d, 1H) , 8,25 , 8,55 (b , 1H) 0 melhor método de aplicar na prática a presente invenção consiste em utilizar a mistura de compostos de acordo com o exemplo 3 e o composto de acordo com o exemplo 4. ·.«· / · · 00 S Q g α tn Φ !0 0 0 (d ο ο ο ο (ti td Η 0 0 (ti Η 0 0 0 0 (ΰ •Η > μ μ Μ Ό Μ μ Μ Τ3 U Ό Μ U μ 0 ιφ Φ (ti 3 ιφ 0) (ti α) (ti 0 \<ΰ φ •μ Β Β «Η +J Β Β rH Β ι—ί -μ Β W W 0 \ο 0 ω Ο >0 0 »0 0 05 0 rQ •Η ω 05 05 •Η ω 05 05 05 05 -Η 05 Ο £ •Η Η Η £ Η Η Μ Η ·γ\ £ Ή
Q J0 a* 0 0 Φ ·Η φ fQ m +j Η β 05 -μ •Η •8 I (4 Ç4 ί4 (4 (4 (4 0 © ·8 £ £ £ £ £ £ 01 Π) Ρ ·Η £ £ 121 £ £ 05 Ο 0 0 Μ *0 ε ^ Η* σι Γ" 0 Η ο\ο "=ί Η* 00 0 C Ο Φ 0 β 00 00 00 οο 00 00 LD ω 10 10 ta 10 ta Φ Ρ υ U U υ U U 05 » Β 0 μ 0 φ 05 Η1 οο οο 00 00 00 00 Φ PS ta ta ta 10 ta ta μ U U U U υ u & 0 Η rH 0 LT) ιη ιη ιη ιη η μ 10 ta ta ta ta ta φ ΟΟ 00 00 οο 00 00 01 U υ Ο U Ο U ο ο Ο Ο Ο Ο 0 ο ο Ο Ο Ο Ο γΗ οο υ υ ο ο Ο U 0, Ρ ο ο ο ο Ο Ο Β ΓΜ 00 00 00 00 00 μ 10 ta ta 10 ta ta νΟ Ο υ υ υ υ u m oo ta 0 u 0 η 00 oo 10 ta 00 00 ta 05 α ο κ ta u 0 ΟΟ ο ο ο U o Tti (4 ✓—S Ν S ,—„ <—N vH οο ο ο οο ο 00 ο ta o 0 Μ Μ — ta Ν_-> v— rH U U U U ο υ υ u υ 0 •r4 oo ω ta ο u μ οο 00 05 ω 00 00 ta 0 U ta 10 u & Η ο υ υ o Β Ρ „—«. 1^ «S Ο ο 00 00 Ο οο ο 00 o 0 ta ta ~ ta ta ο ο α ο Ο ο ο u ta φ τ) 05 0 0 γΗ rH α ft Β Β Φ Φ X X Η Η γΗ ΟΟ 00 ιη VD
-24-
Xarope A partir dos componentes seguintes preparou-se um xaro- pe contendo 1% Um composto de (peso em volume) de substância activa acordo com o Exemplo 4 1/0 g Açúcar em põ 30,0 g Sacarina 0,6 g Glicerina 5,0 g Tween 1/0 g Aromatizante 0,05 g Etanol a 96% 5,0 g Ãgua destilada q.b. para o volume final de 100 ml
Preparou-se uma solução da mistura de compostos de acor do com o Exemplo em etanol e tween. Dissolveram-se o açúcar e a sa carina em 60 g de agua quente. Após arrefecimento adicionou-se a solução do princípio activo â solução contendo o açúcar e a glicerina e adicionou-se por último uma solução dos aromatizantes dissolvidos em etanol. Diluxu-se a mistura resultante com ãgua até ao volume final de 100 ml.
Comprimidos A partir dos componentes seguintes preparou-se um comprimido contendo 50 mg do princípio activo
Mistura de compostos de acordo com o Exemplo 3 500 g Lactose 700 g Metil-^celulose 6 g Polivinilpirrolidona de ligações cruzadas 50 g Estearato de magnésio 15 g Carbonato de sÕdio 6 . g Ãgua destilada q.b. 25 II Hidroxipropil-metil-celulose 36 g
Polietilenoglicol 19 g
Diõxido de titânio 4 g
Agua purificada 313 g I Misturou-se com lactose uma mistura/em pS, de compostos de acordo com o Exemplo 3 e granulou-se com uma solução aquosa de metil-celulose e de carbonato de sódio. Fez--se passar a massa húmida através de uma rede e secou--se o granulado numa estufa. Após secagem do granulado misturou-se com polivinilpirrolidona e estearato de mag nêsio. Comprimiu-se a mistura seca obtendo-se 10 000 comprimidos contendo cada um destes comprimidos 50 mg de princípio activo. Utilizou-se uma máquina de compressão equipada com punções com um diâmetro de 7 mm. II Em água purificada preparou-se uma solução de hidroxi-propil-metil-celulose e de polietilenoglicol. Apôs dispersão do dióxido de titânio procedeu-se â atomização da solução sobre os comprimidos preparados em I utilizando para o efeito o equipamento de drageificação Accela Co~
R ta , Manesty. Obtiveram-se comprimidos revestidos com o peso final de 125 mg. Cápsulas
Utilizando os componentes seguintes prepararam-se capsulas contendo 30 mg de composto activo: )·/··· -26-
Um composto de acordo com o Exemplo 4 300 g Lactose 700 g Celulose microcristalina 40 g Hidroxipropil-celulose 62 g Ãgua purificada q.b.
Misturou-se a mistura de compostos activos com os com ponentes anidros e granulou-se com uma solução de fosfato de hi drogênio dissodico, Fez-se passar a massa molhada através de um moinho e secaram-se as esferas resultantes numa estufa do tipo Aeromatic,
Quinhentos gramas das pequenas esferas (pellets) preparadas antes revestiram-se com uma solução de 30 g de hidroxi-propil-metil-celulose em 600 g de ãgua utilizando uma estufa do tipo Aeromatic. Apõs secagem revestiram-se as pequenas esferas (pellets) com uma segunda camada como a descrita seguidamente:
Solução de revestimento
Hidroxipropil-metil-celulose 70 g Álcool cetilico 4 g
Acetona 600 g
Etanol 200 g
Os grânulos (pellets) revestidos acondicionaram-se em capsulas,
Supositõrios A partir dos componentes seguintes prepararam-se supo sitorios utilizando uma técnica de fusão. Cada supositorlo continha 40 mg do principio activo. 4 g 180 g
Mistura de compostos de acordo com o Exemplo 4 Witepsol H—15
* X temperatura de 41°c misturararasse os compostos ac-tivos homogeneamente com Witepsol H-15. Acondicionou-se a massa fundida em moldes para supositórios prê-fabricados de modo a acondicionar um peso líquido de 1,84 g. Após arrefecimento fecharam-se os moldes. Cada supositório continha 40 mg de princípio activo,
Acção Biológica Bio-disponibilidade
Determina-se a bio-disponibilidade calculando o quociente entre as áreas sob a curva de concentração plasmática (AUC) de um composto de fórmula geral I na qual R representa um átomo de hidrogénio (definido na presente memória descritiva como composto A) após 1) administração intra-duodenal (id) ou oral (po) do composto correspondente de acordo com a presente invenção e 2) administração intra-venosa (iv) do composto A, no rato e no cão. Utilizaram-se doses baixas relevantes sob o ponto de vista terapêutico. No Quadro 4 apresentam-se os dados.
Capacidade de inibição da secreção de ácido A capacidade para inibir a secreção de ácido determina-se em ratos fêmeas por via oral e em cães por via oral e por via intra-duodenal.
Os dados referentes a essa capacidade apresentam-se no Quadro 4.
Acção sobre a captação de iodo pela glândula tiróide A acção de um composto de fórmula geral I de acordo com a presente invenção relativamente ã captação do iodo pela -28- glândula tiroide avalia-se como o efeito sobre a acumulação de 1 n c I na glândula tiroide do composto correspondente de fórmula 3 geral I na qual R representa um átomo de hidrogénio, composto esse que corresponde a um composto de fórmula geral I metaboli zado.
Ensaios Biológicos inibição da secreção de acido gástrico em ratos fêmeas conscien tes.
Utilizaram-se ratos fêmeas da estirpe Sprague-Dawley. Recolheram-se as secreções gástricas através de fístulas produzidas no estômago (lúmen) nas quais se introduziram cânulas. An tes de iniciar o ensaio respeitou-se um período de quinze dias apôs a cirurgia para permitir a recuperação dos ratos.
Antes dos ensaios secretôrios conservam-se os animais durante 20 horas em jejum mas sem privação de água. Lava-se re-petidamente o estômago utilizando uma cânula gástrica e adminis tram-se 6 ml de Ringer-Glucose por via subcutânea. Estimula-se a secreção de ácido com uma perfusão, durante 2,5 horas (1,2 ml/h, s.c.), de pentagastrina e carbacol (20 e 110 nmoles/kg h, respectivamente), período durante o qual se recolhem as secreções gástricas a intervalos de 30 minutos. As substâncias em en saio ou o veículo administram-se por via oral 120 minutos antes do início da estimulação, em um volume de 5 ml/kg. Titulam-se as amostras do suco gástrico até pH 7,0 com hidróxido de sódio, 0,1 mole/1 e calcula-se a produção de ácido multiplicando o volume do titulante pela concentração. Os restantes cálculos basearam-se nas respostas médias do grupo constituído por 4 a 7 ratos, A inibição, em percentagem, calcula-se a partir dos valo -29 -29
res absolutos da produção de acido. Os valores de DE5Q obtem-τ-se por interpolação gráfica sobre as curvas logarítmicas dose -resposta ou estimam-se a partir de experiências com doses uni cas considerando uma inclinação similar para todas as curvas dose^resposta. Os resultados baseiam-se na secreção de acido gástrico durante a terceira hora apôs a administração de compos to/veículo,
Biodisponibilidade em ratos machos.
Utilizaram-se ratos machos adultos da estirpe Sprague -Dawley. Um dia antes dos ensaios prepararam-se todos os ratos anestesiados introduzindo uma cânula na artéria carõtida esquer da. Nos ratos utilizados nos ensaios intravenosos introduziu-se também uma cânula na veia jugular. (Ref. V Popovic e P Popovic, J, Appl Physiol 1960; 15, 727-728). Nos ratos utilizados nos en saios intraduodenais introduziram-se também cânulas na porção superior do duodeno. As cânulas apresentavam-se visíveis na par re posterior do pescoço (nuca). Após a intervenção cirúrgica conservaram-se os ratos individualmente em gaiolas, privados de alimentos mas com água, antes da administração das substâncias em ensaio. Administrou-se a mesma dose (4 mole/kg) por via intravenosa e intraduodenal e em bolus durante aproximadamente um minuto (2 ml/kg) .
Colheram-se amostras de sangue (0,1-0,4 g), repetida-mente, a partir da artéria carõtida em intervalos até 4 horas apõs a administração da dose. Congelaram-se as amostras tão rapidamente quanto posável até ao doseamento do composto em ensaio. A ãrea total abaixo da curva das concentrações sanguíneas vs tempo (AUC) do composto A determina-se pela regra trape-zõide linear e extrapola-se até ao infinito dividindo a última -30- concentração sanguínea determinada pela constante da velocidade de eliminação da fase terminal, Λ biodisponibilidade sistémica (F%) do composto A após administração intraduodenal de com postos de formula geral I de acordo com a presente invenção calculou-se utilizando a fórmula AUC (composto A),, , . , , c rd (composto de acordo com a presente invenção) F(%) = ____ x 100 AUC (composto A)lv (composto A)
Inibição da secreção de ácido gástrico e biodisponibilidade em cães conscientes
Utilizaram-se cães Harrier de ambos os sexos. Para administração dos compostos em ensaio ou do veículo produziram--se fístulas duodenais e para a recolha das secreções gástricas produziram-se fístulas gástricas âs quais se adaptaram cânulas ou uma bolsa de Heidenhain. Antes dos ensaios secretórios conservaram-se os animais em jejum durante aproximadamente 18 horas mas não privados de água. Estimulou-se a secreção gástrica de ácido administrando durante 4 horas uma perfusão de diclori-drato de histamina (12 ml/h) em uma concentração capaz de produ zir aproximadamente 80% da resposta secretôria máxima individual e recolheu-se o suco gástrico a intervalos consecutivos de 30 minutos. A substância em ensaio ou o veículo administraram-se por via oral/ intraduodenal ou intravenosa uma hora após o início da perfusão de histamina, em um volume de 0,5 ml/kg por peso do corpo. No caso de administração oral deve ter-se em atenção que o composto em ensaio se administra na principal zona do estômago capaz de produzir secreção acida dos cães com uma bolsa de Heidenhain.
Determinou-se a acidez das amostras do suco gástrico por titulação atê pH 7,0 e calculou-se a acidez. A acidez calcu lada durante os períodos de recolha apôs administração do veícu lo ou da substância em ensaio exprimiu-se sob a forma de respo^ tas fraccionadas, considerando o valor 1,0 para a acidez das fracçôes que antecedem a administração. A partir das respostas fraccionadas fornecidas pelo composto em ensaio e pelo veículo calculou-se a inibição em percentagem. Os valores de DE,-q obtiveram-se a partir da interpolação gráfica das curvas logarítmicas dose-resposta ou avaliaram-se a partir de experiências com doses únicas considerando a mesma inclinação para a curva dose--resposta de todos os compostos em ensaio. Todos os resultados relatados se baseiam na determinação da acidez 2 horas depois da administração da dose.
As amostras sanguíneas destinadas a determinar a concentração plasmatica do composto em ensaio foram recolhidas em intervalos até 3 horas apôs a administração da dose. Separaram--se os plasmas e congelaram-se 30 minutos apôs a recolha e analisaram-se mais tarde. A AUC (ãrea sob a curva da concentração plasmâtica vs o tempo) determinada desde o início (tempo 0) atê 3 horas depois da administração da dose para o composto A, calculou-se pela regra trapezõide linear. A biodisponibilidade si£ têmica (F%) do composto A apôs administração oral ou intratêrmi ca de compostos de acordo com a presente invenção calculou-se como se descreveu antes na experiência com ratos.
_ „ ί ^........_
Acção sobre g, acumulação de.....I na glândula tiro ide A acumulaçao de I na glândula tiroide estudou-se nos ratos machos Sprague-Dawley em jejum durante 24 horas antes de se iniciar o ensaio. Seguiu-se o protocolo experimental de Searle, CE et al. (Biochem J 1950; 47:77-81).
As substâncias em ensaio, suspensas em uma solução a 0r5% de metocel tamponado (pH 9), administraram-se por via oral através de uma sonda (administração oral forçada) em um volume de 5 ml/kg de peso do corpo. Uma hora depois administrou-se por 125 via intraperitoneal I (300kBq/kg, 3 ml/kg). Quatro horas de- ~ 125 pois da administração do I sacrificaram-se os animais por as fixia com anidrido carbónico e sangraram-se. Dissecou-se a glân dula tiroide juntamente com um pedaço da traqueia e colocaram--se em um pequeno tubo de ensaio para determinar a radioactivi-dade com o auxílio de um contador de radiação gama (LKB-Wallac modelo 1282 Compuagamma). De acordo com a formula 100 (1-T/P) calculou-se a inibição em percentagem representando T e P a ra-dioactividade média das glândulas tiroides dos animais tratados com o composto em ensaio e o placebo (metocel tamponada), res-pectivamente. A significância estatística relativamente â diferença entre os animais tratados com o agente em ensaio e o placebo avaliou-se com o teste U de Mann-Whitney (duas caudas). P^ 0,05 foi aceite como significativo.
Estabilidade Química A estabilidade química dos compostos de acordo com a presente invenção tem sido estudada cineticamente em concentração. baixa à temperatura de 37°c em uma solução aquosa de um tam pão e a valores de pH diferentes. Os resultados do Quadro 5 mos -33- -33-
tram a semi-vida (t 1/2) a pH 7, isto ê, q período apos o qual metade da quantidade do composto original permanece inalterável e ^10% a pH 2, isto o período apos o qual 10% do composto original se decompôs.
Resultados dos ensaios faiologicos e de estabilidade
Nos Quadros 4 e 5 podem observar-se os dados dos ensaios disponíveis respeitantes aos compostos de acordo com a presente invenção. 0 ί(ΰ ο &ι 1 rl « Φ •rl rQ \ Ό μ Ή 0) 0 Η 0 m Η 0 ϊ (ti ιΗ £ Ο 3 ω td τ! ts -μ ti ο & «d (ϋ ο (d Η Ό 0 (ΰ ω (d (d Η Ti ti 0 cu 0) 0 0Ψ μ Η τί ο. A LO H td £ ο CM »0 Ο 0) ω I—1 ti
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Sr. -35-
Quadro 5, Dados de Estabilidade
Composto em ensaio Estabilidade : química o Exemplo N“ pH 7 pH 2 t 1/2 (h) t 10% (h) 1 87 9/5 2 50 6,5 3 51 7,5 4 82 13 5 60 7 6 63 13
Claims (11)
- REIVINDICAÇÕES 1.- ..^Processo para a preparação de compostos de for mula geralna qual Rl e R^/ iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Cl_4 ou 11111 óe fórmula geral -C(0)-Rg na -37-qual Rg representa um grupo alquilo ^ ou alcoxi C1-4/ representando um dos símbolos ou R2, sempre, um grupo de fórmula geral -C(0)-Rg,· r3 representa um grupo de fórmula geral -CH2OCOOR^ na qual R^ representa um grupo alquilo g ou benzilo? e R^ e Rg, iguais ou diferentes, representam um gru- 0.ou -CH2CH2OCH3 ou R4 e Rg formam, considerados conjuntamente com os átomos de oxigénio adjacentes ligados ao núcleo da piridina e os átomos de carbo no do núcleo da piridina, um núcleo em que a parte constituída pelos símbolos R e Ης é um grupo 4 ^ -CH-CELCH, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2- OU -CH2-, caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir um composto de fórmula geralZ (II)-3o na qual R^, R£, R4 e Rg têm os significados definidos antes ; e Z representa ou um catião de um metal tal como um ião de sódio, potássio, litio ou prata ou um ião de amónio quaternário tal como o ião tetrabu-tilamõnio, com um carbonato de alquil-clorometilo ou um carbonato de benzil--clorometilo; ou (b) de se fazer reagir um composto de fórmula geral II na qual R^, R^ e Rg têm os significados definidos antes e Z representa um grupo hidroximetilo com um composto de fórmula geral (III) X-C(0)-0-R7 na qual Rj tem os significados definidos antes; e X representa um átomo de cloro ou um grupo imida-zol ou p-nitrofenoxi ou um grupo equivalente sob o ponto de vista funcional, na presença de uma base apropriada como, por exemplo, a trietila-mina, ou (c) de se oxidar um composto de fórmula geral QR eR (IV) 3na qual R^, R2/ R3, R^ e Rg têm os significados definidos antes.
- 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da mistura de carbonato de 5-carbometoxi-6-metil-2- - [ [ (3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil] sulfinil] -lH-benzimidazol-1--ilmetil-etilo e de carbonato de 6-carbometoxi-5-metil-2-[[ (3,4--dimetoxi-2-piridinil)metil] sulf inil] -H-benzimidazol-l-ilmetil--etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da mistura de carbonato de 5-acetil-6-metil-2-[[(3,4-dime-toxi-2-piridinil)metil] sulf inil] -lH-benzimidazol-l-rilmetil-etilo e de carbonato de 6-acetil-5-metil-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridi-niljmetil]sulfinil]-IH-benzimidazol-l-ilmetil-etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de carbonato de 5-carbometoxi-6-metil-2-[ [ (3,4-dime-toxi-2-piridinil)metil] sulf inil] -lH-benzimidazol-l-ilmetil-etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. Cr
- 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de carbonato de 6-carbcmetoxi-5-metil-2-[ [ (3,4-dimeto-xi-2-piridinil)metil] -sulfinil]-lH-benzimidazol-l-ilmetil-etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de carbonato de 5-acetil-6-metil-2-[ [ (3,4-dimetoxi-2--piridinil) metil] sulf inil] -IH-benzimidazol-l-ilmetil-etilo, carac terizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais .correspon dentemente substituídos.
- 7. - ^Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de carbonato de 6-acetil-5-metil-2-[ [ (3,4-dimetoxi-2--piridinil) -metil] sulf inil] -IH-benzimidazol-l-ilmetil-etilo, car racterizado pelo facto de.se utilizarem compostos iniciais corre£ pondentemente substituídos.
- 8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo CI^OCOOCI^CHj, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ e R2 repre- 41-sentam, cada um, um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um gxu po de fórmula geral -C(0)Rg na qual Rg representa um grupo alquilo ^ ou alcoxi C.^, caracterizado pelo facto de se utilizarem com postos iniciais correspondentemente substituídos.
- 10.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para o tratamento de doenças inflamatórias gastrintestinais nos mamíf.eros incluindo o homem, caracterizado pe lo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1. e que apresenta acção inibidora da secreção do suco gástrico, com um veículo aceitável, sob o ponto de * / vista farmacêutico.
- 11.- Método para o tratamento de doenças inflamatórias gastrintestinais nos mamíferos incluindo o homem que consiste em administrar ao mamífero doente uma quantidade diária, compreendida entre 5 e 500 mg, de um composto de fórmula geral I pre parado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 e que apresenta acção inibidora da secreção do suco gástrico. O Agente Oficial da Propriedade Industrial
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