JPS63501151A - 新規な薬理活性化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な薬理活性化合物 発明の技術分野 本発明の目的は、外生的にあるいは内生的に刺激された胃酸分泌を抑制し、従っ て消化性潰瘍の予防および治療に用いることのできる新規化合物およびそれらの 治療的に許容し得る塩類を提供するところにある。

本発明は、哺乳動物および人間における胃酸分泌を抑制するために本発明の化合 物およびそれらの治療的に許容し得る塩類を使用することに関する。より一般的 な意味において、本発明の化合物は、例えば胃炎、胃潰瘍および十二指腸潰瘍な どを含む哺乳動物および人間における胃腸炎症疾病の予防および治療に用いるこ とができる。

更に１本化合物は、抗胃液分泌作用の望まれるその他の胃腸障害の予防および治 療を目的として、例えばガストリノーマ患者に、急性上部胃腸出血を伴う患者に 、また慢性の過剰エタノール消費層のある患者に用いることもできる。本発明は また、少くとも一種の本発明化合物またはその治療的に許容し得る塩を活性成分 として含有する薬学的組成物にも関する。もう一つの側面において、本発明は、 かかる新規化合物の製造方法、本発明化合物を製造するための新規中間体、およ び前掲の医学的用途のための薬学的組成物を調製するために活性化合物を使用す ることに関する。

従来技術 胃酸分泌抑制を意図したベンズイミダゾール誘導体は英国特許第１５０００４６ 号および第１５２５９５８号明細書、米国特許第４１８２７６６号、欧州特許第 ０００５１２９号明細書およびベルギー特許第８９００２４号明細書に記載され ている。特別な胃腸炎症疾病の治療または予防への使用が提案されているべ／ズ イミダゾール誘導体は、公開番号第００４５２００号の欧州特許出願に開示され ている。

本発明 式！ 〔式中、 又は−８−または−Ｓ○−であり； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４（それらは同一かまたは異なる）は、 （ａ）　Ｈ （ｂ）１〜６個の炭素原子を含むアルキル（ｃ）３〜７個の炭素原子を含むシク ロアルキル（ａ）　１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ（ｅ）　各アルキル部 分に１〜３個の炭素原子を含むアルコキシアルキル （ｆ）　各アルキル部分に１〜３個の炭素原子を含むアルコキシアルコキシ （→　アルキル部分に１〜７個の炭素原子を含むアルキルスルフィニル （ｎ）　アリール （０）　アルキル部分に１〜６個の炭素原子を含むアリールアルキル （ｐ）　アリールオキシ （ｑ）１〜６個の炭素原子および１〜６個のハロゲン原子を含むハロアルコキシ （ｒ）　アルキル部分に１〜６個の炭素原子を含むアリールアルコキシであるか 、または （ｓ）　Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３′！！たはＲ３とＲ４はベンズイミダゾール環 の隣接炭素原子と共に１個以上の５−１６−または７員環を形成し、そして各環 は飽和または不飽和のいずれでもよくまたＮ％　Ｓおよび０より選択される０〜 ３個のへテロ原子を含んでもよく、また各環は所望により、１〜３個の炭素原子 を有するアルキル基およびハロゲンより選択される１〜１０、適切には１〜６ま たは１〜４個の置換分で置換されてて、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３またはＲ５とＲ ４がベンズイミダゾール環の隣接炭素原子と共に２個の環を形成する場合にはそ れらの環は相互に縮合していてもよく；Ｒ５は、 （ａ）１〜６個の炭素原子を含むアルキル（ｂ）１〜６個の炭素原子を含むモノ −またはジヒドロキシ−置換アルキル （Ｃ）（所望により塩酸塩などの塩の形をした）、アミノ−、モノアルキル（１ 〜３個の炭素原子含有）−アミノ−１およびジアルキル（各アルキル部分に１〜 ３個の炭素原子含有）−アミノ−置換された１〜６個の炭素原子を含むアルキル 、 （ｄ）（所望によりナトリウムまたはカリウム塩ガどの塩の形をした）１〜７個 の炭素原子を含むカルボキシ置換アルキル （ｅ）３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル（ｆ）１〜６個の炭素原子を含 むアルコキシ（ｇ）１〜６個の炭素原子を含むモノ−またはジヒドロキシ置換ア ルコキシ （ｈ）（所望により塩酸塩などの塩の形をした）アミノ−１モノアルキル（１〜 ３個の炭素原子含有）−アミノ−１およびジアルキル（各アルキル部分に１〜３ 個の炭素原子含有）−アミノ−置換された１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ （１）（所望によりナトリウムまたはカリウム塩などの塩の形をした）１〜７個 の炭素原子を含むカルボキシ置換アルコキシ （ｊ）　各アルキル部分に１〜３個の炭素原子を含むアルコキシアルコキシ （ｋ）１〜６個の炭素原子を含むアルキルアミノ（１）各アルキル部分に１〜４ 個の炭素原子を含むジアルキルアミノ （→　アルキル部分に１〜４個の炭素原子を含むモノ−またはジカルボキシ置換 アルキルアミノ（所望により、塩の形をとり、また所望により、エステル化され た形、特にアルキル部分に１〜４個の炭素原子を含む七ノーまたはジアルキルエ ステルの形をとるかまたはモノ−またはジベンジルエステルの形をとる）（ｎ） 　所望により１ｔたは２個の置換分で置換されたアリール（前記置換分は同一か または異なり、そして１〜４個の炭素原子を含むアルキル、１〜４個の炭素原子 を含むアルコキシ、ハロゲン、ＣＦｓ、２〜５個の炭素原子を含むアルカノイル 、２〜５個の炭素原子を含むアルコキシカルボニルおよびカルボキシより選ばれ 、またカルボキシはすべて、所望により、Ｎａ塩などの塩の形であってもよい） （０）　所望により１または２個の置換分で置換されたアリールオキシ（前記置 換分は同一かまたは異なり、そして１〜４個の炭素原子を含むアルキル、１〜４ 個の炭素原子を含むアルコキシ、ハロゲン、　ＣＦ３．２〜５個の炭素原子を含 むアルカノイル、２〜５個の炭素原子を含むアルコキシカルボニルおよびカルボ キシより選ばれ、まだカルボキシはすべて、所望によりＮａ塩などの塩の形であ ってもよい）（ｐ）　アルコキシ部分に１〜６個の炭素原子を含みアリール部分 が所望により１または２個の置換分で置換されたアリールアルコキシ（前記置換 分は同一かまだは異なり、そして１〜６個の炭素原子を含むアルキル、１〜６個 の炭素原子を含むアルコキシ、およびカルボキシはすべて所望によりＮａ塩など の塩の形であってもよい） であり、 Ｒ６およびＲ８は同一かまたは異なりそして（ａ）　Ｈ （ｂ）１〜６個の炭素原子を含むアルキルより選ばれ、 （ｂ）１〜７個の炭素原子を含むアルキル（Ｃ）１〜７個の炭素原子を含むアル コキシ（司　アリール （ｅ）　アルキル部分に１〜７個の炭素原子を含むアリールアルキル （ｆ）　アリールオキシ （ｇ）　アルコキシ部分に１〜７個の炭素原子を含むアリールアルコキシ （ｈ）　アルケニル部分に１〜７個の炭素原子を含むアルケニルオキシ （１）　アルキニル部分に１〜７個の炭素原子を含むアルキニルオキシ （ｊ）　ｙ　＃　＊　ル部分に１〜７個、好ましくは１〜３個の炭素原子を含む アルキルチオ （劫　アリールチオ （１）　７　＃＊＃部分Ｋ　１〜７個、好ましくは１〜３個の炭素原子を含むア リールアルキルチオ （→　各アルキル部分に１〜７個、好ましくは１〜３個の炭素原子を含むジアル キルアミノ （ω　モルホリノ （０）　ピペリジノ であり、 あるいはＲ６とＲ７またはＲ？とＲ８はピリジン環の隣接炭素原子と共に飽和ま たは不飽和の５−または６−員環（その環は所望により酸素、硫黄または所望に よりアルキル化された窒素原子を含んでいてもよい）を脇、成し； Ｒ９は、 （ｂ）１〜４個の炭素原子を含むアルキル（ａ）１〜６個の炭素原子を含む・ア ルキル（ｂ）１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ（ａ）　次の（ａｌ）〜（Ｒ ３）、すなわち（ａｌ　）　Ｒ１とＲ４のいずれもが水素である（Ｒ２）　Ｒ２ とＲ５は水素、アルキル、アルコキシ、ＣＦ３またはＣ０Ｒ１０より選ばれる （Ｒ３）　Ｒ５はアルキル、カルボキシで置換された酸の形のアルキル、アミノ −置換アルキルであるかまたはＲ５は所望によりアルキル、アルコキシ、ハロｙ 　ｙ　’またハｃＦｓにより置換されたアリールである という条件が同時に満たされるときには、　Ｒ７は水素、アルキル、アリールま たはアリールアルキルであり；（ｂ）　Ｒｊ、Ｒ２、ＲζＲ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ ８およびＲ９が水素でありＸがＳであるときはＲ５は２−メチルゾロポキシでは 力い〕で示される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩類が哺乳動物お よび人間における胃酸分泌抑制剤として有効であることを見出した。

更に、本発明は後述の実施例２および６による２つの化合物を式■の化合物と同 じ発明の側面について包含する。

スルホキシｒである（Ｘ＝ＳＯ）本発明化合物は硫黄原子に不整中心有する、す 々わちこれら化合物は２つの光学異性体（エナンチオマー）として存在するか、 あるいは仮りにそれらが１個以上の不整炭素原子をも含んでいるときにはそれら 化合物は各々２つのエナンチオマ一体として存在する２つ以上のジアステレオマ 一体を有する。

純粋なエナンチオマー、（各エナンチオマーを５０％含む）ラセミ混合物および 、両エナンチオマーの不均等混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。可能 なあらゆるジアステレオマ一体（純粋なエナンチオマーまたはラセミ混合物）が 本発明の範囲内に含まれることは理解されるべきである。

スルフィド（Ｘ＝８）である本発明化合物は、前述の如く、１個以上の不整炭素 原子のために不整であり得る。

可能な様々なジアステレオマ一体および純粋なエナンチオマーおよびラセミ混合 −は本発明の範囲内に含まれる。

好ましい式Ｉの化合物群は次のとおりである：１、Ｘが−Ｓ〇−である化合物。

２、Ｘが−８−である化合物。

６、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４が同一かまたは異なり、そして（ａ）　Ｈ （２）　１〜６個の炭素原子を有するアルキル（Ｃ）　アルキル部分に１〜６個 の炭素原子を有するアルコキシより選ばれるか、または （ω　Ｒ２とＲ３がベンズイミダゾール環の隣接炭素原子と共に炭素原子のみを 含む飽和または不飽和の５−またはる−員環を形成するか、 （ｅ）　Ｒ２とＲ３がベンズイミダゾール環の隣接炭素原子と共に炭素および酸 素原子を含む飽和または不飽和・の５−またはる−員環を形成する 化合物。

４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨ，１〜６個の炭素原子を含むアルキル、ま たは１〜６個の炭素原子を含むアルコキシである化合物。

５、Ｒ１とＲ４がＨであり、そしてＲ２とＲ３がいずれも１〜６個の炭素原子を 含む化合物。

６、Ｒ５が１〜６個の炭素原子を含むアルキル、特にメチル；１〜６個の炭素原 子を含むアルコキシ；アリール、特に未置換であるかまたは（好ましくは塩の形 の）カルボキシにより置換されたフェニル；１〜６個の炭素原子を含むモノ−お よびジヒドロキシ置換アルキル；１〜６個の炭素原子を含むモノ−およびジヒド ロキシ置換アルコキシ：１〜７個の炭素原子を含むカルボキシ−置換アルキル（ ここでそのカルボキシ基は塩の形態にある）；１〜７個の炭素原子を含むカルボ キシ−置換アルコキシ（ここでそのカルボキシ基は塩の形態にあってもよい）； アルキル部分に１〜４個の炭素原子を含むモノ−またはジカルボキシ置換アルキ ルアミノ：アミノ−、モノアルキル（１〜３個の炭素原子含有）−アミノ−１お よびジアルキル（各アルキル部分に１〜３個の炭素原子を含有）−アミノ−置換 された１〜６個の炭素原子を含むアルキル（所望により塩酸塩などの塩の形をと る）；およびアミノ−、モノアルキル（１〜３個の炭素原子含有）−アミノ−１ およびジアルキル（各アルキル部分に１〜３個の炭素原子を含有）−アミノ置換 された１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ（所望により塩酸塩などの塩の形を とる）である化合物。

７、Ｒ５が（好ましくはフェニル環の４位において）カルボキシ−置換されたフ ェニルである化合物。

８、Ｒ５が塩の形のジアルキル（１〜３個の炭素原子含有）−アミノ−置換アル キル（１〜６個の炭素原子含有）である化合物。

９、Ｒ５が塩の形のジアルキル（１〜３個の炭素原子含有）−アミノ−置換され た１〜６個の炭素原子を含むアルコキシである化合物。

１０、　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４がすべてＨである化合物。

１１、Ｒ２とＲ３がＨであってＲ１とＲ４が１〜６個の炭素原子を含むアルキル である化合物。

１２、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４がＨであり、そしてＲ２が０ＣＨ５であるか、また はＲ１、Ｒ２およびＲ４がＨであり、そしてＲ３が０里？である化合物。

１５、Ｒ７がＨ，１〜６個の炭素原子を含むアルキル、または１〜６個の炭素原 子を含むアルコキシである化合物。

１４、Ｒ７が１〜６個の炭素原子を含むアルキルまたは１〜６個の炭素原子を含 むアルコキシである化合物。

１５、Ｒ７が１〜６個の炭素原子を含むアルコキシである化合物。

１６、Ｒ９がＨまたはＯＨ５、特にＨｌである化合物。

１７、ベンズイミダゾール核の１位の好ましい置換分は、次のとおりであるニ ーＣＨ（ＣＨ３）○Ｃ００Ｃ２Ｈ５ −ＣＨ２０ＣＯＯＣ２Ｈ５ −ＣＨ２０ＣＯＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ５）　５−ＣＨ２０ＣＯＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ ）ＣＨ２０Ｈ−ＣＨ２０ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ−ＣＨ２０Ｃ ＯＣＨ２Ｎ（ＯＨ５） −ＣＨ２０ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２−ＣＨ２０ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＯＨ５ ）２−ＣＨ２０ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＨ２０ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ Ｈ２Ｎ（ＣＦ（５）　２−ＣＨ２０ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＯＨ５）　２−ＣＨ ２０ＣＯＯＣＨ２Ｎ（ＣＨｓ）２−ＣＨ２０ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ （ここで、前記アミノ含有基は所望により塩の形をとり、また前記カルボキシ基 は所望により塩またはエステルの形をとる）。

１８、好ましいベンズイミダゾール構造は次のとおりである： 付加的な好ましい化合物は、前記１〜１８群に掲げたようなラジカルＸおよびＲ １−Ｒ１０の一部またはすべてについて示された好ましい意味を組み合わせるこ とによ２べ得られる。特に好ましい組合せの例は次のとおりである。

１９１．３．６．１４および１８の組合せ。

２０、好ましいピリジン断片は次のとおりである。

２１、好ましいピリジン断片は次のとおりである。

２２、好ましいピリジニルメチルスルフィニルベンズイミダゾール部分は次のと おりである。

π、　好ましいラジカルＲ６およびＲ８の基は、Ｈ，ＣＨ５およびＣ２Ｈ５であ る。

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０の定義におけるアル キル基は、好ましくは、特に好ましい１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル 基である。

Ｒ１、Ｒ２，８５％Ｒ４およびＲｌＧの定義におけるアルコキシ基は、好ましく は、特に好ましい１〜３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基である。

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の定義におけるハロゲノは、好ましくは、ク ロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードである。

Ｒ１，Ｒ２、−＄５、Ｒ４およびＲ７がアルキルチオまたはアルキルスルフィニ ルを表わす場合、そのアルキルは、好ましくは、特に好ましい１〜４個の炭素原 子を有する低級アルキルであり、例えばメチルチオ、メチルスルフィニル、エチ ルチオ、エチルスルフィニル、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルスルフィニルまた はイソブチルチオである。

アリール基を表わすＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、好ましくは１ ０個以下、特に好ましくは６個以下の炭素原子を有し、例えばフェニル基である 。

アリールオキシ基を表わすＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、好まし くは１０１個以下、特に好ましくは６個以下の炭素原子を有し、例えばフェノキ シ基である。

アリールアルキルまたはアリールアルコキシ基を表わすＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ 、Ｒ５およびＲ７はアリール基に好ましくは１０個以下の炭素原子を有する。特 に好ましいのは、アリール基に６個の炭素原子、そしてアルキル基またはアルコ キシ基に１〜６個の炭素原子がそれぞれ含まれるものであっテ、例エバフェニル メチル、フェニルエチル、フェニルメトキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロ ピルおよびフェニルイソゾロポキシである。

シクロアルキル基を表わすＲ１，Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４およびＲ５は、好ましくは３ 〜７個の炭素原子、特に好ましくは５〜６個の炭素原子を有し、例えばシクロペ ンチル、シクロヘキシルおよびメチルシクロペンチルである。

アルコキシアルキルまたはアルコキシアルコキシ基を表わすＲ１、Ｒ２、Ｒ３、 Ｒ４およびＲ５は、アルコキシ基（１個または複数個）およびアルキル基にそれ ぞれ好壕しくは１〜６個の炭素原子、アルコキシ基（１個または複数個）および アルキル基にそれぞれ特に好ましくは１〜３個の炭素原子を有し、例えばメトキ シエチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、ソロポキシエチル、メトキシエ トキシ、メトキシプロポキシ、エトキシエトキシおよびプロポキシエトキシであ る。

アルケニルオキシまたはアルキニルオキシを表わ−ｉ−Ｒ７は、好ましくは２〜 ７個の炭素原子、特に好ましくは３〜４個の炭素原子を有し、例えばアリルオキ シ、プロパルギルオキシ、２−ブテニルオキシおよび２−ブチニルオキシである 。

Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３、およびＲ３とＲ４により形成される環構造の例は−Ｃ Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２−１−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−１−ｃＨ２ｃ（ｃＨ３）２ ＣＨ２−１−（ＣＨ２）５−１−ＣＩ（＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−１−ＣＨ２ＣＯＣ Ｈ２−１−０ＣＨ２０−１−〇ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−１−０ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２０− １−ＯＣＨ２ＣＨ２−１−ＣＨ２ＣＯ２ＮＨ−１−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−１− ＣＨＣＨ２ＣＯ−１−８ＣＨ２ＣＨ２−１−８ＣＨ２Ｓ−１−３ＣＨ２ＣＨ２Ｓ −１および−Ｃ（ＣＨｓ）２−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ５）２−である。

５−または６−員の飽和または不飽和環を表わすＲ６とＲ７またはＲ７とＲ８は 、好ましくは、飽和炭素環またはピリジン環の４位に酸素原子を含む飽和環であ り、例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−１−（：Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−１−０− ＣＨ２ＣＨ２−または−０−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。

）基を表わす場合、好ましくは−ＮＣＨ５、−ＮＨＣ２Ｈ５、−Ｎ（ＣＨ５）２ 、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、または−ＮＥ（ＣＨ（ＣＥ（）　２である。

Ｒ５は、アミノ−、モノアルキルアミノ−およびジアルキルアミノ−置換アルキ ル基を表わす場合、アミン基に対するアルキル置換分（１個または複数）に好ま しくは１〜３個の炭素原子を有する。そのアミノ−、モノアルキルアミノ−また はジアルキルアミノ置換分は好ましくは、１〜３個の炭素原子を含むアルキル基 に結合している。

Ｒ５は、アミノ−、モノアルキルアミノ−およびジアルキルアミノ−置換アルコ キシ基を表わす場合、アミン基に対するアルキル置換分（１個または複数）に好 ましくは１〜３個の炭素原子を有する。そのアミノ−、モノアルキルアミノ−ま たはジアルキルアミノ置換分は好ましくは１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ 基に結合している。

非対称中心を含む一般式■の化合物については、純粋なエナンチオマーおよびラ セミ混合物のいずれもが本発明の範囲内に包含される。

式Ｉにおけるラジカルの更なる例示は、実施例および本明細書の他所に挙げられ ている特定化合物のリストに与えられている。

本発明の範囲内に包含される化合物の例を次の第１表に示す。

実施例８．１５および１４に例示した化合物は本発明の好ましい化合物であり、 またその場合に、カルボキシ基は塩の形をとってもよい。実施例１６および１４ に例示した化合物が特に好ましい。そのカルボキシ基は塩の形をとってもよい。

＝ｌ　ｔｔ＋　Ｆｇ　ご　Ｉ　暴　１ 本発明は、式Ｉの化合物がそれらの作用を発揮する前に代謝され得ることを考慮 に入れている。かかる代謝はベンズイミダゾール核の１位のＮ−置換分において 生起する可能性がある。更に、ＸがＳである本発明化合物は、ＸがＳＯである化 合物に代謝された後にそれらの抗分泌活性を発揮するものと考えられる。これら の考慮も本発明のもう一つの側面である。

更にＸがＳＯである式■の化合物はすべて生物に投与後側の反応性のものに代謝 的にあるいは純化学的に変換された後にそれらの抗分泌作用を発揮するものと考 えられる。それ故同じことがＸがＳである式Ｉの化合物についてもいえるが、そ の場合は対応するＸがＳＯである式■の化合物への初期変換を経由する。これら の考慮およびかかる反応性のものそれ自体も本発明の範囲内に包含される。

製　造 式Ｉの化合物は次のようにして製造され得る。

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８オよヒｘハ式■について定 義されたとおりであり、またＭは金属陽イオン例えばＮａ＋、Ｋ＋およびＬｉ＋ または第４級アンモニウムイオン例えばテトラブチルアンモニウムなトチある） で示される化合物を式■ （式中、Ｒ５およびＲ９は式■について定義されたとおりであり、またＹはハロ ゲン例えばＣ１，Ｂｒまたは１など、または官能的に等価の基である） で示される化合物と反応させる。

式■の化合物と式■の化合物は保護気体の下で水の非存在下に行うのが適してい る。適当な溶媒は炭化水素例えばトルエンおよびベンゼン、およびハロゲン化炭 化水素例えばメチレンクロライｒおよびクロロホルムなどである。

式■および■の化合物の反応は、周囲温度乃至反応混合物の沸点の温度で行うこ とができる。

Ｂ１式■ （式中、Ｘはｓ−ｃ’あり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ およびＲ９は前記の意味を有する）で示される化合物を酸化して式Ｉ（式中Ｘは ＳＯである）の化合物とする。この酸化は、硝酸、過酸化水素、過酸類、過エス テル、オゾン、四酸化二窒素、ヨードソベンゼン、Ｎ−へロスクシンイミド、１ −クロロペンツトリアゾール、次亜塩素酸ｔ−ブチル、ジアザビシクロ−〔２゜ ２．２〕−オクタン臭素錯体、メタ過沃素酸ナトリウム、二酸化上レン、二酸化 マンガン、クロム酸、硝酸セリウムアンモニウム、臭素、塩素、およびスルフリ ルクロライドより成る群より選ばれる酸化剤を用いて行うことができる。この酸 化は通常、酸化剤が被酸化物に対し若干過剰に存在する溶媒中で行われる。

この酸化はまた、酸化酵素を用いて酵素的に、あるいは適当な微生物を用いて微 生物学的に行うこともできる。

Ｃ１式■（式中Ｒ９は■である）の化合物の製造のために、式■ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８オよびｘは式Ｉについて定 義されたとおりである） で示される化合物音式Ｖ Ｒ５ＣＯＯＨＶ （式中Ｒ５は前記式Ｉについて定義されたとおりである）で示される化合物また はその活性化誘導体と反応させる。

式■の化合物と式Ｖのイビ合物との反応は、ジシクロへキシルカルゲジイミドの 存在下に（および所望によりＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ　）を も共存させて）直接行うか、あるいは化合物■の活性化体、例えば酸−ライドま たは混合無水物またはカー？ネートなどを用いて行うのが適している。

適当な溶媒は、炭化水素例えばトルエンおよびベンゼン、またはノ〜ロゲン化炭 化水素例えばメチレンクロライドおよびクロロホルムまたは極性溶媒例えばアセ トン、ジメチルホルムアミ）’　（ＤＭＦ）　、テトラヒドロフラン（ＴＥＦ） およびピリジンなどである。

式■およびＶの化合物の反応は一１５℃乃至反応混合物の沸点の温度で行うこと ができる。

Ｄ０式Ｉの化合物（式中Ｒ９はＨであり、またそのラジカルＲ５にアミーノ、モ ノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ置換分を含む）の製造のために、式■ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８オよびＸは式■について定 義されたとおりであり、また２はハロゲン例えばＣｔ、または官能的に等価の基 である）で示される化合物を式 （式中、Ｒ１１およびＲ１２は同一かまたは異なりそしてＨまたは１〜６個の炭 素原子を含むアルキルを表わす）で示される化合物と反応させる。

この反応は、適当な溶媒例えばアセトンまたはアセトニトリル中、周囲温度乃至 反応混合物の沸点の温度で行われる。

Ｅ０式Ｉ（式中Ｒ９はＨであり、そしてＲ５は１〜６個の炭素原子を含むモノア ルキルアミノである）化合物の製造のために、式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＸは式■について定 義されたとおりである） で示される化合物を式 ％式％ （式中、Ｒ１３は、１〜６個の炭素原子を含むアルキルである） で示される化合物と反応させる。

式■の化合物の式■の化合物との反応は、直接に、あるいは所望により適当な塩 基例えばピリジンまたはＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの存在下に行われ る。適当な溶媒は炭化水素例えばトルエンおよびベンゼン、またはハロゲン化炭 化水素例えばメチレンクロライドおよびクロロホルムなどである。式■および■ の化合物の反応は、周囲温度乃至反応混合物の沸点の温度で行うことができる。

Ｆ０式■の化合物中のＲ５置換分における保護基の除去：これは当業者に周知の 様々な方法で行うことができる。

すなわち、例えば、モノヒドロキシアルキルは加水分解により除去できるエステ ル基として保護することができ、ジェミナル（ｇｅｍｉｎａｌ　）ジヒドロキシ −アルキルまたはソエミナルジヒドロキシーアルコキシ基は酸加水分解により除 去することができるアセトナイドとして保護す”ることかできる。Ｒ５としての アミノ−およびモノアルキルアミノ−アルキルまたはアミノ−およびモノ゛アル キルアミノーアルコキシは酸処理により除去できる第４級−ブチルオキシカルボ ニル（ｔ−Ｂｏｃ）により保護でき、そしてＲ５としてのカルブキシアルキルま たはカルボキシ−アルコキシ基は加水分解により除去できるエステルとして保護 することができる。

プロセス条件および出発物質に応じて、式Ｉの最終生成物は遊離塩基としである いは塩として得られる。これら最終生成物の遊離塩基および塩のいずれもが本発 明の範囲内に包含される。すなわち、ヘミ、モノ、セスキまたはポリ水加物のほ かに塩も得ることができる。これら新規化合物の酸付加塩は、自体公知の方法に より塩基性剤例えばアルカＩＪ　を用いるかまたはイオン交換によって遊離塩基 に転化することができる。得られた遊離塩基は有機または無機酸と塩を形成する こともできる。酸付加塩の調製には、適当な治療的に許容し得る塩を形成するよ うな酸を用いるのが好ましい。

かかる酸の例は、−ロゲン化水素酸、スルホン酸、燐酸、硝酸および過塩素酸： 脂肪族、脂環式、芳香族または複素環式カルブキシルまたはスルホン酸、例えば 蟻酸、酢酸、ゾロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸 、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸 、フェニル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サ リチル酸またはｐ−アミノサリチル酸、エンがン散、メタンスルホン酸、エタン スルホン酸、ヒドロキシェタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、ハロゲンベン ゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフチルスルホン酸またはスルファニル 酸類、メチオニン、トリプトファン、リジンまたはアルギニンなどである。

新規スルフィド化合物のこれらの、あるいはその他の塩、例えばピクリン酸塩は 、得られた遊離塩基の精製剤として役立てることができる。それら塩基の塩を形 成し、溶液から分離した後遊離塩基を新たな塩溶液からより高純度に回収するこ とができる。

ラセミ体は既知の方法、例えは光学活性溶媒からの再結晶、微生物の使用、分離 可能な（例えばノアステレオマーノ異なる溶解度に基づき分離）ジアステレオマ ー塩を形成する光学活性酸との反応、置換分中の窒素または酸素原子の光学活性 の活性化カルダン酸（例えば酸クロライド）によるアシル化とそれに続くクロマ トグラフィ分離および脱アシル化などによって分離することが七きる。

塩形成に適した光学活性酸はＬ一体およびＤ一体の酒石酸、ジーｏ−）リルー酒 石酸、リンフ９酸、マンデル酸、カン７アースルホン酸またはキニン酸であり、 またアシル化に適しているのは０−メチルマンデル駿である。２つの対掌体のう ち活性な方の部分を単離するのが好ましい。

ジアステレオマー混合物（ラセミ体混合物）の場合にはこれらをクロマトグラフ ィまたは分別結晶により立体異性（ジアステレオマー）の純粋なラセミ体に分離 することができる。

方法Ａ−Ｅに用いられる出発物質は一部のケースでは新規である。しかしながら 、これらの新規出発物質は自体知られた方法により得ることもできる。

式■、■、■、■および■の出発物質は既知の方法により得ることができる。す なわち、式■の出発物質は、後で例示されるように、ＺＴ３ｃｔ２の存在下にケ ト含有化合物Ｒ９ＣＨＯで処理することにより酸クロライドＲｓｃｏｃｚがら得 ることができる。式■の出発物質は、式■の化合物を−・ロゲン化カルデン酸ハ ライドと反応させることにより製造することができる。式■の出発物質は後述の 「中間体の製造」で例示されるように製造することができる。

式■、■、■、■および■の化合物はケースによっては新規であり、本発明の一 部を構成する。これは、特に式■の化合物にあてはまり、従ってこれは本発明の 一側面を表わす。

方法Ｂに用いられる出発物質は、方法Ａにより得ることができる。

臨床に用いるには、本発明化合物は、経口、直腸、非経腸、またはその他の投与 様式のための薬学的組成物に組成される。薬学的組成物は本発明化合物を薬学的 に許容し得る担体と共に含有する。その担体は、固体、半固体または液体の希釈 剤、またはカプセルの形態であってよい。これらの薬学的製剤は本発明の更なる 目的である。

通常、活性化合物の量は、製剤に対し０．１〜９５重量％、非経腸投与用製剤で は０．２〜２０重量％、および経口投与用製剤では１〜５０重量％である。

経口投与用投与量ユニットの形で本発明化合物を含有する薬学的組成物を調製す るには、所定の化合物を固体粉末担体、例えばラクトース、サッカロース、ソル ビトール、マンニトール、スターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラ チン、または別の適当な担体などと、そしてまた滑沢剤例えばステアリン酸マグ ネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステリーフマール酸ナトリウムおよびポリ エチレングリコールワックスなどとも混合することができる。次にその混合物は 顆粒に加工されるか、または錠剤に圧縮される。スルホキシドを含有する顆粒お よび錠剤は、その投与剤屋が胃内にとどまっている限りは活性化合物を酸分解か ら守る腸溶コーティングで被覆してもよい。腸溶コーティングは、（好ましくは 適当な可塑剤と組み合わせた）薬学的に許容し得る腸溶コーティング材料例えば 蜜ろう、シェラツク、または陰イオン性フィルム形成性ポリマー例えばセルロー スアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、部 分的メチルエステル化メタクリル酸ポリマーなどから選ばれる。このコーティン グに対し、異なる活性化合物または異なる量の活性化合物の存在する錠剤または 顆粒を区別す°るために様々な色素を添加することができる。

軟ゼラチンカプセルは、本発明の（一種または複数種の）活性化合物、植物油、 脂肪またはその他の軟ゼラチンカプセルに適したビイクルの混合物を含むカプセ ルを用いて調製することができる。軟ゼラチンカプセルは前述のように腸溶コー ティングが施されていてもよい。硬ゼラチンカプセルは、活性化合物の顆粒また は腸溶コーティング核種顆粒を含有してもよい。硬ゼラチンカプセルはまた、活 性化合物を固体粉状担体例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マン ニトール、ポテトスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチン を含有してもよい。硬ゼラチンカプセルは前述のとおり腸溶コーティングで被覆 されていてもよい。

直腸投与のための投与ユニットは、中性脂肪基剤と混合した活性物質を含む半開 の形に調製することができ、あるいはそれらは植物油、パラフィン油またはその 他のゼラチン直腸カプセルに適したビイクルとの混合物として活性物質を含むゼ ラチン直腸カプセルの形に調製することができ、あるいはそれらはレディ・メイ ドのマイクロ浣腸（ｍ１ｃｒｏ　ｅｎｅｍａ　）の形に調製することができ、あ るいは、投与直前に適当な溶媒中に再構成されるべき乾燥マイクロ浣腸組成物の 形に調製することができる。

経口投与のための液体製剤は、０．２〜２０重量％の活性成分を含み残部が糖ま たは糖アルコールおよびエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコール およびポリエチレングリコールの混合物より成るシロップまたは懸濁液、例えば 溶液または懸鵬液などの形で調製することができる。所望により、かかる液体製 剤は、着色剤、着香剤、サッカリンおよびカルがキシメチルセルロースまたはそ の他の増粘剤を含んでいてもよい。経口投与のための液体製剤はまた、使用に先 立ち適当な溶媒で再構成されるべき乾燥８末の形で調製することもできる。

非経腸投与のための溶液は、本発明の化合物の薬学的に許容し得る溶媒中の溶液 として、好ましくは０．１〜１０重量％の濃度で調製することができる。これら の溶液はまた、安定化剤および／または緩衝剤を含んでいてもよく、また様々な ユニット用量アンプルまたはバイアル中で製造することもできる。非経腸投与の ための溶液はまた、使用直前に適当な溶媒で再構成されるべき乾燥製剤として調 製することもできる。

活性物質の典型的日用量は、広い範囲にわたって変化し、また様々な要因、例え ば各患者の個々の要件、投与経路、および病気などに依存することとなる。一般 に、経口および非経腸投与量は５〜５００■７日の活性物質の範囲となろう。

本発明を次の実施例により説明する。

実施例　１ 酢酸（２−（Ｃ（ｓ、ｓ−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジニル）メＦ−ル 〕スルフィニル）−１ｇ−ペンズイミタソールー１−イル〕メチルエステルナト リウム塩の製造。

（方法Ａ） Ｈ２Ｏ（２０ｍ／）に溶解したＮａＯＨ（−’０．４８　ｆ　、　０．０１２モ ル）に攪拌しながら、２−Ｃ（（３，５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジ ニル）メチル〕スルフィニル）−１ｇ−ベンズイミダゾール（１，８９Ｆ、０． ００６モル）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２，０４Ｆ、０．００ ６モル）全添加した。その混合物を周囲温度で約５分間攪拌した後、ＣＦ２Ｃｌ ２　（３Ｑｍ／）　で３回抽出した。分離後、合一シタｃＥ２ｃｚ２相をＮａ２ ３０４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて油状物を得た。残渣油をトル エン（４ｏｍｊ）に溶解しそして＋６０℃に加熱した。乾燥トルエン（１０ｍ） に溶解したクロロメチルアセテート（ａ７２　ｆ　、　ａ００６６モル）を保護 気体および攪拌の下に添加した。その溶液を＋６０℃で一夜放置した。そのトル エンを蒸発させ、そして残渣油をｃｍｓｏＨ−ｃＨ２ｃｔ２　（５：　９５　） を溶出剤として用いるシリカカラムでのクロマトグラフィにかけ、次いで生成物 をイソプロピルエーテルから再結晶して生成物（ｏ、ｓ９ｒ、　１７　％　）を 得た。得られた標題化合物の同定は、ＮＭＲで確認した。

実施例　２〜６ 後記実施例２〜乙に列挙した化合物を実施例１に例示した方法を用いて製造した 。

実施例　７ アジピン酸（２−（（：　（３，５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジニル ）メチル〕スルフィニル）−１Ｅ！−ベンズイミダゾール−１−イルツメチルモ ノエステルナトリウム塩の製造 （方法Ａにより合成された）アジピン酸（２−（（３，５−ジメチル−４−メト キシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル）−１Ｂ−ベンズイミダゾール− １−イルコメチルクロロメチルエステル（α６Ｏｆ、α００１１モル）ヲ５０係 水性アセトニトリル（４０ｍＪ）に溶解し、そして３当量の水性Ｎａ０Ｅを連続 攪拌しながら徐々に添加した。アセトニトリルを蒸発させ、残渣ｉ　ｃａ２ｃｚ ２で洗浄し、そして残った水を蒸発させて油状残渣を得た。酢酸エチル−エタノ ールを溶出剤として用いる５ｉ０２でのクロマトグラフィにより目的化合物（０ ，０２ｆ）’ｅ得た。生成物の同定はＮＭＲで確認した。

実施例　８ テレフタール酸（２−（（（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピ９ジニル ）メチル〕スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）〕−メチル モノエステルナトリウム塩の製造。（方法Ｃ） ＴＥＦ　（５０ゴ）中のテレフタール酸（１６６９，α０１モル）にジイソゾロ ビルエチルアミン（２，６ｆ、０．０２モル）を添加し、そしてその混合物を一 １０℃に冷却した。Ｔ（２０ｍＪ）ニ溶解したインジチルクロロホルメート（１ ，３６ｆ、０．０１モル）を攪拌下に滴加した。添加後、混合物の温度を＋１５ °に高め、そしてＴＨＦ　（２０ｍｊ）に溶解した〔２−（（（４−メトキシ− ３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル）−１）１−ベンズ イミダゾール−１−イル〕メタノールを滴加した。その混合物全室温で２時間攪 拌しｆｃ＞、　ＴＨＦを蒸発させ、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解しそして水 洗した。分離後、ＣＨ２Ｃｌ２相を蒸発させた。残渣油を酢酸エチルに溶解し、 Ｈ２０’ｉｉ添加しそして−をＮａＯＨ（ＩＭ）で２．５に調節した。分離後、 酢酸エチル相を蒸発させ、そして残渣ｆ　ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｎａ２Ｓ○４ で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて目的化合物（収量ａ８Ｆ、１６％）ｔ−得た 。得られた標題化合物の同定はＮＭＲで確認された。

実施例　９ Ｎ、Ｎ−ジメチル−β−アラニン（２−（１：（４−メトキシ−３，５−シｌチ ルー２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル）−１Ｂ−ベンズイミダゾール−１ −イルツーメチルエステルの製造。（方法Ｃ） Ｎ、Ｎ−ツメチル−β−アラニン（０，７６ｆ、０．００５モル）とＮ−メチル モルホリン（０，９９ｔ、［１ハＯ１モル）をＣＨ２Ｃｌ２（ｊ５ｍＡりを添加 した。その溶液を一１０℃に冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍ　）に溶解し たイソジチルクロロホルメート（［１Ｌ６Ｅｌ、［Ｌ００５モル＞１不活性雰囲 気下に添加した。その溶液ｔ−−１０℃で約２０分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（ １５１１Ｌｌ）に溶解した（２−［：（（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２ −ピ＋Ｊジ＝ル）メチルツースルフィニル）−１１１！−ベンズイミダゾール− １−イル〕メタノールを一１０℃で混合無水物に滴加した。その溶液を一１０° で２時間攪拌し、そして温度をその後室温まで上げた。Ｎａ０Ｂ溶液（２５ｍＪ 、０．２４）を攪拌下に添加し、そしてその混合物を約５分間攪拌した。分離後 、ＣＨ２Ｃｌ２相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、炉遇し、そしてその溶液を蒸発させ て目的化合物（収量（Ｌ７ｆ、３２１）ｔ−得た。標題化合物の同定はＮＭＲで 確認した。融点：＞２３０’。

実施例　１０および１２ 第２表中の実施例１ｏおよび１２に列挙された化合物を方法Ｃにより製造した。

実施例　１３および１４ 第２表中の実施例１３および１４に列挙された化合物は方法Ｃにより製造するこ とができる。

実施例　１１ Ｎ、Ｎ−ジエチルグリシン［２−（（（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２− ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｅ−ベンズイミダゾール−１−イルコ メチルエステル（方法Ｃ） （２−（（（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピらジニル）メチル〕スル フィニル）−１１１１−ベンズイミダゾ−ｈ−１−イｋ）メタ／−ル（五５　ｔ 　、　０．０１（］モル）、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド（２，１ ？、［ＬＯ１０モル）、Ｎ、Ｎ−ノェチルグリシン塩酸塩（１，７ハＯ，ｏｌ。

モク）および４−ジメチルアミノピリジン（１，３ｆ、Ｑ、０１１モル）のピリ ジン（７５ｍＪ）中温合物ｔ−３９時間室温で攪拌した。析出したＮ、Ｎ−ジシ クロヘキシル尿素を炉別した。そのろ液を蒸発させ、そして残渣をジクロロメタ ンに溶解した。そのジクロロメタン溶液を水（’ｓｍｚ）に溶解したＮａＯＨ０ ，０８０ｆ（０，００２０−ｖ−ル）　で洗浄した後１回水（２５ｍｊ）洗した 。有機相を乾燥しく　Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて目的生 成物を得た。生成物の同定はＮＭＲで確認した。

実施例１〜１４による化合物についての同定データを下記第３表に示す。

第３表　本発明の化合物についての同定データ実施例　溶媒　ＮＭＲデータ　δ ｐｐｍ　（５００Ｍ）ｉｚ）Ｉ　ＣＤＣｌ２　１．１５（ｓ＋９Ｂ）、２．３（ ｓ、３Ｂ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．４　（ｓ　＊　３　Ｂ　）、２．４５ （ｓ、３Ｈ）、４．９−５．０（ｑ。

２Ｈ）、ｔｓｓ−６，４ｏ（ｑ、ｚｌ、７．３（ｓ、ＩＨ）、７．３５（ｓ、Ｉ Ｈ）、７．５５（ｓ、ＩＢ）、ａ２（ｓ、１１１１）２　、　ＣＤＣｔｓ２．５ （ｓ、３Ｈ）、２．６（Ｓ、３Ｈ）、２．７（ｓ、３幻、４．１５（ｓ、３１） 、５．３５（ｓ、２Ｈ）、６．８５−６．９５（ｑ、２１．７．７５−７．９（ ｍ、２Ｂ）、ａ５（ｄ、Ｉｎ）、ａ２５（ｄ、１Ｂ）、ａ５５（Ｓ、１１１１） ３　ＣＤＣｔｓ　２．２（ｓ、３１）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、五７（ｓ、３Ｈ ）、４．９５−５．１　（ｑ　、　２Ｈ）、６．７−６．８（ｑ、２Ｂ）、７． ６−７．５（ｍ、４Ｈ）、７．５５（ｔ、ＩＢ）、７．７５（ａ、１ｎ）、７． ８５（ｄ、１１、＆０５（ｄ、２Ｈ）、ａｌ５（ｓ、ＩＨ）４　ＣＤ５０Ｄ　１ ．３（ｔ、３Ｈ）、２．０（ｄ、３１’り、２．３（８，６１１）、３．８（ｓ 、３１１）、４．２−４．３５（ｍ、４Ｅ）、５．０（ｄ。

ＩＨ）、５．２　（ｄ　、　Ｉ　Ｈ）、７．４−７．６（ｍ、２Ｂ）、ｚ８（ａ 、ｔｕ）、７．９（ｄ、ＩＨ）、９．２（ｓ、ＩＢ）３．７ＣＢ、３Ｅ）、４． ０５−４．４（ｑ、　２Ｔｉ）、Ｓ、Ｏ（Ｓ　＊２Ｈ）、６．３ｓ−ｔ７ｓ（ｑ 、２１．７．３５−ａＯ（ｍ。

４Ｅ）、ａ２（Ｓ、ＩＨ） ６　（９０ＭＨｚ）　２．１５（ｓ、３Ｂ）、２．２０（Ｓ、３ＴＩ）、１５５ −５．０５ＣＤＣｔｓ　（ｍ、　１２Ｈ）、６．５ｓ（ｄｄ、２Ｈ）、７．３− ７．９５　（ｍ　。

４Ｔ３）、ａ２（Ｓ、ＩＨ） ７　（５００ＭＨｚ）　１．５５−１．７５（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ ）、ｚ３ＣＤ３０Ｄ　（Ｓ、５Ｂ）、２．２５（ｔ、ｌ）、２．４５（ｔ、、２ Ｈ）、！ｉ、８（Ｓ、３Ｈ）、５．０５（ｔｉｄ、２Ｈ）、６．５（ａａ、２ｍ ）、７．４５（ｄｄ、ＩＢ）、７．５（ｃｕｄ、ＩＨ）、７．５５−７．６５（ ｍ、２Ｂ）、ａｌ０（ｓ、１１ＥＩ）８　ＤＭＳＯＺｌ（ｓ、３Ｈ）、２．１５ （ｓ　、　５Ｈ）、五６５（ｓ、３Ｈ）、４．８−５．０５（Ｑ、２Ｈ）、６． ７（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、ｉＨ）、７．４５（ｔ、ＩＨ）、７．７５（ｄ 、１Ｈ）、７．８８−８（，４Ｈ）、ａ０５（ｓ、ＩＢ）９　ＣＤＣｔｓ　２． １５（ｓ、６Ｈ）、２．２（ｓ、３１．２．２５　（ｓ　、　３Ｈ）、２．２６ （ｔ、２Ｈ）、３．７５（８，３Ｈ）、４．９５（Ｓ、２Ｂ）、６．４−６．５ ５（ｑ、２Ｈ）、７．２５−７．５（ｍ、２Ｂ）、７．６（ｄ、ＩＨ）、７．８ （ｄ、ＩＢ）、ａｌ（Ｓ、ＩＨ）実施例　溶媒　ＮＭＲデータδｐｐｍ　（５ｏ ｏ　ＭＥＺ）１０　ＣＤＣｌ３　２．２５（ｓ、３Ｅ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、 ３．８（ｓ、３′Ｅ）、４．８５　（ｓ　、　２Ｈ）、５．４（ｓ、２Ｂ）、６ ．４（ｓ、２Ｂ）、７．３（ｄ、１Ｂ）、７．３５−７．５（ｍ、２Ｅ）、７． ６５（ｄ、ＩＨ）、Ｃ０５−ａｌ５（ｑ、４１Ｆり、Ｃ２５（ｓ、ＩＨ）１ｊ　 （９０ＭＨｚ）　０．８５−１、Ｄ（ｔ、６Ｂ）、２．１５（ｓ、３Ｂ）、２， ２５ＣＤＣ／！、３　（ｓ、３Ｂ）、２．４５−２．７（ｑ、４Ｈ）、３−４　 （ｓ　＊　２　）ｉ　）、Ａ７（ｓ、３Ｈ）、５．０（ａ、２Ｈ）、６．５５（ ｓ　、　２Ｈ）、７．３−７．９５（ｍ、４Ｈ）、Ｃ２（ｓ、ＩＨ）１２　ＣＤ Ｃ１５Ｑ、９（ｃｌ、６Ｂ）、１．９５（ｍ、ＩＨ）、２．２　（ｓ　、　３Ｈ ）、２．３（ｓ、３）１）、３．９５（ｄ、２Ｆ）、４．９５−５．０５（ｑ、 ２Ｅ）、６．４５−６．６５（ｑ、２Ｈ）、７．４−７．５５（ｍ、２Ｂ）、７ ．７（ｄ、［１）、７．８５（ｄ、ＩＨ）、Ｃ２（ｓ、Ｉｎ） １３＋１４　ＣＤＣｌ５　Ｚ２（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、３．７（ ｓ、３Ｈ）、７．１　（２ｄ、　ｔｏｔ、　１１’り、７．２および７．３（２ ｓ、ｉｏｔ。

ＩＥ）、７．６オよび７．６５（２ｄ、ｔｏｔ、ＩＢ）、Ｃ０５（ｍ、４Ｂ）、 Ｃ２（ｓ、ＩＨ） 中間体の製造 クロロメチルベンゾエートの製造二 ベンジルクロライド（３５ｆ　、　０．２５モル）およヒ融解ｚＨＣｔ２　（１ ，Ｏｙ　、Ｃ００７３モル）を乾燥パラホルムアルデヒド（７，５ｆ　、　０． ７５モル）の存在下に２時間加熱して得られた油状物を真空蒸留して目的化合物 を得た（１７５ｆ、４１％）。生成物の同定はＮＭＲで確認した：δ（５００Ｍ Ｈｚ　：　ＣＤＣｌ５　）　６．０（ｓ　、　２Ｈ）、７．５（ｄｄ、２１１１ ）、７．６５（ｔ、１Ｈ）、ａｌ（ｄ、２Ｈ）。

［２−（［（４−メトキシ−３，５−ツメチル−２−ピリジニル）メチル）−ス ルフィニル）−１Ｂ−ベンズイミＩ”ソール−１−イル〕メタノールの製造 ２−（（（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフ ィニル）−１ｐ−ベンズイミダゾール（ｉ１５Ｆ、１０ミリモル）とＮ、Ｎ−ジ メチルアミノピリジン（１２０■、１ミリモル）をメチレンクロライド（５０ｒ ｕｇ　）に溶解した。ホルムアルデヒドの溶液（５Ｍ、１０ゴ、５０ミリモル） を添加し、そしてその混合物を激しく２分間に攪拌した。相分離しそしてメチレ ンクロライド溶液を乾燥（硫酸す）　ＩＪウム）シ、炉遇しそして蒸発乾固した 。わずかに赤色の残渣は本質的に純粋な油状物の標題化合物であった。

ＮＭＲ：　５００　ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ３、δ：２．１５．２．２７、！Ａ、 ７０゜４．８９．５．８９．７．３３．７．６３．７．９６゜本発明の化合物を 活性成分として含む薬学的製剤を以下の組成物例で説明する。

シロップ １チ（重／容）の活性物質を含むシロップを次の成分から調製した： 実施例７の化合物　１．Ｏｆ 砂糖、粉末　３０．Ｏｆ サッカリン　０．６ｆ グリセロール　５．Ｏｆ 着香剤　０．０５ｆ エタノール９６チ　５．０？ 砂糖およびサッカリンｔ６０ｔの温水に溶解した。今後、活性化合物をその砂糖 溶液に添加し、そしてグリセロールと、エタノールに溶解した着香剤の溶液を添 ′加した。その混合物を水で希釈して最終容量’ｋ１００ｉＪとした。

腸溶被覆錠 ２０ｖ９の活性化合物を含む腸溶被覆錠を以下の成分から調製した。

■、実施例５の化合物　２００２ ラクトース　７００ｆ メチルセルロース　６２ 架橋Ｉリビニルピロリドン　５０？ ステアリン酸スグネシウム　１５ｆ 炭酸ナトリウム　６Ｆ 蒸留水　ｑ−ｓ・ ■、セルロースアセテートフタレート　２００ｔセチルアルコール　１５ｔ イソゾロノ母ノール　２０００ｆ メチレンクロライド　２００Ｃ１ ■　実施例５の化合物（粉末）をラクトースと混合し、そしてメチルセルロース と炭酸ナトリウムの水溶液を用いて顆粒化した。その湿潤塊をふるいを強制通過 させ、そして顆粒をオーブン内で乾燥した。乾燥後、顆粒をポリビニルピロリド ンおよびステアリン酸マグネシウムと混合した。その乾燥混合物’ｔ　６　ｍｍ 直径のポンチを用いた錠剤機で各２０■の活性物質を含む錠剤芯体（錠剤１００ ００個）に圧縮した。

■　セルロースアセテートフタレートおヨヒセチルアルコールのイソゾロパノー ル／メチレンクロライド中の溶液を、Ａｃｃｅｌａ　Ｃｏｔａｏ、　Ｍａｎｅｓ ｔｙコーティング装置で錠剤Ｉに噴霧した。１１０■の最終錠剤重量を得た。

静脈内投与のための溶液 １１あたり４■の活性化合物を含む静脈内用の非経腸投与組成物を以下の成分か ら調製した：実施例８の化合物　４２ 注射用ポリエチレングリコール４００　４００　ｙ燐酸水素二ナトリウム　ｑ、 ｓ。

滅　菌　水　最終容量を１０００＋ｎＪとする量活性化合物をポリエチレングリ コール４００に溶解しそして５５０ｍ１の水を添加した。その溶液の−を燐酸水 素二ナトリウムの水溶液を添加することによりｐＨ７，４とし、そして水を添加 して最終容量を１０１００Ｏ’とした。その溶液を０．２２μｍフィルタ全通し て濾過し、そして１０ｍ１の滅菌アンプルに直ちに分注した。それらアンプルを シールした。

生物学的試験 有意識犬における胃酸分泌に対する生体内抑制作用試験方法 慢性胃屡犬を用いた。これらの犬に外科的に、胃内に胃カニユーレを設けると共 に、試験化合物を直接十二指腸内投与するために用いられる十二指腸瘍を設けた 。外科手術後４週間の回復期間を待って、６犬について１週間に１回試験全行っ た。各試験の１８時間前に、食物と水を取り去った。

（Ｌ　５　％　Ｍｅｔｈｏｃｅｌｏ（９０ＨＧ　１５０００．　Ｄｏｗ　Ｃｈｅ ｍ　Ｃａｒｐ　）に懸濁した試験化合物を胃用チューブを用いて経口投与するか または十二指腸ａｔ通してカテーテルを介して十二指腸内投与した。１時間後、 個別の用量（４００〜６００マイクロモル／′ｋｇ、時）でヒスタミンを連続注 入することにより胃酸分泌を誘起させると、最大胃酸分泌の約９０チが生じる。

その胃液を自由流通式に胃カニユーレから連続３０分間サンプルとして２時間集 めた。それらサンプルをＲａｄｉｏｍｅｔｅｒ　憔動滴定器を用いて、Ｑ、ＩＭ ＮａＯｌｌｌでｐＨ７，０に滴定し、そして酸出力を計算した。酸分泌抑制率【 彌は６犬についてビイクルのみを与えた対照試験での酸出力を比較することによ り計算した。各化合物についてのピーク抑制作用を測定した。

試験結果を下記第４表に示す。

第４表　犬における胃酸抑制 実施例２　８　７５チ ′　実施例３　２　９５チ １ｍｓｍｓ１ｍｓ＋＋ｌ　Ａ＃Ｍａ１ｆｉ　ｍＰＣＴ　／　Ｓε８６１００４９ ３１＋＋ｂ＋ｍ−＾−−１・ＰＣＴ／Ｓε８６１００４９３

Claims (33)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中、 Ｘは−Ｓ−または−ＳＯ−であり； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４（それらは同一かまたは異なる）は、 （ａ）Ｈ （ｂ）１〜６個の炭素原子を含むアルキル（ｃ）３〜７個の炭素原子を含むシク ロアルキル（ｄ）１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ（ｅ）各アルキル部分に １〜３個の炭素原子を含むアルコキシアルキル （ｆ）各アルキル部分に１〜３個の炭素原子を含むアルコキシアルコキシ （ｇ）ハロゲン （ｈ）−ＣＮ （ｉ）−ＣＦ３ （ｊ）−ＮＯ２ （ｋ）−ＣＯＲ１０ （ｌ）アルキル部分に１〜６個の炭素原子を含むアルキルチオ （ｍ）アルキル部分に１〜７個の炭素原子を含むアルキルスルフイニル （ｎ）アリール （ｏ）アルキル部分に１〜６個の炭素原子を含むアリールアルキル （ｐ）アリールオキシ （ｑ）１〜６個の炭素原子および１〜６個のハロゲン原子を含むハロアルコキシ （ｒ）アルキル部分に１〜６個の炭素原子を含むアリールアルゴキジであるか、 または （ｓ）Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３またはＲ３とＲ４はベンズイミダゾール環の隣接 炭素原子と共に１個以上の５−、６−または７員環を形成し、そして各環は飽和 または不飽和のいずれでもよくまたＮ、Ｓおよび０より選択される０〜３個のヘ テロ原子を含んでもよく、また各環は所望により、１〜３個の炭素原子を有する アルキル基およびハロゲンより選択される１〜１０、適切には１〜６または１〜 ４個の置換分で置換されていてもよくあるいは２または４個の前記置換分が一緒 に１または２個のオキソ基▲数式、化学式、表等があります▼を形成し、そして 、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３またはＲ３とＲ４がベンズイミダゾール環の隣接炭素 原子と共に２個の環を形成する場合にはそれらの環は相互に縮合していてもよく ； Ｒ５は、 （ａ）１〜６個の炭素原子を含むアルキル（ｂ）１〜６個の炭素原子を含むモノ −またはジヒドロキシ−置換アルキル （ｃ）（所望により塩酸塩などの塩の形をとる）、アミノー、モノアルキル（１ 〜３個の炭素原子含有）−アミノ−、およびジアルキル（各アルキル部分に１〜 ３個の炭素原子含有）−アミノ−置換された１〜６個の炭素原子を含むアルキル （ｄ）（所望によりナトリウムまたはカリウム塩などの塩の形をとる）１〜７個 の炭素原子を含むカルボキシ置換アルキル （ｅ）３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル（ｆ）１〜６個の炭素原子を含 むアルコキシ（ｇ）１〜６個の炭素原子を含むモノ−またはジヒドロキシ置換ア ルコキシ （ｈ）（所望により塩酸塩などの塩の形をとる）アミノ−、モノアルキル（１〜 ３個の炭素原子含有）−アミノ−、およびジアルキル（各アルキル部分に１〜３ 個の炭素原子含有）−アミノ−置換された１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ （ｉ）（所望によりナトリウムまたはカリウム塩などの塩の形をとる）１〜７個 の炭素原子を含むカルボキシ置換アルコキシ （ｊ）各アルキル部分に１〜３個の炭素原子を含むアルコキシァルコキシ （ｋ）１〜６個の炭素原子を含むアルキルアミノ（ｌ）各アルキル部分に１〜４ 個の炭素原子を含むジアルキルアミノ （ｍ）アルキル部分に１〜４個の炭素原子を含むモノーまたはジカルボキシ置換 アルキルアミノ（所望により、塩の形をとり、また所望により、エステル化され た形、特にアルキル部分に１〜４個の炭素原子を含むモノ−またはジアルキルエ ステルの形をとるかまたはモノ−またはジベンジルエステルの形をとる） （ｎ）所望により１または２個の置換分で置換されたアリール（前記置換分は同 一かまたは異なり、そして１〜４個の炭素原子を含むアルキル、１〜４個の炭素 原子を含むアルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、２〜５個の炭素原子を含むアルカノ イル、２〜５個の炭素原子を含むアルコキシカルボニルかよびカルボキシより選 ばれ、またカルボキシはナベて、所望により、Ｎａ塩などの塩の形であつてもよ い） （ｏ）所望により１または２個の置換分で置換されたアリールオキシ（前記置換 分は同一かまたは異なり、そして１〜４個の炭素原子を含むアルキル、１〜４個 の炭素原子を含むアルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、２〜５個の炭素原子を含むア ルカノイル、２〜５個の炭素原子を含むアルコキシカルボニルおよびカルボキシ より選ばれ、またカルボキシはすべて、所望によりＮａ塩などの塩の形であつて もよい） （ｐ）アルコキシ部分に１〜６個の炭素原子を含みアリール部分が所望により１ または２個の置換分で置換されたアリールアルコキシ（前記置換分は同一かまた は異なり、そして１〜６個の炭素原子を含むアルキル、１〜６個の炭素原子を含 むアルコキシ、およびカルボキシはナベて所望によりＮａ塩などの塩の形であつ てもよい）であり、 Ｒ６およびＲ８は同一かまたは異なりそして（ａ）Ｈ （ｂ）１〜６個の炭素原子を含むアルキルより選ばれ Ｒ７は （ａ）Ｈ （ｂ）１〜７個の炭素原子を含むアルキル（ｃ）１〜７個の炭素原子を含むアル コキシ（ｄ）アリール （ｅ）アルキル部分に１〜７個の炭素原子を含むアリールアルキル （ｆ）アリールオキシ （ｇ）アルコキシ部分に１〜７個の炭素原子を含むアリールアルコキシ （ｈ）アルケニル部分に１〜７個の炭素原子を含むアルケニルオキシ （ｉ）アルキニル部分に１〜７個の炭素原子を含むアルキニルオキシ （ｊ）アルキル部分に１〜７個、好ましくは１〜３個の炭素原子を含むアルキル チオ （ｋ）アリールチオ （ｌ）アルキル部分に１〜７個、好ましくは１〜３個の炭素原子を含むアリール アルキルチオ（ｍ）各アルキル部分に１〜７個、好ましくは１〜３個の炭素原子 を含むジアルキルアミノ （ｎ）モルホリノ （ｏ）ピペリジノ であり、 あるいはＲ６とＲ７またはＲ７とＲ８はピリジン環の隣接炭素原子と共に飽和ま たは不飽和の５−または６−員環（その環は所望により酸素、硫黄または所望に よりアルキル化された窒素原子を含んでいてもよい）を形成し； Ｒ９は、 （ａ）Ｈ （ｂ）１〜４個の炭素原子を含むアルキルであり； Ｒ１０は、 （ａ）１〜６個の炭素原子を含むアルキル（ｂ）１〜６個の炭素原子を含むアル コキシであり： ただし （ａ）次の（ａ１）〜（ａ３）、すなわち（ａ１）Ｒ１とＲ４のいずれもが水素 である（ａ２）Ｒ２とＲ３は水素、アルキル、アルコキシ、ＣＦ３またはＣＯＲ １０より選ばれる （ａ３）Ｒ５はアルキル、カルボキシで置換された酸の形のアルキル、アミノ− 置換アルキルであるかまたはＲ５は所望によりアルキル、アルコキシ、ハロゲン またはＣＦ３により置換されたアリールである という条件が同時に満たされるときには、Ｒ７は水素、アルキル、アリールまた はアリールアルキルであり； （ｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素でありＸが ＳであるときはＲ５は２−メチルプロポキシではない〕 で示される化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩類。
2. ２．ＸがＳＯである請求の範囲第１項記載の化合物。
3. ３．ＸがＳである請求の範囲第１項記載の化合物。
4. ４．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が同一であるかまたは異なり、そして （ａ）Ｈ （ｂ）１〜６個の炭素原子を有するアルキル（ｃ）アルキル部分に１〜６個の炭 素原子を有するアルコキシより選ばれるか、または （ｄ）Ｒ２とＲ３がベンズイミダゾール環の隣接炭素原子と共に炭素原子のみを 含む飽和または不飽和の５−または６−員環を形成するか （ｅ）Ｒ２とＲ３がベンズイミダゾール環の隣接炭素原子と共に炭素および酸素 原子を含む飽和または不飽和の５−または６−員環を形成する 請求の範囲第１項記載の化合物。
5. ５．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４かＨ、１〜６個の炭素原子を含むアルキル、ま たは１〜６個の炭素原子を含むアルコキシである請求の範囲第１項記載の化合物 。
6. ６．Ｒ５が１〜６個の炭素原子を含むアルキル、特にメチル；１〜６個の炭素原 子を含むアルコキシ；アリール、特に未置換であるかまたは（好ましくは塩の形 の）カルボキシにより置換されたフエニル；１〜６個の炭素原子を含むモノ−お よびジヒドロキシ−置換アルキル；１〜６個の炭素原子を含むモノ−およびジヒ ドロキシ−置換アルコキシ；１〜７個の炭素原子を含むカルボキシ−置換アルキ ル（ここでそのカルボキシ基は塩の形態にある）；１〜７個の炭素原子を含むカ ルボキシ−置換アルコキシ（ここでそのカルボキシ基は塩の形態にあつてもよい ）；アルキル部分に１〜４個の炭素原子を含むモノ−またはジカルボキシ置換ア ルキルアミノ；アミノ−、モノアルキル（１〜３個の炭素原子含有）−アミノ− 、およびジアルキル（各アルキル部分に１〜３個の炭素原子を含有）−アミノ− 置換された１〜６個の炭素原子を含むアルキル（所望により塩酸塩などの塩の形 をとる）；およびアミノ−、モノアルキル（１〜３個の炭素原子含有）−アミノ −、およびジアルキル（各アルキル部分に１〜３個の炭素原子を含有）−アミノ 置換された１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ（所望により塩酸塩などの塩の 形をとる）である化合物。
7. ７．Ｒ５が（好ましくはフエニル環の４位において）カルボキシ−置換されたフ エニルである請求の範囲第１項記載の化合物。
8. ８．Ｒ５が塩の形のジアルキル（１〜３個の炭素原子含有）−アミノ−置換アル キル（１〜６個の炭素原子含有）である請求の範囲第１項記載の化合物。
9. ９．Ｒ５が塩の形のジアルキル（１〜３個の炭素原子含有）−アミノ−置換され た１〜６個の炭素原子を含むアルコキシである請求の範囲第１項記載の化合物。
10. １０．ベンズイミダゾール核の１位の置換分が−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＯＯＣ２Ｈ ５ −ＣＨ２ＯＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨまたは▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、前記アミノ含有基は所望により塩の形をとり、また前記カルボキシ基 は所望により塩またはエステルの形をとる）である請求の範囲第１項記載の化合 物。
11. １１．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がすべてＨである請求の範囲第１項記載の化 合物。
12. １２．Ｒ１、Ｒ３およびＲ４がＨであつてＲ２がＯＣＨ３であるか、またはＲ１ 、Ｒ２およびＲ４が水素であつてＲ３がＯＣＨ３である請求の範囲第１項記載の 化合物。
13. １３．Ｒ７が１〜６個の炭素原子を含むアルキルまたは１〜６個の炭素原子を含 むアルコキシである請求の範囲第１項記載の化合物。
14. １４．Ｒ９がＨまたはＣＨ３、特にＨである請求の範囲第１項記載の化合物。
15. １５．ピリジン断片が ▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼である請求の範囲第１項記載の化合物 。
16. １６．ピリジン断片が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求の範囲第１項記載の化合物。
17. １７．ＸがＳＯであり、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が請求の範囲第４項において特定されたとおりであ り、 Ｒ５が請求の範囲第７項において特定されたとおりであり、そして Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が請求の範囲第１３項、第１５項または第１６項において 記載のとおりである請求の範囲第１項記載の化合物。
18. １８．ピリジニルメチルスルフイニルベンズイミダゾール部分が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求の範囲第１項記載の化合物。
19. １９．式Ｉ（式中のラジカルは次のとおり、すなわち▲数式、化学式、表等があ ります▼ である）の化合物より成る群より選択される化合物。
20. ２０．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｄはメチルまたはフエニルである）で示される化合物またはその生理学的 に許容される塩。
21. ２１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の組合せは次のとおりである ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
22. ２２．Ｒ２、Ｒ３およびＲ５の組合せが次のとおり、すなわち▲数式、化学式、 表等があります▼ である請求の範囲第２１項記載の化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
23. ２３．請求の範囲第１〜２２項のいずれかに記載の化合物を活性成分として含む 薬学的組成物。
24. ２４．治療に用いるための請求の範囲第１〜２２項のいずれかに記載の化合物ま たはその生理学的に許容し得る化合物。
25. ２５．哺乳動物および人間における胃酸分泌の抑制に用いるための請求の範囲第 １〜２２項のいずれかに記載の化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
26. ２６．哺乳動物および人間における胃腸炎症疾病の治療に用いるための請求の範 囲第１〜２２項のいずれかに記載の化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
27. ２７．哺乳動物および人間に請求の範囲第１〜２２項のいずれかに記載の化合物 またはその生理学的に許容し得る塩を投与することによる胃酸分泌の抑制方法。
28. ２８．請求の範囲第１〜２２項のいずれかに記載の化合物またはその生理学的に 許容し得る塩を投与することによる哺乳動物および人間における胃腸炎症疾病の 治療方法。
29. ２９．哺乳動物および人間における胃酸分泌を抑制するための医薬を製造するた めの請求の範囲第１〜２２項記載のいずれかに記載の化合物。
30. ３０．哺乳動物および人間における胃腸炎症疾病の治療のための医薬を製造する ための請求の範囲第１〜２２項のいずれかに記載の化合物。
31. ３１．Ａ．式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６ 、Ｒ７、Ｒ８およびＸは式１につてい定義されたとおりであり、またＭは金属陽 イオン例えばＮａ＋、Ｋ＋およびＬｉまたは第４級アンモニウムイオン例えばテ トラブチルアンモニウムである）で示される化合物を式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中Ｒ５およびＲ９は式Ｉについて 定義されたとおりであり、そしてＹはハロゲン例えばＣｌ、ＢｒまたはＩである か、または官能的に等価の基である）で示される化合物と反応させる； Ｂ．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中、ＸはＳであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およ びＲ９は前記の意味を有する）で示される化合物を酸化して式Ｉ（式中ＸはＳＯ である）の化合物とする； Ｃ．式Ｉ（式中Ｒ９はＨである）の化合物の製造のために式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６ 、Ｒ７、Ｒ８およびＸは式Ｉについて定義されたとおりである）で示される化合 物を、式Ｖ Ｒ５ＣＯＯＨＶ （式中Ｒ５は前記式Ｉについて定義されたとおりである）で示される化合物また はその活性化誘導体と反応させる； Ｄ．Ｒ９かＨであり、そしてラジカルＲ５にアミノ、モノアルキルアミノ、また はジアルキルアミノ置換分を含む式Ｉの化合物の製造のために、式ＶＩ▲数式、 化学式、表等があります▼ＶＩ（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ ８およびＸは式Ｉについて定義されたとおりであり、またｘはハロゲン例えばＣ ｌまたは官能的に等価の基である）で示される化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩ（式中Ｒ１１およびＲ１２は同一かま たは異なりそしてＨまたは１〜６個の炭素原子を含むアルキルである）で示され る化合物と反応させる； Ｅ．式Ｉ（式中Ｒ９はＨであり、そしてＲ５は１〜６個の炭素原子を含むモノア ルキルアミノである）の化合物の製造のために式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６ 、Ｒ７、Ｒ８およびＸは式Ｉについて定義されたとおりである）で示される化合 物を式 Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ１３ＶＩＩ （式中Ｒ１３は、１〜６個の炭素原子を含むアルキルである）で示される化合物 と反応させる ことより成り、次いで必要に応じ、保護基を除去し、そしてこのようにして得ら れた式Ｉの化合物を所望により、生理学的に許容し得る塩または光学異性体に変 えることより成る、請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物の製造方法。
32. ３２．請求の範囲第２〜２２項記載の化合物を製造するための請求の範囲第３１ 項記載の方法。
33. ３３．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、 Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はただし書（ａ）（ただし（ａ３）を除く）を含めて請求 の範囲第１項において式Ｉについて定義されたとおりである）で示される化合物 。