RU2062778C1 - Производные бензимидазола и способ их получения - Google Patents
Производные бензимидазола и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2062778C1 RU2062778C1 SU874614294A SU4614294A RU2062778C1 RU 2062778 C1 RU2062778 C1 RU 2062778C1 SU 874614294 A SU874614294 A SU 874614294A SU 4614294 A SU4614294 A SU 4614294A RU 2062778 C1 RU2062778 C1 RU 2062778C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- hydrogen
- group
- derivatives
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 166
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 73
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 61
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- -1 R 6 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 63
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 claims description 5
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 claims 2
- KWPAMQYOBCDQCJ-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethyl)-1h-benzimidazole Chemical group N=1C2=CC=CC=C2NC=1CC1=CC=CC=N1 KWPAMQYOBCDQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 4
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 64
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 7
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 7
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 5
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 5
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- IGBWFEPHNQOSAA-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazole Chemical compound ClCN1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C IGBWFEPHNQOSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 4
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 4
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTIJFVHMAJAVSN-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazole Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CCl)=C1C CTIJFVHMAJAVSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDVPIZHFGBVEBT-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C JDVPIZHFGBVEBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNUAPDZZKKIKGU-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylbutanoic acid Chemical class OC(=O)CCCN1CCNCC1 QNUAPDZZKKIKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Chemical class 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Chemical class 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Chemical class 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- WRAWQRNWSPKNTN-UHFFFAOYSA-N [2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-yl]methanol Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CS(=O)C=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CO)=C1C WRAWQRNWSPKNTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 2
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- TXEDBPFZRNBYGP-UHFFFAOYSA-N dimethyl hydrogen phosphate;methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O.COP(O)(=O)OC TXEDBPFZRNBYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- INCWELKXTZCRSA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.CCOC(C)=O INCWELKXTZCRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(O)=O ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Chemical class 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical group CCO\C=C\C(=O)C(F)(F)F YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(Cl)N=NC2=C1 INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CN1CCC(O)CC1 BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCKNAJXCHMACDN-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CN1CCC(C(O)=O)CC1 HCKNAJXCHMACDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVQYQJPNAAFHDF-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinylbenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(S(=O)C)C=NC2=C1 TVQYQJPNAAFHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-benzimidazole Chemical group N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJDPBWLDVFCXNP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCCC#N NJDPBWLDVFCXNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFSTRGQQNSRNH-UHFFFAOYSA-N 4-[(dimethylamino)methyl]benzoic acid Chemical compound CN(C)CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ABFSTRGQQNSRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010061000 Benign pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 0 CC(C(*)=C1)c2c1cccc2 Chemical compound CC(C(*)=C1)c2c1cccc2 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- NHMDCMLCZRILTI-UHFFFAOYSA-N Cc1c(C)c(C=O)c(C)cc1 Chemical compound Cc1c(C)c(C=O)c(C)cc1 NHMDCMLCZRILTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N Dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(O)OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035944 Duodenal fistula Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- IXEQEYRTSRFZEO-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sulfone Chemical compound N1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1S(=O)(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C IXEQEYRTSRFZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- ATOYLNFZTFILIY-UHFFFAOYSA-N [6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-yl]methanol Chemical compound OCN1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C ATOYLNFZTFILIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBKVCANILNEQJT-UHFFFAOYSA-N [Br].CCCCCCCC Chemical compound [Br].CCCCCCCC RBKVCANILNEQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 208000031112 adenoma of pancreas Diseases 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005141 aryl amino sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005142 aryl oxy sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical class C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000062 cyclohexylmethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006232 ethoxy propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- VRMRUPQVRWFJAV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(dimethylamino)methyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CN(C)C)C=C1 VRMRUPQVRWFJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000006 phenylethylthio group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Chemical class 0.000 description 1
- 125000006225 propoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical group [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N succinic anhydride Chemical compound O=C1CCC(=O)O1 RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Использование: в качестве ингибитора секреции желудочного сока. Сущность изобретения: продукт общей формулы:
где X - -S- или SO-; R<Mv>1<D>-R<Mv>4<D>, которые могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород, алкил, содержащий 1-8, особенно 1-6, атомов углерода, алкокси, содержащий 1-8, особенно 1-6, атомов углерода, алкокси, содержащий 1-8, особенно 1-6, атомов углерода, алкоксиалкокси, содержащий 1-3 атома углерода в каждой алкильной части, Д представляет собой группу формулы:
R<Mv>5<D> представляет собой группу формулы
где заместитель у фенильной группы находится в мета- или в пара-положении;
R<Mv>6<D> представляет собой водород, алкил, содержащий 1-8, особенно 1-6, атомов углерода, R<Mv>8<D> представляет собой водород, алкил, содержащий 1-8, особенно 1-6, атомов углерода, R<Mv>7<D> представляет собой алкокси, содержащий 1-7 атомов углерода, А представляет собой прямой или разветвленный /1-8С/алкилен; /3-7С/циклоалкилен; /4-9С/алкилен, содержащий циклоалкиленовую группу; Z<Mv>1<D> представляет собой ,, Z<Mv>2<D> представляет собой , -NR<M^ >d<D>(R<M^>q<D>)<Mv>v<D>, R<M^>a<D>, R<M^ >b<D>, R<M^ >d<D> и R<M^>q<D> являются одинаковыми или различными и выбраны из /1-6С/алкила, R<M^>e<D> представляет собой водород, /1-6С/алкил, бензил, m представляет собой целое число от 0 до 8; p - 1-4; q - 1 - 4; r - 0 - 8; t - 0 или 1, причем группа Д, когда она содержит фосфор-содержащую группу, может находиться в форме моно-, ди-, три- или тетраионной соли, содержащей физиологически приемлемый анион, и, когда она содержит аминофункцию, она может быть в форме аммониевой соли (v = 1), имеющий физиологически приемлемый катион, или в форме свободного амина (v = 0), при условии, что A представляет собой /3-7C/циклоалкилен или /4-9C/алкилен, содержащий циклоалкиленовую группу, когда одновременно выполнены следующие условия: R<Mv>5<D> представляет собой группу ; R<M^>a<D> представляет собой /1-3C/алкил, R<M^>b<D> представляет собой /1-3C/алкил, v представляет собой 0, или R<M^ >q<D> - водород, а v - 1. Реагент 1: соединение общей формулы:
где R<Mv>1<D>-R<Mv>8<D> и X имеют вышеуказанные значения и Z представляют собой галоген, такой как хлор. Реагент II: R<Mv>5<D> - CO<Mv>2<D>M;
где R , R<M^ >a<D> и R<M^>e<D> имеют значения, определенные выше, R<V^ >p<D> представляет собой защитную группу, M представляет собой катион, после чего, если необходимо, защитные группы удаляют. Выделение целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2 с. и 16 з. п. ф-лы, 4 табл.
где X - -S- или SO-; R<Mv>1<D>-R<Mv>4<D>, которые могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород, алкил, содержащий 1-8, особенно 1-6, атомов углерода, алкокси, содержащий 1-8, особенно 1-6, атомов углерода, алкокси, содержащий 1-8, особенно 1-6, атомов углерода, алкоксиалкокси, содержащий 1-3 атома углерода в каждой алкильной части, Д представляет собой группу формулы:
R<Mv>5<D> представляет собой группу формулы
где заместитель у фенильной группы находится в мета- или в пара-положении;
R<Mv>6<D> представляет собой водород, алкил, содержащий 1-8, особенно 1-6, атомов углерода, R<Mv>8<D> представляет собой водород, алкил, содержащий 1-8, особенно 1-6, атомов углерода, R<Mv>7<D> представляет собой алкокси, содержащий 1-7 атомов углерода, А представляет собой прямой или разветвленный /1-8С/алкилен; /3-7С/циклоалкилен; /4-9С/алкилен, содержащий циклоалкиленовую группу; Z<Mv>1<D> представляет собой ,, Z<Mv>2<D> представляет собой , -NR<M^ >d<D>(R<M^>q<D>)<Mv>v<D>, R<M^>a<D>, R<M^ >b<D>, R<M^ >d<D> и R<M^>q<D> являются одинаковыми или различными и выбраны из /1-6С/алкила, R<M^>e<D> представляет собой водород, /1-6С/алкил, бензил, m представляет собой целое число от 0 до 8; p - 1-4; q - 1 - 4; r - 0 - 8; t - 0 или 1, причем группа Д, когда она содержит фосфор-содержащую группу, может находиться в форме моно-, ди-, три- или тетраионной соли, содержащей физиологически приемлемый анион, и, когда она содержит аминофункцию, она может быть в форме аммониевой соли (v = 1), имеющий физиологически приемлемый катион, или в форме свободного амина (v = 0), при условии, что A представляет собой /3-7C/циклоалкилен или /4-9C/алкилен, содержащий циклоалкиленовую группу, когда одновременно выполнены следующие условия: R<Mv>5<D> представляет собой группу ; R<M^>a<D> представляет собой /1-3C/алкил, R<M^>b<D> представляет собой /1-3C/алкил, v представляет собой 0, или R<M^ >q<D> - водород, а v - 1. Реагент 1: соединение общей формулы:
где R<Mv>1<D>-R<Mv>8<D> и X имеют вышеуказанные значения и Z представляют собой галоген, такой как хлор. Реагент II: R<Mv>5<D> - CO<Mv>2<D>M;
где R
Description
Целью настоящего изобретения является предоставление новых соединений и их терапевтически приемлемых солей, которые ингибируют экзогенно или эндогенно стимулированную секрецию желудочного сока, и таким образом могут использоваться для профилактики или предотвращения и лечения пептической язвы.
Настоящее изобретение относится к использованию соединений изобретения, особенно их терапевтически приемлемых солей, для ингибирования секреции желудочного сока у млекопитающих и человека В более общем смысле соединения изобретения могут использоваться для профилактики и лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и заболеваний, связанных с желудочным соком млекопитающих и человека, таких как гастрит, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки и пептический эзофагит. Кроме того, соединения изобретения могут использоваться для лечения других желудочно-кишечных расстройств или нарушений, при которых желателен желудочный антисекреторный эффект, например, у пациентов с ульцерогенными аденомами поджелудочной железы и у пациентов с острым верхним желудочно-кишечным кровотечением. Они могут также использоваться в случаях интенсивного ухода за пациентами и в дои послеоперационный период для предотвращения кислотной аспирации и стрессовых язв. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим по крайней мере одно соединение изобретения или его терапевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. В следующем аспекте данное изобретение относится к способам получения таких новых соединений, к новым промежуточным продуктам для получения соединений изобретения и к использованию активных соединений для получения фармацевтических композиций для указанного выше медицинского применения.
Производные бензимидазола, предназначенные для ингибирования секреции желудочного сока, описываются в многочисленных патентных документах. Среди них могут быть упомянуты патенты GB N 1500043, GB N 1525958, US N 4182766, ЕР N 0005129 и ВЕ N 890024. Производные бензимидазола, предложенные для использования при лечении или профилактике специальных желудочно-кишечных воспалительных заболеваний, описываются в ЕР-А-0045200, N-замещенные 2-/пиридилалкиленсульфинил/бензимидазолы описываются в ЕР-А-0176308.
Для некоторых форм фармацевтического использования существует большая потребность в высокой водорастворимости используемого соединения. Например, в случае готовых форм для внутривенных и внутримышечных инъекций доза препарата должна растворяться в небольшом объеме водной среды. Это, конечно, требует высокой растворимости в воде. Однако, высокая растворимость в воде часто представляет большое преимущество также и в других случаях, например, для оральных готовых препаративных форм.
Известные соединения обычно имеют низкую растворимость в воде, что не дает возможности производить такие высоко концентрированные водные растворы, которые необходимы для внутривенных и внутримышечных инъекций. Например, соединения, представленные в публикации европейской патентной заявки N 0176308, в которой раскрываются N-замещенные производные бензимидазола, обладают низкой растворимостью в воде и таким образом не подходят для упомянутого выше парэнтерального использования.
Было обнаружено, что соединения следующей формулы 1 являются эффективными в качестве ингибиторов выделения желудочного сока у млекопитающих и человека, и что указанные соединения 1 обладают неожиданно высокой растворимостью в воде по сравнению с соединениями известного уровня техники.
Соединения данного изобретения, в которых X представляет собой SО, обычно проявляют более высокую химическую стабильность в водных растворах при величине pН, при которой они обнаруживают оптимальную стабильность по сравнению с соответствующими соединениями без N-1 замещения, при той же величине pН, некоторые из соединений изобретения обнаруживают чрезвычайно высокую химическую стабильность в растворе. Соединения формулы 1, следовательно, являются особенно подходящими для парэнтерального, особенно внутривенного и внутримышечного назначения. Высокая растворимость и химическая стабильность делает также соединения изобретения подходящими для других способов назначения, таких как, например, оральный и ректальный способ назначения.
Соединения изобретения являются соединениями следующей формулы 1:
и их физиологически приемлемыми солями, где X представляет собой S- или -SO-;
R1, R2, R3 и R4, которые являются одинаковыми или различными, представляют собой
/а/ H,
/b/ алкил, содержащий 1-8, особенно 1-6 атомов углерода,
/c/ алкокси, содержащий 1-8, особенно 1-6 атомов углерода,
/d/ алкоксиалкил, содержащий 1-3 атома углерода в каждой алкильной части,
/е/ алкоксиалкокси, содержащий 1-3 атома углерода в каждой алкильной части,
/f/ галоген,
/g/ -СN,
/h/ CF3,
/i/ NO2,
/j/ COR10,
/к/ алкилтио, содержащий 1-6 углеродных атомов в алкильной части,
/l/ алкилсульфинил, содержащий 1-7 атомов углерода в алкильной части,
/m/ арил-тио, -сульфинил, сульфонил, -сульфонилокси, -оксисульфонил, сульфонамидо или -аминосульфонил, при этом каждая арильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, одинаковыми или различными и выбранными из галогена, трифторметила, /1-5С/алкила и /1-5С/алкокси,
/n/ арилалкил или арилалкокси, содержащий 1-6 атомов углерода в алкильной и алкокси частях, соответственно, при этом арильная часть необязательно замещена 1-3 заместителями, одинаковыми или различными и выбранными из галогена, трифторметила, /1-5С/алкила и /1-5С/алкокси,
/o/ арил или арилокси, при этом каждая арильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, одинаковыми или различными и выбранными из галогена, трифторметила, /1-5С/алкила и /1-5С/алкокси,
/p/ галоидалкокси, содержащий 1-6 атомов углерода и 1-11, особенно 1-6 атомов галогена,
/q/ гидроксиалкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
/r/ R1 и R2, R2 и R3 или R3 и R4 вместе с соседними атомами углерода в бензимидазольном кольце образуют одно или более 5-, 6- или 7-членных колец, каждое из которых может быть насыщенным или ненасыщенным и может содержать 0-3 гетеро-атома, выбранных из азота, серы и кислорода, и при этом каждое кольцо может быть необязательно замещенным 1-10, подходящим образом 1-6 или 1-4 заместителями, выбранными из алкильных групп с 1-3 атомами углерода и галогена, или два или четыре из упомянутых заместителей вместе образуют одну или две оксо группы , при этом, если R1 и R2, R2 и R3 или R3 и R4 вместе с соседними атомами углерода в бензимидазольном кольце образуют два кольца; кольца могут быть сконденсированными друг с другом;
D представляет собой группу формулы:
R5 представляет собой группу формулы
в которых заместитель в фенильной группе находится в мета- или пара-положении,
где заместитель в фенильной группе находится в мета- или в пара-положении
/i/ моно- или дикарбокси-замещенный 2-, 3- или 4-пиридинил или моно- или дикарбокси-замещенный 2-, 3-, или 4-пиридинилокси,
j)
R6 представляет собой
/а/ Н,
/b/ алкил, содержащий 1-8, особенно 1-6 атомов углерода,
/с/ алкокси, содержащий 1-8, особенно 1-6 атомов углерода,
/d/ галоген,
R8 представляет собой
/a/ H,
/b/ алкил, содержащий 1-8, особенно 1-6 атомов углерода,
/c/ алкокси, содержащий 1-8, особенно 1-6 атомов углерода,
/d/ галоген,
/e/ арилалкил, содержащий 1-4 атома углерода в алкильной части,
R7 представляет собой
/a/ H,
/b/ алкил, содержащий 1-7 атомов углерода,
/c/ алкокси, содержащий 1-7 атомов углерода,
/d/ алкоксиалкил, содержащий 1-3 атома углерода в каждой алкильной части,
/e/ алкоксиалкокси, содержащий 1-3 атома углерода в каждой алкильной части,
/f/ арилокси, при этом арильная группа необязательно замещена 1 или 2 заместителями, одинаковыми или различными и выбранными из галогена, трифторметила, /1-3С/алкила или /1-3С/алкокси,
/g/ арилалкил или арилалкокси, содержащий 1-7 атомов углерода в алкильной и алкокси части, соответственно, при этом арильная часть необязательно замещена 1 или 2 заместителями, одинаковыми или различными и выбранными из галогена, трифторметила, /1-3C/алкила и /l-3С/алкокси,
/h/ алкенилокси, содержащий 1-7 атомов углерода в алкенильной части,
/i/ алкинилокси, содержащий 1-7 атомов углерода в алкинильной части,
/j/ алкилтио, содержащий 1-7, предпочтительно 1-3 атома углерода в алкильной части,
/k/ арилтио или арилалкилтио, содержащий 1-3, предпочтительно 1 атом углерода в алкильной части,
/l/ диалкиламино, содержащий 1-7, предпочтительно 1-3 атома углерода в каждой из алкильных частей,
/m/ морфолино,
/n/ пиперидино,
/e/ N-метилпиперазино,
/p/ пирролидино,
/q/ фторалкокси, содержащий 2-5 атомов углерода и 1-9 атомов фтора
или R6 и R7, или R7 и R8 вместе с соседними атома углерода в пиридиновом кольце образуют 5- или 6-членное, насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое может необязательно содержать атом кислорода, серы, или необязательно алкилированный атом азота;
R9 представляет собой
/a/ H
/b/ алкил, содержащий 1-4 атома углерода,
R10 представляет собой
/a/ алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
/b/ алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода,
/c/ арил;
A представляет собой
/a/ прямой или разветвленный /1-8C/ алкилен,
/b/ /3-7C/ циклоалкилен,
/c/ /4-9C/ алкилен, содержащий циклоалкиленовую группу;
B представляет собой
/а/ -/CH2/m-
Е представляет собой
/а/ -О- /6/- NH-; представляет собой ; представляет собой (a) -CH2-, (b) -NRd(Rq)v-;; /c/ S -, /d/ -O-;
Ra, Rb, Rc, Rd и Rq являются одинаковыми или различными и выбраны из: а/а Н, /b/1-6C/алкила; представляет собой /а/H,/ /b/1-6/алкил /c/ арил /0-3С/ алкил, при этом арильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, одинаковыми или различными и выбранными из галогена, трифторметила, нитро/1-5С/ алкила и /1-5С/ алкокси;
Rf представляет собой боковую цепь амино-кислоты;
m представляет целое число 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8; p представляет целое число 1, 2, 3 или 4;
q представляет собой целое число 1, 2, 3 или 4;
r представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
s представляет собой целое число 0 или 1;
t представляет собой целое число 0 или 1
u представляет собой целое число 1 или 2;
v представляет собой целое число 0 или 1;
и при этом группа d, когда она содержит одну или две карбоново-кислотных группы или фосфор-содержащую группу, предпочтительно находится в форме моно-, ди-, три- или тетра-ионной соли, содержащей физиологически приемлемый противо-катион, и, когда она содержит амино-функцию, может быть в форме аммониевой соли /v 1; азот заряжен положительно/, имеющий физиологически приемлемый противо-анион, или в форме свободного амина /v 0/. В случае, когда R5 представляет собой боковую цепь аспарагиновой кислоты /u 1/ или глютаминовой кислоты /u 2/, как в h/, R5 может быть также в цвиттер-ионной форме; при условии, что:
/1/ A представляет собой /3-7C/циклоалкилен или /4-9C/алкилен, содержащий циклоалкиленовую группу, когда одновременно выполнены следующие условия:
/a/ R5 представляет собой группу
/b/ R2 представляет собой H, /1-3C/алкил,
/c/ R6 представляет собой H, /1-3C/алкил,
/d/ v представляет собой 0, или Rq представляет собой H и v представляет 1,
/2/ Любой или оба из R6 и R8 представляет собой галоген, когда R7 представляет собой диалкиламино, морфолино, пиперидино, N-метил-пиперазино или пирролидино.
и их физиологически приемлемыми солями, где X представляет собой S- или -SO-;
R1, R2, R3 и R4, которые являются одинаковыми или различными, представляют собой
/а/ H,
/b/ алкил, содержащий 1-8, особенно 1-6 атомов углерода,
/c/ алкокси, содержащий 1-8, особенно 1-6 атомов углерода,
/d/ алкоксиалкил, содержащий 1-3 атома углерода в каждой алкильной части,
/е/ алкоксиалкокси, содержащий 1-3 атома углерода в каждой алкильной части,
/f/ галоген,
/g/ -СN,
/h/ CF3,
/i/ NO2,
/j/ COR10,
/к/ алкилтио, содержащий 1-6 углеродных атомов в алкильной части,
/l/ алкилсульфинил, содержащий 1-7 атомов углерода в алкильной части,
/m/ арил-тио, -сульфинил, сульфонил, -сульфонилокси, -оксисульфонил, сульфонамидо или -аминосульфонил, при этом каждая арильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, одинаковыми или различными и выбранными из галогена, трифторметила, /1-5С/алкила и /1-5С/алкокси,
/n/ арилалкил или арилалкокси, содержащий 1-6 атомов углерода в алкильной и алкокси частях, соответственно, при этом арильная часть необязательно замещена 1-3 заместителями, одинаковыми или различными и выбранными из галогена, трифторметила, /1-5С/алкила и /1-5С/алкокси,
/o/ арил или арилокси, при этом каждая арильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, одинаковыми или различными и выбранными из галогена, трифторметила, /1-5С/алкила и /1-5С/алкокси,
/p/ галоидалкокси, содержащий 1-6 атомов углерода и 1-11, особенно 1-6 атомов галогена,
/q/ гидроксиалкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
/r/ R1 и R2, R2 и R3 или R3 и R4 вместе с соседними атомами углерода в бензимидазольном кольце образуют одно или более 5-, 6- или 7-членных колец, каждое из которых может быть насыщенным или ненасыщенным и может содержать 0-3 гетеро-атома, выбранных из азота, серы и кислорода, и при этом каждое кольцо может быть необязательно замещенным 1-10, подходящим образом 1-6 или 1-4 заместителями, выбранными из алкильных групп с 1-3 атомами углерода и галогена, или два или четыре из упомянутых заместителей вместе образуют одну или две оксо группы , при этом, если R1 и R2, R2 и R3 или R3 и R4 вместе с соседними атомами углерода в бензимидазольном кольце образуют два кольца; кольца могут быть сконденсированными друг с другом;
D представляет собой группу формулы:
R5 представляет собой группу формулы
в которых заместитель в фенильной группе находится в мета- или пара-положении,
где заместитель в фенильной группе находится в мета- или в пара-положении
/i/ моно- или дикарбокси-замещенный 2-, 3- или 4-пиридинил или моно- или дикарбокси-замещенный 2-, 3-, или 4-пиридинилокси,
j)
R6 представляет собой
/а/ Н,
/b/ алкил, содержащий 1-8, особенно 1-6 атомов углерода,
/с/ алкокси, содержащий 1-8, особенно 1-6 атомов углерода,
/d/ галоген,
R8 представляет собой
/a/ H,
/b/ алкил, содержащий 1-8, особенно 1-6 атомов углерода,
/c/ алкокси, содержащий 1-8, особенно 1-6 атомов углерода,
/d/ галоген,
/e/ арилалкил, содержащий 1-4 атома углерода в алкильной части,
R7 представляет собой
/a/ H,
/b/ алкил, содержащий 1-7 атомов углерода,
/c/ алкокси, содержащий 1-7 атомов углерода,
/d/ алкоксиалкил, содержащий 1-3 атома углерода в каждой алкильной части,
/e/ алкоксиалкокси, содержащий 1-3 атома углерода в каждой алкильной части,
/f/ арилокси, при этом арильная группа необязательно замещена 1 или 2 заместителями, одинаковыми или различными и выбранными из галогена, трифторметила, /1-3С/алкила или /1-3С/алкокси,
/g/ арилалкил или арилалкокси, содержащий 1-7 атомов углерода в алкильной и алкокси части, соответственно, при этом арильная часть необязательно замещена 1 или 2 заместителями, одинаковыми или различными и выбранными из галогена, трифторметила, /1-3C/алкила и /l-3С/алкокси,
/h/ алкенилокси, содержащий 1-7 атомов углерода в алкенильной части,
/i/ алкинилокси, содержащий 1-7 атомов углерода в алкинильной части,
/j/ алкилтио, содержащий 1-7, предпочтительно 1-3 атома углерода в алкильной части,
/k/ арилтио или арилалкилтио, содержащий 1-3, предпочтительно 1 атом углерода в алкильной части,
/l/ диалкиламино, содержащий 1-7, предпочтительно 1-3 атома углерода в каждой из алкильных частей,
/m/ морфолино,
/n/ пиперидино,
/e/ N-метилпиперазино,
/p/ пирролидино,
/q/ фторалкокси, содержащий 2-5 атомов углерода и 1-9 атомов фтора
или R6 и R7, или R7 и R8 вместе с соседними атома углерода в пиридиновом кольце образуют 5- или 6-членное, насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое может необязательно содержать атом кислорода, серы, или необязательно алкилированный атом азота;
R9 представляет собой
/a/ H
/b/ алкил, содержащий 1-4 атома углерода,
R10 представляет собой
/a/ алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
/b/ алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода,
/c/ арил;
A представляет собой
/a/ прямой или разветвленный /1-8C/ алкилен,
/b/ /3-7C/ циклоалкилен,
/c/ /4-9C/ алкилен, содержащий циклоалкиленовую группу;
B представляет собой
/а/ -/CH2/m-
Е представляет собой
/а/ -О- /6/- NH-; представляет собой ; представляет собой (a) -CH2-, (b) -NRd(Rq)v-;; /c/ S -, /d/ -O-;
Ra, Rb, Rc, Rd и Rq являются одинаковыми или различными и выбраны из: а/а Н, /b/1-6C/алкила; представляет собой /а/H,/ /b/1-6/алкил /c/ арил /0-3С/ алкил, при этом арильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, одинаковыми или различными и выбранными из галогена, трифторметила, нитро/1-5С/ алкила и /1-5С/ алкокси;
Rf представляет собой боковую цепь амино-кислоты;
m представляет целое число 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8; p представляет целое число 1, 2, 3 или 4;
q представляет собой целое число 1, 2, 3 или 4;
r представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
s представляет собой целое число 0 или 1;
t представляет собой целое число 0 или 1
u представляет собой целое число 1 или 2;
v представляет собой целое число 0 или 1;
и при этом группа d, когда она содержит одну или две карбоново-кислотных группы или фосфор-содержащую группу, предпочтительно находится в форме моно-, ди-, три- или тетра-ионной соли, содержащей физиологически приемлемый противо-катион, и, когда она содержит амино-функцию, может быть в форме аммониевой соли /v 1; азот заряжен положительно/, имеющий физиологически приемлемый противо-анион, или в форме свободного амина /v 0/. В случае, когда R5 представляет собой боковую цепь аспарагиновой кислоты /u 1/ или глютаминовой кислоты /u 2/, как в h/, R5 может быть также в цвиттер-ионной форме; при условии, что:
/1/ A представляет собой /3-7C/циклоалкилен или /4-9C/алкилен, содержащий циклоалкиленовую группу, когда одновременно выполнены следующие условия:
/a/ R5 представляет собой группу
/b/ R2 представляет собой H, /1-3C/алкил,
/c/ R6 представляет собой H, /1-3C/алкил,
/d/ v представляет собой 0, или Rq представляет собой H и v представляет 1,
/2/ Любой или оба из R6 и R8 представляет собой галоген, когда R7 представляет собой диалкиламино, морфолино, пиперидино, N-метил-пиперазино или пирролидино.
Следует понимать, что выражения "алкил" и "алкокси" включает прямые, разветвленные и циклические структуры, включающие соответственно циклоалкилалкил и циклоалкилалкокси и циклоалкилалкокси.
Число атомов в данном радикале в данном описании или четко указано, или дано в сокращенном виде и в скобках, так как, например, /1-3C/алкил.
Соединения изобретения, которые являются сульфоксидами, имеют асимметричный центр по атому серы, т.е эти соединения существуют в виде двух оптических изомеров /энантиомеров/, или если они содержат также один или более асимметричных атомов углерода, эти соединения имеют две или более диастереомерных форм, каждая из которых существует в двух энантиомерных формах.
Сферой настоящего изобретения охватываются как чистые энантиомеры, рацемические смеси /50% каждого энантиомера/, так и неравные смеси двух энантиомеров. Следует понимать, что все диастереомерные формы, которые возможны /чистые энантиомеры или рацемические смеси/, охватываются объемом данного изобретения.
Соединения изобретения, которые являются сульфидами /X=S/, могут быть асимметричными вследствие одного или более асимметричных атомов углерода, как описано выше. Различные возможные диастереомерные формы, а также чистые энантиомеры и рацемические смеси соединений находятся в сфере данного изобретения.
Предпочтительными группами соединений формулы 1 являются:
1. Соединения, в которых X представляет -SО-,
2. Соединения, в которых X представляет -S-,
3. Соединения, в которых R1, R2, R3 и R4 являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, /1-4С/алкила, /5-6С/циклоалкила, /1-4С/алкокси, /1-2С/алкокси/1-2С/алкила, /1-2С/алкокси/1-2С/алкокси, галогена, трифторметила, /2-4С/алканоила, арилкарбонила, /1-2С/алкоксикарбонила, арил/1-ЗС/алкокси, арила, галоид /1-4С/алкокси, гидрокси/1-4С/алкила, /2-4С/алканоил/1-ЗС/ алкила или где R2 и R3 вместе с кольцевыми атомами образуют 5- или 6-членное насыщенное, кислород-содержащее или карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-6 заместителями, одинаковыми или различными и выбранными из галогена, /1-20С/алкила, или два из заместителей вместе образуют оксо-группу /кето-группу/.
1. Соединения, в которых X представляет -SО-,
2. Соединения, в которых X представляет -S-,
3. Соединения, в которых R1, R2, R3 и R4 являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, /1-4С/алкила, /5-6С/циклоалкила, /1-4С/алкокси, /1-2С/алкокси/1-2С/алкила, /1-2С/алкокси/1-2С/алкокси, галогена, трифторметила, /2-4С/алканоила, арилкарбонила, /1-2С/алкоксикарбонила, арил/1-ЗС/алкокси, арила, галоид /1-4С/алкокси, гидрокси/1-4С/алкила, /2-4С/алканоил/1-ЗС/ алкила или где R2 и R3 вместе с кольцевыми атомами образуют 5- или 6-членное насыщенное, кислород-содержащее или карбоциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-6 заместителями, одинаковыми или различными и выбранными из галогена, /1-20С/алкила, или два из заместителей вместе образуют оксо-группу /кето-группу/.
4. Соединения, в которых R1, R2, R3 и R4 являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, /1-4С/алкила, /1-4С/алкокси, /1-2С/алкокси/1-2С/алкила, фтора, трифторметила, /2-4С/алканоила, /1-2С/алкоксикарбонила, фтор/1-4С/алкокси, гидрокси/1-4С/алкила, или в которых R2 и R3 образуют группу -OCH2O, -OCF2O, -OCF2 -СHFО-, или -C/CH3/2COC/CH3/2-.
5. Соединения, в которых R1, R2, R3 и R4 являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, метила, этила, изопропила, трет-бутила, метокси, этокси, метоксиметила, этоксиметила, фтора, трифторметокси, тетрафторэтокси, гидроксиметила, или где R2 и R3 образуют группу -OCF2O-, -C/CH3/2COC/CH3/2- или OCH2O-.
6. Соединения, в которых R1, R2, R3 и R4 являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода, трет-бутила, метокси, этокси, метоксиметила, этоксиметила, фтора, трифторметокси, тетрафторэтокси, гидроксиметила или гидроксиэтила.
7. Соединения, в которых R1 и R4 представляют собой H, и R2 и R3 выбраны из трет-бутила, метокси, метоксиметила, фтора, трифторметокси, гидроксиметила и гидроксиэтила.
8. Соединения, в которых R1, R2, R3 и R4 представляют собой Н, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода.
9. Соединения, в которых R1 и R4 представляют собой Н, и R2 и R3 оба представляют собой алкокси, содержащий 1-3 атома углерода.
10. Соединения, в которых R1, R2, R3 и R4 все представляют собой водород.
11. Соединения, в которых R1 и R4 представляют собой алкокси, содержащий 1-3 атома углерода, и R2 и R3 представляют собой водород или гидроксиалкил, содержащий 1-3 атома углерода.
12. Соединения, в которых R1, R3 и R4 представляют собой водород, и R2 представляет метокси.
13. Соединения, в которых R1, R2 и R4 представляют собой водород, и R3 представляет собой метокси.
14. Соединения, в которых R7 представляет собой алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода.
15. Соединения, в которых R7 представляет собой арилокси или арилалкокси, необязательно замещенный.
16. Соединения, в которых R7 представляет собой алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода.
17. Соединения, в которых R3 представляет собой водород или метил, особенно водород.
18. Предпочтительными заместителями в положении I бензимидазольного ядра являются заместители, в которых R9 представляет собой водород, а D является таким, как проиллюстрирован примерами в табл. 1, представленной ниже.
31. Соединения, в которых Re представляет собой необязательно замещенную арильную группу.
32. Предпочтительными бензимидазольными структурами являются: незамещенные, 5-метокси- и 6-метокси-замещенные.
33. Предпочитаемыми из пиридиновых фрагментов являются: 3,5-диметил-4-метокси-, 3-метил-4-метокси-, 5-этил-4-метокси-, 4-метокси, 4-этокси-, 4-изопропокси-, 3,5-диметил-, 3,4-диметил-, 4,5-диметил-, 3-метил-4-/2,2,2-трифтор/этокси-, 3,4-диметокси, 4,5-диметокси-, 3-метил-4-этилтио-, 3-метил-4,5-диметокси-, 3,4,5-триметил-, 3-этил-4-метокси-, 3-н-пропил-4-метокси-, 3-изопропил-4-метокси-, 3-трет-бутил-4-метокси-замещенные.
34. Особенно предпочтительными из пиридиновых фрагментов являются: 3,5-диметил-4-метокси-, 3-метил-4-метокси-, 3-этил-4-метокси-, 3-изопропил-4-метокси-, 4-метокси-, 4-этокси- и 4-изопропокси-замещенные, особенно 3,5-диметил-4-метокси-замещенный.
35. Дополнительные предпочтительные соединения получаются при сочетании указанных предпочтительных значений некоторых или всех радикалов X и R1 R10, как указано в группах 1-34 выше.
36. Предпочтительными из пиридинилметилсульфинил-бензимидазольных фрагментов являются:
37. Предпочтительными группами радикалов R6 и R8 являются Н, метил, этил, н-пропил, изо-пропил и трет-бутил.
37. Предпочтительными группами радикалов R6 и R8 являются Н, метил, этил, н-пропил, изо-пропил и трет-бутил.
38. Наиболее предпочтительными соединениями изобретения являются:
39. Другими предпочтительными соединениями изобретения являются:
Иллюстративными примерами различных радикалов в формуле 1 являются радикалы, которые следуют ниже. Эти иллюстративные примеры применимы к различным радикалам в зависимости от числа углеродных атомов, предписанных для каждого радикала.
39. Другими предпочтительными соединениями изобретения являются:
Иллюстративными примерами различных радикалов в формуле 1 являются радикалы, которые следуют ниже. Эти иллюстративные примеры применимы к различным радикалам в зависимости от числа углеродных атомов, предписанных для каждого радикала.
Группа алкил в определениях R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rq иллюстрируется примерами метила, этила. н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила, н-пентила, н-гексила, циклопропила, циклопентила, циклогексила, циклопропилметила, циклопеитилметила, циклопентилэтила и циклогексилметила. Особенно предпочитаются низшие алкильные группы, содержащие 1-4 атома углерода.
Примерами группы алкокси в определениях R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 и R10 являются метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, изо-пентокси, н-гексокси, циклопропокси, циклопентокси, циклогексокси, циклопропилметокси, циклопентилметокси, циклопентилэтокси и циклогексилметокси. Предпочитаются низшие алкокси группы, особенно группы, содержащие 1-4 атома углерода, предпочтительно низшая алкокси группа, имеющая особенно предпочтительно 1-3 атома углерода, например, метокси, этокси, н-пропокси или изопропокси. Галоген в определениях R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R8 представляет собой хлор, бром, фтор и йод, предпочтительно хлор, бром и фтор.
При определении R1, R2, R3, R4 и R7, когда они представляют собой алкилтио или алкилсульфинил, в которых алкилом является предпочтительно низший алкил, имеющий особенно предпочтительно 1-4 атома углерода, характерными представителями являются, например, метилтио, метилсульфинил, этилтио, этилсульфинил, изопропилтио, н-бутилсульфинил или изобутилтио.
Группа арил, когда она присутствует в R1, R2, R3, R4, R7, R10 и Rc, имеет предпочтительно до 10 атомов углерода, особенно предпочтительно до 6 атомов углерода, и является, например, фенильной группой.
R1, R2, R3 R4, R7, представляющие собой арилокси или арилтио группу, имеют предпочтительно до 10 атомов углерода, особенно предпочтительно до 6 атомов углерода, и представляют собой, например, бенокси или фенилтио группу.
Группы арилалкил, арилалкокси и арилалкилтио, когда они присутствуют в определении R1, R2, R3, R4, R7, R8 и Rc, имеют предпочтительно до 10 атомов углерода в арильной группе. Особенно предпочтительными являются группы с 6 атомами углерода в арильной группе и 1-3 атомами углерода в алкильной группе или алкокси группе, соответственно, например, фенилметил, фенилэтил, фенилметокси, фенилпропил, фенилизопропокси, фенилметилтио и фенилэтилтио.
Группой "/4-9C/алкилен, содержащий циклоалкиленовую группу", когда она присутствует в А, является особенно
Примерами R1, R2, R3, R4 и R7, представляющих собой алкокси-алкильную или алкоксиалкокси группу, являются метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, этоксипропил, этоксиэтил, пропоксиэтил, метоксиметокси, метоксиэтокси, метоксипропокси, этоксиэтокси и пропоксиэтокси.
Примерами R1, R2, R3, R4 и R7, представляющих собой алкокси-алкильную или алкоксиалкокси группу, являются метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, этоксипропил, этоксиэтил, пропоксиэтил, метоксиметокси, метоксиэтокси, метоксипропокси, этоксиэтокси и пропоксиэтокси.
R7, представляющий алкенилокси или алкинилокси группу, имеет предпочтительно 2-7 атомов углерода, особенно 3-4 атома углерода, и им является, например, аллилокси, пропаргилокси, 2-бутенилокси и 2-бутинилокси.
Иллюстративными примерами кольцевых структур, образованных группами R1 и R2, R2 и R3, и R3 и R4, являются -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, CH2C/CH3/2CH2-, /CH2/5-, -CH= CH-CH= CH-, -CH2COCH2-, -OCH2O-, -OCH2CH2O-,
-OCH2CH2CH2O-, -OCH2CH2-, -CH2CH2NH-, -CH=CH-CH=N-, -COCH2CO-, -SCH2CH2-,
-SCH2S-, -SCH2CH2S-, -C/CH3/2-CO-C-/CH3/2-, OCF2O-, -OCF2CHFO-, -OCF2CF2O- и -OCF2CFClO-.
-OCH2CH2CH2O-, -OCH2CH2-, -CH2CH2NH-, -CH=CH-CH=N-, -COCH2CO-, -SCH2CH2-,
-SCH2S-, -SCH2CH2S-, -C/CH3/2-CO-C-/CH3/2-, OCF2O-, -OCF2CHFO-, -OCF2CF2O- и -OCF2CFClO-.
R6 и R7 или R7 и R8, представляющими собой 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, предпочтительно является насыщенное карбоциклическое кольцо или насыщенное кольцо, содержащее атом кислорода или серы в 4-положении пиридинового кольца, например, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -0-CH2CH2-, -0-CH2CH2CH2-, -SCH2CH2 или -SCH2CH2CH2-.
Группой R1, R2, R3 и R4, когда она представляет собой галоидалкокси, является предпочтительно низший галоидалкокси. Особенно предпочтительными являются низший фторалкокси или фторхлоралкокси группы, например, OCF3, OCHF3, OCF2CHF2, OCF2CF3, OCF2Cl, OCH2CF3.
R7, когда он представляет собой фторалкокси, иллюстрируется примером OCH2CF3, OCH2CF2CF3 и OCH2CF2CHF2.
R1, R2, R3 и R4 представляющий собой гидроксиалкил, иллюстрируется примером CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH и /СН2/4OН.
Группой R7, когда она представляет собой диалкиламино группу, является предпочтительно -N/CH3/2 или -N/C2H5/2.
Rf, который представляет боковую цепь амино-кислоты, является, например, CH3, происходящий из аланина, или /CH2/2COOH, производное глютаминовой кислоты.
Для соединении общей формулы 1, содержащей асимметричный цент, сферой настоящего изобретения охватываются как чистые энантиомеры, так и рацемические смеси.
Дополнительные иллюстративные примеры радикалов в формуле 1 даются в примерах и перечнях конкретных соединений, данных где-либо в данном описании.
Считается, что соединения формулы 1 метаболизируются перед тем, как они проявляют свое действие. Такой метаболизм может иметь место в N-заместителе в положении 1 в бензимидазольном ядре. Кроме того, соединения изобретения, в которых X представляет собой серу, как считается, проявляют свою противосекреторную активность после метаболизма по отношению к соединениям, в которых X представляет собой группу SO.
Получение.
Соединение формулы 1, в которой D представляет собой COO, может быть получено с помощью:
А. Взаимодействия соединения формулы II
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и X имеют значения, определенные для формулы 1, с соединением формулы III
R5COOH III или его активированным производным, где R5 имеет значения, определенные для формулы 1 выше.
А. Взаимодействия соединения формулы II
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 и X имеют значения, определенные для формулы 1, с соединением формулы III
R5COOH III или его активированным производным, где R5 имеет значения, определенные для формулы 1 выше.
Реакция соединения формулы II с соединением формулы III подходящим образом осуществляется или непосредственно в присутствии дициклогексилкарбодиимида и, если необходимо, также в присутствии N,N-диметиламинопиридина /ДМАП/, или с активированной формой соединения III, такой как галоидангидрид кислоты или смешанный ангидрид, или карбонат. Подходящими растворителями являются углеводороды, такие как толуол и бензол, или галоидированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ, или полярные растворители, такие как ацетон, диметилформамид /ДМФ/, ацетонитрил, тетрагидрофуран /ТГФ/ и пиридин.
Взаимодействие соединений формул II и III может осуществляться при температуре между -15oС и точкой кипения реакционной смеси.
В. Для получения соединений формулы I, в которой R3 представляет собой водород, с помощью реакции соединения формулы IV
где R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 и X имеют значения, определенные для формулы I, и Z представляет собой галоген, такой как хлор, бром или йод, или функционально эквивалентную группу, с соединением формулы V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, ХII или XIII:
где S, R5 и Re имеют значения, определенные для формулы 1 выше, Rp представляет собой подходящую защитную группу, такую как цианоэтил, бензил или п-нитрофенил, и М представляет собой противо-ион, такой как Nа+, К+, Аg+ или триалкиламмоний. В случае, когда используется защитная группа, такая защитная группа удаляется после реакции сочетания /смотри в п.Е, ниже).
где R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 и X имеют значения, определенные для формулы I, и Z представляет собой галоген, такой как хлор, бром или йод, или функционально эквивалентную группу, с соединением формулы V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, ХII или XIII:
где S, R5 и Re имеют значения, определенные для формулы 1 выше, Rp представляет собой подходящую защитную группу, такую как цианоэтил, бензил или п-нитрофенил, и М представляет собой противо-ион, такой как Nа+, К+, Аg+ или триалкиламмоний. В случае, когда используется защитная группа, такая защитная группа удаляется после реакции сочетания /смотри в п.Е, ниже).
С. Окисление соединения формулы I
где X представляет собой cеpy, S, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9 и D имеют данные выше значения, с получением соединения той же формулы 1, в которой X представляет собой S0. Данное окисление может осуществляться при использовании окисляющего агента, выбранного из группы, состоящей из азотной кислоты, перекиси водорода, надкислот, сложных надэфиров /или перэфиров/, озона, тетраокиси диазота, иодозобензола, N-галоидсукцинимида, 1-хлорбензотриазола, трет-бутилгипохлорита, диазабицикло-/2,2,2/-октан-бромного комплекса, метапериодата натрия, двуокиси селена, двуокиси марганца, хромовой кислоты, нитрата церийаммония, брома, хлора и сульфурилхлорида. Окисление обычно происходит в некотором избытке по отношению к окисляемому продукту.
где X представляет собой cеpy, S, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9 и D имеют данные выше значения, с получением соединения той же формулы 1, в которой X представляет собой S0. Данное окисление может осуществляться при использовании окисляющего агента, выбранного из группы, состоящей из азотной кислоты, перекиси водорода, надкислот, сложных надэфиров /или перэфиров/, озона, тетраокиси диазота, иодозобензола, N-галоидсукцинимида, 1-хлорбензотриазола, трет-бутилгипохлорита, диазабицикло-/2,2,2/-октан-бромного комплекса, метапериодата натрия, двуокиси селена, двуокиси марганца, хромовой кислоты, нитрата церийаммония, брома, хлора и сульфурилхлорида. Окисление обычно происходит в некотором избытке по отношению к окисляемому продукту.
Окисление может также осуществляться энзиматическим путем при использовании окисляющего фермента или микробиотическим путем при использовании подходящего микроорганизма.
Д. Воздействие соединения формулы IIА
где R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 и X имеют значения, определенные для формулы I, и Мa представляет собой или катион металла, такой как Nа+, К+, Li+ или Ag+, или четвертичный аммониевый ион, такой как тетраметиламмоний, с соединением формулы:
где D и R9 имеют значения, определенные для формулы I, и У представляет собой галоген, такой как СI, Вz или I, или функционально эквивалентную группу.
где R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 и X имеют значения, определенные для формулы I, и Мa представляет собой или катион металла, такой как Nа+, К+, Li+ или Ag+, или четвертичный аммониевый ион, такой как тетраметиламмоний, с соединением формулы:
где D и R9 имеют значения, определенные для формулы I, и У представляет собой галоген, такой как СI, Вz или I, или функционально эквивалентную группу.
Реакция соединения формулы IIА с соединением формулы ХII подходящим образом осуществляется в атмосфере защитного газа в отсутствии воды. Подходящими растворителями являются углеводороды, такие как толуол и бензол, и галоидированные углеводороды, такие как метиленхлорид и хлороформ.
Реакция соединений формулы IIА и ХII может осуществляться при температуре между температурой окружающей среды и температурой кипения реакционной смеси.
Е. Удаления защитной группы в D заместителе, которое проводится с помощью способов, хорошо известных в данной области техники. Так, например, фосфаты могут защищаться в виде дибензиловых или дифениловых сложных эфиров, которые могут расщепляться с помощью щелочного гидролиза /с использованием основания/. Сложные дибензиловые эфиры могут также расщепляться йодистым натрием в ацетоне. Цианоэтильная защитная группа может удаляться с помощью обработки основанием, таким как гидроокись натрия.
В зависимости от условий процесса и исходных материалов конечные продукты формулы I получаются или в нейтральной форме, или в форме соли. В объем изобретения включаются как нейтральные соединения, так и соли этих конечных продуктов. Так, соли могут получаться также как и геми, моно, сескви или полигидраты.
Кислотно-аддитивные соли амино-содержащих соединений могут с помощью способа, который сам по себе известен, преобразовываться в свободное основание с использованием основных агентов, таких как щелочь, или с помощью ионо-обмена. Получаемые свободные основания могут затем превращаться в соли с органическими или неорганическими кислотами. При получении кислотно-аддитивных солей используются предпочтительно такие кислоты, которые образуют подходящие терапевтически приемлемые соли. Примерами таких кислот являются галоидоводородные кислоты, сульфокислота, фосфорная кислота, азотная кислота и перхлорная кислота; алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфокислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная кислоты, аскорбиновая, малеиновая, гидроксималеиновая, пировиноградная, фенилуксусная, бензойная, п-аминобензойная кислота, п-гидроксибензойная кислота, салициловая или п-аминосалициловая кислота, эмбоновая кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, гидроксиэтансульфоэтиленсульфо-, галоидбензолсульфо-кислота, толуолсульфокислота, нафтилсульфокислота или сульфаниловая кислота, метионин, триптофан, лизин или аргинин.
Аддитивные соли оснований и карбоновой кислоты или фосфорсодержащих соединений могут соответствующим образом преобразовываться в кислотную форму, а затем повторно превращаться в терапевтически подходящую соль, такую как натриевая и калиевая соли.
Полученные рацематы могут разделяться в соответствии с известными методами, например, с помощью перекристаллизации из оптически активного растворителя.
В случае диастереомерных смесей /рацематные смеси/ они могут разделяться на стереоизомерные /диастереомерные/ чистые рацематы с помощью хроматографии или фракционной кристаллизации.
Исходные материалы, используемые в способах А-Е, являются в некоторых случаях новыми. Эти новые исходные материалы могут, однако, быть получены согласно процессам, которые сами по себе известны.
Исходные вещества формулы II получаются с помощью реакции соответствующего бензимидазольного соединения, несущего Н в N-1 положении, с альдегидом R9СНО.
Исходные материалы формулы IV являются новыми и составляют часть данного изобретения. Соединения формулы IV, в которой представляет собой Сl, получаются с помощью реакций соединения формулы II с хлорирующим агентом, таким как SОСl2, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как СН2Сl2, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран или их смеси. Для получения соединений формулы IV; в которой Z представляет собой Вr иди I, используются аналогичные методы, в которых применяются подходящие реагенты, содержащие бром, такие как BBr3, или йод. Примеры этих промежуточных продуктов даются в Примере с 11 по 139 в табл. 3, представленной ниже.
Исходные вещества, имеющие X S, используемые в Способе С, могут быть получены согласно Способу А или Способу В.
Согласно следующему аспекту данное изобретение относится к использованию как средства для увеличения водной растворимости бензимидазольных производных, ингибирующих желудочный сок, радикала формулы
где D и R9 имеют значения, определенные для формулы I, в качестве заместителя в положений N-I бензимидазольного ядра.
где D и R9 имеют значения, определенные для формулы I, в качестве заместителя в положений N-I бензимидазольного ядра.
Данное изобретение также относится к ингибирующим желудочный сок бензимидазольным производным, имеющим в положении N-1 бенэимидазольного ядра радикал формулы D-СН/R9/-, где D и R9 имеют значения, определенные для формулы 1.
Предпочтительными значениями D и R9 являются такие, как указаны здесь в данном описании.
Данное изобретение относится также к использованию в качестве агента, присоединяемого к положению N-1 беизимидазольного ядра, для увеличения водной растворимости бензимидазольных производных, обладающих эффектом ингибирования желудочной кислоты, соединения формулы
где D, R9 и У имеют значения, определенные в данном описании.
где D, R9 и У имеют значения, определенные в данном описании.
Для клинического использования соединения изобретения преобразуются в фармацевтические готовые препаративные формы для орального, ректального, парантерального или другого способа назначения. Особенно предпочитается преобразовывать соединения изобретения в фармацевтические готовые формы для парэнтерального назначения. Фармацевтическая готовая препаративная форма содержит соединение изобретения в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Носитель может быть в форме твердого, полутвердого или жидкого разбавителя или в форме капсулы. Эти фармацевтические препараты составляют дальнейший объект данного изобретения. Обычно количество активных соединений составляет между 0,1-95% по весу препарата, между 0,2-20% по весу в препаратах для парэнтерального использования и между 1 и 50% по весу в препаратах для орального назначения.
При приготовлении фармацевтических готовых препаративных форм, содержащих соединение настоящего изобретения в форме дозированных единиц для орального назначения, выбранное соединение может смешиваться с твердым порошкообразным носителем, таким как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, амилопектин, производные целлюлозы, желатин или другой подходящий носитель, а также со смазочными агентами, такими как стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия и полиэтиленгликолевые воски. Смесь затем перерабатывается в гранулы или прессуется в таблетки. Гранулы и таблетки, содержащие сульфоксиды, могут покрываться тонкокишечным покрытием, которое защищает активное соединение от катализируемого кислотой разложения в течение периода времени, пока дозированная форма остается в желудке. Тонкокишечное или энтерическое покрытие выбирается среди фармацевтически приемлемых энтерических покровных материалов, например, пчелиного воска, шеллака или анионных пленко-образующих полимеров, таких как фталат ацетата целлюлозы, фталат гидроксипропил-метилцеллюлозы, полимеры частично сложноэтерифицированной метилом метакриловой кислоты и аналогичные, если предпочитается, в сочетании с подходящим пластификатором. К данному покрытию могут добавляться разнообразные красители для того, чтобы различать таблетки или гранулы с различными активными соединениями или с различными количествами присутствующего активного соединения.
Мягкие желатиновые капсулы могут приготавливаться капсулами, содержащими смесь активного соединения или соединений изобретения, растительного масла, жира или другого подходящего носителя для мягких желатиновых капсул. Мягкие желатиновые капсулы могут также иметь энтерическое покрытие, как описывается выше. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы или гранулы с энтерическим покрытием, содержащие активное соединение. Твердые желатиновые капсулы могут также содержать активное соединение в сочетании с твердым порошкообразным носителем, таким как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, картофельный крахмал, амилопектин, производные целлюлозы или желатин. Твердые желатиновые капсулы могут иметь тонко-кишечное покрытие, как описано выше.
Дозированные единичные формы для ректального применения могут приготавливаться в форме медицинских свечей, которые содержат активное вещество, смешанное с нейтральной жирной основой, или они могут приготавливаться в форме желатиновой ректальной капсулы, которая содержит активное вещество в смеси с растительным маслом, парафиновым маслом или другим подходящим носителем для желатиновых ректальных капсул, или они могут приготавливаться в форме легко изготавливаемых или в виде готовых микро-клизм, или они могут получаться в форме сухой микро-клизмовой готовой препаративной форме, предназначенной для приготовления в подходящем растворителе непосредственно перед назначением.
Жидкий препарат для орального назначения может получаться в виде сиропов или суспензий, например, растворов или суспензий, содержащих от 0,2% до 20% по весу активного ингредиента, а остаток составляет сахар или сахарные спирты и смесь этанола, воды, глицерина, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля. Если необходимо, такие жидкие препараты могут содержать окрашивающие агенты, вкусовые агенты, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу или другие загущающие агенты. Жидкие препараты для орального назначения могут также приготавливаться в виде сухого порошка, предназначенного к составлению готового препарата с подходящим растворителем перед употреблением.
Растворы для парэнтерального назначения могут приготавливаться в виде раствора соединения изобретения в фармацевтически приемлемом растворителе, предпочтительно в концентрации от 0,1% до 10% по весу. Эти растворы могут также содержать стабилизирующие агенты и/или буферирующие агенты и могут производиться в различных дозированных ампулах или пузырьках. Растворы для парэнтерального назначения могут также приготавливаться в виде сухого препарата, предназначенного для получения готового препарата с подходящим растворителем перед использованием.
Типичная суточная доза активного вещества изменяется в широком интервале и зависит от различных факторов, таких как, например, индивидуальная потребность каждого пациента, способ назначения и заболевание. Обычно оральная и парэнтеральная дозировки находятся в интервале от 5 до 500 мг в день активного вещества.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1
Получение бромистой соли 1-метилпиперидин-4-ил карбоновой кислоты [2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфонил]-1Н-бензимидазол-1-ил] метилового сложного эфира.
Получение бромистой соли 1-метилпиперидин-4-ил карбоновой кислоты [2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфонил]-1Н-бензимидазол-1-ил] метилового сложного эфира.
(Способ А).
К перемешиваемой смеси 4-карбокси-N-метил -пиперидина /1,8 г, 0,01 моля/ в ацетоне /75 мл/, добавляют триэтиламин /1,5 г, 0,015 моля/ и изобутилхлорформиат /1,93 мл, 0,015 моля/. Смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. По каплям добавлялся [2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1Н-бензимидазол -1-ил] метанол /0,01 моля/, растворенный в пиридине /15 мл/. После добавления смесь перемешивалась в течение 2 ч при комнатной температуре. Неорганические соли удалялись с помощью фильтрования. Фильтрат упаривался, и остаток растворялся в дихлорметане /100 мл/. Дихлорметановый раствор промывался 3 раза 0,5 М раствором гидроокиси натрия /10 мл/, а затем один раз водой /25 мл/. Сушка органической фазы, фильтрование и выпаривание растворителя давали целевой продукт. /Выход: 0,4 г /8,5%/. Гидробромидная соль /целевое соединение/ приготавливалась из свободного основания с помощью обычных способов.
Пример 2
Получение [2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2"пиридинил)метил] - сульфинил]-1Н-бензимидазол-1-ил] метилового сложного эфира п-N,N-диметиламинометилбензойной кислоты
(Способ В)
п-N,N-Диметиламинометилбензойная кислота /50 мг, 0,28 ммоля/ и триэтиламин /60 мг, 0,6 ммоля/ растворялись в метиленхлориде /10 мл/. Добавлялся раствор 1-хлорметил-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил) метил]сульфинил] -IH-бензимидазол /100 мг, 0,27 ммоля/ в метиленхлориде /5 мл/. После нахождения в течение 10 ч при комнатной температуре метиленхлоридный раствор промывался 0,5 М гидроокисью натрия /5 мл/ и солевым раствором /5 мл/. Органическая база сушилась над сульфатом натрия, фильтровалась и выпаривалась при пониженном давлении. Остаток представляет собой по существу чистое целевое соединение. Выход: 56 мг /40%/.
Получение [2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2"пиридинил)метил] - сульфинил]-1Н-бензимидазол-1-ил] метилового сложного эфира п-N,N-диметиламинометилбензойной кислоты
(Способ В)
п-N,N-Диметиламинометилбензойная кислота /50 мг, 0,28 ммоля/ и триэтиламин /60 мг, 0,6 ммоля/ растворялись в метиленхлориде /10 мл/. Добавлялся раствор 1-хлорметил-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил) метил]сульфинил] -IH-бензимидазол /100 мг, 0,27 ммоля/ в метиленхлориде /5 мл/. После нахождения в течение 10 ч при комнатной температуре метиленхлоридный раствор промывался 0,5 М гидроокисью натрия /5 мл/ и солевым раствором /5 мл/. Органическая база сушилась над сульфатом натрия, фильтровалась и выпаривалась при пониженном давлении. Остаток представляет собой по существу чистое целевое соединение. Выход: 56 мг /40%/.
Пример 3
Соединение данного примера идентифицируется в табл. 1 и получалось оно по Способу А, как проиллюстрировано в Примере 1.
Соединение данного примера идентифицируется в табл. 1 и получалось оно по Способу А, как проиллюстрировано в Примере 1.
Пример 10
Получение натриевой соли сложного бензил-[2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил) метил] сульфинил]-1H-бензимидазол-1-ил метилового диэфира фосфорной кислоты (Способ Е).
Получение натриевой соли сложного бензил-[2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил) метил] сульфинил]-1H-бензимидазол-1-ил метилового диэфира фосфорной кислоты (Способ Е).
Дибензил-[2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2 -пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол-1-ил] метиловый триэфир фосфорной кислоты /90 мг, 0,15 ммоля/ растворялся в смеси метанол/вода /2 мл, 1:1/. Добавлялся бикарбонат натрия /58 мг, 0,7 ммоля/, и смесь нагревалась с обратным холодильником в течение 2 ч на водяной бане. Концентрирование смеси при пониженном давлении и хроматография остатка на силикагеле /этилацетат-метанол-вода, 20:4:3/ дали по существу чистое целевое соединение.
Выход: 30 мг /37%/.
Примеры 12,13,15 и 16
Эти соединения идентифицируются в табл. 1 и получались они по Способу А, как показано в Примере 14.
Эти соединения идентифицируются в табл. 1 и получались они по Способу А, как показано в Примере 14.
Пример 14
Получение бромистоводородной соли [2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1Н-бензимидазол -1--ил] метил(1-метил-4-пиперидинил)карбоната (Способ А)
н-Нитрофенилхлорформиат /3,1 г, 15 ммолей/ растворялся в толуоле /75 мл/. При перемешивании в течение 5 мин при комнатной температуре добавлялся раствор 4-гидрокси-1-метилпиперидин /1,75 г, 15 ммолей/ и триэтиламина в толуоле /75 мл/. После 5 мин при комнатной температуре реакционная смесь фильтровалась и фильтрат выпаривался при пониженном давлении. Масляный остаток брался в метиленхлорид /50 мл/ и добавлялся к раствору 2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил/сульфинил-1Н -бензимидазол-1-ил] метанола /10 ммолей/ и триэтиламина /1 г, 10 ммолей/ в метиленхлориде /50 мл/. Метиленхлорид отгонялся, и остаток нагревался на водяной бане в течение 5 мин при 70oС. После охлаждения до комнатной температуры добавлялся метиленхлорид /100 мл/, и раствор экстрагировался гидроокисью натрия /1 М, 16 мл/, промывался солевым раствором и сушился над безводным сульфатом натрия. Фильтрование и выпаривание растворителя из фильтрата дали масляный остаток, из которого с помощью добавления этилацетат-диэтилэфирной смеси кристаллизовалось свободное основание целевого соединения. Выход: 1,4 г.
Получение бромистоводородной соли [2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1Н-бензимидазол -1--ил] метил(1-метил-4-пиперидинил)карбоната (Способ А)
н-Нитрофенилхлорформиат /3,1 г, 15 ммолей/ растворялся в толуоле /75 мл/. При перемешивании в течение 5 мин при комнатной температуре добавлялся раствор 4-гидрокси-1-метилпиперидин /1,75 г, 15 ммолей/ и триэтиламина в толуоле /75 мл/. После 5 мин при комнатной температуре реакционная смесь фильтровалась и фильтрат выпаривался при пониженном давлении. Масляный остаток брался в метиленхлорид /50 мл/ и добавлялся к раствору 2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил/сульфинил-1Н -бензимидазол-1-ил] метанола /10 ммолей/ и триэтиламина /1 г, 10 ммолей/ в метиленхлориде /50 мл/. Метиленхлорид отгонялся, и остаток нагревался на водяной бане в течение 5 мин при 70oС. После охлаждения до комнатной температуры добавлялся метиленхлорид /100 мл/, и раствор экстрагировался гидроокисью натрия /1 М, 16 мл/, промывался солевым раствором и сушился над безводным сульфатом натрия. Фильтрование и выпаривание растворителя из фильтрата дали масляный остаток, из которого с помощью добавления этилацетат-диэтилэфирной смеси кристаллизовалось свободное основание целевого соединения. Выход: 1,4 г.
Т. пл. 134-136oС.
ЯМР /500 МГц, СДСl3, δ /2,22, 2,25, 2,30, 3,70, 4,96, 6,52, 7,40, 7,74, 8,14.
Бромистоводородная соль /целевое соединение/ приготавливалась из свободного основания с помощью общепринятых способов.
Пример 23
Получение йодистого 1,1-диметил-4-[2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2 -пиридинил)метил] сульфинил] -1Н-бензимидазол-1-ил/ метоксикарбонилоксипропил-пиперазинил.
Получение йодистого 1,1-диметил-4-[2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2 -пиридинил)метил] сульфинил] -1Н-бензимидазол-1-ил/ метоксикарбонилоксипропил-пиперазинил.
Целевое соединение получается с помощью алкилирования [2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]1Н-бензимидазол -1-ил]метил-3-(1-метил-пиперазин-4-ил)пропил-карбоната йодистым метилом с помощью общепринятых способов.
Пример 29 и 32
а/ Получение смеси ди-натриевой соли [6-метокси-[2-[[(4-метокси-3,5 -диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1Н-дензимидазол-1-ил] метилового эфира фосфорной кислоты и динатриевой соли [5-метокси-[2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1Н-бензимидазол-1-ил] метилового эфира фосфорной кислоты, 2:1 (Способ В).
а/ Получение смеси ди-натриевой соли [6-метокси-[2-[[(4-метокси-3,5 -диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1Н-дензимидазол-1-ил] метилового эфира фосфорной кислоты и динатриевой соли [5-метокси-[2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1Н-бензимидазол-1-ил] метилового эфира фосфорной кислоты, 2:1 (Способ В).
Трибутиламин /14 мл, 0,059 моля/ добавлялся при перемешивании к раствору фосфорной кислоты, 85-процентной /2 мл, 0,030 моля/ в этаноле /10 мл/. Растворитель выпаривался, и остаток брался в метиленхлорид /25 мл/. Органическая фаза сушилась над сульфатом натрия, фильтровалась и упаривалась. Смесь 1-хлорметил-6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2 -пиридинил)метил]сульфинил]-IH-бензимидазола и 1-хлорметил-5-метокси-2-[[(4- метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил сульфинил-1H-бензимидазола, 2: 1 /1,0 г, 0,0025 моля/ и трибутиламмониевой сопи фосфоновой кислоты, приготовленной выше, растворялась в метиленхлориде /50 мл/. Метиленхлорид отгонялся, и остаток нагревался на водяной бане в течение 5 мин при 60oС. Остаток растворялся в метиленхлориде /50 мл/, и снова метиленхлорид отгонялся, и смесь масляного продукта нагревалась на водяной бане в течение 5 мин при 60oС. Данная процедура повторялась четыре раза до тех пор, пока реакция не завершалась. Остаток растворялся в метиленхлориде и промывался тремя порциями воды. Органический слой сушился, фильтровался и выпаривался. Неочищенная смесь трибутиламмониевых солей растворялась в метиленхлориде /25 мл/ и добавлялась вода /10 мл/. При перемешивании добавлялся раствор гидроокиси натрия, при этом величина pН водного слоя тщательно регулировалась. Когда величина pН достигала 9,0-9,5 в водной фазе /добавлялось 0,005 моля NaOН/, смесь центрифугировалась. Водный спой промывался тремя порциями /25 мл/ метиленхлорида, а затем сушился вымораживанием, давая 760 мг, 61% целевых соединений. Спектр ЯМР смеси согласовывался со спектром чистых изомеров, данных в табл. 2.
b/ Получение динатриевой соли [5-метокси-[2-[[(4-метокси3,5-диметил-2 -пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол-1-ил] метилового эфира фосфорной кислоты.
Из смеси трибутиламмониевых солей, полученных на стадии а/ выше, получалась трибутиламмониевая соль [5-метокси-[2-[[(4-метокси -3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1H-бензимидазол-1-ил] -метилового эфира фосфорной кислоты с помощью хроматографии на колонке с обращенной фазой, элюированной 15-процентным ацетонитрилом в воде. После сушки вымораживанием соединение растворялось в метиленхлориде, кислота обрабатывалась гидроокисью натрия, как описывалось выше. Чистая динатриевая соль [5-метокси-[2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил]-1Н-бензимидазол-1-ил] метилового эфира фосфорной кислоты получалась с выходом около 1% Спектр ЯМР приведен в табл. 2.
с/ Получение динатриевой соли [6-метокси-[2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2 -пиридинил)метил]сульфинил]-1H-беизимидазол1-ил)] метилового эфира фосфорной кислоты. (Способ В)
Целевое соединение приготавливалось, как описано на стадии а/ выше для изомерной смеси, исходя из чистого 1-хлорметил-6- метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1Н-бензимидазола /1,9 г, 0,0048 моля/, фосфорной кислоты, 85%-ной /4 мл, 0,070 моля/, трибутиламина /28 мл, 0,118 моля/ и 100 мл метиленхлорида. Продукт кристаллизовался из смеси этанола и воды, давая 0,85 г, 35% Спектр ЯМР соединения был идентичен спектру, данному в табл. 2.
Целевое соединение приготавливалось, как описано на стадии а/ выше для изомерной смеси, исходя из чистого 1-хлорметил-6- метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1Н-бензимидазола /1,9 г, 0,0048 моля/, фосфорной кислоты, 85%-ной /4 мл, 0,070 моля/, трибутиламина /28 мл, 0,118 моля/ и 100 мл метиленхлорида. Продукт кристаллизовался из смеси этанола и воды, давая 0,85 г, 35% Спектр ЯМР соединения был идентичен спектру, данному в табл. 2.
Способ Е.
К остатку от получения триэтиламмониевой соли цианоэтил-6- метокси-[2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридино)метил] сульфинил] -1Н-бензимидазол-1-ил метилового эфира фосфорной кислоты добавлялся раствор NaОН /0,30 г, 0,0075 моля/, растворенной в воде /25 мл/. После нагревания смеси на водяной бане /60oС/ в течение 15 мин она промывалась два раза метиленхлоридом /25 мл/ и упаривалась досуха, давая желаемое соединение /0,25 г/. Идентичность продукта подтверждалась данными ЯМР.
Выход: 22%
Пример 33
Получение натриевой соли [6-метокси-[2-[(4-метокси-3,5-диметил-2 -пиридинил)метил] сульфинил] -1H-бензимидазол-1-ил метилового диэфира фосфорной кислоты
Чистый 1-хлорметил[6-метокси[2-[(4-метокси-3б5-диметил-2-пиридинил) метил]сульфинил]-1H-бензимидазол /0,3 г, 0,00076 моля/ и моно-триэтиламмониевая соль моноэтилового эфира фосфорной кислоты /0,5, 0,0022 моля/ смешивались вместе с триэтиламином /0,3 мл/ и метиленхлоридом /10 мл/. Растворитель выпаривался, и остаток нагревался на водяной бане при 60oС в течение 5 мин. Добавлялся метиленхлорид, отгонялся, и продукт снова нагревался в течение 5 мин при 60oС. Данная процедура повторялась четыре раза до тех пор, пока реакция не завершалась. Неочищенный материал очищался с помощью хроматографии на колонке с обращенной фазой с использованием смеси воды и ацетонитрила 90: 10, в качестве элюента. Чистые фракции объединялись, выпаривались, и добавляется один эквивалент гидроокиси натрия. Раствор выпаривался и сушился в вакууме, давая 0,37 г, 26% чистого продукта. Целевое соединение идентифицировалось данными ЯМР.
Пример 33
Получение натриевой соли [6-метокси-[2-[(4-метокси-3,5-диметил-2 -пиридинил)метил] сульфинил] -1H-бензимидазол-1-ил метилового диэфира фосфорной кислоты
Чистый 1-хлорметил[6-метокси[2-[(4-метокси-3б5-диметил-2-пиридинил) метил]сульфинил]-1H-бензимидазол /0,3 г, 0,00076 моля/ и моно-триэтиламмониевая соль моноэтилового эфира фосфорной кислоты /0,5, 0,0022 моля/ смешивались вместе с триэтиламином /0,3 мл/ и метиленхлоридом /10 мл/. Растворитель выпаривался, и остаток нагревался на водяной бане при 60oС в течение 5 мин. Добавлялся метиленхлорид, отгонялся, и продукт снова нагревался в течение 5 мин при 60oС. Данная процедура повторялась четыре раза до тех пор, пока реакция не завершалась. Неочищенный материал очищался с помощью хроматографии на колонке с обращенной фазой с использованием смеси воды и ацетонитрила 90: 10, в качестве элюента. Чистые фракции объединялись, выпаривались, и добавляется один эквивалент гидроокиси натрия. Раствор выпаривался и сушился в вакууме, давая 0,37 г, 26% чистого продукта. Целевое соединение идентифицировалось данными ЯМР.
Примеры 34 и 35
Получение смеси 4-метил-g-оксо[/5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил -2-пиридинил)метил] сульфинил] 1H-бензимидазол-1-ил метилового эфира 1 -пиперазинбутановой кислоты и 4-метил-1-g-оксо-[6-метокси-2-[[(4 -метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1Н-бензимидазол-1-ил метилового эфира 1-пиперазин-бутановой кислоты 1:2 (Способ А).
Получение смеси 4-метил-g-оксо[/5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил -2-пиридинил)метил] сульфинил] 1H-бензимидазол-1-ил метилового эфира 1 -пиперазинбутановой кислоты и 4-метил-1-g-оксо-[6-метокси-2-[[(4 -метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1Н-бензимидазол-1-ил метилового эфира 1-пиперазин-бутановой кислоты 1:2 (Способ А).
Ангидрид бутандионовой кислоты /4 г, 0,04 моля/, N-метилпиперазин /4 г, 0,04 моля/ и триэтиламин /4 г, 0,04 моля/ добавлялись к дихлорметану /250 мл/. Смесь перемешивалась в течение 10 мин при комнатной температуре. Смесь охлаждалась до -15oС, и добавлялся метилхлорформиат /3,78 г, 0,04 моля/. Изомерная смесь 1-гидроксиметил-(5-метокси)- и -(5-метокси)-2-[[(4-метокси -3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазола /15 г, 0,04 моля/ и триэтиламина (4 г, 0,04 моля) растворялась в дихлорметане /75 мл/, а затем добавлялась по каплям к смешанному раствору ангидрида. Затем добавлялся диметиламинопиридин /0,49 г, 0,04 моля/, и температура поднималась, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 90 мин. Раствор промывался два раза водой /150 мл/, а затем два раза гидроокисью натрия /50 мл, 0,5 М/, и фазы разделялись, и дихлорметановая фаза сушилась, фильтровалась и упаривалась, давая целевые продукты. Выход: 15,2 г. Остаток кристаллизовался в смеси диэтилового эфира /80 мл/ и этилацетата /80 мл/, давая 12,2 г, 56% целевых соединений в виде изомерной смеси в соотношении 1:2.
Пример 45
Получение натриевой соли п-нитрофенил-[2-[[(4 -метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил]-1Н-бензимидазол1-ил метилового диэфира фосфорной кислоты
1-Хлорметил-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил]-1H-бензимидазол /0,22 г, 0,60 ммоля/, динатрий-пнитрофенилфосфат, 6H2O /2,4 г, 6,4 ммоля/ растворялись в 15 мл ацетонитрила, содержащего 10 мл воды. Раствор нагревался с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворители затем удалялись в вакууме, и остаток растворялся в воде. Водный слой промывался метиленхлоридом, а затем упаривался. Неочищенный материал очищался с помощью мгновенной хроматографии на двуокиси кремния с использованием смеси этилацетат-метанол-вода /20: 4: 3/ в качестве элюента, давая 32 мг /10%/ чистого целевого соединения.
Получение натриевой соли п-нитрофенил-[2-[[(4 -метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил]-1Н-бензимидазол1-ил метилового диэфира фосфорной кислоты
1-Хлорметил-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил]-1H-бензимидазол /0,22 г, 0,60 ммоля/, динатрий-пнитрофенилфосфат, 6H2O /2,4 г, 6,4 ммоля/ растворялись в 15 мл ацетонитрила, содержащего 10 мл воды. Раствор нагревался с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворители затем удалялись в вакууме, и остаток растворялся в воде. Водный слой промывался метиленхлоридом, а затем упаривался. Неочищенный материал очищался с помощью мгновенной хроматографии на двуокиси кремния с использованием смеси этилацетат-метанол-вода /20: 4: 3/ в качестве элюента, давая 32 мг /10%/ чистого целевого соединения.
Пример 54
Получение натриевой соли этил-[2-[[(4-(2,2,2-трифторэтокси)-3-метил-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1Н-бензимидазол-1-ил] метилового диэфира фосфорной кислоты
1-Хлорметил-2-[[(4-(2,2,2-трифторэтокси)-3-метил-2-пиридинил)метил] сульфинил]-1H-бензимидазол /40,5 мг, 0,1 ммоля/ и трибутилассониевая соль моно-этилового эфира фосфорной кислоты /198 мг, 0,4 ммоля/ смешивались вместе с трибутиламином /19 мг, 0,1 ммоля/ и метиленхлоридом /10 мл/. Растворитель упаривался, и остаток нагревался на водяной бане при 60oС в течение 5 мин. Добавлялся метиленхлорид, отгонялся, и продукт снова нагревался в течение 5 мин при 60oС. Данная процедура повторялась четыре раза до тех пор, пока реакция не завершалась. Остаток растворялся в метиленхлориде и промывался тремя порциями воды. Органический спой сушился, фильтровался и упаривался. Неочищенная смесь трибутиламмониевых солей растворялась в метиленхлориде, и добавлялась вода. Добавлялся раствор гидроокиси натрия до тех пор, пока величина pН не была равна 10. Смесь центрифугировалась, и водный слой промывался тремя порциями метиленхлорида. Сушка вымораживанием давала чистое целевое соединение, которое идентифицировалось данными ЯМР /табл. 2/.
Получение натриевой соли этил-[2-[[(4-(2,2,2-трифторэтокси)-3-метил-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1Н-бензимидазол-1-ил] метилового диэфира фосфорной кислоты
1-Хлорметил-2-[[(4-(2,2,2-трифторэтокси)-3-метил-2-пиридинил)метил] сульфинил]-1H-бензимидазол /40,5 мг, 0,1 ммоля/ и трибутилассониевая соль моно-этилового эфира фосфорной кислоты /198 мг, 0,4 ммоля/ смешивались вместе с трибутиламином /19 мг, 0,1 ммоля/ и метиленхлоридом /10 мл/. Растворитель упаривался, и остаток нагревался на водяной бане при 60oС в течение 5 мин. Добавлялся метиленхлорид, отгонялся, и продукт снова нагревался в течение 5 мин при 60oС. Данная процедура повторялась четыре раза до тех пор, пока реакция не завершалась. Остаток растворялся в метиленхлориде и промывался тремя порциями воды. Органический спой сушился, фильтровался и упаривался. Неочищенная смесь трибутиламмониевых солей растворялась в метиленхлориде, и добавлялась вода. Добавлялся раствор гидроокиси натрия до тех пор, пока величина pН не была равна 10. Смесь центрифугировалась, и водный слой промывался тремя порциями метиленхлорида. Сушка вымораживанием давала чистое целевое соединение, которое идентифицировалось данными ЯМР /табл. 2/.
Примеры 57 и 58
Получение смеси дикалиевой соли [6-метокси-[2-[[(4-изопропилокси-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н -бензимидазол1-ил] метилового эфира фосфорной кислоты и дикалиевой соли [5-метокси-[2-[[(4-изопропилокси-2-пиридинил)метил] сульфинил]-1Н-бензимидазол-1-ил] метилового эфира фосфорной кислоты.
Получение смеси дикалиевой соли [6-метокси-[2-[[(4-изопропилокси-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н -бензимидазол1-ил] метилового эфира фосфорной кислоты и дикалиевой соли [5-метокси-[2-[[(4-изопропилокси-2-пиридинил)метил] сульфинил]-1Н-бензимидазол-1-ил] метилового эфира фосфорной кислоты.
Целевые соединения получались, как описано в примерах 29 и 32, но с использованием гидроокиси калия вместо гидроокиси натрия.
Примеры 63 и 64
Получение смеси натриевой соли метил-[6-метокси-[2-[[4-изопентилокси -3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1Н-бензимидазол-1-ил] метилового диэфира фосфорной кислоты и натриевой соли метил-[5-метокси-[2-[[(4-изопентилокси-3,5-диметил-2 -пиридинил)метил] сульфинил]-1H-бензимидазол-1-ил] метилового диэфира фосфорной кислоты.
Получение смеси натриевой соли метил-[6-метокси-[2-[[4-изопентилокси -3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1Н-бензимидазол-1-ил] метилового диэфира фосфорной кислоты и натриевой соли метил-[5-метокси-[2-[[(4-изопентилокси-3,5-диметил-2 -пиридинил)метил] сульфинил]-1H-бензимидазол-1-ил] метилового диэфира фосфорной кислоты.
Целевые соединения получались, как описано в примере 54, но с использованием ди-трибутиламмониевой соли монометилового эфира фосфорной кислоты.
Пример 67
Данное соединение идентифицируется в Таблице 1, и получалось оно по способу В, как показано в примерах 63 и 64, за исключением того, что вместо гидроокиси натрия использовалась гидроокись калия.
Данное соединение идентифицируется в Таблице 1, и получалось оно по способу В, как показано в примерах 63 и 64, за исключением того, что вместо гидроокиси натрия использовалась гидроокись калия.
Примеры 75 и 76
Эти соединения идентифицируется в табл. 1 и приготавливались они, как показано в примере 54, за исключением того, что вместо гидроокиси натрия использовалась гидроокись калия.
Эти соединения идентифицируется в табл. 1 и приготавливались они, как показано в примере 54, за исключением того, что вместо гидроокиси натрия использовалась гидроокись калия.
Получение промежуточных продуктов
[2-[[(4-Метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н -бензимидазол-1-ил] метанол
[2-[[(4-Метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил] -1H-бензимидазол /3,15 г, 10 ммолей/ и N,N-диметиламинопиридин /120 мг, 1 ммоль/ растворялись в метиленхлориде /50 мл/. Добавлялся раствор формальдегида /5 М, 10 мл, 50 ммоля/ и смесь сильно перемешивалась в течение 2 мин. Фазы разделялись и раствор хлористого метилена сушился /сульфат натрия/, фильтровался и упаривался досуха. Слегка красноватый остаток был целевым соединением в виде по существу чистого масла. ЯМР /500 МГц, СDСl3/: 2,15; 2,27; 3,70: 4,89; 5,89; 7,33; 7,63; 7,96.
[2-[[(4-Метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н -бензимидазол-1-ил] метанол
[2-[[(4-Метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил] -1H-бензимидазол /3,15 г, 10 ммолей/ и N,N-диметиламинопиридин /120 мг, 1 ммоль/ растворялись в метиленхлориде /50 мл/. Добавлялся раствор формальдегида /5 М, 10 мл, 50 ммоля/ и смесь сильно перемешивалась в течение 2 мин. Фазы разделялись и раствор хлористого метилена сушился /сульфат натрия/, фильтровался и упаривался досуха. Слегка красноватый остаток был целевым соединением в виде по существу чистого масла. ЯМР /500 МГц, СDСl3/: 2,15; 2,27; 3,70: 4,89; 5,89; 7,33; 7,63; 7,96.
1-гидроксиметил-(5-метокси) и 1-гидроксиметил-(6-метокси)-2- [[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол.
5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] - сульфинил] -1H-бензимидазол /34,5 г, 0,1 моля/ растворялся в метиленхлориде /500 мл/. Добавлялся раствор формальдегида /5 М, 100 мл, 0,5 моля/, и смесь энергично перемешивалась в течение 2 мин. Фазы разделялись, и раствор метиленхлорида сушился /сульфатом натрия/, фильтровался и упаривался досуха при низкой температуре / 30oС/. Красноватый остаток был изомерной смесью /соотношение 1:2/ целевого соединения и по существу чистого масла. Это масло использовалось без очистки в последующей реакции.
Пример 1 12
1-Хлорметил-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил]-1H-бензимидазол
[2-[[(4-Метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил] -1Н-бензимидазол-1-ил] метанол /4,8 г, 14 ммолей/ и триэтиламин /1,6 г, 15 ммолей/ растворялись в метиленхлориде /100 мл/. Добавлялся раствор тионилхлорида /1,8 г, 15 ммолей/ в метиленхлориде /10 мл/ с такой скоростью, чтобы реакционная смесь мягко кипела с обратным холодильником. После 10-минутного нахождения при комнатной температуре метиленхлорид отгонялся при пониженном давлении, и остаток брался в этилацетат /100 мл/ и воду /50 мл/. Фазы отделялись, и этилацетатная фаза сушилась над сульфатом натрия и выпаривалась. Хроматография на силикагеле /этилацетат/ давала кристаллическое целевое соединение, которое перекристаллизовывалось в смеси этилацетата и диэтилового эфира. Т. пл. 140-141oC. Выход: 1,5 г /27%/.
1-Хлорметил-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил]-1H-бензимидазол
[2-[[(4-Метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил] -1Н-бензимидазол-1-ил] метанол /4,8 г, 14 ммолей/ и триэтиламин /1,6 г, 15 ммолей/ растворялись в метиленхлориде /100 мл/. Добавлялся раствор тионилхлорида /1,8 г, 15 ммолей/ в метиленхлориде /10 мл/ с такой скоростью, чтобы реакционная смесь мягко кипела с обратным холодильником. После 10-минутного нахождения при комнатной температуре метиленхлорид отгонялся при пониженном давлении, и остаток брался в этилацетат /100 мл/ и воду /50 мл/. Фазы отделялись, и этилацетатная фаза сушилась над сульфатом натрия и выпаривалась. Хроматография на силикагеле /этилацетат/ давала кристаллическое целевое соединение, которое перекристаллизовывалось в смеси этилацетата и диэтилового эфира. Т. пл. 140-141oC. Выход: 1,5 г /27%/.
Соединения согласно примерам 1 1- 1 11, 1 13 1 20, и 1 23 1 39 приготавливались по способу, проиллюстрированному в примере 1 12.
Примеры 1 21 и 1 22
1-Хлорметил-(5-метокси) и (6-метокси)-2-[[(4-метокси-3,5- диметил-2-пиридинил)-метил]сульфонил]-1Н-бензимидазол.
1-Хлорметил-(5-метокси) и (6-метокси)-2-[[(4-метокси-3,5- диметил-2-пиридинил)-метил]сульфонил]-1Н-бензимидазол.
1-Гидроксиметил-(5-метокси) и -(6-метокси)-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1H-бензимидазол /30 г, 0,08 моля /соотношение 1:2/ растворялся в толуоле /500 мл/, и раствор охлаждался до -30oС. По каплям при -30oС добавлялся раствор тионилхлорида /19 г, 0,15 моля/ в толуоле /100 мл/, и смесь перемешивалась в течение 10 мин при -30oС. Затем по каплям добавлялся раствор триэтиламина /45 г, 0,45 моля/ в толуоле /200 мл/. После добавления температура поднималась, и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь выпаривалась, и остаток /120 г/ хроматографировался на силикагеле /этилацетат-метиленхлорид 50-50/, давая целевое соединение в виде изомерной смеси /соотношение 1:3/.
Выход: 11,9 г.
ЯМР /500 МГц, СDCl3/ 2.23, 2.25, 2.26, 3.72, 3.87, 3,92, 4.88, 4.95, 4.96, 6.17, 6.18, 6.54, 6.57, 6.95, 7.01, 7.19, 7.26, 7.43, 7.67, 8.17. При желании чистый 1-хлорметил-6-метокси-2-[[(4-метокси3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил]-1H-бензимидазол получался, когда изомерная смесь кристаллизовалась в ацетонитриле.
ЯМР /500 МГц, СDCl3/ 2.23, 2.25, 3.72, 3.92, 4.88, 4.96, 6.17, 6,57, 6.95, 7.Р1, 7.67, 8.17.
Получение триэтиламмониевой соли цианоэтил-6-метокси-2-[[(4-метокси -3,5-диметил-2-пирадинил)метил] сульфинил] -1Н-бензимидазол-1-ил] метилового диэфира фосфорной кислоты.
1-Хлорметил-6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил] сульфинил] -1H-бензимидазол /0,90 г, 0,0023 моля/ добавлялся при перемешивании к раствору моно-триэтиламмониевой соли цианоэтилового эфира фосфорной кислоты /0,70 г, 0,0028 моля/ и триэтиламина /0,65 г, 0,0064 моля/ в метиленхлориде /20 мл/. Смесь нагревалась с обратным холодильником на протяжении ночи. Метиленхлорид отгонялся, и остаток нагревался на водяной бане в течение 10 мин при 60oС, а затем использовался без дальнейшей очистки в последующей реакции.
Получение дибензил-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил] сульфинил]-1Н-бензимидазол-1-ил метилового триэфира фосфорной кислоты
1-Хлорметил-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] -сульфинил] -IH-бензимидазол /1,29 г, 3,5 ммоля/ и серебряная соль дибензилового эфира фосфорной кислоты /1,79 г, 4,6 ммоля/ суслендировались в сухом толуоле. Смесь нагревалась на водяной бане при 90oС в течение 3 ч, после чего толуол отгонялся при пониженном давлении. Остаток брался в метиленхлорид /50 мл/. Фильтрование /Гифло/ и выпаривание метиленхлорида из фильтрата давали смесь маслянистого продукта, которая хроматографировалась на силикагеле /этилацетат/. Выход: 0,9 г /42%/ по существу чистого целевого соединения в виде масла. ЯМР /500 МГц, CDCl3/ d: 2.20 /двойной синглет /д.с./, 6Н/, 3.65 /с, ЗН/, 4.8-5.0 (мультиплет (м), 6Н), 6.25-6.3 (м, 1Н), 6.45-6.5 /м, 1Н/, 7.15-7.40 /м, 12Н/, 7.65 /дублет /д/, 1Н/, 7.80 /д, 1Н/, 8.1 /с, 1Н/.
1-Хлорметил-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] -сульфинил] -IH-бензимидазол /1,29 г, 3,5 ммоля/ и серебряная соль дибензилового эфира фосфорной кислоты /1,79 г, 4,6 ммоля/ суслендировались в сухом толуоле. Смесь нагревалась на водяной бане при 90oС в течение 3 ч, после чего толуол отгонялся при пониженном давлении. Остаток брался в метиленхлорид /50 мл/. Фильтрование /Гифло/ и выпаривание метиленхлорида из фильтрата давали смесь маслянистого продукта, которая хроматографировалась на силикагеле /этилацетат/. Выход: 0,9 г /42%/ по существу чистого целевого соединения в виде масла. ЯМР /500 МГц, CDCl3/ d: 2.20 /двойной синглет /д.с./, 6Н/, 3.65 /с, ЗН/, 4.8-5.0 (мультиплет (м), 6Н), 6.25-6.3 (м, 1Н), 6.45-6.5 /м, 1Н/, 7.15-7.40 /м, 12Н/, 7.65 /дублет /д/, 1Н/, 7.80 /д, 1Н/, 8.1 /с, 1Н/.
Изомерные формы
Изомерная идентичность чистого соединения примера 29 предписывалась при использовании NОЕ приемов ЯМР на его синтетическом предшественнике N 1 22. Все другие изомеры бензимидазола в структурном отношении идентифицировались при соотношении их ЯМР спектров к спектрам соединения примера N 29.
Изомерная идентичность чистого соединения примера 29 предписывалась при использовании NОЕ приемов ЯМР на его синтетическом предшественнике N 1 22. Все другие изомеры бензимидазола в структурном отношении идентифицировались при соотношении их ЯМР спектров к спектрам соединения примера N 29.
Получение предшественников N 1 21 и 1 22 приводит в результате к образованию изомерной смеси в соотношении 1:2. Как следствие, целевые соединения N 32 и 29 образуются в виде изомеров при том же соотношении 1:2. В других примерах изомерные соотношения иногда отличны от 1:2 и зависят от заместителей, особенно заместителей в бензимидазольном ядре.
Краткая информация о соединениях примеров приводится в табл. 1 ниже.
Фармацевтические препараты, содержащие соединение изобретения в качестве активного ингредиента, иллюстрируются в следующих примерах готовых препаративных форм.
Сироп
Сироп, содержащий 1% /вес по объему/ активного вещества, приготавливался из следующих ингредиентов:
Соединение согласно примеру 29 1,0 г
Сахар, порошок 30,0 г
Сахарин 0,6 г
Глицерин 5,0 г
Вкусовой или ароматизирующий агент 0,05 г
Этанол 96% 5,0 г
Дистиллированная вода, сколько нужно до конечного объема 100 мл
Сахар и сахарин растворялись в 60 г теплой воды. После охлаждения активное соединение добавлялось к раствору сахара, и добавлялись глицерин и раствор вкусовых агентов, растворенных в этаноле. Смесь разбавлялась водой до конечного объема 100 мл.
Сироп, содержащий 1% /вес по объему/ активного вещества, приготавливался из следующих ингредиентов:
Соединение согласно примеру 29 1,0 г
Сахар, порошок 30,0 г
Сахарин 0,6 г
Глицерин 5,0 г
Вкусовой или ароматизирующий агент 0,05 г
Этанол 96% 5,0 г
Дистиллированная вода, сколько нужно до конечного объема 100 мл
Сахар и сахарин растворялись в 60 г теплой воды. После охлаждения активное соединение добавлялось к раствору сахара, и добавлялись глицерин и раствор вкусовых агентов, растворенных в этаноле. Смесь разбавлялась водой до конечного объема 100 мл.
Таблетки с энтерическим покрытием
Таблетка с энтерическим /тонкокишечным/ покрытием, содержащая 20 мг активного соединения, приготавливалась из следующих ингредиентов:
Соединение согласно Примеру 1 200 г
Лактоза 700 г
Метилцеллюлоза 6 г
Поливинилпирролидон поперечно-сшитый 50 г
Стеарат магния 15 г
Карбонат натрия 6 г
Дистиллированная вода сколько нужно
Фталат ацетата целлюлозы 200 г
Цетиловый спирт 15 г
Изопропанол 2000 г
Метиленхлорид 2000 г
1. Соединение согласно примеру 5, порошок, смешивалось с лактозой и гранулировалось с водным раствором метилцеллюлозы и карбоната натрия. Влажная масса продавливалась через сито, и гранулят сушился в печи. После сушки гранулят смешивался с поливинилпирролидоном и стеаратом магния. Сухая смесь прессовалась в таблетки /10000 таблеток/, причем каждая таблетка содержала 20 мг активного вещества, в таблетирующей машине с использованием прессовочного штампа /пуансона/ диаметром 6 мм.
Таблетка с энтерическим /тонкокишечным/ покрытием, содержащая 20 мг активного соединения, приготавливалась из следующих ингредиентов:
Соединение согласно Примеру 1 200 г
Лактоза 700 г
Метилцеллюлоза 6 г
Поливинилпирролидон поперечно-сшитый 50 г
Стеарат магния 15 г
Карбонат натрия 6 г
Дистиллированная вода сколько нужно
Фталат ацетата целлюлозы 200 г
Цетиловый спирт 15 г
Изопропанол 2000 г
Метиленхлорид 2000 г
1. Соединение согласно примеру 5, порошок, смешивалось с лактозой и гранулировалось с водным раствором метилцеллюлозы и карбоната натрия. Влажная масса продавливалась через сито, и гранулят сушился в печи. После сушки гранулят смешивался с поливинилпирролидоном и стеаратом магния. Сухая смесь прессовалась в таблетки /10000 таблеток/, причем каждая таблетка содержала 20 мг активного вещества, в таблетирующей машине с использованием прессовочного штампа /пуансона/ диаметром 6 мм.
II. Раствор фталата ацетата целлюлозы и цетилового спирта в смеси изопропанола и метиленхлорида распылялся на таблетки 1 с помощью оборудования для нанесения покрытия Получалась окончательная таблетка весом 110 мг.
Раствор для внутривенного назначения
Парэнтеральная готовая препаративная форма для внутривенного использования, содержащая 4 мг активного соединения на мл, приготавливалась из следующих ингредиентов:
Соединение согласно примеру 1 4 г
Стерильная вода до конечного объема 1000 мл
Активное соединение растворялось в воде с получением конечного объема 1000 мл. Раствор фильтровался через фильтр 0,22 мкм и сразу же заливался в 10 мл стерильные ампулы. Ампулы запаивались.
Парэнтеральная готовая препаративная форма для внутривенного использования, содержащая 4 мг активного соединения на мл, приготавливалась из следующих ингредиентов:
Соединение согласно примеру 1 4 г
Стерильная вода до конечного объема 1000 мл
Активное соединение растворялось в воде с получением конечного объема 1000 мл. Раствор фильтровался через фильтр 0,22 мкм и сразу же заливался в 10 мл стерильные ампулы. Ампулы запаивались.
Таблетки
Таблетки, содержащие 30 мг активного соединения, приготавливались из следующих ингредиентов:
Соединение согласно примеру 33 в табл. 1 300 г
Лактоза 700 г
Метилцеллюлоза 6 г
Поливинилпирролидон поперечно-сшитый /РVP-XL/ 62 г
Вторичный кислый фосфат натрия 2 г
Стеарат магния 30 г
Очищенная вода сколько нужно
Активное соединение смешивалось с лактозой и частью РVP-XL и гранулировалось с раствором метилцеллюлозы и вторичного кислого фосфата натрия. Влажная масса продавливалась через сито и сушилась в сушилке с псевдоожиженным слоем. После добавления стеарата магния и остатка РVР-ХL и смешения смесь препарата прессовалась в таблетки со средним весом 110 мг, причем каждая таблетка содержала 30 мг активного соединения.
Таблетки, содержащие 30 мг активного соединения, приготавливались из следующих ингредиентов:
Соединение согласно примеру 33 в табл. 1 300 г
Лактоза 700 г
Метилцеллюлоза 6 г
Поливинилпирролидон поперечно-сшитый /РVP-XL/ 62 г
Вторичный кислый фосфат натрия 2 г
Стеарат магния 30 г
Очищенная вода сколько нужно
Активное соединение смешивалось с лактозой и частью РVP-XL и гранулировалось с раствором метилцеллюлозы и вторичного кислого фосфата натрия. Влажная масса продавливалась через сито и сушилась в сушилке с псевдоожиженным слоем. После добавления стеарата магния и остатка РVР-ХL и смешения смесь препарата прессовалась в таблетки со средним весом 110 мг, причем каждая таблетка содержала 30 мг активного соединения.
Таблетки с тонкокишечным или энтерическим покрытием
500 г полученных выше таблеток покрывалось энтерическим покрытием. Раствор состава, приведенного ниже, распылялся на таблетки и устройстве в псевдоожиженном слое с использованием технологий нанесения покрытий
Раствор покрытия:
Фталат ацетата целлюлозы 40 г
Цетиловый спирт 2 г
Изопропанол 400 г
Дихлорметан 400 г
Окончательная таблетка с покрытием весила 117 мг
Медицинские свечи
Медицинские свечи или суппозитории приготавливались из следующих ингредиентов с использованием процедуры сварки. Каждый суппозиторий содержал 40 мг активного соединения.
500 г полученных выше таблеток покрывалось энтерическим покрытием. Раствор состава, приведенного ниже, распылялся на таблетки и устройстве в псевдоожиженном слое с использованием технологий нанесения покрытий
Раствор покрытия:
Фталат ацетата целлюлозы 40 г
Цетиловый спирт 2 г
Изопропанол 400 г
Дихлорметан 400 г
Окончательная таблетка с покрытием весила 117 мг
Медицинские свечи
Медицинские свечи или суппозитории приготавливались из следующих ингредиентов с использованием процедуры сварки. Каждый суппозиторий содержал 40 мг активного соединения.
Соединение согласно примеру 3 в табл. 1 4 г
Витепсол Н-15 180 г
Активное соединение гомогенно смешивалось с Витепсолом Н-15 при температуре 41oС. Расплавленная масса заполнялась в предварительно изготовленные упаковки для суппозиториев до чистого веса 1,84 г. После охлаждения упаковки запаивались под действием нагрева. Каждая свеча содержала 40 мг активного соединения.
Витепсол Н-15 180 г
Активное соединение гомогенно смешивалось с Витепсолом Н-15 при температуре 41oС. Расплавленная масса заполнялась в предварительно изготовленные упаковки для суппозиториев до чистого веса 1,84 г. После охлаждения упаковки запаивались под действием нагрева. Каждая свеча содержала 40 мг активного соединения.
Сироп
Сироп, содержащий 1% активного вещества, приготавливался из следующих ингредиентов:
Соединение согласно примеру 33 в табл. 1 1,0 г
Сахар, порошок 30,0 г
Сахарин 0,6 г
Вкусовой агент 0,05 г
Этанол 96% 5,0 г
Очищенная вода сколько нужно
Сахар и сахарин растворялись в 60 г теплой воды. После охлаждения активное соединение добавлялось к сахарному раствору, и добавлялся раствор вкусовых агентов, растворенных в этаноле. Смесь разбавлялась водой до окончательного объема 100 мл.
Сироп, содержащий 1% активного вещества, приготавливался из следующих ингредиентов:
Соединение согласно примеру 33 в табл. 1 1,0 г
Сахар, порошок 30,0 г
Сахарин 0,6 г
Вкусовой агент 0,05 г
Этанол 96% 5,0 г
Очищенная вода сколько нужно
Сахар и сахарин растворялись в 60 г теплой воды. После охлаждения активное соединение добавлялось к сахарному раствору, и добавлялся раствор вкусовых агентов, растворенных в этаноле. Смесь разбавлялась водой до окончательного объема 100 мл.
Раствор для внутривенной или внутримышечной инъекции
Соединение согласно примеру 29 в табл. 1 60 г
Вода для инъекций для получения объема 1000 мл
Активное соединение растворялось в воде до конечного объема 1000 мл. Раствор фильтровался через стерильный фильтр 0,22 мкм и заполнялся в асептических условиях в 1 мл стерильные ампулы. Ампулы запаивались.
Соединение согласно примеру 29 в табл. 1 60 г
Вода для инъекций для получения объема 1000 мл
Активное соединение растворялось в воде до конечного объема 1000 мл. Раствор фильтровался через стерильный фильтр 0,22 мкм и заполнялся в асептических условиях в 1 мл стерильные ампулы. Ампулы запаивались.
Препаративная форма для внутривенного вливания
Стерильное соединение согласно примеру 29 в табл. 1 60 мг
Стерильные пузырьки для инъекционных растворов и пробки.
Стерильное соединение согласно примеру 29 в табл. 1 60 мг
Стерильные пузырьки для инъекционных растворов и пробки.
Стерильное активное соединение 60 мг заполнялось в 10 мл стерильные пузырьки для инъекционных растворов. Пузырьки закупоривались стерильными каучуковыми пробками. Вся операция заполнения выполнялась в асептических условиях в условиях стерильного производственного помещения при вертикальном ламинарном потоке.
Непосредственно перед использованием активное соединение, растворенное в 10 мл стерильной воды, переносится в 100 мл нормального физиологического раствора для вливания /инфузии/, чтобы дать общий объем примерно 110 мл. Раствор назначается в виде внутривенного вливания в течение периода времени около 30 мин.
Биологические испытания
Эффект ингибирования ин виво в отношении секреции желудочной кислоты на находящихся в сознании собаках.
Эффект ингибирования ин виво в отношении секреции желудочной кислоты на находящихся в сознании собаках.
Метод испытания
Использовались собаки с хронической желудочной фистулой. Этим собакам хирургическим путем вводили желудочную фистулу в желудок и двенадцатиперстную кишку, и собак использовали для непосредственного назначения им интрадуоденальным путем испытываемых соединений. После 4-недельного выздоровления после операции на каждой собаке проводились испытания один раз в неделю. За 18 ч перед каждым испытанием воду и пищу убирали.
Использовались собаки с хронической желудочной фистулой. Этим собакам хирургическим путем вводили желудочную фистулу в желудок и двенадцатиперстную кишку, и собак использовали для непосредственного назначения им интрадуоденальным путем испытываемых соединений. После 4-недельного выздоровления после операции на каждой собаке проводились испытания один раз в неделю. За 18 ч перед каждым испытанием воду и пищу убирали.
Секреция желудочной кислоты индуцировалась непрерывным 4-часовым вливанием гистамина при индивидуальных дозах /400-600 нмол/кг в час, внутривенно /в.в./, что приводило в результате приблизительно к 90% от максимальной секреции желудочной кислоты. После стимуляции гистамином, спустя 1 ч назначались испытываемые соединения или носитель, или внутривенно или внутримышечно /носитель 0,5% -ный физиологический раствор или интрадуоденально /носитель 0,5% МетоцелR, 90 НG 15000, Дау Кем. Корп./ с помощью катетера через дуоденальную фистулу. Желудочный сок собирался при свободном истечении из желудочной канюли в последовательные 30 мин пробы в ходе инфузии гистамина. Пробы титровались до pН 7,0 с помощью 0,1М или 1,0 М гидроокиси натрия с использованием автоматического титратора, и вычислялся выход кислоты. Выход кислоты в течение периодов после назначения испытываемого соединения или носителя выражался в виде фракции выпуска /выхода/ в течение периода, предшествующего этим назначениям, и процент ингибирования секреции кислоты вычислялся при сравнении у каждой собаки фракционных ответных реакций, вызванных испытываемым соединением, с фракционными ответными реакциями, вызванными носителем.
Результаты испытания, данные в табл. 3 ниже, представляют ингибирование в течение 2 ч после дозирования препарата.
Растворимость
Измерялась растворимость в воде при комнатной температуре соединений согласно примерам 3 /НВr соль/ и 29 /динатриевая соль/, и было показано, что она выше, чем 60 мг на мл. Для сравнения натриевая соль омепразола, 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-пиридинил)метил] сульфинил] -1H -бензимидазола, имеет растворимость 0,4 мг на мл при pН 9, т.е. pН, которая считается подходящей для внутривенного назначения.
Измерялась растворимость в воде при комнатной температуре соединений согласно примерам 3 /НВr соль/ и 29 /динатриевая соль/, и было показано, что она выше, чем 60 мг на мл. Для сравнения натриевая соль омепразола, 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-пиридинил)метил] сульфинил] -1H -бензимидазола, имеет растворимость 0,4 мг на мл при pН 9, т.е. pН, которая считается подходящей для внутривенного назначения.
Химическая стабильность
Химическая стабильность различных соединений изобретения исследовалась кинетически при низкой концентраций при 37oС в водном буферном растворе при различных величинах рН: еs. Результаты, показанные в табл. 4, приведенной ниже, иллюстрируют, что соединения изобретения имеют высокую химическую стабильность. ТТТ1 ТТТ2 ТТТ3 ТТТ4 ТТТ5 ТТТ6 ТТТ7 ТТТ8 ТТТ9 ТТТ10 ТТТ11 ТТТ12
Химическая стабильность различных соединений изобретения исследовалась кинетически при низкой концентраций при 37oС в водном буферном растворе при различных величинах рН: еs. Результаты, показанные в табл. 4, приведенной ниже, иллюстрируют, что соединения изобретения имеют высокую химическую стабильность. ТТТ1 ТТТ2 ТТТ3 ТТТ4 ТТТ5 ТТТ6 ТТТ7 ТТТ8 ТТТ9 ТТТ10 ТТТ11 ТТТ12
Claims (17)
1. Производные бензимидазола общей формулы I
где X S- или -SO-;
R1 R4, одинаковые или различные, водород, алкил, содержащий 1 8, особенно 1 6 атомов углерода. алкокси, содержащий 1 8, особенно 1 6 атомов углерода, алкоксиалкокси, содержащий 1 3 атома углерода в каждой алкильной части;
D группа общей формулы
где R5 группа общих формул
где заместитель у фенильной группы находится в мета- или пара-положении;
R6 водород, алкил, содержащий 1-8, особенно 1-6, атомов углерода;
R8 водород, алкил, содержащий 1-8, особенно 1-6, атомов углерода;
R7 алкокси, содержащий 1-7 атомов углерода;
А прямой или разветвленный C1 C8-алкилен, C3 - С7-циклоалкилен, C4 С9-алкилен, содержащий циклоалкиленовую группу;
Z1 представляет собой
Z2 представляет собой -CH2, -NRd(Rq)v;
Ra, Rb, Rd и Rq, одинаковые или различные, - C1 C6-алкил;
Re водород, Cl C6-алкил, бензил;
m 0 8;
p 1 4;
q 1 4;
r 0 8;
t 0 или 1;
v 0 или 1,
причем группа D, когда она содержит фосфорсодержащую группу, может находиться в форме моно-, ди-, три- или тетраионной соли, содержащей физиологически приемлемый анион, и когда она содержит аминофункцию, то может быть в форме аммониевой соли (v 1), имеющей физиологически приемлемый катион, или в форме свободного амина (v 0), при условии, что A CЗ - C7 циклоалкилен или C4 C9-алкилен, содержащий циклоалкиленовую группу, когда одновременно выполнены следующие условия: R5 группа
Ra C1 C3-алкил, Rb C1 - C<mv>3<D>-алкил, Rv 0 или Rq водород, а v 1,
или их физиологически приемлемые соли.
где X S- или -SO-;
R1 R4, одинаковые или различные, водород, алкил, содержащий 1 8, особенно 1 6 атомов углерода. алкокси, содержащий 1 8, особенно 1 6 атомов углерода, алкоксиалкокси, содержащий 1 3 атома углерода в каждой алкильной части;
D группа общей формулы
где R5 группа общих формул
где заместитель у фенильной группы находится в мета- или пара-положении;
R6 водород, алкил, содержащий 1-8, особенно 1-6, атомов углерода;
R8 водород, алкил, содержащий 1-8, особенно 1-6, атомов углерода;
R7 алкокси, содержащий 1-7 атомов углерода;
А прямой или разветвленный C1 C8-алкилен, C3 - С7-циклоалкилен, C4 С9-алкилен, содержащий циклоалкиленовую группу;
Z1 представляет собой
Z2 представляет собой -CH2, -NRd(Rq)v;
Ra, Rb, Rd и Rq, одинаковые или различные, - C1 C6-алкил;
Re водород, Cl C6-алкил, бензил;
m 0 8;
p 1 4;
q 1 4;
r 0 8;
t 0 или 1;
v 0 или 1,
причем группа D, когда она содержит фосфорсодержащую группу, может находиться в форме моно-, ди-, три- или тетраионной соли, содержащей физиологически приемлемый анион, и когда она содержит аминофункцию, то может быть в форме аммониевой соли (v 1), имеющей физиологически приемлемый катион, или в форме свободного амина (v 0), при условии, что A CЗ - C7 циклоалкилен или C4 C9-алкилен, содержащий циклоалкиленовую группу, когда одновременно выполнены следующие условия: R5 группа
Ra C1 C3-алкил, Rb C1 - C<mv>3<D>-алкил, Rv 0 или Rq водород, а v 1,
или их физиологически приемлемые соли.
2. Производные по п.1, где X -SO.
3. Производные по п.1, где X S.
4. Производные по п.1, где R1 R4, одинаковые или различные, водород, C1 C4-алкил, C1 C4-алкокси, алкоксиалкокси, содержащий 1-2 атома углерода в каждой алкильной части.
5. Производные по п. 1, где R1 R4 водород, C<Mv>1 - Cb-алкил или C1 C6-алкокси.
6. Производные по п.1, где R1 R4 водород.
7. Производные по п.1, где R1, R3 и R4 водород, R2 OCH3 или R1, R2 и R4 водород, R3 OCH3.
8. Производные по п.1, где R7 C1 C6-алкокси.
9. Производные по п.1, где D ОСОR5, где R5 имеет указанные значения в п. 1.
15. Производные по п.1, где X SO, R1 R4 имеют указанные значения в п. 4, D имеет указанные значения в п.11, R6 и R8 - метил и R7 метокси.
18. Способ получения производных бензимидазола общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
где R1 R8 и X имеют указанные значения;
Z галоген, такой, как хлор,
подвергают взаимодействию с соединением общих формул R5-CO2M;
,
,
,
,
,
где R5, Ra и Re имеют указанные значения; М -катион; Rp защитная группа,
после чего, если необходимо, защитные группы удаляют и соединение формулы I, полученное таким образом, если необходимо, превращают в соль или в оптический изомер.
где R1 R8 и X имеют указанные значения;
Z галоген, такой, как хлор,
подвергают взаимодействию с соединением общих формул R5-CO2M;
,
,
,
,
,
где R5, Ra и Re имеют указанные значения; М -катион; Rp защитная группа,
после чего, если необходимо, защитные группы удаляют и соединение формулы I, полученное таким образом, если необходимо, превращают в соль или в оптический изомер.
Приоритет по признакам:
21.11.86 при X -S- или -SO-, R1 R4, одинаковые или различные, водород, алкил, содержащий 1 8, особенно 1 6, атомов углерода, алкоксиалкокси, содержащий 1 3 атома углерода в каждой алкильной части, D группа общих формул
где заместитель у фенильной группы находится в мета- или пара-положении,
R6 водород, алкил, содержащей 1 8, особенно 1 6, атомов углерода, R8 водород, алкил, содержащий 1 8, особенно 1 6, атомов углерода, R7 алкокси, содержащий 1 7 атомов углерода, A прямой или разветвленный C1 C8-алкилен, C3 C7-циклоалкилен, C4 C9-алкилен, содержащий циклоалкиленовую группу , Zr-, -CН2, NRd(Rq)v, Ra, Rb, Rd, Rq, одинаковые или различные, C1 - C6-алкил. Re водород, бензил, m 0 8, р 1 4, q 1 4, r 0 8, t 0 или 1, v 0 или 1, причем группа D, когда она содержит фосфорсодержащую группу, может находиться в форме моно-, ди-, три- или тетраионной соли, содержащей физиологически приемлемый анион, и когда она содержит аминофункцию, она может быть в форме аммониевой соли (v 1), имеющей физиологически приемлемый катион, или в форме свободного амина (v 0) при условии, что A C3 C7-циклоалкилен или C4 C9-алкиленовая группа, когда одновременно выполнены следующие условия:
Ra и Rb C1 C3-алкил, v 0 или Rq водород, v 1.
21.11.86 при X -S- или -SO-, R1 R4, одинаковые или различные, водород, алкил, содержащий 1 8, особенно 1 6, атомов углерода, алкоксиалкокси, содержащий 1 3 атома углерода в каждой алкильной части, D группа общих формул
где заместитель у фенильной группы находится в мета- или пара-положении,
R6 водород, алкил, содержащей 1 8, особенно 1 6, атомов углерода, R8 водород, алкил, содержащий 1 8, особенно 1 6, атомов углерода, R7 алкокси, содержащий 1 7 атомов углерода, A прямой или разветвленный C1 C8-алкилен, C3 C7-циклоалкилен, C4 C9-алкилен, содержащий циклоалкиленовую группу , Zr-, -CН2, NRd(Rq)v, Ra, Rb, Rd, Rq, одинаковые или различные, C1 - C6-алкил. Re водород, бензил, m 0 8, р 1 4, q 1 4, r 0 8, t 0 или 1, v 0 или 1, причем группа D, когда она содержит фосфорсодержащую группу, может находиться в форме моно-, ди-, три- или тетраионной соли, содержащей физиологически приемлемый анион, и когда она содержит аминофункцию, она может быть в форме аммониевой соли (v 1), имеющей физиологически приемлемый катион, или в форме свободного амина (v 0) при условии, что A C3 C7-циклоалкилен или C4 C9-алкиленовая группа, когда одновременно выполнены следующие условия:
Ra и Rb C1 C3-алкил, v 0 или Rq водород, v 1.
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE8604998-8 | 1986-11-21 | ||
SE8604998A SE8604998D0 (sv) | 1986-11-21 | 1986-11-21 | Novel pharmacological compounds |
SE8605551-4 | 1986-12-23 | ||
SE8605551A SE8605551D0 (sv) | 1986-12-23 | 1986-12-23 | Novel pharmacological compounds |
SE8704049A SE8704049D0 (sv) | 1987-10-16 | 1987-10-16 | Novel pharmacological compounds |
SE8704049-9 | 1987-10-16 | ||
PCT/SE1987/000546 WO1988003921A1 (en) | 1986-11-21 | 1987-11-20 | New benzimidazole derivatives a process for production thereof and a pharmaceutical composition containing the same |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2062778C1 true RU2062778C1 (ru) | 1996-06-27 |
Family
ID=27355365
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU874614294A RU2062778C1 (ru) | 1986-11-21 | 1987-11-20 | Производные бензимидазола и способ их получения |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
EP (3) | EP0332647A1 (ru) |
JP (1) | JPH02500744A (ru) |
KR (1) | KR890700125A (ru) |
AT (1) | ATE84032T1 (ru) |
AU (1) | AU612129B2 (ru) |
DE (1) | DE3783356T2 (ru) |
DK (1) | DK365488A (ru) |
EG (1) | EG18379A (ru) |
ES (1) | ES2052603T3 (ru) |
FI (1) | FI892454A (ru) |
GR (1) | GR3007385T3 (ru) |
HU (1) | HU204814B (ru) |
IE (2) | IE940326L (ru) |
IL (1) | IL84504A (ru) |
IS (1) | IS1565B (ru) |
LV (1) | LV10954B (ru) |
MY (1) | MY101784A (ru) |
NO (1) | NO173998C (ru) |
NZ (2) | NZ222495A (ru) |
PL (1) | PL157655B1 (ru) |
PT (1) | PT86186B (ru) |
RU (1) | RU2062778C1 (ru) |
WO (1) | WO1988003921A1 (ru) |
YU (1) | YU47116B (ru) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8801907D0 (sv) * | 1988-05-20 | 1988-05-20 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
WO1990003373A1 (en) * | 1988-09-20 | 1990-04-05 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | NOVEL DIBENZ[b,e]OXEPIN DERIVATIVES |
IE64199B1 (en) * | 1988-12-22 | 1995-07-12 | Haessle Ab | Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation |
SE8804629D0 (sv) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New therapeutically active compounds |
US4965269A (en) * | 1989-12-20 | 1990-10-23 | Ab Hassle | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles |
US5049674A (en) * | 1989-12-20 | 1991-09-17 | Aktiebolaget Hassle | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
US5274099A (en) * | 1989-12-20 | 1993-12-28 | Aktiebolaget Hassle | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
SE9002206D0 (sv) | 1990-06-20 | 1990-06-20 | Haessle Ab | New compounds |
PL166209B1 (pl) * | 1990-06-20 | 1995-04-28 | Astra Ab | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL |
EP0481764B1 (en) * | 1990-10-17 | 2000-03-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridine derivatives, their production and use |
SE9103776D0 (sv) * | 1991-12-19 | 1991-12-19 | Astra Ab | New compounds |
DE69327572T2 (de) * | 1992-05-21 | 2000-06-21 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Phosphonsäurediester-derivat |
WO1994026279A1 (en) * | 1993-05-18 | 1994-11-24 | The Upjohn Company | Bisphosphonate esters for treating gastric disorders |
US6875872B1 (en) | 1993-05-28 | 2005-04-05 | Astrazeneca | Compounds |
WO1998054172A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
EP1051181B1 (en) * | 1997-12-31 | 2004-03-17 | The University Of Kansas | Water soluble prodrugs of tertiary amine containing drugs and methods of making thereof |
WO2001044257A1 (en) * | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Proton pump inhibitors |
EP1334971A4 (en) * | 2000-10-12 | 2004-05-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF |
EP1437352A4 (en) * | 2001-09-25 | 2004-12-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | BENZYMIDAZOLE COMPOUND, PROCESS FOR PRODUCING AND USING THE SAME |
CA2616512A1 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Intervet International B.V. | Novel benzimidazole (thio) carbamates with antiparasitic activity and the synthesis thereof |
WO2016061190A1 (en) | 2014-10-14 | 2016-04-21 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method for treating neurodegenerative diseases |
PL3390367T3 (pl) | 2015-12-15 | 2021-03-08 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Sposób zapobiegania zaburzeniom poznawczym związanym z wiekiem i zapaleniu tkanki nerwowej lub ich leczenia |
KR20210068399A (ko) | 2018-08-06 | 2021-06-09 | 더 보드 오브 트러스티스 오브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 | 신경퇴행성 질병의 치료를 위한 피피에이알지씨1알파 활성제로서 2-아릴벤즈이미다졸 |
KR20220050886A (ko) * | 2019-08-20 | 2022-04-25 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | S1p5 수용체 작동 활성을 갖는 화합물의 염 및 결정형 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE418966B (sv) | 1974-02-18 | 1981-07-06 | Haessle Ab | Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan |
SE416649B (sv) | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
IN148930B (ru) | 1977-09-19 | 1981-07-25 | Hoffmann La Roche | |
SE7804231L (sv) | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
JPS5836312B2 (ja) * | 1978-08-21 | 1983-08-08 | 日本電信電話株式会社 | 通信用平衡ケ−ブル線路の障害位置測定方式 |
JPS5687818A (en) * | 1979-12-19 | 1981-07-16 | Ishikawajima Harima Heavy Ind Co Ltd | Reflex type position detector |
US4359465A (en) * | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
CH644116A5 (de) | 1980-08-21 | 1984-07-13 | Hoffmann La Roche | Imidazolderivate. |
JPS57137860A (en) * | 1981-02-20 | 1982-08-25 | Sumitomo Electric Ind Ltd | Optical tachometer |
JPS5999597A (ja) * | 1982-11-30 | 1984-06-08 | 株式会社東芝 | 光学測定装置 |
SE8300736D0 (sv) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
JPS6020051U (ja) * | 1983-07-19 | 1985-02-12 | 三洋電機株式会社 | カセツト収納装置 |
AU568441B2 (en) | 1984-09-24 | 1987-12-24 | Upjohn Company, The | 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives |
IL76839A (en) * | 1984-10-31 | 1988-08-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
SE8505112D0 (sv) * | 1985-10-29 | 1985-10-29 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
-
1987
- 1987-11-10 NZ NZ222495A patent/NZ222495A/en unknown
- 1987-11-10 NZ NZ234564A patent/NZ234564A/en unknown
- 1987-11-17 IL IL8450487A patent/IL84504A/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-19 IE IE940326A patent/IE940326L/xx unknown
- 1987-11-19 EG EG669/87A patent/EG18379A/xx active
- 1987-11-19 IS IS3284A patent/IS1565B/is unknown
- 1987-11-19 IE IE312587A patent/IE61178B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-20 EP EP87908006A patent/EP0332647A1/en active Pending
- 1987-11-20 YU YU211087A patent/YU47116B/sh unknown
- 1987-11-20 MY MYPI87003072A patent/MY101784A/en unknown
- 1987-11-20 HU HU876196A patent/HU204814B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-11-20 PT PT86186A patent/PT86186B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-11-20 ES ES87850362T patent/ES2052603T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-20 WO PCT/SE1987/000546 patent/WO1988003921A1/en not_active Application Discontinuation
- 1987-11-20 JP JP63500255A patent/JPH02500744A/ja active Pending
- 1987-11-20 EP EP87850362A patent/EP0279149B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-20 RU SU874614294A patent/RU2062778C1/ru active
- 1987-11-20 AU AU83302/87A patent/AU612129B2/en not_active Ceased
- 1987-11-20 EP EP92108817A patent/EP0510719A1/en not_active Withdrawn
- 1987-11-20 DE DE8787850362T patent/DE3783356T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-20 AT AT87850362T patent/ATE84032T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-21 PL PL1987268927A patent/PL157655B1/pl unknown
-
1988
- 1988-07-01 DK DK365488A patent/DK365488A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-07-20 KR KR1019880700859A patent/KR890700125A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-07-20 NO NO883229A patent/NO173998C/no unknown
-
1989
- 1989-05-19 FI FI892454A patent/FI892454A/fi not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-03-16 GR GR930400598T patent/GR3007385T3/el unknown
- 1993-12-23 LV LVP-93-1371A patent/LV10954B/en unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. - М.: Химия, 1968 г, с. 314. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2062778C1 (ru) | Производные бензимидазола и способ их получения | |
US5021433A (en) | Novel pharmacological compounds | |
AU649456B2 (en) | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use | |
US4725691A (en) | 2-[8-quinolinyl]-sulphinyl-1H-benzimidazole | |
US4746667A (en) | Pharmaceutical composition containing 2-(2-benzimidazolyl thiomethyl) pyridine | |
CA2005986C (en) | Benzimidazole derivative with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation | |
AU636866B2 (en) | Therapeutically active substituted benzimidazole and process for its preparation | |
EP0181846A1 (en) | New substituted benzimidazoles, a process for their preparation and their use for inhibiting gastric acid secretion | |
EP0242341A1 (en) | Benzimidazoles, process for their preparation and preparations containing same | |
JPH01261388A (ja) | 置換キノリン誘導体 | |
JPH01261373A (ja) | 置換キノリン誘導体 | |
GB2219584A (en) | Phosphates of benzimidazole-methanols | |
LT3810B (en) | New benzimidazole derivatives, a process for production thereof and a pharmaceuticalcomposition containing the same |