PT86186B - Processo para a preparacao de derivados de benzimidazol e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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Description
O objectivo da presente invenção,consiste em proporcionar novos compostos e os seus sais terapeuticamente aceitáveis que inibem a secreção de ácido gástrico estimulada exógena ou endogenamente e que por isso podem ser utilizados na prevenção e tratsmento da úlcera péptica .
A presente invenção refere-se à utilização dos compostos da invenção, especialmente aos seus sais terapeuticamente aceitáveis, para a inibição de secreção do ácido gástrico nos ma míferos e no homem. Num sentido mais geral, os compostos da invenção podem utilizar-se para a prevenção e tratamento de doenças inflamatórias gastrointestinais, e doenças associadas ao ácido gástrico nos mamíferos e no homem, tais como a gastrite, úlcera gástrica, úlcera duodenal, e esofagite por refluxo. Além disso, os compostos podem utilizar-se para o tratamento de outras doen ças gastrointestinais em que é desejável o efeito anti-secretário gástrico, por exemplo nos pacientes com gastrinomas e em pacientes com graves hemorragias da parte superior gastrointestinal. Também se po dem utilizar nos pacientes em situações de cuidados intensivos, pré- o'pós-operatórias para evitar a aspiração de ácido e em caso de ulceração de origem nervosa. A presente invenção também se refere às composições farmacêuticas que contenham pelo menos um composto da invenção ou um seu sal terapeuticamente aceitável, como ingrediente activo. Como característica adicional, a presen te invenção diz respeito aos processos para a preparação de tais compostos novos, dos novos intermédios para a preparação dos compostos da invenção e à utilização dos compostos activos para a preparação de composições farmacêuticas para a utilização mediei nal referida antes.
Técnica Anterior e Antecedentes da Invenção:
Os derivados de benzimidazol utilizados para a inibição da secreção de ácido gástrico estão descritos em diversas patentes de invenção. Entre essas podem referir-se as patentes de invenção britânicas N2 1.500.043 ei&M25.958, a patente de invenção norte-americana N2 4.182.766, a patente de invenção europeia N® 0.005.129 θ a patente de invenção belga N2 890.024. Os derivados de benzimidazol propostos para utilização no tratamento ou prevenção de doenças inflamatórias gastrointestinais especiais estão descritos no pedido de patente de invenção europeia N2 0.045.200. Os 2-(piridil-alquileno-sulfinil)-benzimidazois N-substituídos estão descritos no pedido de patente de invenção europeia N2 O.176.3O8.
Para algumas formas de utilização farmacêutica existe uma grande necessidade de uma solubilidade em água mais elevada para o composto que se pretende utilizar. Por exemplo, para as formulações para injecções intravenosas e intramusculares, a dose deve ser dissolvida num pequeno volume de um meio aquoso. E
evidente que isto exige uma elevada solubilidade aquosa. Contudo, uma elevada solubilidade aquosa é frequentemente uma grande vantagem também em outros casos, por exemplo, nos casos de formulações para utilização oral.
Os compostos da técnica anterior possuem geralmente uma fraca solubilidade em água, não permitindo a preparação de tais soluções aquosas altamente concentradas que são necessárias para as injecções intravenosas e intramusculares. Por exemplo, os compostos apresentados na publicação do pedido de patente de invenção europeia N2 OI763O8, em que se descrevem os derivados de benzimidazol N-substituídos, possuem uma fraca solubilidade em água e por isso não são adequados para a utilização parentérica referida antes.
A Invenção:
Descobriu-se que os compostos de fórmula geral I seguinte são eficazes como inibidores de secreção do ácido gástrico nos mamíferos e no homem e que os referidos compostos exibem uma solubilidade em água inesperadamente elevada quando comparados com os compostos da técnica anterior.
Os compostos da presente invenção em que X representa um grupo SO apresentam geralmente uma estabilidade química superior em soluções aquosas para os valores de pH em que exibem uma estabilidade óptima, quando comparados com os compostos correspon dentes sem a substituição N-l, para os mesmos valores de pH. Alguns dos compostos da invenção apresentam uma estabilidade química extraordinariamente elevada em sdh-ção. Por isso os compostos de fórmula geral I são particularmente adequados para administra-
ção parentérica, especialmente para administração intravenosa e intramuscular. A elevada solubilidade e estabilidade química também fazem com que os compostos da presente invenção sejam adequados para outras vias de administração, tais como, por exem pio, a administração oral e rectal.
A presente invenção refere-se aos compostos que possuem a fórmula geral I seguinte:
e aos seus sais fisiologicamente aceitáveis, na qual
X representa um átomo de enxofre ou um grupo (-S0-);
Rl’ R2’ R3 e iguais ou diferentes, representam, cada um, (a) um átomo de hidrogénio, (b) um grupo alquilo com 1 a 3, de preferência 1 a 6 átomos de carbono, (c) um grupo alcoxi com 1 a 8, de preferência 1 a 6 átomos de carbono, (d) um grupo alcoxi-alquilo com 1 a 3 átomos de carbono em cada parte alquilo, (e) um grupo alcoxi··alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono em cada parte alquilo,
(f) um átomo de halogêneo, (g) um grupo -CN, (h) um grupo -CF^, (1) um grupo -NOg, (j) um grupo de fórmula geral -COR.^, (k) um grupo alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, (l) um grupo alquilsulfinilo com 1 a 7 átomos de carbono na parte alquilo, (m) um grupo ariltio, -sulfinilo, -sulfonilo, -sulfoniloxi, -oxi-sulfonilo, -sulfoamido ou -amino-sulfonilo, em cada grupo arilo pode ser opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes, iguais ou diferentes, escolhidos entre átomos de halogêneo, grupos CF^, alquilo (C^-C^) e alcoxi (C^-C^), (n) um grupo aril-alquilo ou aril-alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono no grupo alquilo da respectiva parte alcoxi, em que a parte arilo é opcionalmente substituída por a 3 substituintes, iguais ou diferentes, escolhidos entre átomos de halogêneo, grupos CF^, alquilo (C^-C^) e alcoxi (C^-C^), (o) um grupo arilo ou ariloxi, em que cada grupo arilo ê opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes, iguais ou diferentes, escolhidos entre átomos de halogêneo, grupos CF^, alquilo (C^C^) e alcoxi (C^-C^), (p) um grupo halogeno-alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono e 1 a 11, especialmente 1 a 6 átomos de halogeno, (q) um grupo hidroxi-alquilo com 1 a6 átomos de carbono, (r) R1 de e Rg, Rg e ou e em conjunto com os átomos carbono adjacentes no núcleo benzimidazólico formam um ou vários anéis pentagonais, hexagonais ou heptagonais, podendo cada um deles ser e podendo conter 0-3 heteroátomos escolhidos entre áto saturado ou insaturado mos de azoto, enxofre e oxigénio e em que cada anel po de ser opcionalmente substituído por 1 a 10, com vanta gem 1 a 6, ou 1 a 4 substituintes escolhidos entre os grupos alquilo com 1 a 3 átomos de carbono e átomos de halogêneo, ou dois ou quatro dos referidos substituin tes formam em conjunto um ou dois grupos oxo
II (—C—), pelo que se R^ e Rg, Rg e R^ ou R^ e em conjunto com os átomos de carbono adjacentes no núcleo benzimidazólico formarem dois anéis, então estes anéis podem ser condensados uns com os outros;
D representa um grupo de fórmula geral
0 00
II II ílII
-OCR^, -0P-(0)s-Rg, -0P-0-P-(0)s-R9, ou
0HOH 0H
00
II IIII
-OP-O-P-O-P-(O) -R :
I I
0H OH0H
R^ representa um grupo de fórmula geral (a)
(b)
2/ /
ί na qual o substituinte no grupo fenilo está na posição meta ou para.
na qual o substituinte no grupo fenilo está na posição meta ou para.
(e)
- (Ok - A - OC t II
(f) (0)t - A - C * II
a b
I (g) (h) (CH-),. -CHCOOH
U | ffii2 (ch2)u ccoh (1) mono- ou di-carboxi-2-, 3-> ou
4-piridinilo substituído ou mono- ou di-carboxi-2-, 3-, ou 4-piridinil-
E6 oxi substituído, E8
| (j) - o - | \--N - (Rq)v |
| representa (a) | um átomo de hidrogénio, |
| (b) | um grupo alquilo com 1 a 3, especialmen |
| te 1 a 6 átomos de carbono, | |
| (c) | um grupo alcoxi com 1 a 8, especialmente |
| 1 a 6 átomos de carbono, ou | |
| (d) | um átomo de halogéneo; |
| representa (a) | um átomo de hidrogénio |
| (b) | um grupo alquilo com 1 a 8, especialmen- |
| te 1 a 6 átomos de carbono, | |
| (c) | um grupo alcoxi com 1 a 8, especialmente |
| 1 a 6 átomos de carbono, | |
| (d) | um átomo de halogéneo, ou |
| (e) | um grupo aril-alquilo com 1 a 4 átomos |
/ t
?
L de carbnm na parte alquilo;
R? representa (a) um átomo de hidrogénio, (b) um grupo alquilo com 1 a 7 átomos de carbono (c) um grupo alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, (d) um grupo alcoxi-alquilo com 1 a 5 átomos de carbono em cada parte alquilo, (e) um grupo alcoxi-alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono em cada parte alquilo, (f) um grupo ariloxi, em que o grupo arilo é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes, iguais nu diferen tes escolhidos entre átomos de halogé neo, grupos CF^, alquilo ou coxi (C^-Cj), (g) um grupo aril-alquilo ou aril-alcoxi com a 7 átomos de carbono no grupo alquilo, da respectiva parte alcoxi em que a parte arilo é opcional^ente substituída por um ou dois substituintes, iguais ou diferentes, escolhidos entre átomos de ha logéneo, grupos OF^, alquilo e alcoxi (h) um grupo alcenilnxi co™ 1 a 7 átomos de carbono na parte alcenilo, (i) um grupo alciniloxi com 1 a 7 átomos de carbono na parte alcinilo,
(j) um grupo alquiltio com 1 a 7, de preferência 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo, (k) um grupo aril-tio ou aril-alquil-tir» com a 3, de preferência um átomo de carbono na parte alquilo, (l) um grupo dlalquilamino com 1 a 7, de preferencia 1 a 3 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, (m) um grupo morfolino, (n) um grupo piperidino, (o) um grupo N-metil-piperazino, (p) um grupo pirrolidino, (q) um grupo fluoro-alcoxi com 2 a 5 átomos de carbono e 1 a 9 átomos de flúor, ou Rg e Ry, ou Ry e Rg em conjunto com os átomos de carbono adjacentes no anel piridina formam um anel pentagonal ou hexagonal, saturado ou insaturado, que pode opcionalmente
| conter um átomc | 3 de oxigénio, | |
| te alquilado; | ||
| Rç representa | (a) | um átomo |
| (b) | um grupo | |
| bono; | ||
| R^Ç representa | (a) | um grupo |
| bono, | ||
| (b) | um grupo | |
| bono, | ||
| (c) | um grupo |
enxofre ou de azoto opcionalmen de hidrogénio alquilo com 1 a 4 átomos de car alquilo com 1 a 6 átomos de car alcoxi com 1 a 6 átomos de car arilo;
| A representa | (a) (b) (c) | um grupo alquileno (Ci-Cg) cie cadeia linear ou ramificada, um grupo cicloalquileno (C^-C?), um grupo alquileno (C^-C^) que comporta um grupo cicloalquileno; |
| B representa | (a) | um grupo de fórmula geral -(CH2)m- |
| (b) | um grupo de fórmula geral -CH-; Àf | |
| E representa | (a) | um átomo de oxigénio ou (b) o grupo -NH-; |
| Z^ representa | (a) | o grupo - CH^ 5 / |
| (b) | o grupo - ; | |
| Z2 representa | (a) | o grupo - CH2 - |
| (b) | o grupo de fórmula geral -NR^ (R ly- | |
| (c) | um átomo de enxofre, | |
| (d) | um átomo de oxigénio; |
R&, Rfc, Rc, Rj θ Rg, iguais ou diferentes, representam cada um, entre
| (a) | um átomo de hidrogénio, |
| (b) | um grupo alquilo (C^C^); |
| Re representa (a) (b) | um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo (C^-C^), |
| (O | um grupo arilalquilo (Cq-C^) em que o grupo arilo é opcionalmente substituído por 1-3 substituintes, iguais ou diferen- |
tes, escolhidos entre átomos de halogéneo, grupos CFg, N02, e grupos alquilo (C^C^) e alcoxi (C^-C^);
Rf representa a cadeia lateral de um aminoácido;
m representa o número inteiro 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8j p representa o número inteiro 1, 2, 3 ou 4;
q representa o número inteiro 1, 2, 3 w 4;
r representa o número inteiro 0, 1, 2, 3» 4, 5, 6, 7» 8:
s representa o número inteiro 0 ou 1;
t representa o número inteiro 0 ou 1;
u é um número inteiro 1 ou 2;
v é um número inteiro 0 ou 1;
e em que o grupo D quando comporta um ou dois grupos ácido carboxilico ou um grupo que contenha fósforo está, de pre ferência sob a forma de um sal mono-, di-, tri- ou tetra-iónico que contém um catião oposto fisiologicamente aceitável, e quando contém uma função amino pode estar sob a forma de um sal de amónio (v=lj o átomo de azoto está carregado positivamente) com um anião oposto fisiologicamente aceitável, ou sob a forma de uma amina livre (v=0). No caso em que R^ representa a cadeia lateral do ácido aspártico (u=l) ou do ácido glutâmico (u=2) tal como em h), R^ pode também estar sob a forma iónica dipolar; desde que (1) A represente um grupo cicloalquileno (C^-C?) ou alquileno (C^-C^) que contém um grupo cicloalquileno quando forem satisfeitas simultaneamente as condições seguintes:
(a) (b) (c) (d)
representar um grupo
a b
R representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C-^-Cg),
R^ representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Cg-Cg), v representar o número inteiro 0 ouRq representar um átomo de hidrogénio e v representar o número inteiro 1;
(2) Um ou ambos os símbolos R^ e Rg representarem um átomo de halogéneo quando R? representar um grupo dialquilamino, morfolino ou piperidino.
Deve subentender-se que as expressões alquilo” e ”alcoxi” englobam as estruturas lineares, ramificadas e cíclicas incluindo clclo-alquiL-alquilo e ciclo-alquíL-alcoxi, respectivamente.
número de átomos de carbono de um dado radical desta memória descritiva indicar-se-á expressamente ou apresentar-se-á de forma abreviada entre parêntesis,tal como alquilo (Cg-Cg).
Os compostos da presente invenção que são sulfóxidos possuem um centro assimétrico no átomo de enxofre, isto é, esses com postos existem sob a forma de dois isómeros ópticos (enantiómeros), ou, se também contiverem um ou vários átomos de carbono assimétricos, os compostos possuem duas ou várias formas diastereoméricas, existindo cada uma em duas formas enantioméricas.
Tanto os enantiómeros puros como as misturas racémicas (50 % de cada enatiómero) e misturas desiguais de ambos estão
......, χ χ «Μ abrangidos no âmbito da presente invenção. Deve subentender-se que todas as formas diastereomérlcas possíveis (enantiómeros pu ros ou misturas racémicas) são do âmbito da presente invenção.
Os compostos da invenção que são sulfuretos (X representa um átomo de enxofre) podem ser assimétricos devido a um ou vá rios átomos de carbono assimétricos, conforme se descreveu antes. As diferentes formas diastereoméricas possíveis e bem assim os enantiómeros puros e misturas racémicas são do âmbito da presente invenção.
Os grupos preferidos de compostos de fórmula geral I são:
1. Compostos em que X representa um grupo -S0-
2. Compostos em que X representa um átomo de enxofre.
3. Compostos em que R^, Rg, R^ e R^, iguais ou diferentes, são escolhidos entre átomos de hidrogénio ou de halogéneo, grupos alquilo (C^C^), cicloalquilo (C^-C^), alcoxi (C-^-C^), alcoxKC^-Cp-alquilo (C^-Cg), alcoxi(C1-Cg)-alcoxiíC-j-Cg), CF^, alcanoílo (Cg-C^), ar 11-carbonilo, alcoxiCC^-C^)-carbonilo, aril-alcoxi (C^-C^), arilo, halogeno-alcoxi (C^-C^), hidroxi-alquilo (C^-C^), alcanoílo(Cg-C^)-alquilo (C^-C^), ou em que Rg e R^, em conjunto com os átomos de carbono do anel, formam um anel saturado carboxilico ou que contém oxigénio, pentagonal ou hexa gonal, opcionalmente substituído por 1 a 6 substituintes, iguais ou diferentes, escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo(C^-Cg), ou 2 dos substituintes formam em conjunto um grupo oxo.
4. Compostos em que R^, Rg, R^ e R^, iguais ou diferentes, são escolhidos entre átomos de hidrogénio ou de flúor,
f
grupos alquilo (C^C^), alcoxi (C-^-C^), alcoxiíC^Cg)-alquilo (C^-Cg), CF3’ alcanoílo (Cg-C^), alcoxKC^-Cg)-carbonilo, fluoro-alcoxi (C^-C^), hidroxi-alquilo (C-j-C^), ou em que Rg e R 3 formam um grupo -OCHgO, -ocf2o, -ocf2-chfo- ou - c(ch3)2coc(ch3)2-.
5. Compostos em que Rp Rg, R3 e R^, iguais ou diferentes, são escolhidos entre átomos de hidrogénio ou de flúor, gru pos metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, metoxi, etoxi,metaa.,Tr\e tilo, etoximetilo, trifluorometoxi, tetrafluoroetoxi, hidroximetilo, ou em que R2 e R3 formam um
-c (ch3)2coc(ch3)2-.
Compostos em que Rp Rg, R3 e R^, iguais escolhidos entre átomos de hidrogénio ou grupo -0CF20- ou ou diferentes, são de flúor, grupos t-butilo, metoxi, etoxi, metoximetilo, etoximetilo, trifluorometoxi, tetrafluoroetoxi, hidroximetilo ou hidroxietilo.
7. Compostos em que R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio e R2 e R3 são escolhidos entre átomos de flúor e grupos t-butilo, metoxi, metoximetilo, trifluorometoxi, hidroximetilo e hidroxietilo.
Compostos em que R^, R2, R^ R^ representam, cada um, um áto mo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, ou alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono.
Compostos em que R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio θ Rg θ β 3 representam, cada um, um grupo alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono.
Compostos em que R^, Rg, R3 e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio.
9.
11. Compostos em que R^ e R^ representam, cada um, um grupo alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono e Rg e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi-alquilo com 1 a 2 átomos de carbono.
12.
13.
14.
Compostos em que Rj, R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio e Rg representa um grupo OCH^.
Compostos em que R^, Rg θ R^. representam, cada um, um áto mo de hidrogénio e R^ representa um grupo OCH^.
Compostos em que R? representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono.
15.
16.
Compostos alcoxi
Compostos átomos de em que
R? representa um grupo ariloxi ou arilR^ representa um grupo alcoxi com 1 a 6 carbono.
em que
17. Compostos em que Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH^, especialmente um átomo de hidrogénio.
lg. Os substituintes preferidos na posição 1 do núcleo benzimidazólico são aqueles em que R^ representa um átomo de hidrogénio e D tem os significados definidos no Quadro que se apresenta a seguir.
19. Compostos em que D representa um grupo de fórmula ggral
II -OCR^.
20. Compostos em que D representa um grupo de fórmula geral
0
II II /—v
-OC-A-C-N N-Η., particularmente os seus sais de adijão de ácido.
| 21. Compostos em que | D representa um grupo | |
| 0 0 | 0 | 0 |
| II 11 \ | II | II |
-0CCHoCHoC-N N-CIL·, ou um grupo -0CCHoCH_CH_G-N N-CH.
2 2 \__/ 3 2 2 2 χ__χ particularmente os seus sais de adição de ácido.
22. Compostos em que D representa um grupo de fórmula geral
II -0P-(0)gRe, particularmente os seus sais alcalinos.
OH
23. Compostos em que D representa um grupo de fórmula geral
0
II II -0P-0-P-(0)oR . particularmente os seus sais alcalinos.
II s e
OH OH
| 24. | Compostos | em | que | D | representa um | grupo | de | fórmula | geral |
| 0 0 II II | 0 1! | ||||||||
| -OP-O-P-O- | | | -P-(0)qR 1 s | e» | particularmente | os seus | sais alcali- | ||||
| OH OH | OH | ||||||||
| nos. | |||||||||
| 25. | Compostos | em | que | D | representa um | grupo | de | fórmula | geral |
0
II II
-OP-O-P-OR , particularmente os seus sais alcalinos.
I I
OH OH
26. Compostos em que D representa um grupo de fórmula geral l|
-0P-0R i particularmente os seus sais alcalinos.
I e
OH
27. Compostos em que D representa um grupo de fórmula geral ·<· ·
-ΟΡ-R , particularmente 03 seus sais alcalinos.
OH .28· Compostos em que D representa um grupo
II .
-0P-0H, particularmente os seus sais alcalinos. I OH
29« Compostos em que D representa um grupo
-OP-OCHo, I 3
OH particularmente os seus sais alcalinos.
30. Compostos em que D representa um grupo
II , particularmente os seus sais alcalinos.
OH
31. Compostos em que Re representa um grupo arilo opcionalmente substituído.
32. As estruturas de benzimidazol preferidas são:
insubstituídas, 5-metoxi- e 6-metoxi-substituído .
33. Os fragmentos de piridina preferidos são: 3,5-dimetil-4-metoxi-, 3-metil-4-metoxi-, 5-etil-4-metoxi-, 4-metoxi-, 4-etoxi-, 4-isopropoxi-, 3,5-dimetil-, 3,4-dimetil-, 4,5-dimetil-, 3-metil-4-(2,2,2-trifluoro)-etoxi-, 3,4--dimetoxi-, 4,5-dimetoxi-, 3-metil-4-etiltio-, 3-metil-4,5-dimetoxi-, 3,4,5-trimetil-, 3-etil-4-metoxi-, 3-n-propil-4-metoxi-, 3-isopropil-4-metoxi-,
3-t-butil-4-metoxi-substituído.
3½. Os fragmentos de piridina particularmente preferidos são: 3,5-dimetil-1+-metoxi-, 3-metil-4-metoxi-, 3-etil-4-metoxi-, 4-métoxi-, 4-etoxi- e 4-isopropoxi-substituído, especialmente 3,5-dimetil-1+-metoxi-substituído.
35. Obtêm-se outros compostos preferidos combinando os significados preferidos definidos para alguns ou para todos os radicais À e a R^ como se referiu para os grupos 1 a 34 anteriores.
36. As partes preferidas de piridinil-metil-sulfinil-benzimidazol são,
L
37.
Os símbolos R^ e R, representam de preferência, cada um, um átomo de de hidrogénio, ou um grupo CH^, CgH^, i-C3H?, e t-C^.
38. Os compostos da invenção a que se dá maior preferência são:
39. Outros compostos preferidos da invenção são:
Os exemplos ilustrativos dos diversos radicais de fórmula geral I apresentam-se a seguir. Estes exemplos ilustrativos i
serão aplicáveis aos diferentes radicais conforme o número de áto mos de carbono estabelecido para cada radical.
Os grupos alquilo nas definições de R^, Rg, Rg, Rq., R^, Rp R?, Rg, Rg, R10, R&, Rfe, Rc, R^, Ro e R^.são exemplificados por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butl lo, n-pentilo, n-hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, clclopropllmetllo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo e ciclo hexilmetllo. Os grupos alquilo inferior com 1 a 4 átomos de carbono são especialmente preferidos.
Os grupos alcoxi nas definições de R^,
Rg e R1q são exemplificados por metoxi, etoxi, ^2’ ^3’ ^4’ R6’ R7» n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, isopen toxl, n-hexoxl, ciclopropoxi, clclopentoxi, ciclohexoxi, ciclopro pilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclopentiletoxi, e ciclohexilmetoxl. São preferidos os grupos alcoxi inferior, especialmente os que têm 1 a 4 átomos de carbono, de preferência um grupo alcoxi inferior com 1 a 3 átomos de carbono, por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi ou isopropoxi.
Os átmos de halogéneo nas definições de R^, Rg, Rg e Rq. são cloro, bromo, flúor e lodo, de preferência cloro, bromo e flúor.
Quando R^, Rg, Rg, Rq. e R? representam, cada um, um grupo alquiltio ou alqui1-sulfinilo, o grupo alquilo é de preferência um grupo alquilo inferior com 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, metiltio, metil-sulfinilo, etiltio, etil-sulfinilo, iso propiltio, n-butil-sulfiniló ou isobutiltio.
grupo arilo quando presente em R^, Rg, Rg, Rq., R?, R^q e Rg tèm, de preferência até 10 átomos de carbono e é especialmen
te preferido que possua até 6 átomos de carbono, por exemplo, um grupo fenilo.
Os radicais ariloxi ou ariltio representados por Rg, R^, R^ e R? têm, de preferência, até 10 átomos de carbono, e é especialmente preferido que tenham até 6 átomos de carbono, por exemplo, um grupo fenoxi ou feniltio .
Os grupos aril-alquilo, aril-alcoxi e aril-alquiltio, quando presentes em R^, Rg, Rg, Rq., R^, R?, Rg e RQ têm, de preferência até 10 átomos de carbono no grupo arilo. São especialmente preferidos 6 átomos de carbono no grupo arilo e 1 a 3 átomos de carbono no grupo alquilo ou no grupo alcoxi, respectivamente, por exemplo, grupos fenilmetilo, feniletilo, fenilmetoxi, feniletoxi, fenilpropilo, fenil-isopropoxi, fenilmetiltio e fenil etiltio.
grupo alquileno (CU-CQ) que comporta um grupo cicloalquileno” quando presente em A representa especialmente
-CH
ou -CH
quilo ou alcoxi-alcoxi cujos exemplos são metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoximetilo, etoxietilo, propoxietilo, metoximetoxi, metoxietoxi, metoxipropoxi, etoxietoxi e propoxletoxi.
Quando R? representa um grupo alceniloxi ou alciniloxi, este tem, de preferência 2 a 7 átomos de carbono, sendo especial preferidos 3 a átomos de carbono, por exemplo, aliloxi, propar
giloxi, 2-buteniloxi e 2-butiniloxi.
Os exemplos ilustrativos de estruturas de anel formadas por e R2, R2 e R3, e R3 e são -CH2CH2CH2-, -CI^CH^CHg-, -ch2c(ch3)2ch2-, -(ch2)?-, -ch=ch-ch=ch- , -ch2coch2-, -och2o-,-och2o^o. -0CH2CH2CH20-, -0CH2CH2-, -CH2CH2NH-, -CH=CH-CH=N-, -COCH^O-j-SCSpO^-SCH2S-, -SCH2CH2S-, -C(CH3)2-CO-C(CH3)2-, -0GF20-, -0CF2CHF0-, -0CF2CF20-, e -OCFgCFClO-.
Quando R^ e R?, ou R? e Rg representam um anel saturado ou insaturado pentagonal ou hexagonal, este é, de preferência, um anel carboxílico saturado ou um anel saturado que contenha um áto mo de oxigénio ou um átomo de enxofre na posição 4 do núcleo pirl dínico, por exemplo, -CH2CH2CH2-, -CH^CH^-, -0-CH2CH2-,
-o-ch2ch2ch2-, -sch2ch2-, ou sch2ch2ch2-.
Quando R^, R2, R3 e R^ representam um grupo halogenoalcoxi, este é, de preferência um grupo halogenoalcoxi inferior. São especialmente preferidos os grupos fluoro alccod. inferior ou os grupos fluorncloro-alcnxi,
p. ex. -OCF^, 0CHF2, 0aF2GHF2,0GF?C^,aF2C],0CH?CF5.
Quando R representa um grupo fluoro-alcoxi, este é exem· plifiçado por 0CH2CF3, 0CH2CF2CF3 e 0CH2CF2CHF2.
Quando R^, R2, R3 e R^ representam um grupo hidroxi-alqui lo, este exemplifica-se por CHgOH, CHgCHgOH, CH2CH2CH20H, e (οη2)4οη.
Quando Ry representa um f:rupo dialquilamino, trata-se, de preferência, de -N(CH3)2, ou -N(C2H^)2·
Quando Rf representa a cadeia lateral de um aminoácido, representa por exemplo um grupo CH3 derivado de alamlna ou um grupo (CH^gCOOH derivado do ácido glutâmico.
Para os compostos de fórmula geral I que contenham um centro assimétrico, tanto os enantiómeros puros como as misturas racémicas estão englobados no âmbito da presente invenção.
Outros exemplos ilustrativos dos radicais de fórmula geral I apresentam-se nos exemplos e nas listas de compostos específicos indicados ao longo desta memória descritiva.
Pensa-se que os compostos de fórmula geral I são metabolizados antes de exercerem a sua acção. Tal metabolismo pode ocorrer no N-substituinte na posição 1 no núcleo benzimidazólico. Além disso, pensa-se que os compostos da presente invenção em que X representa um átomo de enxofre exercem a sua actividade anti-secretória após o metabolismo dos compostos em que X representa um grupo SO .
Preparação:
Pode preparar-se um composto de fórmula geral I na qual
D representa um grupo R^COO do modo seguinte:
A. Faz-se reagir um composto de fórmula geral,
II na qual Rg, Rg, Rg, R^., R^, R6,
R?, Rg, e X possuem os significados definidos antes para a fórmula geral I, com um composto de fórmula geral
R^COOH
III
geral I, ou com um seu derivado activo.
A reacção de um composto de fórmula geral II com um composto de fórmula geral III efectua-se adequadamente quer de forma directa na presença de diciclohexil-carbodiimida e, se necessário, também na presença de Ν,Ν-dimetilaminopiridina (DMAP) ou com uma forma activada de um composto de fórmula geral III, tal como um halogeneto ácido ou um carbonato ou anidrido misto.
Os dissolventes adequados são os hidrocarbonetos tais co mo o tolueno e o benzeno ou os hidrocarbonetos halogenados tais como o cloreto de metileno e o clorofórmio ou os dissolventes polares tais como a acetona, dimetilformamida (DMF),acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF) e piridina.
A reacção dos compostos de fórmulas gerais II e III pode efectuar-se a uma temperatura compreendida entre -15°C e a tempe ratura de ebulição da mistura reaccional.
B. Para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rq representa um átomo de hidrogénio, faz-se reagir um com posto de fórmula geral
IV na qual R^, Rg, R , R^, R^, R?, Rg e X têm o significado definidos antes para a fórmula geral I, e Z representa um átomo de halogéneo tal como Cl, Br ou I ou um grupo funcionalmente equivalente, com um composto de fórmula geral V, VI, VII, VIII, IX, X ou XI:
II
R5-C02M ; Rp0-P-(0)sRe
OM
V VI
II M0-P-(0)s-Re
OM
VII
II
MO-P-OM
I OM
II
R O-P-OM p I
OM
VIII
IX
0
II l
MO-P-O-P-ÍOL·^ I I s e OM OM
X
MO-P-O-P-C-P-(O)„-R ] I I S e
OM OM OM
XI nas quais S
e R e
para a fórmula geral I
têm o significado definido antes representa um grupo protector adequado tal como cianoetilo, benzilo ou p-nitrofenilo, e M representa um ião positivo tal como Na , K , Ag ou trialquilamónio. No caso em que se utiliza um grupo protector, este é removido após a reacção de acoplamento (ver o parágrafo E seguinte).
C. Oxida-se um composto de fórmula geral
na qual X representa um átomo de enxofre, R^, R^, Rg Rg, R?, Rg, R^ e D têm 0 significado definido antes, para se obter um composto da mesma fórmula geral I na qual X repre senta um grupo SO. Esta oxidação pode efectuar-se utilizando um agente de oxidação escolhido entre ácido nítrico, peróxido de hidrogénio, perácidos, peresteres, oxona, tetra-óxido de diazoto, iodoso-benzeno, N-halogeno-succinimida, 1-clorobenzotriazol , hipoclorito de^-butilo, complexo de diazabicicloZ’2,2,2./octano e bromo, metaperiodato de sódio, dióxido de selénio, dióxido de manganês, ácido crómlco, nitrato de cericamónio, bromo, cloro e cloreto de sulfurilo. A oxidação ocorre normalmente no seio do dissolvente em que o agente de oxidação esteja presente com algum
..
2β /
/ excesso em relação ao produto que se pretende oxidar.
A oxidação também se pode efectuar enzimaticamente utilizando um enzima de oxidação ou microbioticamente utilizando um microrganismo adequado.
D. Faz-se reagir um composto de fórmula geral
na qual R^, Rg, Rg, R^» R^, R?, Rg e X têm o significado definido antes para a fórmula geral I e Ma representa um catião de metal tal como Na ,K,IiruAg ou um ião de amónio quaternário, tal como tetrabutilamónio, com um composto de fórmula geral
D-CH-Y XII
I E9 na qual D e R^ têm o significado definido antes para a fórmula geral I e Y representa um átomo de halogéneo tal como cloro, bromo ou iodo ou um grupo funcionalmente equivalente.
A reacção de um composto de fórmula geral IIA com um composto de fórmula geral XII efectua-se adequadamente sob um gás de protecção na ausência de água. Os dissolventes adequados são os hidrocarbonetos tais como o tolueno e o benzeno e os hidrocarbonetos halogenados tais como o cloreto de metileno e o clorofór-
mio
A reacção dos compostos de fórmula geral IIA e XII pode efectuar-se a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura reaccional.
E. A remoção de um grupo protector no substituinte D efectua-se por métodos bem conhecidos na especialidade. Assim, por exemplo, os fosfatos podem proteger-se como ésteres dlbenzílicos ou dlfenílicos, os quais se podem cindir com iodeto de sódio no seio de acetona ou por hidrólise alcalina. 0 grupo protec tor cianoetllo pode remover-se por reacção com uma base tal como hidróxido de sódio.
Conforme as condições processuais e os compostos de parti da, assim se obtêm os produtos de fórmula geral I sob a forma neutra ou sob a forma de sal. Tanto os compostos neutros como os sais destes produtos finais estão englobados no âmbito da presente invenção. Deste modo, os sais podem obter-se como hemi-, mono-, sesqui- ou poli-hidratos.
Os sais de adição de ácido dos compostos que contêm o grupo amino podem transformar-se, por um processo conhecido per se. em base livre, utilizando agentes alcalinos tais como os álcalis, ou por permuta iónica. Depois, as bases livres obtidas podem converter-se em sais com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Para a pre paração de sais de adição de ácido utilizam-se, de preferência, os ácidos que formem sais adequados terapeuticamente aceitáveis. Os exemplos de tais ácidos são os ácidos halídrjcos, ácido sulfóni co, ácido fosfórico, ácido nítrico e ácido perclórico; os ácidos alifáticos, alicíclicos, aromáticos ou carboxi-heterocíclicos ou sulfónicos, tais como o ácido fórmico, ácido acético, ácido pro /
,,χ piónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórblco, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido pirúvico, ácido fenilacético, ácido benzóico, ácido p-aminobenzóico, ácido ]D-hidroxibenzói co, ácido salicílico ou ácido ja-amino salicílico, ácido embónico, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido hidroxietano-sulfónico, ácido etileno-sulfónico, ácido halogenobenzeno-sulfónico, ácido tolueno-sulfónico, ácido naftilsulfónico ou ácidos sulfanílicos, metionina, triptofano, lisina ou arginina.
Qs sais de adição de base dos compostos que contêm grupos ácido carboxílico ou átomos de fósforo podem converter-se por um processo correspondente na forma de ácido e, depois podem reconverter-se num sal terapsuticamente adequado tal como os sais de sódio e de potássio.
Os racematos obtidos podem separar-se de acordo com méto dos conhecidos, por exemplo, recristalização a partir de um dissolvente opticamente activo.
No caso das misturas diastereoméricas (misturas de racematos estas podem separar-se em racematos estereoisoméricos puros (diastereoméricos) por meio de cromatografia ou de cristalização fraccionada.
Os compostos de partida utilizados nos métodos Α-Ξ são novos, em alguns casos. Contudo, estes novos compostos de partida podem obter-se de acordo com processos conhecidos per se.
Os compostos de partida de fórmula geral II obtêm-se pOr reacção do correspondente composto benzimidazólico que tem um áto mo de hidrogénio na posição N-l, com um aldeído de fórmula geral R^CHO.
Os compostos de partida de fórmula geral IV são novos e como tal fazem parte da invenção. Os compostos de fórmula geral IV, na qual Z representa um átomo de cloro preparam-se por reacção de um composto de fórmula geral II com um agente de cloração tal como SOC12 na presenya de uma base adequada tal como trietilamina no seio de um dissolvente adequado tal como CH2C12, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ou as suas misturas. Para a preparação de compostos de fórmula geral IV, na qual Z represen ta um átomo de bromo ou um átomo de iodo, utilizam-se métodos aná
do. Os exemplos destes compostos intermédios apreséntam-se nos exemplos II até 139 no Quadro 3 seguinte.
Os compostos de partida em que X representa um átomo de en xofre, utilizados no método C, podem obter-se de acordo com 0 método A ou método B .
Num aspecto adicional, como meio para aumentar a solubili dade aquosa de derivados de benzimidazol que inibem o ácido gástrico, a invenção refere-se à utilização de um radical de fórmula geral.
na qual D e R^ possuem as significações apresentadas para a fórmula I, como substituinte na posição N-l do núcleo benzimidazólico.
A invenção também se refere aos derivados de benzimidazol que inibem o ácido gástrico e que comportam na posição N-l do núcleo benzimidazólico um radical de fórmula geral D-CH(R^)- na qual D e R^ têm o significado definido antes para a fórmula ge32
ral I.
Os significados preferidos para D e βθ definem-se noutro local desta memória descritiva.
A invenção também se refere à utilização como agente que se liga à posição N-l do núcleo benzimidazólico, para aumentar a solubilidade aquosa dos derivados do benzimidazol que possuem um efeito inibidor do ácido gástrico, de um composto de fórmula geral,
D-CH-Y
I *9 na qual D, R^ e Y têm o significado definido noutro local desta memória descritiva.
Para utilização clínica, os compostos da presente invenção formulam-se em compogçõee farmacêuticas para administração oral, rectal, parentérica ou outro modo de administração. E especialmen te preferido formular os compostos da invenção em composições farmacêuticas para administração parentérica. A composição farmacêutica contém um composto da invenção em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável. 0 veículo pode estar na forma de um sólido, semi-sólido ou diluente líquido ou de uma cápsula. Estas preparações farmacêuticas constituem um objectivo adicional da in venção. Normalmente, a quantidade de compostos activos está compreendida entre 0,1 e 95 $ em peso, da composição, entre 0,2 e 20 $ em peso, nas composições para utilização parentérica e entre 1 e 50 $ em peso, nas composições para administração oral.
Na preparação de composições farmacêuticas que contêm um composto da presente invenção sob a forma de unidades de dosagem /
/ .-...Μ- '** i r para administração oral, pode misturar-se o composto selecclonado com um veículo sólido pulverizado tal como a lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, amilopectina, derivados de celulose, gelatina ou outro veículo adequado e também com agentes lubrificantes tais como o estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearilfumarato de sódio e ceras de polietilenoglicol. Depois faz-se o processamento da mistura em grânulos ou comprime-se em comprimidos. Os grânulos e comprimidos que contenham sulfóxldos podem revestir-se com um revestimento entérico que protege o composto activo das degradações catalisadas por ácido, enquan to a forma de dosagem permanecer no estômago. 0 revestimento entérico escolhe-se entre os materiais de revestimento entérico acei táveis, por exemplo, cera de abelha, goma-laca ou polímeros anióni cos de formação de película tais como ftalato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, polímeros de ácido metacrílico esterifiçados parcialmente com metilo e semelhantes, de preferência em associações com um plastificante adequado. A este revestimento podem adicionar-se diversos corantes, no sentido de permitir a distinção entre pastilhas ou grânulos com compos tos activos diferentes ou com quantidades diferentes do composto activo presente.
As cápsulas de gelatina mole podem preparar-se com cápsusulas que contenham uma mistura do composto ou compostos activos da invenção, óleo vegetal, gordura ou outro veículo adequado para as cápsulas de gelatina mole. As cápsulas de gelatina mole também podem possuir um revestimento entérico conforme se descreveu antes. As cápsulas de gelatina dura podem conter grânulos do com posto activo eventualmente com revestimento entérico. As cápsulas
de gelatina dura também pode™ conter o composto activo em associação com um veículo sólido pulverizado tal como a lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido de batata, amilopectina, derivados de celulose ou gelatina. As cápsulas de gelatina dura podem ter Um revestimento entérico conforme se descreveu antes.
As unidades de dosagem pera administração rectel podem pre parar-se sob a forma de supositórios que contenham a substancia activa misturada com uma base de gordura neutra ou podem preparar-se sob a for^a de uma capsula rectal de gelatina que contenha a substância activa numa mistura com um óleo vegetal, óleo de parafina ou outro veículo adequado para as cápsulas rectais de gelati na ou podem preparar-se sob a forma de um micro-clister pronto a utilizar, ou podem preparar-se sob a forma de uma formulação para micro-clister que seja reconstituído num dissolvente adequado imediatamente antes da administração.
As composições líquidas para administração oral podem pre parar-se sob a forma de xaropes ou de suspensões, por exemplo, soluções ou suspensões que contenham entre 0,2 e 20 % em peso do ingrediente activo sendo a parte restante constituída por açúcar ou álcoois de açúcar e por uma mistura de etsnnl, água, glicerol,propi. lenoglicol e polietilenoglicol. Se desejado, tais composições líquidas podem conter agentes de coloração, agentes aromatizantes, sacarina e carboximetilcelulose ou outros agentes espessantes. As composições líquidas para administração oral também se podem pre parar sob a forma de Um pó seco, para reconstituição com um dis solvente adequado, antes de se utilizar.
As soluções para administração parentérica podem preparar -se sob a forma de uma solução de um composto da invenção num dis. solvente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de preferên. cia com uma concentração compreendida entre 0,1% e 10% epeso. Estas soluções também podem conter agentes de estabilização e/ou agentes-tampão e podem preparar-se em ampo las ou frascos de doses unitárias diferentes. As soluções para administração paréntérica também se podem preparar como composições anidras que se reconstituem com um dissolvente adequado extemporaneamente antes de se utilizarem.
A dose diária tipi» ds substância activa varia num intervalo am pio e dependerá de diversos factores tais como, por exemplo, as necessidades individuais de cada paciente, a via de administração e a doença. Em geral, as dosagens orais e parentéricas estarão compreendidas entre 5 e 500 mg por dia de substância activa.
A invenção ilustra-se com os exemplos seguintes.
Exemplo 1
Preparação do éster / 2// (4-metoxi-3,5-dimetil-2-plrldinil) metil_7sulfinll_7-lri-benzimidazol-l-ily-metílico do ácido l-metilplperidina-4-il-carboxílico. Sal do ácido bromídri co (Método A).
A uma mistura agitada de 4-carboxi-N-metil-piperidlna (1,8 gj 0,01 mole) em acetona (75 ml) adicionou-se trietilamina (1,5 g; 0,015 mole) e cloroformiato de isobutilo (1,93 ml; 0,015 mole). Agitou-se a mistura durante 15 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se, gota a gota, / 2-Γ£ (5-metoxi-3,5-dimetil-2-plridinÍl)-metÍl/sulfinil_7- lH-benzimidazol-l-il_7metanol (0,01 mole) dissolvido em piridina (15 ml). Após a adição agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Os sais inorgânicos removeram-se por filtração. Evaporou-se o filtrado e dissolveu-se o resíduo em diclorometano (100 ml). A solução de
diclorometano lavou-se três vezes com uma solução de NaOH C,5 M (10 ml) e depois lavou-se u^a vez com água (25 wl). A secagem de fase orgânica, filtração e evaporação do dissolvente proporcionarm o composto em epígrafe. Produção: 0,4 g (8,5 %). 0 sal do ácido bromídrico (composto em epígrafe) preparou-se a partir da base livre por métodos convencionais.
Preparação do éster/2-Ζ £ (4-metoxi-3,5--dimetil-2-piridinil)metil ./-sulfinil_7-lH-benzimidazol-l-il J^metílico do ácido £-N,N-dimetilaminometilbenzóico (Método B).
Dissolveu-se ácido ^-Ν,Ν-dimetilamino^etilbenzóico (5° mg ; 0,28 mmole) e trietilamina (60 mg; 0,6 mmole) em cloreto de metileno (10 ml). Adicionou-se uma solução de l-clorometil-2-/Z~ (4-metoxi-5,5-dimetil-2-piridinil)metil _7_sulfinil _7-lH-benzi_ midazol (100 mg; 0,27 mmole) em cloreto de metileno (5 ml). Decorridas 10 horas, à temperatura ambiente, lavou-se a solução de cloreto de metileno co^ hidróxido de sódio 0,5 M (5 ml) e com Uma solução salina (5 ml). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. 0 resíduo é essencialmente 0 exposto em epígrafe puro. Produção: 56 mg (40%).
Exemplo 3 composto deste exemplo será identificado no Quadro 1 e preparou-se pelo Método A conforme exemplificado no Exemplo 1.
Exemplo 10
Preparação do sal de sódio do diéster benzi 1-/“ 2-Z“ Z~(4-metoxi-3,5-diiiietil-2-piridínil)metil.7sulfinil_7-lH-benzi midazol-l-il_7metílico do ácido fosfórico.
Dissolveu-se o triéster dibenzil-Z*2-Z£ (4-metoxi-3,5-di metil-2-piridinil)metil_7sulfinil_7- IH-benzimidazol-l-il^/metílico do ácido fosfórico (90 mg; 0,15 mmole) em ?ietanol/água (2 ml; 1:1), Adicionou-se carbonato de hidrogénio e sódio (58 mg; 0,7 mmole) e fez-se o refluxo da mistura durante 2 horas em banho de água. A concentração da mistura sob pressão reduzida e a cromatografia do resíduo em gel de sílica (acetato de etilo/metanol/água, 20:4-:3) proporcionou o composto em epígrafe essencialmente puro.
Produção: 3θ mg (37 $)·
Exemplos 12, 13, 15 e 16
Estes compostos estão identificados no Quadro 1 e preparam-se pelo Método A conforme exemplificado no Exemplo 14·.
Exemplo 14·
Preparação de (l-metil-4-piperidinil)carbonato de 2-Z'£ (4·-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil_7sulfinil_7-]g-benzimidazol-l-il_7metilo. Sal do ácido bromídrico. (Método A).
Dissolveu-se cloroformiato de £-nitrofenilo (3,1 g; 15 mmole) em tolueno (75 ml). Adicionou-se com agitação (5 minutos),
à temperatura ambiente, uma solução de H-hidroxi-l-metil-piperidina (1,75 g; 15 mmoles) e de trietilamina em tolueno (75 ml). Decorridos 5 minutos h temperatura ambiente, filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o filtrado sob pressão reduzida. Extraíu-se o resíduo oleoso com cloreto de metileno (5C ml) e adicionou-se a uma solução de 2.~£ £ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metll/-sulfinil-lfí-benzimidazol-l-il/metanol (10 mmoles) e de trietilamina (1 g; 10 mmoles) em cloreto de metileno (50 ml).
Destilou-se o cloreto de metileno e aqueceu-se o resíduo em banho de água durante 5 minutos a 70°C. Depois de arrefecer até à tempe ratura ambiente, adicionou-se cloreto de metileno (100 ml) e extraíu-se a solução com hidróxido de sódio (1 Mj 16 ml), lavou-se com uma solução salina e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. A filtração e a evaporação do dissolvente do filtrado proporcionou um resíduo oleoso, a partir do qual a base livre do composto em epígrafe cristalizou por adição de uma mistura de acetato de etilo/éter dietílico.
Produção: 1,4 g; P. F. 134-136°C.
RMN (500 MHz, CDCl^, ) 2,22, 2,25, 2,30,3,70, 4,96, 6,52, 7,40,
7,74, 8,14.
sal de ácido bromídrico (composto e.i e. íara e) preparou-se a partir da base livre por métodos convencionais.
Exem32
Exemplo 23
Preparação de Iodeto de l,l-dimetil-4-Z 2 £ £ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metll./-sulfinil 7-lH-benzimidazol-l-il .Zmetoxicarboniloxlpropil-piperazínio
Preparou-se o composto em epígrafe por alquilação de carbonato de 2-/“/“ (4-metoxi-3,!?-dimetil-2-piridinil)-metil/sulfinil_7-lH-benzimidazol-l-il _7metil-3-( l-metll-piperazina-4-il)pro pilo com iodeto de metilo por métodos convencionais.
Exemplos 29 e 32
a) Preparação de uma mistura do sal dissódico do éster £ 6-raetoxi-/“2-Z”£ (i+-metoxi-3,^-dimetil-2-piridinil)metiliJ7sulfinll _7-IB-benzimidazol-l-il .^etílico do ácido fosfórico e do sal di-sódico do éster £ 5-metoxi-/ 2-Z~Z (4-metoxÍ-3,4-dimetil-2-piridinil)metil_/sulfiniiy-lg-benzimldazol-1-11.7_7-metílico do ácido fosfórico, 2:1 (Método B)
Adicionou-se tributilamina (14· ml; 0,05? mmole), com agitação, a uma solução de ácido fosfórico a por cento (2 ml; 0,030 mmole) em etanol (10 ml). Evaporou-se o dissolvente e extraíu-se o resíduo com cloreto de metileno (25 ml). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se. Dissolveu-se em cloreto de metileno (50 ml) unia mistura de l-clorometil-6-metoxi-2-Ζ”£ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil7sulf’inil7-lH-ben zimidazol e de 1-clororneti1-5-metoxi-2-Z £ (4-metoxi-3}5-dimetil-2-piridinil)metilTsulfinil7-IH-benzimidazol, 2:1 (1,0 g;
4ο
0,0025 mmole) e de sal de tributilamónio de ácido fosfórico prepa rada antes. Destilou-se o cloreto de metileno e aqueceu-se o resíduo em banho de água durante 5 minutos a 60°C. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno (50 ml) e destilou-se novamente o cloreto de metileno e aqueceu-se a mistura de produtos oleosa em banho de água durante 5 minutos a 60°C. Repetiu-se este procedimento quatro vezes até a reacção ficar completa. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e lavou-se com 3 porções de água. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se. Dissolveu-se a mistura bruta de sais de tributilamónio em cloreto de metileno (25 ml) e adicionou-se água ( 10 ml). Adieionou-se uma solu ção de hidróxido de sódio com agitação, enquanto se controlava cuidadosamente o pH da camada aquosa. Quando o pH atingiu 9,0-9,5 na fase aquosa (adicionou-se 0,005 mole de NaOH), centrifugou-se a mistura. Lavou-se a camada aquosa com três porções (25 ml) de cloreto de metileno e depois secou-se por congelamento para proporcionar 760 mg (61 dos compostos em epígrafe. 0 espectro RMN da mistura estava de acordo com os espectros dos isómeros puros apresentados no Quadro 2.
b) Preparação de sal dissódico do éster £ 5-metoxi-Z 2-Z“Z* (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil/sulfinil_7-l-H-benzi midazol-l-il_7_7metílico do ácido fosfórico.
A partir da mistura dos sais de tributilamónio preparada na Fase a) anterior obteve-se 0 sal de tributilamónio do éster
Z 5-metoxi-f 2-Z Z~ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil_Zsulflnily-lH-benzimidazol-l-il_7_7met,ílico do ácido fosfórico através de cromatografia numa coluna de fase inversa, eluindò-se com
$ de acetonitrilo em água. Depois de se secar por liofilização, dissolveu-se o composto em cloreto de metileno ácido tratado com hidróxido de sódio conforme se descreveu antes. Obteve-se sal puro di-sódico do éster /5-metoxi-/-2-/“/(M-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil_7sulfinil 7-lH-benzimidazol-l-il J 7metílico do ácido fosfórico, com um rendimento de cerca de 1 0 espectro RMN apresenta-se no Quadro 2.
c) Sal dlssódico do éster £6-metoxi-/ 2-/“/ (U-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metiiysulfinily-lg-benzimidazol-l-il 7 Jmetílico do ácido fosfórico.
Método B
Preparou-se o composto em epígrafe conforme se descreveu antes na fase a) para a mistura isomérica, partindo de 1-clorometil-6-metoxÍ-2-i/'[ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil7sulfi nil7-lH-benzlmidazol (1,9 g; 0,004-8 mole), ácido fosfórico a 85 % ml; 0,060 mole), tributilamina (28 ml; 0,118 mole e 100 ml de cloreto de metileno. 0 produto cristalizou a partir de uma mis tura de etanol/água proporcionando 0,85 g em 35 horas. 0 espectro de RMN do composto foi idêntico ao do espectro apresentado no Quadro 2.
Método E
Ao resíduo da preparação do sal de trietilamónio do diéster cianoetil-ó-metoxi-/”2-££ (i+-metoxi-3,?“dimetil-2-piridinil)metil7sulfinil7-lH-benzimidazol-l-il_7metílico do ácido fos fórico adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (0,30 g;
0,0075 mole) dissolvido em água (25 ml). Depois de se aquecer a mistura em banho de água (60°C) durante 15 minutos, lavou-se duas vezes com cloreto de metileno (25 ml) e evaporou-se até à secura, obtendo-se o composto desejado (0,25 g)· A identidade do produto confirmou-se por RMN. Rendimento de 22 f0·
Exemplo 33
Preparação do sal de sódio do diéster de etil-Z 6-metoxi-Z“ 2-/” 4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil ysulfinil _/-lH-benzimidazol-l-il_7 Vmetílico do ácido fosfórico /
(
Misturou-se l-clorometil-b-metoxi-2-Ζ /£ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil7’sulfinil_7-lH-benzimidazol puro (0,3 g; 0,00076 mole) e 0 sal de monotrietilamónie do monoéster etílico do ácido fosfórico (0,5 g; 0,0022 mole) com trietilamina (0,3 mole) e com cloreto de metileno (10 ml). Evaporou-se o dissolvente e aqueceu-se o resíduo em banho de água a 60°C durante 5 minutos.
Adicionou-se cloreto de metileno, destilou-se e aqueceu-se novamente 0 produto durante 5 minutos a 60°C. Repetiu-se este procedi mento 4 vezes até a reacção ficar completa. 0 material bruto puriflcou-se por cromatografia numa coluna de fase inversa com água/ /acetonitrilo 90:10 como eluente. Combinaram-se as fracções puras, evaporou-se e adicionou-se um equivalente de hidróxido de sódio. Evaporou-se a solução e secou-se sob vazio, proporcionando 0,37 g (26 $) de produto puro. 0 composto em epígrafe identificou-se por
RMN.
Exemf
Exemplos 34 e 3?
Preparação de uma mistura de éster £ 5-metoxi-2-Z-/(4-metoxi-355-dlmetll-2-plridinll)metil /sulfinil 7-]R-benzimidazol-1-11 _7merílico do ácido 4-metil- {f-oxo-l-piperazina-butanóico e de éster £ b-metoxi-2/ΓΖ- (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinll)metil J^sulfinll /'-lH-benzimidazol-l-il Jmetílíco do ácido 4-metll-1- ^-oxo-l-piperazina-butanóico 1:2 (Método A).
Adicionou-se anidrido do ácido butanóico (4 g; 0,04 mole), N-metilpiperazina (4 g; 0,04 mole) e trietilamina (4 g; 0,04 mole) a diclorometano (250 ml). Agitou-se a mistura durante 10 minutos à temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura até à tempe ratura de -15°C e adiclonou-se cloroiormato de metilo (3,78 g; 0,04 mole). A mistura isomérlca de l-hidroximetil-(5-metoxi)- e de -(b-metoxD-2-Ζ”£ (4-metoxi-3,5-dimetll-2-piridlnil)-metll_7sulflnll_7-lB-benzimidazol (15 g; 0,04 mole) e de trietilamina (4 g; 0,04 mole) dissolveu-se em diclorometano (75 ml) e depois adicionou-se, gota a gota, à solução de anidrido misto. Depois adicionou-se dlmetllaminopiriaina (0,49 g; 0,04 mole) e aumentou-se a temperatura agitando-se a mistura à temperatura ambiente du rante 90 minutos. Lavou-se a solução duas vezes com água (150 ml e-depois lavou-se duas vezes com hidróxido de sódio (50 ml; 0,5 M). Separaram-se as fases e secou-se o diclorometano, filtrou-se e eva porou-se para proporcionar os produtos em epígraie. Frodução de
15,2 g. 0 resíduo cristalizou numa mistura de éter dietilico (80 ml; e de acetato de etilo (80 ml) proporcionando ±2,2 g (56 %)
dos compostos em epígrafe numa mistura isomérica na proporção de
1:2.
Exemplo 45
Preparação do sal de sódio do diéster £-nitrofenil-Z“2-Z'Z'(4-metoxi-3,5-dimetil7-2-piridinil)metil )sulfinilj-lg-benzimidazol-l-ilV-metílico do ácido fosfórico
Dissolveu-se 1-clorometil-2-ZΓ (4-metoxi-3,5-dimeti1-2-piridinil)metil 7sulfinil_7-]fí-benzimidazol (0,22 g; 0,60 mmole), p-nitrofenil-fosfato de di-sódio x 6H20 (2,4 g; 6,4 mmole) em 15 ml de acetonitrilo contendo 10 ml de água. Fez-se o refluxo da solução durante 1 hora. Depois removeram-se os dissolventes sob vazio e dissolveu-se o resíduo em água. A camada aquosa lavou-se com cloreto de metileno e depois evaporou-se. 0 produto bruto pu rificou-se por cromatografia de evaporação rápida em sílica com acetato de etilo/metanol/água (20:4:3) como eluente, proporclonan do 32 mg (10 $) de composto em epígrafe puro.
Exemplo 54
Prepararão do sal de sódio do éster etil-Z“2-Z”Z'(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-metil-2-piridinil)metil 7sulfinil_7-lH-benzimidazol-l-il_7_7metílico do ácido fosfórico
Misturou-se 1- clorometil- 2-Z” Z~( 4-( 2,2,2-trif luoroetoxi)-3-metil-2-piridinil)metil _7sulfinil7-lH-benzimidazol (4o,5 mg;
0,1 mmole) e o sal de di-tributílamónio do monoéster etílico do ácido fosfórico (198 mg; 0,h· mmole) com tributilamina (19 mg;
----f
0,1 mmole) e cloreto de metileno (10 ml). Evaporou-se o dissolvente e aqueceu-se o resíduo em banho de água a 6o°C durante 5 minutos. Adicionou-se cloreto de metileno, destilou-se e tratou-se de novo o produto durante 5 minutos a 6o°C. Repetiu-se este procedimento 4 vezes até a reacção ficar completa. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e lavou-se com 3 porções de água. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se. Dissolveu-se a mistura bruta de sais de tributilamónio em cloreto de metileno e adicionou-se água. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio até se obter pH=10. Centrifugou-se a mistura e lavou-se a camada aquosa com 3 porções de cloreto de metileno. A secagem por liofilização proporcionou o composto em epígrafe puro identificado por RMN (Quadro 2).
Exemplo 57 ® 58
Preparação de uma mistura de sal dipotássico do éster £6-metoxi-Z“ 2-/ £ (4-isopropiloxi-2-piridinil)metil I sulfinil .Z-lfí-benzimidazol-l-il^^metílico do ácido fos fórico e de sal dipotássico do éster £ 5-metoxi-zT 2-££ (4-isopropiloxi-2-piridinil)metil^sulfinil_7-lH-benzimidazol-l-il.7_7metílico do ácido fosfórico
Prepararam-se os compostos em epígrafe conforme descrito nos Exemplos 2? e 32, mas com hidróxido de potássio em vez de hidróxido de sódio.
Exem46
Exemplo 63 e 64
Preparação de uma mistura de sal de sódio do diéster metil-Z~ó-metoxi-/ 2-Z£ (4-isopentiloxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil ysulfinilJT-XH-benzimidazol-l-il ./metílico do áci do fosfórico e de sal de sódio do diéster metil-/' 5-metoxi-Z 2-Z£(4-isopentiloxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil_7sul finil_7-iH-benzimidazol-l-il_7metílico do ácido fosfórico.
Prepararam-se os compostos em epígrafe conforme descrito no Exemplo 54 mas com o sal de di-tributilamónio do monoéster metílico do ácido fosfórico.
Exemplo 67
Este composto está identificado no Quadro 1 e preparou-se pelo Método B conforme exemplificado nos Exemplos 63 e 64, com a excepção de se ter utilizado hidróxido de pntássin e« vez de sAdin.
Exemplos 75 e 76
Estes compostos estão identificados no Quadro 1 e prepararam-se conforme exemplificado no Exemplo 54., com a excepção de se ter utilizado hidróxido de potássio em vez de hidróxido,
Preparação de Compostos Intermédios
2-Z Z(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil_7-sulfinil_7-Ig-benzimidazol-l-ilJZ-metanol
Dissolveu-se 2-Z (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil) kz /
£ ** · metil _7-sulfinilJ^-Ifí-benzimidazol (3,15 g; 10 mmole) e N,N-dimetilaminopiridina (120 mg; 1 mmole) em cloreto de 'etileno (50 ml). Adicionou-se uma solução de formaldeído (5 M; 10 ml; 50 mmole) e agitou-se a mistura violentamente durante 2 minutos. Separaram-se as fases e secou-se a solução de cloreto de metileno sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se até à secura. 0 resíduo ligeimente vermelho era o composto em epígrafe sob a forma de um óleo essencialmente puro.
RMN (500 MHz, CDClg) : 2,15, 2,27, 3,70, 4,89, 5,89, 7,33,
7,63, 7,96 7-hidroximetil-(5-metoxi)- e l-hidroximetil-( 6-metoxi)-2-Z £ C1*-metoxi-3,5-dimetil-p-piridini1)meti1/sulfini1_7- ]R-benzimidazol
Dissolveu-se 5-metoxi-2-Z”£ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil_7sulfinil_7-lg-benzimidazol (3^,5 g; 0,1 mole) em cloreto de metileno (500 ml). Adiclonou-se uma solução de formaldeído (5 M; 100 ml; 0,5 mole) e agitou-se a mistura violentamente durante 2 minutos. Separaram-se as fases e secou-se a solução de cloreto de metileno sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se até à secura a uma temperatura baixa (4.3O°C)· 0 resíduo ligeiramente vermelho era uma mistura isomérica (proporção de 1:2) dos compostos em epígrafe sob a forma de um óleo essencialmente puro. Este óleo utilizou-se sem purificação na reacção subsequente.
Exemplo I 12
1-c lorometil-2-Z“£ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridiniJ.)me./ /
til_7-sulfinll 7-lH-benzimidazol
Dissolveu-se 2-/-£ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil /sulfinil_7-lH-benzimidazol-l-ily-metanol (4,8 g; 14 mmole) e trietilamina (1,6 g; 15 mmole) em cloreto de metileno (100 ml). Adicionou-se uma solução de cloreto de tionilo (1,8 g; 15 mmoles) em clofeto de metileno (10 ml) com uma velocidade tal que a mistura de reacção ficou em refluxo suave. Decorridos 10 minutos à temperatura ambiente, destilou-se o cloreto de metileno sob pressão reduzida e extraíu-se o resíduo com acetato de etilo (100 ml) e água (50 ml). Separaram-se as fases e secou-se a fase de acéta to de etilo sobre sulfato de sódio e evaporou-se. A cromatografia em gel de sílica (acetato de etilo) proporcionou o composto em epígrafe cristalino que recristalizou numa mistura de acetato de etilo/éter dietílico.P.E 140-141°C. Produção 1,5 g (27%).
Exemplos I 21 e I 22 l-clorometil-(5-metoxi)- e (6-metoxi-2-/·/(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil7sulfinil 7-lH-benzimidazol
Dissolveu-se l-hidroximetil-(5-metoxi)- e (ó-metoxi)-2-/”/ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metiiysulfinil 7-lH-benzi midazol (30 g; 0,08 mole; proporção de 1:2) em tolueno (500 ml) e arrefeceu-se a solução até à temperatura de -30°C. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de cloreto de tionilo (19 g; 0,16 mole) em tolueno (100 ml) a -30°C e agitou-se a mistura durante 10 minu tos a -30°C. Depois adicionou-se, gota a gota, uma solução de trietilamina (45 g; 0,45 mole) em tolueno (200 ml). Após<a adi-
ção aumentou-se a temperatura e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. Evaporou-se a mistura e fez-se a cromatografia do resíduo (120 g) em gel de sílica (acetato de etilo/cloreto de metileno 50-50) para proporcionar 0 composto em epígrafe sob a forma de uma mistura isomérica (proporção de 1:3). Produção de 11,9 g.
RMN (500 MHz, CDC1 ) 2,23, 2,25, 2,26, 3,72, 3,87, 3,92, 4-,88,
4-,95, 4-,96, 6,17, 6,13, 6,54, 6,57, 6,95, 7,01, 7,19, 7,26,
7,4-3, 7,67, 8,17.
Se desejado, obtém-se l-clorometil-6-metoxi-2-ZZ(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil_7sulfinilIH-benzimidazol puro mediante cristalização da mistura isomérica em acetonitrilo. RMN (500 MHz, CDC1 ) 2,23, 2,25, 3,72, 3,92, 4,88, 4,96, 6,17, 6,57, 6,95, 7,01, 7,67, 8,17
Preparação do sal de trietilamónio do diéster cianoetil-/6-metoxi-/2-ζΓΖ“ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil_7sulfinil_7-IH-benzimidazol-l-il7_7metílico do ácido fosfórico (Método B)
Adicionou-se sob agitação l-clorometil-6-metoxi-2-/ f (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metiiysulfinil_7-]R-benzimidazol (0,90 g; 0,0023 mole) a uma solução de sal de trietilamónio de monoéster cianoetílico do ácido fosfórico (0,70 g; 0,0028 mole) e de trietilamina (0,65 g; 0,0064 mole) em cloreto de metileno (20 ml). Fez-se 0 reflinc da mistura durante a noite. Destilou-se o cloreto de metileno e aqueceu-se o resíduo em banho de água durante . 10 minutos a 6o°C e depois utilizou-se sem purificação adicional na reacção.subsequente.
So /
i
Preparação do triéster dibenzil-/ 2-//“ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil_7sulfinil,7-lH-benzimidazol-l-il_7metílico do ácido fosfórico
Fez-se uma suspensão de 1-clorometil-2-/Z~(4-metoxi-3,5-dimetil-2-pirldinil)metil_7sulfinil_7-lH-benzimidazol (1,29 g;
3,5 mmoles) e de sal de prata do diéster benzílico de ácido fosfó rico (1,79 g; 4,6 mmole ) em tolueno seco. Aqueceu-se a mistura em banho de água a 90°C durante 3 horas e depois destilou-se o tolueno a pressão reduzida. Extraíu-se o resíduo com cloreto de me tileno (50 ml). A filtração (Hyflo) e a evaporação do cloreto de metileno a partir do filtrado proporcionaram uma mistura de produto oleoso para o qual se fez a crornatografia em gel de sílica (acetato de etilo).
Produção: 0,9 g (42 /0 do composto em epígrafe essencialmente puro na forma de um óleo. RMN(500 MHz,CDOl^ ):2,20(ds,6H);5,65(s,5H);
4,8-5,0(^,6H);6,25-6,5(^,lH);6,45-6,5(-,lH);7,15-7,40G,12H);7,65 (d,lH);7,80(d,lH);8,l(s,lH).
-2£z2£_i222®£í22É
A identidade isomérica do exemrlo Ne 29 puro determinou-se utilizando técnicas RMN NOS no seu precursor Νδ I 22 de sínte se. Determinou-se a estrutura de todos os outros isómeros de ben zimidazol relacionando os seus espectros RMN com o do Exemplo N2 29.
A preparação dos percursores Nes. I 21 e I 22 origina a formação de uma mistura isomérica na proporção de .1:2.Como consez quência, os compostos Nes. 32 e 29 pretendidos formam-se como isjó meros na mesma proporção de 1:2. Nos outros exemplos, as propor-
ções isoméricas são por vezes diferentes de 1:2 e dependem dos substituintes, especialmente dos substituintes no núcleo do ben zimidazol.
No Quadro 1 seguinte apresente-se o resumo dos exemplos.
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Quadro 1 (Cont.)
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Quadro 1 (Cont.)
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Quadro 1 (Oont.) Exemplos ilustrativos adicionais de compostos da invenção
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co X o o
Quadro 1 (cont.)
O
Ó o
υθ
Ou aO co b0 <3* uD
Indicam-se no Quadro 2 seguinte,os dac.ce de idertóficaçãf'para ^s cr™ posto de acordo com os exemplos do Quadro 1.
Quadro 2
| Ex. Dissolvente | dados de RMN ppm (500 MHz) |
DMS0-d6 1,75 (q,2H), 2,0 (d,2H), 2,15 (s,3H), 2,20 (S,3H), 2,7 (m,5H), 2,9 (q,2H), 3,65 (s,3H),
4,8-5,05 (dd,2H), 6,45 (s,2H), 7,35 (t,lH),
7,45 (t,lfí), 7,8 (d,lH), 7,85 (d,lH), 8,15 (s,lHj___ __ ___
| 2 CDC13 | 2,20-2,25 (3s,12H), 3,45 (s,2H), 3,70 (s,3H), 5,00 (s,2H), 6,70 (dd,2H), 7,25-7,45 (m,4H), 7,75 (d,lH), 7,80 (d,lH), 8,0 (d,2H), 8,15 (s,lH) |
| 3 CD^OD | 2,3 (s,3H), 2,35 (s,3H), 2,7 (s,3H), 2,7-3,0 (m,8H), 3,6-3,85 (m,4H), 3,8 (s,3H), 5,0-5,15 (dd,2H), 6,45-6,6 (dd,2H), 7,5 (t,lH), 7,55 7,85 (d,2H), 8,2 (s,lH) |
| 10 DMSO-d^ | 2,15 (s,3H), 2,20 (s,3H), 3,65 (s,3H), 50-4,55 (m,2H), 4,75 (d,lH), 5,05 (d,lH), 5,95-6,0 (m,lH), 6,05-6,10 (m,]H), 7,10-7,40 (m,7H), 7,75 (d,lH), 7,85 (d,lH), 8,15 (s,lH) |
| 11 d20 | 2,00 (s,3H), 2,20 (s,3H), 3,50 (s,3H), 485-4,9® (m,lH), 5,00-5,05 (m,lH), 5,70-5,75 (m,lH), 5,80-5,85 (m,lH), 7,40-7,45 (m,lH), 7,50-7,55 (m,lH), 7,75 (d,lH), 7,80 (d,lH), 8,10 (s,lH). |
Quadro 2 (Cont.)
| Ex. Dissolvente | Dados de RMN cf pp~> (500 MHz) |
CDC13 (90 MHz) 2,25 (s, 6H); 2,53 (t, 2H); 3,66 (s, 3H); 4,2
| (t, 2H); 4-,91 (s, 2H); 6,47 (dd, ?H); 7,2 - - 7,9 (-, 4H); 8,12 (s, 1H). | |
| 13 CDC13 | 2,2 (s,3H); 2,25 (s,3H); 2,5 G*,4H); 2,65 3,6 (-,1H); 3,70 (s, 3H); 4,3 (-,2H); 4,9-5,0(dd,2H);6,42-6,58(dd,2H);7,4(t,lH);7,45 (t,lH); 7,65 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,l(sO.H) |
| 14- CDC1 5 | 2,25 (s,3H); 2,33 (s,3H); 2,75 (s,3H); 3,77 (s,3H); 5,02 (dd,2H); 6,51 (dd,2H); 7,43 (d<*, 2H); 7,73 (d^,2H); 8,10 (s, 1H) |
| 15 CDC13 | 1,8-2,05 (-,5H); 2,2 (s, 3H); 2,25 (s,3H); 2,75 (s,3H); 2,8 (d,2H); 3,5 (d,2H); 3,7 (s,3H); 4,0-4,1 (^, 2H); 5,0 (dd,2H); 6,4-6,6 (dd,2H); 7,4 (t,lH); 7,45 (t,lH); 7,65 (d,lH); 7,8 (d,lH); 8,15 (s,lH) |
| 16 CDC13 | 1.85 (t,2H); 2,25 (s,3H); 2,28 (s,3H); 2,50 (t,2H); 2,60 (s, 3H); 2,75 (-,4H); 2,90 (-,4H); 3,75 (s,3H); 4,25 (^,2H); 4,95 (dd,2H); 6,5 (dd,2H); 7,4 (t,lH); 7,45 (t,lH); 7,65 (d,lH); 7.85 (d,lH); 8,1 (s,lH) |
| 23 GDC13 | l,8(t,2H); 2,2(s,3H); 2,24(s,3H); 2,58(-,2H); 2,75(-,4H); 3*5(s,6H); 3,6(-,4H); 3,75(s,3H); 4,26(-,2H);4,74(dd,2H);6,51(dd,2H);7,4(t,lH); 7,45(t,lH);7,68(d,lH);7,85(d,lH);8,l(s,lH). |
Quadro 2 (Cont.)
Ex. Dissolvente
6fi
Dados de RMN (Ç ppm (500 MHz)
D20 2,0 (s,3H), 2,2 (s,3H), 3,5 (s,3H), 3,95 (s,3H),
4,85-4,9 (m,lH), 5,0-5,05 (m,lH), 5,65-5,7 (m,
W, 5,75-5,8 (m,lH), 7,05 (dd,lH), 7,35 (d,IH), 7,65 (d,lH), 8,1 (s,lH).
D20 1,97 (s,3H), 2,16 (s,3H), 3,*7 (s,3H), 3,87 (s,
3H), 4,81-4,88 (m,lH), 4,97-5,02 (m,lfí), 5,61-5,67 (m,lH), 5,70-5,75 (m,lH), 7,14· (dd,lH),
7,26 (d,lH), 7,78 (d,UI), 3,0^ (s,lH).
020 0,85 (t,3H), 1,96 (s,3H), 2,16 (s,3H), 3,4-3 (s,3H), 3,39-3,59 (m,2H), 3,87 (s,3H), 4,78-4-,90 (m,JH), 4-,97-5,05 (m,lH), 5,64-5,75 (m,2H), 7,06 (dd,lfí), 7,22 (d,lH), 7,67 (dd,lH), 8,10 (s,lH).
CDC13 2,21 (s,3H), 2,26 (s,3H), 2,29 (s,3H), 2,32 (t,
2H), 2,36 (t,2H), 2,63 (t,2H), 2,69 (t,2H),
3,45 (t,2H), 3,57 (t,2H), 3,70 (s,3H), 3,85 (s, 3H), 4,93 (s,2H), 6,38 (d,iH), 6,46 (d,lH), 7,05 (dd,lH), 7,24- (d,lH), 7,51 (d,]H), 8,12 (s,lH).
gdci3
D20
2,21 (s,3H), 2,26 (s,3H), 2,29 (s,3H), 2,32 (t, 2H), 2,36 (t,2H), 2,63 (t,2H), 2,69 (t,2H),
3,4-5 (t,2H), 3,57 (t,2H), 3,70 (s,3H), 3,90 (s, 3H), 4,93 (s,2H), 6,39 (d,lH), 6,48 (d,lH), 6,97 (dd,lH), 7,08 (d,lH), 7,66 (d,lH), 8,12 (s,lH)
2,12 (s,3H), 4-,63-^,73 (m,2H), 5,02 (d,lH)* 5,13 (d,lH)* 5,80-5,86 (m,lH), 5,87-5,97 (m,lH), 7,00 (d,lH), 7,52 (t,lH), 7,60 (t,lH), 7,83 (d,lH), 7,99 (d,lH), 8,23 Cd,lH)
Quadro 2 (Cont.)
Ex. Dissolvente dados de RMN cT ppm (500 MHz)
| 37 D20 | 1,85 (s,3H), 2,16 (s,3H), 2,39 (s,3H), 2,47 (s,3H), 3,52 (s,3H), 3,86-3,91 (m,2H), 4,05-4,10 (m,2H), *+,72 (d,lH)*, 4,80 (d,lH)*, 5,75 (dd,lH), 5,90 (dd,lH), 6,73 (S,1H), 7,56 (s,IH), 8,09 (s, 1H), |
| 39) D20 4oJ | 1,12 (s,6H), 1,24-2,00 (m,20H), 1,99 (s,6h), 2,56 (q,4H), 2,66-2,80 (m,2H), 4,81-5,99 (m,4H)* 5,68 (dd,lfí), 5,76 (dd,lH), 5,82 (dd/H), 5,91 (ddlH), 6,76 (s,lH), 6,77 (s,lH), 7,38 (^IH), 7,49 (d,iH), 7,55 (s,lH), 7,65 (d,lH), 7,69 (s, 1H), 7,76 (^3H), 8,12 (s,lH), 8,14 (s,lH). |
| 41 DgO | 2,15 (s,3H), 2,25 (s,3H), 2,73 (s,3H), 4,01 (s,3H), 5,03 (d,lH)*, 5,10 (d,lH)*, 5,79 (dd, 1H), 5,87 (dd,lH), 7,21 (d,lH), 7,80 (s,lH), 8,09 (s,lH), 8,29 (s,lH). |
| 42 D20 | 2,15 (s,3H), 2,25 (s,3H, 2,67 (s,3H), 4,03 (s, 3H), 5,02 (d,lH)*, 5,09 (d,lH)*, 5,79 (dd,lfí), 5,88 (dd,lH), 7,69 (s,lH), 7,72 (d,lH), 8,13 (d, 1H), 8,38 (s,lH). |
| 43 W 44 J | 1,31 (d,6H), 1,33 (d,6H), 2,19 (s,6H), 2,25 (s, 6H), 3,.11 (m,lH) 3,13 (m,lH), 4,91 (φ?Η)*, 5,03 (dj2H)*, 5,76-5,82 (m,2H), 5,82-5,99 (m,2H), 7,36 (d,2H), 7,42 (dd,lH), 7,52 (dd,]fí), 7,68 (d,lH), 7,72 (d,lH), 7,75 (d,lH), 7,79 (d,lH), 8,07 (d,lH), 8,08 (d,lH). |
Quadro 2 (Cont.)
Ex. Dissolvente dados de RMN í ppm (500 MHz)
DgO 2,15 (s,3H), 2,18 (s,3H), 3,67 (s,3H), 4,67 (d,lH), 5,01 (d,lH), 6,05 (t,lH), 6,16 (t,lH), 7,10 (d,2H), 7,28 (t,lH), 7,33 (t,lH), 7,69 (d,Ifí), 7,73 (d,lH), 7,95 (d,2H), 8,16 (s,lH).
D20 1,95 (s,3H), 2,11 (s,3H), 3,^5 (s,3H), 3,79 (s,3H), 4,48-4,49 (m,2H), 4,65 (d,2H)*, 4,88 (d,JH)*, 5,72 (t,]H), 5,80 (t,lH), 6,81 (d,2H), 6,97 (d,lH), 7,09-7,21 (m,4H), 7,57 (d,lfí), 8,06 (s,lH),
D20 0,87 (d,3H), 0,88 (d,3H), 1,47-1,57 (m,2H),
1,59-1,70 1,91 (s,3H), 2,21 (s,3H) 3,20-3,27
3,40-3,47 (m,lH), 3,95 (s,3H), 4,90 (d,lH)*, 5,10 (d,lfí)*, 5,55-5,62 (m,lH), 5,65-5,72 (m,lH), 7,20 (dd,lH), 7,33 (d,lH), 7,73 (d,lH), 8,25 (s,lH).
DgO 0,87 P,3H), 0,88 (d,3H), 1,47-1,57 (m,2H), 1,59-
-1,70 (m,lH), 1,90 (s,3H), 2,22 (s,3H), 3,20-3,27 (m,lH), 3,40-3,47 (m,lH), 3,97 (s,3H), 4,90 (d, 1H)*, 5,09 (d,]H)*, 5,55-5,62 (m,iH), 5,65-5,72 (m,lH), 7,13 (dd,lH), 7,39 (d,lH), 7,73 (d,lH).
8,25 (s,lH).
Quadro 2 (Cont.)
Ex. Dissolvente dados de RMN J ppm(500 MHz)
491 DgO 2,00 (s,3H), 2,02 (s,3H), 2,18 (s,6H), 3,46 (s,
J 6H), 5,o (sj* , 5,75-5,82 (m,2H), 5,88 (dd,2H),
7,39-7,61 (m,7H), 7,65-7,92 (m,7H), 7,98 (s,lH), 8,07 (s,lH), 8,14 (s,lH), 8,15 (s,lH)
DgO 1,98 (s,3H), 2,2^ (s,3H), 3,51 (s,3H), 3,98/s,3H),
4,00 (s,3H), 5,1 (s)*, 5,89-5,93 (m,2H), 6,88 (d,lH), 6,96 (d,lH), 8,18 (s,lH>.
52Ί DgO 2,02 (s,6H), 2,23 (s,6H), 4,00-4,07 (m,2H), 4,11-4,17
53J (m,2H), 4,93 (d,2H)*, 5,08 (d,2H)*, 5,33 (dd,4H),
5,66-5,75 (m,2H), 5,76-5,87 (m,2H), 5,95-6,05 (m, 2H), 7,61 (dd,lH), 7,67 (dd,lH), 7,70 (d,lH), 7,78 (d,lfí), 8,00 (d,lH), 8,10 (d,lH), 8,18 (s,2H).
DgO 0,85 (t,3H), 1,99 (s,3H), 3,^2-3,58 (m,2H), 5,0 (s)*, 5,78 (dd,lH), 5,82 (dd, Ifí), 6,92 (d,lH),
7,45 (t,lH), 7,53 (t,lH), 7,72 (d,lfí), 7,80 (d,lH),
8,16 (d,lfi),
551 D20 0,95 (t,6H), 2,10 (s,6H), 2,20 (s,6h), 3,50-3,72
56? (m,4H),4p0-4,10 (m,2H), 4,10-4,20 (m,2H), 5,10 (s)*’ 5,37 (d’d’4H)» 5,66-5,75 (m,2H), 5,76-5,87 (m,2H), 5,95-6,05 (m,2H), 7,60-7,90 (m,4H), 8,07 (d,lH), 8,13 (d,lH), 8,18 (s,2H),
Quadro 2 (Cont.)
Ex. Dissolvente dados de RMN (f ppm (500 MHz)
57Ί D20 1,01 (d,6H), 1,02 (d,6H), 3,88 (s,3H), 3,93 (s,3H),
58J 4,20 (m,2H), 5,0 (s)*, 5,65-5,73 (m,2H), 5,80-5,88 (m,2H), 6,67-7,13 (m,7H), 7,23-756 (m,3H), 8,23 (d,2H).
D20 0,88 (t,3H), 1,76 (s,3H), 2,06 (s,3H), 2,35 (s,3H),
2,37 (s,3H), 3,46 (s,3H), 3,49-3,60 (m,2H),
3.79- 3,80 (m,2H), 3,94-3,96 (m,2H), 4,62 (d,lH),
4,82 (d,lH), 5,65 (dd,lH), 5,78 (dd,lH), 6,60 (s, 1H), 7,3? (s, 1H); 8,03 (s, 1H).
61)D20 0,95 (t,6H), 2,07 (s,6H), 2,25 (s,6h), 3,48 (s,3H),
62J 3,51 (s,3H), 3,95-3,58 (m,2H), 3,58-3,71 (m,2H),
5,2 (s)*, 5,76-5,93 (m,4H), 7,50-7,70 (m,6H),
7.79- 7,93 (m,7H), 7,97 (d,lfí), 8,04 (s,lH), 8,13 (s,lH), 8,22 (s,2H).
D20 0,78 (d,3H), 0,80 (d,3H), 1,40 (t,2H/, 1,55 (m,lH),
1,79 (s,3H), 2,10 (s,3H), 3,15 (d,3H), 3,85 (s,lH), 5,0 (s)*, 5,55 (dd,lH), 5,62 (dd,lH), 7,10 (dd,ffi), 7,28 (d,lH), 7,54 (d,lH), 8,15 (s,lH).
D20 0,78 (d,3H), 0,80 (d,3H), 1,40 (t,2H), 155 (m,lH),
1,79 (s,3H), 2,10 (s,3H), 3,15 (d,3H), 3,85 (s,]H), 5,0 (s)*, 5,55 (dd,lH), 5,62 (dd,lH), 7,02
7,17 (d,lH), 7,64 (d,lH), 8,15 (s,lH).
.....'
Quadro 2 (Cont.) ç
Ex. Dissolvente dados de RMN o ppm (500 MHz)
DgO 1,91 (s,3H), 2,14 (s,3H), 3,30 (s,3H), 3,44-302 (m,4H), 3,88 (s,3H), 4-,82 (d,lH)*, 5,01 (d,lH)*,
5,56-5,66 (m,lH), 5,66-5,75 (m,lH), 7,13 (dd,lH),
7,24 (d,lH), 7,66 (d,lH), 8,12 (s,lH).
D20 1,91 (s,3H), 2,14 (s,3H), 3,30 (s,3H), 3,44-3,62 (m,4H), 3,90 (s,3H), 4,82 (d,lH)*, 5,01 (d,!H)*,
5,56-5,66 (m,lH), 5,66-5,75 (m,lH), 7,03 (dd,lH), 7,31 (d,lH), 7,62 (d,lH), 8,12 (s,lfí).
D20 1,36 (s,3H), 1,40 (s,3H), 1,42 (s,3H), 1,44 (s,3H),
1,94 (s,3H), 3,18 (d,3H), 3,78 (s,3H), 5,0 (s)*,
5,82 (dd,lH), 5,85 (dd,lH), 6,88 (d,lH), 7,78 (s, 1H), 7,80 (s,lfí), 8,17 (d,lH).
D20 1,38 (s,3H), 1,41 (s,3H), 1,43 (s,3H), 1,44 (s,3H),
1,97 (s,3H), 3,79 (s,3H), 5,0 (s)*, 5,75 (dd,lH), 5,84 (dd,lH), 6,88 (d,lH), 7,73 7,86 (s,lH),
8,13 (s,lH).
Dp0 1,98 (s,3H), 2,19 (s,3H), 2,97 Ui,2H), 3,38 (s,3H),
3,4/ (s,3H), 3,76-3,83 (m,2H), 5,04 (s)*, 5,69-5,80 (m,2H), 7,44 (d,lfí), 7,65 (s,lH), 7,76 (d,lH),8,14 (s,lH).
• · ·
quadro 2 (Cont.)
Ex. Dissolvente dados de RMN ppm (500 MHz)
D20 1,98 (s,3H), 2,19 (s,3H), 3,07 (m,2H), 3,38 (s,3H),
3,45 (s,3H), 3,76-3,37 (m,2H), 5,04 (s)*, 5,69-5£0 (1,2H), 7,36 (d,lH) , 7,70 (s,lH), 7,72 (d,lH),
8,14 (s,lH).
DgO 1,26 (d,6H), 2,10 (s,3H), 2,18 (s,3H), 3,03
3,20 (d,3H), 4,85 (d,lH)*, 5,01 (d,lH)*, 5,74-5,84 (m,2H), 7,26 (s,lH), 7,45 (d,lH), 7,65 (d,lH),7,ó8 (s,lfí), 8,05 (s,lH).
D20 1,28 (d,6H), 2,10 (s,3H), 2,18 (s,3H), 3,07
3,20 (d,3H), 4,85 (d,III)*, 5,01 (d,lH)*, 5,74-5,84 (m,2H), 7,26 (s,lH), 7,36 (d,]fí), 7,62 (s,lH), 7,72 (d,lH), 8,05
DgO 0,88 (t,3H), 1,91 (s,3H), 2,13 (s,3H), 3,30 (s,3H),
3,46-3,57 (m,2H), 3,86 (s,3H), 5,00 (d)*, 5,64-5,75 (m,2H), 7,10 (d,2H), 7,27 (s,lH), 7,56 (d,lH),
8,12 (s,lH).
D20 0,88 (t,3H), 1,90 (s,3H), 2,13 (s,3H), 3,30 (s,3H),
3,46-3,57 (m,2H), 3,87 (s,3H), 5,00 (d)*,5,64-5,75 (m,2H), 7,03 (d,lH), 7,18 (s,lH), 7,63 (d,lH),
8,12 (s,]fí).
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Quadro 2 (Cont.)
Ex. Dissolvente dados de RMN cT ppm (500mHz)
75] D20 0,93 (t,6H), 2,05 (s,6H), 2,26 (s,ÓH), 3,13 (t,2H),
76) 3,14 (t,2H), 3,44 (f,6h), 3,47 (s,3H), 3,49 (s,3H),
3,47-3,69 (m,4H), 3,86 (t,4H), 5,13 (d)*, 5,74-5,85 (m,4H), 7,46 (d,lfí), 7,51 (d,lH), 7,66 (s,lfí), 7,73
7,77 (s,IH), 7,84 (d,lH), 8,22 (s,2H).
| 82 DgO | 2,11 | 2,19 | (s,3H), | 3,65 | (s,3H), | 4,51 | (s,2H), | |
| 5,80 | (a,2H), | 7,37 | (t,lH), | 7,42 | 7,67 | (d,!H), | ||
| 7,73 | (d.ffi), | 8,07 | (s,lH). | |||||
| 83 D20 | 0,90 | 2,03 | (s,3H), | 2,14 | (s,3H), | 3,56 | (q,2H), | |
| 3,59 | (b,3H), | 4,43 | (s,2H), | 5,71 | 7,27- | 7,38 |
(m,2H), 7,53 (d,lH), 7,63 (d,lH), 8,02 (s,lH),
DgO 1,93 (s,3H), 2,11 (s,3H), 3,03 (t,2H), 3,23 (d,3H),
3,36 (s,3H), 4,24 (t,2H), 4,86 (d,lH)*, 5,06 (d,lH)*
5,65-5,75 (m,lH), 5,75-5,87 (m,lH), 7,04 (d,18),7,24 (s,JH), 7,27-7,48 (m,5H), 7,57 (d,]H), 8,12 (s,lH).
D20 1,95 (s,3H) , 313 (s,3H), 3,09 (t,2H), 3,23 (d,3H),
3,28 (s,3H), 4,34 (m,2H), 4,86 (d,lH)*, 5,06 (d,lH)*,
5,65-5,75 (m,2H), 5,75-5,87 (m,lH), 6,97 (d,lH),
7,20 (s,lH), 7,27-7,48 (m,5H), 7,65 (d,lfí), 8,14 (s,lH).
• · · .¥
Quadro 2 (Cont.)
Ex. Dissolvente dados de &MN cf ppm (500 MHz) )D20 2,09 (s,3H), 2,23 (?,3*0, 3,60 (s,3H), 4,97 (d,lfí)*,
87/ 5,09 (d,lH)*, 5,78-5,90 (m,lH), 5,90-6,03 (m,lH),
7,57-7,94 (m,5H), 7,99 (s,2H), 8,13 (s,lH), 8,17 (s,lH).
] D20 0,93 (t,ÓH), 2,34 (q,4H), 3,^8 (s,3H), 3,72 (s,3H),
89J %65 (s,4H), 5,1 (s)*, 5,50-5,84 (m,4H), 6,35 (s,2H), 6,58-7,52 (m;16H), 8,02 (s,2H),
D20 1,76 (t,2H), 2,01 (s,3H), 2,11 (t,2H), 2,42 (m,4H),
2,53 (s,3H), 2,65-3,83 (m,4H), 3,12 (t,2H), 3,46 (s,3H), 3,87 (s,3H>, 4,81 (d,lH)*, 5,02 (d,lH)*,
5,95 (d,lH), 6,15 (d,lH), 7,05 (d,lH), 7,17 (s,!H),
7,87 (d,lH), 8,07 (s,lH).
Permuta de protões após permanecerem em D^O
Indica-se no Quadro 3 seguinte, um sudário de exemplos de compostos intermédios 1^ - I^.
Qua-
0X m M
I
H M
Compostos Intermédios, sumario de exemplos de trabalho . j co ffi 31
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Quadro 3 (Cont.
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Quadro 3 (Cont.
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Quadro 3 (Cont
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139 S0 Η H OCl·' Cl·' Η Η H 0CHo H RMN ca
Indicam-se no Quadro 4 seguinte, os dados de identificação para compostos de acordo com os exemplos Ip
Quadro 4. Dados de RMN
Ex. Dissolvente
Dados de RMN ppm (500 MHz)
I 1 cdci3
2,2? (s,3H),
5,03 (d,lH),
7,41 (t,lH),
8,30 (d,lH),
4,38 (d ,1H),
6,24 (d,lH),
7,47 h-,41 (d,lH),
6,60 (d,lH),
7,57 (d,lH),
4,94 (d,K),
6,66(d,lH),
7,82 (d,lH),
I 2 GDC13
I 4 CDC13
I 5
I 6 CDC13
2.19 (s,3H), 2,23 (s,3H), 2,48 (s,3H), 2,57 (s,3H), 3,50(s,3H), 3,76-3,78 (m,2H), 3,97-3,99 (m,2H),4,75 (d,lH), 4,81 (d,lH), 6,10 (d,lH), 6,45 (d,lH), 7,05 (s,lH), 7,16 (s,lH), 8,29 (s,3H).
1.20 (t,3H), 1,25-1,95 (m,llH), 2,21 (s,3H), 2,60-2,64 (m,2H), 4,75-4,83 (m,2H), 6,14-6,18 6,44-6,49 (m,lH), 7,03 (d,lH), 7,18 (m,lH), 7,26-7,45 Cm,lH), 7,65-7,73 (m,lH), 8,31 (s,lH).
1,18 (t,3H), 2,61 (q,2H), 3,85 (s,3H), 4,78-^,82 (m,4H), 6,10 (d,lH), 6,39 (d,LH), 6,62 (s,1H),6,94 (d,lH), 7,12 (dd,lfí), 7,32-7^3 (m,5H), 7,43 (d,lfí),
8,24 (s,lH).
1,18 (t,3H), 2,61 (q,2H), 3,86 (s,3H), 4,78-^,82 (m,4H), 6,09 (d,lH), 6,41 (d,1H), 6,60 (s,lH), 6,94 (d,lH), 7,03 (dd,lH), 7,32-7^3 (m,5H), 7,71 (d,lH), o,24 (s,lH).
I 7 CDC13
Quadro 4 (Cont.)
Ex. Dissolvente dados de RMN ppm (500 MEz)
I 8 CDClg 2,29 (s,6H), 2,78 (s,3H), 3,93 (θ,3Η), 4,97-5,05 (m,2H), 6,19 (d,lH), 6,50 (d,lH), 7,00 (d,lH),7,39 (s,lH), 8,18 (d,lH), 8,41 (s,lH),
I 9 CDClg 2,29 (s,6H), 2,72 (s,3K), 3,96 (s,3H), 4,97-5,05 (m,2H), 6,21 (d,lH), 6,51 (d,lH) 7,00 (d,lfí), 7,65 (s,!H), 8,16 (s,lH), 8,18 (d,]fí).
I 10 4CDClg
I 11 |
1,32 (d,6H), 1,34 (d,6H),
3,08 (m,lH), 3,09 (m,lH),
4,96 (d,lfí), 4,97 (d,lH),
6,54 (d,lH), 6,58 (d,lH), (s,2H).
2,27 (s,6H), 2,34 (s,6H^
4,86 (d,lH), 4,87 (d,lH),
6,19 (d,lH), 6,21 (d,]H),
7,28-7,74 (m,8H), 8,20
I 12 CDClg
I 13 CDClg
| 2,22 | (s,3H), | 2,25 | (s,3H), 3,71 | (s,3H), | 4,91 | (d,IH), |
| 4,97 | (d,lH), | 6,22 | (d,lH), 6,59 | (d,lH), | 7,40 | (t,lH) |
| 7,46 | (t,lH), | 7,56 | (d,lH), 7,82 | (d,lE), | 8,17 | (ε,1Η) |
| 2,26 | (s,3H), | 2,36 | (s,3H), 3,79 | (s,3H), | 4,83 | (s,2H) |
| 5,94 | (s,2H), | 7,28- | 7,30 (m,2H), | 7,39 (dc | !, 1H), | . 7,70 |
(dd,lH), 8,23 (s,lH).
0,97 (d,6H), 1,65-1,69 (m,2H), 1,81-1,84 (m,lH),2,23 (s,3H), 2,24 (s,3H), 3,75-3,79 (m,2H), 3,86 (s,3H),
4,90 (d,lH), 4,95 (d,lH), 6,17 (d,lfí), 6,51 (d,lH),
6,95 (d,lH), 7,10 (dd,]B), 7,43 (d,lH), 8,16 (s,1H),
14 CDClg
Quadro 4 (Cont.)
Ex. Dissolvente dados de RMN ppm (500 MHz) cdci3
16a 17J
CDCl^
2,23 (s,6H), 2,2'/ (s,3H), 2,28 (s,3H), 3,73 (s,6H), 4,95-^,97 (m,4H), 6,26 (d,Ui), 6,27 (d,lH), 6,60 (d,Ui), 6,63 (d,Ui), 7,38-7,71 (m, 14-H), 7,87 (d,lH), 8,02 (s,UÍ), 8,18 (s,2H).
CDC13
2,24 (s,3H),
4,90 (d,UI),
6,76 (d,Ui),
2,27
5,c5
6,83 (s,3H), (d,lH), (d,Ui),
3,73 (s,3H), 3,97 (s, 6H),
6,58 (d,lH), 6,65 (d,Ui),
8,21 (s,lH).
Ί cdci3
J (s,6H), (d,2H), (d, Ui), (d,Ui), (s,Ui),
2,25
5,28
6,13
7,53 (d,Ui),
7,95 (s,lH),
4,31 (d,4fí), 4,91 (d,2H),
5,39 (d,2H), 6,03 (m,2H),
6,48 (d,Ui), 6,5O (d,lH),
7,56 (d,Ui) 7,67 (d,Ui),
8,14 (s,2H).
2,23
4,89
7,19 (s,3H)?2,26 (s,3H), 3,72 (s,3H), 3,87 (s,3H), (d,Ui), 4,95 (d,Ui), 6,18 (d,Ui), 6,54- (d,Ui), (dd,Ui), 7,26 (d,lH), 7,4-3 (d,lH), 8,17 (d,Ui).
I
CDC13
Quadro 4 (Cont.)
| Ex. Dissolvente | dados de RMN ppm (500 MHz) |
I 22 CDCl^
2,23 (s,3H), 2,25 (s,3H), 3,72 (s,3H), 3,92 (s, Ji),
4,88 (d,lH), 4,96 (d,Ui), 6,17 (d,Ui), 6,57 (d,Ui),
6,95 (d,lH), 7,01 (d.d,UI), 7,67 (d,Ui), 8,17 (s,lH).
I 23 CDC1 1,25 (d,6H), 3,87 (s,3H), 4,44 (m,lH), 4,87 (dd,2H),
6,13 (d,lH), 6,41 (d,UI), 6,71 (d+s,2H), 7,12 (dd,lH), 7,26 (d,Ui), 7,42 (d,lH), 8,35 (d,lH).
I 24 CDC1 1,25 (d,6H), 3,92 (s,3H), 4,44 (m,lH), 4,82 (dd,2H),
6,13 (d,lH), 6,43 (d,Ui), 6,71 (d+s,2H), 6,94 (d,]H), 7,02 (dd,lH), 7,69 (d,Ui), 8,35 (d,lH).
I 251CDC1 3,81 (s,6H), 4,84 (dd,4H), 5,97 (m,2H), 6,16 (d,lH),
I 26] 6,18 (d,lH), 6,39 (d,m),6,41 (d,lH), 6,77 (d+s,4H),
7,30 (dd,lH), 7,34 (dd,Ui), 7,42 (d,lH), 7,54 (d,Ui), 7,69 (d,Ui), 7,81 (d,UI), 8,36 (d,2H).
I 27Ί CDC13 2,11 (s,6H), 2,22 (s,6H), 3,85 (s,6H), 4,99 (m,4H),
I 28 5,24 (d,2H), 5,27 (d,2H), 6,44 (d,2H), 6,50 (d,UI), J 6,51 (d,Ui), 6,68 (d,2H), 7,36 (d,lH), 7,42(d, Ui),
7,62 (s,2H), 7,79 (d,2H), 8,20 (d,2H).
129 CDC13 1,40 (s,3H), 7,41 (s,3H), 1,44 (s,3H), 1,45 (s,3H),
2,50 (s,3H), 3,88 (s,3H), 4,95 (d,Ui), 5,00 (d,Ui),
6,28 (d,lH), 6,60 (d,lH), 6,74 (d,Ui), 7,43 (s,Ui),
7,70 (s,lH), 8,29 (d,lH).
Quadro 4 (Cont.)
Ex. Dissolvente dados de RMN rpm (500 MHz)
I 30Ί CDClg 2,22 (s,6H), 2,25 (s,6H), 3,01-3,07 (m,4H), 3,36“
I 31J “3,37 (s,3H), 3,64-3,71 (m,4H), 3,7'1 (s,ÓH), 4,89 (d,2H), e,95 (d,2H), 6,20 (d,2H), 6,56 (d,lH),6,58 (d,lH), 7,28 (d,lH), 7,35 (d,IH), 7,41 (s,1H),7,47 (d,lH), 7,67 (s,lH), 7,72 (d,lR), 8,17 (s,2H).
I 32 CDClg 2,26 (s,3H), 2,28 (s,3H), 3,42 (s,3H), 3,66-3,69 (m,2H), 3,82 (s,3H), 3,85-3,93 (m,2H), 4,87-4,96 (m,2H), 6,17 (d,lH), 6,49 (d,lH), 7,08 (dd,lH),'
7.25 (d,lH), 7,42 (d,lH), 8,16 (s,lR).
I 33 CDClg 2,26 (s,3H), 2,28 (s,3H), 3,42 (s,3H), 3,66-3,69 (m,2H), 3,89 (s,3H), 3,85-3,93 (m,2H), 4,87-4,96 (m,2H), 6,17 (d,lH), 6,52 (d, 1H), 6,98 (d,lH), 7,00 (dd,2H), 7,67 (d,lfí), 8,16 (s,lH).
I 34 CDClg 2,22 (s,3H), 2,24 (s,3H), 3,13 (t,2H), 3,71 (s,3H),
4,23 (t,2H), 4,88 (d,lH), 4,95 (d,3H), 6,16 (d,lH),
6,52 (d,IR), 7,09 (dd,lH), 7,25 (d,]R), 7,26-7,36 (m,5H), 7,41 (d,IR), 8,17 (s,lH).
I 35 CDClg 2,22 (s,3H),2,24 (s,3H), 3,16 (t,2H), 3,71 (s,3H),
4.26 (t,2H), 4,87 (d,lH), 4,96 (d,lH), 6,13 (d,lR), 6,52 (d,IR), 6,93 (d,lR), 7,01(dd,lH), 7,26-7,36 (m,5H), 7,66 (d,lH), 8,17 (s,lH).
I 36) CDClg 2,23 (s,6H), 2,27 (s,6H), 3,74 (s,6H), 4,96-4,98
I 37 J (m,4H), 6,25 (d,lH),6,28 (d,lH), 6,55 (d,]R), 6,57 (d,lH), 7,48-7,87 (m,15H), 8,03 (dd,jH), 8,14 (s,lH), 8,23 (s,lH).
Quadro 4 (Cont.)
Ex. Dissolvente dados de RMN ppm (500 MHz)
I 38Ί cdci3
3,74 (s,6H), 4,84 (m,4H), 5,86-6,08 (m,2H), 6,16
I 39J (d,lH), 6,18 (d,lfí), 6,39 (d,lH), 6,41 (d,lH),6,77 (d+s,4H), 7,29 (dd,lH), 7,35 (dd,lfí), 7,42 (d,lH),
7,55 (d,lH), 7,69 (d,lH), 7,82(d,lH), 8,36 (d,2H).
Nas formulações seguintes ilustram-se as composições farmacêuticas que contêm um composto da presente invenção como ingrediente activo.
Xarope
| Preparou-se um xarope que contém 1 | (peso/'volume) de |
| substância activa, a partir dos ingredientes | seguintes: |
| Composto de acordo com 0 Exemplo 29 | 1,0 g |
| Açúcar em pés | 30,0 g |
| Sacarina | 0,6 g |
| Glicerol | 5,o g |
| Agente aromatizante | o,o5 g |
| Etanol a 96 $ | 5,o g |
| Água destilada em quantidade suficiente para | se |
| obter um volume final de | 100 ml |
Dissolveu-se o açúcar e a sacarina em 60 g de água té-
< W pida. Após o arrefecimento adicionou-se o composto activo à solu ção de açúcar e de glicerol e adicionou-se uma solução de agentes aromatizantes dissolvidos em etanol. Dilulu-se a mistura com água até se obter um volume final de 100 ml.
Comprimidos com revestimento entérico
Preparou-se uma pastilha com revestimento entérico, contendo 20 mg do composto activo, a partir dos ingredientes seguintes:
I Composto de acordo com o Exemplo 1
Lactose
MetiIcelulose
Polivinilpirrolidona de ligações reticuladas
Estearato de magnésio
200 g
700 g g
g
Carbonato de sódio água destilada quantidade suficiente
| Ftalato de acetato de celulose | 200 g |
| álcool cetílico | 15 c |
| Isopropanol | 2000 g |
| Clcreto de metileno | 2000 g |
| Misturou-se pó do composto de acordo com o | exemplo 5 com laç |
tose e granulou-se com uma solução em água de metilcelulose e de carbonato de sódio. Forçou-se a passagem da massa húmi da através de um crivo e secou-se o granulado numa estufa. Após a secagem misturou-se o granulado com polivinilpirrolidona e com estearato de magnésio. Comprimiu-se a mistura se ca em núcleos de pastilhas(10.000 comprimidos), contendo cada
comprimido 20 mg de substância activa, numa máquina de far zer comprimidos utilizando vazadores de 6 mm de diâmetro.
II Pulverizaram-se os comprimidos I com uma solução de ftalato de acetato de celulose e de álcool cetílico em isopropanol/cloreto de metileno com um equipamento de revestimento
R
Manesty Accela Cota . Obteve-se um peso final de comprimido igual a 110 mg.
Solução para Administração Intravenosa
Preparou-se uma composição parentérica para utilização intravenosa, contendo 4 mg de composto activo por ml, a partir dos ingre dientes seguintes:
Composto de acordo com o Exemplo 1 4 g
Água esterilizada até se obter um volume final de 1000 ml
Dissolveu-se ,o composto activo em água até se obter um volume final de 1000 ml. Filtrcu-se a solução através de um filtro de 0,22 pn e colocou-se imediatamente em ampolas esterilizadas de 10 ml. Vedaram-se as ampolas.
Comprimidos
Prepararam-se comprimidos contendo 30 mg de composto activo, a partir dos ingredientes seguintes:
Composto de acordo com 0 Exemplo 33 do Quadro 1 300 g
| Lactose | 700 g |
| Metilcelulose | 6 g |
Polivinilpirrolidona de ligações reticuladas f S2 í * (PVP-XL) g
Fosfato de hidrogénio dissódico
Estearato de magnésio g
Água pura quantidade suficiente
Misturou-se r activn a-m lactose e c^ parte do PVP-XL e granulou-se com uma solução de metilcelulose e de fosfato de hidrogénio dissódico. Forçou-se a passagem da massa htímida atra vés de um crivo e secou-se num secador de leito fluidisado. Depois de se adicionar 0 estearato de magnésio e a parte restante de PVP-XL e de se misturar, comprimiu-se a mistura farmacológica em comprimidos com um peso médio de 110 mg, contendo cada comprimido 30 mg de composto activo.
Comprimidos com Revestimento Entérico
Aplicou-se um revestimento entérico a 500 g dos comprimi dos referidos antes.Kilverizou-se uma solução da composição seguinte sobre as pastilhas num equipamento de leito fluidisado uti lizando a técnica de revestimento de Wurster.
Solução de Revestimento:
Ftalato de acetato de celulose g
Álcool cetílico
Isopropanol
400 g
Diclorometano
400 g comprimido revestido final pesava 117 mg.
Supositórios
Prepararam-se supositórios a partir dos ingredientes
seguintes utilizando um procedimento de fusão. Cada supositório continha 40 mg de composto activo.
Composto de Acordo com o Exemplo 3 no Quadro 1 4 g
Witepsol H-15” 180 g
Misturou-se o composto activo homogeneamente com Witepsol H-15 à temperatura de 41°C. Com a massa fundida encheram-se embalagens para supositórios pré-fabricados, com um peso líquido de 1,8^ g, Após o arrefecimento as embalagens foram vedadas a quente. Cada supositório continha 4o mg de composto activo.
Xarope
Preparou-se um xarope contendo 1 $ úe substância activa, a partir dos ingredientes seguintes:
Composto de acordo com o Exemplo 33 no Quadro 11,0 g
Açúcar em pó 30,0g
Sacarina 0,6g
Agente aromatizante 0,05g
Etanol a 96 % 5,0g
Água pura em quantidade suficiente até 100 ml
Dissolveu-se o açúcar e a sacarina em 60 g de égua tépida. Após o arrefecimento adicionou-se o composto activo h solução de açúcar e adicionou-se uma solução de agentes aromatizantes dissol vidos em etanol. Diluiu-se a mistura com água para proporcionar um volume final de 100 ml.
• · ·
Solução para Injecção Intravenosa ou Intramuscular li
Composto de de acordo com o Exemplo 29 no Quadro 1 60 g
Água para injecção para proporcionar 1000 ml
Dissolveu-se o composto activo em água para proporcionar um volume final de 1000 ml. Filtrou-se a solução através de um filtro esterilizado de 0,22 }im e colocou-se assepticamente em ampo las esterilizadas de 1 ml. Vedaram-se as ampolas.
Formulação para Infusão Intravenosa
Composto esterilizado de acordo com o Exemplo 29 no Quadro 1 60 mg
Bujões e frascos esterilizados para injecções
Colocou-se 60 mg de composto activo esterilizado em frascos esterilizados de 10 ml para injecções. Os frascos foram tapa dos com bujões de borracha esterilizados. A operação de enchimen to efectuou-se sob condições asséticas numa zona de produção este rilizada sob fluxo laminar vertical.
Imediatamente antes de se utilizar, dissolveu-se o compos to activo em 10 ml de água esterilizada e transferiu-se para 100 ml de uma solução salina normal para infusão, para proporcionar um vo lume total de 110 ml aproximadamente. Administrou-se a solução sob a forma de uma infusão intravenosa durante um período de tempo de cerca de 30 minutos.
• · · / ί
Ensaios Biológicos
Efeito inibidor Ίη vivo” sobre a secreção de ácido gástrico ~ em cães conscientes.
Método de Ensaio
Utilizaram-se cães com fístulas gástricas crónicas. Estes cães tinham sido submetidos a uma intervenção, cirúrgica para lhes adaptar uma cânula gástrica no estômago e possuiam ume fístula duo denal utilizada para administração intra-duodenal directa dos compostos de ensaio.
Decorrido um período de 4 semanas de convalescença após a intervenção cirúrgica, efectuaram-se os ensaios uma vez por semana em cada cão. Eliminou-se o fornecimento de alimentos e de água 18 horas antes de cada ensaio.
A secreção de ácido gástrico induziu-se através de uma infusão contínua de 4 horas de histamina em doses individuais (400-600 nmoles/kg*h,iv) originando aproximadamente 90 % de secre ção máxima de ácido gástrico. Decorrida uma hora de estimulação com histamina, fez-se a administração dos compostos de ensaio ou do veículo, quer iv quer im (veículo = 0,5 % de solução salina) id (veículo = 0,5 % de Methocel®, 90 HG 15000, Dow Chem. Corp.·') por um cateter através da fístula duodenal. Recolheu-se o fluído gástrico por fluxo livre a partir da cânula gástrica em amostras consecutivas de 30 minutos, durante a duração da infusão de histamina. Fez-se a titulação das amostras para pH 7,0 com solução de hidróxido de sódio 0,1 M ou 1,0 M utilizando um titulador automático e calculou-se a libertação de ácido. A libertação de ácido /
/ \ ,Γ durante os períodos após a administração do composto de ensaio ou de veículo exprimiu-se como fracção da libertação durante o período anterior a essas administrações, e a inibição percentual de secreção de ácido calculou-se comparando em cada cão as respostas parciais induzidas pelo composto de ensaio relativamente hs respos tas parciais induzidas pelo veículo.
Os resultados do ensaio apresentados no Quadro 5 seguinte representam a inibiyão durante a segunda hora após a dosagem.
Qua24
Quadro 5 . Inibição de ácido gástrico no cão
| Composto de ensaio Exemplo N® | Dose de composto administrada jumol /kg | Via de administração | Inibição de secreção de ácido ($) N® de cães ou experiências indicado entre parêntesis |
| 29 | o,3 | iv | 45 (1) |
| 0,5 | iv | 60 (1) | |
| 1 | iv | 80-85 (2) | |
| 1 | im | 90 (1) | |
| Mistura de | 0,3 | iv | 55-64 (2) |
| 29 e 32 (2:1) | 1 | iv | 98-98 (2) |
| 32 | 0,3 | iv | 55 (D |
| 0,6 | iv | 53 (D | |
| 33 | 1 | id | 97 (1) |
| 4 | id | 98 (1) | |
| 3 | 0,3 | iv | 72 (1) |
| 1 | iv | 98 (D | |
| 2 | id | 100 (1) |
« · ·
Solubilidade:
Determinou-se a solubilidade em água, à temperatura ambiente, para os compostos de acordo com os Exemplos 3 (sal de HBr) e 29 (sal dissódico) e demonstrou-se que é superior a 60 mg por ml. Por comparação, o sal de sódio de omeprazol , 5-metoxi-2£ (4-metoxi-3,5-dimetil-piridinil)metil_7sulfinil _/-benzimida zol , possui uma solubilidade de 0,4 mg por ml a pH 9, o que cons titui um pH considerado adequado para administração i.v.
Estabilidade Química:
A estabilidade química dos diversos compostos da invenção verificou-se cineticamente para uma concentração baixa a 37°C numa solução-tampão aquosa para diversos valores de ]fL0s resltedne apresertedos no Quadro 6 seguinte demonstram que os compostos da invenção possuem uma estabilidade química elevada.
Qua96'
Quadro 6
| Composto do Exemplo Nô i | t 1/2 (horas) | ||||
| pH 2 | » PH 3 | ► pH 5 | pH 7,3 | pH 9,5 | |
| Omeprazol-Na® | 0,07 | 0,04 | 20 | ||
| 3 | 112 | 32 | |||
| 29 | 74 | >7600 2 | |||
| 32 | 51 | ||||
| 33 | Nenhuma de composição decorridas 30 horas | ||||
| 34 | 80 | 100 | 4o | ||
| 90 | 73 | 78 | 28 |
L) Omeprazol-Na^ = sal de sódio de 5-metoxi-2-/~Z (4-metoxi-
3,5-dimetil-2-piridinil)-metll /sulfinil 7-lH-bQnzimidazol.
$ de decomposição decorridos 25 dias à temperatura de 22°C para uma concentração de 50 mg/ml.
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES geral1.- Processo para a preparação de compostos de fórmulaR^, R^ e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um:a) um átomo de hidrogénio,b) um grupo alquilo com 1 a 8, especicalmente 1 a 6 ãtomos de carbono,c) um grupo alcoxi com 1 a 8, especialmente 1 a 6 ãtomos de carbono,d) um grupo alcoxi-alquilo com 1 a 3 ãtomos de carbono em cada parte alquilo,e) um grupo alcoxi-alcoxi com 1 a 3 ãtomos de carbono em cada parte alquilo,
f) um átomo de halogêneo, g) um grupo -CN, h) um grupo -cf 3, i) um grupo -no2, 3) um grupo de formula geral -COR^q, k) um grupo alquil-tio com 1 a 6 ãtomos de carbono na parte alquilo, 1) um grupo alquil-sulfinilo com 1 a 7 ãtomos de carbono na parte alquilo, m) um grupo aril-tio,-sulfinilo, -sulfonilo,-sulfoniloxi, -oxi-sulfonilo,-sulfonamido ou -amino-sulfonilo, em que cada grupo arilo é opcionalmente substituído por 1-3 substituintes, iguais ou diferentes, escolhidos entre átomos de halogêneo, grupos CF^, alquilo (C^-C^) e alcoxi (c1-c5),n) um grupo aril-alquilo ou aril-alcoxi com 1 a 6 ãtomos de carbono no grupo alquilo das respectivas partes alcoxi, em que cada parte arilo ê opcionalmente substituída por 1-3 substituintes, iguais ou diferentes, esco lhidos entre átomos de halogéneo e grupos CFg, alquilo (Cg-C^) e alcoxi (Cg-Cg),o) um grupo arilo ou ariloxi, em que cada grupo arilo é opcionalmente substituído por 1-3 substituintes, iguais ou diferentes, escolhidos entre átomos de halogéneo e grupos CFg, alquilo (Cg-C^) e alcoxi (Cg-C^),p) um grupo halogeno-alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, e1 a 11, especialmente 1 a 6 átomos de halogéneo,q) um grupo hidroxi-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono,r) Rg e Rg, Rg e Rg ou Rg e R4 em conjunto com os átomos de carbono adjacentes no anel benzimidazol formam um ou mais anéis com 5, 6 ou 7 membros, cada um dos quais pode ser saturado ou insaturado e pode conter 0-3 heteroátomos escolhidos entre átomos de azoto, enxofre e oxigénio, e em que cada anel pode ser opcionalmente substituído por 1 a 10, com vantagem 1 a 6, ou 1 a 4 substituintes escolhidos entre grupos alquile cor. 1 a 3 átomos de carbono e átomos de halogéneo, ou deis ou quatro dos substituintes mencionados formam em conjunto um ou dois grupos oxo (-Ô-), pelo que se R^e Rg, Rg e R ou R^ e R^ em conjunto com os átomos de carbono adjacentes no anel benzimidazol formam dois anéis, estes podem ser condensados com cada um dos outros;D representa um grupo de fórmula geral
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