NO173998B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO173998B NO173998B NO88883229A NO883229A NO173998B NO 173998 B NO173998 B NO 173998B NO 88883229 A NO88883229 A NO 88883229A NO 883229 A NO883229 A NO 883229A NO 173998 B NO173998 B NO 173998B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- methoxy
- compounds
- preparation
- compound
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 30
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- -1 N-substituted benzimidazole Chemical class 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGBWFEPHNQOSAA-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazole Chemical compound ClCN1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C IGBWFEPHNQOSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Chemical class 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 208000035944 Duodenal fistula Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Chemical class 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Chemical class 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Chemical class 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- YZKGVNMEUXNJTG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2N(CCl)C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C YZKGVNMEUXNJTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJDPBWLDVFCXNP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCCC#N NJDPBWLDVFCXNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye, terapeutisk aktive benzimidazolderivater som eksogent eller endogent inhiberer stimulert magesyresekresjon og således kan anvendes ved hindring og behandling av peptisk ulcus. I mer generell forstand kan disse forbindelsene anvendes for hindring og behandling av mage- og tarmlnflammatoriske sykdommer, og magesyrerelaterte sykdommer i pattedyr og mennesker, slik som gastritt, grastrisk ulcus, duodenal ulcus og refluks esofagitt. Videre kan forbindelsene anvendes for behandling av andre mage- og tarmforstyrrelser hvor gastrisk antisekretorisk effekt er ønskelig f.eks. i pasienter med gastrinomas, og i pasienter med akutt øvre mage- og tarm-blødning. De kan også benyttes i pasienter som er i situa-sjoner med intensiv pleie, og pre- og postoperativt for å hindre syreaspirasjon og stress-ulcerasjon. Farmasøytiske preparater inneholder minst en av de fremstilte forbindelsene som aktiv bestanddel.
Benzimidazolderivater beregnet for inhibering av magesyresekresjon er beskrevet i flere patenter, blant disse kan nevnes GB 1 500 043, GB 1 525 958, US 4 182 766, EP 0 005 129 og BE 890 024. Benzimidazolderivater foreslått for bruk i behandlingen eller hindringen av spesielle mage- og tarm-inflammatoriske sykdommer er beskrevet i EP-A-0 045 200. N—substituert-2-(pyridylalkylensulfinyl)benzimidazoler er beskrevet i EP-A-0 176 308.
For visse farmasøytiske bruksformer er det et stort behov for høy vannoppløselighet av forbindelsen som skal benyttes. F.eks., for intravenøse og intramuskulære injeksjons-formuleringer må dosen oppløses i et lite volum av et vandig medium. Dette krever naturligvis en høy vannoppløselighet. En høy vannoppløselighet er imidlertid ofte en stor fordel også
i andre tilfeller, f.eks. for orale formuleringer.
De tidligere kjente forbindelsene har generelt en lav vannoppløselighet hvilket ikke tillater fremstilling av slik sterk konsentrert vannoppløsning som er nødvendig for intravenøse og intramuskulære injeksjoner. Forbindelsene som er angitt i EP-A-0176308, som beskriver N-substituerte benzimidazolderivater, har f.eks. lav vannoppløselighet og er således ikke egnet for den ovennevnte parenterale bruk.
Det er funnet at forbindelsene med den nedenfor angitte formel I er effektive som inhibitorer for magesyresekresjon i pattedyr og menneske, og at nevnte forbindelser I viser en uventet høy oppløselighet i vann sammenlignet med forbindelser tilhørende den tidligere teknikk.
Forbindelsene med formel I viser generelt høyere kjemisk stabilitet i vannoppløsninger ved den pH-verdi hvor de viser optimal stabilitet sammenlignet med de tilsvarende forbindelsene uten N-l-substitusjonen, ved den samme pH-verdien. Noen av forbindelsene viser meget høy kjemisk stabilitet i oppløsning. Forbindelsene med formel I er derfor særlig egnet for parenteral, spesiell intravenøs og intramuskulær administrasjon. Den høye oppløseligheten og kjemiske stabiliteten gjør også forbindelsene ifølge oppfinnelsen egnet for andre administrasjonsveier, slik som f.eks. oral og rektal administrasjon.
Forbindelsene med formel I som er sulfoksyder, har et asymmetrisk senter i svovelatomet, dvs. disse forbindelsene eksisterer som to optiske isomerer (enantiomerer), eller dersom de også inneholder ett eller flere asymmetriske karbonatomer har forbindelsene to eller flere diastereomere former, som hver eksisterer i to enantiomere former.
Både de rene enantiomerene, racemiske blandinger (50$ av hver enantiomer) og ulike blandinger av de to, omfattes av foreliggende oppfinnelse. Det skal forstås at alle de diastereomere formene som er mulige (rene enantiomerer eller racemiske blandinger) omfattes av oppfinnelsen.
Det antas at forbindelsene med formel I metaboliseres før de utøver sin effekt. Slik metabolisme kan forekomme i N-substituenten i stilling 1 i benzimidazolkjernen.
De nye, terapeutisk aktive benzimidazolderivatene som tilveiebringes ifølge oppfinnelsen har den generelle formel:
hvor R<2> og R<3> er forskjellige og er hydrogen eller metoksy
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved omsetning av en forbindelse med formelen: hvor R<2> og R<3> har de ovenfor angitte betydninger, og Z er halogen slik som Cl eller en funksjonelt ekvivalent gruppe, med en forbindelse med formelen: hvor RP er en beskyttende gruppe, og M er et motion; hvoretter, etter eventuell nødvendig fjerning av beskyttende gruppe, den oppnådde forbindelse omdannes til dinatriumsaltet.
RP i formler VI og IX som er en beskyttende gruppe kan være cyanoetyl, benzyl eller p-nitrofenyl. Motionet M kan ha hentydningen Na<+>, K<+>, Ag<+> eller trialkylammonium. I det tilfellet hvor en beskyttende gruppe RP anvendes, så blir denne fjernet etter koblingsreaksjonen. Fjerningen av den beskyttende gruppen foretas ved metoder som er velkjent innen teknikken. Således kan f.eks. fosfatene beskyttes som dibenzyl- eller difenylestre, som kan spaltes ved basisk hydrolyse. Dibenzylestrene kan også spaltes med natriumjodid i aceton. Den cyanoetyl-beskyttende gruppen kan fjernes ved behandling med en base slik som NaOH.
Avhengig av prosessbetingelsene og utgangsmaterialene oppnås sluttproduktene med formel I enten i nøytral eller saltform. De oppnådde frie basene kan omdannes til dinatriumsaltene med organiske eller uorganiske syrer. I fremstillingen av disse kan det benyttes slike syrer er hydrohalogensyrer, sulfon-syre, fosforsyre, salpetersyre og perklorsyre; alifatiske, alicykliske, aromatiske eller heterocykliske karboksyl- eller sulfonsyrer, slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitron-syre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, pyrodrue-syre, fenyleddiksyre, benzosyre, p-aminobenzosyre, p-hydroksybenzosyre, salicylsyre eller p-aminosalicylsyre, emboninsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetan-sulfonsyre, etylensulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftylsulfonsyre eller sulfanilsyrer, metionin, tryptofan, lysin eller arginin.
Baseaddisjonssalter av dikarboksylsyre - eller fosforholdige forbindelser kan på tilsvarende måte omdannes til syreformen, og deretter omdannes til det terapeutiske dinatriumsaltet.
Oppnådde racemater kan separeres ifølge kjente metoder, f.eks. omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsnings-middel.
I tilfelle for diastereomere blandinger (racematblandinger) kan disse separeres til stereoisomere (diastereomere) rene racemater ved hjelp av kromatografi eller fraksjonert krystall isering.
Utgangsmaterialer med formel IV er nye og slike forbindelser hvor Z er Cl kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen:
hvor R 2 og R<3> har de ovenfor angitte "betydninger og R<4> er hydrogen eller C^_4 alkyl, med et kloreringsmiddel slik som SOCI2 i nærvær av en egnet hase slik som trietylamin i et egnet oppløsningsmiddel slik som CH2CI2, toluen, acetonitril, tetrahydrofuran eller blandinger derav. For fremstilling av forbindelser med formel IV hvor Z er Br eller I anvendes anloge metoder som benytter egnede reagenser inneholdende brom, slik som BBr3, eller jod.
For klinisk bruk blir forbindelsene med formel, I formulert til farmasøytiske preparater for oral, rektal, parenteral eller annen administrasjon. Det er spesielt foretrukket å formulere forbindelsene til farmasøytiske preparater for parenteral administrasjon. Det farmasøytiske preparatet inneholder en forbindelse med formel I i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer. Bæreren kan være i form av et fast, halvfast eller flytende fortynningsmiddel, eller kapsel. Vanligvis er mengden av aktive forbindelser mellom 0,1 og 95 vekt-# av preparatet, mellom 0,2 og 20 vekt-# i preparater for parenteral bruk og mellom 1 og 50 vekt-# i preparater for oral administrasjon.
Ved fremstilling av farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse med formel I i form av doseringsenheter for oral administrasjon kan den valgte forbindelse blandes med en fast, pulverformig bærer, slik som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelse, amylopektin, cellulosederivater, gelatin, eller en annen egnet bærer, samt med smøremidler slik som magnesiumstearat, kalsiumstearat, natriumstearylfumarat og polyetylenglykolvokser. Blandingen bearbeides deretter til granuler eller presses til tabletter. Granuler og tabletter inneholdende sulfoksydene kan belegges med et entérisk belegg som beskytter den aktive forbindelsen fra syrekatalysert nedbrytning så lenge doseringsformen forblir i magen. Det enteriske belegget velges blant farmasøytisk akseptable enterisk-beleggmaterialer, f.eks. bivoks, skjellakk eller anioniske filmdannende polymerer slik som celluloseacetatftalat, hydroksypropylmetylcellulose-ftalat, delvis metylforestrede metakrylsyrepolymerer og lignende, om foretrukket i kombinasjon med en egnet mykner. Til dette belegget kan forskjellige fargestoffer tilsettes for å sjeldne blant tabletter eller granuler med forskjellige aktive forbindelser eller med forskjellige mengder av tilstedeværende aktiv forbindelse.
Myke gelatinkapsler kan fremstilles med kapsler inneholdende en blanding av den aktive forbindelse, vegetabilsk olje, fett, eller annen egnet bærer for myke gelatinkapsler. Myke gelatinkapsler kan også være enterisk-belagte som beskrevet ovenfor. Harde gelatinkapsler kan inneholde granuler eller enterisk-belagte granuler av den aktive forbindelsen. Harde gelatinkapsler kan også inneholde den aktive forbindelsen i kombinasjon med en fast pulverformig bærer slik som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, potetstivelse, amylopektin, cellulosederivater eller gelatin. De harde kapslene kan være enterisk-belagte som beskrevet ovenfor.
Doseringsenheter for rektal administrasjon kan fremstilles i form av suppositorier som inneholder den aktive substans blandet med en nøytral fettbase, eller de kan fremstilles i form av en rektal gelatinkapsel som inneholder den aktive substans i en blanding med en vegetabilsk olje, parafinolje eller annen egnet bærer for rektale gelatinkapsler, eller de kan fremstilles i form av et ferdiglaget mikrolavement, eller de kan fremstilles i form av et tørt mikrolavementpreparat for rekonsituering i et egnet oppløsningsmiddel like før administrasjon.
Flytende preparat for oral administrasjon kan fremstilles i form av siruper eller suspensjoner, f.eks. oppløsninger eller suspensjoner inneholdende 0,2-20 vekt-# av den aktive bestanddel og resten bestående av sukker eller sukker-alkoholer og en blanding av etanol, vann, glyserol, propylen-glykol og polyetylenglykol. Om ønsket, kan slike flytende preparater inneholde fargestoffer, smaksstoffer, sakkarin og karboksymetylcellulose eller andre fortykningsmidler. Flytende preparater for oral administrasjon kan også fremstilles i form av et tørt pulver for rekonstituering med et egnet oppløsningsmiddel før bruk.
Oppløsninger for parenteral administrasjon kan fremstilles som en oppløsning av en forbindelse med formel I i et farmasøytisk akseptabelt oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i en konsentrasjon på 0,1-10 vekt-#. Disse oppløsningene kan også inneholde stabiliseringsmidler og/eller buffermidler og kan fremstilles i forskjellige enhetsdoseampuller eller -flasker. Oppløsninger for parenteral administrasjon kan også fremstilles som et tørt preparat for rekonstituering med et egnet oppløsningsmiddel etter bestilling før bruk.
Den typiske daglige dose av den aktive substans varierer innen et vidt område og vil avhenge av forskjellige faktorer slik som f.eks. det individuelle krav for hver pasient, administrasjonsveien og sykdommen. Generelt vil orale og parenterale doser være i området 5-500 mg pr. dag aktiv substans.
Oppfinnelsen illustreres av følgende eksempler.
Eksempler 1 og 2
a) Fremstilling av en blanding av fosforsyre, [6-metoksy-[2-[ [ ( 4-metoksy-3 , 5-dimetyl-2-pyridinyl )metyl] sul f inyl] -1H-benzimidazol-l-yl]metylester, dinatriumsalt og fosforsyre, [5-metoksy-[2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-yl]metylester, dinatriumsalt, 2:1
Tributylamin (14 ml, 0,059 mol) ble tilsatt under omrøring til en oppløsning av fosforsyre, 85% (2 ml, 0,030 mol) i etanol (10 ml). Oppløsningsmidlet ble inndampet og resten opptatt i metylenklorid (25 ml). Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. En blanding av l-klormetyl-6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridi-nyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol og l-klormetyl-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3, 5-dimetyl-2-pyridinyl )metyl] sulf inyl] -1H-benzimidazol, 2:1 (1,0 g, 0,0025 mol) og tributylammonium-saltet av fosforsyre, fremstilt ovenfor, ble oppløst i metylenklorid (50 ml). Metylenkloridet ble avdestillert og resten ble oppvarmet på et vannbad i 5 minutter ved 60° C. Resten ble oppløst i metylenklorid (50 ml) og igjen ble metylenkloridet avdestillert og den oljeaktige produkt-blandingen ble oppvarmet på et vannbad i 5 minutter ved 60°C. Denne metoden ble gjentatt fire ganger inntil reaksjonen var fullført. Resten ble oppløst i metylenklorid og vasket med tre porsjoner vann. Det organiske laget ble tørket, filtrert og inndampet. Den urene blandingen av tributylammoniumsalter ble oppløst i metylenklorid (25 ml) og vann (10 ml) ble tilsatt. En oppløsning av natriumhydroksyd ble tilsatt under omrøring mens pH-verdien til det vandige laget ble nøye regulert. Da pH-verdien nådde 9,0-9,5 i den vandige fasen (0,005 mol NaOH tilsatt) ble blandingen sentrifugert. Det vandige laget ble vasket med tre porsjoner (25 ml) metylenklorid og deretter frysetørket til dannelse av 760 mg, 61$ av tittelforbindelsene. NMR-spektrum av blandingen var i overensstemmelse med spektraene for de rene isomerene gitt i tabell 1.
b) Fremstilling av fosforsyre, [5-metoksy-[2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol-1-vllImetylester. dinatriumsalt
Fra blandingen av tributylammoniumsalter fremstilt i trinn a) ovenfor ble fosforsyre, [5-metoksy-[2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl )metyl] sul f inyl] -lH-benzimidazol-1-yl]]metylester, tributylammoniumsalt oppnådd gjennom kromatografi på en kolonne med reversert fase, eluert med 15$ acetonitril i vann. Etter frysetørking ble forbindelsen oppløst i metylenklorid og syren behandlet med natriumhydroksyd som beskrevet ovenfor. Rent fosforsyre, [5-metoksy-
[ 2 - [ [ ( 4 -me tok sy-3 , 5-dimetyl-2-pyridinyl )metyl] sulf inyl] -1H-benzimidazol-l-yl]]metylester, dinatriumsalt ble oppnådd i et utbytte på ca. 1$. NMR-spektrum i tabell 1.
c) Fremstilling av fosforsyre, [6-metoksy-[2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol-1-yll] metylester. dinatriumsalt
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i trinn a) ovenfor for den isomere blandingen, med utgangspunkt i ren 1-kl ormetyl-6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyri-dinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (1,9 g, 0,0048 mol), fosforsyre, 85$ (4 ml, 0,060 mol), tributylamin (28 ml, 0,118 mol) og 100 ml metylenklorid. Produktet ble krystallisert fra en etanol-vann-blanding hvilket 0,85 g, 35 timer. NMR-spektrum av forbindelsen var identisk med spekteret gitt i tabell 1.
F. jerning av beskyttende gruppe
Til resten fra fremstillingen av fosforsyre, cyanoetyl-6-metoksy-[2-[[(4-metoksy-3 , 5-dimetyl-2-pyr idinyl)metyl]-sulfinyl]-lE-benzimidazol-l-yl]metyldiester, trietylammonium-salt ble det tilsatt en oppløsning av NaOH (0,30 g, 0,0075 mol) oppløst i vann (25 ml). Etter oppvarming av blandingen på et vannbad (60°C) i 15 minutter ble den vasket to ganger med metylenklorid (15 ml) og inndampet til tørrhet, hvilket ga den ønskede forbindelsen (0,25 g). Identiteten til produktet ble bekreftet med NMR, utbytte 22%.
Fremstilling av mellomprodukter
Eksempler I og II
l-klormetyl-(5-metoksy) og (6-metoksy)-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl- 2- pyridinyl) metyl1sulfinyll- lH- benzimidazol l-hydroksymetyl-(5-metoksy) og -(6-metoksy)-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (30 g, 0,08 mol, forhold 1:2) ble oppløst i toluen (500 ml) og oppløsningen ble avkjølt til -30°C. En oppløsning av tionyl-klorid (19 g, 0,16 mol) i toluen (100 ml) ble tilsatt dråpevis ved —30°C og blandingen ble omrørt i 10 minutter ved -30°C. Deretter ble en oppløsning av trietylamin (45 g, 0,45 mol) i toluen (200 ml) tilsatt dråpevis. Etter tilsetningen ble temperaturen hevet og blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble inndampet og resten (120 g) ble kromatografert på silisiumdioksydgel (etylacetat-metylenklorid 50-50) hvilket ga tittelforbindelsen som en isomer blanding (forhold 1:3). Utbytte 11,9 g.
NMR (500 MHz, CDC13): 2,23, 2,25, 2,26, 3,72, 3,87, 3,92,
4,88, 4,95, 4,96, 6,17, 6,18, 6,54, 6,57, 6,95, 7,01, 7,19, 7,26, 7,43, 7,67, 8,17.
Den rene l-klormetyl-6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lE-benzimidazolforbindelsen kunne om ønsket oppnås når den isomere blanding ble krystallisert i acetonitril.
NMR (500 MHz, CDCI3): 2,23, 2,25, 3,72, 3,92, 4,88, 4,96,
6,17, 6,57, 6,95, 7,01, 7,67, 8,17
Fremstilling av fosforsyre, cyanoetyl-[6-metoksy-[2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol- l- yl]] metyldiester. trietvlammoniumsalt 1 - klormetyl-6-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyri-dinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (0,90 g, 0,0023 mol) ble tilsatt under omrøring til en oppløsning av mono-trietylammoniumsalt av fosforsyrecyanoetylester (0,70 g, 0,0028 mol) og trietylamin (0,65 g, 0,0064 mol) i metylenklorid (20 ml). Blandingen ble tilbakeløpskokt natten over. Metylenkloridet ble avdestillert og resten ble oppvarmet på et vannbad i 10 minutter ved 60°C og deretter benyttet uten ytterligere rensing i den etterfølgende reaksjonen.
Isomere former
Den isomere identiteten til den rene eksempelforbindelsen 1 ble fastsatt ved bruk av NOE NMR-teknikker på dens syntetiske forløper i eksempel II. Alle de andre benzimidazolisomerene har blitt strukturelt bestemt ved å relatere deres NMR-spektra til det for eksempel 1.
Fremstillingen av forløperene i eksempler I og II resulterer i dannelsen av en isomer blanding i forholdet 1:2. Som en følge av dette, dannes målf orbindelsene nr. 2 og 1 som isomerer i det samme forholdet 1:2. I de andre eksemplene er de isomere forhold noen ganger forskjellige fra 1:2 og er avhengige av substituentene, spesielt substituentene på benzimidazolkjernen.
NMR-data for eksempler 1 og 2 er angitt i nedenstående tabell 1.
Biologiske tester
Inhiberende effekt in vivo på magesyresekresjon i bevisst hund
Testmetode
Hunder med kronisk gastrisk fistel ble benyttet. Disse hundene har fått operert inn en gastrisk kanyle i magen og en duodenal fistel, benyttet for direkte intraduodenal administrasjon av testforbindelser. Etter en 4 ukers restitusjons-periode etter kirurgi, ble tester foretatt en gang i uken på hver hund. Mat og vann ble fjernet 18 timer før hver test.
Magesyresekresjon ble indusert ved en kontinuerlig 4 timers infusjon av histamin ved individuelle doser (400-600 nmol/kg*t, iv)k resulterende i omtrent 90% av maksimal sekresjon av magesyre. Etter 1 times histaminstimulering ble testforbindelser eller bærer administrert, enten iv eller im (bærer = 0,5$ saltoppløsning) eller id (bærer = 0,5$ Methocel®, 90 HG 15000, Dow Chem Corp.) via et kateter gjennom duodenalfistelen. Magesaften ble oppsamlet ved fri strømning fra den gastriske kanylen i etter hverandre følgende 30 min. prøver under varigheten av histaminin-fusjonen. Prøvene ble titrert til pH 7,0 med 0,1M eller 1,0M NaOH ved bruk av en automatisk titreringsanordning og syreutgangen ble beregnet. Syreutgangen i løpet av perioden etter administrasjon av testforbindelse eller bærer ble uttrykt som fraksjonen av utgangen i løpet av perioden forut for disse adminstrasjonene, og den prosentvise inhibering av syresekresjon ble beregnet ved sammenligning i hver hund av de fraksjonale reaksjoner indusert av testforbindelsen til de tilsvarende bærer-induserte fraksjonale reaksjoner.
Testresultatene gitt i tabell 2 nedenfor representerer inhibering i løpet av den andre timen etter dose.
Oppløselighet
Oppløseligheten i vann ved romtemperatur for forbindelsene ifølge eksempel 1 (dinatriumsalt) ble målt og ble vist å være høyere enn 60 mg pr. ml. Ved sammenligning har natriumsaltet av omeprazol, 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-pyridi-nyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, en oppløselighet på 0,4 mg pr. ml ved pH 9, en pH-verdi som ansees egnet for i. v. administrasjon.
K. iemisk stabilitet
Den kjemiske stabiliteten til forskjellige forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen har blitt fulgt kinetisk ved lav konsentrasjon ved 37 'C i vandig bufferoppløsning ved forskjellige pH-verdier. Resultatene vist i tabell 3 nedenfor illustrerer at forbindelsene med formel I har en høy kjemisk stabilitet.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater med formelen:hvor R<2> og R<3> er forskjellige og er hydrogen eller metoksy, karakterisert vedomsetning av en forbindelse med formelen: hvor R<2> og R<3> har de ovenfor angitte betydninger, og Z er halogen slik som Cl eller en funksjonelt ekvivalent gruppe, med en forbindelse med formelen:hvor RP er en beskyttende gruppe, og M er et motion; hvoretter, etter eventuell nødvendig fjerning av beskyttende gruppe, den oppnådde forbindelse omdannes til dinatriumsaltet.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8604998A SE8604998D0 (sv) | 1986-11-21 | 1986-11-21 | Novel pharmacological compounds |
| SE8605551A SE8605551D0 (sv) | 1986-12-23 | 1986-12-23 | Novel pharmacological compounds |
| SE8704049A SE8704049D0 (sv) | 1987-10-16 | 1987-10-16 | Novel pharmacological compounds |
| PCT/SE1987/000546 WO1988003921A1 (en) | 1986-11-21 | 1987-11-20 | New benzimidazole derivatives a process for production thereof and a pharmaceutical composition containing the same |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO883229D0 NO883229D0 (no) | 1988-07-20 |
| NO883229L NO883229L (no) | 1988-09-16 |
| NO173998B true NO173998B (no) | 1993-11-22 |
| NO173998C NO173998C (no) | 1994-03-02 |
Family
ID=27355365
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO883229A NO173998C (no) | 1986-11-21 | 1988-07-20 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP0279149B1 (no) |
| JP (1) | JPH02500744A (no) |
| KR (1) | KR890700125A (no) |
| AT (1) | ATE84032T1 (no) |
| AU (1) | AU612129B2 (no) |
| DE (1) | DE3783356T2 (no) |
| DK (1) | DK365488A (no) |
| EG (1) | EG18379A (no) |
| ES (1) | ES2052603T3 (no) |
| FI (1) | FI892454A (no) |
| GR (1) | GR3007385T3 (no) |
| HU (1) | HU204814B (no) |
| IE (2) | IE940326L (no) |
| IL (1) | IL84504A (no) |
| IS (1) | IS1565B (no) |
| LV (1) | LV10954B (no) |
| MY (1) | MY101784A (no) |
| NO (1) | NO173998C (no) |
| NZ (2) | NZ234564A (no) |
| PL (1) | PL157655B1 (no) |
| PT (1) | PT86186B (no) |
| RU (1) | RU2062778C1 (no) |
| WO (1) | WO1988003921A1 (no) |
| YU (1) | YU47116B (no) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8801907D0 (sv) * | 1988-05-20 | 1988-05-20 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
| KR920003928B1 (ko) * | 1988-09-20 | 1992-05-18 | 히사미쯔세이야꾸 가부시기가이샤 | 신규의 디벤즈[b,e]옥세핀유도체 |
| SE8804629D0 (sv) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New therapeutically active compounds |
| IE64199B1 (en) * | 1988-12-22 | 1995-07-12 | Haessle Ab | Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation |
| US5274099A (en) * | 1989-12-20 | 1993-12-28 | Aktiebolaget Hassle | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
| US5049674A (en) * | 1989-12-20 | 1991-09-17 | Aktiebolaget Hassle | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
| US4965269A (en) * | 1989-12-20 | 1990-10-23 | Ab Hassle | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles |
| SE9002206D0 (sv) | 1990-06-20 | 1990-06-20 | Haessle Ab | New compounds |
| ATE184602T1 (de) * | 1990-06-20 | 1999-10-15 | Astra Ab | Dialkoxypyridinylbenzimidazolderivate, verfahren zur herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| CA2053527C (en) * | 1990-10-17 | 2002-03-12 | Takashi Sohda | Pyridine derivatives, their production and use |
| SE9103776D0 (sv) * | 1991-12-19 | 1991-12-19 | Astra Ab | New compounds |
| EP0604657B1 (en) * | 1992-05-21 | 2000-01-12 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Phosphonic diester derivative |
| WO1994026279A1 (en) * | 1993-05-18 | 1994-11-24 | The Upjohn Company | Bisphosphonate esters for treating gastric disorders |
| US6875872B1 (en) | 1993-05-28 | 2005-04-05 | Astrazeneca | Compounds |
| JP2002510293A (ja) * | 1997-05-30 | 2002-04-02 | ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション | 抗潰瘍剤として新規なベンゾイミダゾール誘導体、それらの製造方法、及びそれらを含有する薬学的組成物 |
| JP2001527083A (ja) * | 1997-12-31 | 2001-12-25 | ザ・ユニバーシティ・オブ・カンザス | 第二級および第三級アミン含有薬剤の水溶性プロドラッグおよびその製造方法 |
| WO2001044257A1 (en) * | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Proton pump inhibitors |
| AU2001294228A1 (en) * | 2000-10-12 | 2002-04-22 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Benzimidazole compounds, process for producing the same and use thereof |
| US20040248941A1 (en) * | 2001-09-25 | 2004-12-09 | Keiji Kamiyama | Benzimidazone compound, process for producing the same, and use thereof |
| PT1913009E (pt) * | 2005-07-28 | 2010-06-25 | Intervet Int Bv | Novos (tio)carbamatos de benzimidazole com actividade antiparasitária e sua síntese |
| WO2016061190A1 (en) | 2014-10-14 | 2016-04-21 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method for treating neurodegenerative diseases |
| PL3390367T3 (pl) | 2015-12-15 | 2021-03-08 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Sposób zapobiegania zaburzeniom poznawczym związanym z wiekiem i zapaleniu tkanki nerwowej lub ich leczenia |
| SG11202101285YA (en) | 2018-08-06 | 2021-03-30 | Univ Leland Stanford Junior | 2-arylbenzimidazoles as ppargc1a activators for treating neurodegenerative diseases |
| WO2021033729A1 (ja) * | 2019-08-20 | 2021-02-25 | 小野薬品工業株式会社 | Ｓ１ｐ５受容体作動活性を有する化合物の塩および結晶形 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE418966B (sv) | 1974-02-18 | 1981-07-06 | Haessle Ab | Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan |
| SE416649B (sv) | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
| IN148930B (no) | 1977-09-19 | 1981-07-25 | Hoffmann La Roche | |
| SE7804231L (sv) | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| JPS5836312B2 (ja) * | 1978-08-21 | 1983-08-08 | 日本電信電話株式会社 | 通信用平衡ケ−ブル線路の障害位置測定方式 |
| JPS5687818A (en) * | 1979-12-19 | 1981-07-16 | Ishikawajima Harima Heavy Ind Co Ltd | Reflex type position detector |
| US4359465A (en) | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
| CH644116A5 (de) | 1980-08-21 | 1984-07-13 | Hoffmann La Roche | Imidazolderivate. |
| JPS57137860A (en) * | 1981-02-20 | 1982-08-25 | Sumitomo Electric Ind Ltd | Optical tachometer |
| JPS5999597A (ja) * | 1982-11-30 | 1984-06-08 | 株式会社東芝 | 光学測定装置 |
| SE8300736D0 (sv) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
| JPS6020051U (ja) * | 1983-07-19 | 1985-02-12 | 三洋電機株式会社 | カセツト収納装置 |
| AU568441B2 (en) * | 1984-09-24 | 1987-12-24 | Upjohn Company, The | 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives |
| IL76839A (en) * | 1984-10-31 | 1988-08-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| SE8505112D0 (sv) * | 1985-10-29 | 1985-10-29 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
-
1987
- 1987-11-10 NZ NZ234564A patent/NZ234564A/en unknown
- 1987-11-10 NZ NZ222495A patent/NZ222495A/en unknown
- 1987-11-17 IL IL8450487A patent/IL84504A/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-19 IE IE940326A patent/IE940326L/xx unknown
- 1987-11-19 IS IS3284A patent/IS1565B/is unknown
- 1987-11-19 IE IE312587A patent/IE61178B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-19 EG EG669/87A patent/EG18379A/xx active
- 1987-11-20 YU YU211087A patent/YU47116B/sh unknown
- 1987-11-20 JP JP63500255A patent/JPH02500744A/ja active Pending
- 1987-11-20 EP EP87850362A patent/EP0279149B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-20 HU HU876196A patent/HU204814B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-11-20 EP EP87908006A patent/EP0332647A1/en active Pending
- 1987-11-20 EP EP92108817A patent/EP0510719A1/en not_active Withdrawn
- 1987-11-20 DE DE8787850362T patent/DE3783356T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-20 AT AT87850362T patent/ATE84032T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-20 RU SU874614294A patent/RU2062778C1/ru active
- 1987-11-20 MY MYPI87003072A patent/MY101784A/en unknown
- 1987-11-20 AU AU83302/87A patent/AU612129B2/en not_active Ceased
- 1987-11-20 ES ES87850362T patent/ES2052603T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-20 WO PCT/SE1987/000546 patent/WO1988003921A1/en not_active Application Discontinuation
- 1987-11-20 PT PT86186A patent/PT86186B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-11-21 PL PL1987268927A patent/PL157655B1/pl unknown
-
1988
- 1988-07-01 DK DK365488A patent/DK365488A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-07-20 KR KR1019880700859A patent/KR890700125A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-07-20 NO NO883229A patent/NO173998C/no unknown
-
1989
- 1989-05-19 FI FI892454A patent/FI892454A/fi not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-03-16 GR GR930400598T patent/GR3007385T3/el unknown
- 1993-12-23 LV LVP-93-1371A patent/LV10954B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO173998B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater | |
| EP1020460B1 (en) | The sodium salt of the (-)-enantiomer of omeprazole | |
| EP0233284B1 (en) | Pharmacological compounds | |
| CA2005986C (en) | Benzimidazole derivative with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation | |
| AU649456B2 (en) | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use | |
| US4725691A (en) | 2-[8-quinolinyl]-sulphinyl-1H-benzimidazole | |
| US4746667A (en) | Pharmaceutical composition containing 2-(2-benzimidazolyl thiomethyl) pyridine | |
| US4508905A (en) | Substituted 2-(-benzimidazolyl)pyridines | |
| IL92797A (en) | Substituted benzimidazoles, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| EP0712401A1 (en) | Novel dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives | |
| IL92799A (en) | History of benzimidazole, its preparation process and gastric acid-containing medicinal preparations | |
| US5274099A (en) | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles | |
| GB2219584A (en) | Phosphates of benzimidazole-methanols | |
| WO1995032958A1 (en) | Novel substituted benzimidazoles | |
| HUT61995A (en) | Process for producing fluorine-substituted benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| DD270531A5 (de) | Verfahren zur herstellung von benzimidazolen |