PL157655B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL PL PLInfo
- Publication number
- PL157655B1 PL157655B1 PL1987268927A PL26892787A PL157655B1 PL 157655 B1 PL157655 B1 PL 157655B1 PL 1987268927 A PL1987268927 A PL 1987268927A PL 26892787 A PL26892787 A PL 26892787A PL 157655 B1 PL157655 B1 PL 157655B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkoxy
- formula
- alkyl
- hydrogen
- substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 148
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 70
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 37
- -1 C1-C7-alkoxy Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 27
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 4
- HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-benzimidazole Chemical group N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 claims 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 40
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 8
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-L methyl phosphate(2-) Chemical compound COP([O-])([O-])=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 4
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHVRHDLXKLRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-sulfinyl-1,3-dihydrobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(=S=O)NC2=C1 BHVRHDLXKLRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Chemical class 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 208000035944 Duodenal fistula Diseases 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Chemical class 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Chemical class 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Chemical class 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical group CCO\C=C\C(=O)C(F)(F)F YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJDPBWLDVFCXNP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCCC#N NJDPBWLDVFCXNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUVNDWCQXMRKAW-UHFFFAOYSA-O CC1=CC=CC=C1.O[S+]=O Chemical compound CC1=CC=CC=C1.O[S+]=O VUVNDWCQXMRKAW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(O)=O ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000006225 propoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Chemical class 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000004763 sulfides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- QAMMXRHDATVZSO-UHFFFAOYSA-N sulfurothious S-acid Chemical compound OS(O)=S QAMMXRHDATVZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- HLUIWGCMLRIUNQ-UHFFFAOYSA-N tributylazanium;phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O.CCCC[NH+](CCCC)CCCC.CCCC[NH+](CCCC)CCCC.CCCC[NH+](CCCC)CCCC HLUIWGCMLRIUNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1, w którym X oznacza S lub SO, R1, R2, R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, C1 -C6-alkil, C5-C 6 -cykloalkil, C1 -C 6- cykloalkil, C1 -C 6-alkoksyl, C1 -C 3-alkoksy-C1 -C 3-alkil, C1-C 3-alkoksy-C1 -C3-alkoksyl, atom chlorowca, grupe o wzorze -COR8, fenylo-C1 -C 6-alkoksyl, fenyl lub C1-C6- chlorowcoalkoksyl zawierajacy 1-6 atomów chlorowca, D oznacza grupe o wzorze 2, R5 oznacza atom wodoru lub C1 -C 6-alkil, R6 oznacza atom wodoru, C1 -C7-alkil, C1 -C7-alkoksyl, fenylo-C1 -C 7-alkoksyl lub C2-C7-alkeny- loksyl, R7 oznacza atom wodoru lub C1 -C 6 -alkil, R8 oznacza C1 -C 6-alkóksyl, R9 oznacza atom wodoru, C1 -C 6-alkil lub benzyl, a s oznacza zero lub 1; przy czym grupa D ma korzystnie postac jedno- lub dwujonowej soli zawierajacej fizjologicznie dopuszczalny kation, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 17, w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 i X maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chloru, badz rów- nowazna grupe funkcyjna, poddaje sie reakcji ze zwiaz- kiem o wzorze 18, w którym s i R9 maja wyzej podane znaczenie, R10 oznacza grupe zabezpieczajaca, korzyst- nie grupe cyjanoetylowa, benzylowa lub p-nitrofeny- lowa, a M oznacza jon, po czym ewentualnie odszczepia sie grupy zabezpieczajace i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w sól lub w izomer optyczny. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu, ewentualnie w postaci dopuszczalnych w lecznictwie soli, inhibitujących wydzielanie soku żołądkowego stymulowane egzogenicznie lub endogenicznie. a zatem użytecznych w leczeniu i profilaktyce wrzodów trawiennych.
Pochodne bezimidazolu, przeznaczone do stosowania jako inhibitory kwasu żołądkowego ujawniono w wielu opisach patentowych, między innymi w brytyjskich opisach patentowych nr nr 1 500043, 1 525 958, w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 182766, w europejskim opisie patentowym nr 0005 129 i w belgijskim opisie patentowym nr 890 024. Pochodne benzimidazolu przeznaczone do stosowania i w leczeniu określonych stanów zapalnych przewodu pokarmowego ujawniono w opisie europejskiego zgłoszenia patentowego nr0045 200. N-podstawione 2/pirydyloalkilenosulfinylo/benzimidazole ujawniono w opisie europejskiego zgłoszenia patentowego nr 0 176 308.
W przypadku pewnych farmakologicznych postaci użytkowych istnieje wielkie zapotrzebowanie na stosowanie związków o dużej rozpuszczalności w wodzie. Np. w przypadku preparatów do wstrzykiwania dożylnie lub domięśniowo, dawka związku musi być rozpuszczona w małej objętości środowiska wodnego. Wymaga to oczywiście dobrej rozpuszczalności w wodzie. Dobra rozpuszczalność w wodzie jest jednak często również wielką zaletą i w innych przypadkach, np. w przypadku preparatów do podawania doustnego.
Znane związki są na ogół słabo rozpuszczalne w wodzie, co nie pozwala na sporządzanie takich wysoce stężonych roztworów wodnych, które są potrzebne do iniekcji dożylnych i domięśniowych. Np. związki, ujawnione w opublikowanym opisie europejskiego zgłoszenia patentowego nrO 176308, ujawniającym N-podstawione pochodne bezimidazolu, są słabo rozpuszczalne w wodzie i tym samym nie nadają się do wspomnianego poprzednio stosowania pozajelitowo.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że skutecznymi inhibitorami wydzielania kwasu żołądkowego u ssaków i ludzi wykazującymi nieoczekiwaną dobrą rozpuszczalność w wodzie w porównaniu ze związkami znanymi, są związki wytwarzane sposobem według wynalazku, a mianowicie związki o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza S lub SO, R1, R2, r3 i r4 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, Ci-Ce-alkil, zwłaszcza Ci-C6-alkil, Cs-C6-cykloalkil, Ci-Ce-alkoksyl, zwłaszcza Ci-C6-alkoksyl, Ci-C3-alkoksy-Ci-C3-alkil, Ci-C3-alkoksy-Ci-C3-alkoksyl, atom chlorowca, grupę o wzorze -COR8, fenylo-Ci-C6-alkoksyl, fenyl lub Ci-C6-chlorowcoalkoksyl o 1-11, a zwłaszcza 1-6 atomach chlorowca, D oznacza grupę o wzorze 2, R5 oznacza atom wodoru lub Ci-Ce-alkil, zwłaszcza Ci-Ce-alkil, R6 oznacza atom wodoru, Ci-Cz-alkil, Ci-Cz-alkoksyl,
157 655
Ci-C3-alkoksy-Ci-C3-alkoksyI, fenylo-Ci-Cz-alkoksyl, C2-C7-alkenyloksyl lub C2-C5fluoroalkoksyl o 1-9 atomach fluoru, R7 oznacza atom wodoru lub Ci-Ce-alkil, zwłaszcza C1-C6alkil, R8 oznacza Ci-C6-alkoksyl lub fenyl, R9 oznacza atom wodoru, Ci-C6-alkil lub benzyl, a s oznacza zero lub 1, przy czym grupa D korzystnie występuje w postaci jedno- lub dwujonowej soli zawierającej dopuszczalny fizjologicznie kation, a także soli tych związków.
Stosowane tu określenia „alkil i „alkoksyl obejmują struktury proste i rozgałęzione.
Liczbę atomów węgla w danym rodniku albo określono precyzyjnie, albo podano w formie skróconej, np. Ci-C3-alkil dla grupy alkilowej zawierającej 1-3 atomy węgla.
Związki o wzorze 1 będące sulfotlenkami zawierają centrum asymetrii na atomie siarki, a więc mogą istnieć w postaci dwóch izomerów optycznych (enancjomerów), a gdy ponadto zawierają jeden lub większą liczbę asymetrycznych atomów węgla, to wówczas mają dwie lub większą liczbę postaci diastereoizomerycznych, z których każda istnieje w dwóch postaciach enancjomerycznych.
Zakresem wynalazku objęte jest zarówno wytwarzanie czystych enancjomerów związków o wzorze 1, jak i mieszanin racemicznych (zawierających po 50% każdego z enancjomerów) i mieszanin zawierających różne ilości enancjomerów. Należy rozumieć, że zakresem wynalazku objęte jest także wytwarzanie wszelkich możliwych postaci diastereoizomerycznych (czystych enancjomerów i racematów).
Związki o wzorze 1 będące siarczkami (X = S) mogą być asymetryczne ze względu na jeden lub większą liczbę asymetrycznych atomów węgla, jak opisano wyżej. Zakresem wynalazku objęte jest wytwarzanie wszystkich możliwych diastereoizomerów takich związków jak również czystych enancjomerów i mieszanin racemicznych.
Korzystne grupy związków o wzorze 1 to:
1. Związki, w których X oznacza -SO-.
2. Związki, w których X oznacza -S-.
3. Związki, w których R1, R2, r3 i R4, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, Ci-C4-alkil, Cs-C6-cykloalkil, Ci-C4-alkoksyl, _ Ci-C2-alkoksy-Ci-C2-alkil, Ci-CA-alkoksyCi-C2-alkoksyl, atom chlorowca, fenylokarbonyl, Ci-CA-alkoksykarbonyl, fenylo-Ci-C3alkoksyl, fenyl lub Ci-CA-chlorowcoalkoksyl.
4. Związki, w których R\ r2, r3 i R4, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, Ci-C4-alkil, Ci-CA-alkoksyl, Ci-CA-alkoksy-Ci-CA-alkil, atom fluoru, Ci-CA-alkoksykarbonyl lub Ci-CA-fluoroalkoksyl.
5. Związki, w których R\ r2, r3 i r4, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, metyl, etyl, izopropyl, Ill.rzęd.-butyl, metoksyl, etoksyl, metoksymetyl, etoksymetyl, atom fluoru, grupę trójfluorometoksylową lub grupę czterofluoroetoksylową.
6. Związki, w których R\ r2, r3 i r4, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, Ill.rzęd.butyl, metoksyl, etoksyl, metoksymetyl, etoksymetyl, atom fluoru, grupę trójfluorometoksylową lub grupę czterofluoroetoksylową.
7. Związki, w których R\ i R4, oznaczają atom wodoru, a R2 i R3 oznaczają Ill.rzęd.butyl, metoksyl, metoksymetyl, atom fluoru lub grupę trójfluorometoksylową.
8. Związki, w których R\ r2, r3 i r4 oznaczają atom wodoru, Ci-C6-alkil lub C1-C6alkoksyl.
9. Związki, w których R1 i R4 oznaczają atom wodoru, a R2 i r3 oba oznaczają
Ci-CA-alkoksyl. 10. Związki, w których R\ R2, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru.
11. Związki, w których R1 i r4 oznaczają Ci-C3-alkoksyla R2 i r3 oznaczają atom wodoru lub Ci-CA-hydroksyalkil.
12. Związki, w których R\ r3 i r4, oznaczają atomy wodoru, a R2 oznacza grupę OCH3.
13. Związki, w których R\ r2, i r4, oznaczają atomy wodoru a R3 oznacza grupę OCH3.
14. Związki, w których R6 oznacza atom wodoru, Ci-C6-alkil lub Ci-C6-alkoksyL
15. Związki, w których R6 oznacza fenyloalkoksyl.
16. Związki, w których R6 oznacza Ci-CA-alkoksyl.
17. Związki, w których D oznacza grupę o wzorze 3, 4, 5, 6, 7 lub 8, zwłaszcza w postaci soli z metalami alkalicznymi.
157 655
18. Związki, w których korzystnie pierścień benzimidazolowy nie jest podstawiony lub jest 5-metoksypodstawiony lub 6-metoksypodstawiony.
19. Związki, w których grupy pirydynowe są 3,5-dwumetylo-4-metoksypodstawione, 3metylo-4-metoksypodstawione, 5-etylo-4-metoksypodstawione, 4-metoksypodstawione, 4-etoksypodstawione, 4-izopropoksypodstawione, 3,5-dwumetvlopodstawione, 3,4-dwumetylopodstawione, 4,5-dwumetylopodstawione, 3-metylo-4-/2,2,2--rójnuoro/etoksypodstawione, 3,4-dwumetoksypodstawione, 4,5-dwumetoksypodstawione, 3-metylo-4,5-dwumetoksypodstawione, 3,4,5-trójmetoksypodstawione, 3-etylo-4-metoksypodstawione, 3-n-propylo-4-metoksypodstawione, 3-izopropylo-4-metoksypodstawione lub 3-III-rzęd.butylo-4-metoksypodstawione.
20. Związki, w których pierścienie pirydynowe są szczególnie korzystnie 3,5-dwumetylo-4metoksypodstawione, 3-metylo-4-metoksypodstawione, 3-etylo-^metoksypodstawione, 4-metoksypodstawione, 4-etoksypodstawione i 4-izopropoksypodstawione, zwłaszcza 3,5-dwumetylo-4metoksypodstawione.
21. Związki łączące w sobie niektóre lub wszystkie znaczenia wskazanych korzystnych podstawników podane wyżej w punktach 1-21.
22. Związki zawierające korzystne grupy pirydynylometylosulfinylobenzimidazolowe o wzorach 9, 10 i 11.
23. Związki, w których R5 i R7 korzystnie oznaczają atom wodoru, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl i Ill-rzęd.-butyl.
24. Związki, w których R\ R2, R3 i r4 ńiezaależnie oznaczają atom wodoru, Ci-C4-alkil, Cs-Ce-cykloalkil, Ci-C4-alkoksyl, Ci-C2-alkoksy-Ci-C2-alkil, Ci-C2-alkoksy-Ci-C2-alkoksyl, atom chlorowca, fenylokarbonyl, Ci-C2-alkoksykarbonyl, fenylo-Ci-C3-alkoksyl, fenyl lub chlorowco-Ci-C^alkoksyl, D oznacza grupę o wzorze 3, R5 i R7 oznaczają metyle, a R6 oznacza metoksyi.
25. Związki o wzorach 12, 13, 14 i 15, które są szczególnie korzystne.
26. Związki o wzorze 16, w którym jeden z podstawników R2 i R3 oznacza atom wodoru, a drugi z nich oznacza metoksyi.
Poniżej podano przykłady ilustrujące znaczenie różnych podstawników w związkach o wzorze 1. Te przykładowe znaczenia odnoszą się do różnych podstawników, w zależności od liczby atomów węgla, przypisanych każdemu podstawnikowi.
Przykładowo, alkil w znaczeniach podstawników R\ r2, R3, r\ R5, r6, r7, r8 i r9 oznacza metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, Illrzęd.butyl, n-pentyl lub n-heksyl. Szczególnie korzystne są niższe alkile o l-4 atomach węgla.
Przykładowymi grupami alkoksylowymi w znaczeniach podstawników R1, R2, R3, r\ R5, r6, R są metoksyi, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, IIrzęd.-butoksyl, Illrz.ęd.-butoksyl, n-pentoksyl, i-pentoksyl i n-heksoksyl. Korzystne są niższe alkoksyle, zwłaszcza o 1-4 atomach węgla, przy czym szczególnie korzystne są niższe Ci-C3-alkoksyle, np. metoksyi, etoksyl, n-propoksyl lub izopropoksyl.
Atom chlorowca w znaczeniach podstawników R\ r2, R3 i r4 oznacza atom chloru, bromu, fluoru i jodu, korzystnie atom chloru, bromu lub fluoru.
Przykładowymi podstawnikami R1, R2, R3, r4 i r6 oznaczającymi alkoksyalkil lub alkoksyalkoksyl są metoksymetoksyl, metoksyetyl, metoksypropyl, etoksymetyl, etoksyetyl, propoksyetyl, metoksymetoksyl, metoksyetoksyl, metoksypropoksyl, etoksyetoksyl i propoksyetoksyl.
Podstawnik R6 oznaczający grupę alkenyloksylową zawiera korzystnie 2-7 atomów węgla, zwłaszcza 3-4 atomów węgla, jak np. grupa alliloksylowa i 2-butenyloksylowa.
GdyR1,R2,R3iR4 oznaczają chlorowcoalkoksyl, to jest to korzystnie niższy chlorowcoalkoksyl. Szczególnie korzystne są niższe grupy fluoroalkoksylowe lub fluorochloroalkoksylowe, np. grupy OCF3, -OCHF2, OCF2CHF2, OCF2CHF3, OCF2CF3, OCF2C1, OCH2CF3.
Gdy R6 oznacza fluoroalkoksyl, to przykładowo może to być grupa OCH2CF3, OCH2CF2CF3 lub OCH2CF2CHF3.
W przypadku związków o wzorze 1 zawierających centrum asymetrii, sposób według wynalazku obejmuje zarówno wytwarzanie czystych enancjomerów jak i mieszanin racemicznych tych związków.
157 655
Dalsze przykładowe znaczenia podstawników w związkach o wzorze 1 podano w przykładach i listach konkretnych związków podanych w niniejszym opisie.
Związki o wzorze 1, zgodnie z wynalazkiem wytwarza się poddając związek o wzorze 17, w którym R\ R2, R3, R4, R5, R6, R7 i X mają wyżej podane znaczenia, a Z oznacza atom chlorowca, taki jak atom chloru, bromu lub jodu, bądź równoważną grupę funkcyjną, reakcji ze związkiem o wzorze 18, 19, 20 lub 21, w których to wzorach s i R9 mają wyżej podane znaczenie, R10 oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, taką jak grupa cyjanoetylowa, benzylowa lub p-nitrofenylowa, a M oznacza kation taki jak Na+, K+, Ag+ lub kation trójalkiloamoniowy.
W przypadku stosowania grupy zabezpieczającej usuwa się ją po reakcji sprzęgania. Odszczepianie grup zabezpieczających w podstawniku D związków o wzorze 1 można realizować znanymi sposobami. Przykładowo fosforany można zabezpieczać przeprowadzając je w estry dwubenzylowe lub dwufenylowe, a estrowe grupy zabezpieczające można odszczepiać za pomocą jodku sodu w acetonie lub za pomocą hydrolizy zasadowej. Cyjanometylową grupę zabezpieczającą można odszczepiać traktując związek zasadą, taką jak NaOH.
W zależności od warunków reakcji i związków wyjściowych, związki o wzorze 1 otrzymuje się albo w postaci wolnej albo w postaci soli, przy czym sposób wytwarzania związków w postaci wolnej jak i w postaci soli jest objęty zakresem wynalazku. Sole można również otrzymywać w postaci półwodzianów, jednowodzianów, półtorawodzianów lub wielowodzianów. Sole addycyjne związków o wzorze 1 z kwasami można w znany sposób przekształcać w postać wolnej zasady, stosując środki zasadowe takie jak alkalia, lub z użyciem wymieniaczy jonowych. Otrzymane związki w postaci wolnych zasad można następnie przekształcić w sole z kwasami organicznymi i nieorganicznymi. Do wytwarzania soli addycyjnych z kwasami korzystnie stosuje się kwasy, tworzące odpowiednie sole o działaniu terapeutycznym. Przykładowymi takimi kwasami są kwasy chlorowcowodorowe, kwas sulfonowy, kwas fosforowy, kwas azotowy i kwas nadchlorowy, alifatyczne, alicykliczne, aromatyczne lub heterocykliczne kwasy karboksylowe lub sulfonowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, askrobiowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, pirogronowy, fenylooctowy, p-aminobenzoesowy, p-hydroksybenzoesowy, salicylowy lub p-aminosalicylowy, embonowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, etylenosulfonowy, chlorowcobenzenosulfonowy, toluenosulfonowy, naftylosulfonowy lub kwasy sulfanilowe, metionina, tryptofan, lizyna lub arginina.
W odpowiedni sposób sole addycyjne związków o wzorze 1, zawierających ugrupowanie kwasu karboksylowego lub fosforowego, z zasadami można przekształcić w postać kwasową i następnie ponownie przekształcić w odpowiednią sól o działaniu terapeutycznym, taką jak sól sodowa lub potasowa. Otrzymane racematy związków o wzorze 1 można rozdzielać w znany sposób, np. przez przekrystalizowanie z optycznie czynnego rozpuszczalnika.
W przypadku mieszanin diastereoizomerycznych (mieszaniny racemiczne), można je rozdzielać na czyste racematy stereoizomeryczne (diastereoizometyczne) za pomocą chromatografii lub krystalizacji frakcyjnej.
Związki wyjściowe o wzorze 17 są związkami nowymi. Związki o wzorze 17, w którym Z oznacza atom chloru wytwarza się w reakcji związku o wzorze 22 z odpowiednim środkiem chlorującym, takim jak SOCI2, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trójetyloamina, prowadzonej w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak CH2CI2, toluen, acetonitryl, tetrahydrofuran i ich mieszaniny. Do wytwarzania związków o wzorze 17, w którym Z oznacza atom bromu lub jodu stosuje się analogiczne sposoby z użyciem odpowiednich reagentów zawierających brom, takich jak BBr3, lub jod.
Związki o wzorze 1, w którym X oznacza grupę SO na ogół wykazują wyższą trwałość chemiczną w roztworach wodnych o pH, w którym trwałość ta jest optymalna w porównaniu z odpowiednimi związkami nie zawierającymi podstawnika przy atomie azotu w pozycji 1, przy tym samym pH. Niektóre ze związków o wzorze 1 wykazują nieoczekiwanie dużą trwałość chemiczną w roztworze, i dlatego są one szczególnie przydatne do podawania pozajelitowego, zwłaszcza dożylnego i domięśniowego. Dobra rozpuszczalność i trwałość chemiczna czyni również te związki odpowiednimi do podawania innymi drogami, takimi jak np. podawania doustnego i doodbytniczego.
157 655
Jak wspomniano poprzednio, związki o wzorze 1, wytwarzane sposobem według wynalazku, a zwłaszcza ich dopuszczalne w lecznictwie sole inhibitują wydzielanie kwasu żołądkowego u ssaków, w tym także u ludzi. W bardziej ogólnym sensie, związki te można stosować w profilaktyce i leczeniu stanów zapalnych przewodu pokarmowego i schorzeń związanych z wydzielaniem kwasu żołądkowego u ssaków. W tym także u ludzi, takich jak zapalenie żołądka, wrzód żołądka, owrzodzenie dwunastnicy i refluksowe zapalenie przełyku. Ponadto, związki o wzorze 1 można stosować do leczenia innych schorzeń przewodu pokarmowego, w których przebiegu korzystne jest inhibitowanie wydzielania kwasu żołądkowego, np. u pacjentów z nowotworami żołądka i u pacjentów z ostrym krwawieniem w górnych odcinkach przewodu pokarmowego. Można je także stosować u pacjentów w sytuacjach wymagających intensywnej opieki oraz przed- i pooperacyjnie aby zapobiegać aspiracji kwasu i sprzyjańiu owrzodzenia.
Uważa się, że związki o wzorze 1, przed wywarciem swego działania inhibitującego ulegają metabolizmowi. Metabolizm taki może występować w podstawniku przy atomie azotu w pozycji 1 ugrupowania benzimidazolowego. Ponadto uważa się, że związki o wzorze 1 wytwarzane sposobem według wynalazku, w których X oznacza S, wywierają swoje działanie inhibitujące wydzielanie kwasu żołądkowego po przemianie metabolicznej do związków, w których X oznacza grupę SO.
W celu zastosowania klinicznego związkom o wzorze 1 nadaje się postać preparatów farmakologicznych, przeznaczonych do podawania doustnego, doodbytniczego, pozajelitowego lub inną, możliwą drogą. Szczególnie korzystne jest sporządzanie ze związków o wzorze 1 preparatów farmakologicznych do podawania pozajelitowego. Preparat farmakologiczny zawiera związek o wzorze 1 wespół z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem. Nośnik może mieć postać stałego, półstałego lub ciekłego rozcieńczalnika bądź kapsułki. Na ogół ilość substancji czynnej, zawartej w preparacie wynosi 0,1-95% wagowych, przy czym preparaty do podawania pozajelitowego zawierają zwykle 0,2-20% wagowych substancji czynnej, a preparaty doustne 1-50% wagowych substancji czynnej.
Gdy sporządza się preparat farmakologiczny zawierający związek o wzorze 1 w postaci dawek jednostkowych, przeznaczony do podawania doustnego, wybrany związek można mieszać ze stałym, sproszkowanym nośnikiem, takim jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia, amylopektyna, pochodne celulozy, żelatyna lub inny odpowiedni nośnik, jak również ze środkami poślizgowymi, takimi jak stearynian magnezu, stearynian wapnia, stearylofumaran sodowy i woski na bazie glikolu polietylenowego. Mieszaninę następnie granuluje się lub sprasowuje w tabletki. Granulki i tabletki zawierające sulfotlenki można powlekać powłokami rozpuszczającymi się dopiero w jelitach, zabezpieczającymi substancję czynną przed degradacją katalizowaną działaniem kwasu, podczas pozostawania dawki preparatu w żołądku. Powłoki takie wytwarza się z farmakologicznie dopuszczalnych materiałów powłokotwórczych rozpuszczających się dopiero w jelitach, takich jak np. wosk pszczeli, szelak lub anionowe polimery błonotwórcze, takie jak octanoftalan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, częściowe estry metylowe polimerów kwasu metakrylowego i podobne, o ile to korzystne w połączeniu z odpowiednim plastyfikatorem. Do powłok takich można dodawać różne barwniki dla rozróżniania granulek i tabletek zawierających różne substancje czynne lub różne ilości tej samej substancji czynnej.
Miękkie kapsułki żelatynowe można sporządzić z kapsułek zawierających mieszaninę substancji czynnej z olejem roślinnym, tłuszczem lub innym nośnikiem odpowiednim dla miękkich kapsułek żelatynowych. Kapsułki te można również pokrywać opisanymi wyżej powłokami, rozpuszczającymi się dopiero w jelitach. Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać zgranulowaną substancję czynną, ewentualnie powleczoną powłoką rozpuszczającą się dopiero w jelitach. Twarde kapsułki żelatynowe mogą również zawierać substancję czynną połączoną ze stałym sproszkowanym nośnikiem, takim jak laktoza, sacharoza, mannit, skrobia ziemniaczana, amylopektyna, pochodne celulozy lub żelatyna, a ponadto można je ewentualnie powlekać powłokami rozpuszczającymi się dopiero w jelitach, jak opisano wyżej.
Postacie dawkowane do podawania doodbytniczego można sporządzać w formie czopków, zawierających substancję czynną zmieszaną z podstawą naturalnego tłuszczu, względnie w postaci żelatynowych kapsułek doodbytniczych, zawierających substancję czynną w mieszaninie z olejem roślinnym, olejem parafinowym lub innym odpowiednim do tego celu nośnikiem, bądź w formie
157 655 ο
gotowej mikrolewatywy względnie w formie mikrolewatywy zawierającej suchy preparat przeznaczony do roztworzenia w odpowiednim rozpuszczalniku tuż przed użyciem.
Ciekłe preparaty do podawania doustnego można sporządzać w postaci syropów lub zawiesin, np. roztworów lub zawiesin zawierających 0,2% do 20% wagowych substancji czynnej a jako pozostałość cukier lub alkohole z cukrem i mieszaniną etanolu, wody, gliceryny, glikolu propylenowego i glikolu polietylenowego. W zależności od potrzeb takie ciekłe preparaty mogą zawierać barwniki, środki smakowe, sacharynę i karboksymetylocelulozę lub inne zagęszczacze. Ciekłe preparaty do podawania doustnego można także sporządzać w postaci suchego proszku przeznaczonego do roztwarzania w odpowiednim rozpuszczalniku tuż przed użyciem.
Roztwory do podawania pozajelitowego można sporządzać w postaci roztworów związku o wzorze 1 w dopuszczalnym farmakologicznie rozpuszczalniku, korzystnie o stężeniu 0,1-10% wagowych substancji czynnej. Roztwory te mogą także zawierać stabilizatory i/lub bufory i można je umieszczać w różnych ampułkach lub fiolkach zawierających różne dawki jednostkowe roztworu. Roztwory do podawania pozajelitowego można także uzyskiwać po roztworzeniu odpowiedniego suchego preparatu w odpowiednim rozpuszczalniku bezpośrednio przed użyciem.
Typowa dzienna dawka substancji czynnej waha się w szerokich granicach i jest zależna od różnych czynników takich jak np. indywidualnego zapotrzebowania pacjenta na lek, droga podawania i rodzaj schorzenia. Na ogół, dzienna dawka do podawania doustnego i pozajelitowego zawiera się w granicach 5-500 mg substancji czynnej dziennie.
Działanie fizjologiczne związków o wzorze 1 zbadano w następującej próbie inhibitowania in vivo wydzielania kwasu żołądkowego u przytomnego psa.
Psom z przewlekłą przetoką żołądkową zainstalowano chirurgicznie sondę żołądkową w żołądku i wytworzono przetokę dwunastniczą do bezpośredniego dodwunastniczego podawania badanych związków. Po czterotygodniowym okresie rekonwalescencji po zabiegu chirurgicznym na każdym psie wykonywano raz w tygodniu jedną próbę. Na 18 godzin przed rozpoczęciem każdej próby psy pozbawiono pożywienia i wody.
Wydzielanie kwasu żołądkowego wywoływano poprzez stały dożylny wlew w ciągu 4 godzin histaminy w indywidualnych dawkach (400-600 nmol/kg na 1 godzinę), powodujący wydzielanie kwasu żołądkowego w ilości odpowiadającej w przybliżeniu 90% wydzielania maksymalnego. Po 1 godzinie stymulowania histaminą, podawano dożylnie lub domięśniowo badane związki lub nośnik (nośnik stanowiący 0,5% roztwór soli) bądź też badane związki lub nośnik podawano dodwunastniczo (nośnik w tym przypadku stanowi 0,5% zawiesina Methocelu 90 HG 15000 produkcji firmy Dow Chemical Corp.) poprzez zgłębnik zainstalowany w przetoce dwunastniczej. Sok żołądkowy, wypływający samoistnie z sondy żołądkowej w ciągu kolejnych 30 minut podczas trwania wlewu histaminy zbierano w próbki, które miareczkowano do pH 7,0 za pomocą 0,1 m lub 1,0 m roztworu NaOH, stosując automatyczny aparat do miareczkowania i obliczono wypływ kwasu. Wypływ kwasu w okresach po podaniu badanego związku lub nośnika wyrażono jako ułamek wypływu podczas okresu poprzedzającego podanie badanego związku lub nośnika i obliczono procentowe inhibitowanie wydzielania kwasu przez porównanie u każdego psa ułamkowej reakcji wywoływanej przez badany związek z odpowiednią reakcją ułamkową wywołaną podaniem nośnika.
Wyniki prób podane w tabeli 1 przedstawiają inhibitowanie w ciągu 2 godzin po podaniu badanej dawki.
Tabela 1
Związek nr 3
Badany związek 1
Podawana dawka związku pmol/kg | Droga podawania | Procentowe zahamowanie wydzielania kwasu W nawiasach liczba psów lub liczba prób |
2 | 3 | 4 |
0.3 | IV | 45/1/ |
0,5 | IV | 60/1/ |
1 | iv | |
1 | im | 90/1/ |
157 655
I | 2 | 3 | 4 |
Mieszanina z.wiązków nr 3 i 4 | 0,3 | iv | 55--6/2/ |
I | IV | 98-98/2/ | |
Związek ni 4 | 0,3 | iv | 55/Ί/ |
0,6 | iv | 53/1 / | |
Związek nr 5 | I | id | 97/1/ |
4 | id | 98/1/ |
iv = podawanie dożylne im = podawanie domięśniowe id = podawanie dodwunastnicze
Pomiar rozpuszczalności w wodzie.
Zmieszano rozpuszczalność w wodzie, w temperaturze pokojowej, związku nr 3 i okazała się ona wyższa niż 60mg/ml. Dla porównania, sól sodowa omaprazolu, to jest 5-metoksy-2-{[/4metoksy-3,5-dwumetylopirydynylo/metylo]-sulfinyloj-l H-benzimidazolu, ma rozpuszczalność 0,4 mg/ml przy pH 9, to jest przy pH odpowiednim do podawania dożylnego.
Trwałość chemiczną różnych związków o wzorze 1 określono kinetycznie przy małym stężeniu w temperaturze 37°C, w wodnych roztworach buforowych o różnych wartościach pH. Wyniki przedstawione w tabeli 2 wykazują, że związki wytworzone sposobem według wynalazku mają większą trwałość chemiczną niż związek znany.
Tabela 2
Nr z.wiązku | t \/2 godzin | ||||
pH 2 | pH 3 | pH 5 | pH 7,3 | pH 9,5 | |
Omeprazole-Na* | 0,07 | 0,04 | 20 | ||
3 | 74 | ^6002' | |||
4 | 5\ | ||||
5 | brak rozkładu po 30 godzinach |
'Omeprazole-Na* = sól sodowa 5-meioksy-2-([/4-mcioksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo/-metylo]sulfinylo)I H-benzimidazolu 2/ I2% rozkład po 25 dniach w temperaturze 22°C przy stężeniu 50 mg/ml.
Wynalazek jest zilustrowany następującymi przykładami I-VII. Przykłady VIII-XI ilustrują wytwarzanie związków wyjściowych.
Przykład I. a/ Wytwarzanie mieszaniny soli dwusodowej estru [6-metoksy-/2-{[/4metoksy-3,5-dwu mety lo-piry dy nylo--2me tylojsu lfinylo }-lH-benzimidazollio-l/] metylowego kwasu fosforowego i soli dwusodowej estru [5-metoksy-2-{[/4-metoksy-3,5-dwumetyIopirydynylo2/-metylo]sulfinylo--lH-benzimidazoliio-l/]metylowego kwasu fosforowego (2: 1) (związki nr 3 i
4).
a/ W trakcie mieszania do 85% roztworu kwasu fosforowego (2 ml, 0,030 mola) w etanolu (10 ml) dodano trójbutyloaminę (14 ml, 0,059 mola). Odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość roztworzono w chlorku metylenu (25 ml). Fazę organiczną suszono nad siarczanem sodowym, przesączono i odparowano. W chlorku metylenu (50 ml) rozpuszczono mieszaninę 1-chlorometylo6-metoksy-2-l[/4-metoksy-3,5-dwumetylopirydynylo-2/metylo]sulfinylo--l H-benzimidazolu i 1cl^loIΌmetylOl5-metoksy-24[/4-metoksy-3,5-dwumetylopirydynylOl2/metylo]sulfinylo--l H-benzimidazolu, 2:1 (1,0 g, 0,0025 mola) i fosforanu trójbutyloamoniowego. Oddestylowano chlorek metylenu a pozostałość ogrzewano w ciągu 5 minut w temperaturze 60°C na łaźni wodnej. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml) i ponownie oddestylowano chlorek metylenu a oleistą mieszaninę produktów ogrzewano w ciągu 5 minut w temperaturze 60°C na łaźni wodnej. Postępowanie to powtórzono czterokrotnie aż do zakończenia reakcji. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i przemyto trzema porcjami wody. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i odparowano. Surową mieszaninę soli trójbutyloamoniowych rozpuszczono w chlorku metylenu (25 ml) i dodano wodę (10 ml). Następnie, mieszając i regulując dokładnie pH warstwy wodnej, dodano roztwór wodorotlenku sodowego. Gdy pH fazy wodnej osiągnęło wartość 9,0-9,5 (po dodaniu 0,005 mola NaOH), mieszaninę odwirowano. Warstwę wodną przemyto
157 655 trzema porcjami (25 ml) chlorku metylenu, po czym suszono sublimacyjnie, otrzymując 760 mg (wydajność 61 %) tytułowych związków. Widmo NMR mieszaniny było zgodne z widmem czystych izomerów, podanym w tabeli 4.
b/Wytwarzanie soli dwusodowej estru [5-metoksy-/2-{[/4-metoksy-3,5-dwumetylopirydynylo2/metylo]-sulfinylo}-lH-benzimidazolilo-l/]metylowego kwasu fosforowego.
Z mieszaniny soli trójbutyloamoniowych wytworzonych jak opisano wyżej w punkcie a/ otrzymano sól trójbutyloamoniową estru [5-metoksy-/2-{[/4-metoksy-3,5-dwumetylopirydynylo2/metylo]sulfinylo}-lH-benzimidazolilo-l/]metylowego kwasu fosforowego poprzez chromatografię na kolumnie z odwróconymi fazami, eluowaną 15% roztworem acetonitrylu w wodzie. Po suszeniu sublimacyjnym związek rozpuszczono w chlorku metylenu i potraktowano wodorotlenkiem sodu podobnie jak opisano wyżej. Otrzymano czystą sól dwusodową estru [5-metoksy-/2{[/4-metoksy-3,5-dwum]tylopirydynylo-2/m]tytolsulfinytol-lH-benzimidazolilo-l/]-metylowego kwasu fosforowego z wydajnością około 1%. Widmo NMR produktu podano w tabeli 4.
c/ Wytwarzanie soli dwusodowej estru [6-metoksy-/2-{[/4-metoksy-3,5-dwumetylopirydynylo2/metylo]-sulfinylo}-lH-benzimidazolilo-l/]metylowego kwasu fosforowego.
Związek tytułowy wytworzono jak opisano wyżej w punkcie a/ dla mieszaniny izomerycznej, wychodząc z l-chlorometylo-6-metoksy-2-{[/4-metoksy-3,5-dwumetylopirydynylo-2/metylojsulfinylo}-lH-benzimidazolu (l,9g, 0,0048mola), 85% kwasu fosforowego (4ml, 0,060mola), trójbutyloaminy (28 ml, 0,118 mola) i 100 ml chlorku metylenu. Produkt poddano krystalizacji z mieszaniny etanolu z wodą, otrzymując 0,85 g produktu (wydajność 35%). Widmo NMR otrzymanego związku było identyczne z widmem podanym w tabeli 4.
d/ Usuwanie grupy zabezpieczającej.
Do pozostałości po wytwarzaniu soli trójetyloamoniowej dwuestru cyjanoetylowo-ó-metoksy/2-{[/4-metoksy-3,5-dwumetytopίrydynyto-2/metyto]/uIfinyIol-lH-benzimidazollio-l/metylowego kwasu fosforowego dodano roztwór NaOH (0,30 g, 0,0075 mola) rozpuszczonego w wodzie (25 ml). Po ogrzewaniu mieszaniny w ciągu 15 minut na łaźni wodnej (temperatury 60°C) przemyto ją dwukrotnie chlorkiem metylenu (25 ml) i odparowano do sucha, otrzymując pożądany związek (0,25 g). Identyczność produktu potwierdza widmo NMR. Wydajność 22%.
Przykład II. Wytwarzanie soli sodowej dwuestru etylowo-/6-metoksy-{2-[/4-metoksy-3,5dwumetytopirydynylo-2/metyl0]sulfinyIo}-lH-benzimidazolilo-l/metylowego kwasu fosforowego (związek nr 5).
Czysty l-chlorometylo-6-metoksy-2-([/4-metoksy-3,5-dwumetylopirydynylo-2/metylo]sulfinylo}-lH-benzimidazoI (0,3g, 0,00076 mola) i monosól trójetyloamoniową monoestru etylowego kwasu fosforowego (0,5 g, 0,0022 mola) zmieszano razem z trójetyloaminą (0,3 ml) i chlorkiem metylenu (10 ml). Odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość ogrzewano w ciągu 5 minut w temperaturze 60°C na łaźni wodnej. Dodano chlorek metylenu, oddestylowano go i produkt ponownie ogrzewano w ciągu 5 minut w temperaturze 60°C. Ten sposób postępowania powtórzono czterokrotnie aż do zakończenia reakcji. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatograficzną na kolumnie z odwróconymi fazami, stosując jako eluent mieszaninę woda-acetonitryl (90: 10). Połączone czyste frakcje, odparowano i dodano jeden równoważnik wodorotlenku sodu. Roztwór odparowano i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,37 g (wydajność 26%) czystego produktu. Tytułowy związek zidentyfikowano za pomocą widma NMR.
Przykład III. Wytwarzanie soli sodowej dwuestru etylowo-/2-{[/4-/2,2,2-trójfluoroeto. ksy/-3-metylopirydynylo-2/metylo]sulfinylo}- lH-benzimidazolo-1/metylowego kwasu fosforowego (związek nr 22).
l-Chlorometylo-2 /{[4-2,2,2-trójfluoroetoksy/-3-metylopirydynylo-2]metylo}sulfinylo /-1Hbenzimidazol (40,5 mg, 0,1 mmola) i sól dwu-trójbutyloamoniową monoestru etylowego kwasu fosforowego (198 mg, 0,4 mmola) zmieszano z trójbutyloaminą (19 mg, 0,1 mmola) i chlorkiem metylenu (10 ml). Odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość ogrzewano w ciągu 5 minut w temperaturze 60°C na łaźni wodnej. Dodano chlorek metylenu, oddestylowano go i produkt ponownie ogrzewano w ciągu 5 minut w temperaturze 60°C. Ten sposób postępowania powtarzano czterokrotnie aż reakcja przebiegnie do końca. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i przemyto trzema porcjami wody. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i odparowano. Surową mieszaninę soli trójbutyloamoniowych rozpuszczono w chlorku metylenu i dodano wodę,
157 655 a następnie dodano roztwór NaOH aż do uzyskania pH 10. Mieszaninę odwirowano i warstwę wodną przemyto trzema porcjami chlorku metylenu. Po wysuszeniu sublimacyjnym otrzymano czysty związek tytułowy, zidentyfikowany za pomocą widma NMR w tabeli 4.
Przykład IV. Wytwarzanie mieszaniny soli dwupotasowej estru [6-metoksy-/2-{[/4-izopropyloksypirydynylo-2/metylo]sulfinylo}-lH-benzimidazoliio-l/]metylowego kwasu fosforowego i soli dwupotasowej estru [5-metoksy-/2-{[y4-izopropyioksypirydynyio-2/metylo]suiΓinyio jlH-benzimidazoIilo-l/]metylowego kwasu fosforowego (związki nr 25 i 26).
Wychodząc z odpowiednich związków wyjściowych i postępując jak w przykładzie I oraz stosując wodorotlenek potasowy zamiast wodorotlenku sodowego wytworzono związki tytułowe.
Przykład V. Wytwarzanie mieszaniny soli sodowej dwuestru metyIowo-[6-metoksy-/2{[/4-izopentyloksy-3,5-dwumetylopirydyynlo-22metylo]sulflnnlo}-lH-benzimidazollio-l/]metylowego kwasu fosforowego i soli sodowej dwuestru metdlowo-[5-metoksd-/2-{[/4lizopentdloksy3,5lywuπ^etdiopirydynyio-2/metylo]suifirlyio}-1 H-benzimidazolilo- 1/]metylowego kwasu fosforowego (związki nr 30 i 31).
Wychodząc z odpowiednich związków wyjściowych i postępując jak w przykładzie I oraz stosując ywu-trójbutyloamoniową sól monometylowego estru kwasu fosforowego, wytworzono związki tytułowe.
Przykład VI. Postępując jak w przykładzie I i stosując wodorotlenek potasowy, z odpowiednich związków wyjściowych wytworzono związki oznaczone w tabeli 3 numerami 40 i 41.
Przykład VII. Wytwarzanie l-chlorometylo-2-{[/4-metoksy-3,5-dwumetdlopiydddnyio2/metdio]sulfϊnylo}-1 H-benzimidazolu.
W 100 ml chlorku metylenu rozpuszczono /2l{[/4-metpksy-3,5-dwumeίylopirddynylo-2/metyIo]sulfiny-o]jlHlbenzimidazollio-l/metanol (4,8g, 14mmoli) i trójetyloaminę (1,6g, 15 mmoli) i dodawano roztwór chlorku tionylu (1,8 g, 15 mmoli) w chlorku metylenu (10 ml) z taką szybkością, że mieszanina reakcyjna wrze łagodnie pod chłodnicą zwrotną. Po dodaniu w ciągu 10 minut w temperaturze pokojowej oddestylowano chlorek metylenu pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość roztworzono w octanie etylu (100 ml) i wodzie (50 ml). Rozdzielono fazy i fazę octanową wysuszono nad MgSO4 i odparowano. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu) otrzymano związek tytułowy w postaci krystalicznej, który przekrystalizowano z mieszaniny octan etylu - eter etylowy, otrzymując 1,5 g tytułowego związku (wydajność 27%) o temperaturze topnienia 140-141°C.
Przykład VIII. Wytwarzanie llChloyometylo-/5-metoksy/- i /6-metoksy-2-{[/4lmetoksd3,5-ywumetdlopiyddyndio-2/metylo]sulfinyio}-l H-benzimidazolu.
W 500 ml toluenu rozpuszczono l-hyyroksdmetylo-/5-metoksy/l i /6-metoksy-2l{[/4-metoksyl 3,5ldwumetyiopirydynyio-2/metylo]suifindlo]-lH-benz,imidazoIu (30 g, 0,08 mola, stosunek molowy 1: 2) i roztwór oziębiono do temperatury -30°C. W tej temperaturze wkroplono do otrzymanego roztworu roztwór chlorku tionylu (19g, 0,16mola) w toluenie (100ml) i mieszaninę mieszano w ciągu 10 minut w temperaturze -30°C. Następnie do mieszaniny wkroplono roztwór trójetyloaminy (45 g, 0,45 mola) w toluenie (200 ml). Po zakończeniu dodawania temperatura mieszaniny wzrasta i mieszaninę mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym odparowano ją, a pozostałość (120 g) poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu - chlorek metylenu 50-50), otrzymując tytułowy związek w postaci mieszaniny izomerycznej (stosunek 1:3) w ilości 11,9 g.
NMR (500 MHz, CDCU) 2,23,2,25,2,26,3,72,3,87,3,92,4,88,4,95,4,96,6,17,6,18,6,54.6,57, 6,95, 7,01, 7,19, 7,26, 7,43, 7,67, 8,17.
W miarę potrzeby, otrzymywano czysty llChioyornetylo-6-metoksy-2l{[/4-metoksy-3,5dwumetylopiyydynylOl2/-metdio]sulfinylo]llH-benzimidazol, krystalizując mieszaninę izomeryczną z acetonitrylu.
NMR (500 MHz, CDCU) 2,23, 2,25, 3,72, 3,92, 4,88, 4,96, 6,17, 6,57, 6,95, 7,01, 7,67, 8,17.
Przykład IX. Wytwarzanie soli trójetyloamoniowej dwuestru cyjianoetylowo-[6-metoksy/2-ί[/4-metoksy-3,5-dwumetdIopiryddndIol2/metylo]suifindlo}-1H-benzimidazolilo-1/]metdiowego.
Do roztworu soli mono-tyójetyioamoniowej estru cyjanoetylowego kwasu fosforowego (0,70 g, 0,0028 mola) i trójetdioaminy (0,65 g, 0,0064 mola) w chlorku metylenu (20 ml), mieszając,
157 655 dodano 1 -chlorometylo-6-metoksy-2--[/4-metoksy-3,5-dwumetylopirydynylo-2/metylo]sulfiny Ιο }ΙΗ-benzimidazol (0,90 g, 0,0023 mola). Mieszaninę ogrzewano w ciągu nocy w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym oddestylowano chlorek metylenu a pozostałość ogrzewano w ciągu 10 minut w temperaturze 60°C na łaźni wodnej, po czym stosowano bez dalszego oczyszczania w kolejnych reakcjach.
Przykład X. Wytwarzanie trójestru dwubenzylowo-2-{[/4-metoksy-3,5-dwumetylopirydynylo/^metylo]sulfi^nylo}-lH-ł)enzimidazol^lo-^/m<tyyo^\^e^go kwasu fosforowego.
Sporządzono zawiesinę l-chlorometylo-2[[/4-metoksy-3,5-dwumetylopirydynylo-2/met-'Io]sulfinylo}-lH-benzimidazolu (1,29 g, 3,5 mmoli) i soli srebrowej fosforanu dwubenzylu (1.79g,
4,6 mmoli) w suchym toluenie. Mieszaninę ogrzewano w ciągu 3 godzin na łaźni wodnej w temperaturze 90°C, po czym oddestylowano toluen pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w chlorku metylenu (50 ml), przesączono (Hyflo) i z przesączu odparowano chlorek metylenu, otrzymując oleistą mieszaninę produktów, którą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu). Otrzymano 0,9 g (wydajność 42%) zasadniczo czystego związku tytułowego w postaci oleju.
NMR (500 MHz, CDCh, δ/: 2,20 (ds, 3,65), (s, 3H), 4,8-5,0 (m, 6H), 6,25-6,3 (m, 1H), 6,45-6,5 (m, 1H), 7,15-7,40 (m, 12H), 7,65 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,1 (s, 1H).
Postacie izomeryczne. Identyfikację izomerów czystych związków wytworzonych jak w przykładzie I (związek nr 3) określono za pomocą techniki NMR w odniesieniu do jego syntetycznego prekursora, związku wytworznego' w przykładzie VIII. Budowę wszystkich innych izomerów benzimidazolowych określono przez odniesienie ich widm NMR do widma związku wytworzonego w przykładzie I (związek nr 3).
Wytwarzanie związków wyjściowych otrzymywanych sposobem opisanym w przykładach VIII i IX prowadzi do powstania mieszaniny izomerycznej o stosunku molowym składników wynoszącym 1:2. W konsekwencji, docelowe związki nr 3 i 4powstają jako izomery w tym samym stosunku molowym 1:2. W innych przykładach stosunki izomerów w mieszaninie są niekiedy inne niż 1:2 i zależą od występujących podstawników, zwłaszcza podstawników ugrupowania benzimidazolu.
Związki o wzorze 1 wytworzne sposobem zilustrowanym przykładami I-VI zestawiono w tabeli 3, przy czym wśród tych związków znajdują się również te, których wytwarzanie opisano szczegółowo w powyższych przykładach.
Tabela 3
Zzią- óek nr | X R' | R2 | R3 | R* | D | R5 | R' | R7 | Wydaj- ność % | Dane identyfi- kacyjne | Postać fióycóna | |
I | 2 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | I0 | II | I2 | I3 |
SO Η H
SO Η H
SO H OCHa
SO H OCHa
SO Η H
SO CHaOCHaCHaOCHa
SO H wzór 26
SO Η H
SO
SO
SO
SO
SO
SO
SO
SO
SO
SO
SO
COaCHa
CHa
CH/CHa/a
H
H
OCHj OCHa wzór 27 H
OCHa H H Br
Η H wzór 22 CHa OCHa
Η H wzór 24 CH a OCHa
OCHa H wzór 22 CHa OCHa
Η H wzór 22 CHa OCHa
Η H wzór 22 CHa OCHa
Η H wzór 22 CHa OCHaCFa
CHa H wzór 24 H CHa
Η H wzór 24 H CHa zó^rr 26 H wzór 22 H CHa
CHa H wzor 22 CHa CHa
COaCHa H wzór 22 CHa CHa
Η H wzór 24 CHa H
CH/CHa/2 H wzór 24 CHa H
OCHa H wzór 22 CHa OCHa
Η H wzór 24 CHa -OCHaCHa-CH/CHj/a
OCHa H wzór 2^ CHa OCHaCHa-CH/CHa/a
Η H wzór 22 CHa OCHa zórr 27 H wzór CHa OCHa
H OCHa wzóa24 CHa OCHa
Η H wzór CHa OCHaCH = CHa
CHa
CHa
CHa
CHa
CHa
H
CHa
CHaCHa
CHaCHa
H
H
CHa
CHa
CHa
CHa
CHa
CHa
CHa
CHa
CHa
I
NMR
NMR
NMR
NMR
NMR
NMR
NMR
NMR
NMR
NMR
NMR
NMR
NMR
NMR
NMR
NMR
NMR
NMR
NMR
NMR srl sodoza srl sodoza sóI sodoza srl sodoza srl sodoza srl sodoza srl sodoza srl sodoza srl sodoza srl sodoza srl sodoza srl sodoza srl sodoza srl sodoz a srl sodoza srl sodoza srl sodoza srl sodoza srl sodoza srl sodoza
157 655
1 | 2 | 5 | 4 | 2 | 6 | - | 9 | lt) 1 | 12 | 13 | |
21 | SO | H | H | Br | H | wzór 24 | CHa | OCH2CH = CH2 | CHa | NMR | sol sodowa |
TT | so | H | H | H | H | Ά7ΟΓ 24 | CHa | OCHaCFa | H | NMR | ól sodowa |
SO | H | Br | H | H | wzór 24 | CHa | OCH2CH = CH2 | CHa | NMR | sol sodowa | |
24 | 50 | H | H | Br | H | wzór 24 | < H3 | OCHACH = CI12 | CH3 · | NMR | sol sodowa |
25 | so | H | OCH 3 | H | H | wzór 2-4 | H | O-CH/CHa/a | H | NMR | sol potasowa |
26 | so | H | H | OCHa | H | wzór 24 | H | O-CH/CHa/2 | H | NMR | sol potasowa |
27 | so | CH | aOCH2CH2OCHa | CHa | H | wzór 25 | H | CHa | CHa | NMR | sol sodowa |
2S | so | H | wzór 27 | H | H | wzór 25 | CHa | OCHa | CHa | NMR | sol sodowa |
29 | so | H | H | wzór 27 | H | wzór 25 | CHa | OCHa | CHa | NMR | sól sodowa |
20 | so | H | OCHa | H | H | wzor2a | CHa | -OCHaCHaCH/CHa/a | CHa | SMR | sol sodowa |
21 | so | H | H | OCHa | H | wzór 2Ć | CHa | OCHaCH2CH/CHa'2 | CHa | NMR | sol sodowa |
32 | so | H | OCHa | H | H | wzór 24 | CHa | OCH2CH2OCH3 | CHa | NMR | sol potasowa |
55 | so | H | H | OCHa | H | w/or 24- | CHa | OCH2CH2OCHa | CHa | NMR | sól potasowa |
34 | so | H | CH2CH2OCH3 | H | H | wzór 24 | CHa | OCHa | CHa | NMR | sol potasowa |
35 | so | H | H | CH2CH2OCH3 | H | wzór 29 | CHa | OCHa | CHa | NMR | sól potasowa |
26 | so | H | CH/CH3/2 | H | H | wzór 2S | CHa | H | CHa | NMR | sol potasowa |
5 | so | H | H | CH/CH3/2 | H | wzór 28 | CHa | H | CHa | NMR | sol potasowa |
38 | so | H | OCHa | H | H | wzór 25 | CHa | OCH2CH2OCHa | CHa | NMR | sól sodowa |
39 | so | H | H | OCHa | H | wzór 25 | CHa | OCH2CH2OCH3 | CHa | NMR | sól sodowa |
40 | so | H | CH2CH2OCH3 | H | H | wzór 30 | CHa | OCHa | CHa | NMR | sól potasowa |
41 | so | H | H | CH2CH2OCH3 | H | wzór 25 | CHa | OCHa | CHa | NMR | sól potasowa |
42 | s | H | H | H | H | wzór 24 | CHa | OCHa | CHa | NMR | sol potasowa |
4, | s | H | H | H | H | wzór 25 | CHa | OCHa | CHa | NMR | sól sodowa |
44 | so | H | wzór 31 | H | H | wzór 28 | CHa | OCHa | CHa | NMR | sól potasowa |
45 | so | H | H | wzór 31 | H | wzór 28 | CHa | OCHa | CHa | NMR | sól potasowa |
46 | so | H | wzór 32 | H | H | wzór 24 | CHa | OCHa | CHa | NMR | sól potasowa |
47 | so | H | H | wzór 32 | H | wzór 24 | CHa | OCHa | CHa | NMR | sól potasowa |
43 | so | H | OCHa | H | H | wzór 24 | H | wzór 33 | CH2CHa | NMR | sól potasowa |
49 | so | H | H | OCHa | H | wzór 24 | H | wzór 33 | CHaCHa | NMR | sól potasowa |
Dane identyfikujące związki wytworzone sposobem opisanym w przykładach i przedstawione w tabeli 3 podano w tabeli 4.
Tabela 4
Związek nr | Rozpuszczalnik | Widmo NMR, < ppm (500 MHz) |
1 | 2 | 3 |
1 | DMSO-de | 2,15 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 3,65 (s,3H), 4,50-4,55 (m, 2H), 4,75 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5j.5-^<6,0 (m, 1H), 6,05-6,10 (m, IH), 7,10-7,40 (m, 7H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,15 (s, IH) |
2 | D2O | 2,00 (s, 3H', 2,20 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 4,85-4,90 (m. IH), 5,00-5,05 (m, 1H), 5,70-5,75 (m, 1H), 5,80-5,85 (m, IH), 7,40-7,45 (m, IH), 7,50-7,55 (m, IH), 7,55 (d, IH), 7,80 (d, IH), 8,10 (s, IH) |
3 | d2o | 2,0 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,5 (s, 3H). 3,95(s, 3H). 4,85-4,9 (m, 1H), (m, 1H), 5,65-5,7 (m, 1H), 5,75-5,8 (m, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,1 (s, 1H) |
4 | d2o | 1,97 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3,87 (s, 3H). 4,81-4,88 (m, 1H), 4,97-5,02 (m, 1H), 5,61-5,67 (m, IH), 5,70-5,75 (m, IH), 7,14 (dd, IH), 7,26 (d, IH), 7,78 (d, IH), 8,09 (s, IH) |
5 | d2o | 0,85 (t, 3H), 1,96 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,39-3,59 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,78-4,90 (m, 1H), 4,97-5,05 (m, IH), 5,64-5,75 (m, 2H), 6,06 (dd, IH), 7,22 (d, IH), 7,67 (dd, lH),8,10(s, IH) |
6 | d2o | 2,12 (s, 3H), 4,63-4,73 (m, 2H), 5,02 (d, 1 H)x, 5,13 (d, 1H)X, 5,80^5,86 (m, IH), 5,87-5,97 (m, IH), 7,00 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,23 (d, 1H) |
7 | d2o | 185 (s, 3H), 2,16(s, 3H), 2,39(s, 3H),2,47(s, 3H), 3,52(s, 3H), 3,86-3,91 (m, 2H), 4,05-4,10(m, 2H), 4,72 (d, 1H)X, 4,80 (d, IHf, 5,75 (dd, IH), 5,90 (dd, IH), 6,73 (s, IH), 7,56 (s, IH), 8,09 (s, IH) |
’t | D2O | 1,12 (s, 6H), 1,24-2,00 (m, 20H), 1,99 (s, 6H), 2,56 (q, 4H), 2,66-2,80 (m, 2H), 4,81-5,99 (in, 4Hf, 5,68(dd, lH),5,76(dd, lH),5,82(dd, IH), 5,91 (dd, lH),6,76(s, lH),6,77(s, 1H),7,38(d, IH), 7,49 |
9 J | (d, IH), 7,55 (s, IH), 7,65 (d, IH), 7,69 (s, IH), 7,76 (d, IH), 8,12 (s, IH), 8,14 (s, IH) | |
10 | D2O | 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 5,03 (d, 1 Hf, 5,10 (d, 1Hf, 5,79 (dd, 1H), 5,87 (dd, IH), 7,21 (d, IH), 7,80 (s, IH), 8,09 (s, IH), 8,29 (s, IH) |
II | D2O | 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 5,02 (d, 1 Hf, 5,09 (d, 1 Hf, 5,79 (dd, 1H), 5,88 (dd, IH), 7,69 (s, IH), 7,72 (d, IH), 8,13 (d, IH), 8,38 (s, IH) |
η | D2O | 1,31 (d, 6H), 1,33 (d, 6H), 2,19 (s, 6H), 2,25 (s, 6H), 3,11 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 4,91 (d, 2Hf, 5,03 (d, 2H)X, 5,76-5,82 (m, 2H), 5.82-5,99 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), |
13 J | 7,72 (d, IH), 7,75 (d, IH), 7,79 (d, IH), 8,07 (d, IH), 8,08 (d, IH) |
157 655
1 | 2 | 3 |
14 | DzO | 1.95 (s. 3H), 2,1 1(s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,48-4,49 (m, 2H), 4,65 (d, 1 H)x, 4,8S (d, 1H)X, 5.72 (t. IH), 5,80 (t, IH), 6,81 (d, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,09-7,21 (m, 4H), 7,57 (d, 1H), 8,06 (s. 1H) |
15 | DzO | 0.8 * (d. 3H),0,S8 (d. 3H), 1,47-1,57 (m,2H), 1,59-1,70 (m, 1H), 1,91 (s,3H),2,21 (s,3H). 3,20-3,27 (m. IH),3,40-3,47(m, 1H),3,95(s,3H),4,90(d, lH)X,5,10(d, 1Hf,5,55-5,62(m, lH),5.65-5.72(m, 1H). 7,20 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,25 (s, 1H) |
16 | DzO | 0.87 (d. 3H), 0,88 (d, 3H), 1,47-1,57 (m, 2H), 1,59-1,70 (m, 1Η), 190 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). 3,20-3,27 (ni. IH).3,40-3,47(m, IH), 3,97(s,3H),4,90(d, lH/,5,0?(d, 1Hf,5,55-5,62(m, lH),5,65-5,72(m, IH). 7.13 (dd, lH), 7,39 (d, IH), 7,73 (d, IH), 8,25 (s, IH) |
17' Ιΐ3 | DzO | 2.00 (s. 3H), 2,02 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 3,46 (s, 6H), 5,0 (sf, 5,75-5,82 (m, 2H), 5,88 (dd, 2H), 7.39-7,61 (m, 7H), 7,65-7,92 (m, 7H), 7,98 (s, IH), 8,07 (s, IH), 8,14 (s, IH), 8,15 (s, IH) |
19 | DzO | 1.98 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 5,1 (sf, 5,89-5,93 (m, 2H). 6,88 (d, IH). 6,96 (d, IH), 8,18 (s, IH) . |
Ί | DzO | 2,02 (s, 6H), 2,23 (s, 6H), 4,00-4,07 (m, 2H), 4,11-4,17 (m, 2H), 4,93 (d, 2Hf, 5,08 (d, 2Hf, 5,33 (dd, 4H), 5,65-5,75 (m, 2H), 5,76-5,87 (m, 2H), 5,95-6,05 (m, 2H), 7,61 (dd, IH), 7,67 (dd, IH), 7,7O(d, |
21 J | IH), 7,78 (d, IH), 8,00 (d, lH),8,10(d, IH), 8,18 (s, 2H) | |
22 | DzO | 0,85(t,3H), 199 (s,3H), 3,42-3,58 (m,2H),5,0(sf,5,78(dd, 1H),5,82(dd, lH),6,92(d, IH), 7,45(1, IH), 7,53 (t, lH), 7,72 (d, IH), 7,80 (d, IH), 8,16 (d, IH) |
23 ) f | DzO | 0.95 (t, 6H), 2,10 (s, 6H), 2,20 (s, 6H), 3,50-3,72 (m, 4H), 4,00 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 4.10-4,20 (m, 2H), 5,10 (s)X, 5,38 (dd, 4H), 5,66-5,75 (m, 2H), 5,76-5,87 (m, 2H), 5,95-6,05 (m, 2H), 7,60-7,90 (m, |
24 J | 4H), 8,07 (d, IH), 8,13 (d, IH), 8,18 (s, 2H) | |
25 V | DzO | 1,01 (d, 6H), 1,02 (d, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,20 (m, 2H), 5,0 (sf, 5,65-5,73 (m, 2H), |
26 J | 5,80-5,88 (m, 2H), 6,67-7,13 (m, 7H), 7,23-7,56 (m, 3H), 8,23 (d, 2H) | |
27 | DzO | 0,88 (t, 3H), 176 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,49-3,60 (m, 2H), 3.79-3,80 (m, 2H), 3,94-3,96 (m, 2H), 4,62 (d, IH), 4,82 (d, 1H) 5,65 (dd, 1H), 5,78 (dd, 1H), 6,60 (s, IH). 7,32 (s, IH), 8,03 (s, IH) |
21 ϊ | DzO | 0,95 (t, 6H), 2,07 (s, 6H), 2,25 (s, 6H), 3,48 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,45-3,58 (m, 2H), 3,58-3,71 (m, 2H), 5.2 (s)X. 5,76-5,93 (m, 4H), 7,50-7,70 (m, 6H), 7,79-7,93 (m, 7H), 7,97 (d, 1H), 8,04 (s. IH). 8.13 (s, |
29 ϊ | IH). 8,22 (s, 2H) . | |
30 | DzO | 0.78 (d, 3H), 0,80 (d, 3H), 1,40 (t, 2H), 1,55 (m, IH), 1,79 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,15 (d, 3H), 3,85 (s, IH), 5,0 (s)X, 5,55 (dd, IH), 5,62 (dd, IH), 7,10 (dd, IH), 7,28 (d, IH), 7,54 (d, IH), 8,15 (s, IH) |
31 | DzO | 0,78 (d. 3H), 0,80 (d, 3H), 1,40 (t,2H), 1,55 (m, IH), 1,79 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,15 (d, 3H), 3,85 (s, IH) 5,0 (s)X, 5,55 (dd, IH), 5,62 (dd, IH), 7,02 (dd, IH), 7,17 (d, IH), 7,64 (d, IH), 8,15 (s, IH) |
32 | DzO | 1.91 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,44-3,62 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 4,82 (d, 1Hf, 5,01 (d, 1Hf, 5,56-5,66 (m, IH), 5,66-5,75 (m, IH), 7,13 (dd, IH), 7,24 (d, IH), 7,66 (d, IH), 8,12 (s, IH) |
33 | DzO | 1.91 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,44-3,62 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 4,82 (d, 1 Hf, 5,01 (d, 1 Hf, 5.56-5.66 (m, IH), 5,66-5,75 (m, IH), 7,03 (dd, IH), 7,31 (d, IH), 7,62 (d, IH), 8,12 (s, IH) |
34 | DzO | 1,98 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,47 (s, 3H); 3,76-3,83 (m, 2H), 5,04 (sf, 5,69-5,80 (m, 2H), 7,44 (d, IH), 7,65 (s, IH), 7,76 (d, IH), 8,14 (s, IH) |
35 | DzO | 1,98 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 3,07 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,76-3,87 (m, 2H), 5,04 (s)x, 5,69-5,80 (m, 2H), 7,36 (d, IH), 7,70 (s, IH), 7,72 (d, IH), 8,14 (s, IH) |
36 | DzO | 1,26 (d, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,03 (m, IH), 3,20 (d, 3H), 4,85 (d, IHf, 5,01 (d, 1Hf, 5,74-5,84 (m, 2H), 7,26 (s, IH), 7,45 (d, 1H),7,65 (d, IH), 7,68 (s, IH), 8,05 (s, IH) |
37 | DzO | 1,28 (d, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,07 (m, IH), 3,20 (d, 3H), 4,85 (d, 1Hf, 5,01 (d, 1Hf, 5,74-5,84 (m, 2H), 7,26 (s, IH), 7,36 (d, IH), 7,62 (s, IH), 7,72 (d, IH), 8,05 (s, IH) |
38 | DzO | 0,88 (t, 3H), '1,91 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,46-3,57 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 5,00 (df, 5,64-5,75 (m, 2H), 7,10 (d, IH), 7,27 (s, IH), 7,56 (d, IH), 8,12 (s, IH) |
39 | DzO | 0,88 (t, 3H), 1,90 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,46-3,57 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 5,00 (df, 5,64-5,75 (m, 2H), 7,03 (d, IH), 7,18 (s, IH), 7,63 (d, IH), 8,12 (s, IH) |
40 · | DzO | 0,93 (t,6H), 2,05 (s,6H), 2,26(s,6H), 3,13(t, 2H), 3,14(t, 2H), 3,44(s, 6H), 3,47 (s, 3H), 3,49(s, 3H), 3,47-3,69 (m, 4H), 3,86 (l, 4H), 5,13 (df, 5,74-5,85 (m, 4H), 7,46 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), |
41.J | 7,73 (d, IH), 7,77 (s, IH), 7,84 (d, IH), 8,22(s, 2H) | |
42 | DzO | 2,11 (s,3H), 2,19(s,3H),3,65(s,3H), 4,51 (s,2H), 5,80(d,2H),7,37(t, IH),7,42(t, lH),7,67(d, IH), 7.73 (d, IH), 8,07 (s, IH) |
43 | DzO | 0,90 (t, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,56 (q, 2H), 3,59 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 5,71 (d, 1 H)„ 7,27-7,38 (m, 2H), 7,53 (d, 1H)„ 7,63 (d, IH), 8,02 (s, IH) |
157 655
1 | 2 | 3 |
44 | d2o | 1.93 (s, 3H), 2' 1 1 (s. 3H). 3.0? 1 u 2Η l. 3.23 (d. 311). 3.36 ((. 3H), 4,24 (t. 2H), 4.86 (d. 1Hf. 5.06 (d. 1H)’, 5,65-5,75 (m. IH). 5 75-5 87 (m. IH). 7,04 (d, IH), 7,24 (s, IH). 7,27-7.48 (m. 5H). 7,57 (d. IH). 8,12 (s, IH) |
45 | d2o | 1.95 (s. 3H), 2.13 (s. 3H). 3.09 11 2H 1 3,23 (d. 3H). 3.28 (s, 3H). 4.34 (m. 2H). 4.86 (d. 1Hf. 5,06 (di lHf. 5.65-5,75 (m, IH). 5.75-5.8’ (m IH). 6,97 (d, IH). 7.20 (s, IH), 7,27-7,48 (m. 5H), 7.65 (d, IH), Β)-(s, IH) |
46 i | D2O | 2,09 (s. 3H), 2,23 (s. 3H). 3.60 i ( 3H). 4,97(d. 1 Hf. 5.09 (d, 1Hf, 5,78-5.90 (m, 1H). 5.90-6,03 (m. |
47 J | IH), 7,57-7.94 (m, 5H), 7.99 ((. 2H), 8,13 (s, IH), 8,17 (s, IH) | |
48 1 | D2O | 0.93 (i, 6H), 2.34 (q. 4H ). 3.68 ts. 3H). 3,72 (s. 3H). 4.65 (s, 4H). 5.1 (s)’, 5.50-5,84 (m, 4H), 6.35 (s. |
49 J | 2Π). 6,58-7,52 (m. 16H). 8.U2 t(. 2H) ' |
Wymiana protonów po odstaniu w D2O.
W tabeli 5 podano przykładowe nowe związki o wzorze 17, w którym Z oznacza atom chloru, stosowane w sposobie według wynalazku, wytworzone sposobem przedstawionym w przykładach VII-X, a w tabeli 6 przedstawiono widma NMR tych związków.
Tabela 5
Związek ni | A | R’ | R2 | R3 | R‘ | R5 | R6 | R7 | Dane identyfikujące |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
50 | so | H | H | H | H | CH3 | OCH2CF3 | H | NMR |
51 | so | CH3 | OCH2CH2OCH3 | CH3 | H | H | CH3 | CH3 | NMR |
52 | so | H | wzór 29 | Η | H | H | CH3 | CH2CH3 | NMR |
53 | so | H | H | wzór 29 | H | H | CH3 | CH2CH3 | NMR |
54 | so | H | OCH3 | H | H | H | benzyloksyl | CH2CH3 | NMR |
55 | so | H | Η | OCH3 | H | H | benzyloksyl | CH2CH3 | NMR |
56 | so | H | CO2CH3 | CH3 | H | CH3 | CH3 | H | NMR |
57 | so | H | CH3 | CO2CH3 | H | CH3 | CH3 | H | NMR |
58 | so | H | CH/CH3/2 | H | H | CH3 | Η | CH3 | NMR |
59 | so | H | H | CH/CH3/2 | H | CH3 | H | CH3 | NMR |
60 | so | H | H | Η | H | CH3 | OCH3 | CH3 | NMR |
ol | s | H | H | H | H | CH3 | OCH3 | CH3 | NMR |
62 | so | H | OCH3 | H | H | CH3 | OCH2CH2CH/CH3/2 | CH3 | NMR |
63 | so | H | H | OCH3 | H | CH3 | OCH2CH2CH/CH2/2 | CH3 | NMR |
64 | so | H | wzór 31 | H | H | CH3 | OCH3 | CH3 | NMR |
65 | so | H | H | wzór 31 | H | CH3 | OCH3 | CH3 | NMR |
66 | so | OCl-b H | H | OCH3 | CH3 | OCH3 | CH3 | NMR | |
67 | so | H | Br | H | H | CH3 | OCH2CH = CH2 | CH3 | NMR |
68 | so | H | H | Br | H | CH3 | OCH2CH = CH2 | CH3 | NMR |
69 | so | H | OCH3 | H | H | CH3 | OCH3 | CH3 | NMR |
70 | so | H | H | OCH3 | H | CH3 | OCH3 | CH3 | NMR |
71 | so | H | OCH3 | H | H | H | OCH/CH3/2 | H | NMR |
72 | so | H | H | OCH3 | H | H | OCH/CH3/2 | H | NMR |
73 | so | H | OCF3CF2H | H | H | H | OCH3 | H | NMR |
74 | so | H | H | OCF3CF2H | H | H | OCH3 | H | NMR |
75 | so | H | CH2OCOCH3 | H | H | CH3 | OCH3 | H | NMR |
76 | so | H | H | CH2OCOCH3 | H | CH3 | OCH3 | H | NMR |
Tabela 6
Związek nr Rozpuszczalnik | Widmo NMR, < ppm (500 MHz) |
1 2 | 3 |
CDCb 2.27 (s, 3H), 4,38 (d, 1H). 4.41 (d. lH).4,94(d, lH),5,O3(d, lH),6,24(d, lH),6,60(d, lH),6,66(d,
IH), 7,41 (t, 1H), 7,47 (t, IH). 7.57 (d. IH), 7,82 (d, 1H), 8,30 (d, 1H)
CDCb 2,19(s, 3H) , 2,23(s , 3H) , 2,48 (s, 3H) , ^^^7(s , 3H), 3,5O(s, 3H) , 3,76-3,78(m ,2H) , 3,97-3.99(m, 2H),
4,75 (d, IH), 4,81 (d, IH), 6.10 (d. IH), 6,45 (d, IH), 7,05 (s, IH), 7,16 (s, IH), 8,29 (s, 3H)
523 CDCb 1,200 ,3H), 1,25-1,95 (i, ΠΗ) .2.2I (s.3H), 2,60-2.64(m. . 2H), 6,14-6,18 <m,
53J IH), 6l4--6l49 (m, IH), 7,03 (d. IH). 7,18 (m, IH), 7,28-7,45 (m, IH), 7,65-7,73 (m, IH), 8,31 (s,
IH)
CDCb 1 J^(t,3H),2,61 (q, 2H), 3,85 (s. 3H), 4l78--l82(ml4H)l6l(0(dl I H)^^^, lWKó·^) (H),-,94 (d, IH), 7,12 (dd, IH), 7,32-7.43<m. 5H), 7,43 (d, IH), 8,24 (s, IH)
157 655
1 | 2 | 3 |
55 | CDCb | 118(1 3H), 2,61 (q, 2H), 3.86(s, 3H). 4,78-4.82 (m,4H). 6.09(d. IH), 6,41 (d. lH).6.60(s, 1H),6 94 id, IH), 7,03 (dd, IH), 7,32-7,43 (m, 5H), 7,71 (d, IH). 8,24 (s, 1H) |
56 | CDCb | 2.29 (s, 6H), 2,78 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,97-5,05 (m, 2H), 6,19(d. 1H), 6,50 (d. 1H). 7,00(d, 1H), 7,39 (3. IH), 8,18 (d, IH), 8.41 (s, IH) |
57 | CDCb | 2.29 (s, 6H), 2,72 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,97-5,05 (m, 2H), 6,21 (d, 1H), 6,51 (d. IH). 7,00 (d, 1H), 7,65 (s, IH), 8,16 (s. IH), 8,18 (d, IH) |
,, | CDCb | l,32(d,6H), 1,34(d,6H),2,27(s,6H),2,34(s,6H),3,08(m, lH),3,09(m, lH),4,86(d, lH),4,87(d, lH),4,96(d, IH), 4,97 (d,J H), 6,19 (d, 1H),6,21 (d, lH),6,54(d, lH),6,58(d, 1H), 7,28-7,74 (m, |
593 | 8H), 8,26 (s, 2H) | |
60 | CDCb | 2,32 (s,3H), 2,25 (s, 3H), 3,71 (s, 3H),4,9I (d, )H),4,97(d, IH), 6,22 (d, IH). 6,59 (d. IH), 7,40 (1, IH), 7,46 (t, IH), 7,56 (d, IH), 7,82 (d, IH), 8,17 (s, IH) |
61 | CDCb | 2,26 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4.83 (s, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,28-7,30 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7,70 (dd, IH), 8,23 (s, IH) |
62 | CDCb | 0,97 (d, 6H), 1,65-1,69 (m, 2H), 1,81-1,84 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,75-3,79 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,90 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 6,17 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,10 (dd. 1H), 7,43 (d, 1H), 8,16 (s, IH) |
63 | CDCb | 0,97 (d, 6H), 1,65-1,69 (m, 2H), 1,81 -1,84 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,75-3.79 (m, 2H), 3,91 (s,3H),4,88(d, lH),4,96(d, lH),6,17(d, lH),6,54(d, 1H),6,95 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H),7,68 (d, IH), 8,16 (s. IH) |
64 | CDCb | 2,23 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,73 (s, 6H), 4,95-4,97 (m, 4H), 6,26 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,60 |
65 J | (d, IH), 6,63 (d, IH), 7,38-7,71 (m, 14H), 7,8 (d, IH), 8,02 (s, IH), 8,18 (s, 2H) | |
66 | CDCb | 2,24 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,90 (d, IH), 5,05 (d, IH), 6,58 (d, IH), 6,65 (d, IH), 6,76 (d, IH), 6,83 (d, IH), 8,21 (s, IH) |
η | CDCb | 2,22 (s, 6H), 2,25 (s, 6H), 4,31 (d, 4H), 4,91 (d, 2H), 4,95 (d, 2H), 5,26 (d, 2H), 5,39 (d, 2H), 6,03 (m. 2H), 6,15 (d, IH), 6,18 (d, IH), 6,48 (d, IH), 6,50 (d, IH), 7,50 (d, IH), 7.53 (d, IH), 7,56 |
68 J | (d, IH), 7,67 (d, IH), 7,72 (s, IH), 7,95 (s, 2H). 8,14 (s, 2H) | |
69 | CDCb | 2,23 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,89 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 6,18 (d. 1H), 6,54 (d. IH), 7,19 (dd, IH), 7,26 (d, IH), 7,43 (d, IH), 8,17 (d, IH) |
70 | CDCb | 2,23 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,88 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 6,17 (d. 1H), 6,57 (d, IH), 6,95 (d, IH), 7,01 (dd, IH), 7,67 (d, IH), 8,17 (s, IH) |
71 | CDCb | 1,25(d,6H), 3,87(s, 3H),4,44(m, IH),4,87(dd,2H),6,13(d, lH),6,4l-(d, IH), 6,71 (d + s,2H), 7,12 (dd, IH), 7,26 (d, IH), 7,42 (d, IH), 8,35 (d, IH) |
72 | CDCb | 1,25 (d, 6H), 3,92 (s, 3H), 4,44 (m, 1H), 4,82 (dd, 2H), 6,13 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,71 (d + s, 2H), 6,94 (d, IH), 7,02 (dd, IH), 7,69 (d, IH), 8,35 (d, IH) |
CDCb | 3,81 (s, 6H), 4,84 (dd, 4H), 5,97 (m, 2H), 6,16 (d, lH),6,l8(d, lH),6,39(d, IH), 6,41 (d, IH),6,77 (d + s, 4H), 7,30 (dd, IH), 7,34 (dd, IH), 7,42 (d, IH), 7,54 (d, IH), 7,69 (d, IH). 7,81 (d, IH), | |
74 J | 8,36 (d, 2H) | |
75 | CDCb | 2,11 (s, 6H), 2,22 (s, 6H), 3,85 (s, 6H), 4,99 (m, 4H), 5,24 (d, 2H), 5,27 (d, 2H), 6,44 (d, 2H), 6,50 (d, IH), 6,51 (d, IH), 6,68 (d, 2H), 7,36 (d, IH), 7,42 (d, IH), 7,62 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 8,20 (d, 2H) |
Ο
-OP-CHCH3 όΘ
Wzór 30
-coXc>
Wzór 32
Wzór 33
O
OM
Wzór 18 o
MO-f-OM
OM
Wzór 20
O
MO- f>-(OV R9 OM
Wzór 19
O
Ri-O- (--OM OM
Wzór 21
-o- P-OC2H5 ó®
Wzór 25
-0-POOCH3 o®
Wzór 28
Γ> aO>
Wzór 26 Wzór 27
-o-ijOo)® o®
Wzór 29
OH
Wzór 2
O
O^-OH
OB
Wzór 4
O
O-P-OH
OH
Wzó r 3 o
o^-och3
OH
Wzór 5 o
o->-oc2h5
Wzór δ
OPOC-H..
OH
Wzór 6 0CH2 V©
Wzór 7
och3 CH Ν·ν ©'ΧΗΡΟ.
OCH3
Wzór 10
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 5000 zł.
Claims (17)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza S lub SO, R1, R2, R3 i R4 są jednakowe lub różne i oznaczają atomy wodoru, Ci-Ce-alkil, Cs-Ce-cykloalkil, Ci-C6-cykloalkil, Ci-C6-alkoksyl, Ci-C3-alkoksy-Ci-C3-alkil, Ci-C3-alkoksyCi-C3-alkoksyl, atom chlorowca, grupę o wzorze -COR8, fenylo-Ci-C6-alkoksyl, fenyl lub C1-C6chlorowcoalkoksyl zawierający 1-6 atomów chlorowca, D oznacza grupę o wzorze 2, R5 oznacza atom wodoru lub Ci-C6-alkil, Re oznacza atom wodoru, Ci-C7-alkil, Ci-Cz-alkoksyl, fenyloCi-Cz-alkoksyl lub C2-C7-alkenyloksyl, R7 oznacza atom wodoru lub Ci-Ce-alkil, R8 oznacza Ci-C6-alkoksyl, R9 oznacza atom wodoru, Ci—C6-alkil lub benzyl, a s oznacza zero lub 1, przy czym grupa D ma korzystnie postać jedno- lub dwujonowej soli zawierającej fizjologicznie dopuszczalny kation, znamienny tym, że związek o wzorze 17, w którym R,R,R,R,R,R,R iX mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca, zwłaszcza chloru, bądź równoważną grupę funkcyjną, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 18, w którym s i R9 mają wyżej podane znaczenie, R10 oznacza grupę zabezpieczającą, korzystnie grupę cyjanoetylową, benzylową lub p-nitrofenylową, a M oznacza jon, po czym ewentualnie odszczepia się grupy zabezpieczające i otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przekształca się w sól lub w izomer optyczny.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 17, w którym R1, R2, r3 i r4, takie same lub różne są wybrane z grupy obejmującej Ci-C4-alkil, Ci-C4-alkoksyl, Ci-C2-alkoksy-Ci-C2-alkiI, Ci-C2-aIkoksy-Ci-C2-alkoksyl, Ci-C2-alkoksykarbonyl, fenylo-Ci-C3-aIkoksyl i Ci-C4-chlorowcoalkoksyl, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 17, w którym R1, r3 i r4 oznaczają atomy wodoru, a R2 oznacza grupę OCH3 względnie R1, r2 i r4 oznaczają atomy wodoru, a R3 oznacza grupę OCH3, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 17, w którym R6 oznacza Ci-C6-alkil lub Ci-C6-alkoksyl, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 17, w którym pierścień pirydynowy jest 3,5-dwumetylo-4-metoksypodstawiony, 3-metylo-4-metoksypodstawiony, 5-etylo-4-metoksypodstawiony, 4-metoksypodstawiony, 4-etoksypodstawiony, 4-izopropoksypodstawiony, 3,5-dwumetylopodstawiony, 3,4-dwumetylopodstawiony, 4,5-dwumetylopodstawiony, 3,4,5-trójmetylopodstawiony, 3-etylo-4-metoksypodstawiony, 3-n-propylo-4-metoksypodstawiony, 3-i/.opropylo-4-metoksypodstawiony lub 3-III-rzęd.-butylo-4-metoksypodstawiony, a R1, r2, R3, R4, Z i X mają znaczenie podane w zastrz. I.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 17, w którym ugrupowanie pirydynylometylosulfinylobenzimidazolowe ma wzór 9, 10 lub 11.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o ogólnym wzorze 16, w którym r2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupę OCH3 lub R2 oznacza grupę OCH3, a R oznacza atom wodoru, stosuje się związek o ogólnym wzorze 17, w którym R 1 R oznaczają grupy metylowe, r6 oznacza grupę metoksylową, X oznacza SO, R2 i r3 mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca.
- 8. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza S lub SO, R1, R2, r3 i r4 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, Ci-C6-alkil, Cs-Ce-cykloalkil, Ci-C6-alkoksyl, Ci-C3-alkoksy-Ci-C3-alkil, Ci-C3-alkoksy-Ci-C3-alkoksyl, atom chlorowca, grupę o wzorze -COR8, D oznacza grupę o wzorze 2, R5 oznacza atom wodoru lub Ci-C6-alkil, r6 oznacza atom wodoru, Ci^C?7-alkil, Ci-C7-alkoksyl, fenyloalkoksyl lub C2-C7alkenyloksyl, R7 oznacza atom wodoru lub Ci-C6-alkil, R8 oznacza Ci-C6-alkoksyl, R9 oznacza atom wodoru, Ci-Ce-alkil lub benzyl, a s oznacza 0 lub 1, przy czym grupa D korzystnie ma postać jedno- lub dwujonowej soli zawierającej fizjologicznie dopuszczalny kation, znamienny tym, że związek o wzorze 17, w którym R,R,R,R,R,R,R iX mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca, zwłaszcza chloru, bądź równoważną grupę funkcyjną, poddaje się reakcji157 655 ze związkiem o wzorze 19, w którym to wzorze s i R9 mają wyżej podane znaczenie, a M oznacza jon, po czym ewentualnie odszczepia się grupy zabezpieczające i otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przekształca się w sól lub w izomer optyczny.
- 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 17, w któiym R , R2. r3 i R4, takie same lub różne są wybrane z grupy obejmującej Ci-C4-alkiI, Ci-C4-alkoksyl, Ci-C2-alkoksy-Ci-C2-alkil, Ci-C2-alkoksy-Ci-C2-aIkoksyl, Ci-CG-alkoksykarbonyI, fenyloCi-Cę-alkoksyl i Ci-C4-chlorowcoalkoksyl, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 8.
- 10. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 17, w którym R , R3 i R4oznaczają atomy wodoru, a R2 oznacza grupę OCH3, względnie R\ R2i R4 oznaczają atomy wodoru, a R3 oznacza grupę OCH3, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 8.
- 11. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 17, w którym R6 oznacza Ci-Cs-alkil lub Ci-C6-alkoksyl, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 8.
- 12. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 17, w którym pierścień pirydynowy jest 3,5-dwumetylo-4-metoksypodstawiony, 3-metylo-4-metoksypodstawiony, 5-etylo-4-meitoksypodstawiony, 4-metoksypodstawiony, 4-etoksypodstawiony, 4-izopropoksypodstawiony, 3,5-dwumetylopodstawiony, 3,4-dwumetylopodstawiony, 4,5-dwumetylopodstawiony, 3,4,5-trójmetyIopodstawiony, 3-etylo-4-metoksypodstawiony, 3-n-propylo-4-metoksypodstawiony, 3-izopropyIo-4-metoksypodstawiony lub 3-III-rzęd.-butylo-4-metoksypodstawiony, a R\ r2, r3, r4, z i χ mają znaczenie podane w zastrz. 8.
- 13. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 17, w którym ugrupowanie pirydynylometylosulfinylobenzimidazolowe ma wzór 9, 10 lub 11.
- 14. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o ogólnym wzorze 16, w którym r2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupę OCH3 lub R2 oznacza jrupę OCH3 a R3 oznacza atom wodoru, stosuje się związek o ogólnym wzorze 17, w którym R5 i R7 oznaczają grupy metylowe, R6 oznacza grupę metoksylową, X oznacza SO, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca.
- 15. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 17, w którym X oznacza SO, R\ R2 i r4 oznaczają atomy wodoru, R3 oznacza grupę metoksylową, D oznacza grupę o wzorze 25, R5 i R7 oznaczają grupy metylowe, a R6 oznacza grupę metoksylową oraz związek o wzorze 19, w którym s oznacza 1, R9 oznacza grupę etoksylową, a M ma znaczenie podane w zastrz. 8.
- 16. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza S lub SO, R1, R2, r3 i r4 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, Ci-Ce-alkil, Cs-Ce-cykloalkil, Ci-Ce-alkoksyl, Ci-C3-alkoksy-Ci-C3-alkil, Ci-C3-alkoksy- Ci-C3-alkoksyl, atom chlorowca grupę o wzorze -COR8, fenylo-Ci-C6-alkoksyI, fenyl lub Ci-C6-chlorowcoalkoksyl zawierający 1-11 atomów chlorowca, D oznacza grupę o wzorze 2, R5 oznacza atom wodoru lub Ci-Ce-alkil, R6 oznacza atom wodoru, Ci^C?7-alkil, Ci-Cz-alkoksyl, Ci-C3-alkoksyCi-C3-alkoksyl, fenylo-Ci-C7-alkoksyl, Ci-C7-alkenyloksyl lub C2-C5-fuoroalkoksyl o 1-9 atomach fluoru, R7 oznacza atom wodoru lub Ci-Ce-alkil, R8 oznacza Ci-C6-alkoksyl lub fenyl, R9 oznacza atom wodoru, Ci-C6-alkil lub benzyl, a s oznacza zero lub 1, lecz z wyjątkiem przypadku gdy X oznacza S lub SO, R\ r2, r3 i r4 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, Ci-C6-alkil, Ci-C6-alkoksyl, Cs-Ce-cykloalkil, Ci-CG-alkoksy-Ci-C^-alkil, Ci-C3-alkoksyCi-C3-alkoksyl, atom chlorowca, grupę o wzorze -COR8, fenylo-Ci-C6-alkoksyl, fenyl lub C1-C6chlorowcoalkoksyl zawierający 1-6 atomów chlorowca, D oznacza grupę o wzorze 2, R5 oznacza atom wodoru lub Ci-C6-alkil, R6 oznacza atom wodoru, Ci-CG-alkil, Ci-C7-alkoksyl, fenylo-CiC7-alkoksyI lub Ci-C7-aIkenyIoksyl, R7oznacza atom wodoru lub Ci-Cą-aIkiI, R8oznacza C1-C6alkoksyl, R9 oznacza atom wodoru, Ci-Ce-alkil lub benzyl, a s oznacza zero lub l, przy czym grupa D ma korzystnie postać jedno- lub dwujonowej soli zawierającej fizjologicznie dopuszczalny kation, znamienny tym, że związek o wzorze 17, w którym R ,R ,R ,R ,R ,R ,R i X mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca, zwłaszcza chloru, bądź równoważną grupę funkcyjną, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 18 lub 19, w których to wzorach s i R3 mają wyżej podane znaczenie, a M oznacza jon, po czym ewentualnie odszczepia się grupy zabezpieczające i otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przekształca się w sól lub w izomer optyczny.157 655
- 17. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza S lub SO, R,, R2, R3 i R4 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, Ci-Cs-alkil, Cs-Ce-cykloalkil, Ci-Ce-alkoksyl, Ci-C3-aIkoksy-Ci-C3-aIkil, Ci-C3-alkoksy-Ci-C3-alkoksyl, atom chlorowca, grupę o wzorze -COR8 lub Ci-C6-chlorowcoalkoksyl o 1-11 atomach chlorowca, D oznacza grupę o wzorze 2, R5 oznacza atom wodoru lub C-i-Ce-alkil, r6 oznacza atom wodoru, Ci-C7-alkil, Ci-Cz-alkoksyl, Ci-C3-alkoksy-Ci-C3-alkoksyl, fenylo-Ci-Cz-alkoksyl, C1-C7alkenyloksyl lub Cz-Cs-fluoroalkoksyl o 1-9 atomach fluoru, R7 oznacza atom wodoru lub Ci-Ce-alkil, r8 oznacza Ci-Ce-alkoksyl lub fenyl, R9 oznacza atom wodoru, Ci-Ce-alkil lub benzyl, a s oznacza zero lub 1, przy czym grupa D korzystnie występuje w postaci jedno- lub dwujonowej soli zawierającej fizjologicznie dopuszczalny kation, znamienny tym, że związek o wzorze 17, w którym R1, R2, r3, R4, R5, r6, r7 i χ mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca, zwłaszcza chloru, bądź równoważną grupę funkcyjną, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 20 lub 21, w których to wzorach s i R9 mają wyżej podane znaczenie, R10 oznacza grupę zabezpieczającą, korzystnie grupę cyjanoetylową, benzylową lub p-nitrofenylową, a M oznacza jon, po czym ewentualnie odszczepia się grupy zabezpieczające i otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przekształca się w sól lub w izomer optyczny.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE8604998A SE8604998D0 (sv) | 1986-11-21 | 1986-11-21 | Novel pharmacological compounds |
SE8605551A SE8605551D0 (sv) | 1986-12-23 | 1986-12-23 | Novel pharmacological compounds |
SE8704049A SE8704049D0 (sv) | 1987-10-16 | 1987-10-16 | Novel pharmacological compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL268927A1 PL268927A1 (en) | 1989-01-23 |
PL157655B1 true PL157655B1 (pl) | 1992-06-30 |
Family
ID=27355365
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1987268927A PL157655B1 (pl) | 1986-11-21 | 1987-11-21 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL PL PL |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
EP (3) | EP0332647A1 (pl) |
JP (1) | JPH02500744A (pl) |
KR (1) | KR890700125A (pl) |
AT (1) | ATE84032T1 (pl) |
AU (1) | AU612129B2 (pl) |
DE (1) | DE3783356T2 (pl) |
DK (1) | DK365488A (pl) |
EG (1) | EG18379A (pl) |
ES (1) | ES2052603T3 (pl) |
FI (1) | FI892454A0 (pl) |
GR (1) | GR3007385T3 (pl) |
HU (1) | HU204814B (pl) |
IE (2) | IE940326L (pl) |
IL (1) | IL84504A (pl) |
IS (1) | IS1565B (pl) |
LV (1) | LV10954B (pl) |
MY (1) | MY101784A (pl) |
NO (1) | NO173998C (pl) |
NZ (2) | NZ222495A (pl) |
PL (1) | PL157655B1 (pl) |
PT (1) | PT86186B (pl) |
RU (1) | RU2062778C1 (pl) |
WO (1) | WO1988003921A1 (pl) |
YU (1) | YU47116B (pl) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8801907D0 (sv) * | 1988-05-20 | 1988-05-20 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
AU617217B2 (en) * | 1988-09-20 | 1991-11-21 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Novel dibenz(b,e)oxepin derivatives |
IE64199B1 (en) * | 1988-12-22 | 1995-07-12 | Haessle Ab | Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation |
SE8804629D0 (sv) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New therapeutically active compounds |
US4965269A (en) * | 1989-12-20 | 1990-10-23 | Ab Hassle | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles |
US5274099A (en) * | 1989-12-20 | 1993-12-28 | Aktiebolaget Hassle | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
US5049674A (en) * | 1989-12-20 | 1991-09-17 | Aktiebolaget Hassle | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
SE9002206D0 (sv) | 1990-06-20 | 1990-06-20 | Haessle Ab | New compounds |
CA2083606C (en) * | 1990-06-20 | 2001-08-21 | Arne Elof Brandstrom | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use |
ATE191213T1 (de) * | 1990-10-17 | 2000-04-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Pyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendung |
SE9103776D0 (sv) * | 1991-12-19 | 1991-12-19 | Astra Ab | New compounds |
KR0185225B1 (ko) * | 1992-05-21 | 1999-05-15 | 오오쓰까 아끼히꼬 | 포스폰산 디에스테르 유도체 |
WO1994026279A1 (en) * | 1993-05-18 | 1994-11-24 | The Upjohn Company | Bisphosphonate esters for treating gastric disorders |
US6875872B1 (en) | 1993-05-28 | 2005-04-05 | Astrazeneca | Compounds |
EP0983263A1 (en) * | 1997-05-30 | 2000-03-08 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5985856A (en) * | 1997-12-31 | 1999-11-16 | University Of Kansas | Water soluble prodrugs of secondary and tertiary amine containing drugs and methods of making thereof |
US20020103161A1 (en) | 1999-12-17 | 2002-08-01 | Manfred Weigele | Novel heterocycles |
US20040039027A1 (en) * | 2000-10-12 | 2004-02-26 | Keiji Kamiyama | Benzimidazole compounds, process for producing the same and use thereof |
EP1437352A4 (en) * | 2001-09-25 | 2004-12-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | BENZYMIDAZOLE COMPOUND, PROCESS FOR PRODUCING AND USING THE SAME |
PL1913009T3 (pl) * | 2005-07-28 | 2010-10-29 | Intervet Int Bv | Nowe (tio)karbaminiany benzimidazolu o działaniu przeciwpasożytniczym i sposób ich wytwarzania |
WO2016061190A1 (en) | 2014-10-14 | 2016-04-21 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method for treating neurodegenerative diseases |
AU2016371598B2 (en) | 2015-12-15 | 2021-05-13 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method for preventing and/or treating aging-associated cognitive impairment and neuroinflammation |
IL298535B2 (en) | 2018-08-06 | 2024-03-01 | Univ Leland Stanford Junior | 2-Arylbenzimidazoles as PPARGC1A stimulators for the treatment of neurodegenerative diseases |
CA3150303A1 (en) * | 2019-08-20 | 2021-02-25 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Salt and crystal form of compound having agonistic activity to s1p5 receptor |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE418966B (sv) | 1974-02-18 | 1981-07-06 | Haessle Ab | Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan |
SE416649B (sv) | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
IN148930B (pl) | 1977-09-19 | 1981-07-25 | Hoffmann La Roche | |
SE7804231L (sv) | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
JPS5836312B2 (ja) * | 1978-08-21 | 1983-08-08 | 日本電信電話株式会社 | 通信用平衡ケ−ブル線路の障害位置測定方式 |
JPS5687818A (en) * | 1979-12-19 | 1981-07-16 | Ishikawajima Harima Heavy Ind Co Ltd | Reflex type position detector |
US4359465A (en) * | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
CH644116A5 (de) | 1980-08-21 | 1984-07-13 | Hoffmann La Roche | Imidazolderivate. |
JPS57137860A (en) * | 1981-02-20 | 1982-08-25 | Sumitomo Electric Ind Ltd | Optical tachometer |
JPS5999597A (ja) * | 1982-11-30 | 1984-06-08 | 株式会社東芝 | 光学測定装置 |
SE8300736D0 (sv) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
JPS6020051U (ja) * | 1983-07-19 | 1985-02-12 | 三洋電機株式会社 | カセツト収納装置 |
AU568441B2 (en) * | 1984-09-24 | 1987-12-24 | Upjohn Company, The | 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives |
IL76839A (en) * | 1984-10-31 | 1988-08-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
SE8505112D0 (sv) * | 1985-10-29 | 1985-10-29 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
-
1987
- 1987-11-10 NZ NZ222495A patent/NZ222495A/en unknown
- 1987-11-10 NZ NZ234564A patent/NZ234564A/en unknown
- 1987-11-17 IL IL8450487A patent/IL84504A/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-19 IE IE940326A patent/IE940326L/xx unknown
- 1987-11-19 IS IS3284A patent/IS1565B/is unknown
- 1987-11-19 IE IE312587A patent/IE61178B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-19 EG EG669/87A patent/EG18379A/xx active
- 1987-11-20 MY MYPI87003072A patent/MY101784A/en unknown
- 1987-11-20 YU YU211087A patent/YU47116B/sh unknown
- 1987-11-20 DE DE8787850362T patent/DE3783356T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-20 HU HU876196A patent/HU204814B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-11-20 EP EP87908006A patent/EP0332647A1/en active Pending
- 1987-11-20 EP EP92108817A patent/EP0510719A1/en not_active Withdrawn
- 1987-11-20 AT AT87850362T patent/ATE84032T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-20 WO PCT/SE1987/000546 patent/WO1988003921A1/en not_active Application Discontinuation
- 1987-11-20 ES ES87850362T patent/ES2052603T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-20 EP EP87850362A patent/EP0279149B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-20 JP JP63500255A patent/JPH02500744A/ja active Pending
- 1987-11-20 RU SU874614294A patent/RU2062778C1/ru active
- 1987-11-20 PT PT86186A patent/PT86186B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-11-20 AU AU83302/87A patent/AU612129B2/en not_active Ceased
- 1987-11-21 PL PL1987268927A patent/PL157655B1/pl unknown
-
1988
- 1988-07-01 DK DK365488A patent/DK365488A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-07-20 NO NO883229A patent/NO173998C/no unknown
- 1988-07-20 KR KR1019880700859A patent/KR890700125A/ko not_active Application Discontinuation
-
1989
- 1989-05-19 FI FI892454A patent/FI892454A0/fi not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-03-16 GR GR930400598T patent/GR3007385T3/el unknown
- 1993-12-23 LV LVP-93-1371A patent/LV10954B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL157655B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL PL PL | |
US5021433A (en) | Novel pharmacological compounds | |
BG64870B1 (bg) | Заместители на лекарства от инхибитори с протоннапомпа | |
SK10195A3 (en) | Optically pure salts of pyridinylmethylsulfinyl-1h- -benzimidazole compounds | |
EP0593463A1 (en) | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use | |
RO110493B1 (ro) | Derivati de benzimidazol si procedee pentru prepararea acestora | |
HUT62576A (en) | Process for producing substituted imidazolylpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
AU2633095A (en) | Novel dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives | |
JPS63502658A (ja) | 新規な物質の組成 | |
CZ15993A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted derivatives of imidazolylpropenoic acid | |
PL167703B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of benzimidazole | |
EP0712400A1 (en) | Novel substituted benzimidazoles | |
LT3810B (en) | New benzimidazole derivatives, a process for production thereof and a pharmaceuticalcomposition containing the same | |
GB2219584A (en) | Phosphates of benzimidazole-methanols |