JPH02500744A - 新規な薬学的化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な薬学的化合物 発明の分野 本発明の目的は、外因的または内因的に刺激された胃酸分泌を抑制し、そのため 、消化性潰瘍の予防および治療に用いることのできる新しい化合物および治療上 許容されるその塩に関する。

本発明は哺乳類およびヒートにおける胃酸分泌抑制のための本発明の化合物、特 に治療上許容されるその塩の使用に関する。より一般的な意味においては、本発 明の化合物は、胃炎、胃潰瘍、−二指腸潰瘍、および逆流性食道炎のような、哺 乳類およびヒトにおける胃腸炎症性疾患および胃酸関連疾患の予防および治療の ために使用できる。さらに、化合物は、多発性胃潰瘍患者および急性上部消化器 出血を有する患者のように、胃内抗分泌作用が望ましい他の胃腸疾患の治療にも 使用してよい。これらはまた、酸吸引およびストレス性の潰瘍を防止するために 、集中治療状態または術前術後の患者に対して使用してよい。本発明はまた、活 性成分として本発明の化合物または治療上許容されるその塩を少なくとも１つ含 有する薬学的組成物に関する。さらに別の特徴として、本発明はこのような新し い化合物の調製方法、本発明の化合物の調製における新しい中間体、および上記 した医療用途のための薬学的組成物の調製のための活性化合物の使用に関する。

従来技術および発明の背景 胃酸分泌抑制を意図したベンズイミダゾール誘導体は多くの特許文、誠に記載さ れている。中でも、英国特許１５０００４３号、英国特許１５２５９５１１号、 米国特許第４１８２７６ｆｉ号、欧州特許０００５１２９号およびベルギー特許 １１１９００２４号を挙げることができる。特定の胃腸炎症性疾患の治療または 予防における使用を意図したベンズイミダゾール誘導体は欧州特許比［００４５ ２００号に開示されている。Ｎ−置換２−　（ピリジルアルキレンスルフィニル ）ベンズイミダゾールは欧州特許比ｊｉｌｉ０１７Ｂ　３０８号に開示されてい る。

特定の薬学的使用形態のためには、使用する化合物の高い水溶性がきわめて必要 とされる。例えば、静脈内および筋肉内の注射用処方のためには、投与量は水性 溶媒少量に溶解しなければならない。これは当然ながら高い水溶性が必要である 。しかしながら、高い水溶性は他の場合、例えば経口処方においても同様に非常 に好都合である。

従来の化合物は一般的に水溶性が低く、静脈内または筋肉内注射のために必要と される高濃度の水溶液の製造が不可能である。例えばＮｕ換ベンズイミダゾール 誘導体を開示している欧州特許出願公開０１７６３０８号に記載されている化合 物は水溶性が低いため、上記した非経腸用途には適していない。

本発明 “後記する式ｌの化合物が哩乳類およびヒトにおける胃酸分泌の抑制剤として有 効であり、化合物１が従来の化合物と比較して予期できない程高い水溶性を示す ことがわかった。

ＸがＳＯであるような本発明の化合物は一般的に、Ｎ−１置換のない相当する化 合物と同ｐＨで比較した場合、至適安定性を示すｐＨの水溶液量でより高い化学 安定性を示す。

本発明の化合物のいくつかは、溶液中できわめて高い化学安定性を示す。従って 式ｌの化合物は、非経腸、特に静脈内および筋肉内への投与に特に適している。

高い溶解度と化学安定性により、本発明の化合物は他の投与経路、例えば経口投 与および肛門投与にも適するものとなっている。

本発明の化合物は下記式Ｉ： 〔式中、Ｘは−Ｓ−または一５Ｏ−であり：Ｒ１，Ｒ２，Ｒ８およびＲ４は同じ かまたは異なっていて、（ａ）　Ｈ （ｂ）　炭素原子１〜８個、特に１〜６個を何するアルキル（ｃ）　炭素原子１ 〜８個、特に１〜６個を有するアルコキシ （ｄ）　各アルキル部分に炭素原子１〜３個を有するアルコキシアルキル （ｅ）　各アルキル部分に炭素原子１〜３個を有するアルコ（ｋ）　アルキル部 分に炭素原子１〜６個を有するアルキルチオ （１）アルキル部分に炭素原子１〜７個を有するアルキルスルフィニル （ｍ）　アリールチオ、アリール−スルフィニル、アリール−スルホニル、アリ ール−スルホニルオキシ、アリール−オキシスルホニル、アリール−スルホンア ミドまたはアリール−アミノスルホニル、ただし各アリール基は場合により、ハ ロゲン、ＣＦ３、（１−５Ｃ）アルキルおよび（１−５Ｃ）アルコキシより選択 される同じかまたは異なる１〜３個の置換基で置換されているもの（ｎ）　アル キルまたはアルコキシ部分に炭素原子１〜６個−をそれぞれ有するアリールアル キルまたはアリールアルコキシ、ただしアリール部分は場合により、ハロゲン、 ＣＦ３、（１−５Ｃ）アルキルおよび（１−５Ｃ）アルコキシから選択される同 じかまたは異なる１〜３個の置換基て置換されているもの （０）　アリールまたはアリールオキシ、ただし、各アリール基は場合により、 ハロゲン、ＣＦ３、（１−５Ｃ）アルキルおよび（１−５Ｃ）アルコキシより選 択される同じかまたは異なる１〜３個の置換基で置換されているもの（ｐ）　炭 素原子１〜６個およびハロゲン原子１〜１１個、特に１〜６個を有するハロアル コキシ （ｑ）　炭素原子１〜６個を有するヒドロキシアルキル（ｒ）　Ｒ−ｏよびＲ２ 、Ｒ２およびＲ３またはＲ３および１　、。

Ｒ４はベンズイミダゾール環の隣接する炭素原子と一緒になって５−２６−また は７員環の１つ以上を形成し、各々は飽和または不飽和であってよく、Ｎ、Ｓお よびＯから選択されるヘテロ原子０〜３個を有し、そして、各々の環は場合によ り、炭素原子１〜３個を有するアルキル基およびハロゲンから選択される置換基 １〜１０個、適当には１〜６個または１〜４個で置換されていてよく、または、 これらの置換基２つまたは４つは一緒になってオキソ基よびＲＳＲおよびＲまた はＲ３およびＲ４がベンズイミダゾール環の隣接する炭素原子と一緒になって２ つの環を形成する場合は、環は互いに縮合してよいものであり、Ｄは、 ｏ　。

０Ｈ ＯＨ０Ｈ ＯＨＯＨＯＨ ａ 〔式中フェニル基上の置換基はメタまたはバラ位にある〕ａ 〔式中フェニル基上の置換基はメタまたはバラ位にある〕（１）モノ−またはジ カルボキシ置換２−１３−または４−ピリジニルまたはモノ−またはジカルボキ シ置換２−１３−または４−ピリジニルオキシ、 （ｂ）　炭素原子１〜８個、特に１〜６個を有するアルキル（Ｃ）　炭素原子１ 〜８個、特に１〜６個を有するアルコキシ （ｂ）　炭素原子１〜８個、特に１〜６個を有するアルキル（ｅ）　炭素原子１ 〜８個、特に１〜６個を有するアルコキシ （ｄ）　ハロゲン （ｅ）　アルキル部分に炭素原子１〜４個を有するアリール（ｂ）　炭素原子１ 〜７個を有するアルキル（ｃ）　炭素原子１〜７個を有するアルコキシ（ｄ）　 各アルキル部分に炭素原子１〜３個を有するアルコキシアルキル （ｅ）　各アルキル部分に炭素原子１〜３個を有するアルコキシアルコキシ （ｆ）　アリールオキシ、ただしアリール基は場合により、ハロゲン、ＣＦ３、 （１−３Ｃ）アルキルまたは　（１−３Ｃ）アルコキシから選択された同じかま たは異なる１または２個の置換基で置換されているもの （ｇ）　アルキルまたはアルコキシ部分にそれぞれ炭素原子１〜７個を有するア リールアルキルまたはアリールアルコキシ、ただし、アリール部分は場合により 、ハロゲン、ＣＦ３、（１−３Ｃ）アルキルおよび（１−３Ｃ）アルコキシより 選択される同じかまたは異なる１または２個の置換基で置換されているもの （ｈ）　アルケニル部分で炭素原子１〜７個を有するアルケニルオキシ （１）アルキニル部分で炭素原子１〜７個を存するアルキニルオキシ （ｊ）　アルキル部分に炭素原子１〜７個、好ましくは１〜３個を有するアルキ ルチオ （ｋ）　アルキル部分に炭素原子１〜３個、好ましくは１個を有するアリールチ オまたはアリールアルキルチオ（＋）　アルキル部分に各々炭素原子１〜７個、 好ましくは１〜３個を有するジアルキルアミノ （ｍ）　モノホリノ （ｎ）　ピペリジノ （０）Ｎ−メチルピペラジノ （ｐ）　ピロリジノ （９）炭素原子２〜５個およびフッ素原子１〜９個を有するフルオロアルキル であるか、 ６　７　７、、 ＲおよびＲ、またはＲ−０よびＲ８はピリジン環内の隣接する炭素原子と一緒に なって５−または６員の飽和または不飽和の環を形成し、これは場合により、酸 素、イオウまたは場合によりアルキル化された窒素原子を含んでよく、 （ｂ）　炭素原子１〜４個を有するアルキルＲ１０は、 （ａ）　炭素原子１〜６個を有するアルキル（ｂ）　炭素原子１〜６個を有する アルコキシ（ｃ）　アリール Ａは、 （ａ）　直鎖または分枝鎖の（１−８Ｃ）アルキレン（ｂ）　（３−７Ｃ）シク ロアルキレン（Ｃ）　シクロアルキレン基を有する（４−９　Ｃ）アルキレン Ｂは、 吉ｆ Ｅは、 （ａ）−０−または（ｂ）−ＮＨ＝ Ｒａ、Ｒｂ、ｃ、ｄおよびＲは同じかまたは異なってい（ｂ）　（１−６Ｃ）ア ルキル より選択され、 （ｂ）　（１−６，Ｃ）アルキル （Ｃ）　アリール（０−３Ｃ）アルキルただしアリール基は場合により、ハロゲ ン、ＣＦ３、Ｎｏ２、（１−５Ｃ）フルキルおよび（１−５Ｃ）アルコキシより 選択される同じかまたは異なる１〜３個の置換基で置換されているものであり、 Ｒｒは、アミノ酸の側鎖であり、 ｍは整数　０．　１．２．　３．４．　５．　６．７または８；ｐは整数　１． ２．３または４： ｑは整数　１．２．３または４； ｒは整数　０，１．２．”３．４．５．６．７．８；Ｓは整数　０または１； ｔは整数　Ｏまたはｌ； Ｕは整数　１または２； ■は整数　Ｏまたは１； そして、基りはカルボン酸基１つまたは２つまたはリン含有基を有する場合は好 ましくは生理学的に許容される対立陽イオンを有する１−，２−，３−または４ −イオン性塩の形態であり、そして、アミノ官能基を有する場合は、生理学的に 許容される対立陰イオンを有するアンモニウム塩（ｖ−１；窒素は正に荷電され ている）の形態であるかまたは遊離アミン（ｖ　−０）の形態であり、Ｒ５がｈ ）において、アスパラギン酸（ｕ−１）またはグルタミン酸（ｕ−２）の側鎖で ある場合はＲ５は両性イオン形態であることもできるが、ただし、 （１）　Ａは、以下の条件： （ｂ）ＲａはＨ，（１−３Ｃ）フルＦ−ル（ｃ）　ＲはＴ（、（１−３Ｃ）アル キル（ｄ）　ｖはＯまたはＲＱはＨであり、モしてＶは１が同時に満たされてい る場合は（３−７Ｃ）シクロアルキレンまたはシクロアルキレン基を有する（４ −９　Ｃ）アルキレンであり、 （２）Ｒ’がジアルキルアミノ、モルホリへピペリジノ、Ｎ−メチルピペラジノ またはピロリジノである場合はＲ６およびＲ８のどちらか、または両方がハロゲ ンである〕の化合物および生理学的に許容されるその塩である。

「アルキル」および「アルコキシ」という表現は直鎖、分枝鎖および環状の構造 を包含し、シクロアルキルアルキルおよびシクロアルキルアルコキシもそれぞれ 包含するものである。

ある基における炭素原子の数は、本明細書においては明示的に記述するか、また は（１−３Ｃ）アルキル９ようにカッコ内に略記する。

スルホキシドである本発明の化合物はイオウ原子に不斉中心を有しており、即ち 、これらの化合物は２つの光学異性体（エナンチオマー）として存在するが、ま たは、これらが１つ以上の不斉炭素原子も有する場合は化合物は各々が２つのエ ナンチオマー型で存在するような２つ以上のジアステレオマーの型態を有する。

純粋なエナンチオマーの両方、ラセミ混合物（各エナンチオマー５０％）および ２つの非均等な混合物は本発明の範囲に包含される。考えられる全てのジアステ レオマー型（純粋なエナンチオマーまたはラセミ混合物）は本発明の範囲に包含 されるものと理解されたい。

スルフィドである本発明の化合物（Ｘ−Ｓ）は前記したように１つ以上の不斉炭 素原子により非対称の形態となり得る。可能な異なるジアステレオマー型並びに 純粋なエナンチオマーおよびラセミ混合物が本発明の範囲に包含される。

式Ｉの化合物の好ましい群は以下のとおりである。

１、　ＸがＳｏ−である化合物。

２、　Ｘが−Ｓ−である化合物。

３、Ｒ，Ｒ，ＲおよびＲ４が同じかまたは異なっていて、水素、（１−４Ｃ）ア ルキル、（５−６Ｃ）・シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ ）アルコキシ（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ）アル コキシ、ハロゲン、ＣＦ　ａ、（２−４Ｃ）アルカノイル、アリールカルボニル 、（１−２Ｃ）アルコキシカルボニル、アリール（１−３Ｃ）アルコキシ、アリ ール、ハロ（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（２− ４Ｃ）アルカノイル（１−３Ｃ）アルキルより選択されるものであるか、または 、Ｒ２およびＲ３は環炭素と一緒になって、５−または６員の飽和、酸素含有ま たは炭素環の環を形成するが、これは場合によりハロゲン、（１−２Ｃ）アルキ ルより選択される同じかまたは異なる置換基１〜６個で置換されるか、または、 置換基の２つが一緒になりてオキソ基を形成するような化合物。

４、Ｒ’、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４が同じかまたは異なっていて、水素、（１−４ Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ） アルキル、フッ素、ＣＦ３、（２−４Ｃ）アルカノイル、（１−２Ｃ）アルコキ シカルボニル、フロオロ（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アル キルより選択されるか、まタハ、ＲとＲハ基、−０ＣＨ２０，−０ＣＦ２０゜− ０ＣＦ２−ＣＨＦＯ−または−αＣＨ３）２　ＣＯＣ（ＣＨ３）２−を形成する ような化合物。

５、Ｒ，Ｒ，ＲおよびＲ４は同じかまたは異なっていて、水素、メチル、エチル 、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、エトキシ メチル、フッ素、トリフルオロメトキシ、テトラフルオロエトキシ、ヒドロキシ メチルより選択されるか、または、Ｒ２とＲ３は基−０ＣＦ２０−．　−Ｃ（Ｃ Ｈ３）２ＣＯＣ（ＣＨ３）２＋。

または一０ＣＨ２ｏ−を形成するような化合物。

８、Ｒ，Ｒ，ＲおよびＲ４は同じかまたは異なっていて、水素、ｔ−ブチル、メ トキシ、エトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、フッ素、トリフルオロメ トキシ、テトラフルオロエトキシ、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルよ り選択される化合物。

７、　ＲおよびＲはＨであり、そして、Ｒ２およびＲ３はｔ−ブチル、メトキシ 、メトキシメチル、フッ素、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチルおよびヒ ドロキシエチルより選択される化合物。

８、Ｒ’、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４がＨ１炭素原子１〜６個を有するアルキル、ま たは、炭素原子１〜６個を有するアルコキシである化合物。

９、Ｒ１およびＲ４はＨであり、そして、Ｒ２およびＲ３は両方とも炭素原子１ 〜３個を有するアルコキシである化合物。

１０、Ｒ’　、Ｒ２，Ｒ”およびＲ４は全てＨであるような化合物。

１１、　Ｒ’およびＲ４は炭素原子１〜３個を有するアルコキシであり、そして 、Ｒ２およびＲ３はＨまたは炭素原子１〜３個を有するヒドロキシアルキルであ るような化合物。

１２、Ｒ１，Ｒ３およびＲ４がＨであり、モしてＲ２がＯＣＲである化合物。

１３、　Ｒ１，Ｒ３オヨＣＪ”Ｒ’　カＨ’ｔ’アリ、モしてＲ３がｏＣＨであ る化合物。

１４、　Ｒ７がＨ１炭素原子１〜６個を有するアルキル、炭素原子１〜６個を有 するアルコキシである化合物。

１５、　Ｒ７がアリールオキシまたはアリールアルコキシであり、場合によりこ れが置換されているような化合物。

１８、　Ｒ７が炭素原子１〜６個を有するアルコキシであるような化合物。

１７、　Ｒ９がＨまたはＣＨ、特にＨであるような化合物。

１ｇ、ベンズイミダゾール核の１位の好ましい置換基が、Ｒ９がＨでありＤが後 記する表１に例示するようなものである化合物。

にその酸付加塩。

である化合物、特にその酸付加塩。

にそのアリカリ塩。

合物、特にそのアルカリ塩。

す塩。

り塩。

３１、Ｒが場合により置換されたアリール基であるような化合物。

３２、好ましいベンズイミダゾール構造が未置換の５−メトキシおよび６−メト キシ置換であるようなもの。

３３、好ましいピリジン断片が、３，５−ジメチル−４・メトキシ−５３−メチ ル−４−メトキシ、５−エチル−４−メトキシ−１４−メトキシ−１４−エトキ シ−１４−イソプロポキシ−１３，５−ジメチル−１３，４−ジメチル−、４， ５−ジメチル−１３−メチル−４（２，２，２−トリフルオロ）エトキシ−１３ ，４−ジメトキシ−１４，５−ジメトキシ−１３−メチル−４−エチルチオ−１ ３−メチル−４，５−ジメトキシ−５３，４，５−トリメチル、３−エチル−４ −メトキシ−１３−ｎ−プロピル−４−メトキシ−１３−イソプロピル−４−メ トキシ−または３−ｔ−ブチル−４−メトキシ−置換されているような化合物。

３４、特に好ましいピリジン断片が３．５−ジメチル−４−メトキシ−５３−メ チル−４−メトキシ−１３−エチル−４−メトキシ−１３−イソプロピル−４− メトキシ−１４−メトキシ−１４−エトキシ−および４−インプロポキシ−置換 されているもの、特に３，５・ジメチル−４−メトキシ置換されているような化 合物。

３５、前記１〜３４で示した基ＸおよびＲ１〜Ｒ１Ｏのいくつか、または全てに 対して記載した好ましい意味を組み合わせることにより得られる別の好ましい化 合物。

３Ｂ、好ましいピリジニルメチルスルフィニルベンズイミダゾール部分が、 であるような化合物。

３７、基ＲおよびＲ８の好ましい群がＨ，ＣＨ，ＣＨ３２５′ ｎ−ＣＨ１−Ｃ３Ｈ７およびｔ−Ｃ４Ｈ９であるよ３　ν うな化合物。

３８、本発明の最も好ましい化合物として、３９、本発明の他の好ましい化合物 として、式Ｉの種々の基の代表例を以下に記載する。これらの代表例は、各基に 対して規定した炭素原子数に応じて、種々の基に適用されるものである。

Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９゜Ｒ”、Ｒａ、Ｒｂ、 Ｒ’、Ｒｄ、Ｒ’お、１．びＲｑの定ｆｌにおける基アルキルは、メチル、エチ ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ− ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、 シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、および シクロヘキシルメチルにより例示される。炭素原子１〜４個を有する低級アルキ ル基が特に好ましい。

Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８およびＲ１０の定義における基アル コキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ シ、ｉ−ブトキシ、Ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｉ−ペント キシ、ｎ−ヘキソキシ、シクロプロポキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキ シ、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルエトキシ、シクロペンチルエトキ シ、およびシクロへキシルメトキシにより例示される。低級アルコキシ基、特に 炭素原子１〜４個を有するもの、好ましくは、特に炭素原子１〜３個を有する低 級アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはインプロポ キシが好ましい。

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４，Ｒ８およびＲ８の定義におけるハロゲンは、クロロ、 ブロモ、フルオロおよびヨード、好ましくはクロロ、ブロモおよびフルオロであ る。

アルキルチオまたはアルキルスルフィニルを示す場合のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ およびＲ７においては、アルキルは、特に好ましくは炭素原子１〜４個を有する 低級アルキル、例えばメチルチオ、メチルスルフィニル、エチルチオ、エチルス ルフィニル、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルスルフィニルまたはイソブチルチオ が好ましい。

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０およびＲ内に存在する場合の基アリール は、好ましくは炭素原子１０個まで、特に好ましくは炭素原子６個までを有する もの、例えばフェニル基が好ましい。

アリールオキシまたはアリールチオ基を示すＲ１，Ｒ２゜Ｒ３，Ｒ４およびＲ７ は、好ましくは炭素原子１０個まで、特に好ましくは炭素原子６個までを有する もの、例えばフェノキシまたはフェニルチオ基が好ましい。

Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ７，Ｒ８およびＲ内に存在する場合の基、アリール アルキル、アリールアルコキシおよびアリールアルキルチオは、アリール基内に 好ましくは１０個までの炭素原子を有する。特に好ましくは、アリール基に炭素 原子６個およびアルキル基またはアルコキシ基に炭素原子１〜３個を有するもの であり、例えば、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルエトキシ、フェニ ルエトキシ、フェニルプロピル、フェニルイソプロポキシ、フェニルメチルチオ およびフェニルエチルチオである。

Ａに存在する場合の基「シクロアルキレン基を有するアルコキシアルキルまたは アルコキシアルコキシ基を示すＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７はメトキシメ チル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、 プロポキシエチル、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ 、エトキシエトキシおよびプロポキシエトキシにより例示される。

アルケニルオキシまたはアルキニルオキシ基を示すＲ７は好ましくは炭素原子２ 〜７個、特に好ましくは炭素原子３〜４個を有し、例えば、アリルオキシ、プロ パルギルオキシ、２−ブテニルオキシおよび２−ブチルニオキシである。

Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、そしてＲ３およびＲ４により形成される環構 造の代表例は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２＋。

−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）　２ＣＨ２＋。

−（ＣＨ２）　５−、−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−。

−ＣＨ２ＣＯＣＨ２−、−０ＣＨ２０−、−０ＣＨ２ＣＨ２０−。

−０ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２０−、−０ＣＨ２ＣＨ２＋。

−ＣＨ２ＣＯ２ＮＨ−、−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−Ｎ−。

−ＣＯＣＨＣｏ−、−５ＣＨ２ＣＨ２−、−５ＣＨ２Ｓ−。

一３ＣＨＣＨ５−＝Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃｏ−Ｃ（ＣＨ３）２＋。

−ＯＣＦ　Ｏ−、−０ＣＦ　ＣＨＦ０−、−０ＣＦ２ＣＦ２０−。

および−０ＣＦ２ＣＦＣｊ２０−である。

５−または６員の飽和または不飽和の環を示すＲ６およびＲ、または、Ｒ７およ びＲ８は、好ましくは飽和炭素環またはピリジン環の４位に酸素原子またはイオ ウ原子を有する飽和環、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２＋。

−ＣＨＣＨＣＨＣＨ＋、−〇−ＣＨ２ＣＨ２−。

−Ｏ−ＣＨＣＨＣＨ＋、−５ＣＨ２ＣＨ２−、または５ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−で ある。

ハロアルコキシを示すＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は好ましくは低級ハロアルコ キシである。特に好ましいものは、低級フルオロアルコキシまたはフルオロクロ ロアルコキシ基、例えば、ＯＣＦ　０ＣＨＦ　０ＣＦ２ＣＨＦ、、。

３゛　２′ ＯＣＦ　ＣＦ　ＯＣＦ　Ｃρ、○ＣＨ２ＣＦ　３である。

２　３′　２ フルオロアルコキシを示すＲは０ＣＨ２ＣＦ３゜ＯＣＨＣＦ　ＣＦ　およびＯＣ ＲＣＦ　ＣＨＦ、、を例示できる。

ヒドロキシアルキルを示すＲｔ、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４はＣＨ２０Ｈ，ＣＨＣＨ ＯＨ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２０Ｈおよび（ＣＨ２）４ｏＨを例示できる。

ジアルキルアミノ基を示す場合のＲ７は好ましくは−Ｎ（ＣＭ）　または−Ｎ（ Ｃ２Ｈ５）２である。

アミノ酸の側鎖を示すＲは例えばアラニンのＣＨ３またはグルタミン酸の（ＣＨ ２）２Ｃ００Ｈである。

不斉中心を有する式ｌの化合物に対しては、純粋なエナンチオマーの両方、およ びラセミ混合物が本発明の範囲に包含される。

式Ｉの基のさらに別の代表例は明細書中に記載した実施例および特定の化合物を 列挙した表に示されている。

式１の化合物はその作用を発揮する前に代謝される。このような代謝はベンズイ ミダゾール核の１位のＮ−置換基で起こる。さらに、ＸがＳであるような本発明 の化合物は、ＸがＳＯであるような化合物へ代謝された後にその抗分泌活性を発 揮すると考えられている。

調製 りがＲ”　Ｃｏｏであるような式Ｉの化合物は、下記工程：ＨＯＨ 〔式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ１，Ｒ８，Ｒ９およびＸは式ｌにおい て定義したものと同様〕の化合物を、式■： Ｒ５Ｃ０ＯＨｍ 〔式中Ｒ５は前記式■で定義したものと同様〕の化合物またはその活性化誘導体 と反応させることにより調製してよい。

式■の化合物と式■の化合物の反応は適当には、ジシクロへキシルカルボジイミ ドの存在下、そして、所望の場合はさらにＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（Ｄ ＭＡＰ）の存在下直接に行なうか、または、式■の活性型、例えば、酸ハライド または混合無水物または炭！！２塩を用いて行なう。

適当な溶媒はトルエンおよびベンゼンのような炭化水素または塩化メチレンおよ びクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、または、アセトン、ジメチルホル ムアミド（ＤＭＦ）　、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および ピリジンのような極性溶媒である。

式■および■の化合物の反応は一り５℃〜反応混合物の沸点の温度で行なってよ い。

Ｂ、Ｒ９がＨであるような式Ｉの化合物の調製のためには、〔式中Ｒ１，Ｒ２， Ｒ３，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ７，Ｒ８およびＸは式１で定義したものと同様であり、Ｚ はＣ，Ｑ、ＢｒまたはＩのようなハロゲンまたは官能基として同等な基であル〕 ノ化合物ヲ、式ｖ、　ｖｉ、　ｖｎ、　ｖｍ、　■、　Ｘ、　Ｘｌ、　ＸＩ、ま たは■： Ｖ　Ｖｌ ■　■ ＤＣＸ ■ ａ 〔式中Ｓ、Ｒ，ＲおよびＲ８は前記式ｌで定義したちのと同様であり　Ｒ１）は シアノエチル、ベンジルまたはｐ−ニトロフェニルのような適当な保護基であり 、そしてＭはＮ　ａ　”　ｒ　Ｋ　”　＋　Ａ　ｇ”ま、たはトリアルキルアン モニウムのような対立イオンである〕の化合物と反応させる。保護基を用いる場 合にはその保護基はカップリング反応後に除去、する（下記のＥを参照）。

〔式中、ＸはＳであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｅ。

Ｒ７，Ｒ８、Ｒ９およびＤは前記した意味を有する〕の化合物を酸化して、Ｘが Ｓｏであるような同様の式Ｉの化合物を得る。この酸化は、硝酸、過酸化水素、 過酸、過エステル、オゾン、四酸化二窒素、ヨードソベンゼン、Ｎ−ハロスクシ ンイミ９．１−クロロベンゾトリアゾール、次亜塩素酸ｔ−ブチル、ジアザビシ クロ−（２，２，２）　−オクタン臭素錯体、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、２酸 化セレン、２酸化マンガン、クロム酸、硝酸セリウムアンモニウム、臭素、塩素 および塩化スルフリルよりなる群がら選択される酸化剤を用いて行なってよい。

酸化は通常、酸化される生成物に対して酸化剤がいくらか過剰に存在するような 溶媒中で行なう。

また酸化は酸化酵素を使用して酵素的に、または、適当な微生物を使用して微生 物的に行なってもよい。

Ｄ、式■Ａ： 〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８およびＸは式Ｉで定義した ものと同様であり、そしてＭａはＮ　ａ　”　＊　Ｋ”　ｒ　Ｌ　ｌ　”または Ａｇ＋のような金属陽イオンのいずれかであるか、または、テトラブチルアンモ ニウムのようなチオアンモニウムイオンである〕の化合物を、式：〔式中りおよ びＲ９は式Ｉで定義またものと同様であり、そしてＹはＣｇ、Ｂｒまたは工のよ うなハロゲンであるかまたは官能基として同等な基である〕の化合物と反応させ る。

式Ｉ［Ａの化合物の弐Ｍの化合物との反応は、水の非存在下、保護ガス下で行な うのが適当である。適当な溶媒はトルエンおよびベンゼンのような炭化水素、お よび塩化メチレンおよびクロロホルムのようなハロゲン炭化水素である。

式ＩｒＡおよび℃の化合物の反応は、環境温度と反応混合物の沸点との間の温度 で行なってよい。

Ｅ、　Ｄ置換基の保護基の除去は、知られた方法により行なう。即ち、例えば、 リン酸エステルはジベンジル−またはジフェニルエステルとして保護してよく、 これは塩基性加水分解により除去できる。ジベンジルエステルはまた、アセトン 中ヨウ化ナトリウムにより分解してよい。シアノエチル保護基はＮａＯＨのよう な塩基で処理することにより除去してよい。

工程の条件、および出発物質に応じて、式ｌの最終生成物は中性または塩の形態 のいずれかで得る。中性の化合物およびこれら最終生成物の塩はともに、本発明 の範囲に包含される。即ち、塩は手水和物、１水和物、セスキ永和物またはポリ 水和物として得ることができる。

アミノ含有化合物の酸付加塩はそれ自体知られた方法で、アルカリのような塩基 性試薬を用いるかまたはイオン交換により、遊離の塩基に変換してよい。次に得 られた塩基を、有機酸または無機酸を用いて塩に変換してよい。酸付加塩の調製 においては、好ましくは、適当な治療上許容される塩を形成するような酸を用い る。このような酸の例は、水素化ハロゲン酸、硫酸、リン酸、硝酸、および過塩 素酸；脂肪族、脂環族、芳香族またはへテロ環式のカルボン酸またはスルホン酸 、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸 、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピ ルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息 香酸、サルチル酸またはｐ−アミノサリチル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸 、エタンスルホン酸、ヒドロキシェタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、ハロ ゲンベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフチルスルホン酸またはスル ファニリン酸、メチオニン、トリプトファン、リジンまたはアルギニンである。

カルボン酸またはリンを含有する化合物の塩基付加塩は相当する方法で、酸型に 変換してよく、次に、ナトリウム塩およびカリウム塩のような、治療上適当な塩 に再変換する。

得られたラセミ酸塩は知られた方法、例えば、光学活性溶媒から再結晶するなど して分割できる。

ジアステレオマー混合物（ラセミ酸塩混合物）の場合は、これらはクロマトグラ フィーまたは分別結晶により、立体異性的に（ジアステレオマー的に）純粋なラ セミ酸塩に分割してよい。

方法Ａ−Ｅで用いる出発物質は新しい物質である場合もある。しかしながら、こ れらの新しい出発物質は、それ自体知られた方法で取得しうる。

式■の出発物質は、Ｎ−１位にＨを有する相当するベンズイミダゾール化合物を アルデヒドＲ９ＣＨＯと反応させることにより得る。

式■の出発物質は新しい物質であり、本発明のその部分を構成するものである。

ＺがＣｇであるような式■の化合物は、ＣＨ２０ｇ２、トルエン、アセトニトリ ル、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物のような適当な溶媒中、トリエチ ルアミンのような適当な塩基の存在下、８００ｇ２のような塩素化試薬との式■ の化合物の反応により調製する。ＺがＢｒまたはＩであるような式■の化合物の 調製のためには、Ｂ　Ｂ　ｒ　ｓのような臭素を含有する適当な試薬、またはヨ ウ素を用いて、同様の方法を用いる。

これらの中間体の例は後記する表３の実施例１１〜Ｉ３９に示す。

方法Ｃで使用する、Ｘ−８の出発物質は方法Ａまたは方法Ｂに従って得てよい。

さらに別の特徴として、本発明は、胃酸抑制ベンズイミダゾール誘導体の水溶性 向上のための手段としての、式：Ｃ式中りおよびＲ″は式Ｉで定義したもの〕の 基の、ベンズイミダゾール核のＮ−１位置換基としての使用に関する。

さらに本発明は、式Ｄ−ＣＨ（Ｒ９）−Ｃ式中りおよびＲ９は式ｌで定義したも の〕の基をベンズイミダゾール核のＮ−１位に有する、胃酸抑制ベンズイミダゾ ール誘導体に関する。

ＤおよびＲ９の好ましい定義は本明細書中の他の部分に記載しである。

本発明はさらに、胃酸抑制作用ををするベンズイミダゾール誘導体の水溶性を向 上させるためにベンズイミダゾール核のＮ−１位に結合させる試薬としての、式 ：〔式中り、Ｒ９およびＹは明細書中の別の部分で定義したものと同様〕の化合 物の使用に関する。

臨床用途の為には、本発明の化合物を、経口、肛門、非経腸または他の投与方法 に合わせた薬学的処方に製剤する。

本発明の化合物は非経腸投与のための薬学的処方に製剤するのが特に好ましい。

薬学的製剤は本発明の化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する 。担体は固体、半固体または液体希釈剤の形態であるか、またはカプセルであっ てよい。これらの薬学的製剤は本発明のさらに別の目的である。通常は、活性化 合物の量は製剤の０．１〜９５重量％、非経腸用途のためには製剤のＬｌ、２〜 ２０重量％、そして経口投与のためには製剤の１〜５０重量％である。

経口投与のための投与単位の形態中に本発明の化合物を含有する薬学的製剤の調 製においては、選択された化合物は、固体、粉末の担体、例えば乳糖、サッカロ ース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体 、ゼラチン、または他の適当な担体、並びに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグ ネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびポリ エチレングリコールワックスと混合してよい。次に混合物を処理して顆粒にする か、または圧縮して錠剤とする。スルホキシドを含有する顆粒および錠剤は、胃 内にその投与形態で存在する限り酸による触媒的劣化から活性化合物を保護する ような腸溶性のコーティングで被覆してよい。腸溶性コーティングは薬学的に許 容される腸溶性コーテイング物質、例えば蜜蝋、シェラツクまたは陰イオン膜形 成重合体、例えばセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル セルロースフタレート、部分メチルエステル化メタクリル酸重合体等より選択し 、好ましくは適当な可塑剤と組み合わせて用いる。異なる活性化合物を含んだり 、または含まれる活性化合物の量が異なるような錠剤や顆粒を想到するために、 コーティングに種々の染料を添加してもよい。

ソフトゼラチンカプセルは、本発明の活性化合物、植物注油、脂肪、またはソフ トゼラチンカプセルに適する他の担体の混合物を含有するカプセルで調製してよ い。またソフトゼラチンカプセルは前記したように腸溶性コーティングを施して もよい。ハードゼラチンカプセルは活性化合物の顆粒または腸溶性コーティング 顆粒を含んでよい。またハードゼラチンカプセルは、固体粉末担体、例えば乳糖 、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、じゃがいも澱粉、アミロペクチ ン、セルロース誘導体またはゼラチンと組み合わせて活性化合物を含有してもよ い。ハードゼラチンカプセルは前記したように腸溶性コーティングを施してよい 。

肛門投与のための投与形態は、中性脂肪基剤と混合した活性物質を含有する生薬 の形態に調製するか、植物注油、パラフィン油またはゼラチン肛門カプセルに適 した他の担体との混合物として活性物質を含有するゼラチン肛門カプセルの形態 に調製するか、調製済のミクロ浣腸の形態に調製するか、または、投与直前に適 当な溶媒で希釈して用いるような乾燥ミクロ浣腸処方の形態に調製してよい。

経口投与のための液体製剤は、シロップまたは懸濁液の形態に調製してよく、例 えば、活性成分０，２〜２０重量％を含み残りの部分は糖または糖アルコールお よび、エタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレ ングリコールの混合物で構成されるような溶液または懸濁液としてよい。所望の 場合は、このような液体製剤は着色剤、フレーバー剤、サッカリンおよびカルボ キシメチルセルロースまたは他の濃厚化剤を含有してよい。また、経口投与のだ めの液体製剤は使用前に適当な溶媒で希釈して用いるための乾燥粉末の形態に調 製してもよい。

非経腸投与のための溶液は、好ましくは０．１〜１０重量％の濃度で、薬学的に 許容される溶媒中の本発明の化合物の溶液として調製してよい。これらの溶液は 安定剤および／または緩衝剤も含有してよく、そして、種々の単位投与アンプル またはバイアル中に製造充填してよに。また非経腸投与のための溶液は、使用直 前に適当な溶媒で希釈して用いるための乾燥製剤として調製してもよい。

活性物質の典型的な一日用量は、広範囲に変化するものであり、例えば、個々の 患者の必要度、投与経路および疾患のような種々の要因に応じたものとなる。一 般的に、経口および非経腸投与量は活性物質５〜５００　ｍｇ／日の範囲である 。

本発明を以下の実施例により説明する。

実施例　１ １−メチルピペリジン−４−イルカルボン酸、〔２〔〔（４−メトキシ−３，５ −ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スリフィニル）−ＬＨ−ベンズイミダゾ ール−１−イルコメチルエステル臭化水素塩の調製（方法Ａ）アセトン（７５ｍ ｌ）中４−カルボキシーＮ−メチルピペリジン（１，８ｇ、　０．０１モル）の 撹拌混合物に、トリエチルアミン（１，５ｇ　、０．０１５モル）およびイソブ チルクロロホルメート（１，９３ｍ１．　０．０１５モル）を添加した。混合物 を室温で１５分間撹拌した。ピリジン（１５ｎｌ）に溶解した〔２−〔〔（４− メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニルメチル〕スルフィニル〕　−ＩＨ −ベンズイミダゾール−１−イル〕メタノール（０，０１モル）を滴下して添加 した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。無機塩を濾過して除去した。炉 液を蒸発させ残存物をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解した。ジクロロメ タン溶液を０．５ＭのＮａＯＨ溶液（１０ｎｌ）で３回、次に、水（２５ｎｌ） で１回洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、標題化合 物を得た。収量：　０．４ｇ　（８，５％）。臭化水素塩（標題化合物を従来の 方法により遊離の塩基から調製した。

実施例　２ ｐ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル安臭香酸［２−［［（４−メトキシ−３，５ −ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル］　−ＩＨ−ベンズイミダ ゾール−１−イルコメチルエステルの調製（方法Ｂ）ｐ−Ｎ、Ｎ　−ジメチルア ミノメチル安臭香酸（５０ｍｇ、　０．２８ミリモル）およびトリエチルアミン （６０ｍｇ、０．６ミリモル）を塩化メチレン（１０ｎｌ）に溶解した。塩化メ チレン（５ｍｌ）中１−クロロメチル−２−［（（４−メトキシ−３，５−ジメ チル−２−ピリジニル）メチル）スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ １００ｍｇ、　０．２７　ミリモル）の溶液を添加した。室温で１０時間保持し た後、塩化メチレン溶液を０．５Ｍ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）および食塩水（ ５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ン濾過し、減圧下に 蒸発させた。残存物は本質的に純粋な標題化合物であった。収量：　５６ｍｇ　 （４０％）実施例　３ 本実施例の化合物は表１に示してあり、実施例１に示した方法Ａにより調製した 。

実施例　１０ リン酸ジベンジル−（２［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニ ル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メチルジ ニステルナトリウム塩の調製（方法Ｅ） リン酸ベンジル−［２−［（（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニ ル）メチル〕スルフィニル）−１Ｈ−くンズイミダゾールー１−イル〕メチルト リエステル（９０ｍｇ。

０．１５ミリモル）をメタノール／水（２ｍｌ、１　：　１）に溶解した。炭酸 水素ナトリウム（５８ｍｇ、０．７ミリモル）を添加し、混合物を水浴上で２時 間還流した。減圧下に混合物を濃縮し、シリカゲル上で残存物をクロマトグラフ ィーに付しく酢酸エチル：メタノール：水−２０：４：３）、本質的に純粋な標 題化合物を得た。収量：　３０ｍｇ　（３７％）実施例１２．１３．１５および １Ｂ これらの化合物は表１に記載してあり、実施例１４に示した方法Ａにより調製し た。

実施例　１４ ２［（（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィ ニル〕　−ＩＨ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル（１−メチル−４−ピペ リジニル）カーボネート臭化水素塩の調製（方法Ａ） ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（３，１ｇ、ｉｓミリモル）をトルエン（ ７５ｎｌ）中に溶解した。トルエン（７５ｎｌ）中４−ヒドロキシー１−メチル ピペリジン（１，７５ｇ、　１５ミリモル）およびトリエチルアミンの溶液を室 温で撹拌しながら（５分間）添加した。室温で５分間保持した後、反応混合物を 濾過し、炉液を減圧下に蒸発させた。油状の残存物を塩化メチレン（５０ｎｌ） 中に回収し、塩化メチレン（５０ｎｌ）中２−　［（（４−メトキシ−８，５− ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕　−スルフィニル−ＩＨ−ベンズイミダゾ ール−１−イル〕メタノール（１０ミリモル）およびトリエチルアミン（Ｉｇ、 ｔｏミリモル）の溶液に添加した。塩化メチレンを留去し、残存物を７０℃で５ 分間水浴上で加熱した。室温に冷却した後、塩化メチレン（１００ｍｌ）を添加 し、溶液を水酸化ナトリウム（ＩＭ、　１６ｍ１）で抽出し、食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過し、炉液から溶媒を蒸発させて、油状の 残存物を得て、これから標題化合物の遊離の塩基を、酢酸エチル／ジエチルエー テル混合物の添加により再結晶させた。収Ｈ：　１　、４１；、融点１３４〜１ ３６℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（５００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃｆｌ　ｓ　、δ）：２．２２．２．２５ ．２．３０．３．７０．４，９Ｂ、６．５２．７．４０．７．７４．８．１４ 臭化水素塩（標題化合物）を従来の方法により遊離塩基から調製した。

実施例　２３ １．１−ジメチル−４−［２（［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリ ジニル）メチル〕スルフィニル〕　−ＩＨ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メ トキシカルボニルオキシプロビルビベラジニウムヨウ化物の調製標題化合物を、 従来の方法により、ヨウ化メチルを用いた２−［〔（４−メトキシ−３，５−ジ メチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕　−ＩＨ−ベンズイミダゾー ル−１−イルコメチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）プロピルカー ボネートのアルキル化により調製した。

実施例２９および３２ ａ）リン酸〔６−メドキシー［２−（［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２ −ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕　−ＩＨ−ベンズイミダゾール−１−イ ル〕〕メチルエステル２ナトリウム塩およびリン酸〔５−メトキシ−［２−［［ （４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕 　−ＩＨ−ベンズイミダゾール−１−イル〕〕メチルエステル２ナトリウム塩の 混合物（２：１）の調製（方法Ｂ） トリブチルアミン（１４ｍｌ　、０．０５９モル）を、エタノール（１０ｍｌ） 中８５％のリン酸（２ｍｌ、　０．０３０モル）の溶液に撹拌しながら添加した 。溶媒を蒸発させ、残存物を塩化メチレン（２５ｍｌ）中に溶解回収した。有機 層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。１−クロロメチル−６− メドキシー２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチ ル〕スルフィニル〕　−ＩＨ−ベンズイミダゾールおよび１−クロロメチル−５ −メトキシ−２〔〔（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチ ル〕スルフィニル〕　−１Ｈ−ベンズイミダゾールの混合物（２：　１）　（１ ，０ｇ、　０．００２５モル）および前記において調製したリン酸のトリブチル アンモニウム塩を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解した。塩化メチレンを留去し 、残存物を６０℃で５分間水浴上で加熱した。残存物を塩化メチレン（５０ｍｌ ）に溶解し、再度、塩化メチレンを留去し、油状の生成物の混合物を６０℃で５ 分間水浴上で加熱した。この操作を、反応が終了するまで４回繰り返した。残存 物を塩化メチレンに溶解し、水で３回洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発 させた。トリブチルアンモニウム塩の粗製の混合物を塩化メチレン（２５ｍｌ） に溶解し、水（１０ｍｌ）を添加した。水酸化ナトリウム溶液を撹拌しながら添 加し、その間、水層のｐｎを十分に調節した。水層のｐ）ｌが９．０〜９．５に 達した後（０，００５モルのＮａＯＨ添加）、混合物を遠心分離した。

水層を塩化メチレンで３回に分けて（２５ｍｌ）洗浄し、次に、凍結乾燥して標 題化合物７［１０ｍｇ、　６１％を得た。混合物のＮ　Ｍ　Ｒスペクトルは表２ に示す純粋な異性体のスペクトルと合致していた。

ｂ）リン酸〔５−メトキシ−［２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２ −ピリジニル）メチル〕スルフィニル）−１−）（−ベンズイミダゾール−１− イル〕〕メチルエステル２ナトリウム塩の調製 前記した段階ａ）で調製したトリブチルアンモニウム塩の混合物から、水中１５ ％アセトニトリルを溶離液としだ逆相カラム上のクロマトグラフィーにより、リ ン酸〔５−メトキシ−［２−［（（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリ ジニル）メチル〕スルフィニル〕　−ＩＨ−ベンズイミダゾール−１−イル〕〕 メチルエステルトリブチルアンモニウム塩を得た。凍結乾燥した後、化合物を塩 化メチレンに溶解し、前記したようにして水酸化ナトリウムで処理した。

純粋なリン酸〔５−メトキシ−（２−［（（４−メトキシ−３，５−ジメチル− ２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル）−１−Ｈ−ベンズイミダゾール−１− イル〕〕メチルエステル２ナトリウム塩を約１％の収率で得た。ＮＭＲスペクト ルは表２に示す。

Ｃ）リン酸〔６−メドキシー　［２−［（（４−メトキシ−３，５−ジメチル− ２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕　−ＩＨ−ベンズイミダゾール−１− イル〕〕メチルエステル２ナトリウム塩の調製 方法Ｂ 標題化合物を、異性体混合物について上記した段階ａ）の記載に従い、純粋な１ −クロロメチル−６−メドキシー２〔〔（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２ −ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕　−ＩＨ−ベンズイミダゾール（１，９ ｇ。

０．００４８％ル）　、！ｊ　ン酸８５％　（４ｍ１．　０．０６０モル）、ト リブチルアミン睡１．　０．１１８モル）および塩化メチレン１００ｍ１を出発 物質として調製した。生成物をエタノール／水混合物から結晶させて、３５時間 でｏ、ｇｓｌｒを得た。化合物のＮＭＲスペクトルは表２に示したスペクトルと 同一であった。

方法Ｅ リン酸シアノエチル−６−メトキシ−（２−［（（４−メトキシ−３，５−ジメ チル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾール− １−イルコメチルジエステルトリエチルアンモニウム塩の調製で得た残存物に水 （２５ｍｌ）　ｌ：溶解したＮ　ａ　ＯＨ（０，３０ｇ、　０．００７５モル） の溶液を添加した。１５分間水浴上（ＢＤ”Ｃ）で混合物を加熱した後、これを 塩化メチレン（２５ｍｌ）で２回洗浄し、蒸発乾固させ、所望の化合物（０，２ ５ｇ）を得た。生成物はＮＭＲで同定した。収率２２％ 実施例　３３ リン酸エチル−〔６−メドキシー　（２−Ｃ（４−メトキシ−３，５−ジメチル −２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾール−１− イルコメチルジエステルナトリウム塩の調製 純粋な１−クロロメチル−６−メドキシー２（［（４−メトキシ−３，５−ジメ チル−２−ピリジニル）−メチル〕スルフィニル）ＩＨ−ベンズイミダゾール（ ０，３ｇ、０．０００７８モル）およびリン酸モノエチルエステルのモノトリエ チルアンモニウム塩（０，５ｇ、　０．００２２モル）をトリエチルアミン（Ｏ Ｊｍｌ）および塩化メチレン（１０ｍｌ）と混合した。溶媒を蒸発させ残存物を ５分間６０℃で水浴上で加熱した。塩化メチレンを添加し、蒸発させ、生成物を 再度６０℃で５分間加熱した。反応が終了するまで、この操作を４回繰り返した 。

粗製の物質を、溶離剤として水ニアセトニトリル−９０：１０を用いた逆相カラ ム上のクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発させ、そ して水酸化ナトリウム１当量を添加した。溶液を蒸発させ真空下に乾燥し、純粋 な生成物０．３７ｇ　（２８％）を得た。標題化合物はＮＭＲで同定した。

実施例３４および３５ １−ピペラジンブタン酸４−メチル−７−オキソ〔５−メトキシ−２−［（（４ −メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕　− ＩＨ−ベンズイミダゾール−１−イルコメチルエステルおよび１−ピペラジンブ タン酸４−メチル−γ−オキソ〔６−メドキジニル）メチル〕スルフィニルーＩ Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルコメチルエステルの１：２混合物の調製（方 法Ａ） ブタンニ酸無水物Ｃ４ｇ、０．０４モル）、Ｎ−メチルピペラジン（４ｇ、　０ ．０４モル）およびトリエチルアミン（４ｇ。

０．０４モル）をジクロロメタン（２５０ｍｌ）に添加した。混合物を室温で１ ０分間撹拌した。混合物を一１５℃に冷却し、メチルクロロホルメート（３，７ ８ｇ、　’Ｏ，［１４モル）を添加した。

１−ヒドロキシメチル−（５−メトキシ）−および−（６−メトキシ）−２−［ （（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１５ｇ、　０．０４モル）の異性体混合物およ びトリエチルアミン（４ｇ、０．０４モル）をジクロロメタン（７５ｍｌ）に溶 解し、次に混合無水物溶液に滴下して添加した。次に、ジメチルアミノピリジン （０，４９ｇ、　０．０４モル）を添加し、温度を上げ、混合物を９０分間室温 で撹拌した。溶液を水（１５０ｍｌ）で２回洗浄し、次に水酸化ナトリウム（５ ０ｍｌ、０．５Ｍ）で２回洗浄し、相を分離させて、ジクロロメタンを乾燥し、 濾過し、蒸発させて標題生成物を得た。収ｆｆ１１５．２ｇ残存物をジエチルエ ーテル（８０ｍｌ）と酢酸エチル（８０ｍｌ）の混合物中で結晶化させ、１：２ の異性体混合物として標題化合物１２．２ｇ　（５６％）を得た。

実施例　４５ リン酸ｐ−ニトロフェニル−［２（［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２− ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾール−１−イルコ メチルジエステルナトリウム塩の調製 １−クロロメチル−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニ ル）メチル〕スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０，２２ｇ、　０． ６０ミリモル）、２ナトリウム−ｐ−ニトロフェニルホスフェート６水ｆ１（２ ，ａｇ。

６．４ミリモル）を水１０ｍ１を含有するアセトニトリル１５ｍ１ｌ：：溶解し た。溶液を１時間還流した。次に溶媒を真空下に除去し、残存物を水に溶解した 。水層を塩化メチレンで洗浄し、次に蒸発させた。粗製の物質を、溶離液として 酢酸エチル：メタノール：水Ｃ２０：　４　：　３）を用いたシリカ上のフラッ シニクロマトグラフィーで精製し、純粋な標題化合物３２■（１０％）を得た。

実施例　５４ リン酸エチル−（２［（（４−（２，２，２−）リフルオロエトキシ）−３−メ チル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕　−ＩＨ−ベンズイミダゾール −１−イル〕〕メチルジエステルナトリウム塩の調製 １−クロロメチル−２−（［（４−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３− メチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕　−ＩＨ−ベンズイミダゾー ル（４０，５ｍｇ、０．１ミリモル）およびリン酸モノエチルエステルの２トリ ブチルアンモニウム塩（１９ｇ＋ｎｇ、、０．４ミリモル）をトリブチルアミン （１９ｍｇ、０．１ミリモル）および塩化メチレン（１０ｍｌ）とともに混合し た。溶媒を蒸発させ、残存物を５分間６０℃で水浴上で加熱した。塩化メチレン を添加し、留去し、生成物を再度６０℃で５分間加熱した。反応が終了するまで この操作を４回反復した。残存物を塩化メチレンに溶解し、トリブチルアンモニ ウム塩の粗製の混合物を塩化メチレンに溶解し、水を添加した。水酸化ナトリウ ム溶液をｐ）１１０になるまで添加した。混合物を遠心分離し、水層を塩化メチ レンで３回洗浄した。凍結乾燥して純粋な標題化合物を得た。ＮＭＲで同定した 。（表２） 実施例５７および５８ リン酸〔６−メドキシー　（２［（（４−イソプロピルオキシ−２−ピリジニル ）メチル〕スルフィニル）、−ＩＨ−ベンズイミダゾール−１−イル〕〕メチル エステル２カリウム塩およびリン酸〔５−メトキシ−［２［（（４−イソプロピ ルオキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕　−ＩＨ−ベンズイミダゾ ール−１−イル〕〕メチルエステル２カリウム塩の混合物の調製 水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリウムを用いた他は実施例２９および３２ の記載に従って標題化合物を調製した。

実施例６３および６４ リン酸メチル〔６−メドキシー　［２［［（４−イソペンチルオキシ−３，５− ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕　−ＩＨ−ベンズイミダゾ ール−１−イルコメチルジエステルナトリウム塩およびリン酸メチル−〔５−メ トキシ−（２（（（４−イソペンチルオキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニ ル）メチル〕スルフィニル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾール−１−イルコメチルジ エステルナトリウム塩の混合物の：Ａ製リン酸モノメチルエステルの２トリブチ ルアンモニウム塩を用いた他は実施例５４の記載に従い標題化合物を調製した。

実施例　６７ この化合物は表１に示したものであり、水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリ ウムを用いた他は実施例６３および６４に例示した方法Ｂにより調製した。

実施例７５および７Ｂ この化合物は表１に示したものであり、水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリ ウムを用いた他は実施例５４に例示したようにして調製した。

中間体の調製 ２−ＣＣＣ４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフ ィニル〕　−ＩＨ−ベンズイミダゾール−１−イル〕メタノール ２−［Ｃ（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフ ィニル〕　−ＩＨ−ベンズイミダゾール（３，１５ｇ、　１０ミリモル）および Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１２０■、１ミリモル）を塩化メチレン（５ ０ｍｌ）に溶解した。ホルムアルデヒド溶液（５Ｍ、　１０ｍ１．５０ミリモル ）を添加し、そして混合物を２分間激しく撹拌した。相を分離し、塩化メチレン 溶液を乾燥しく硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発乾固させた。わずかに赤い残存 物は本質的に純粋な油状物としての標題化合物であった。

ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１１Ｂ　）　：２．１５．２．２７、Ｃ７０ ，４，＋１９．５．８９．７．３３．７．６３．７．９６１−ヒドロキシメチル −（５−メトキシ）および１−ヒドロキシメチル−（６−メトキシ）−２−［［ （４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕 　−ＩＨ−ベンズイミダゾール５−メトキシ−２−（（（４−メトキシ−３，５ −ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール（３４，５ｇ　、０．１モル）を塩化メチレン（５ｏｏｍｌ）に溶解した。

ホルムアルデヒド溶液（５−Ｍ、１００ｍ１．０．５モル）を添加し、混合物を ２分間滋しく撹拌した。相を分離し、塩化メチレン溶液を乾燥しく硫酸ナトリウ ム）、浜過して、低温（＜３０℃）で蒸発乾固させた。わずかに赤色の残存物は 本質的に純粋な油状物としての標題化合物の異性体混合物（比１：２）であった 。この油状物は精製することなく次の反応に用いた。

実施例　１１２ １−クロロメチル−２−（（（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニ ル）メチル〕スルフィニル）−１Ｈ−ル）メチル〕スルフィニル〕　−ＩＨ−ベ ンズイミダゾール−１−イル〕　−メタノールＣ４，９，ｇ、　１４ミリモル） およびトリエチルアミン（１，６ｇ、　１５ミリモル）を塩化メチレン（１，０ ０ｍ１）に溶解した。塩化メチレン（１０ｍｌ）中チオニルクロリド（１，８ｇ 　、　’１５　ミリモル）の溶液を、反応混合物が穏かに・還流するような速さ で添加した。室温で１０分間保持した後、塩化メチレンを減圧下に留去し、残存 物を酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）中に回収した。相を分離し 、酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。シリカゲル（酢酸エ チル）上のクロマトグラフィーにより、標題化合物の結晶を得て、これを酢酸エ チル／ジエチルエーテル混合物中で再結晶させた。融点１４０〜１４１℃、収量 １．５ｇ　（２７％）。

実施例工１〜１１１．　１１３〜Ｉ２０およびＩ２３〜Ｉ３９の化合物を、実施 例１１２に示した方法により調製した。

実施例Ｉ２１およびＩ２２ １−クロロメチル−（５−メトキシ）および（６−メトキシ）−２−ＥＣ（４− メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕　−Ｉ Ｈ−ベンズイミダゾール １−ヒドロキシメチル−（５−メトキシ）および〔６−メトキシ）−２−［［（ ４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕　 −ＩＨ−ベンズイミダゾール（３０ｇ、　０．０８モル、比１：２）をトルエン （５００ｍｌ　）に溶解し、溶液を一３０℃に冷却した。トルエン（１００ｍｌ ）中チオニルクロリド（１９ｇ、　０．１８モル）の溶液を一３０℃で滴下して 添加し、混合物を一３０℃で１０分間撹拌した。次に、トルエン（２００ｍｌ） 中トリエチルアミンＣ４５ｇ。

０．４５モル）の溶液を滴下して添加した。添加後、温度を上げ、混合物を３０ 分間室温で撹拌した。混合物を蒸発させ、残存物（１２０ｇ）をシリカゲル上の クロマトグラフィー（酢酸エチル：塩化メチレン−５０７５０）に付し、異性体 混合物（比１：３）として標題化合物を得た。収Ｈ１１、９ｇＮ　Ｍ　Ｒ（５０ ０ＭＨｚ、　ＣＤ　ＣＮ　ａ　）　：２．２３．２．２５．２．２６．３．７２ ．３．８７．３．９２．４．８８．４．９５．４．９６．６．１７．６．１８． ６．５４．６．５７．６．９５．７．０１．７．１９．７．２６．７，４３．７ ．６７．８．１７所望により、異性体混合物をアセトニトリルから結晶させて１ −クロロメチル−６−メドキシー２−（［（４−メトキシ−３，５−ジメチル− ２−ピリジニル）メチル］スルフィニル〕　−ＩＨ−ベンズイミダゾールを得た 。

ＮＭＲ（５００Ｍ）Ｉｚ、　ＣＤ　ＣＩ）　３　）　：２．２３．２．２５．３ ．７２．３．９２．４．８８．４．９６．６．１７．６．５７．６．９５．７． ０１．７．６７．８．１７リン酸シアノエチル−〔６−メドキシー　（２−［［ （４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル ル〕〕メチルジエステルトリエチルアンモニウム塩の調製（方法Ｂ） １−クロロメチル−、６−メドキシー２（（（４−メトキシ−３，５−ジメチル −２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル）−ＬＨ−ベンズイミダゾール（０． ９０ｒ，　０．００２３モル）を撹拌しながら塩化メチレン（２０ｍｌ）中のリ ン酸シアノエチルエステル１トリエチルアンモニウム塩（０．７０ｇ。

０、００２８モル）およびトリエチルアミン（０．８５ｇ，　０．００８４モル ）の溶液に添加した。混合物を一夜還流した。塩化メチレンを留去し、残存物を ６０℃で１０分間水浴上で加熱し、次にさらに精製することなく次反応に用いた 。

リン酸ジベンジル−　［２−［（（４−メトキシ−３．５　−ジメチル−２−ピ リジニル）メチル〕スルフィニル〕　＝１Ｈーベンズイミダゾールー１ーイル〕 メチルトリエステルの調製 １−クロロメチル−２−（（（４−メトキシ−３．５　−ジメチル−２−ピリジ ニル）メチル〕スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．２９ｇ．　３ ．５ミリモル）およびリン酸ジベンジルエステルの銀塩（１．７９ｇ．　４．６ ミリモル）を乾燥トルエン中に懸濁した。混合物を３時間９０”Ｃで水浴上で加 熱し、次に、トルエンを減圧下に留去した。残存物を塩化メチレン（５０ｍｌ） 中に回収した。濾過しくＨｙｆｌｏ）　、炉液から塩化メチレンを蒸発させて、 油状の生成物混合物を得て、これを、シリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸 エチル）に付した。収量：油状物として本質的に純粋な標題化合物０−９ｇ　（ ４２％） ＮＭＲ　（５０（ＩＭ）Ｉｚ，　Ｃ　Ｄ　Ｃｆｌ　ｓδ）：２、２０（ｄｓ．６ ）１）　、３．６５（ｓ．３Ｈ）、４．８　〜５．０（ｗ．６Ｈ）、６、２５〜 ６．３（■．ＩＨ）　、８．４５〜６．５（ｍ，ＩＨ）　、７．１５〜７、４０ （ｉ，１２８）　、７．１１ｉ５（ｄ，ＩＨ）、７．８０（ｄ．ＬＨ）、　８． １（ｓ。

１）り 異性体形態 実施例２９の純粋な化合物の異性体は、その合成前駆体である１２２の化合物に 対してＮＯＥ　ＮＭＲ法を用いて同定分類した。他の全てのベンズイミダゾール 異性体は実施例２９のＮ　ＭＲ−スペクトルに対してそのＮ　ＭＲ−スペクトル を照合することにより構造を分類した。

前駆体Ｉ２１およびＩ２２の調製で、比１：２の異性体混合物が形成した。その 結果、目的化合物３２および２９は同じく１：２の比で異性体として形成された 。他の実施例では、異性体の比は１：２とは異なる場合もあり、置換基、特にベ ンズイミダゾール核の置換基により異なっていた。

実施例の一覧を以下の表１に示す。

（以下余白） 表１に示した実施例の化合物の同定データを以下の表２１　ＤＭＳＯ−ｄ６　１ ．フ５（ｑ、２）り、　２．０（ｄ、２）１）　、　２．１５（ｓ、３１１）、 ２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．７（＋ｎ、５１（）、２．９（ｑ、２）り　、３． ６５（ｓ、３）１）、４．８−５．０５（ｄｄ、２）１）　、Ｂ、４５（ｓ、２ ）１）、７．３５（ｔ　、　１８）、７．４５（ｔ、１８）、７．８（ｄ、Ｌ） ｌ）、７．８５（ｄ、ＩＨ）、８．１５（ｓ、１）１）２　ＣＤＣ７３２，２０ −２，２５（３５，１２Ｈ）　、３．４５（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ） 、５．００（Ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｄｄ、２）ｔ）　、７．２５−７．４５（ ｍ、４Ｈ）、７．７５（ｄ、１）１）、７．８０（ｄ、ＩＨ）、８．０（ｄ、２ ）り、８．１５（ｓ、ＩＨ） ３　ＣＤ３０Ｄ　２．３（ｓ、３Ｈ）　、２．３５（ｓ８３８）、２．７（ｓ。

３Ｈ）　、２．７−３．０（＋１．８Ｈ）　、３．［ｉ−３，８５（ｍ　、　４ ）１）、３．８（ｓ、３Ｈ）　、５．０−５．１５（ｄｄ、２）り　、８．４５ −１ｉ、Ｂ（ｄｄ、２）１）、？、５（ｔ、１）（）　、７．５５（ｔ、１Ｉ（ ）、７．８５（ｄ、２１（）、８．２（ｓ、ＩＨ） 表２　つづき 実施例　溶媒　：　ＮＭＲデータδｐｐｏ　（５００ＭＨ２）１０　ＤＭＳＯ− ｄｅ　２．１５（Ｓ、３）１）、　２．２０（ｓ、３Ｂ）、３、［１５（ｓ、３ ）１）、４．５０−４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．７ｓ（ｄ、ｎ＋）、５．０５（ ｄ、ＩＨ）、５．９５−８．０（口、ＩＨ）、８．０５−６．１０（ｍ、ＩＨ） 、７．１０−７．４０（＋ｃ、７）り　、７．７５（ｄ、１）１）、７．８５（ ｄ、１）１）、８．１５（ｓ、ＩＨ）１１　Ｄ２０　２．００（Ｓ−３８）、２ ．２０（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、４．８５−４．９０（ｍ、ＬＨ） 、５．００−５．０５（ＩＩ＋、ＩＨ）　、５．７０−５．７５（ａ　、　ＩＨ ）、５．８０−５．８５（ｎ、１）１）、７．４０−７．４５（ω、ＩＨ）　、 ７．５０−７．５５（ＩＩ、　ＩＨ）、７．７５（ｄ、ＩＨ）、７．８０（ｄ、 ＩＨ）、８、１０　（ｓ　、　ＩＨ） １２　ＣＤＣＪ３（９０ＭＨｚ）　２．２３（ｓ、６Ｈ）、２．５３（ｔ、２Ｈ ）、３．６６（ｓ　、　３Ｈ）、４．２（ｔ、２Ｈ）　、４．９１（ｓ、２Ｈ） 、８．４７（ｄｄ、２Ｈ）　、７．２−７．９（ｍ、４８）、８．１２（ｓ、Ｉ Ｈ） 表２　つづき 実施例　溶媒　二　Ｎ淋データδｐｐｍ　（５００ＭＨｚ）１３　ＣＤＣＪ　２ ．２（Ｓ、３）１）　、　２．２５（Ｓ、３Ｈ）、２．５（ｍ、４）１）、２、 ［ｉ５（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、ＩＨ）　、３．７０（ｓ、３Ｈ）、４．３（ ｍ、２）１）　、４．９−５．０（ｄｄ、２Ｈ）、６．４２−６．５８（ｄｄ、 ２Ｈ）、７．４（ｔ、ｌＨ）　、７．４５（ｔ、ＩＨ）、７．．６５（ｄ、１） １）、７．８５（ｄ、ｌＨ）、８．１（ｓ、ＬＨ） １４　ＣＤＣｊ　２．２５（ｓ、３）１）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、５．０２（ｄｄ、２Ｈ）　、６．５１（ｃ ｌｄ、２）１）　、７．４３（ｄｍ、２Ｈ）　、７．７３（ｃｌａ、２Ｈ）　、 ８．１０（ｓ、ＩＨ）１５　ＣＤＣｊ　１．８−２．０５（ｍ、５１＋）、２． ２（ｓ、３Ｈ）　、２．２５（ｓ　、　３１１）、２．７５（Ｓ、３１１）、２ ．１１１（ｄ、２Ｈ）、３．５（ｄ、２Ｈ）　、３．７（ｓ、３）１）　、４． ０−４．１（口、２Ｈ）、５．０（ｄｄ、２Ｈ）、６．４−６．６（ｄｄ、２） １）、７．４（ｔ、ＩＨ）　、７．４５（ｔ、ｉＨ）、７Ｊ５（ｄ、ＩＨ）、７ ．８（ｄ、ＩＨ）　、８．１５（Ｓ、１）１）表２　つづき 実施例　溶媒　：　ＮＭＲデータδｐｐｍ（５ｏｏｘＨｚ）１６　ＣＤＣ７１， ８５（ｔ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ ｔ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｎ、４Ｈ）、２．９０（ｍ、４ Ｈ）、８．７５（ｓ、３）１）、４．２５（＋ｃ、２Ｈ）、４．９５（ｄｄ、２ Ｈ）　、６．５（ｔｌｄ、２）１）、７．４（ｔ、１）１）、７．４５（ｔ、１ ）１）、７．８５（ｄ、１）１）、７．８５（ｄ、１）１）、８．１（ｓ、１） ］）２３　ＣＤＣｌ　１．８（Ｌ、２Ｈ）　、２．２（ｓ、３Ｈ）　、２．２４ （ｓ、３Ｈ）、２．５８　（ａ　、　２Ｈ）、２．７５（ｍ、４８）、３．５（ ｓ、６Ｈ）、３、Ｅｉ（ｍ、４Ｈ）　、３．７５（ｓ、３１１）、４．２６（ｍ 、２Ｈ）、４．７４（ｄｄ、２）１）　、６．５１（ｄｄ、２Ｈ）　、７．４（ ｔ、ＬＨ）、７．４５（ｔ、ｘｌｌ）、７．８８（ｄ、１１１）、７．８５（ｄ 、１１１）、８．１（ｓ、１Ｈ）２９　Ｄ　Ｏ２，０（ｓ、３Ｈ）　、２．２（ ｓ、３Ｈ）　、３．５（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．８５−４．９ （ｍ、ＬＨ）、５．０−５．０５（ｍ、ＬＨ）、５．［１５−５，７（ａ＋、Ｉ Ｈ）、５．７５−５．８（ｍ、ｌＨ）、７．０５（ｄｄ、ＩＨ）　、７．３５（ ｄ、ＩＨ）、７．ｌｉ５（ｄ、１）１）、ｌｉ、１（ｓ、１）１）表２　つづき ３２　Ｄ　Ｏ１，９７（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３１１）、３．４７（ｓ、 ３Ｈ）、３．８７（Ｓ、３Ｈ）、４．８１−４．８８（ｍ、　ＩＨ）、４．９７ −５．０２（四、１）１）　、５．６１−５．６７（匝、１Ｈ）、５．７０−５ ．７５（ｍ、ＩＨ）　、７．１４（ｄｄ、１）１）、７．２ｅ（ａ、ｔＨ）、７ ．７８（ｄ、１）ｌ）、８．０９（ｓ、ＩＨ）３３　Ｄ　ＯＯ，８５（ｔ、３Ｈ ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、２．１Ｂ（ｓ、３Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３ ．３９−３．５９（ｍ、２Ｈ）　、３，８７（ｓ、３Ｈ）、４．７８−４．９０ （ｍ、１）１）　、４．９７−５．０５（ｉ、ＩＨ）、５．８４−５．７５（ｍ 、２）１）　、７．０６（ｄｄ、１）り　、７．２２（ｄ、１）１）、７．８７ 　（ｄｄ、　ＩＨ）、８．１０（ｓ、ＩＨ） ３４　ＣＤＣＪ　２．２１（ｓ、３）１）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ ｓ、３）１）、２．３２（ｔ、２）１）、２．３８（ｔ、２８）、２．Ｃ３（ｔ 、２）１）、２．６９（ｔ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、２＋１）、３．５７（ｔ、 ２Ｈ）、３．７０（ｓ、３１（＞、３．８５（ｓ、３）１）、４．９３　（ｓ　 、　２１１）、６．３８（ｄ、ＩＨ）、６．４６（ｄ、ＬＨ）、７．０５（ｄｄ 。

ＩＨ）　、　７．２４（ｄ、ＩＨ）、７．５１（ｄ、ｌＨ）、８．１２（ｓ　、 　ＩＨ） 表２　つづき 実施例　溶媒　：　ＮＭＲデータδｐｐｍ　（５００）ＩＨ２）３５　ＣＤＣｊ 　２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２． ３２（ｔ、２Ｈ）、２．３６（ｔ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、２Ｈ）、２．８９（ ｔ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、２Ｈ）、８．７０（ｓ、３ Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、ＩＨ）、 ８．４８（ｄ、ＩＨ）、６．９７（ｄｄ、ＩＨ）　、７．０８（ｄ、ＩＨ）、７ ．［１８（ｄ、１）１）、８．１２（ｓ、ＩＨ） ３８　Ｄ　Ｏ２，１２（ｓ、３Ｈ）、４．６３−４．７３（ａ、２Ｈ）　、５． ０２（ｄ、ｌ）り”　、５．１３（ｄ、ＬＨ）＊、５．８０−５．８６（口、Ｉ Ｈ）、５．８７−５．９７（ａ、ＩＨ）　、７．００（ｄ、１１１）、７．５２ （ｔ、１１１）、７．６０（ｔ、ＩＨ）、７．８３（ｄ、１１１）、７．９９（ ｄ、１ｌｌ）、８．２３（ｄ、ＩＨ）３７　Ｄ　Ｏ１，８５（ｓ、３Ｈ）、２． １［ｉ（ｓ、３Ｈ）、２．３９（Ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、３．５２ （ｓ、３Ｈ）、３．８６−３．９１（Ｗ　、　２Ｈ）、４．０５−４．１０（ｍ 、２Ｈ）　、４．７２（ｄ。

＊ ＩＨ）　、４．８０（ｄ、ＩＨ）本　、５．７５（ｄｄ、ＩＨ）　、５．９０（ ｄｄ、ＩＨ）　、８．７３（ｓ、ＩＨ）、７．５６（ｓ、ＩＨ）、８．０９（Ｓ 、１）１）表２　つづき （ｄｄ、ＩＨ）、５．７８（ｄｄ、ＩＨ）　、５．８２（ｄｄ。

ＩＩ）　、５．９１（ｄｄ、ＩＨ）　、６．７８（ｓ、ＩＨ）、６．７７（ｓ、 ＩＨ）、７．３８（ｄ、ＩＨ）　、７．４９（ｄ、ＩＨ）、７．５５（ｓ、１） り、７．６５（ｄ、ＩＨ）、７．８９（ｓ、ＩＨ）、７．７６（ｄ、１）１）、 ８．１２（Ｓ、１８）、８．１４（ｓ、ＩＨ）４１　Ｄ　Ｏ２，１５（Ｓ、３Ｈ ）、２．２５（Ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、５ ．０３（ｄ、ＩＨ）＊、５．１０（ｄ。

ＩＨ）　”　、５．７９（ｄｄ、ＩＨ）　、５．８７（ｄｄ、１１（）、７．２ １（ｄ、ＩＨ）、７．８０（ｓ、ＩＨ）、８．０９（Ｓ、ｌＨ）、８．２９（ｓ 、ＩＨ） ４２　Ｄ２０　ｚ、１ｓ（ｓ、ｓＨ）、２．２５（Ｓ、３Ｈ）、２．６７　（ｓ 　、　３）１）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、５．０２（ｄ、ＩＨ）＊、５．０９（ ｄ、１）１）本　、５．７９（ｄｄ、ＩＨ）、５．８８（ｄｄ、ＩＨ）　、　７ ．６９（Ｓ、ＬＨ）、７．７２（ｄ、ＩＨ）、８　、１３　（ｄ　、　Ｉ　Ｈ） 、８．３８（ｓ、ＩＨ）表２　つづき 実施例　溶媒　：　ＮＭＲデータδｐｐｍ　（５００ＭＨｚ）５．７６−５．８ ２（＋ａ、２）り　、５．８２−５．９９（ｗ、２）１）、７．３８（ｄ、２Ｈ ）、７．４２（ｄｄ、ＩＨ）　、７．５２（ｄｄ、１）１）　、７．６８（ｄ、 １）１）、７．７２（ｄ、ＩＨ）、７．７５（ｄ、１）り、７．７９（ｄ、ＩＨ ）、８．０７　（ｄ、　１１４）、ｓ、ｏｇ（ｄ、Ｅ） ４５　Ｄ　０　２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、３．ｆｉ７（ｓ 、３１（）、４．６７（ｄ、ＩＨ）、ｓ、ｏｔ（ｄ、ｔｎ）、［ｉ、０５（ｔ、 ＬＨ）、ｅ、ｔｅ（ｔ、ｔＨ）、７．１０（６，２Ｈ）、７．２８（ｔ、ＩＨ） 、ｙ、ａ３（ｔ、ＬＨ）、７．８９（ｄ、１）１）、７．７３（ｄ、ｌＨ）、７ ．９５（ｄ、２）１）、８．１６（ｓ、ＬＨ）４６　Ｄ　Ｏ１，９５（ｓ、３Ｈ ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、３．４５　（ｓ　、　３Ｍ）、３．７９（ｓ、３Ｈ ）、４．４８−４．４９（ｉ、２Ｈ）　、４．６５（ｄ、１）１　）　”　、４ ．８８（ｄ、ＩＨ）”　、５．７２（ｔ、ＩＨ）、５．８０（ｔ、ＬＨ）、６． ８１（ｄ、２）り、８．９７（ｄ、１１１）、７．０９−７．２１（ｏ、４Ｈ） 　、７．５７（ｄ、ＩＨ）、８．０６（ｓ、ＩＩＩ）表２　つづき 実施例　溶媒　：　Ｎ）ＩＲデータδｐｐａ　（５００Ｍ）Ｉｚ）４７　Ｄ　Ｏ Ｏ，８７（ｄ、３）１）、０．＋１８（ｄ、３）１）、１．４７−１．５７（ａ 、２Ｈ）、１．５９−１．７０（ｍ、ＬＨ）　、１．９１（ｓ　、　３Ｈ）、２ ．２１（ｓ、３）１）、３．２０−３．２７（ｍ、ＩＨ）、３．４０−３．４７ （１１，ＩＨ）　、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．９０（ｄ、ＩＨ）　、　５．１ ０（ｄ、ＬＨ）＊、＊ ５．５５−５．６２（ｍ、１）ｌ）　、５．［１５−５，７２（ｉ、ＬＨ）、７ ．２０（ｄｄ、ｌＨ）　、７．３３（ｄ、１）Ｉ）、７．７３（ｄ　、　ＩＨ） 、１１１．２５（ｓ、１）１）４８　Ｄ　ＯＯ，８７（ｄ、３Ｈ）、０．８８（ ６，３）１）、１．４７−１．５７（ｍ　、　２Ｈ）、１．５９−１．７０（ａ 、ＬＨ）　、１．９０（ｓ　、　３Ｈ）、２．２２（ｓ、３８）、３．２０−３ ．２７（ｍ。

ＬＨ）　、８．４０−３．４７（ｉ、ＩＨ）　、３．９７（ｓ、３Ｈ）、＊ ４．９０（ｄ、ＬＨ）　、５．０９（ｄ、ＩＨ）＊、５．５５−５．６２（ｍ、 ＩＨ）、５．８５−５．７２（ｍ、ＩＨ）　、７．１３（ｄｄ、ＩＨ）　、７． ３９（ｄ、１）１）、７．７３（ｄ、ｌＨ）、８．２５（Ｓ、ＩＨ） 表２　つづき ７．３９−７．８１（１，７Ｈ）　、７．６５−７．９２（ｍ、７Ｈ）、７．９ ８（ｓ、ＩＨ）、８．０７（ｓ、ＩＨ）、８．１４（ｓ、ＩＨ）、８．１５（ｓ 、ＩＨ） ５．８９−５．９３（ｍ、２Ｈ）　、６．８８（ｄ、ＩＨ）、６．９６（ｄ、１ ）１）、８．１１（ｓ、１）１）（ｄｄ、４１１）　、５．６６−５．７５（Ｉ Ｉ＋、２ｔｌ）、５．７８−５．１１７　（ｍ、２Ｎ）、５．９５−６．０５（ ａ、２）１）、７．８１（ｃｌｄ、１）１）　、７．６７（ｄｄ、１）１）　、 ７．７０（ｄ、１）１）、７．７８（ｄ、ＬＨ）、８．００（ｄ、１１（）、８ ．１０（ｄ、１）Ｉ）、８．１８（ｓ、２Ｈ）表２　つづき 実施例　溶Ｂ　、　Ｎ）ＩＩ？データδｐｐＩ１１（５［１０ＭＨ２）５４　Ｄ 　ＯＯ，ｌ１５（ｔ、３Ｈ）、１．９９（５，３）１）、３．４２−３．５８＜ ｆｆｉ、２Ｈ）、５．０（Ｓ）本　、５．７８（ｄｄ、ＩＨ）　、５．８２（ｄ ｄ、１）ｌ）　、６．９２（ｄ、１）１）、７．４５（ｔ、１）１）、７．５３ （ｔ、ＩＨ）、７．７２（ｄ、ＬＨ）、７．８０（ｄ、ＩＨ）、８．１６（ｄ、 ＩＨ）（ｄ、ｄ、４Ｈ）、５．８６−５．７５（ｍ、２）１）、５．７６−５． ８７（ｍ、２Ｍ）　、５．９５−６．０５（ｍ、２）１）、７．６０−７．９０ （ｍ、４Ｈ）　、８．０７（ｄ、ＩＨ）、８．１３（ｄ、１）１）、８．１８（ Ｓ、２８＞Ｅｉ、６７−７．１３（ａ、７）１）　、７．２３−７．５８（！１ ，３Ｈ）、８．２３（ｄ、２Ｈ） 表２　つづき ５９　Ｄ　Ｏ０，８８（ｔ、３Ｈ）、１．７［ｉ（Ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、 ３Ｈ）、２Ｊ５（ｓ、３Ｈ）、２Ｊ７（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３ ．４９−３．６０（ｍ、２Ｈ）　、３．７９−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．９４ −３．９８（ｍ、２Ｈ）　、４．６２（ｄ、ＩＨ）、４．８２（ｄ　、　Ｉ　Ｈ ）、５．８５（ｄｄ、ＩＩ（）　、５．７８（ｄｄ、１）Ｉ）、６．８０（ｓ、 ＩＨ）、７．３２＜ｓ、ＩＨ）、８．０３（ｓ、１）１）（ｓ）本　、５．７８ −５．９３（ａ、４Ｈ）　、７．５０−７．７０（ｗＪｌｌ）　、７．７９−７ ．９３（ｉ、７１１）、７．９７（ｄ、１１１）、８．０４（Ｓ、ｌ１１）、ｇ 、ｔ３（ｓ、１）１）、８．２２（ｓ、２Ｈ） ８３　Ｄ　０　０．７８（ｄ、３）１）、０．８０（ｄ、３Ｈ）、１．４０（ｔ 、２Ｈ）、１．５５（ｉ、ＩＨ）、１．７９（ｓ、３Ｈ）、２．１０（８，３Ｈ ）、３．１５（ｄ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、ＬＨ）、５．０（Ｓ）木、５．５５ （ｄｄ、ＩＨ）　、５．６２（ｄｄ、ＩＨ）　、７．１０（ｄｄ、ＩＨ）　、７ ．２８（ｄ、ＩＨ）、７．５４（ｄ、ＩＨ）、１１．１５（ｓ、ＩＨ） 表２　つづき ｇａ％Ｊ　溶媒　：　ＮＭＲチー　タロ　ｐｐｍ（５００ＭＨｚ）６４　Ｄ　Ｏ ０，７１１（ｄ、３Ｈ）、０．８０（ｄ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、２Ｈ）、１． ５５（ｍ、ＩＨ）、１．７９（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ ｄ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、ＩＨ）、５．０（ｓ＞＊、５．５５（ｄｄ、ＩＨ） 　、５．６２（ｄｄ、ＩＨ）　、７．０２（ｄｄ、１）り　、７．１７（ｄ、ｆ ｌ（）、７．８４＜ｄ、ＩＨ）、８．１５（ｓ、ｌ）り ６５　Ｄ　０　１．９１（８，３１１）、２．１４（ｓ、３）１）、３．３０（ Ｓ、３Ｈ）、３．４４−３．８２（＋ａ、４］１）　、３．８８（ｓ、３１１） 、４．８２（ｄ、ＩＨ）＊、５．０１（ｄ、ＬＨ’）本、５．５６−５．６６（ ｓ、１）１）　、５．［１６−５，７５（ｍ、ＬＨ）、７．１３（ｄｄ、１）１ ）　、７．２４（ｄ、１）ｌ）、７．６６（ｄ、ＩＨ）、８．１２（ｓ、ＩＨ） ８６　Ｄ　Ｏ１，９１（Ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３８）、３．３０（ｓ、３ Ｈ）、３．４４−３．６２（ｉ、４Ｈ）　、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．８２（ ｄ、ＩＨ）’　、５．０１（ｄ、ＩＨ）本、５．５８−５．６［ｉ（ｍ、ＩＨ） 、５．８６−５．７５（＋ｅ、ＬＨ＞　、７．０３（ｄｄ。

ＩＨ）　、　７．３１＜ｄ、ＩＨ）、７．６ｉ２（ｄ、Ｉ）Ｉ）、　８，１２（ ｓ、Ｉ）ｌ） 表２　つづき 案施例　溶媒　：　ＮＭＲデータδｐｐａ＋（５００ＭＨ２）６７　Ｄ　ＯＩｉ ８（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、３）１）、１．４２＜ｓ、３Ｈ）、１．４４（ ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｓ、３）１）、３．１８（ｄ、３）１）、３．７８（ｓ 、３Ｈ）、５．０（ｓ）’　、５．８２（ｄｄ、１）１）、５．８５（ｄｄ、１ ＩＩ）　、６ＪＩｌ（ｄ、１１Ｄ、７．７８（ｓ、ＩＨ）、７．８０（ｓ、ＩＨ ）、８．１７（ｄ、ＩＨ）６８　Ｄ　Ｏ１，３ｇ（ｓ、３１１）、１．４１（ｓ 、３１１）、１，４３（ｓ、３１１）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、 ３）１）、３．７９（Ｓ、３１１）、５．０（ｓ）＊、５．７５（ｄｄ、ＬＨ） 、５．８４（ｄｄ、ＩＨ）　、８．８８（ｄ、ＬＨ）、７．７３（ｓ、ｌＨ）、 ７．８６（ｓ、ＩＨ）、８．１３（ｓ、ＬＨ）８９　Ｄ　Ｏ１，９ｇ（ｓ、３Ｈ ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ａ＋、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、 ３．４７（ｓ、３８）、３．７６−３．８３（ｅ、２Ｈ）、５．０４（Ｓ）　＊ 、５．８９−５．８０（ａ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、ＩＨ）、７．８５（ｓ、ｌ Ｈ）、７．７６（ｄ、ｌＨ）、８．１４（ｓ、ＩＨ）表２　つづき ３．３８（３，３Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．７６−３．１１７（ｍ　、 　２Ｈ）、５．０４（Ｓ）本、５．８９−５．ＩｉＯ（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ ｄ、１）り、７．７０（ｓ、ＩＨ）、７．７２（ｄ、ＩＨ）、Ｉｉ、１４（Ｓ、 ｌ）り７１　Ｄ２０　１．２［ｉ（ｄ、６Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．１ ８（Ｓ、３）１）、３．０３（ｉ、ＩＨ）、３．２０（ｄ、３Ｈ）、４．８５ネ （ｄ、１）ｌ）　、５．０１（ｄ、ＩＨ）＊、、５．７４−５４４（１，２１１ ）、７．２６（ｓ、１）１）、７．４５（ｄ、ｌＨ）、７．６５（ｄ、ＩＨ）、 ７．６８（ｓ、ｌＩ）、８．０５（ｓ、　１）１）７２　Ｄ２０　１．２８（ｄ 、６１１）、２．１０（ｓ、３１１）、２．Ｈｌ（ｓ、３１Ｄ、３．０７（ａ＋ 、ＩＨ）、３．２０（ｄ、３１＋＞、４．８５（ｄ、ＬＨ）本　、５．０１（ｄ 、ＬＨ）＊　、５．７４−５．８４Ｃｍ　、　２Ｈ）、７．２９　（ｓ、ｌＨ） 　、７．３８（ｄ、ＬＨ）、７．６２（ｓ、ＩＨ）、７．７２（ｄ、１）１）、 ８．０５（ｓ、ＩＨ）表２　つづき 実施例　溶媒　：　ＮＭＲデータδｐｐｍ　（５００Ｍｌｌｚ）７３　Ｄ　Ｏ０ Ｊ８（ｔ、３１１）、ｉ、９１（ｓ、３１１）、２．１３（ｓ、３１１）、３． ３０（ｓ、３１１）、３．４６−３．５７（ｍ、２Ｈ）　、３．８６（ｓ、３Ｈ ）、５．００（ｄ）　＊、５．６４−５．７５（ｍ　、　２Ｈ）、７．１０（ｄ 、ＬＨ）、７．２７（Ｓ、ＬＨ）、７．５１１ｉ（ｄ、ＬＨ）、８．１２（Ｓ、 ＩＨ）７４　Ｄ　Ｏ０，８１１（ｔ、３Ｈ）、１．９０（Ｓ、３Ｈ）、２．１３ （ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．４６−３．５７（＋ａ、２Ｈ）　、 ３．８７（ｓ　、　３Ｈ）、５．００（ｄ）　＊、５．６４−５．７５（ａ、２ Ｈ）、７．０３　（ｄ、　ＩＨ）、７．１８（ｓ、ＩＨ）、７．８３（ｄ、１） Ｔ）、８．１２（Ｓ、ＩＨ）（ｍ　、　４］１）、３．８８（ｔ、４Ｈ）、５． １３（ｄ）　＊、５．７４−５．８５（ｉ、４１１）　、７．４６（ｄ、１１１ ）、７．５１（ａ、ｘＨ）、７．６６（ｓ、ＩＨ）、７．７３（ｄ、Ｈり、７． ７７（５，１）１）、７．８４（ｄ、ＬＨ）、８．２２（ｓ、２Ｈ）表２　つづ き ８２　Ｄ　Ｏ２，１１（ｓ、３１）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３ Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、５．８０（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｔ、ＬＨ）、 ７．４２（ｔ、ＩＨ）、７．６７（ｄ、ＩＨ）、７．７３（ｄ、ｒＨ）、ＬＨ７ （ｓ、Ｌ）Ｉ） ８３　Ｄ　Ｏ０，９０（ｔ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、２．１４（Ｓ、３ Ｈ）、３．５６（Ｑ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、 ５．７１（ｄ、１）１）、７．２２７−７４８（，２Ｈ）　、７．５３（ｄ、１ ）り、７．６３（ｄ、１）１）、８．０２（ｓ、１）１）８４　Ｄ　Ｏ１，９３ （ｓ、３）１）、２．１１（ｓ、３）１）、３．０３（ｔ、２）１）、３．２３ （ｄ、３）１）、３．３［ｉ（Ｓ、３）り、４．２４（ｔ、２）り、４４８（ｄ 、ＩＭ）本　、５．０８（ｄ、ｌＨ）’　、５．８５−５．７５（ｉ、ＬＨ）　 、５．７５−５．８７（ｗ、ＬＨ）、７．０４（ｄ、１）１）、７．２４（ｓ、 　ＩＨ）、７．２７−７．４８（ｍ、５１１）、７．５７（ｄ、ｌＩｌ）、８． １２（ｓ、ｌｉｔ）表２　つづき ３．２３（ｄ、３１１）、３．２８（ｓ、３１１）、４　、３４　（１、２）１ ）、＊ ４．１１６（ｄ、１１１）　、　５．０６（ｄ、１１１）＊、５、［１５−５， ７５（ｍ、ＩＨ）　、５．７５−５．８７（ｍ、ＩＨ）、６．９７（ｄ、ＬＨ） 、７．２０（Ｓ、１）Ｉ）、７．２７−７．４Ｂ（＋ａ　、　５Ｈ）、７．６５ （ｄ、ＩＨ）、８．１４（Ｓ、ＩＨ）７．５７−７．９４（ｍ、５Ｈ）　、７． ９９（ｓ、２Ｈ）、８．１３（ｓ　、　ＩＨ）、８．１７（Ｓ、１Ｈ）６．５８ −７．５２（＋ａ、１６８）、　８．０２（ｓ、２Ｈ）表２　つづき ９０　Ｄ　Ｏ１，７Ｂ（１，２Ｈ）、　２．０１（ｓ、３Ｈ）、　２．１１（１ ，２）１）、２．４２（ｍ、４）り、２．５３（ｓ、３１（）、２．６６５−３ ４３（，４）１）、３．１２（Ｌ、２）１）、３．４８（ｓ、３）１）、３Ｊ７ （ｓ、３Ｈ）、４．１１１（ｄ、ＩＩ＋）＊、５．０２（ｄ、ＩＨ）”　、５． ９５（ｄ、１１１）、６．１５（ｄ、ＩＨ）、７．０５（ｄ、１１１）、７．１ ７（ｓ、１ｌｌ）、７．８７（ｄ、ＬＨ＞、８．０７（９，１１１） １６５　Ｄ２０　２．０（Ｓ、３Ｈ）　、２．２（ｓ、３Ｈ）　、３．５（ｓ、 ３Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）　、’５．９（ｄ、ＩＨ）　、６．０（ｄ、ＩＨ） 、７□、１（ｄｄ、１）Ｉ）、７．３（ｄ、１）１）　、７．７（ｄ、ＬＨ）、 ８．２（ｓ、ＬＨ）。

＊Ｄ２０におけるプロトン交換 中間体化合物１１〜Ｉ３９の例の一覧を以下の表３に示す。

実施例１１〜１３９の化合物の固定データを以下の表４に示す。

実施例　溶媒　：　ＮＭＲデータδｐｐｍ　（５００ＭＨｚ）Ｉ　Ｉ　ＣＤＣ１ ２，２７（ｓ、３Ｈ）、４．３８（ｄ、１）１）、４．４１　（ｄ、　ＬＨ）、 ４．９４（ｃｌ、１）１）、５．０３（ｄ、ＬＨ）、Ｉｉ、２４（ｄ、ＬＨ）、 ８．６０（ｄ、１）１）、８．８８（ｄ、１）１）、７．４１　（ｔ、　１）ｌ ）、７．４７（ｔ、ＩＨ）、７．５７（ｄ、ｌＨ）、７．８２（ｄ、ｌ）り、８ ．３０（ｄ、１）１） １２　ＣＤＣｊ　２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．２３＜ｓ、３１１）、２．４８（ ｓ、３１１）、２．５７（Ｓ、３１１）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．７６−３ ．７１１（ｍ　、　２１１）、３．９７−３．９９（ｍ、２１１）　、４．７５ （ｄ、１）り、４．８１（ｄ、ＩＨ）、６．１０（ｄ、ｌＨ）、６．４５（ｄ、 ｌＨ）、７．０５（ｓ、ＬＨ）、７．１６（ｓ、ＬＨ）、８．２９（Ｓ、３１１ ） ６．４４−６．４９（ｍ、ＩＨ）　、７．０３（ｄ、ＩＨ）、７，１８（ｍ、Ｌ Ｈ）、７．２［１−７，４５（＋ａ、ＬＨ）、７．８５−７．７３（ａ、ＩＨ） 　、８．３１（ｓ、ＩＨ）表４　つづき ＋６　ＣＤＣｊ　１，１１１（１，３）１）、２．８１（Ｑ、２）１）、３．８ ５（ｓ、３１（）、４．７８−４．８２（ｍ、４Ｈ）　、６．１０（ｄ、Ｉｔ（ ）、６．３９（ｄ、１１１）、６ｉ、８２（ｓ、１ｔｌ）、６．９４（ｄ、ＨＩ ）、７．１２（ｄｄ、１Ｉｌ）　、７．３２−７．４３（ｍ、５１１）、７．４ ３（ｄ、１１１）、８．２４（ｓ、１ｌｌ）１７　ＣＤＣｊ　１．１１１（ｔ、 ３Ｎ）、２．６１（Ｑ、２１＋）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．７ｇ−４，８２ （ｍ、４Ｈ）　、６．０９（ｄ、１）１）、６．４１（ｃｌ、１）１）、ｉｉ、 ６０（Ｓ、ＩＨ）、６．９４（ｄ、ＩＨ）、７．０３（ｄｄ、ＬＨ）　、７．３ ２−７．４３（ｍ、５Ｈ）、７．７１（ｄ、１）ｌ）、８．２４（ｓ、ＩＨ）Ｉ 　８　ＣＤＣｌ　２．２９（ｓ、６）１）、２．７８（Ｓ、３Ｈ）、３．９３（ ｓ、、３Ｈ）、４．９７−５．０５（ｍ、２Ｈ）　、６．１９（ｄ、１）１）、 ６．５０（６，１）１）、７．００（ｄ、１）１）、７．３９（Ｓ、１）１）、 ８．１８（ｄ、１）ｌ）、８．４１（ｓ、ＩＨ）Ｉ　９　ＣＤＣｌ　２．２９＜ ｓ、６Ｈ）、２．７２（ｓ、３１１）、３．９６（ｓ、３）１）、４．９７−５ ．０５（ｍ、２）１）　、６．２１（ｄ、１１）、６．５１（ｄ、ｔｌｌ）、７ ．００（ｄ、１１１）、７．８５（Ｓ、１１１）、ｇ、Ｌ６（ｓ、１ＩＩ）、１ １．１１１（ｄ、１１１）表４　つづき 実ＦＪ’Ｊ　６媒　：　ＮＭＲデータδｐｐｍ　（５００ＭＨｚ）４．９７（ｄ 、ｌＨ）、６．１９（ｄ、ＩＨ）、８．２１（ｄ、ＩＨ）、８．５４（ｄ、１） １）、６．５８．（ｄ、Ｉ）１）、７．２８−７．７４（ｍ、’８１１）、８． ２０（ｓ、２Ｈ）１１２　ＣＤＣｌ　２．２２（ｓ、３）１）、２．２５（ｓ、 ３Ｎ）、３．７１（ｓ、３］（）、４．９１（ｄ、１１１）、４．９７（ｄ、Ｉ ｌｉ）、８．２２（ｄ、１）Ｉ）、６．５９（ｄ、１１１）、７．４０（ｔ、１ １１）、７．４６（１，１１１）、７．５６（６，１１１＞、７．８２（６，１ １１）、８．１７（ｓ、１］１）１１３　ＣＤＣｌ　２．２６（ｓ、３１（）、 ２．３６　（ｓ　、　３）１）、３．７９（８，３１１）、４、　ｇ３　（ｓ　 、　２Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、７．２８−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３ ９（ｄｄ、ＩＨ）　、７．７０（ｄｄ、ＬＨ）、８．２３（Ｓ、ＬＨ） 表４　つづき １．８１−１．８４（ｍ、ＬＨ）　、２．２３（ｓ、３Ｍ）、２，２４（ｓ、３ ）１）、３．７５−３．７９（ｍ、２Ｈ）　、３Ｊ６（ｓ、３）１）、４．９［ １（ｄ、１）１）、４．９５（ｄ、１）１）、８．１７（ｄ、１）１）、８．５ １（ｄ、１）１）、Ｉｌｉ、９５（ｄ、１）り、７．１０（ｄｄ、１）１）　、 ７．４３（ｄ、１）１）、８．１６（ｓ、、１）１） １１５　ＣＤＣｌ０．９７（ｄ、ＢＢ）、１．６５−１．６９（ｍ、２Ｂ）、Ｉ ＪＩ−ＩＪ４（ｍ、ＬＨ）　、２．２３（ｓ’、３Ｈ）、２．２４（ｓ　、　３ Ｈ）、３．７５−３．７９（ｍ、２Ｈ）　、３．９１（ｓ　、　３Ｈ）、４．８ ８（ｄ、ＬＨ）、４．９８（ｄ、１）１）、６．１７（ｄ、１）１）、６．５４ （ｄ、１）１）、８．９５（ｄ、！）１）、７．０１（ｄｄ、ＩＨ）　、７．６ ８（ｄ、ＩＨ）、８．１８（ｓ。

ＩＨ） ８．６３（ｄ、１）１）、７．３８−７．７１（謡、１４）１）、７．８７（ｄ 、１）１）、８．０２（ｓ、　１８）、８．１８（ｓ、２）１）表４　つづき 実施例’ｒ？ｒｆｊＸ　：　ＮＭＲ７”−タδｐｐ１１（５００Ｍ）ｔｚ）１１ ８　ＣＤＣｊｇ　２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ 、３）１）、３．９７（ｓ、６１）、４．９０（ｄ、１１１）、５．０５（ｄ、 ｌ）り、６．５８（ｄ、Ｈｌ＞、ｆｉ、６５（ｄ、ｌＨ）、６．７８（ｄ、１１ １）、６Ｊ３（ｄ、１１１）、８．２１（ｓ、１］１）６．１ａ（ｄ、ｕ＋）、 ［ｉ、４ｇ（ｄ、１１（）、８．５０（ｄ、１）り、７．５０（ｄ、ＩＨ）、ｙ 、５３（ｄ、ｔＨ）、７．５６（ｄ、ＬＨ）、７．８７（ｄ、ＩＨ）、７．７２ （ｓ、１）１）、７．９５（ｓ、ＩＨ）、８．１４（ｓ、２Ｈ） １２１　ＣＤＣＪ　２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、４．８９（ｄ、ｌＨ）、４．９５（ｄ、１ ）１）、８、＋８（ｄ、ｌ）り、６．５４（ｄ、１）ｌ）、７．１９（ｄｄ、１ １（）　、７．２６（ｄ、１）１）、７．４３　（ｄ、　１８）、８．１７（ｄ 、１１（） 表４　つづき 実施例　溶媒　：　ＮＭＩ？データδｐｐｍ　（５００ＭＨｚ）１２２　ＣＤＣ ｊ　２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３ ．９２　（ｓ　、　３Ｈ）、４．８８（ｄ、ＩＨ）、４．９６（ｄ、１）１）、 ８．１７（ｄ、１）１）、６．５７（ｄ、１）１）、８．９５（ｄ、１８）、７ ．０１（ｄｄｉ）Ｉ）　、７．８７（ｄ、１）Ｉ）、８．１７（ｓ、ＩＨ） １２３　ＣＤＣｌ　１．２５（ｄ、６）り、３．８７（ｓ、３１り、４．４４（ ｍ、ＩＨ）、４．８２（ｄｄ、２）１）　、６．１３（ｄ、ＬＨ＞、６．４１（ ｄ、ＩＨ）、６　、７１　（ｄｏｓ　、　２１１）、７．１２（ｄｄ、１）ｌ） 、７．２ｆｔ（ｄ、ＬＨ）、７．４２（ｄ、ＩＨ）、８．３５（ｄ、ＬＨ＞１２ ４　ＣＤＣＪ　１．２５（ｄ、６Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、４．４４（１， ＩＨ）、４．８２（ｄｄ、２Ｈ）　、８．１３（ｄ、ＩＨ）、６．４３（ｄ、１ ）１）、８．７１（ｄｏｓ、２Ｈ）、８．９４（ｄ、１）１）、７．０２（ｃｌ ｄ、ＬＨ）　、７．６９（ｄ、ＩＨ）、８，３５（ｄ　、　１　）り 表４　つづき 実施例　溶媒　：　ＮＭＲデータδｐｐｍ（５００ＭＩＩＺ）（ｄｏｓ、４Ｈ） 、　７．３０（ｄｄ、ＬＨ）　、　７．３４（ｄｄ、ＬＨ）　、７．４２（ｄ、 ＬＨ）、７．５４（ｄ、ＬＨ）、７．８９（ｄ、ＩＨ）、７．１１１（ｄ、ＬＨ ＞、８．３６（ｄ、２Ｈ）６．６８（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、１）ｌ）、７ ．４２（ｄ、ｌＨ）、７．６２（ｓ、２０）、７．７９（ｄ、２Ｈ）、８．２０ （ｄ、２）１）１２９　ＣＤＣ１１，４０（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、３ｔ！ ＞、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｂ）、３ ．８８（ｓ、３Ｈ）、４．９５（ｄ、ＬＨ）、５．００（ｄ、１ｌＩ）、６．２ ８（ｄ、ＬＨ）、８．６０（６，１１１）、６．７４（ｄ、１１１）、７．４３ （８，１１１）、７．７０（ｓ、ＬＨ）、８．２９（ｄ、１１１）表４　つづき 実施例　溶媒　：　ＮＭＲデータδｐｐｍ　（５００ＭＩ（ｚ）（ｄ、２．）Ｉ ）、４．９５（ｄ、２）１）、６．２０（ｄ、２Ｈ）、８．５８（ｄ、１）１） 、［ｉ、５８（ｄ、１）Ｉ）、７．２８（ｄ、ＬＨ）、ｙＪ５（ｄ、＋）り、７ ．４１（ｓ、ｌＨ）、７．４７（ｄ、１）１）、７．８７（ｓ、　１）１）、７ ．７２（ｄ、１１（）、８．１７（ｓ、２）１）７３２　ＣＤＣＪ　２．２６（ ｓ、３１１）、２．２８（ｓ、３１１）、３．４２（ｓ、３）り、３．８６−３ ．６９（ｍ、２１１）　、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．８５−３．９３（１１， ２］（）　、４．８７−４．９１ｉ（ｍ、２１１）、８．１７（ｄ、ＩＨ）、Ｂ 、４９（ｄ、１）Ｉ）、７．０８（ｄｄ、１）１）　、７．２５（ｄ、ＬＨ）、 ７．４２（ｄ、ＬＨ）、８．１６（Ｓ、１）ｌ） １３３　ＣＤＣ７２，２６（ｓ、３）１）、２．２１１　（ｓ　、　３Ｈ）、３ ．４２（ｓ、３Ｈ）、３．６Ｂ−３，６９（＋ｅ、２Ｈ）　、３．８９（ｓ、３ Ｈ）、３．８５−３．９３（ｍ、２）１）　、４．８７−４．９８（ｆｆｉ、２ Ｈ）、８．１７（ｄ、１）１）、６．５２（ｄ、ＩＨ）、８．９１１（ｄ、ＩＨ ）、７．００（ｄｄ、ＩＨ）　、７．６７（ｄ、１）ｌ）、８，１６（ｓ、ＩＨ ） 表４　つづき 実施例　溶媒　：　ＮＭＩ？データδｐｐｍ　（５００ＭＨ２）１３４　ＣＤＣ １２，２２（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｔ、２Ｈ）、３． ７１（ｓ、３Ｈ）、４．２３（ｔ、２）１）、４．８８（ｄ、１）１）、４．９ ５（ｄ、ＬＨ）、８．１８（ｄ、ＩＨ）、８．５２（ｄ、１）ｌ）、７．０９（ ｔｌｄ、１）ｌ）　、７．２５（ｄ、ｌＨ）、７．２Ｂ−７，３６（ル、５Ｈ） 　、７．４１（ｄ、ＩＨ）、８．１７（ｓ、１）１） １３５　ＣＤＣｌ　２．２２（ｓ、３）１）、２．２４＜ｓ、３Ｈ）、３．１８ （ｔ、２）１）、３．７１（ｓ、３１（＞、４．２［ｉ（ｔ、２Ｈ）、４．８７ （ｄ、ＩＨ）、４．９８（ｄ、ＩＨ）、８．１３（ｄ、１１１）、６．５２（ｄ 、ＩＨ）、８．９３（ｄ、ｌＩ）、７．０１（ｄｄ、ＩＨ）、７．２６−７．３ ６（ｍ、５１１）　、７．８６（ｄ、１１１）、８．１７（ｓ、　１８） ７．４８−７．８７（ｍ、１５Ｈ）、８．０３（ｄｄ、ＬＨ）、８．１４（ｓ、 ＬＨ）、８．２３（ｓ、ＬＨ）表４　つづき 実施例　溶媒　：　ＮＭＲデータδｐｐｒ５（５ｏｏＭＨ２）（ｄｏｓ、４Ｈ） 、７．２９（ｄｄ、１）ｌ）　、７．３５（ｄｄ、ＩＨ）　、７．４２（ｄ、Ｉ Ｈ）、７．５５（ｄ、ＬＨ）、７．６９（ｄ、１１１）、７Ｊ２（ｄ、ＩＨ）、 ８．３６（ｄ、２Ｈ）本発明の化合物を活性成分として含有する薬学的組成物を 以下の製剤として説明する。

シロップ 活性物質１％（重量／体ｖｉ）を含有するシロップを以下の成分から調製した。

実施例２９の化合物　１．０　ｇ 砂糖、粉末　３０．０　ｇ フレーバー剤　０．０５゜ ９６％エタノール　５．０ｇ 最終容量１００ｍ１とするための蒸留水砂糖およびサッカリンを混水８０．に溶 解した。冷却後、活性化合物を糖溶液に添加し、グリセロールおよびエタノール に溶解したフレーバー剤の溶液を添加した。混合物を水で希釈して最終容量１０ ０ｍ１とした。

腸溶性被覆錠剤 活性化合物２０「ｇを含有する腸溶性被覆錠剤を以下の成分より調製した。

工　実施例１の化合物　２００ｇ 乳　糖　７００ｇ メチルでルロース　６ｇ 交叉結合ポリビニルピロリドン　５０ｇステアリン酸マグネシウム　１５ｇ 炭酸ナトリウム　６ｇ 蒸　留　水　ｑ、ｓ。

■　セルロースアセテートフタレート２００ｇセチルアルコール　１５ｇ イソプロパツール　２０００゜ 塩化メチレン　２０００　ｇ Ｉ　実施例５の粉末の化合物を乳糖と混合し、メチルセルロースと炭酸ナトリウ ムの水溶液を用いて顆粒化した。湿潤した塊をふるいに通し、顆粒を乾熱した。

乾燥後、顆粒をポリビニルピロリドンおよびステアリン酸マグネシウムと混合し た。乾燥混合物を錠剤コア（１００００錠）に封入し、各錠剤が活性物質２０ｍ ｇを含有するようにして６ｍｍ直径のパンチで錠剤成型した。

■　インプロパツール／塩化メチレン中のセルロースアセテートフタレートおよ びセチルアルコールの溶液をＡｃｃｃｌａＣｏｔａ＠、　ｌ＋１ａｎｃｓｔｙコ ーテイング装置中で錠剤ｌに噴霧してふきつけた。最終重量１１０ｍｇの錠剤を 得た。

静脈内投与用の溶液 ｍ１当たり活性化合物４ｒｎｇを含有する静脈内投与用非経腸製剤を以下の成分 から調製した。

実施例１の化合物　４ｇ 最終容量１０１００Ｏとするための滅菌水活性化合物を水に溶解して最終容量１ ０１００Ｏとした。溶液を０．２２血フイルターで濾過し、即座に１０ｍ１の滅 菌アンプルに分注した。アンプルを密封した。

錠　剤 活性化合物３０■を含有する錠剤を以下の成分から調製した。

表１の実施例３３の化合物　３００　ｒ乳　糖　７００ｇ メチルセルロース　６ｇ 交叉結合ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−ＸＬ）　６２　ｇリン酸水素２ナトリ ウム　２ｇ ステアリン酸マグネシウム　３０ｇ 精　製　水　ｑ、ｓ。

活性化合物を乳糖およびＰＶＰ−ＸＬの一部と混合し、メチルセルロース溶液お よびリン酸水素２ナトリウムとともに顆粒化した。湿潤した塊を網に通して、流 動床乾燥機中で乾燥した。ステアリン酸マグネシウムおよびｐｖｐ　−ＸＬの残 りを添加して混合した後、薬品混合物を圧縮して、各錠剤が活性化合物３０ｍｇ を含有する平均玉量１１０ｍｇの錠剤とした。

腸溶性被覆錠剤 上記した錠剤５００ｇに腸溶性コーティングを施した。以下の組成の溶液を、Ｖ ｕｒｓｔｅｒコーティング法を用いて流動床装置内で錠剤上に噴霧した。

コーティング溶液： セルロースアセテートフタレート　４０ｇセチルアルコール　２ｇ イソプロパツール　４００ｇ ジクロロメタン　４００ｇ コーティングされた錠剤の最終重量は１１７ｍｇであった。

坐　薬 溶接方法を用いて、以下の成分から生薬を調製した。各生薬に活゛性化合物４０ ■を含有させた。

表１の実施例３の化合物　４ｇ Ｖｉｔｃｐｓｏｌ　Ｈ−１５１８０ｇ 活性化合物を４１℃でＷｉｔｅｐｓｏｌ　Ｈ−１５と均質に混合した。

溶融した塊を内容量１．８４ｇとなるように前調製された生薬パッケージに充填 した。冷却後、パッケージをヒートシールした。各生薬には活性化合物４０＋ｎ ｇを含有させた。

シロップ 以下の成分から、活性物質１％を含有するシロップを調製した。

表１の実施例３３の化合物　１．０ｇ 砂糖、粉末　３０．０　ｇ サ　ッ　カ　リ　ン　０．８゜ フレーバー剤　０．０５゜ ９６％エタノール　５．０２ 容量１００ｍ１となるための精製水 砂糖およびサッカリンを温水６０ｇに溶解した。冷却後、活性化合物を糖溶液に 添加し、エタノール中に溶解したフレーバー剤の溶液を添加した。混合物を水で 希釈して最終容ｆｆｌ　１００ｍ１とした。

静脈内および筋肉内への注射のための溶液表１の実施例２９の化合物　６０ｇ １０００ｍｌとするための注射用水 活性化合物を水に溶解して最終容ｆｆｉ１０００ｍｌとした。溶液を滅菌０．２ ２ｍフィルターで濾過し、１ｍｌの滅菌アンプルに無菌的に分注した。アンプル を密封した。

静脈内注入用製剤 表１の実施例２９の滅菌化合物　６０ｍｇ滅菌注射バイアルおよびふた 滅菌した活性化合物６０ｍｇを１０ｍ１の滅菌注射バイアルに充填した。バイア ルを滅菌ゴムせんでふたをした。全ての充填作業は、垂直層流下の滅菌生産領域 内で無菌条件下にて行なった。

使用直前に、滅菌水１０ｍ１に溶解した活性化合物を注入用標準食塩溶液１００ ｍ１中に移し、総容量的１１０ｍ１とする。溶液は約３０分間で静脈内注入によ り投与する。

生物学的試験 ！！識を有するイヌの胃酸分泌に対するｉｎ　ｖｉｖｏにおける抑制作用 試験方法 慢性胃フィステルを有するイヌを使用した。これらのイヌには胃および十二指腸 のフィステルに胃カニニーレを外科的に施し、これを用いて被験化合物を直接十 二指腸内投与した。外科処置後の４週間の回復期間の後、各イヌに対し、週１回 の試験を行なった。各試験前１８時間は原水摂食を停止した。

胃酸分泌は各投与量（４００〜６００ナノモル／ｋｇ−ｈ、Ｉｖ）のヒスタミン の連続４時間注入により誘発し、これにより、胃酸最大分泌の約９０％とした。

ヒスタミン刺慰の１時間後、被験化合物または担体を静脈内または筋肉内（担体 −０，５％食塩水）または十二指腸フィステルに通したカテーテルを介して十二 指腸内（担体−０，５％Ｍｅｔｈｏｃｅｌ■、　９０ＨＧ１５０００、　Ｄｏｖ 　Ｃｈｅｗ　Ｃｏｒｐ）に投与した。胃液を、ヒスタミン注入の時間中、連続３ ０分間の試料として、胃カニユーレからの自由流出により採集した。試料を自動 滴定器を用いて０　、１　Ｍまたは１．０ＭのＮａＯＨで滴定し、酸排出量を計 算した。被験化合物または担体の投与後の期間中の酸排出量は、これらの投与の 前の期間中の排出量の分数として表わし、酸分泌のパーセント抑制は、各イヌに おいて、被験化合物の誘発した分数応答と、相当する担体の誘発した分数応答を 比較することにより計算した。

以下の表５に示す試験結果は投与後２時間用の時間中の抑制を示したものである 。

表　５　イヌの胃酸抑制 被験（１，合物　化　合　物　酸分泌抑制（％）実施ｆ１ＭＪ番号　投　与　量 　投　与　経　路　カッコ内はイヌｌｉｍ。ｆｌ／ｋｇ　または実験の数 ２９　０４　ｉｖ（静脈内）　４５（１）０．５　ｉｖ　６０（１） １　ｉｖ　８Ｏ−８５（２） １　５ｓ（筋肉内）９０（１） ２９と３２の　ＯＪ　ｉｖ　５５−ｆｌｉ４（２）混合物（２：Ｉ）　１　ｊｖ 　９Ｂ−９８（２）３２　０．３　ｉｖ　５５（１） ０．６１ν　５３（１） ３３　１　１ｄ（−二指腸内＞　９７（１）４　１ｄ　９８（１） ３　０．３　１ｖ　７２（１） １　ｉＶ　９８（１） ２　１ｄ　１００（１） 溶解度 実施例３　（ＨＢｒ塩）および２９（２ナトリウム塩）の化合物の室温における 水溶性を測定したところ、６０■／ｍｌより高いことがわかった。これと比較し て、オメブラゾール、５−メトキシ−２−［（（４−メトキシ−３，５−ジメチ ル−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕　−ＩＨ−ベンズイミダゾールのナト リウム塩は、静脈内投与に適すると考えられるｐ）］のｐ）１９では、０．４ｍ ｇ／ｍｌの溶解度であった。

化学安定性 本発明の種々の化合物の化学安定性を種々のｐＨにおいて、水性緩衝溶液中３７ ℃で低濃度で速度論的に調べた。以下の表６に示す結果によれば、本発明の化合 物が高い化学安定性を有していることがわかる。

表　６ メトキシ−３，５−ジメチル−２・ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕　−Ｉ Ｈ−ベンズイミダプール塩２）　５０ｍｇ／ｍｌの濃度で２２℃２５日後２５日 後％／７）解国際調査報告 １ｍｗｐ＋訃會Ｍａｌａｍ拳ｍｃ＋ｂｅ＾ｓ＋ｓ６−Ｉｇ：ｒ；＝／Ｑｒ”＝ｆ ＋１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号優先権主張　９１９８６年１２ 月ｎ日［相］スウェーデン（Ｓ　Ｅ　）＠８６０５５５１−４［相］１９８７年 １０月１６日［相］スウェーデン（Ｓ　Ｅ　）＠８７０４０４９−９発明者　ベ ルイマン、ロルフ・アクセル　スウェーデン国エスガタン３８４ 発　明　者　ブンガーア、ハンス　デンマーク国デ・コ発明者　リンドベルイ、 ベル・レンナー　スウエーデン国エスト 発　明　者　スンデン、ギュンネル・エリザ　スウェーデン国ニスベート　ン冴 アー 特表千２−５００７４４　（３９） −一４３１　４５　ミョルンダール、オーレゴールツ１−２９７０　ホルショル ム、チェルネヴアイ３６＜−４３６００アスキム、クナツベハル６４ζ−４１７ １２イヨーテボルイ、エーケトレガタ

Claims (33)

【特許請求の範囲】
1. １．下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは−Ｓ−または−ＳＯ−であり；Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は同じ かまたは異なつていて、（ａ）Ｈ （ｂ）炭素原子１〜８個、特に１〜６個を有するアルキル（ｃ）炭素原子１〜８ 個、特に１〜６個を有するアルコキシ （ｄ）各アルキル部分に炭素原子１〜３個を有するアルコキシアルキル （ｅ）各アルキル部分に炭素原子１〜３個を有するアルコキシアルコキシ （ｆ）ハロゲン （ｇ）−ＣＮ （ｈ）−ＣＦ３ （ｉ）−ＮＯ２ （ｊ）−ＣＯＲ１０ （ｋ）アルキル部分に炭素原子１〜６個を有するアルキルチオ （ｉ）アルキル部分に炭素原子１〜７個を有するアルキルスルフィニル （ｍ）アリールチオ、アリール・スルフィニル、アリール・スルホニル、アリー ル・スルホニルオキシ、アリール・オキシスルホニル、アリール・スルホンアミ ドまたはアリール・アミノスルホニル、ただし各アリール基は場合により、ハロ ゲン、ＣＦ３、（１−５Ｃ）アルキルおよび（１−５Ｃ）アルコキシより選択さ れる同じかまたは異なる１〜３個の置換基で置換されているもの（ｎ）アルキル またはアルコキシ部分に炭素原子１〜６個をそれぞれ有するアリールアルキルま たはアリールアルコキシ、ただしアリール部分は場合により、ハロゲン、ＣＦ３ 、（１−５Ｃ）アルキルおよび（１−５Ｃ）アルコキシから選択される同じかま たは異なる１〜３個の置換基で置換されているもの （ｏ）アリールまたはアリールオキシ、ただし、各アリール基は場合により、ハ ロゲン、ＣＦ３、（１−５Ｃ）アルキルおよび（１−５Ｃ）アルコキシより選択 される同じかまたは異なる１〜３個の置換基で置換されているもの（ｐ）炭素原 子１〜６個およびハロゲン原子１〜Ｈ個、特に１〜６個を有するハロアルコキシ （ｑ）炭素原子１〜６個を有するヒドロキシアルキル（ｒ）Ｒ１およびＲ２、Ｒ ２およびＲ３またはＲ３およびＲ４はベンズイミダゾール環の隣接する炭素原子 と一緒になつて５−，６−または７員環の１つ以上を形成し、各々は飽和または 不飽和であってよく、Ｎ，ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子０〜３個を有し 、そして、各々の環は場合により、炭素原子１〜３個を有するアルキル基および ハロゲンから選択される置換基１〜１０個、適当には１〜６個または１〜４個で 置換されていてよく、または、これらの置換基２つまたは４つは一緒になってオ キソ基▲数式、化学式、表等があります▼１つまたは２つを形成するが、ただし 、Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３またはＲ３およびＲ４がベンズイミダゾール 環の隣接する炭素原子と一緒になって２つの環を形成する場合は、環は互いに縮 合してよいものであり、Ｄは、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，または▲数式、化学式、表等があります▼；　 Ｒ５は （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）▲数式、化学式、表等がありま す▼（ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼〔式中フェニル基上の置換基はメ タまたはバラ位にある〕（ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼　〔式中フェ ニル基上の置換基はメタまたはバラ位にある〕（ｅ）▲数式、化学式、表等があ ります▼（ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ）▲数式、化学式、表等 があります▼（ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、 表等があります▼ （ｉ）モノ・またはジカルボキシ置換２−，３−または４−ビリジニルまたはモ ノ・またはジカルボキシ置換２−，３−または４−ピリジニルオキシ、 （ｊ）▲数式、化学式、表等があります▼Ｒ６は、 （ａ）Ｈ （ｂ）炭素原子１〜８個、特に１〜６個を有するアルキル（ｃ）炭素原子１〜８ 個、特に１〜６個を有するアルコキシ （ｄ）ハロゲン Ｒ８は、 （ａ）Ｈ （ｂ）炭素原子１〜８個、特に１〜６個を有するアルキル（ｃ）炭素原子１〜８ 個、特に１〜６個を有するアルコキシ （ｄ）ハロゲン （ｅ）アルキル部分に炭素原子１〜４個を有するアリールアルキル Ｒ７は、 （ａ）Ｈ （ｂ）炭素原子１〜７個を有するアルキル（ｃ）炭素原子１〜７個を有するアル コキシ（ｄ）各アルキル部分に炭素原子１〜３個を有するアルコキシアルキル （ｅ）各アルキル部分に炭素原子１〜３個を有するアルコキシアルコキシ （ｆ）アリールオキシ、ただしアリール基は場合により、ハロゲン、ＣＦ３、（ １−３Ｃ）アルキルまたは（１−３Ｃ）アルコキシから選択された同じかまたは 異なる１または２個の置換基で置換されているもの （ｇ）アルキルまたはアルコキシ部分にそれぞれ炭素原子１〜７個を有するアリ ールアルキルまたはアリールアルコキシ、ただし、アリール部分は場合により、 ハロゲン、ＣＦ３、（１−３Ｃ）アルキルおよび（１−３Ｃ）アルコキシより選 択される同じかまたは異なる１または２個の置換基で置換されているもの （ｈ）アルケニル部分で炭素原子１〜７個を有するアルケニルオキシ （ｉ）アルキニル部分で炭素原子１〜７個を有するアルキニルオキシ （ｊ）アルキル部分に炭素原子１〜７個、好ましくは１〜３個を有するアルキル チオ （ｋ）アルキル部分に炭素原子１〜３個、好ましくは１個を有するアリールチオ またはアリールアルキルチオ（ｌ）アルキル部分に各々炭素原子１〜７個、好ま しくは１〜３個を有するジアルキルアミノ （ｍ）モノホリノ （ｎ）ピペリジノ （ｏ）Ｎ−メチルビブラシノ （Ｐ）ピロリジノ （ｑ）炭素原子２〜５個およびフッ素原子１〜９個を有するフルオロアルキル であるか、 Ｒ６およびＲ７、またはＲ７およびＲ８はピリジン環内の隣接する炭素原子と一 緒になって５−または６員の飽和または不飽和の環を形成し、これは場合により 、酸素、イオウまたは場合によりアルキル化された窒素原子を含んでよく、 Ｒ９は、 （ａ）Ｈ （ｂ）炭素原子１〜４個を有するアルキルＲ１０は、 （ａ）炭素原子１〜６個を有するアルキル（ｂ）炭素原子１〜６個を有するアル コキシ（ｃ）アリール Ａは、 （ａ）直鎖または分枝鎖の（１−８Ｃ）アルキレン（ｂ）（３−７Ｃ）シクロア ルキレン （ｃ）シクロアルキレン基を有する（４−９Ｃ）アルキレン Ｂは、 （ａ）−（ＣＨ２）ｍ− （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼Ｅは、 （ａ）−Ｏ−または（ｂ） −ＮＨ−； Ｚ１は、 （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）▲数式、化学式、表等がありま す▼：Ｚ２は、 （ａ）−ＣＨ２− （ｂ）−ＮＲｄ（Ｒｑ）ｖ− （ｃ）−Ｓ− （ｄ）−Ｏ−： Ｒａ，Ｒｂ，Ｒｃ，ＲｄおよびＲｑは同じかまたは異なつていて、下記： （ａ）Ｈ （ｂ）（１−６Ｃ）アルキル より選択され、 Ｒｅは、 （ａ）Ｈ （ｂ）（１−６Ｃ）アルキル▽ （ｃ）アリール（０−３Ｃ）アルキルただしアリール基は場合により、ハロゲン 、ＣＦ３、Ｎ０２、（１−５Ｃ）アルキルおよび（１−５Ｃ）アルコキシより選 択される同じかまたは異なる１〜３個の置換基で置換されているものであり、 Ｒｆは、アミノ酸の側鎖であり、 ｍは並数０，１，２，３，４，５，６，７または８；ｐは整数１，２，３または ４； ｑは整数１，２，３または４； ｒは整数０，１，２，３，４，５，６，７，８；ｓは整数０または１； ｔは整数０または１； ｕは整数１または２； ｖは整数０または１； そして、基Ｄはカルボン酸基１つまたは２つまたはリン含有基を有する場合は好 ましくは生理学的に許容される対立陽イオンを有する１−，２−，３−または４ −イオン性塩の形態であり、そして、アミノ官能基を有する場合は、生理学的に 許容される対立陰イオンを有するアンモニウム塩（ｖ＝１；窒素は正に荷電され ている）の形態であるかまたは遊離アミン（ｖ＝０）の形態であり、Ｒ５がｈ） において、アスパラギン酸（ｕ＝１）またはグルタミン酸（ｕ＝２）の側鎖であ る場合はＲ５は両性イオン形態であることもできるか、ただし、 （１）Ａは、以下の条件： （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）ＲａはＨ，（１−３Ｃ）アルキ ル（ｃ）ＲｂはＨ，（１−３Ｃ）アルキル（ｄ）ｖはＯまたはＲｑはＨであり、 そしてｖは１が同時に満たされる場合は（３−７Ｃ）シクロアルキレンまたはシ クロアルキレン基を有する（４−９Ｃ）アルキレンであり、
2. （２）Ｒ７がジアルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペラジ ノまたはピロリジノである場合はＲ６およびＲ８のどちらか、または両方がハロ ゲンである〕の化合物および生理学的に許容されるその塩。 ２．ＸがＳＯである請求項１記載の化合物。
3. ３．ＸがＳである請求項１記載の化合物。
4. ４．Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４が同じかまたは異なっていて、水素、（１−４ Ｃ）アルキル、（５−６Ｃ）シクロアルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１− ２Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ）アルキル、（１−２Ｃ）アルコキシ（１−２Ｃ） アルコキシ、ハゲン、ＣＦ３、（２−４Ｃ）アルカノイル、アリールカルボニル 、（１−２Ｃ）アルコキシカルボニル、アリール（１−３Ｃ）アルコキシ、アリ ール、ハロ（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（２− ４Ｃ）アルカノイル（１−３Ｃ）アルキルより選択されるものであるか、または 、Ｒ２およびＲ３は環炭素と一緒になって、５−または６貫の飽和、酸素含有ま たは炭素環の環を形成するが、これは場合によりハロゲン、（１−２Ｃ）アルキ ルより選択される同じかまたは異なる１〜６個の置換基で置換されるか、または 、置換基の２つが一緒になってオキソ基を形成するような請求項１記載の化食物 。
5. ５．Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４がＨ、炭素原子１〜６個を有するアルキル、ま たは、炭素原子１〜６個を有するアルコキシである請求項１記載の化合物。
6. ６．Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は全てＨである請求項１記載の化合物。
7. ７．Ｒ１，Ｒ３およびＲ４がＨであり、そしてＲ２がＯＣＨ３であるか、または Ｒ１，Ｒ２およびＲ４が水素であり、そしてＲ３がＯＣＨ３である請求項１記載 の化合物。
8. ８．Ｒ７が炭素原子１〜６個を有するアルキルまたは炭素原子１〜６個を有する アルコキシである請求項１記載の化合物。
9. ９．Ｒ９がＨである請求項１記載の化合物。
10. １０．Ｄが−ＯＣＯＲ５（ただしＲ５は請求項１で定義したもの）である請求項 １記載の化合物。
11. １１．Ｄが下記： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＳおよびＲｅは請求項１で定義したもの〕の基およびそのアルカリ金属塩 である請求項１記載の化合物。
12. １２．ベンズイミダゾール核の１位の置換基が下記：▲数式、化学式、表等があ ります▼ の基かよびそのアルカリ金属塩てある請求項１記載の化合物。
13. １３．ベンズイミダゾール核の１位の置換基が下記：▲数式、化学式、表等があ ります▼ の基か上びそのアルカリ金属塩である請求項１記載の化合物。
14. １４．Ｒ９がＨであり、そしてＤが下記：▲数式、化学式、表等があります▼ より選択される請求項１記載の化合物。
15. １５．ピリジン断片が、３，５−ジメチル−４−メトキシ−、３−メチル−４− メトキシ−５−エチル−４−メトキシ−、４−メトキシ−、４−エトキシ−、４ −イソプロポキシ−、３，５−ジメチル−、３，４−ジメチル−、４，５−ジメ チル−、３−メチル−４（２，２．２−トリフルオロ）エトキシ−、３．４−ジ メトキシ−、４，５−ジメトキシ−、３−メチル−４−エチルチオー、３−メチ ル−４，５−ジメトキシ−、３，４，５−トリメチル、３−エチル−４−メトキ シ−、３−ｎ−プロピル−４−メトキシ−、３−イソプロピル−４−メトキシ− または３−ｔ−ブチル−４−メトキシ−置換されている請求項１記載の化合物。
16. １６．ビリジン断片が３，５−ジメチル−４−メトキシ−、３−メチル−４−メ トキシ−、３−エチル−４−メトキシ−、３−イソプロピル−４−メトキシ−、 ４−メトキシ−、４−エトキシ−または４−イソプロポキシ−置換されている請 求項１記載の化合物。
17. １７．ＸがＳＯであり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は請求項４で特定したもの であり、Ｄは請求項１１で特定したものであり、そしてＲ６およびＲ８はＣＨ３ であり、そしてＲ７はＯＣＨ３である請求項１記載の化合物。
18. １８．ピリジニルメチルスルフィニルベンズイミダソール部分が下記： ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１記載の化合物。
19. １９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ２およびＲ３は以下： Ｒ２　　　Ｒ３ Ｈ　　　　ＯＣＨ３ ＯＣＨ３　Ｈ のように組み合わされる〕の化合物または生理学的に許容される対立陽イオンを 有するその１−または２−イオン性塩。
20. ２０．請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物を活性成分として含有する薬学 的組成物。
21. ２１．治療に用いるための請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
22. ２２．哺乳類およびヒトにおける胃酸分泌の抑制に用いるための請求項１〜１９ のいずれかに記載の化合物。
23. ２３．哺乳類およびヒトにおける胃腸炎症性疾患の治療に用いるための請求項１ 〜１９のいずれかに記載の化合物。
24. ２４．請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物を哺乳類およびヒトに投与する ことによる胃酸分泌の抑制方法。
25. ２５．請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物を哺乳類およびヒトに投与する ことによる胃腸炎症性疾患の治療方法。
26. ２６．哺乳類およびヒトにおける胃酸分泌抑制のための医薬製造において使用す るための請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
27. ２７．哺乳類およびヒトにおける胃腸炎症性疾患の治療薬の製造において使用す るための請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
28. ２８．下記工程： Ａ．ＤがＲ５ＣＯＯであるようた式Ｉの化合物の調製のために、Ａ：式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ〔式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ６， Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９およびＸは請求項１の式Ｉにおいて定義したものと同様〕の化 合物を、式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ〔式中Ｒ５は前記式Ｉで定義したもの と同様〕の化合物またはその活性化誘導体と反応させること；Ｂ．式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ〔式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ６， Ｒ７，Ｒ８およびＸは請求項１の式Ｉで定義したものと同様であり、ＺはＣρの ようなハロゲンまたは官能基として同等な基である〕の化合物を、式Ｖ，ＶＩ， ＶＩＩ，ＶＩＩＩ，ＩＸ，Ｘ，ＸＩ，ＸＩＩ，またはＸＩＩＩ： Ｒ５−ＣＯ２ＭＶ：▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ▲数式、化学式、表 等があります▼ＶＩＩ：▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩＩ▲数式、化 学式、表等があります▼ＩＸ：▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ▲数式、化 学式、表等があります▼；ＸＩ▲数式、化学式、表等があります▼；ＸＩＩ▲数 式、化学式、表等があります▼ＸＩＩＩ〔式中Ｓ，Ｒ５，ＲａおよびＲｅは前記 式Ｉで定義したものと同様であり、ＲＰは保護基であり、そしてＭは対立イオン である〕の化合物と反応させること；Ｃ．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中、ＸはＳであり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９およ びＤは請求項１に記載の意味を有する〕の化合物を酸化してＸがＳＯであるよう な同様の式Ｉの化合物を得ること； Ｄ．式ＩＩＡ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＡ〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ ６，Ｒ７，Ｒ８およびＸは式Ｉで定義したものと同様であり、そしてＭａはＮａ ＋，Ｋ＋，Ｌｉ＋またはＡｇ＋のような金属陽イオンのいずれかであるか、また は、テトラブチルアンモニウムのようなチオアンモニウムイィンである〕の化合 物を、式：▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＩ〔式中ＤおよびＲ９は式Ｉ で定義したものと同様であり、そしてＹはＣρ，ＢｒまたはＩのようなハロゲン であるかまたは官能基として同等の基である〕の化合物と反応させること； Ｅ．Ｄ置換基中の保護基を除去すること；その後、必要に応じて、保護基を除去 し、得られた式Ｉの化合物を所望により塩または光学異性体に変換すること、に よる、請求項１の式Ｉの化合物の調製方性。
29. ２９．請求項２〜１９記載の化合物の調製のための請求項２８記載の方法。
30. ３０．式：： ▲数式、化学式、表等があります▼　 〔式中、Ｒ１，Ｒ２ ，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ７およびＲ８ は請求項１で定義したものと同様であり、そしてＺはＣρ，ＢｒまたはＩのよう なハロゲンである〕の化合物。
31. ３１．胃酸分泌抑制ベンズイミダゾール誘導体の水溶性向上の手段としての、ベ ンズイミダゾール核の１位の置換基としての式Ｄ−ＣＨ（Ｒ９）−〔式中Ｄおよ びＲ９は請求項１で定義したものと同様〕の基の使用。
32. ３２．ベンズイミダゾール核の１位に、式Ｄ−ＣＨ（Ｒ９）−〔式中ＤおよびＲ ９は請求項１で定義したものと同様〕の基を有することを特徴とする、胃酸分泌 抑制作用を有するベンズイミダゾール誘導体。
33. ３３．胃酸抑制作用を有するベンズイミダゾール誘導体の水溶性を向上させるた めにべンズイミダゾール核の１位に結合させる試薬としての、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｄ，Ｒ９およびＹは請求項１で定義したものと同様〕の化合物の使用。