JPH06500791A

JPH06500791A - 化合物

Info

Publication number: JPH06500791A
Application number: JP3515781A
Authority: JP
Inventors: ヒッキイ，デイルドレ・メアリー・バーナデット; クーパー，デイビッド・グウィン
Original assignee: スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリース・リミテッド
Priority date: 1990-09-11
Filing date: 1991-09-10
Publication date: 1994-01-27
Also published as: WO1992004334A1; EP0548227A1; GB9019841D0; AU8624791A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】化合物本発明は、新規置換へテロ環化合物、それらの製造法、それらを含有する医薬組成物および治療におけるそれらの用途に関する。

したがって、本発明は、第一の態様において、構造式（Ｉ）：［式中、Ａｒはそれぞれ、同一または異なって、所望により置換されていてもよいフェニルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリール；Ｘは、窒素またはＣＲ，、Ｙは、窒素、Ｎ（ＣＨｚ）ｎＡまたはＣ（ＣＨ２）ｎＡ−Ｚは、窒素、酸素またはＮ（ＣＨ２）ｎＡ、および点線は、所望により、二重結合が存在して完全不飽和へテロ環を形成していてもよいことを示す：Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリール。

ｎは４〜１２：およびＡは、Ｃｏ、ＨまたはＣｏ２Ｈに加水分解可能な基、５−テトラゾリル、Ｓ○３Ｈ，Ｐ（ＯＸＯＨ）　ｚ、Ｐ（○）（○Ｈ）２、またはＰ（ＯＸＲ）（ＯＲ）（式中、Ｒは水素またはＣ１−４アルキルである）（ただし、ＸがＣＲＩてあり、ＹおよびＺの両者が必ずしも窒素でない場合、ＹがＮ（ＣＨＪｎＡ、Ｚが窒素である場合、およびＺが酸素、ＹがＣ（ＣＨ２）ｎＡである場合は、Ｘ、ＹおよびＺはすべてが同時に窒素というわけてはない）コで表される化合物またはその医薬上許容しつる塩を提供する。

適切には、各々の基Ａｒは同一であり、所望により置換されていてもよいフェニルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールである。より適切には、各々の基Ａｒは同一であり、所望により置換されていてもよいフェニルである。好ましくは、各々の基Ａｒは同一であり、非置換フェニルである。

適切には、Ｘは窒素またはＣＲＩ、好ましくは、Ｘは窒素である。

適切には、Ｙは窒素、Ｎ（ＣＨｚ）ｎＡまたはＣ（ＣＨ２）ｎＡ、好ましくは、Ｙは窒素またはＮ（ＣＨＪｎＡ、最も好ましくは、ＹはＮ（ＣＨＪｎＡである。

適切には、Ｚは窒素、Ｎ（ＣＨ２）ｎＡまたは酸素、好ましくは、Ｚは窒素またはＮ（ＣＨ２）ｎＡ、最も好ましくは、Ｚは窒素である。

適切には、ｎは４〜１２、好ましくは４〜８、最も好ましくは７または８である。

適切には、ＡはＣｏ２ＨまたはＣｏ２Ｈに加水分解可能な基、５−テトラゾリル、Ｓ○３Ｈ、Ｐ　（０）　（ＯＲ）　！、Ｐ（ＯＸＯＨ）ｚまたはＰ（ＯＸＲＸＯＲ）（Ｒは水素またはＣ１−４アルキル）、好ましくは、ＡはＣ０２ＨまたはＣｏ、Ｈに加水分解可能な基、例えばＣｏ２ＣＨ，またはＣｏ２Ｃ２Ｈ５のようなｃｏｚｃ、−、アルキルである。

適切には、Ｒ１は水素、０１−４アルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールである。好ましくはＲ１は水素である。

ＡｒおよびＲ＋で示されるフェニル基の適切な置換基は、例えば、同一または異なっていてもよ＜Ｃｌ−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル（例、ＣＦ３）、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから選ばれる１〜３個の基を包含する。

適切なヘテロアリール基は、例えば、窒素、酸素および硫黄から選ばれる１〜３のへテロ原子を含んでなる飽和または不飽和の５または６員環を包含する。好ましいこのような環は、例えば、チェニルおよびフリル環を包含する。

構造式（１）で表される特に好ましい化合物は、２−（８−カルボキンオクチル）　−４，５−ジフェニルトリアゾール、１−（８−カルボキンオクチル）−４，５〜ジフエニルトリアゾール、および２−（８−エトキシカルボニルオクチル）−４，５−ジフェニルトリアゾールを包含する。

構造式（Ｉ）の化合物は、当該分野における公知方法と同様にして製造することができる。したがって、本発明はさらに別の態様において、（ａ）Ｚが酸素以外である化合物の場合、構造式（ＩＩ）　：［式中、ＡｒおよびＸは構造式（Ｉ）と同意義、ＹａはＮまたはＣ（ＣＨ２）ＩＩＡである］で表される化合物を、構造式：％式％（）［式中、ｎおよびＡは構造式（１）と同意義、およびＬは脱離基である］で表される化合物と反応させる：または（ｂ）構造式（ＩＶ）［式中、ＡｒおよびＸは構造式（Ｉ）と同意義、ｙｂはＮ　、　Ｎ　（ＣＨ２）ｎ　Ａ　ｂまたはＣ（ＣＨｚ）ｎＡｂ、ＺｂはＮＳＯまたはＮ（ＣＨｚ）ｎＡｂ（だだし、ＸがＣＲ’であり、ｙｂおよびｚｂの両者が必ずしも窒素でない場合：ＹｂがＮ（ＣＨｚ）ｎＡｂ、Ｚｂが窒素である場合、およびｚｂがＯ，Ｙｂが −Ｃ（ＣＨｚ）ｎＡｂである場合、ｘＳｙｂおよびｚｂはすべてが窒素というわけではない。）、Ａｈは構造式（１）に記載と同様の基Ａに変換可能な基である］で表される化合物を、基Ａｂを基Ａに変換するのに適切な試薬と反応させ、所望によりその後、１つの基Ａをもう１つの基Ａに変換し、所望により塩を形成させることを特徴とする構造式（Ｉ）の化合物の製造法を提供する。

適切な脱離基りは当業者に明らかであり、例えば臭素のようなハロゲンを包含する。

基Ａに変換可能な基Ａｂのうち適切なものは、例えば、例えば硫酸との反応によりＣ０２Ｈ基に変換可能な、ＡがＣｏ２ＨＳＣＮ基であるものを包含する。他の基および適切な試薬は、当業者に明らかである。

構造式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物間の反応は、適切な溶媒中、塩基の存在下、外界温度から使用溶媒の還流温度までの間の温度で行う。例えば、ＸおよびＹが共に窒素で、２がＮ（ＣＨｘ）ｎｃＯｚＲである構造式（１）の化合物は、ＸおよびＹａが共に窒素である構造式（ＩＩ）の化合物を、Ｌが臭素でＡがＣ０２Ｈである構造式（ＩＩＩ）の化合物と、水溶液中、塩基としての水酸化ナトリウムの存在下で反応させることにより製造することができる。さらに、上記構造式（１）の化合物を、例えば、メタノール中ｐ−トルエンスルホン酸と反応させると、ＡがＣＯ□ＣＨ，である対応する化合物が得られる。構造式（エエ）および（ＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、または、標準的な技術により製造することができる。

構造式（ＩＶ）の化合物および基Ａｂを基Ａに変換するのに適切な試薬の間の反応は、勿論、基Ａｂの性質に依存する条件下で行われる。既に記載したとおり、例えば、ＡｂがＣＮの場合、水性条件下での硫酸との反応により、ＡがＣ０２Ｈである構造式（Ｉ）の所望の化合物が得られる。他の適切な基および条件は当業者に明らかである。構造式（ＩＶ）の化合物は商業的に入手可能であるが、または、標準的な操作により製造することができる。例えば、Ｘが窒素、ＹｂがＣ（ＣＨｚ）ｎＣＮおよびｚｂが酸素である構造式（ＩＶ）の化合物は、以下の反応経路により製造することができる。

構造式（１）の化合物およびその医薬上許容しつる塩は、ＰＧＩ２アゴニストであることが判明しており、それ自体、かかる作用が有益である疾患状態の治療に有用であるさらに詳しくは、該化合物は、抗血栓剤、血管拡張剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗炎症剤および細胞保護剤としての有用性を有することが期待されている。特に、抗血栓剤および血管拡張剤としては、該化合物は、原性および血栓性障害を包含する心臓血管閉塞障害：冠性心疾患（−次および二次予防）；発作：血管形成後を含む術後血栓症利用：深静脈血栓症：末梢血管疾患およびシーノー病の治療において有用であることが期待されている。抗アテローム性動脈硬化症剤としては、該化合物は、アテローム性動脈硬化性プラーク形成を減少させることが期待されている。細胞保護剤としては、該化合物は、肝臓および胃粘膜を保護すること、粘膜性および潰瘍性損傷から保護することおよび心筋梗塞における梗塞の大きさを減少させることが期待されている。

上記有用性に加え、該化合物は、抗高脂血症性の性質を有し、それ自体、脂質低下剤として、およびアテローム性動脈硬化症およびその後遺症の治療において有用であることが期待されている。

治療的使用においては、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物中で投与される。したがって、本発明は、さらに別の態様において、構造式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容しつる塩および医薬上許容しろる担体よりなる医薬組成物を提供する。

経口投与された場合に活性である構造式（１）の化合物およびその医薬上許容しつる塩は、例えば、シロップ剤、懸濁剤または乳剤のような液剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジとして配合することができる。

液体製剤は、一般に、適当な液体担体、例えばエタノール、グリセリン、非水性溶媒、例えばポリエチレングリコール、油類または水中の、該化合物または医薬上許容しうる塩および懸濁化剤、保存剤、香味剤または着色剤の懸濁液または溶液からなる。

錠剤の形態の組成物は、固形製剤の製造に日常的に使用されるいずれかの適当な医薬担体を使用して製造することができる。かかる担体としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、乳糖、白糖およびセルロースが挙げられる。

カプセル剤の形態の組成物は、日常的なカプセル化操作を用いて製造することができる。例えば、標準的な担体を用いて有効成分を含有するペレットを製造し、ついで硬ゼラチンカプセルに充填することができる。あるいは、例えば水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油などのいずれかの適当な医薬担体を用いて分散液または懸濁液を製造し、ついで該分散液または懸濁液を軟ゼラチンカプセルに充填することができる。

典型的な非経口投与組成物は、無菌水性担体または非経口的に許容しつる油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油中の該化合物または医薬上許容しうる塩の溶液または懸濁液からなる。あるいは、該溶液を凍結乾燥し、ついで投与直前に適当な溶媒と再構成させることできる。

典型的な全列は、この方法で投与された場合に活性である構造式（１）の化合物またはその医薬上許容しつる塩を、重合グリコール、ゼラチンまたはココアバターまたは他の低融点植物性または合成ろうまたは脂肪などのような結合剤および／または滑沢剤と共に含有してなる。

好ましくは、該組成物は、錠剤、カプセルなどのような単位投与形である。

経口投与のための各投与単位は、遊離塩基として計算して、好ましくは１〜２５０ｍｇ（非経口投与には、好ましくは０．１〜２５ｍｇ）の構造式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容しうる塩を含有する。

また、本発明は、有効量の構造式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容しうる塩を、Ｐ　Ｇ　Ｉ　２の作用を模倣することを要する哺乳動物に投与することを特徴とするＰＧｈの作用を模倣する（ｍｉｎ＋１ｃｋ）方法：および有効量の構造式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容しうる塩を、心臓血管障害を治療することを要する哺乳動物に投与することを特徴とする心臓血管障害を治療する方法をも提供する。

本発明の医薬上許容しつる化合物は、通常、日毎投与計画において対象に投与される。例えば成人患者に対しては、これは、遊離塩基で計算して、構造式（１）の化合物またはその医薬上許容しうる塩の１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜２５０ｍｇの経口投与量、または０−１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０２１ｍｇ〜２５ｍｇの皮下または筋肉内投与量であってもよ（、該化合物は１日当たり１〜４回投与される。適切には、該化合物は、連続的治療の期間、例えば１週間以上投与される。

以下、実施例により本発明を説明する。温度はセ氏（度）で記録する。

８−ブロモオクタン酸（８，３２ｇ）および水酸化ナトリウム（１，４９ｇ）の水（５０ｍｌ）溶液を４．５−ジフェニルトリアゾール（７，５ｇ）　（Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、。

１９７０．１０３．１９０８−１７）および水酸化ナトリウム（１，３６ｇ）の水（７５ｍｌ）溶液に加え、該混合物を８０℃で２１時間撹拌した。２Ｎ水性塩酸（５０ｍｌ）を該冷却反応液に注意深く加え、ついでジエチルエーテルで抽出した（３Ｘ１００ｍｌ）。エーテル抽出物を集め、水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発乾固させて１　（２）−（７−カルボキシへブチル）−４，５−ジフェニルトリアゾール（１２，２ｇ）の混合物を油状物として得た。

上記混合物（１２，２ｇ）　、ｐ−１ルエンスルホン酸−水和物（１，２ｇ）およびメタノール（２５Ｑｍｌ）を、４Ａモレキユラー・シーブズを含有するソ・ツクスレー抽出器により還流温度で３．５時間加熱した。該メタノールを真空中で除去し、残渣をジクロロメタン（２５０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウ溶液（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発乾固させた。ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、１−（７−メドキシカルポニルへブチル）７４．５−ジフェニルトリアゾール（実施例１）（２，４ｇ、１９．４％）および２−（７−メドキシカルポニルへブチル）−４，５−ジフェニルトリアゾール（実施例２）　（３，２ｇ、２５゜２％）を油状物として得た。

実施例１　実験値：Ｃ，７２，８５；Ｈ１７，２３；Ｎ、１０．９３％実施例２　実験値：Ｃ，７３，０８：Ｈ，７，２０；Ｎ、１１．００％ＣｚｓＨ２ｔＮｓＯ□としての計算値：Ｃ，７３，１８；Ｈ，７，２１；Ｎ、１１．１３％実施例３ｌ−（７−カルボキシへブチル）−４，５−ジフェニルトリアゾール１−（７− メドキシカルポニルへブチル）−４，５−ジフェニルトリアゾール（１ｇ）を、還流温度で２．５時間、水性エタノール中２Ｎ水酸化ナトリウムで処理した。該エタノールを真空中で除去し、該残留混合物を２ＮＨＣ１水溶液で酸性化した。

該水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発乾固させた。エタノールおよび水から再結晶して、１−（７−カルボキシへブチル）−４，５−ジフェニルトリアゾール（０，６１ｇ。

６４％）を白色固体として得た。融点１０３−１０４℃。

実験値：Ｃ，７２，６６；Ｈ６，９２：Ｎ、１１．４４％Ｃ２□Ｈ２５Ｎ　３０２としての計算値：Ｃ，７２，７０：Ｈ１６，９３：Ｎ、１１．５６％実施例４２−（７−メドキシカルポニルへブチル）−４，５−ジフェニルトリアゾール（１ｇ）を、実施例３と同様の方法により２Ｎ水酸化ナトリウムで処理した。エタノールおよび水から再結晶して、２−　（７−カルボキシヘプチル）−４，５− ジフェニルトリアゾール（０，７６ｇ、７９％）を白色固体として得た。融点８６−８８℃。

実験値：Ｃ，７２，７０；Ｈ，６，９４；Ｎ、１１．４７％Ｃ２□）ｌｚｓＮｓ ○２としての計算値：Ｃ，７２，７０：Ｈ，６，９３：Ｎ、１１．５６％ａ）４．５−ジフェニルトリアゾール（１１ｇＬ１．８−ジブロモオクタン（６７、６ｇ）および炭酸カリウム（１０，３１ｇ）の乾燥ブタノン（３０ｍｌ）中の混合物を還流温度で２４時間加熱した。該混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて油状残渣を得た。蒸留により１．８−ジブロモオクタンを除去し、ヘキサン：酢酸エチルのグラジェントで溶出するシリカゲルカラムクマドグラフィーにより、２−（８−ブロモオクチル）−４，５−ジフェニルトリアゾール（１１，１３ｇ、５４％）を油状物として得た。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ）　１．２−１．５（８Ｂ、　ｍ、　４ＸＣ１’１２）、　１．８４（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）、　２．０５（２Ｈ，ｍA　ＣＨ２）、　３．３７（２Ｈ，ｔ。

Ｂｒ−Ｃｌ’１２）、　４．４７（２Ｈ，ｔ、　Ｎ−ＣＨ２）、　７．３−７．６（ＩＯＨ，ｍ、　２ｘＰｈ）ｐｐＩｌｌさらに、ヘキサンから再結晶後、１− （８−ブロモオクチル）　−４，５−ジフェニルトリアゾール（２，１２ｇ、１０．３％）を白色固体として得た。融点９０−９１°Ｃ０実験値：　Ｃ，６４，０１；Ｈ，６，４７；Ｎ、１０．０９　；Ｂｒ、１９．８４％ＣｚｚＨｚｅＢｒＮ、としての計算値　Ｃ，６４，０８：Ｈ，６，３６；Ｎ、１０．１９；Ｂｒ、１９．３８％ＮＭＩ？δ（ＣＤＣＩｓ）　１．１−１．５（８ｔ（、、４ＸＣＩ（２）、　１．６５−１．９（４Ｈ，Ｉｌｌ、　２ＸＣＨ２）、　３．３V（２Ｈ，ｔ、　Ｂｒ−ＣＨ２）、　４２０（２Ｈ，ｔ、　ＮＣＨ２）、　７．２−７．５５（ＩＯＨ，ｖｒ、　２ｘＰｈ）Ｉ）ｐＨ＋ｂ）ジメチルスルホキシド（２２０ｍｌ）中の２−（８−ブロモオクチル）−４，５−ジフェニルトリアゾール（７ｇ）をシアン化ナトリウム（１ｇ）のジメチルスルホキシド（６０ｍ　ｌ　）懸濁液に１５分かけて加えた。

該反応混合物を２４℃で１時間、５０℃で２時間撹拌した。該混合物を冷却し、水（６００ｍｌ）に注ぎ、ジエチルエーテル（４ｘ２００ｍｌ）で抽出した。該抽出物を集め、水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発乾固させた。ヘキサン：酢酸エチルのグラジェントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、２−　（８−シアノオクチル）−４，５ −ジフェニルトリアゾール（５，６ｇ、９２％）を油状物として得た。

実験値：Ｃ，７５，１３；Ｈ，７，１６；Ｎ、１５．２４％Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４０．５Ｈ２０としての計算値：Ｃ，７５，１８；Ｈ，７，４１；Ｎ、１５゜ｃ）２ −（８−シアノオクチル）−４，５−ジフェニルトリアゾール（３，０ｇ）を硫酸（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で処理し、該混合物を還流温度で４時間加熱した。水（２００ｍｌ）を加え、該冷却混合物を酢酸エチル（３ｘ７５ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を集め、蒸発させて固体を得た。エタノールおよび水から再結晶して２−（８−カルボキシオクチル）−４，５−ジフェニルトリアゾール（２，３７ｇ、７５％）を白色固体として得た。融点８４−８５℃。

実験値：Ｃ，７２，９２：Ｈ，７，２０；Ｎ、１１．０７％Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３０２としての計算値・Ｃ，７３，１８：Ｈ，７，２１；Ｎ、１１．１３％実施例６ｌ−（８−カルホキ７オクチル）−４，５−ジフェニルトリアゾールａ）１−　（８−ブロモオクチル）−４，５−ジフェニルトリアゾール（例、実施例５ａ）（１，８ｇ）を、実施例５ｂ）と同様の方法によりシアン化ナトリウムと反応させた。後処理およびジクロロメタンおよびヘキサンから再結晶して、１−（８− シアノオクチル）−４，５−ジフェニルトリアゾール（１，１６ｇ、７４．４％）を白色固体として得た。融点７７−８℃。

実験値：Ｃ１７７，０３；Ｈ，７，２５；Ｎ、１５．３５％Ｃ２ｓ　Ｈ！　Ｉ　Ｎ　４とし”ｃの計算値：　Ｃ，７７，０６；Ｈ，７，３１；Ｎ、１５．６３％ｂ）１−　（８−シフ／オクチル）−４，５１：／　７　エニＪｌ／トリアゾール（０，９ｇ）を、実施例５ａと同様の方法により硫酸と反応させた。後処理およびエタノールおよび水から再結晶して、１−（８−カルボキシオクチル）−４，５−ジフェニルトリアゾール（０，５８ｇ、６４％）をクリーム状固体として得た。融点８６−８７℃。

実験値：Ｃ，７３，１０：Ｈ，７，２３：Ｎ、１０．８２％Ｃ！　３　Ｈ２ｔ　Ｎ　ｓ　Ｏ２としての計算値：Ｃ，７３，１８；Ｈ，７，２１；Ｎ、１１．１３％実施例７２−（８−エトキンカルボニルオクチル）−４，５−ジフェニルトリアゾール２ −（８−カルボキシオクチル）−４，５−ジフェニルトリアゾール（１ｇ）、無水アルコール（１００ｍｌ）および濃硫酸（１ｍｌ）の混合物を、還流温度で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し蒸発させた。残渣をヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２−（８−エトキシカルボニルオクチル）−４，５−ジフェニルトリアゾール（０，８１ｇ、７６％）を曲状物として得た。

実験値・Ｃ，７３，８４：Ｈ，７，７８；Ｎ、１０．２２％Ｃ２５Ｈ３１Ｎ　３０２としテノ計真値：Ｃ，７４，０４：Ｈ，７，７１；Ｎ、１０．３６％実施例８２−（６−エトキシカルボニルヘキシル）−４，５−ジフェニルトリアゾール４．５−ジフェニルトリアゾール（２，０６ｇ）およびエチル７−ブロモヘプタノアート（１，５ｇ）を実施例５と同様の方法で反応させた。ヘキサン：酢酸エチルのグラジェントで溶出するノリ力ゲルクロマトグラフィーにより、２−（６− エトキシカルポニルヘキシル）−４，５−ジフェニルトリアゾール（１，１ｇ、４６％）を油状物として得た。

実験値：Ｃ，７３，１０；Ｈ，７，４５：Ｎ、１１゜１１％Ｃ２ｓ　Ｈ２７Ｎ　ｓ　Ｏ２としての計算値：Ｃ，７３，１８；Ｈ，７，２１：Ｎ、１１．１３％実施例９２−（６−カルボキシヘキシル）−４，５−トリフェニルトリアゾール２−（６ −エトキシカルポニルヘキシル）　−４，５−ジフェニルトリアゾール（０，７ｇ）を、実施例３と同様の方法により水酸化ナトリウムと反応させた。

エタノールおよび水から再結晶して、２−（６−カルボキシヘキシル）−４，５ −トリフェニルトリアゾール（０，４１ｇ、６３％）を白色針状結晶として得た。

融点８８−８９℃。

実験値：Ｃ，７１，３０；Ｈ，６，５４：Ｎ、１１．７３％Ｃ□Ｈ２３Ｎ３０３としての計算値：Ｃ，７１，４４；Ｈ，６，６８＋Ｎ、１１．９０％実施例１０２−（７−カルボキシへブチル）−４，５−ジフェニルオキサゾールａ）ベンゾイン（２６，１５ｇ）　、８−ブロモオクタン酸（２５，０ｇ）　、４−ジメチルアミノピリジン（１，３５ｇ）　、１．３−ジシクロへキシルカルボジイミド（２５，４ｇ）および乾燥テトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）の混合物を、窒素下室温で２０時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン（３５０ｍｌ）に溶解し、５に塩酸水溶液（３Ｘ１７５ｍｌ）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ２００ｍｌ）　、飽和塩化ナトリウム溶液（２２０ｍ　ｌ　）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発乾固させた。ヘキサン：ジクロロメタンのグラジェントで溶出するシリカゲルカラムクマドグラフィーにより黄色油状物を得た。この油状物をヘキサン中で撹拌して、２−オキソ−１，２−ジフェニルエチル−８−ブロモオクタン（２７，１ｇ、５２．７％）を淡黄色固体として得た。融点６０−６１℃。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ）　１．２−１．９（ＩＯＨ，ｍ、　５ＸＣＨ２）、２．４６（２Ｈ，ｍ、　ＣＨｚＣ＝Ｏ）、　３．４（２Ｂ、　ｔA　ＢｒＣＬ）、　６．８６ｂ）上記エステル（２６，８ｇＬ酢酸アンモニウム（１９，４ｇ）および氷酢酸（５００ｍｌ）の混合物を、窒素下８０℃で２時間撹拌した。該氷酢酸を真空中で除去し、水（１０００ｍｌ）を加えた。水層をジクロロメタン（３ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を集め、水（２００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発乾固させた。ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１−（７−ブロモヘプチル）−４，５−ジフェニルオキサゾール（１４，０９ｇ、５５％）を油状物として得た。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＩｇ）　１．４（６Ｈ，ｒｎ、　３ｘＣＨ２）、　１．８７（４Ｈ，ｔｎ、　２ＸＣＨ２）、　２．８５（２１１，ｔ、　m＝ＣＣＨ２）、　３．４１（２Ｈ。

ｔ、　ＢｒＣＨｚ）、　７．３−７．７（１０１１，ｍ、　２ｘＰｈ）ｐｐｍ。

Ｃ）ジメチルスルホキシド（８０ｍｌ）中の２−（７−ブロモヘプチル）−４゜５−ジフェニルオキサゾール（１３，８ｇ）を４５分かけてジメチルスルホキシド（８０ｍｌ）中のシアン化ナトリウム（１，８７ｇ）の混合物に加えた。該反応を５０℃で２時間撹拌し、冷却し、水（５００ｍｌ）に注いだ。水層をジエチルエーテルで抽出した（４ｘ２５０ｍｌ）。エーテル抽出物を集め、水（２５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発乾固させた。ヘキサン：ジクロロメタンのグラジェントで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、２−（７−ンアノヘブチル）　−４，５−ジフェニルオキサゾール（４，８９ｇ、４１％）を油状物として得た。

実験値：Ｃ，８０，２０；Ｈ，７，０２：Ｎ、８．１３％Ｃｚ３Ｈｚ４ＮｚＯトシテノ計Ｘ（ＩＦ　：　Ｃ，８０，３１；　Ｈ，７，１８；　Ｎ、　８．１６％ｄ）２−　（７−ンアノヘブチル）−４，５−ジフェニルオキサゾール（２，５ｇ）を、実施例５Ｃと同様の方法により硫酸と反応させた。エタノールおよび水から再結晶して、２−（７−カルボキシヘプチル）−４，５−ジフェニルオキサゾール（１，１ｇ、４１．７％）をクリーム状固体として得た。融点８２−８３ ℃。

実験値：Ｃ，７６，０７；Ｈ，６，９９：Ｎ、３．７９％Ｃｚ３Ｈ２ｓＮ０３としての計算値・Ｃ，７６，００；Ｈ，６，９３；Ｎ、３．８５％実施例１１および１２８−（３，４−ジフェニルピラゾール−１−イル）オクタン酸８−（４，５−ジフェニルピラゾール−１−イル）オクタン酸ａ）ホルミルデオキシベンゾイン（Ｌｏｇ）をエタノール（５０ｍ　ｌ　）に懸濁し、ヒドラジン水和物（５ｍｌ）を加え、オレンジ色溶液を得、これを４０℃に加温した。この溶液を室温で３時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。得られた油状物をジクロロメタン中に取り、希塩酸（ｐＨ２）および水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、蒸発させてオレンジ色固体を得た。これをエーテル中で沸騰させ、冷却し、濾過して３，４−ジフェニルピラゾール（５，６４ｇ、５７％）を淡黄色結晶として得た。融点１５５−６ ℃。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ）　７．２−７．５（ＩＯＨ，ｍ、　２ｘＰｈ）、　７．６（１Ｂ、　ｓ、ビラズ（ｐｙｒａｚ）５−Ｈ）ｐｉ）Ｌｂ）３．４−ジフェニルピラゾール（２，２ｇＬエチル８−ブロモオクタノアート（５，５ｇ）および炭酸カリウム（３，７ｇ）の乾燥ブタン７（５０ｍｌ）中の混合物を、還流温度で４４時間加熱した。該混合物を濾過し、濾液を蒸発させて油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付した。得られた油状物を、エタノールおよび２Ｎ水酸化ナトリウム（１・１）の混合物中、還流温度で１時間加熱した。エタノールを蒸発させ、水性残渣を希塩酸でｐＨ３に酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて固体を得た。これをジクロロメタン／エーテルから再結晶して８−（３，４−ジフェニルピラゾール−１−イル）オクタン酸（０，４８ｇ、１３％）を無色結晶として得た。融点１１４−５°Ｃ０実験値：Ｃ，７６，０２：Ｈ，７，２５：Ｎ、７．６３％Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２０２としての計算値：Ｃ，７６，２１：Ｈ，７，２３；Ｎ、７．７３％Ｃ）上記からの母液を蒸発させて油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）に付して固体を得、これをエーテル／石油エーテルから再結晶して８−（４，５−ジフェニルピラゾール− １−イル）オクタン酸（０，１５ｇ、５％）を無色結晶として得た。融点９４− ５°Ｃ０実験値：　Ｃ，７６，５３：Ｈ，７，２６；Ｎ、７．８２％Ｃ２３Ｈ２ｇ　Ｎ　２０　ｓとしての計算値：Ｃ，７８，２１；Ｈ，７，２３＋Ｎ、７．７３％生物学的データ洗浄ヒト血小板の凝集の測定方法新しく取ったヒトの血液から血小板を調製した。血液を酸クエン酸抗凝血物質中に集め、遠心分離（５００ｇで５分）し、血小板に富む血漿の上層を取り出した。この血小板に富む血漿をアスピリン（１００μＭ）と共に３７℃で１０分間インキュベートし、ついで遠心分離（２００ｇで１５分）した。血小板のベレットをＮａＣ１（１４５ｍＭ）　、ＫＣＩ　（５ｍＭ）　、ＭｇＣｈ（１ｍＭ）、ＣａＣ１２（０，２ｍＭ）、ヘベス（１０ｍＭ、３７℃でｐＨ７，４）　、グルコース（１０ｍＭ）、アビラーゼ（１０μｇ／ｍｌ）を含有するメディウムに再懸濁（約１．５　ｘ　１０’細胞／ｍｌ）した。４チヤンネルアグレゴメーター（バイオデータ・コープ（Ｂｉｏｄａｔａ　Ｃａｒｐ、　）からのＰＡＰ−４）中、３７℃で凝集を監視した（光学濃度の変化として）。フィブリノーゲ：／　（１ｍｇ／ｍｌ）およびＣａＣ１ｚ　（１ｍＭ）を血小板のアリコートに加え、絶えず撹拌した。試験化合物（または０．１％ＤＭＳＯビヒクル）を凝集刺激（１ μＭＵ４６６１９）の２分前に加えた。凝集の程度は、刺激の４分後に評価し、試験化合物の不存在下の対照反応の％とじて計算した。用量−反応曲線をつくり、各化合物のＩＣ５ｏ値を測定した。

ヒト血小板膜に対する［３Ｈ］イロプロスト結合の阻害についてのに１の測定方法ブラッド・トランスフュージョン・サービス（Ｂｌｏｏｄ　Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ　５ｅｒｖｉｃｅ）から得た血小板に富む古い血小板濃縮物から膜を調製した。該血小板を、トリス−Ｃ１（５ｍＭ、２０℃でＤＨ７，４）およびＥＤＴＡ　（０，２，５ｍＭ）を含有する緩衝液中でホモジナイズし、ついて遠心分離した（２６，０００ｇで１０分）。膜ベレットを、トリス−ＣＩ（５０ｍＭ、２０℃でｐＨ７，４）およびＥＤＴＡ（０，２５ｍＭ）を含有する緩衝液中、ホモジナイゼーションにより２回洗浄し、ついで遠心分離した。［３Ｈ〕イロプラスト結合の測定のために、トリス−Ｃ１（５０ｍＭ。

２０℃でｐＨ７，４）　、ＭｇＣｌ２　（４ｍＭ）　、ＥＤＴＡ　（４０μＭ）　、［３Ｈコイロブラスト（１０ｎＭ）　、ＤＭＳＯ（１，８５％）および種々の濃度の試験化合物の存在下で膜（０，４〜０．８ｍｇ）をインキユベートした。非特異的結合を測定するために、２０μＭイロブラストを含ませた。管（各条件につき３本）を氷上に立て、ついで３７℃で３０分間インキュベートした。ブランデル・ハーベスタ−（Ｂｒａｎｄｅｌ　Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を使用し、ワットマン（Ｔｈａｔｍａｎ）　Ｇ　Ｆ　／　Ｂフィルター上で急速濾過することによりインキュベーションを停止した。該フィルターを洗浄し、ついで放射能を計数した。ヒト血小板膜に対する　［’Ｈ］イロブロストの結合の阻害についての試験化合物のＫｉを、ｌ：３Ｈ］イロブロストの置換についてのＩＣ，。から計算した。

結果実施例の化合物は一般に、０．０１〜２．３μＭの範囲のＩ　Ｃｓｏ　（凝集）値を、また０、８〜１０μＭの範囲のＫｉ（μＭ）値を有していた。

間際調査報告国際調査報告ＰＣＴ／ＧＯ９１１０１５４５フロントページの続き（５１）Ｉｎｔ、Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／６７５　ＡＣＢ　８３１４−４ＣＣＯ７Ｄ　２４９１０４　７１６７−４Ｃ２６１１０８９２８３−４Ｃ２６３／３２　９２８３−４Ｃ２７１１０４９２８３−４Ｃ４０３１０６８８２９−４Ｃ４０５１０４８８２９−４Ｃ４０９１０４８８２９−４ＣＣ０７Ｆ　９／６５０３　７５３７−４Ｈ９／６５１８　７５３７−４Ｈ９／６５３　７５３７−４Ｈ（７２）発明者　クーパー、ディピッド・ブラインイギリス国エセックス・シーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ビナクルズ、コールドハーバ−・ロード（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ内Ｉ

Claims

【特許請求の範囲】１．構造式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ａｒはそれぞれ、同一または異なって、所望により置換されていてもよいフェニルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリール；Ｘは、窒素またはＣＲ１、Ｙは、窒素、Ｎ（ＣＨ２）ｎＡまたはＣ（ＣＨ２）ｎＡ、Ｚは、窒素、酸素またはＮ（ＣＨ２）ｎＡ、および点線は、所望により、二重結合が存在して完全不飽和ヘテロ環を形成していてもよいことを示す；Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリール；ｎは４〜１２；およびＡは、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｈに加水分解可能な基、５−テトラゾリル、ＳＯ３Ｈ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、またはＰ（Ｏ）（Ｒ）（ＯＲ）（式中、Ｒは水素またはＣ１−４アルキルである）（ただし、ＸがＣＲ１であり、ＹおよびＺの両者が必ずしも窒素でない場合；ＹがＮ（ＣＨ２）ｎＡ、Ｚが窒素である場合；およびＺが酸素、ＹがＣ（ＣＨ２）ｎＡである場合は、Ｘ、ＹおよびＺはすべてが同時に窒素というわけではない）］で表される化合物またはその医薬上許容しうる塩。２．基Ａｒがそれぞれフェニル、ＸおよびＺが共に窒素、およびＹがＮ（ＣＨ２）ｎＸ（式中、ｎは８、ＸはＣＯ２Ｒ、ＲはＣ１−４アルキルである）である請求項１記載の化合物。３．（ａ）Ｚが酸素以外である化合物の場合、構造式（ＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、ＡｒおよびＸは構造式（Ｉ）と同意義、ＹａはＮまたはＣ（ＣＨ２）ｎＡである］で表される化合物を、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、ｎおよびＡは構造式（Ｉ）と同意義、およびＬは脱離基である］で表される化合物と反応させる；または（ｂ）構造式（ＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、ＡｒおよびＸば構造式（Ｉ）と同意義、ＹｂはＮ、Ｎ（ＣＨ２）ｎＡｂまたはＣ（ＣＨ２）ｎＡｂ、ＺｂはＮ、ＯまたはＮ（ＣＨ２）ｎＡｂ（ただし、ＸがＣＲ１であり、ＹｂおよびＺｂの両者が必ずしも窒素でない場合；ＹｂがＮ（ＣＨ２）ｎＡｂ、Ｚｂが窒素である場合；およびＺｂが０、Ｙｂが−Ｃ（ＣＨ２）ｎＡｂである場合、Ｘ、ＹｂおよびＺｂはすべてが窒素というわけではない。）、Ａｂは構造式（Ｉ）に記載と同様の基Ａに変換可能な基である］で表される化合物を、基Ａｂを基Ａに変換するのに適切な試薬と反応させ、所望によりその後、１つの基Ａをもう１つの基Ａに変換し、所望により塩を形成させることを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。５．請求項１記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩および医薬担体よりなる医薬組成物。６．治療における使用のための請求項１記載の化合物。