JPH07121940B2 - ロイコトリエンｄ４の拮抗物質としてのキノリニル―ベンゾピラン誘導体 - Google Patents
ロイコトリエンｄ４の拮抗物質としてのキノリニル―ベンゾピラン誘導体Info
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- JPH07121940B2 JPH07121940B2 JP2511282A JP51128290A JPH07121940B2 JP H07121940 B2 JPH07121940 B2 JP H07121940B2 JP 2511282 A JP2511282 A JP 2511282A JP 51128290 A JP51128290 A JP 51128290A JP H07121940 B2 JPH07121940 B2 JP H07121940B2
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 ロイコトリエン（LTと称する）は、アラキドン酸のC-5
位に特異的な新規なリポキシゲナーゼによる酸素化によ
り生成されたアラキドン酸の代謝産物である。これは５
−ヒドロペルオキシテトラエン酸（5-HPETEと称する）
を生成する。これは更に不安定なエポキシド中間体ロイ
コトリエンA4に変換される。その後、LTA4はペプチド−
ロイコトリエンを生成し得る。
位に特異的な新規なリポキシゲナーゼによる酸素化によ
り生成されたアラキドン酸の代謝産物である。これは５
−ヒドロペルオキシテトラエン酸（5-HPETEと称する）
を生成する。これは更に不安定なエポキシド中間体ロイ
コトリエンA4に変換される。その後、LTA4はペプチド−
ロイコトリエンを生成し得る。
LTC4は５−トランスフェラーゼによるグルタチオン付加
により生成される。その後、LTC4はδ−グルタミル残基
及びグリシンの逐次脱離によりLTD4及びLTE4に代謝し得
る。この経路は過去数年間に多くの注目を受けており、
ロイコトリエン拮抗性を確立するための手段が探究され
てきており、即ち研究者らはペプチド−ロイコトリエン
LTC4、LTD4及びLTE4として知られているアラキドン酸代
謝産物の一種以上に拮抗する手段を探求していた。ま
た、これらはシステイニルロイコトリエンとして知られ
ており、それらは主として平滑筋及び収縮能力を有する
その他の細胞に作用する。一般に、これらのC4、D4及び
E4ロイコトリエンは、過敏症反応に重要な役割を果たす
ことが示されていた。それらは気管支痙攣作用を有し、
気道平滑筋を活性化する。健康なボランティア及び喘息
患者に関する呼吸の研究は、LTC4及びLTD4が粘液分泌の
刺激の如き気道障害の潜在的な誘発物質であることを確
証した。加えて、喘息は喘息のアレルギー性肺疾患、枯
草熱及びアレルギー性鼻炎の如き喘息の病原に関与する
吸入ロイコトリエンに対して過剰反応性である。また、
これらのペプチド−ロイコトリエンは強力なスパスモー
ゲン（Spasmogen）であり、血管透過性を増大し、気管
支炎、異所性及びアトピー性の湿疹並びに乾癬の如き或
種の炎症性疾患の病原に関与する。それらはアナフィラ
キシーの遅延反応物質（SRS-Aと称する）の生物活性成
分である。更にまた、LTC4、LTD4及びLTE4は心臓の作用
により血圧を低下し得る。何となればシステイニルロイ
コトリエンは心筋収縮性及び冠状動脈血流を低下するか
らである。低血圧の段階は、主として全身性細動脈収縮
の結果である初期昇圧作用により通常先行される。
により生成される。その後、LTC4はδ−グルタミル残基
及びグリシンの逐次脱離によりLTD4及びLTE4に代謝し得
る。この経路は過去数年間に多くの注目を受けており、
ロイコトリエン拮抗性を確立するための手段が探究され
てきており、即ち研究者らはペプチド−ロイコトリエン
LTC4、LTD4及びLTE4として知られているアラキドン酸代
謝産物の一種以上に拮抗する手段を探求していた。ま
た、これらはシステイニルロイコトリエンとして知られ
ており、それらは主として平滑筋及び収縮能力を有する
その他の細胞に作用する。一般に、これらのC4、D4及び
E4ロイコトリエンは、過敏症反応に重要な役割を果たす
ことが示されていた。それらは気管支痙攣作用を有し、
気道平滑筋を活性化する。健康なボランティア及び喘息
患者に関する呼吸の研究は、LTC4及びLTD4が粘液分泌の
刺激の如き気道障害の潜在的な誘発物質であることを確
証した。加えて、喘息は喘息のアレルギー性肺疾患、枯
草熱及びアレルギー性鼻炎の如き喘息の病原に関与する
吸入ロイコトリエンに対して過剰反応性である。また、
これらのペプチド−ロイコトリエンは強力なスパスモー
ゲン（Spasmogen）であり、血管透過性を増大し、気管
支炎、異所性及びアトピー性の湿疹並びに乾癬の如き或
種の炎症性疾患の病原に関与する。それらはアナフィラ
キシーの遅延反応物質（SRS-Aと称する）の生物活性成
分である。更にまた、LTC4、LTD4及びLTE4は心臓の作用
により血圧を低下し得る。何となればシステイニルロイ
コトリエンは心筋収縮性及び冠状動脈血流を低下するか
らである。低血圧の段階は、主として全身性細動脈収縮
の結果である初期昇圧作用により通常先行される。
数年間にわたって、LTD4拮抗物質である化合物の合成に
関して重要視されてきた。このような化合物は冠状動脈
血流量及び心臓の収縮力の制御に重要な価値があること
が教示されている。また、それらは過敏症並びに喘息、
枯草熱及びアレルギー性鼻炎の如き平滑筋を伴なう気管
支疾患の治療に有益である。気管支炎、異所性及びアト
ピー性の湿疹並びに乾癬の如き炎症性症状が防除し得る
ことが更に教示されている。
関して重要視されてきた。このような化合物は冠状動脈
血流量及び心臓の収縮力の制御に重要な価値があること
が教示されている。また、それらは過敏症並びに喘息、
枯草熱及びアレルギー性鼻炎の如き平滑筋を伴なう気管
支疾患の治療に有益である。気管支炎、異所性及びアト
ピー性の湿疹並びに乾癬の如き炎症性症状が防除し得る
ことが更に教示されている。
現在、幾つかのロイコトリエンD4拮抗物質が開発されて
いる。これらは、本発明と同じ譲受人に譲渡されている
特許出願に含まれる幾つかの化合物を含む。これらは米
国特許第4,920,132号、同第4,920,130号、同第4,920,13
3号、同第4,918,081号及び同第4,920,131号を含む。
いる。これらは、本発明と同じ譲受人に譲渡されている
特許出願に含まれる幾つかの化合物を含む。これらは米
国特許第4,920,132号、同第4,920,130号、同第4,920,13
3号、同第4,918,081号及び同第4,920,131号を含む。
発明の要約 本発明は、LTD4拮抗性を有するキノリニル−ベンゾピラ
ン化合物、並びにLTD4活性に帰因する疾患の治療のため
の治療組成物及び治療方法に関する。一般に、本発明の
化合物は一般式Ｉにより表わすことができる。
ン化合物、並びにLTD4活性に帰因する疾患の治療のため
の治療組成物及び治療方法に関する。一般に、本発明の
化合物は一般式Ｉにより表わすことができる。
（式中、ＡはＯ、Ｓ、 または炭素−炭素単結合であり； Ｂは炭素−炭素単結合、Ｏ、Ｓ、SO、SO2、NR1、 であり； ＤはＯ、Ｓ、NR1、 または炭素−炭素単結合であり； Ｅは炭素−炭素単結合または であり； ａは０〜１であり;bは０〜１であり;cは０〜３であり； ｄは０〜３であり;eは０〜３であり;fは０〜３であり;n
は０〜２であり； Ｒ′は独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキ
シ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ハロ、ニトロ、ハ
ロアルキル、シアノまたはアシルであり； Ｒ″は独立に水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハ
ロアルキル、または−（CH2）ｘ−Ｍ−（CH2）ｙ−Ｘで
あり； R1は独立に水素、アルキルまたはアラルキルであり； R2は水素またはR3であり； 隣接のR2基は二重結合を形成してもよく； gem-R2はケト基を形成してもよく； R3は、少なくとも一つのR2基及び２個以下の非gem−R2
基が同時にR3であることを条件として、 であり、 Ｒは独立に水素または−（CH2）ｘ−Ｍ−（CH2）ｙ−Ｘ
であり（但し、Ｍ及びＡまたはＢがgem−酸素原子では
ないことを条件とする）； ｘは０〜３であり;yは０〜３であり； Ｍは炭素−炭素単結合、Ｏ、ＳまたはNR1であり； Ｘは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ア
リール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラル
コキシ、アミノ、モー−及びジ−アルキルアミノ、アラ
ルキルアミノ、アシルアミノ、−CONR1R1、−COOR、C
N、テトラゾリル、 または （式中、R4は水素、アルキル、ハロアルキル、フェニル
またはベンジルである）であり； 隣接Ｒ基は一緒に−（CH2）ｙ−式中、ｙは１〜４であ
る）であってもよく、こうして３〜６員環を形成しても
よく； gem−R1基及びgem−Ｒ基は一緒にスピロ置換基、−（CH
2）ｚ−（式中、ｚは２〜５である）を形成してもよ
く； gem−R1基またはgem−R1とgem−Ｒ基は一緒にアルキリ
デニル置換基、 を形成してもよく； Ｚは−COOR1、−CN、 （式中、R4は上記のとおりである）、 −OR1、テトラゾリル、置換テトラゾリル（ここで、置
換基はアルキル、カルボキシアルキルまたはカルボアル
コキシアルキルであってもよい）または である） またはその製薬上許される塩。
は０〜２であり； Ｒ′は独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキ
シ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ハロ、ニトロ、ハ
ロアルキル、シアノまたはアシルであり； Ｒ″は独立に水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハ
ロアルキル、または−（CH2）ｘ−Ｍ−（CH2）ｙ−Ｘで
あり； R1は独立に水素、アルキルまたはアラルキルであり； R2は水素またはR3であり； 隣接のR2基は二重結合を形成してもよく； gem-R2はケト基を形成してもよく； R3は、少なくとも一つのR2基及び２個以下の非gem−R2
基が同時にR3であることを条件として、 であり、 Ｒは独立に水素または−（CH2）ｘ−Ｍ−（CH2）ｙ−Ｘ
であり（但し、Ｍ及びＡまたはＢがgem−酸素原子では
ないことを条件とする）； ｘは０〜３であり;yは０〜３であり； Ｍは炭素−炭素単結合、Ｏ、ＳまたはNR1であり； Ｘは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ア
リール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラル
コキシ、アミノ、モー−及びジ−アルキルアミノ、アラ
ルキルアミノ、アシルアミノ、−CONR1R1、−COOR、C
N、テトラゾリル、 または （式中、R4は水素、アルキル、ハロアルキル、フェニル
またはベンジルである）であり； 隣接Ｒ基は一緒に−（CH2）ｙ−式中、ｙは１〜４であ
る）であってもよく、こうして３〜６員環を形成しても
よく； gem−R1基及びgem−Ｒ基は一緒にスピロ置換基、−（CH
2）ｚ−（式中、ｚは２〜５である）を形成してもよ
く； gem−R1基またはgem−R1とgem−Ｒ基は一緒にアルキリ
デニル置換基、 を形成してもよく； Ｚは−COOR1、−CN、 （式中、R4は上記のとおりである）、 −OR1、テトラゾリル、置換テトラゾリル（ここで、置
換基はアルキル、カルボキシアルキルまたはカルボアル
コキシアルキルであってもよい）または である） またはその製薬上許される塩。
式Ｉの化合物は少なくとも３つの芳香族環を含む。本発
明の目的のため、これらは式IIに示されるように表わし
得る。夫々に関して鎖と共にこれらの環の置換パターン
は、以下のとおりである。
明の目的のため、これらは式IIに示されるように表わし
得る。夫々に関して鎖と共にこれらの環の置換パターン
は、以下のとおりである。
キノリン環、即ち環Ｉの置換パターンは、側鎖を延長す
るため２位にあることが好ましい。Ａを含むこの側鎖が
キノリン環からフェニル環（環IIと称する）へと進むこ
とから、このフェニル環はこのフェニル環のオルト位、
メタ位またはパラ位でこの鎖により置換されてもよい。
Ｂを含む鎖がフェニル環から二環式ベンゾピラン環（環
IIIと称する）へと進むことから、この鎖はフェニル環
のオルト位、メタ位またはパラ位で始まりベンゾピラン
環の５位、６位、７位または８位で終端してもよい。更
に、Ｄを含む鎖はケト基の位置に応じてベンゾピラン環
の２位、３位または４位で置換されてもよい。
るため２位にあることが好ましい。Ａを含むこの側鎖が
キノリン環からフェニル環（環IIと称する）へと進むこ
とから、このフェニル環はこのフェニル環のオルト位、
メタ位またはパラ位でこの鎖により置換されてもよい。
Ｂを含む鎖がフェニル環から二環式ベンゾピラン環（環
IIIと称する）へと進むことから、この鎖はフェニル環
のオルト位、メタ位またはパラ位で始まりベンゾピラン
環の５位、６位、７位または８位で終端してもよい。更
に、Ｄを含む鎖はケト基の位置に応じてベンゾピラン環
の２位、３位または４位で置換されてもよい。
環IIに関して好ましい置換パターンは、メタまたはパ
ラ、即ち、 または である。
ラ、即ち、 または である。
好ましいベンゾピラン環系、即ち式IIの環IIIはクロモ
ン環及びクマリン環である。
ン環及びクマリン環である。
ベンゾピラン環がクロモンである場合、環IIIは二つま
たは三つの位置で同様に置換されてもよい。
たは三つの位置で同様に置換されてもよい。
または ベンゾピラン環がクマリンである場合、置換基は３位に
あることが好ましい。
あることが好ましい。
本発明の更に好ましい化合物は、Ｒ及び／またはＲ″の
一つが−（CH2）ｘ−Ｍ−（CH2）ｙ−Ｘであり、且つＸ
が−CONR1R1、−COOR1、−CN、テトラゾリル、 である式Ｉにより表わされる。
一つが−（CH2）ｘ−Ｍ−（CH2）ｙ−Ｘであり、且つＸ
が−CONR1R1、−COOR1、−CN、テトラゾリル、 である式Ｉにより表わされる。
更に好ましい化合物は、Ａ及びＢが、Ｏ、Ｓ、 または炭素−炭素単結合であり;Zが−COOR1、−CON
（R1）２、テトラゾリルまたは であり；且つＲ及びＲ″が上記のとおりである化合物で
ある。
（R1）２、テトラゾリルまたは であり；且つＲ及びＲ″が上記のとおりである化合物で
ある。
或る好ましい化合物に於いて、分子は分子の−（Ｃ）ｅ
−Ｄ−（Ｃ）ｆ−Ｅ−Ｚ部分と組合せてＲ及び／または
Ｒ″部分から形成される二つの側鎖であると考え得るも
のを含んでもよく、またはｅ及びｆが両方ともＯであ
り、且つＤ及びＥが両方とも炭素−炭素単結合である場
合には、二つの側鎖はＲ部分とＲ″部分とのあらゆる組
合せから形成される。これらの側鎖は酸官能基及び／ま
た塩基官能基を含むことが更に好ましい。これは、本発
明が更に詳細に記載されるにつれて、更に明らかにな
る。
−Ｄ−（Ｃ）ｆ−Ｅ−Ｚ部分と組合せてＲ及び／または
Ｒ″部分から形成される二つの側鎖であると考え得るも
のを含んでもよく、またはｅ及びｆが両方ともＯであ
り、且つＤ及びＥが両方とも炭素−炭素単結合である場
合には、二つの側鎖はＲ部分とＲ″部分とのあらゆる組
合せから形成される。これらの側鎖は酸官能基及び／ま
た塩基官能基を含むことが更に好ましい。これは、本発
明が更に詳細に記載されるにつれて、更に明らかにな
る。
加えて、本発明は抗炎症性及び抗アレルギー性を有する
リポゲナーゼ抑制物質及び／またはロイコトリエン拮抗
物質としてこれらの化合物を使用する方法に関する。
リポゲナーゼ抑制物質及び／またはロイコトリエン拮抗
物質としてこれらの化合物を使用する方法に関する。
上に使用され、開示中に使用される以下の用語は、特に
ことわらない限り、以下の意味をもつものと理解される
べきである。
ことわらない限り、以下の意味をもつものと理解される
べきである。
単独で、または本明細書に特定される種々の置換基に関
して使用される“アルキル”は、分枝鎖または直鎖の飽
和脂肪族炭化水素を意味する。“低級アルキル”は、約
１〜約６個の炭素原子を有することが好ましい。アルキ
ルの例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキ
シル、等を含む。
して使用される“アルキル”は、分枝鎖または直鎖の飽
和脂肪族炭化水素を意味する。“低級アルキル”は、約
１〜約６個の炭素原子を有することが好ましい。アルキ
ルの例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキ
シル、等を含む。
“アルコキシ”は低級アルキル−Ｏ−基を云う。
“アルケニル”は少なくとも一つの不飽和基を有する炭
化水素を云い、分枝鎖または直鎖であってもよい。好ま
しいアルケニル基は、ビニル、アリル、エチニル、イソ
プロペニル、等の如き、存在する６個以下の炭素原子を
有する。
化水素を云い、分枝鎖または直鎖であってもよい。好ま
しいアルケニル基は、ビニル、アリル、エチニル、イソ
プロペニル、等の如き、存在する６個以下の炭素原子を
有する。
“アリール”は、フェニル、置換フェニル、ナフチルま
たは置換ナフチルの如き芳香族炭化水素基を意味し、こ
こで置換基は独立に一種以上のＲ′基であってもよい。
好ましいアリール基はフェニル及びトリルである。
たは置換ナフチルの如き芳香族炭化水素基を意味し、こ
こで置換基は独立に一種以上のＲ′基であってもよい。
好ましいアリール基はフェニル及びトリルである。
“アラルキル”はアリール基により置換されたアルキル
基を意味する。好ましいアラルキル基はベンジルまたは
フェネチルである。
基を意味する。好ましいアラルキル基はベンジルまたは
フェネチルである。
“シクロアルキル”はシクロプロピル、シクロヘキシ
ル、等の如き３〜約６個の炭素原子を有する飽和−環式
炭化水素環を意味する。
ル、等の如き３〜約６個の炭素原子を有する飽和−環式
炭化水素環を意味する。
“アシル”は、有機酸からそのヒドロキシル基の除去に
より誘導された有機基を意味する。好ましいアシル基は
アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、等である。
より誘導された有機基を意味する。好ましいアシル基は
アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、等である。
“ハロ”はハロゲンを意味する。好ましいハロゲンは塩
化物、臭化物及びフッ化物を含む。好ましいハロアルキ
ル基はトリフルオロメチルである。
化物、臭化物及びフッ化物を含む。好ましいハロアルキ
ル基はトリフルオロメチルである。
本発明の化合物は、長鎖分子に共通であるように、セグ
メントで調製し得る。こうして、分子のＡ部位、Ｂ部位
及びＤ部位で縮合を用いることによりこれらの分子を合
成することが便利である。この理由のため、本化合物は
既知化合物または容易に調製し得る。中間体から当業界
で認められる操作により調製し得る。代表的な一般操作
は以下のとおりである。簡素化のため、二環式環がクロ
モンである場合を用いて以下の操作が示させる。また、
これらの操作はクマリンの如き本発明の全ての二環式環
に関して意図される。こうしてクロモン化合物を調製す
るためには、以下の反応が使用し得る。
メントで調製し得る。こうして、分子のＡ部位、Ｂ部位
及びＤ部位で縮合を用いることによりこれらの分子を合
成することが便利である。この理由のため、本化合物は
既知化合物または容易に調製し得る。中間体から当業界
で認められる操作により調製し得る。代表的な一般操作
は以下のとおりである。簡素化のため、二環式環がクロ
モンである場合を用いて以下の操作が示させる。また、
これらの操作はクマリンの如き本発明の全ての二環式環
に関して意図される。こうしてクロモン化合物を調製す
るためには、以下の反応が使用し得る。
（式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″、R1、R2、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、
ｅ、ｆ、ｎ、Ａ及びＤは上記のとおりであり； ＢはＯまたはＳであり； Ｅは炭素−炭素単結合であり； Ｚは−CN、 −COOR1またはテトラゾリルであり、且つ Ｌはハロ、トシレート、またはメシレートの如き脱離基
である） ＢがＯまたはＳである場合には、アルコールまたはチオ
ールを脱プロトン化するのに通常使用される塩基、例え
ば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルア
ミン、重炭酸ナトリウムまたはジイソプロピル／エチル
アミンが使用し得る。
ｅ、ｆ、ｎ、Ａ及びＤは上記のとおりであり； ＢはＯまたはＳであり； Ｅは炭素−炭素単結合であり； Ｚは−CN、 −COOR1またはテトラゾリルであり、且つ Ｌはハロ、トシレート、またはメシレートの如き脱離基
である） ＢがＯまたはＳである場合には、アルコールまたはチオ
ールを脱プロトン化するのに通常使用される塩基、例え
ば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルア
ミン、重炭酸ナトリウムまたはジイソプロピル／エチル
アミンが使用し得る。
反応温度は室温〜還流の範囲であり、反応時間は２〜96
時間まで変化し得る。反応は、両反応体を溶解し且つ両
方に対して同様に不活性である溶媒中で通常行なわれ
る。溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ジオキサン等を含むが、これらに限定されない。
時間まで変化し得る。反応は、両反応体を溶解し且つ両
方に対して同様に不活性である溶媒中で通常行なわれ
る。溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ジオキサン等を含むが、これらに限定されない。
ＢがSOまたはSO2である場合には、ｍ−クロロ安息香酸
または過ヨウ素酸ナトリウムによるチオ化合物の処理は
スルフィニル化合物を生じる。スルホニル化合物の調製
は、スルフィニル化合物を酢酸中で溶解し30％のH2O2で
処理するような既知の操作により行ない得る。
または過ヨウ素酸ナトリウムによるチオ化合物の処理は
スルフィニル化合物を生じる。スルホニル化合物の調製
は、スルフィニル化合物を酢酸中で溶解し30％のH2O2で
処理するような既知の操作により行ない得る。
Ｂが であるこれらの化合物は、下記の反応順序により調製し
得る。
得る。
1,3−プロパンジチオールとアルデヒドの縮合はジチア
ン化合物を生じる。これは、HClガスを反応混合物に吹
き込みながら低温（−20℃）でクロロホルム中で行ない
得る。その語、ジチアン化合物は−78℃で非極性溶媒中
でＮ−ブチルリチウムで処理され、その後、置換クロモ
ニルメチルクロリドと反応させられる。これは、その分
子への環IIIの付加を生じる。その後、ジチアン部分は
塩化第二水銀−酸化第二水銀混合物で処理されて錯体を
生成し、その後それは分離されて所望の化合物を残す。
ン化合物を生じる。これは、HClガスを反応混合物に吹
き込みながら低温（−20℃）でクロロホルム中で行ない
得る。その語、ジチアン化合物は−78℃で非極性溶媒中
でＮ−ブチルリチウムで処理され、その後、置換クロモ
ニルメチルクロリドと反応させられる。これは、その分
子への環IIIの付加を生じる。その後、ジチアン部分は
塩化第二水銀−酸化第二水銀混合物で処理されて錯体を
生成し、その後それは分離されて所望の化合物を残す。
適当に置換されたクロモニルクロリドを用いて、相当す
る化合物が調製し得る。
る化合物が調製し得る。
また、ウィッティッヒ縮合が、以下のように式Ｉの分子
のＢ位で行ない得る。
のＢ位で行ない得る。
これは通常のウィッティッヒ反応条件を用いて行ない得
る。適当なアルデヒドまたはケトンがウィッティッヒ試
薬と反応させられる場合には、縮合は二重結合の形成を
生じる。その後、これはPd/Cまたはその他の適当な水素
化条件のような既知操作により接触還元し得る。
る。適当なアルデヒドまたはケトンがウィッティッヒ試
薬と反応させられる場合には、縮合は二重結合の形成を
生じる。その後、これはPd/Cまたはその他の適当な水素
化条件のような既知操作により接触還元し得る。
ウィッティッヒ試薬は、置換臭化アルキルとトリフェニ
ルホスフィンまたはジエチルホスホンの反応、続いてn-
BuLiまたはNaOHの如き有機金属強塩基またはアルコキシ
ド強塩基による処理のような既知の当業界で認められる
操作により調製され、所望のイリドを生じる。
ルホスフィンまたはジエチルホスホンの反応、続いてn-
BuLiまたはNaOHの如き有機金属強塩基またはアルコキシ
ド強塩基による処理のような既知の当業界で認められる
操作により調製され、所望のイリドを生じる。
また、ウィッティッヒ試薬が分子の環IIの位置で生成さ
れ、その後それがベンゾピラン環III部分からのアルデ
ヒドと縮合される場合にも、勿論、この縮合が起こり得
る。
れ、その後それがベンゾピラン環III部分からのアルデ
ヒドと縮合される場合にも、勿論、この縮合が起こり得
る。
Ｂが である場合には、適当なクロモニルアミンと酸塩化物と
の縮合が所望の化合物を生じる。
の縮合が所望の化合物を生じる。
勿論、適当なクロモニルアミンを使用すると、相当する
生成物を生じる。
生成物を生じる。
Ｄ及び／またはＥが である化合物は、適当なアルデヒドまたはケトンを次式
の置換ウィッティッヒ試薬と反応させることにより調製
される。
の置換ウィッティッヒ試薬と反応させることにより調製
される。
（式中、Ｚはシアノまたはカルボアルコキシである） テトラゾールは、ナトリウムアジドと酸からその場で生
成されるアジ化水素酸による処理により合成の種々の段
階でニトリルから生成し得る。
成されるアジ化水素酸による処理により合成の種々の段
階でニトリルから生成し得る。
本発明の生成物は、それらの右旋性及び左旋性の異性体
のラセミ混合物として得ることができる。何となれば、
少なくとも一つの不斉炭素原子が存在し得るからであ
る。二つの不斉炭素原子が存在する場合には、生成物は
シン配置及びアンチ配置に基く二つのジアステレオマー
の混合物として存在し得る。これらのジアステレオマー
は分別結晶により分離し得る。その後、夫々のジアステ
レオマーは通常の方法により右旋性及び左旋性の光学異
性体に分割し得る。また、クロマトグラフィー法が使用
し得る。
のラセミ混合物として得ることができる。何となれば、
少なくとも一つの不斉炭素原子が存在し得るからであ
る。二つの不斉炭素原子が存在する場合には、生成物は
シン配置及びアンチ配置に基く二つのジアステレオマー
の混合物として存在し得る。これらのジアステレオマー
は分別結晶により分離し得る。その後、夫々のジアステ
レオマーは通常の方法により右旋性及び左旋性の光学異
性体に分割し得る。また、クロマトグラフィー法が使用
し得る。
また、ラセミ化合物を塩生成、エステル生成、またはア
ミド生成により光学活性化合物と合わせて二つのジアス
テレオマー生成物を生成することが便利である場合に
は、分割は中間段階で行なわれることが最善であり得
る。酸が光学活性塩基に添加される場合には、異なる性
質及び異なる溶解性を有し分別結晶化により分離し得る
二種のジアステレオマー塩が生成される。塩が反覆結晶
化により完全に分離された場合には、塩基が酸加水分解
により分離され、純粋なｄ酸及びｌ酸が得られる。
ミド生成により光学活性化合物と合わせて二つのジアス
テレオマー生成物を生成することが便利である場合に
は、分割は中間段階で行なわれることが最善であり得
る。酸が光学活性塩基に添加される場合には、異なる性
質及び異なる溶解性を有し分別結晶化により分離し得る
二種のジアステレオマー塩が生成される。塩が反覆結晶
化により完全に分離された場合には、塩基が酸加水分解
により分離され、純粋なｄ酸及びｌ酸が得られる。
本化合物は、塩基性アミノ官能基が存在する場合には酸
と塩を生成し、酸官能基、例えばカルボキシルが存在す
る場合には塩基と塩を生成する。全てのこのような塩は
新規生成物の単離及び／または精製に有益である。酸及
び塩基の両方との製薬上許される塩が特に重要である。
好適な酸は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、ベンゼンスル
ホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、マレイン酸、酒石
酸等を含み、これらは製薬上許される。薬製用の塩基性
の塩はNa塩、Ｋ塩、Ca塩及びMg塩である。
と塩を生成し、酸官能基、例えばカルボキシルが存在す
る場合には塩基と塩を生成する。全てのこのような塩は
新規生成物の単離及び／または精製に有益である。酸及
び塩基の両方との製薬上許される塩が特に重要である。
好適な酸は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、ベンゼンスル
ホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、マレイン酸、酒石
酸等を含み、これらは製薬上許される。薬製用の塩基性
の塩はNa塩、Ｋ塩、Ca塩及びMg塩である。
本発明の化合物の種々の置換基は、出発化合物中に存在
してもよく、中間体のいずれか一つに付加されてもよ
く、あるいは最終生成物の生成後に置換反応または変換
反応の既知の方法により付加されてもよい。置換基その
ものが反応性である場合には、置換基そのものを当業界
で既知の技術に従って保護することができる。当業界で
知られている種々の保護基が使用し得る。これらの可能
な基の多くの例がT.W.グリーン著、“有機合成に於ける
保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）”
ジョン・ウィリィ・アンド・サンズ（John Wiley and S
ons）,1981年に見られる。例えば、ニトロ基はニトロ化
により芳香族環に付加でき、ニトロ基はアミノ（還元に
よる）及びハロ（アミノ基のジアゾ化及びジアゾ基の置
換による）の如きその他の基に変換し得る。アシル基は
フリーデル−クラフツアシル化によりアリール基上に置
換し得る。その後、アシル基は、ウォルフーキシュナー
還元及びクレメンゼン還元を含む種々の方法により相当
するアルキル基に変換し得る。アミノ基はアルキル化さ
れてモノアルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基を生
じることができ、メルカプト基及びヒドロキシ基はアル
キル化されて相当するエーテルを形成し得る。一級アル
コールは当業界で知られている酸化剤により酸化されて
カルボン酸またはアルデヒドを生成することができ、二
級アルコールは酸化されてケトンを生成することができ
る。こうして、置換反応または改変（alteration）反応
を使用して、出発物質、中間体、または最終生成物の分
子中に種々の置換基を与えることができる。
してもよく、中間体のいずれか一つに付加されてもよ
く、あるいは最終生成物の生成後に置換反応または変換
反応の既知の方法により付加されてもよい。置換基その
ものが反応性である場合には、置換基そのものを当業界
で既知の技術に従って保護することができる。当業界で
知られている種々の保護基が使用し得る。これらの可能
な基の多くの例がT.W.グリーン著、“有機合成に於ける
保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）”
ジョン・ウィリィ・アンド・サンズ（John Wiley and S
ons）,1981年に見られる。例えば、ニトロ基はニトロ化
により芳香族環に付加でき、ニトロ基はアミノ（還元に
よる）及びハロ（アミノ基のジアゾ化及びジアゾ基の置
換による）の如きその他の基に変換し得る。アシル基は
フリーデル−クラフツアシル化によりアリール基上に置
換し得る。その後、アシル基は、ウォルフーキシュナー
還元及びクレメンゼン還元を含む種々の方法により相当
するアルキル基に変換し得る。アミノ基はアルキル化さ
れてモノアルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基を生
じることができ、メルカプト基及びヒドロキシ基はアル
キル化されて相当するエーテルを形成し得る。一級アル
コールは当業界で知られている酸化剤により酸化されて
カルボン酸またはアルデヒドを生成することができ、二
級アルコールは酸化されてケトンを生成することができ
る。こうして、置換反応または改変（alteration）反応
を使用して、出発物質、中間体、または最終生成物の分
子中に種々の置換基を与えることができる。
本発明の化合物はロイコトリエン拮抗物質として効能の
ある活性を有し、それ自体がアナフィラキシー及び喘息
の如き炎症症状及びアレルギー応答の治療に於いて治療
価値を有する。
ある活性を有し、それ自体がアナフィラキシー及び喘息
の如き炎症症状及びアレルギー応答の治療に於いて治療
価値を有する。
SRS-A（アナフィラキシーの遅延反応物質）拮抗物質に
関するプロトコール ロイコトリエン、即ちアラキドン酸代謝の５−リポキシ
ゲナーゼ経路の生産物は、種々の平滑筋製剤と共に効能
のある収縮剤である。こうして、ロイコトリエンは喘息
の病原にかなり寄与することが仮定されていた。このプ
ロトコールはロイコトリエンの作用に特異的に拮抗する
化合物を試験するのに使用される試験管内分析法を記載
している。
関するプロトコール ロイコトリエン、即ちアラキドン酸代謝の５−リポキシ
ゲナーゼ経路の生産物は、種々の平滑筋製剤と共に効能
のある収縮剤である。こうして、ロイコトリエンは喘息
の病原にかなり寄与することが仮定されていた。このプ
ロトコールはロイコトリエンの作用に特異的に拮抗する
化合物を試験するのに使用される試験管内分析法を記載
している。
モルモットの肺の周辺細片が、発表された操作（Proc.N
at'l.Acad.Sci.U.S.A.77巻、4354〜4358頁、1980年）に
従って調製され組織浴（メトロ（Metro）＃ME-5505、10
ml）中に懸垂される。細片が分析緩衝液中で充分にすす
がれ、その後、細織浴から外科手術用の絹スレッド支持
ロッドと連結される。ロッドが浴中で調節され、細片が
圧力変換器（グラス（Grass）FT103またはゴウルド（Go
uld）US-3）に連結される。細織浴が95％酸素−５％二
酸化炭素で通気され、37℃で保たれる。分析緩衝液は以
下のようにしてつくられた。緩衝液各１に関して、下
記の物質がガラス中の蒸留水約800mlに添加される−NaC
l6.87g、MgSO4 7H2O 0.4g、及びＤ−グルコース2.0g。
その後、100mlのガラス蒸留水中のCaCl2 H2O 0.368gの
溶液が緩衝液に徐々に添加される。容積を１に調節す
るのに充分な水が添加され、溶液が95％酸素−５％二酸
化炭素で通気される。通常10lの緩衝液が４つの細織を
用いる実験に使用される。組織が繰り返し洗浄され組織
浴中で平衡にされた後、それらが1Mのヒスタミンで抗原
投与される。最大の収縮が得られた後、組織が洗浄さ
れ、基準張力まで戻に弛緩させられる。このヒスタミン
抗原投与操作が少なくとも１回〜２回以上繰り返されて
反覆可能な対照応答を得る。各組織に関する1Mのヒスタ
ミンに対する平均の応答が全てのその他の抗原投与を規
準化するのに使用される。
at'l.Acad.Sci.U.S.A.77巻、4354〜4358頁、1980年）に
従って調製され組織浴（メトロ（Metro）＃ME-5505、10
ml）中に懸垂される。細片が分析緩衝液中で充分にすす
がれ、その後、細織浴から外科手術用の絹スレッド支持
ロッドと連結される。ロッドが浴中で調節され、細片が
圧力変換器（グラス（Grass）FT103またはゴウルド（Go
uld）US-3）に連結される。細織浴が95％酸素−５％二
酸化炭素で通気され、37℃で保たれる。分析緩衝液は以
下のようにしてつくられた。緩衝液各１に関して、下
記の物質がガラス中の蒸留水約800mlに添加される−NaC
l6.87g、MgSO4 7H2O 0.4g、及びＤ−グルコース2.0g。
その後、100mlのガラス蒸留水中のCaCl2 H2O 0.368gの
溶液が緩衝液に徐々に添加される。容積を１に調節す
るのに充分な水が添加され、溶液が95％酸素−５％二酸
化炭素で通気される。通常10lの緩衝液が４つの細織を
用いる実験に使用される。組織が繰り返し洗浄され組織
浴中で平衡にされた後、それらが1Mのヒスタミンで抗原
投与される。最大の収縮が得られた後、組織が洗浄さ
れ、基準張力まで戻に弛緩させられる。このヒスタミン
抗原投与操作が少なくとも１回〜２回以上繰り返されて
反覆可能な対照応答を得る。各組織に関する1Mのヒスタ
ミンに対する平均の応答が全てのその他の抗原投与を規
準化するのに使用される。
その後、所定の濃度のロイコトリエンに対する各組織の
応答が得られる。通常、試験化合物が何らかの潜在的な
固有の活性を有するかどうかを決定するため、試験化合
物は最初に作用物質または拮抗物質を添加しないで組織
の静止張力で30Mで試験される。組織が洗浄され、試験
化合物が再度添加される。所望の予備保温時間後に、ロ
イコトリエンが添加される。その後、化合物の固有の活
性及びロイコトリエン誘導収縮に関するそれらの効果が
記録される。
応答が得られる。通常、試験化合物が何らかの潜在的な
固有の活性を有するかどうかを決定するため、試験化合
物は最初に作用物質または拮抗物質を添加しないで組織
の静止張力で30Mで試験される。組織が洗浄され、試験
化合物が再度添加される。所望の予備保温時間後に、ロ
イコトリエンが添加される。その後、化合物の固有の活
性及びロイコトリエン誘導収縮に関するそれらの効果が
記録される。
本発明の化合物に関するこの試験の結果は、これらの化
合物が有益なロイコトリエン拮抗物質であると考えられ
ることを示す。
合物が有益なロイコトリエン拮抗物質であると考えられ
ることを示す。
モルモットの肺からの（3H）‐LTD4結合膜の抑制物質 A.粗レセプター分画の調製： この操作をモング（Mong）ら（1984年）から採用した。
雄モルモットを断頭により犠牲にし、それらの肺をす早
く取り出し、氷冷均質化緩衝液を含むビーカーに入れ
る。肺を結合組織から分離し、はさみで細かく切り、水
気をとり、計量する。その後、組織を６〜30秒のセッテ
ィングでポリトロン（Polytron）で40倍容（w/v）の均
質化緩衝液中で均質化する。ホモジネートを1000xgで10
分間遠心分離する（例えば、3500RPM、SS-34ロータ
ー）。上澄液を二層のチーズクロスで濾過し、30,000xg
で30分間遠心分離し（例えば、18,500RPM、SS-34ロータ
ー）、その後、得られたペレットをドウンス（Dounce）
ホモジナイザーを用いて手動均質化により20倍容の分析
緩衝液中で細懸濁する。最終ペレットを10倍容の分析緩
衝液中で再懸濁し、使用するまで４℃に保つ。
雄モルモットを断頭により犠牲にし、それらの肺をす早
く取り出し、氷冷均質化緩衝液を含むビーカーに入れ
る。肺を結合組織から分離し、はさみで細かく切り、水
気をとり、計量する。その後、組織を６〜30秒のセッテ
ィングでポリトロン（Polytron）で40倍容（w/v）の均
質化緩衝液中で均質化する。ホモジネートを1000xgで10
分間遠心分離する（例えば、3500RPM、SS-34ロータ
ー）。上澄液を二層のチーズクロスで濾過し、30,000xg
で30分間遠心分離し（例えば、18,500RPM、SS-34ロータ
ー）、その後、得られたペレットをドウンス（Dounce）
ホモジナイザーを用いて手動均質化により20倍容の分析
緩衝液中で細懸濁する。最終ペレットを10倍容の分析緩
衝液中で再懸濁し、使用するまで４℃に保つ。
B.結合分析： 夫々の分析官（16×100mm）は、以下の物質を含む。
490μｌの分析緩衝液 10μｌの試験化合物または溶媒 100μｌの3H-LTD4（約17,500DMP） 400μｌのタンパク質製剤 保温を振とう水浴中で25℃で20分間行なう。反応をタン
パク質製剤の添加により開始する。保温時間の終了時
に、冷洗浄緩衝液4.0mlを管に添加する。旋回させた
後、管の内容物をワットマン（Whatman）GF/Cフィルタ
ー（直径25mm）の上に直ちに注ぐ。そのフィルターは、
部分減圧が適用される減圧マニホールド（例えば、ミリ
ポア（Millipore）型式番号3025マニホールド）中に置
かれている。フィルターを更に15mlの冷緩衝液で直ちに
洗浄する。フィルターを7mlのプラスチックシンチレー
ションバイアルに移し、これに適当なシンチレーション
液（例えば、シンチバース（Scintiverse））6.0mlを添
加する。４〜６時間にわたって平衡にした後、放射能を
トリチウムに関して適当にセットした液体シンチレーシ
ョン・カウンターで計測する。
パク質製剤の添加により開始する。保温時間の終了時
に、冷洗浄緩衝液4.0mlを管に添加する。旋回させた
後、管の内容物をワットマン（Whatman）GF/Cフィルタ
ー（直径25mm）の上に直ちに注ぐ。そのフィルターは、
部分減圧が適用される減圧マニホールド（例えば、ミリ
ポア（Millipore）型式番号3025マニホールド）中に置
かれている。フィルターを更に15mlの冷緩衝液で直ちに
洗浄する。フィルターを7mlのプラスチックシンチレー
ションバイアルに移し、これに適当なシンチレーション
液（例えば、シンチバース（Scintiverse））6.0mlを添
加する。４〜６時間にわたって平衡にした後、放射能を
トリチウムに関して適当にセットした液体シンチレーシ
ョン・カウンターで計測する。
必要とされる制御分析管は、以下のものを含む。
（ａ）全結合：試験化合物が添加されない； 緩衝液が置換される。
（ｂ）非特異的結合：ラベルされていないリガンドが1M
の濃度で添加される。
の濃度で添加される。
（ｃ）溶媒対照：試験化合物が溶媒に溶解される場合に
は、全結合並びに溶媒を含むが化合物を含まない非特異
的結合の両方に関する対照が必要とされる。
は、全結合並びに溶媒を含むが化合物を含まない非特異
的結合の両方に関する対照が必要とされる。
この試験の結果は、本発明の化合物が炎症症状及びアレ
ルギー応答の治療に有益である重要な性質を示すことを
示す。
ルギー応答の治療に有益である重要な性質を示すことを
示す。
また、本発明の好ましい化合物は受身感作されたラット
マスト細胞（RMCと称する）からの媒介物質放出の抑制
物質としての活性を示し、それらをアレルギー及び喘息
の治療に有益にする。こうして、好ましい化合物は媒介
物質放出抑制物質及びLTD4拮抗物質として二重の活性を
有する。マスト細胞に抗原投与される場合にヒスタミン
放出を測定する標準の試験操作は、下記の文献に見られ
る。クスナー（Kusner）ら著、J.Pharmacol.and Exp.Th
er.184巻、41頁（1973年）。
マスト細胞（RMCと称する）からの媒介物質放出の抑制
物質としての活性を示し、それらをアレルギー及び喘息
の治療に有益にする。こうして、好ましい化合物は媒介
物質放出抑制物質及びLTD4拮抗物質として二重の活性を
有する。マスト細胞に抗原投与される場合にヒスタミン
放出を測定する標準の試験操作は、下記の文献に見られ
る。クスナー（Kusner）ら著、J.Pharmacol.and Exp.Th
er.184巻、41頁（1973年）。
本発明の化合物は投与の選択経路に適した種々の形態で
哺乳類宿主に投与でき、例えば経口投与または非経口投
与できる。これに関して、非経口投与は下記の経路によ
る投与を含む。静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、眼
内投与、滑液包内投与、経皮（transdermal）、眼、舌
下及び頬を含むトランスエプセリアル（transepthelial
ly）投与；眼、皮膚、眼球、直腸並びに吹送及びエアロ
ゾルによる鼻吸入を含む局所投与；並びに直腸全身投
与。
哺乳類宿主に投与でき、例えば経口投与または非経口投
与できる。これに関して、非経口投与は下記の経路によ
る投与を含む。静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、眼
内投与、滑液包内投与、経皮（transdermal）、眼、舌
下及び頬を含むトランスエプセリアル（transepthelial
ly）投与；眼、皮膚、眼球、直腸並びに吹送及びエアロ
ゾルによる鼻吸入を含む局所投与；並びに直腸全身投
与。
活性化合物は、例えば、不活性希釈剤または同化性食用
キャリヤーでもって経口投与してもよく、あるいはそれ
は硬質または軟質のシェルゼラチンカプセル中に密閉さ
れてもよく、またはそれは錠剤に圧縮されてもよく、あ
るいはそれはダイエットの食品と共に直接混入されても
よい。経口治療投与に関して、活性化合物は賦形剤と共
に混入され、摂取錠剤、舌下錠剤、トローチ、カプセ
ル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、オブラート、等
の形態で使用されてもよい。このような組成物及び製剤
は少なくとも0.1％の活性化合物を含むべきである。組
成物及び製剤の比率（％）は、勿論、変化してもよく、
単位重量の約２％〜約６％であることが都合がよい。こ
のような治療上有効な組成物中の活性化合物の量は、好
適な投薬量が得られるような量である。本発明の好まし
い組成物または製剤は、経口投薬量単位形態が約50〜30
0mgの活性化合物を含むように調製される。
キャリヤーでもって経口投与してもよく、あるいはそれ
は硬質または軟質のシェルゼラチンカプセル中に密閉さ
れてもよく、またはそれは錠剤に圧縮されてもよく、あ
るいはそれはダイエットの食品と共に直接混入されても
よい。経口治療投与に関して、活性化合物は賦形剤と共
に混入され、摂取錠剤、舌下錠剤、トローチ、カプセ
ル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、オブラート、等
の形態で使用されてもよい。このような組成物及び製剤
は少なくとも0.1％の活性化合物を含むべきである。組
成物及び製剤の比率（％）は、勿論、変化してもよく、
単位重量の約２％〜約６％であることが都合がよい。こ
のような治療上有効な組成物中の活性化合物の量は、好
適な投薬量が得られるような量である。本発明の好まし
い組成物または製剤は、経口投薬量単位形態が約50〜30
0mgの活性化合物を含むように調製される。
また、錠剤、トローチ、ピル、カプセル等は、下記の物
質を含んでもよい。トラガカントゴム、アカシアゴム、
トウモロコシ澱粉またはゼラチンの如き結合剤；リン酸
二カルシウムの如き賦形剤；トウモロコシ澱粉、ジャガ
イモ澱粉、アルギン酸等の如き崩壊剤；ステアリン酸マ
グネシウムの如き滑剤；及び蔗糖、ラクトースまたはサ
ッカリンの如き甘味剤またはペパーミント、冬緑油、も
しくはサクランボ着香剤の如き矯味矯臭剤が添加されて
もよい。投薬量単位形態がカプセルである場合には、そ
れは上記の種類の物質の他に液体キャリヤーを含んでも
よい。種々のその他の物質が被覆物として存在してもよ
く、あるいはそうでなければ投薬量単位の物理形態を改
善するために存在してもよい。例えば、錠剤、ピル、ま
たはカプセルはシェラック、糖またはその両方で被覆さ
れてもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合
物、甘味剤としての蔗糖、防腐剤としてのメチルパラベ
ン及びプロピルパラベン、染料及びサクランボまたはオ
レンジ着香剤の如き矯味矯臭剤を含んでもよい。勿論、
投薬量単位形態を調製するのに使用される物質は、製薬
上純粋であり、且つ使用量で実質的に無毒であるべきで
ある。その他に、活性化合物は持続放出製剤及び処方剤
中に混入されてもよい。
質を含んでもよい。トラガカントゴム、アカシアゴム、
トウモロコシ澱粉またはゼラチンの如き結合剤；リン酸
二カルシウムの如き賦形剤；トウモロコシ澱粉、ジャガ
イモ澱粉、アルギン酸等の如き崩壊剤；ステアリン酸マ
グネシウムの如き滑剤；及び蔗糖、ラクトースまたはサ
ッカリンの如き甘味剤またはペパーミント、冬緑油、も
しくはサクランボ着香剤の如き矯味矯臭剤が添加されて
もよい。投薬量単位形態がカプセルである場合には、そ
れは上記の種類の物質の他に液体キャリヤーを含んでも
よい。種々のその他の物質が被覆物として存在してもよ
く、あるいはそうでなければ投薬量単位の物理形態を改
善するために存在してもよい。例えば、錠剤、ピル、ま
たはカプセルはシェラック、糖またはその両方で被覆さ
れてもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性化合
物、甘味剤としての蔗糖、防腐剤としてのメチルパラベ
ン及びプロピルパラベン、染料及びサクランボまたはオ
レンジ着香剤の如き矯味矯臭剤を含んでもよい。勿論、
投薬量単位形態を調製するのに使用される物質は、製薬
上純粋であり、且つ使用量で実質的に無毒であるべきで
ある。その他に、活性化合物は持続放出製剤及び処方剤
中に混入されてもよい。
また、活性化合物は非経口投与または腹腔内投与されて
もよい。遊離塩基または薬理学上許される塩としての活
性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースの如
き表面活性剤と適当に混合された水中で調製し得る。ま
た、分散液はグリセロール、液体ポリエチレングリコー
ル、及びこれらの混合物中で調製でき、油中で調製でき
る。貯蔵及び使用の通常の条件下で、これらの製剤は微
生物の生長を防止するために防腐剤を含む。
もよい。遊離塩基または薬理学上許される塩としての活
性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースの如
き表面活性剤と適当に混合された水中で調製し得る。ま
た、分散液はグリセロール、液体ポリエチレングリコー
ル、及びこれらの混合物中で調製でき、油中で調製でき
る。貯蔵及び使用の通常の条件下で、これらの製剤は微
生物の生長を防止するために防腐剤を含む。
注射用に適した製薬形態は、無菌の水溶液または水性分
散液及び無菌の注射溶液または分散液の即時調製用の無
菌粉末を含む。全ての場合、その形態は無菌である必要
があり、且つ容易な注射器操作性（syringability）が
あるような程度に流動性である必要がある。それは製造
条件及び貯蔵条件下で安定であり得、細胞及びカビの如
き微生物の汚染作用に対して保護される必要がある。キ
ャリヤーは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例
えば、グリセロール、プロプレングリコール、及び液体
ポリエチレングリコール、等）、これらの好適な混合
物、及び植物油を含む溶媒または分散媒体であり得る。
適当な流動性は、例えば、レシチンの如き被覆物の使用
により維持され、分散液の場合には必要とされる粒径の
維持により維持され、また表面活性剤の使用により維持
される。微生物の作用の防止は、種々の抗菌性物質及び
抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェ
ノール、ソルビン酸、チメロサール、等により達成し得
る。多くの場合、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウ
ムを含むことが好ましい。注射組成物の持続吸収は、吸
収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及び
ゼラチンにより得られる。
散液及び無菌の注射溶液または分散液の即時調製用の無
菌粉末を含む。全ての場合、その形態は無菌である必要
があり、且つ容易な注射器操作性（syringability）が
あるような程度に流動性である必要がある。それは製造
条件及び貯蔵条件下で安定であり得、細胞及びカビの如
き微生物の汚染作用に対して保護される必要がある。キ
ャリヤーは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例
えば、グリセロール、プロプレングリコール、及び液体
ポリエチレングリコール、等）、これらの好適な混合
物、及び植物油を含む溶媒または分散媒体であり得る。
適当な流動性は、例えば、レシチンの如き被覆物の使用
により維持され、分散液の場合には必要とされる粒径の
維持により維持され、また表面活性剤の使用により維持
される。微生物の作用の防止は、種々の抗菌性物質及び
抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェ
ノール、ソルビン酸、チメロサール、等により達成し得
る。多くの場合、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウ
ムを含むことが好ましい。注射組成物の持続吸収は、吸
収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及び
ゼラチンにより得られる。
無菌の注射溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じ
て上記の種々の成分と共に適当な溶媒中に混入し、続い
て濾過滅菌することにより調製される。一般に、分散液
は、種々の滅菌活性成分を、基本の分散媒体及び上記の
物質からの必要とされるその他の成分を含む無菌ビヒク
ル中に混入することにより調製される。無菌注射溶液の
調製用の無菌粉末の場合、好ましい調製方法は真空乾燥
及び凍結乾燥技術であり、これらの技術は活性成分＋そ
の前もって滅菌濾過された溶液からの付加的な所望の成
分の粉末を生じる。
て上記の種々の成分と共に適当な溶媒中に混入し、続い
て濾過滅菌することにより調製される。一般に、分散液
は、種々の滅菌活性成分を、基本の分散媒体及び上記の
物質からの必要とされるその他の成分を含む無菌ビヒク
ル中に混入することにより調製される。無菌注射溶液の
調製用の無菌粉末の場合、好ましい調製方法は真空乾燥
及び凍結乾燥技術であり、これらの技術は活性成分＋そ
の前もって滅菌濾過された溶液からの付加的な所望の成
分の粉末を生じる。
本発明の治療化合物は、単独で、または上記の製薬上許
されるキャリヤーと組合せて哺乳類に投与されてもよ
く、その割合は溶解性並びに化合物の化学的性質、選ば
れた投与経路及標準の製薬上の慣例により決定される。
されるキャリヤーと組合せて哺乳類に投与されてもよ
く、その割合は溶解性並びに化合物の化学的性質、選ば
れた投与経路及標準の製薬上の慣例により決定される。
医師は予防または治療に最適である本発明の治療薬剤の
投薬量を決定し、それは投与形態及び選ばれた特別な化
合物により変化し、またそれは治療中の特別な患者によ
り変化する。一般に、患者は、その状況下の最高の効果
が得られるまで、小さい増分により少ない投薬量でもっ
て治療を開始することを望む。治療投薬量は一般には0.
1〜100M/日または体重1kg当り毎日約0.1mg〜約50mg以上
であるが、それは幾つかの異なる投薬量単位であっても
よい。経口投与には、それより多い投薬量が必要とされ
る。
投薬量を決定し、それは投与形態及び選ばれた特別な化
合物により変化し、またそれは治療中の特別な患者によ
り変化する。一般に、患者は、その状況下の最高の効果
が得られるまで、小さい増分により少ない投薬量でもっ
て治療を開始することを望む。治療投薬量は一般には0.
1〜100M/日または体重1kg当り毎日約0.1mg〜約50mg以上
であるが、それは幾つかの異なる投薬量単位であっても
よい。経口投与には、それより多い投薬量が必要とされ
る。
本発明の化合物は、以下の代表的な実施例により調製し
得る。
得る。
実施例１ ２−（３−ヒドロキシフェノキシ）メチルキノリン ジメチルホルムアミド50ml中の２−クロロメチルキノリ
ン塩酸塩（0.06モル）、1,3−ベンゼンジオール（0.06
モル）及び炭酸カリウム18gを70℃で一夜加熱する。反
応混合物を水に注ぎ、沈殿生成物を集め、濾過し、乾燥
して151〜153℃の融点を有する２−（３−ヒドロキシフ
ェノキシ）メチルキノリンを得る。
ン塩酸塩（0.06モル）、1,3−ベンゼンジオール（0.06
モル）及び炭酸カリウム18gを70℃で一夜加熱する。反
応混合物を水に注ぎ、沈殿生成物を集め、濾過し、乾燥
して151〜153℃の融点を有する２−（３−ヒドロキシフ
ェノキシ）メチルキノリンを得る。
実施例２ 上記の実施例１の２−クロロメチルキノリン塩酸塩を下
記の表Ｉのキノリン化合物により置換する場合に、相当
する生成物が得られる。
記の表Ｉのキノリン化合物により置換する場合に、相当
する生成物が得られる。
表 Ｉ ２−ブロモメチルキノリン ２−（１−クロロエチル）キノリン ２−（２−クロロエチル）キノリン ２−（２−ブロモエチル）キノリン ３−クロロメチルキノリン ４−クロロメチルキノリン ２−（β−クロロ−β−フェネチル）キノリン ２−クロロメチル−４−メチルキノリン ２−クロロメチル−６−メチルキノリン ２−クロロメチル−８−メチルキノリン ２−クロロメチル−６−メトキシキノリン ２−クロロメチル−６−ニトロキノリン ２−クロロメチル−6,8−ジメチルキノリン ２−クロロメチル−７−クロロキノリン ２−クロロメチル−７−ブロモキノリン ２−クロロメチル−７−ニトロキノリン ２−クロロメチル−７−メチルキノリン 実施例３ 上記の実施例１の1,3−ベンゼンジオールを下記の表II
の化合物により置換する場合に、相当する生成物が得ら
れる。
の化合物により置換する場合に、相当する生成物が得ら
れる。
表 II 1,2−ベンゼンジオール 1,4−ベンゼンジオール ２−メルカプトフェノール ３−メルカプトフェノール ４−メルカプトフェノール 1,3−ジメルカプトベンゼン 1,4−ジメルカプトベンゼン ２−メチルレゾルシノール ５−メチルレゾルシノール ５−メトキシレゾルシノール ５−メチル−1,4−ジヒドロキシベンゼン メチルサリチレート メチル−３−ヒドロキシベンゾエート メチル−４−ヒドロキシベンゾエート ３−ヒドロキシベンズアルデヒド ２−ヒドロキシベンズアルデヒド ４−ヒドロキシベンズアルデヒド 実施例４ 実施例１の1,3−ベンゼンジオールを表IIIの化合物によ
り置換する場合に、相当する生成物が得られる。
り置換する場合に、相当する生成物が得られる。
表 III ３−ヒドロキシベンジルアルコール ３−ヒドロキシエチルフェノール ４−ヒドロキシベンジルアルコール ４−ヒドロキシエチルフェノール ２−ヒドロキシ−α−エチルベンジルアルコール ２−ヒドロキシ−α−プロピルベンジルアルコール ３−ヒドロキシ−α−メチルベンジルアルコール ３−ヒドロキシ−α−エチルベンジルアルコール ３−ヒドロキシ−α−プロピルベンジルアルコール ４−ヒドロキシ−α−メチルベンジルアルコール ４−ヒドロキシ−α−エチルベンジルアルコール ４−ヒドロキシ−α−プロピルベンジルアルコール 実施例５ 実施例２の表Ｉの化合物を実施例１の条件下で実施例３
の表IIの化合物と反応させる場合、相当する生成物が得
られる。
の表IIの化合物と反応させる場合、相当する生成物が得
られる。
実施例６ 実施例２の表Ｉの化合物を実施例４の表IIIの化合物と
反応させる場合、相当する生成物が得られる。
反応させる場合、相当する生成物が得られる。
実施例７ ２−（３−ヒドロキシメチルフェノキシ）メチルキノリ
ン ２−クロロメチルキノリン塩酸塩20.0g（93.5ミリモ
ル）、３−ヒドロキシベンジルアルコール11.6g（93.5
ミリモル）及び粉末水酸化ナトリウム7.48g（186.42ミ
リモル）をジメチルスルホキシド56ml中で合わせる。室
温で24時間撹拌した後、混合物を氷−水中に注ぎ、得ら
れた固体を集め、乾燥して２−（３−ヒドロキシメチル
フェノキシ）メチルキノリン25.6gを得る。
ン ２−クロロメチルキノリン塩酸塩20.0g（93.5ミリモ
ル）、３−ヒドロキシベンジルアルコール11.6g（93.5
ミリモル）及び粉末水酸化ナトリウム7.48g（186.42ミ
リモル）をジメチルスルホキシド56ml中で合わせる。室
温で24時間撹拌した後、混合物を氷−水中に注ぎ、得ら
れた固体を集め、乾燥して２−（３−ヒドロキシメチル
フェノキシ）メチルキノリン25.6gを得る。
実施例８ 実施例２の表Ｉの化合物を実施例７の条件下で実施例３
の表IIの化合物と反応させる場合、相当する生成物が得
られる。
の表IIの化合物と反応させる場合、相当する生成物が得
られる。
実施例９ 実施例２の表Ｉの化合物を実施例７の条件下で実施例４
の表IIIの化合物と反応させる場合、相当する生成物が
得られる。
の表IIIの化合物と反応させる場合、相当する生成物が
得られる。
実施例10 ２−（３−クロロメチルフェノキシ）メチルキノリン ２−（３−ヒドロキシメチルフェノキシ）−メチルキノ
リン25.6g（93.5ミリモル）を塩化メチレン30mlに溶解
し、ジメチルホルムアミド３滴を添加する。その後、塩
化メチレン中の塩化チオニル2.0M溶液60.7mlを０℃で滴
下して添加する。混合物を室温に温め、５時間撹拌す
る。その溶液を重炭酸ナトリウム溶液で処理し、乾燥
し、減圧で濃縮し、粗生成物をシリカゲルHPLCにより精
製して２−（３−クロロメチルフェノキシ）メチルキノ
リン12.1gを淡黄色の固体として得る。
リン25.6g（93.5ミリモル）を塩化メチレン30mlに溶解
し、ジメチルホルムアミド３滴を添加する。その後、塩
化メチレン中の塩化チオニル2.0M溶液60.7mlを０℃で滴
下して添加する。混合物を室温に温め、５時間撹拌す
る。その溶液を重炭酸ナトリウム溶液で処理し、乾燥
し、減圧で濃縮し、粗生成物をシリカゲルHPLCにより精
製して２−（３−クロロメチルフェノキシ）メチルキノ
リン12.1gを淡黄色の固体として得る。
実施例11 上記の実施例10の２−（３−ヒドロキシメチルフェノキ
シ）メチルキノリンを上記の実施例６または実施例９の
生成物により置換する場合、相当する生成物が得られ
る。
シ）メチルキノリンを上記の実施例６または実施例９の
生成物により置換する場合、相当する生成物が得られ
る。
実施例12 ５−（７−（２−（３−キノリン−２−イルメトキシ）
フェニル）エチル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラ
ン−２−イル）テトラゾール 工程1:2−ヒドロキシ−４−メチルアセトフェノンの調
製 ｍ−トリルアセテート15g（0.100モル）及び塩化アルミ
ニウム16g（0.120モル）の懸濁液を120℃で20分間加熱
する。混合物を０℃に冷却し、水を添加する。混合物の
pHを、1Nの塩酸を用いて約１に調節し、得られた混合物
を酢酸エチルで抽出する。有機溶液を乾燥し、減圧で濃
縮して油を得、これをシリカゲルでカラムクロマトグラ
フィーにより精製して淡黄色の油である２−ヒドロキシ
−４−メチルアセトフェノン11.9gを得、これを次の工
程に直接使用する。
フェニル）エチル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラ
ン−２−イル）テトラゾール 工程1:2−ヒドロキシ−４−メチルアセトフェノンの調
製 ｍ−トリルアセテート15g（0.100モル）及び塩化アルミ
ニウム16g（0.120モル）の懸濁液を120℃で20分間加熱
する。混合物を０℃に冷却し、水を添加する。混合物の
pHを、1Nの塩酸を用いて約１に調節し、得られた混合物
を酢酸エチルで抽出する。有機溶液を乾燥し、減圧で濃
縮して油を得、これをシリカゲルでカラムクロマトグラ
フィーにより精製して淡黄色の油である２−ヒドロキシ
−４−メチルアセトフェノン11.9gを得、これを次の工
程に直接使用する。
工程2:2−カルボエトキシ−７−メチル−４−オキソ−4
H−１−ベンゾピランの調製 エタノール25ml中の２−ヒドロキシ−４−メチルアセト
フェノン10.7g（71.25ミリモル）及びジエチルオキサレ
ート31.24g（214ミリモル）の溶液をナトリウムエトキ
シドの溶液（金属ナトリウム6.55gをエタノール120mlに
添加することにより生成される）に滴下して添加する。
混合物を４時間還流し、０℃に冷却し、エーテル500ml
で希釈する。一夜放置後に生成する沈殿を濾別し、水に
再度溶解し、溶液を1Nの塩酸で酸性（pH約１）にする。
混合物を酢酸エチルで抽出し、これを乾燥し、減圧で濃
縮する。残渣をエタノール100ml及び濃塩酸3mlに溶解す
る。この溶液を1.5時間還流し、ついで減圧で濃縮す
る。残渣を氷水に注ぎ、一夜放置後に生成した沈殿を濾
別し、酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル溶液を乾燥
し、減圧で濃縮する。残渣をシリカゲルによるフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー及びエーテル／ヘキサンに
よる再結晶により精製して融点62〜64℃を有する白色の
結晶性固体として２−カルボエトキシ−７−メチル−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピラン8.75gを得る。
H−１−ベンゾピランの調製 エタノール25ml中の２−ヒドロキシ−４−メチルアセト
フェノン10.7g（71.25ミリモル）及びジエチルオキサレ
ート31.24g（214ミリモル）の溶液をナトリウムエトキ
シドの溶液（金属ナトリウム6.55gをエタノール120mlに
添加することにより生成される）に滴下して添加する。
混合物を４時間還流し、０℃に冷却し、エーテル500ml
で希釈する。一夜放置後に生成する沈殿を濾別し、水に
再度溶解し、溶液を1Nの塩酸で酸性（pH約１）にする。
混合物を酢酸エチルで抽出し、これを乾燥し、減圧で濃
縮する。残渣をエタノール100ml及び濃塩酸3mlに溶解す
る。この溶液を1.5時間還流し、ついで減圧で濃縮す
る。残渣を氷水に注ぎ、一夜放置後に生成した沈殿を濾
別し、酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル溶液を乾燥
し、減圧で濃縮する。残渣をシリカゲルによるフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー及びエーテル／ヘキサンに
よる再結晶により精製して融点62〜64℃を有する白色の
結晶性固体として２−カルボエトキシ−７−メチル−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピラン8.75gを得る。
工程3:2−カルバミル−７−メチル−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピランの調製 過剰の無水アンモニアガスを、０℃に保たれたエタノー
ル100ml中の２−カルボエトキシ−７−メチル−４−オ
キソ−4H−１−ベンゾピラン8.75gの溶液中に20分間吹
き込む。これを０℃で１時間撹拌し、ついで減圧で濃縮
する。得られた油をエーテルでついて粉末にし、得られ
た沈殿を濾別し、融点＞300℃を有する淡黄色の結晶性
固体として２−カルバミル−７−メチル−４−オキソ−
4H−１−ベンゾピラン7.09gを得る。
１−ベンゾピランの調製 過剰の無水アンモニアガスを、０℃に保たれたエタノー
ル100ml中の２−カルボエトキシ−７−メチル−４−オ
キソ−4H−１−ベンゾピラン8.75gの溶液中に20分間吹
き込む。これを０℃で１時間撹拌し、ついで減圧で濃縮
する。得られた油をエーテルでついて粉末にし、得られ
た沈殿を濾別し、融点＞300℃を有する淡黄色の結晶性
固体として２−カルバミル−７−メチル−４−オキソ−
4H−１−ベンゾピラン7.09gを得る。
工程4:2−シアノ−７−メチル−４−オキソ−4H−１−
ベンゾピランの調製 オキシ塩化リン26.41g（17.22ミリモル）を０℃のジメ
チルホルムアミド100mlに添加し、０℃で15分間、室温
で30分間撹拌する。２−カルバミル−７−メチル−４−
オキソ−4H−１−ベンゾピラン7.0g（34.45ミリモル）
を添加し、混合物を室温で一夜撹拌し、その後、氷水中
に注ぎ、室温で１時間放置する。得られた沈殿を濾別
し、酢酸エチルに再度溶解し、カーボンで脱色し、濾過
し、濾液を減圧で濃縮して融点155〜156℃を有する結晶
性固体として２−シアノ−７−メチル−４−オキソ−4H
−１−ベンゾピラン4.5gを得る。
ベンゾピランの調製 オキシ塩化リン26.41g（17.22ミリモル）を０℃のジメ
チルホルムアミド100mlに添加し、０℃で15分間、室温
で30分間撹拌する。２−カルバミル−７−メチル−４−
オキソ−4H−１−ベンゾピラン7.0g（34.45ミリモル）
を添加し、混合物を室温で一夜撹拌し、その後、氷水中
に注ぎ、室温で１時間放置する。得られた沈殿を濾別
し、酢酸エチルに再度溶解し、カーボンで脱色し、濾過
し、濾液を減圧で濃縮して融点155〜156℃を有する結晶
性固体として２−シアノ−７−メチル−４−オキソ−4H
−１−ベンゾピラン4.5gを得る。
工程5:7−ブロモメチル−２−シアノ−４−オキソ−4H
−１−ベンゾピランの調製 四塩化炭素75ml中の２−シアノ−７−メチル−４−オキ
ソ−4H−１−ベンゾピラン4.5g（24.30ミリモル）、Ｎ
−ブロモ−スクシンイミド4.33g（24.30ミリモル）及び
ベンゾイルペルオキシド100mgの溶液を高輝度ランプ下
で４時間にわたって加熱、還流させる。沈殿を濾別し、
濾液を減圧で濃縮する。残渣をシリカゲルでフラッシュ
カラムクロマトグラフィーにより精製して融点162〜166
℃を有する黄色の結晶性固体として７−ブロモメチル−
２−シアノ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン3.0gを
得る。
−１−ベンゾピランの調製 四塩化炭素75ml中の２−シアノ−７−メチル−４−オキ
ソ−4H−１−ベンゾピラン4.5g（24.30ミリモル）、Ｎ
−ブロモ−スクシンイミド4.33g（24.30ミリモル）及び
ベンゾイルペルオキシド100mgの溶液を高輝度ランプ下
で４時間にわたって加熱、還流させる。沈殿を濾別し、
濾液を減圧で濃縮する。残渣をシリカゲルでフラッシュ
カラムクロマトグラフィーにより精製して融点162〜166
℃を有する黄色の結晶性固体として７−ブロモメチル−
２−シアノ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン3.0gを
得る。
工程6:トランス−（Ｅ）−２−シアノ−７−（２−（３
−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル）エテニ
ル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランの調製 ジメチルホルムアミド100ml中の２−シアノ−４−オキ
ソ−4H−１−ベンゾピラン−７−イルメチルトリフェニ
ルホスホニウムブロミド（トルエン中で７−ブロモメチ
ル−２−シアノ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン3.
0g及びトリフェニルホスフィン2.98gを１時間還流させ
て調製した）4.37g（8.30ミリモル）の懸濁液に、油分
散液中の80％の水素化ナトリウム0.27g（9.13ミリモ
ル）を添加する。０℃で１時間撹拌した後、ジメチルホ
ルムアミド20ml中の３−（キノリン−２−イルメトキ
シ）ベンズアルデヒド2.18g（8.30ミリモル）を添加し
２時間撹拌する。混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、これを乾燥し減圧で濃縮する。シリカゲルによ
るフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、
トランス−（Ｅ）−２−シアノ−７−（２−（３−（キ
ノリン−２−イルメチル）フェニル）エテニル）−４−
オキソ−4H−１−ベンゾピラン1.1gを黄色油として得、
これを次の工程に直接使用する。
−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル）エテニ
ル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランの調製 ジメチルホルムアミド100ml中の２−シアノ−４−オキ
ソ−4H−１−ベンゾピラン−７−イルメチルトリフェニ
ルホスホニウムブロミド（トルエン中で７−ブロモメチ
ル−２−シアノ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン3.
0g及びトリフェニルホスフィン2.98gを１時間還流させ
て調製した）4.37g（8.30ミリモル）の懸濁液に、油分
散液中の80％の水素化ナトリウム0.27g（9.13ミリモ
ル）を添加する。０℃で１時間撹拌した後、ジメチルホ
ルムアミド20ml中の３−（キノリン−２−イルメトキ
シ）ベンズアルデヒド2.18g（8.30ミリモル）を添加し
２時間撹拌する。混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、これを乾燥し減圧で濃縮する。シリカゲルによ
るフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、
トランス−（Ｅ）−２−シアノ−７−（２−（３−（キ
ノリン−２−イルメチル）フェニル）エテニル）−４−
オキソ−4H−１−ベンゾピラン1.1gを黄色油として得、
これを次の工程に直接使用する。
工程7:トランス−（Ｅ）−５−（７−（２−（３−（キ
ノリン−２−イルメトキシ）フェニル）エテニル）−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２−イル）−テトラ
ゾールの調製 ジメチルホルムアミド20ml中のトランス−（Ｅ）−２−
シアノ−７−（２−（３−（キノリン−２−イルメトキ
シ）フェニル）エテニル）−４−オキソ−4H−１−ベン
ゾピラン0.90g（2.1ミリモル）、塩化アンモニウム0.56
g（10.45ミリモル）及びナトリウムアジド0.68g（10.45
ミリモル）の懸濁液を100℃で18時間加熱する。混合物
を氷水に注ぐ。酢酸エチルを添加して沈殿を得、これを
回収し、塩化メチレン／石油エーテルで結晶化して融点
148〜152℃を有する淡黄色の結晶性固体としてトランス
−（Ｅ）−５−（７−（２−（３−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）−フェニル）エテニル）−４−オキソ−4H
−１−ベンゾピラン−２−イル）テトラゾール0.7gを得
る。
ノリン−２−イルメトキシ）フェニル）エテニル）−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２−イル）−テトラ
ゾールの調製 ジメチルホルムアミド20ml中のトランス−（Ｅ）−２−
シアノ−７−（２−（３−（キノリン−２−イルメトキ
シ）フェニル）エテニル）−４−オキソ−4H−１−ベン
ゾピラン0.90g（2.1ミリモル）、塩化アンモニウム0.56
g（10.45ミリモル）及びナトリウムアジド0.68g（10.45
ミリモル）の懸濁液を100℃で18時間加熱する。混合物
を氷水に注ぐ。酢酸エチルを添加して沈殿を得、これを
回収し、塩化メチレン／石油エーテルで結晶化して融点
148〜152℃を有する淡黄色の結晶性固体としてトランス
−（Ｅ）−５−（７−（２−（３−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）−フェニル）エテニル）−４−オキソ−4H
−１−ベンゾピラン−２−イル）テトラゾール0.7gを得
る。
工程8:5−（７−（２−（３−（キノリン−２−イル−
メトキシ）フェニル）−エチル）−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピラン−２−イル）−テトラゾールの調製 エタノール30ml中のトランス−（Ｅ）−５−（７−（２
−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル）エ
テニル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２−イ
ル）テトラゾール0.20g（0.42ミリモル）の溶液にカー
ボン担持パラジウム（10％）0.08gを添加し、混合物を
2.1kg/cm2（30psi）の水素のもとに４時間振とうする。
混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮する。残渣を塩化メ
チレンで結晶化して、融点201〜205℃を有する結晶性固
体として５−（７−（２−（３−（キノリン−２−イル
メトキシ）フェニル）エチル）−４−オキソ−4H−１−
ベンゾピラン−２−イル）テトラゾール0.12gを得る。
メトキシ）フェニル）−エチル）−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピラン−２−イル）−テトラゾールの調製 エタノール30ml中のトランス−（Ｅ）−５−（７−（２
−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル）エ
テニル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２−イ
ル）テトラゾール0.20g（0.42ミリモル）の溶液にカー
ボン担持パラジウム（10％）0.08gを添加し、混合物を
2.1kg/cm2（30psi）の水素のもとに４時間振とうする。
混合物を濾過し、濾液を減圧で濃縮する。残渣を塩化メ
チレンで結晶化して、融点201〜205℃を有する結晶性固
体として５−（７−（２−（３−（キノリン−２−イル
メトキシ）フェニル）エチル）−４−オキソ−4H−１−
ベンゾピラン−２−イル）テトラゾール0.12gを得る。
実施例13 実施例２の表Ｉの化合物を実施例１または実施例７の条
件下で実施例３の表IIのベンズアルデヒド誘導体と反応
させる場合、相当する生成物が得られる。
件下で実施例３の表IIのベンズアルデヒド誘導体と反応
させる場合、相当する生成物が得られる。
実施例14 実施例13の生成物を実施例12工程６で３−（キノリン−
２−イルメトキシ）ベンズアルデヒドに代えて使用する
場合、相当する生成物が得られる。
２−イルメトキシ）ベンズアルデヒドに代えて使用する
場合、相当する生成物が得られる。
実施例15 実施例14の生成物を実施例12、工程７でトランス−
（Ｅ）−２−シアノ−７−（２−（３−（キノリン−２
−イルメトキシ）フェニル）−エテニル）−４−オキソ
−4H−１−ベンゾピランに代えて使用する場合、相当す
る生成物が得られる。
（Ｅ）−２−シアノ−７−（２−（３−（キノリン−２
−イルメトキシ）フェニル）−エテニル）−４−オキソ
−4H−１−ベンゾピランに代えて使用する場合、相当す
る生成物が得られる。
実施例16 実施例15の生成物を実施例12、工程８でトランス−
（Ｅ）−５−７−（２−（３−（キノリン−２−イルメ
トキシ）フェニル）−エテニル）−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピラン−２−イル）テトラゾールに代えて使用
する場合、相当する生成物が得られる。
（Ｅ）−５−７−（２−（３−（キノリン−２−イルメ
トキシ）フェニル）−エテニル）−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピラン−２−イル）テトラゾールに代えて使用
する場合、相当する生成物が得られる。
実施例17 ５−（７−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ジルオキシ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２
−イル）テトラゾール 工程1:2−カルボエトキシ−７−ヒドロキシ−４−オキ
ソ−4H−１−ベンゾピランの調製 ジエチルオキサレート（40ml）中の2,4−ジヒドロキシ
アセトフェノン（15.2g）の溶液をエタノール（200ml）
中のナトリウム（9.2g）の溶液に撹拌しながら添加す
る。その後、混合物を100℃で3.5時間加熱し、冷却し、
乾燥エーテル（500ml）に添加する。混合物を一夜静置
する。得られた沈殿を濾別し、水に溶解し、溶液を4Nの
塩酸で中和し、エーテルで抽出する。エーテル抽出物を
合わせ、減圧で濃縮する。得られた残渣をエタノール
（100ml）に溶解し、ついで濃塩酸（2ml）を添加する。
溶液を還流下で２時間加熱し、ついで減圧で濃縮する。
得られた固体をエタノールで再結晶して２−カルボエト
キシ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピ
ランを得、これを次の工程に直接使用する。
ジルオキシ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２
−イル）テトラゾール 工程1:2−カルボエトキシ−７−ヒドロキシ−４−オキ
ソ−4H−１−ベンゾピランの調製 ジエチルオキサレート（40ml）中の2,4−ジヒドロキシ
アセトフェノン（15.2g）の溶液をエタノール（200ml）
中のナトリウム（9.2g）の溶液に撹拌しながら添加す
る。その後、混合物を100℃で3.5時間加熱し、冷却し、
乾燥エーテル（500ml）に添加する。混合物を一夜静置
する。得られた沈殿を濾別し、水に溶解し、溶液を4Nの
塩酸で中和し、エーテルで抽出する。エーテル抽出物を
合わせ、減圧で濃縮する。得られた残渣をエタノール
（100ml）に溶解し、ついで濃塩酸（2ml）を添加する。
溶液を還流下で２時間加熱し、ついで減圧で濃縮する。
得られた固体をエタノールで再結晶して２−カルボエト
キシ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピ
ランを得、これを次の工程に直接使用する。
工程2:2−カルバミル−７−ヒドロキシ−４−オキソ−4
H−１−ベンゾピランの調製 メタノール中の２−カルボエトキシ−７−ヒドロキシ−
４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン（34.44ミリモル）
の懸濁液に気体のアンモニアを0.5時間吹き込む。１時
間後、反応混合物を減圧で濃縮して２−カルバミル−７
−ヒドロキシ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランを
得、これを次の工程に直接使用する。
H−１−ベンゾピランの調製 メタノール中の２−カルボエトキシ−７−ヒドロキシ−
４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン（34.44ミリモル）
の懸濁液に気体のアンモニアを0.5時間吹き込む。１時
間後、反応混合物を減圧で濃縮して２−カルバミル−７
−ヒドロキシ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランを
得、これを次の工程に直接使用する。
工程3:2−シアノ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピランの調製 ０℃のジメチルホルムアミド（200ml）中の先に得られ
た２−カルバミル−７−ヒドロキシ−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピランにオキシ塩化リン（16.2ml）を滴下し
て添加する。24時間後、反応混合物を氷水（600ml）に
注ぎ、得られた沈殿を回収する。沈殿を熱ヘキサン中で
煮沸し、濾過して２−シアノ−７−ヒドロキシ−４−オ
キソ−4H−１−ベンゾピランを得、これを次の工程に直
接使用する。
１−ベンゾピランの調製 ０℃のジメチルホルムアミド（200ml）中の先に得られ
た２−カルバミル−７−ヒドロキシ−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピランにオキシ塩化リン（16.2ml）を滴下し
て添加する。24時間後、反応混合物を氷水（600ml）に
注ぎ、得られた沈殿を回収する。沈殿を熱ヘキサン中で
煮沸し、濾過して２−シアノ−７−ヒドロキシ−４−オ
キソ−4H−１−ベンゾピランを得、これを次の工程に直
接使用する。
工程4:2−シアノ−７−（３−（キノリン−２−イル−
メトキシ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H−１−ベ
ンゾピランの調製 ジメチルスルホキシド（20ml）中の２−シアノ−７−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン（11.87
ミリモル）及び２−（（３−クロロメチルフェノキシ）
メチル）キノリン（11.87ミリモル）に粉末の水酸化ナ
トリウム（0.475g）を添加する。１週間後に、反応混合
物を氷水に注ぎ、得られた沈殿を回収し、HPLCにより精
製して２−シアノ−７−（３−（キノリン−２−イルメ
トキシ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H−１−ベン
ゾピランを得、これを次の工程に直接使用する。
メトキシ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H−１−ベ
ンゾピランの調製 ジメチルスルホキシド（20ml）中の２−シアノ−７−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン（11.87
ミリモル）及び２−（（３−クロロメチルフェノキシ）
メチル）キノリン（11.87ミリモル）に粉末の水酸化ナ
トリウム（0.475g）を添加する。１週間後に、反応混合
物を氷水に注ぎ、得られた沈殿を回収し、HPLCにより精
製して２−シアノ−７−（３−（キノリン−２−イルメ
トキシ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H−１−ベン
ゾピランを得、これを次の工程に直接使用する。
Ｉ程5:5−（７−（３−（キノリン−２−イルメトキ
シ）−ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾ
ピラン−２−イル）テトラゾールの調製 ２−シアノ−７−（３−（キノリン−２−イルメトキ
シ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピ
ラン（2.97ミリモル）、ナトリウムアジド（965mg）、
ピリジン塩酸塩（1.72g）及びジメチルホルムアミド（7
ml）を合わせ、100℃で48時間加熱する。反応混合物を
冷水に注ぎ、得られた沈殿を回収する。沈殿を熱エタノ
ールに溶解し、水の添加により再沈殿させ、203℃で分
解する５−（７−（３−（キノリン−２−イルメトキ
シ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピ
ラン−２−イル）テトラゾールを得る。
シ）−ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾ
ピラン−２−イル）テトラゾールの調製 ２−シアノ−７−（３−（キノリン−２−イルメトキ
シ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピ
ラン（2.97ミリモル）、ナトリウムアジド（965mg）、
ピリジン塩酸塩（1.72g）及びジメチルホルムアミド（7
ml）を合わせ、100℃で48時間加熱する。反応混合物を
冷水に注ぎ、得られた沈殿を回収する。沈殿を熱エタノ
ールに溶解し、水の添加により再沈殿させ、203℃で分
解する５−（７−（３−（キノリン−２−イルメトキ
シ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピ
ラン−２−イル）テトラゾールを得る。
実施例18 上記の実施例17、工程４の２−（（３−クロロメチルフ
ェノキシ）メチル）キノリンを実施例11の生成物により
置換する場合、相当する生成物が得られる。
ェノキシ）メチル）キノリンを実施例11の生成物により
置換する場合、相当する生成物が得られる。
実施例19 上記の実施例17、工程５の２−シアノ−７−（３−（キ
ノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−４−オ
キソ−4H−１−ベンゾピランを実施例18の生成物に置換
する場合、相当する生成物が得られる。
ノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−４−オ
キソ−4H−１−ベンゾピランを実施例18の生成物に置換
する場合、相当する生成物が得られる。
実施例20 ２−カルボプロポキシ−６−（３−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）−ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピラン 工程1:2−ヒドロキシ−５−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）アセトフェノンの調製 2,5−ジヒドロキシアセトフェノン14.89g、ジヒドロピ
ラン25.18g及びｐ−トルエンスルホン酸100mgを室温で
一夜一緒に撹拌する。得られた混合物をエーテル１に
溶解し、エーテル溶液を重炭酸ナトリウム溶液、水つい
で食塩水で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧で濃縮して２−ヒドロキシ−５−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）アセトフェノンを油として得、
これを次の工程に直接使用する。
ルメトキシ）−ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピラン 工程1:2−ヒドロキシ−５−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）アセトフェノンの調製 2,5−ジヒドロキシアセトフェノン14.89g、ジヒドロピ
ラン25.18g及びｐ−トルエンスルホン酸100mgを室温で
一夜一緒に撹拌する。得られた混合物をエーテル１に
溶解し、エーテル溶液を重炭酸ナトリウム溶液、水つい
で食塩水で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧で濃縮して２−ヒドロキシ−５−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）アセトフェノンを油として得、
これを次の工程に直接使用する。
工程2:2−カルボエトキシ−６−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラ
ンの調製 上記の実施例からの２−ヒドロキシ−５−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）アセトフェノン及びエチル
オキサレート91gを合わせ、無水エタノール400ml中のナ
トリウムエトキシド（金属ナトリウム9.0gからつくっ
た）の氷冷溶液に添加した。溶液を30分間還流し、つい
で減圧で濃縮する。残渣を水１中の氷酢酸50mlの溶液
に添加し、４×250mlのクロロホルムで抽出する。合わ
せたクロロホルム抽出物を重炭酸ナトリウム溶液、食塩
水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。これを濃縮して２−カ
ルボエトキシ−６−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランをオレンジ
色の油として得、これを次の工程に直接使用する。
−２−イルオキシ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラ
ンの調製 上記の実施例からの２−ヒドロキシ−５−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）アセトフェノン及びエチル
オキサレート91gを合わせ、無水エタノール400ml中のナ
トリウムエトキシド（金属ナトリウム9.0gからつくっ
た）の氷冷溶液に添加した。溶液を30分間還流し、つい
で減圧で濃縮する。残渣を水１中の氷酢酸50mlの溶液
に添加し、４×250mlのクロロホルムで抽出する。合わ
せたクロロホルム抽出物を重炭酸ナトリウム溶液、食塩
水で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。これを濃縮して２−カ
ルボエトキシ−６−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランをオレンジ
色の油として得、これを次の工程に直接使用する。
工程3:2−カルボキシ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−4
H−１−ベンゾピランの調製 上記の実施例からの２−カルボエトキシ−６−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピランを氷酢酸200mlに溶解し、これに濃塩酸2
8mlを添加する。これを４時間還流し、室温で一夜放置
する。得られた沈殿を濾過により回収し、氷酢酸、水つ
いで無水エタノールで洗浄して２−カルボキシ−１−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン10.28gを
淡緑色の固体として得る。
H−１−ベンゾピランの調製 上記の実施例からの２−カルボエトキシ−６−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピランを氷酢酸200mlに溶解し、これに濃塩酸2
8mlを添加する。これを４時間還流し、室温で一夜放置
する。得られた沈殿を濾過により回収し、氷酢酸、水つ
いで無水エタノールで洗浄して２−カルボキシ−１−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン10.28gを
淡緑色の固体として得る。
工程4:2−カルボプロポキシ−６−ヒドロキシ−４−オ
キソ−4H−１−ベンゾピランの調製 ２−カルボキシ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピラン14.14g（49.2ミリモル）をｎ−プロパノ
ール200mlに溶解し、濃硫酸１滴を添加する。混合物を3
0時間還流し、濃縮する。得られた固体を水に懸濁さ
せ、重炭酸ナトリウムで中和し、濾過し、固体を水洗
し、ついで乾燥する。こうして２−カルボ−プロポキシ
−６−ヒドロキシ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン
10.6gを固体として得、これをｎ−プロパノール／アセ
トンによる再結晶またはHPLCにより精製する。
キソ−4H−１−ベンゾピランの調製 ２−カルボキシ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピラン14.14g（49.2ミリモル）をｎ−プロパノ
ール200mlに溶解し、濃硫酸１滴を添加する。混合物を3
0時間還流し、濃縮する。得られた固体を水に懸濁さ
せ、重炭酸ナトリウムで中和し、濾過し、固体を水洗
し、ついで乾燥する。こうして２−カルボ−プロポキシ
−６−ヒドロキシ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン
10.6gを固体として得、これをｎ−プロパノール／アセ
トンによる再結晶またはHPLCにより精製する。
工程5:2−カルボプロポキシ−６−（３−（キノリン−
２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H
−１−ベンゾピランの調製 ２−（（３−クロロメチルフェノキシ）−メチル）キノ
リン3.47g、２−カルボプロポキシ−６−ヒドロキシ−
４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン3.04g、炭酸カリウ
ム1.69g及びジメチルホルムアミド1mlの混合物をアセト
ン50ml中で41時間還流する。混合物を減圧で濃縮し、残
渣を水に溶解する。この溶液を希塩酸で中和し、得られ
た固体を濾別し、プロパノール−ジメチルホルムアミド
中でフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製して、融点109〜110℃を有する白色の固体として２−
カルボプロポキシ−６−（３−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H−１−ベ
ンゾピラン1.71gを得る。
２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H
−１−ベンゾピランの調製 ２−（（３−クロロメチルフェノキシ）−メチル）キノ
リン3.47g、２−カルボプロポキシ−６−ヒドロキシ−
４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン3.04g、炭酸カリウ
ム1.69g及びジメチルホルムアミド1mlの混合物をアセト
ン50ml中で41時間還流する。混合物を減圧で濃縮し、残
渣を水に溶解する。この溶液を希塩酸で中和し、得られ
た固体を濾別し、プロパノール−ジメチルホルムアミド
中でフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製して、融点109〜110℃を有する白色の固体として２−
カルボプロポキシ−６−（３−（キノリン−２−イルメ
トキシ）−ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H−１−ベ
ンゾピラン1.71gを得る。
実施例21 工程1:2−カルボキシ−６−（３−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H−１−
ベンゾピランの調製 エタノール20ml、水20ml中の２−カルボプロポキシ−６
−（３−キノリン−２−イル−メトキシ）ベンジルオキ
シ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン0.71g及び重
炭酸ナトリウム0.45gの混合物を1.5時間還流し、その
後、室温で一夜撹拌する。混合物を中和し、得られた固
体を濾別し、水洗し減圧で乾燥して、融点253〜254℃を
有する淡黄色の固体として２−カルボキシ−６−（３−
キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−４−
オキソ−4H−１−ベンゾピラン0.55gを得る。
ルメトキシ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H−１−
ベンゾピランの調製 エタノール20ml、水20ml中の２−カルボプロポキシ−６
−（３−キノリン−２−イル−メトキシ）ベンジルオキ
シ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン0.71g及び重
炭酸ナトリウム0.45gの混合物を1.5時間還流し、その
後、室温で一夜撹拌する。混合物を中和し、得られた固
体を濾別し、水洗し減圧で乾燥して、融点253〜254℃を
有する淡黄色の固体として２−カルボキシ−６−（３−
キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−４−
オキソ−4H−１−ベンゾピラン0.55gを得る。
実施例22 工程1:2−カルボエトキシ−７−（３−（キノリン−２
−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピランの調製 ジメチルホルムアミド12ml及びアセトン96ml中の２−カ
ルボエトキシ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−4H−１−
ベンゾピラン1.5g（6.41ミリモル）、２−（３−クロロ
メチルフェノキシ）メチルキノリン1.82g（6.41ミリモ
ル）及び炭酸カリウム0.886gを２日間還流し、冷却し、
減圧で濃縮し、残渣を水に吸収させ、酢酸エチルで抽出
する。溶液を濃縮し、粗生成物を酢酸エチルで再結晶し
て、融点123〜124℃を有する淡黄色の固体として２−カ
ルボエトキシ−７−（３−キノリン−２−イルメトキ
シ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピ
ラン0.585gを得る。
−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピランの調製 ジメチルホルムアミド12ml及びアセトン96ml中の２−カ
ルボエトキシ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−4H−１−
ベンゾピラン1.5g（6.41ミリモル）、２−（３−クロロ
メチルフェノキシ）メチルキノリン1.82g（6.41ミリモ
ル）及び炭酸カリウム0.886gを２日間還流し、冷却し、
減圧で濃縮し、残渣を水に吸収させ、酢酸エチルで抽出
する。溶液を濃縮し、粗生成物を酢酸エチルで再結晶し
て、融点123〜124℃を有する淡黄色の固体として２−カ
ルボエトキシ−７−（３−キノリン−２−イルメトキ
シ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピ
ラン0.585gを得る。
実施例23 実施例21の２−カルボプロポキシ−６−（３−（キノリ
ン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ）−４−オキ
ソ−4H−１−ベンゾピランを２−カルボエトキシ−７−
（３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキ
シ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランにより置換す
る場合、２−カルボキシ−７−（３−キノリン−２−イ
ルメトキシ）−ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピランが融点201℃を有する白色固体として得
られる。
ン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ）−４−オキ
ソ−4H−１−ベンゾピランを２−カルボエトキシ−７−
（３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキ
シ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランにより置換す
る場合、２−カルボキシ−７−（３−キノリン−２−イ
ルメトキシ）−ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピランが融点201℃を有する白色固体として得
られる。
実施例24 2,4−ジヒドロキシ−３−プロピルアセトフェノンを実
施例17、工程１の2,4−ジヒドロキシアセトフェノンに
代えて使用する場合、２−カルボエトキシ−７−ヒドロ
キシ−８−ｎ−プロピル−４−オキソ−4H−１−ベンゾ
ピランが得られる。
施例17、工程１の2,4−ジヒドロキシアセトフェノンに
代えて使用する場合、２−カルボエトキシ−７−ヒドロ
キシ−８−ｎ−プロピル−４−オキソ−4H−１−ベンゾ
ピランが得られる。
実施例25 ２−カルボエトキシ−６−クロロ−５−ヒドロキシ−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピラン 工程1:3−クロロ−2,6−ジヒドロキシ−アセトフェノン
の調製 2,6−ジヒドロキシアセトフェノン6.80gを氷酢酸100ml
に溶解し、溶液を０℃に冷却する。塩化チオニル49.2ml
を添加し、溶液を2.5時間還流する。混合物を水で希釈
し、得られた固体を回収し、乾燥し、ベンゼンで再結晶
して３−クロロ−2,6−ジヒドロキシアセトフェノン6.4
1gを得る。
−オキソ−4H−１−ベンゾピラン 工程1:3−クロロ−2,6−ジヒドロキシ−アセトフェノン
の調製 2,6−ジヒドロキシアセトフェノン6.80gを氷酢酸100ml
に溶解し、溶液を０℃に冷却する。塩化チオニル49.2ml
を添加し、溶液を2.5時間還流する。混合物を水で希釈
し、得られた固体を回収し、乾燥し、ベンゼンで再結晶
して３−クロロ−2,6−ジヒドロキシアセトフェノン6.4
1gを得る。
工程2:2−カルボエトキシ−６−クロロ−５−ヒドロキ
シ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランの調製 実施例17、工程１の2,4−ジヒドロキシアセトフェノン
を３−クロロ−2,6−ジヒドロキシアセトフェノンによ
り置換する場合、２−カルボエトキシ−６−クロロ−５
−ヒドロキシ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランが得
られる。
シ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランの調製 実施例17、工程１の2,4−ジヒドロキシアセトフェノン
を３−クロロ−2,6−ジヒドロキシアセトフェノンによ
り置換する場合、２−カルボエトキシ−６−クロロ−５
−ヒドロキシ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランが得
られる。
実施例26 ２−カルボエトキシ−８−メチル−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピラン 工程1:2−ヒドロキシ−３−メチルアセトフェノンの調
製 ｏ−クレジルアセテート52.5g及び塩化アルミニウム60g
を165℃で50分間一緒に加熱する。冷却した混合物を氷
及び濃塩酸に注ぎ、この混合物をエーテルで抽出する。
エーテル溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、つい
でシリカゲルで濾過する。濾液を蒸発させ、ついで減圧
で蒸留して黄色の油として２−ヒドロキシ−３−メチル
アセトフェノン13.5gを得、これを次の工程に直接使用
する。
−ベンゾピラン 工程1:2−ヒドロキシ−３−メチルアセトフェノンの調
製 ｏ−クレジルアセテート52.5g及び塩化アルミニウム60g
を165℃で50分間一緒に加熱する。冷却した混合物を氷
及び濃塩酸に注ぎ、この混合物をエーテルで抽出する。
エーテル溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、つい
でシリカゲルで濾過する。濾液を蒸発させ、ついで減圧
で蒸留して黄色の油として２−ヒドロキシ−３−メチル
アセトフェノン13.5gを得、これを次の工程に直接使用
する。
工程2:2−カルボエトキシ−８−メチル−４−オキソ−4
H−１−ベンゾピランの調製 実施例12、工程２の２−ヒドロキシ−４−メチルアセト
フェノンを２−ヒドロキシ−３−メチルアセトフェノン
により置換する場合、２−カルボエトキシ−８−メチル
−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランが得られる。
H−１−ベンゾピランの調製 実施例12、工程２の２−ヒドロキシ−４−メチルアセト
フェノンを２−ヒドロキシ−３−メチルアセトフェノン
により置換する場合、２−カルボエトキシ−８−メチル
−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランが得られる。
実施例27 ２−カルボエトキシ−８−ニトロ−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピラン 工程1:2−ヒドロキシ−３−ニトロアセトフェノンの調
製 ２−ヒドロキシアセトフェノン10.0gを氷酢酸60mlに溶
解する。その後、硝酸（比重＝1.40）10.4mlを室温で２
時間で添加する。混合物を17時間撹拌し、ついで氷に注
ぎ、得られた沈殿（３−及び５−ニトロ異性体の両方を
含む）を回収する。異性体をHPLCにより分離して２−ヒ
ドロキシ−３−ニトロアセトフェノン4.0gを得る。
−ベンゾピラン 工程1:2−ヒドロキシ−３−ニトロアセトフェノンの調
製 ２−ヒドロキシアセトフェノン10.0gを氷酢酸60mlに溶
解する。その後、硝酸（比重＝1.40）10.4mlを室温で２
時間で添加する。混合物を17時間撹拌し、ついで氷に注
ぎ、得られた沈殿（３−及び５−ニトロ異性体の両方を
含む）を回収する。異性体をHPLCにより分離して２−ヒ
ドロキシ−３−ニトロアセトフェノン4.0gを得る。
工程2:2−カルボエトキシ−８−ニトロ−４−オキソ−4
H−１−ベンゾピランの調製 実施例12、工程２の２−ヒドロキシ−４−メチルアセト
フェノンを２−ヒドロキシ−３−ニトロアセトフェノン
により置換する場合、２−カルボエトキシ−８−ニトロ
−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランが得られる。
H−１−ベンゾピランの調製 実施例12、工程２の２−ヒドロキシ−４−メチルアセト
フェノンを２−ヒドロキシ−３−ニトロアセトフェノン
により置換する場合、２−カルボエトキシ−８−ニトロ
−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランが得られる。
実施例28 実施例22の２−カルボエトキシ−７−ヒドロキシ−４−
オキソ−4H−１−ベンゾピランを２−カルボエトキシ−
７−ヒドロキシ−８−ｎ−プロピル−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピラン（実施例24から）により置換する場
合、融点120〜121℃を有する２−カルボエトキシ−８−
ｎ−プロピル−７−（３−（キノリン−２−イルメトキ
シ）−ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾ
ピランが得られる。
オキソ−4H−１−ベンゾピランを２−カルボエトキシ−
７−ヒドロキシ−８−ｎ−プロピル−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピラン（実施例24から）により置換する場
合、融点120〜121℃を有する２−カルボエトキシ−８−
ｎ−プロピル−７−（３−（キノリン−２−イルメトキ
シ）−ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾ
ピランが得られる。
実施例29 実施例21のエステルを２−カルボエトキシ−８−ｎ−プ
ロピル−７−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）−
ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン
により置換する場合、融点218〜222℃を有する２−カル
ボキシ−８−ｎ−プロプル−７−（３−（キノリン−２
−イルメトキシ）−ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H
−１−ベンゾピランが得られる。
ロピル−７−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）−
ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン
により置換する場合、融点218〜222℃を有する２−カル
ボキシ−８−ｎ−プロプル−７−（３−（キノリン−２
−イルメトキシ）−ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H
−１−ベンゾピランが得られる。
実施例30 ２−カルボプロポキシ−６−クロロ−５−（４−（キノ
リン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ）−４−オ
キソ−4H−１−ベンゾピラン 工程1:2−カルボキシ−６−クロロ−５−ヒドロキシ−
４−オキソ−4H−１−ベンゾピランの調製 ２−カルボエトキシ−６−クロロ−５−ヒドロキシ−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピランを氷酢酸及び水（5:
1）に溶解し、溶液を４時間還流する。これを冷却し、
得られた固体を回収し水洗して２−カルボキシ−６−ク
ロロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピ
ランを得る。
リン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ）−４−オ
キソ−4H−１−ベンゾピラン 工程1:2−カルボキシ−６−クロロ−５−ヒドロキシ−
４−オキソ−4H−１−ベンゾピランの調製 ２−カルボエトキシ−６−クロロ−５−ヒドロキシ−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピランを氷酢酸及び水（5:
1）に溶解し、溶液を４時間還流する。これを冷却し、
得られた固体を回収し水洗して２−カルボキシ−６−ク
ロロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピ
ランを得る。
工程2:2−カルボプロポキシ−６−クロロ−５−ヒドロ
キシ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランの調製 実施例20、工程４のカルボン酸を２−カルボキシ−６−
クロロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−4H−１−ベンゾ
ピランにより置換する場合、融点118〜120℃を有する２
−カルボプロポキシ−６−クロロ−５−ヒドロキシ−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピランが得られる。
キシ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランの調製 実施例20、工程４のカルボン酸を２−カルボキシ−６−
クロロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−4H−１−ベンゾ
ピランにより置換する場合、融点118〜120℃を有する２
−カルボプロポキシ−６−クロロ−５−ヒドロキシ−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピランが得られる。
工程3:2−カルボプロポキシ−６−クロロ−５−（４−
キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−４−
オキソ−4H−１−ベンゾピランの調製 ２−（４−クロロメチルフェノキシ）メチルキノリン0.
78g、２−カルボプロポキシ−６−クロロ−５−ヒドロ
キシ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン0.76g及び触
媒量のヨウ化カリウムをアセトン50ml及びジメチルホル
ムアミド2ml中で合わせ、19時間還流する。冷却後に得
られた粗固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精
製して、融点173〜174℃を有する２−カルボプロポキシ
−６−クロロ−５−（４−（キノリン−２−イルメトキ
シ）−ベンジルオキシ）４−オキソ−4H−１−ベンゾピ
ランを得る。
キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−４−
オキソ−4H−１−ベンゾピランの調製 ２−（４−クロロメチルフェノキシ）メチルキノリン0.
78g、２−カルボプロポキシ−６−クロロ−５−ヒドロ
キシ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン0.76g及び触
媒量のヨウ化カリウムをアセトン50ml及びジメチルホル
ムアミド2ml中で合わせ、19時間還流する。冷却後に得
られた粗固体をフラッシュクロマトグラフィーにより精
製して、融点173〜174℃を有する２−カルボプロポキシ
−６−クロロ−５−（４−（キノリン−２−イルメトキ
シ）−ベンジルオキシ）４−オキソ−4H−１−ベンゾピ
ランを得る。
実施例31 ２−カルボエトキシ−８−（４−（キノリン−２−イル
メトキシ）−フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピラン 工程1:8−ブロモメチル−２−カルボエトキシ−４−オ
キソ−4H−１−ベンゾピランの調製 実施例12、工程５のベンゾピランを２−カルボエトキシ
−８−メチル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランに置
換する場合、８−ブロモメチル−２−カルボエトキシ−
４−オキソ−4H−１−ベンゾピランを得、これを次の工
程に直接使用する。
メトキシ）−フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピラン 工程1:8−ブロモメチル−２−カルボエトキシ−４−オ
キソ−4H−１−ベンゾピランの調製 実施例12、工程５のベンゾピランを２−カルボエトキシ
−８−メチル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランに置
換する場合、８−ブロモメチル−２−カルボエトキシ−
４−オキソ−4H−１−ベンゾピランを得、これを次の工
程に直接使用する。
工程2:2−カルボエトキシ−８−（４−（キノリン−２
−イルメトキシ）フェノキシメチル）−４−オキソ−4H
−１−ベンゾピランの調製 ２−（４−ヒドロキシフェノキシ）メチルキノリン1.8
g、８−ブロモメチル−２−カルボエトキシ−４−オキ
ソ−4H−１−ベンゾピラン2.2g及び炭酸カリウム1.0gを
アセトン100ml中で合わせ、18時間還流する。混合物冷
却し、酢酸エチルで希釈し、濾過する。瀘液を濃縮し、
粗生成物をクロロホルム／ヘキサン（1:1）中の５％の
エタノール中でシルカゲルによるフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製して２−カルボエトキシ−８−（４
−（キノリン−２−イル−イトキシ）フェノキシメチ
ル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン0.96gを得
る。融点124〜127℃。
−イルメトキシ）フェノキシメチル）−４−オキソ−4H
−１−ベンゾピランの調製 ２−（４−ヒドロキシフェノキシ）メチルキノリン1.8
g、８−ブロモメチル−２−カルボエトキシ−４−オキ
ソ−4H−１−ベンゾピラン2.2g及び炭酸カリウム1.0gを
アセトン100ml中で合わせ、18時間還流する。混合物冷
却し、酢酸エチルで希釈し、濾過する。瀘液を濃縮し、
粗生成物をクロロホルム／ヘキサン（1:1）中の５％の
エタノール中でシルカゲルによるフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製して２−カルボエトキシ−８−（４
−（キノリン−２−イル−イトキシ）フェノキシメチ
ル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン0.96gを得
る。融点124〜127℃。
実施例32 ２−カルボキシ−８−（４−（キノリン−２−イルメト
キシ）−フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１−ベ
ンゾピラン ２−カルボエトキシ−８−（４−（キノリン−２−イル
メトキシ）−フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピラン0.74g及び重炭酸ナトリウム0.7gをエタ
トール50ml及び水5ml中で合わせる。1.5時間還流した
後、混合物を濃縮し、残渣をエーテルで希釈する。得ら
れた固体を回収し、水に懸濁させ、１モルの塩酸でpHを
６に調節する。得られた固体を水性酢酸で結晶化し、そ
の後、テトラヒドロフラン／ヘキサンで結晶化して２−
カルボキシ−８−（４−（キノリン−２−イルメトキ
シ）フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾ
ピラン0.43gを得る。融点221〜224℃。
キシ）−フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１−ベ
ンゾピラン ２−カルボエトキシ−８−（４−（キノリン−２−イル
メトキシ）−フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピラン0.74g及び重炭酸ナトリウム0.7gをエタ
トール50ml及び水5ml中で合わせる。1.5時間還流した
後、混合物を濃縮し、残渣をエーテルで希釈する。得ら
れた固体を回収し、水に懸濁させ、１モルの塩酸でpHを
６に調節する。得られた固体を水性酢酸で結晶化し、そ
の後、テトラヒドロフラン／ヘキサンで結晶化して２−
カルボキシ−８−（４−（キノリン−２−イルメトキ
シ）フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾ
ピラン0.43gを得る。融点221〜224℃。
実施例33 ５−（８−（４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェ
ノキシメチル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−
２−イル）テトラゾール 工程1:2−カルバミル−８−メチル−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピランの調製 ２−カルボエトキシ−８−メチル−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピラン3.4gをメタノール150mlに溶解し、氷浴
中で冷却しながら、無水アンモニアを10分間吹き込み、
その間に固体が生成される。この固体を集め、メタノー
ルで処理し、乾燥して２−カルバミル−８−メチル−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピラン2.65gを得る。
ノキシメチル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−
２−イル）テトラゾール 工程1:2−カルバミル−８−メチル−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピランの調製 ２−カルボエトキシ−８−メチル−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピラン3.4gをメタノール150mlに溶解し、氷浴
中で冷却しながら、無水アンモニアを10分間吹き込み、
その間に固体が生成される。この固体を集め、メタノー
ルで処理し、乾燥して２−カルバミル−８−メチル−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピラン2.65gを得る。
工程2:2−シアノ−８−メチル−４−オキソ−4H−１−
ベンゾピランの調製 実施例12、工程４のアミドを２−カルバミル−８−メチ
ル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランに置換する場
合、２−シアノ−８−メチル−４−オキソ−4H−１−ベ
ンゾピランを得、これを次の工程に直接使用する。
ベンゾピランの調製 実施例12、工程４のアミドを２−カルバミル−８−メチ
ル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランに置換する場
合、２−シアノ−８−メチル−４−オキソ−4H−１−ベ
ンゾピランを得、これを次の工程に直接使用する。
工程3:8−ブロモメチル−２−シアノ−４−オキソ−4H
−１−ベンゾピランの調製 実施例12、工程５のベンゾピランを２−シアノ−８−メ
チル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランに置換する場
合、８−ブロモメチル−２−シアノ−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピランが得られる。
−１−ベンゾピランの調製 実施例12、工程５のベンゾピランを２−シアノ−８−メ
チル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランに置換する場
合、８−ブロモメチル−２−シアノ−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピランが得られる。
工程4:2−シアノ−８−（４−（キノリン−２−イルメ
トキシ）フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１−ベ
ンゾピランの調製 ２−（４−ヒドロキシフェノキシ）メチルキノリン1.0
g、８−ブロモメチル−２−シアノ−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピラン1.0g及び炭酸カリウムをジメチルホル
ムアミド5ml中で室温で２日間撹拌する。反応混合物を
酢酸エチルで希釈し、濾過し濃縮する。残渣をシリカゲ
ルでクロマトグラフィーにかけて２−シアノ−８−（４
−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル）
−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン0.45gを得る。
トキシ）フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１−ベ
ンゾピランの調製 ２−（４−ヒドロキシフェノキシ）メチルキノリン1.0
g、８−ブロモメチル−２−シアノ−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピラン1.0g及び炭酸カリウムをジメチルホル
ムアミド5ml中で室温で２日間撹拌する。反応混合物を
酢酸エチルで希釈し、濾過し濃縮する。残渣をシリカゲ
ルでクロマトグラフィーにかけて２−シアノ−８−（４
−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル）
−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン0.45gを得る。
工程5:5−（８−（４−（キノリン−２−イルメトキ
シ）−フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１−ベン
ゾピラン−２−イル）テトラゾールの調製 実施例12、工程７のニトリルを、上記の実施例33、工程
４からのシアノ生成物に置換する場合、５−（８−（４
−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル）
−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２−イル）テト
ラゾールが得られる。融点＞250℃。
シ）−フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１−ベン
ゾピラン−２−イル）テトラゾールの調製 実施例12、工程７のニトリルを、上記の実施例33、工程
４からのシアノ生成物に置換する場合、５−（８−（４
−（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル）
−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２−イル）テト
ラゾールが得られる。融点＞250℃。
実施例34 ５−（７−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）フェ
ノキシメチル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−
２−イル）テトラゾール 工程1:2−シアノ−７−（３−（キノリン−２−イルメ
トキシ）フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１−ベ
ンゾピランの調製 ７−ブロモメチル−２−シアノ−４−オキソ−4H−１−
ベンゾピラン1.5g及び２−（３−ヒドロキシフェノキ
シ）−メチルキノリンのナトリウム塩1.5gをジメチルス
ルホキシド10ml中で合わせ、室温で５時間撹拌した。混
合物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機溶液を
乾燥し蒸発させる。残渣を酢酸エチル／ジメチルホルム
アミドで再結晶して２−シアノ−７−（３−（キノリン
−２−イルメトキシ）フェノキシメチル）−４−オキソ
−4H−１−ベンゾピラン0.72gを得る。
ノキシメチル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−
２−イル）テトラゾール 工程1:2−シアノ−７−（３−（キノリン−２−イルメ
トキシ）フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１−ベ
ンゾピランの調製 ７−ブロモメチル−２−シアノ−４−オキソ−4H−１−
ベンゾピラン1.5g及び２−（３−ヒドロキシフェノキ
シ）−メチルキノリンのナトリウム塩1.5gをジメチルス
ルホキシド10ml中で合わせ、室温で５時間撹拌した。混
合物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機溶液を
乾燥し蒸発させる。残渣を酢酸エチル／ジメチルホルム
アミドで再結晶して２−シアノ−７−（３−（キノリン
−２−イルメトキシ）フェノキシメチル）−４−オキソ
−4H−１−ベンゾピラン0.72gを得る。
工程2:5−（７−（３−キノリン−２−イルメトキシ）
フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラ
ン−２−イル）テトラゾールの調製 ２−シアノ−７−（３−（キノリン−２−イルメトキ
シ）フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾ
ピラン0.72g、ナトリウムアジド0.54g及びピリジニウム
クロリド0.96gをジメチルホルムアミド20ml中で合わ
せ、100℃で３時間加熱する。混合物を水に注ぎ、沈殿
を濾別する。この粗生成物をジメチルホルムアミドで再
結晶して５−（７−（３−（キノリン−２−イルメトキ
シ）フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾ
ピラン−２−イル）テトラゾールを得る。融点246℃。
フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラ
ン−２−イル）テトラゾールの調製 ２−シアノ−７−（３−（キノリン−２−イルメトキ
シ）フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾ
ピラン0.72g、ナトリウムアジド0.54g及びピリジニウム
クロリド0.96gをジメチルホルムアミド20ml中で合わ
せ、100℃で３時間加熱する。混合物を水に注ぎ、沈殿
を濾別する。この粗生成物をジメチルホルムアミドで再
結晶して５−（７−（３−（キノリン−２−イルメトキ
シ）フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾ
ピラン−２−イル）テトラゾールを得る。融点246℃。
実施例35 ２−カルボキシ−７−（４−（キノリン−２−イルメト
キシ）−フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１−ベ
ンゾピラン 工程1:7−ブロモメチル−２−カルボエトキシ−４−オ
キソ−4H−１−ベンゾピランの調製 ２−カルボエトキシ−７−メチル−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピランを実施例12、工程５のシアノ化合物に代
えて使用する場合、７−ブロモメチル−２−カルボエト
キシ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランが得られる。
キシ）−フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１−ベ
ンゾピラン 工程1:7−ブロモメチル−２−カルボエトキシ−４−オ
キソ−4H−１−ベンゾピランの調製 ２−カルボエトキシ−７−メチル−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピランを実施例12、工程５のシアノ化合物に代
えて使用する場合、７−ブロモメチル−２−カルボエト
キシ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランが得られる。
工程2:2−カルボエトキシ−７−（４−（キノリン−２
−イルメトキシ）フェノキシメチル）−４−オキソ−4H
−１−ベンゾピランの調製 ２−（４−ヒドロキシフェノキシ）メチルキノリン0.8
g、７−ブロモメチル−２−カルボエトキシ−４−オキ
ソ−4H−１−ベンゾピラン0.8g及び炭酸カリウム0.44g
をジメチルホルムアミド15ml中で合わせ、70℃で18時間
加熱する。混合物を水に注ぎ、混合物水溶液を酢酸エチ
ルで抽出する。有機溶液を乾燥し、蒸発させ、得られた
粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー
により精製して２−カルボエトキシ−７−（４−（キノ
リン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル）−４−オ
キソ−4H−１−ベンゾピラン0.9gを得る。
−イルメトキシ）フェノキシメチル）−４−オキソ−4H
−１−ベンゾピランの調製 ２−（４−ヒドロキシフェノキシ）メチルキノリン0.8
g、７−ブロモメチル−２−カルボエトキシ−４−オキ
ソ−4H−１−ベンゾピラン0.8g及び炭酸カリウム0.44g
をジメチルホルムアミド15ml中で合わせ、70℃で18時間
加熱する。混合物を水に注ぎ、混合物水溶液を酢酸エチ
ルで抽出する。有機溶液を乾燥し、蒸発させ、得られた
粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー
により精製して２−カルボエトキシ−７−（４−（キノ
リン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル）−４−オ
キソ−4H−１−ベンゾピラン0.9gを得る。
工程3:2−カルボキシ−７−（４−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピランの調製 ２−カルボエトキシ−７−（４−（キノリン−２−イル
メトキシ）−フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピランを実施例21のエステルに代えて使用する
場合、２−カルボキシ−７−（４−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピランが得られる。融点216〜219℃。
ルメトキシ）フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピランの調製 ２−カルボエトキシ−７−（４−（キノリン−２−イル
メトキシ）−フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピランを実施例21のエステルに代えて使用する
場合、２−カルボキシ−７−（４−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピランが得られる。融点216〜219℃。
実施例36 ５−（８−（４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ゾイルアミノ）４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２
−イル）テトラゾール ５−（８−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ゾイルアミノ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−
２−イル）テトラゾール ５−（８−（２−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ゾイルアミノ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−
２−イル）テトラゾール 工程1:2−カルバミル−８−ニトロ−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピランの調製 ２−カルボエトキシ−８−ニトロ−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピランを実施例12、工程３のエステルに代えて
使用する場合、２−カルバミル−８−ニトロ−４−オキ
ソ−4H−１−ベンゾピランが得られる。
ゾイルアミノ）４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２
−イル）テトラゾール ５−（８−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ゾイルアミノ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−
２−イル）テトラゾール ５−（８−（２−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ゾイルアミノ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−
２−イル）テトラゾール 工程1:2−カルバミル−８−ニトロ−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピランの調製 ２−カルボエトキシ−８−ニトロ−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピランを実施例12、工程３のエステルに代えて
使用する場合、２−カルバミル−８−ニトロ−４−オキ
ソ−4H−１−ベンゾピランが得られる。
工程2:2−シアノ−８−ニトロ−４−オキソ−4H−１−
ベンゾピランの調製 ２−カルバミル−８−ニトロ−４−オキソ−4H−１−ベ
ンゾピランを実施例12、工程４のアミドに代えて使用す
る場合、２−シアノ−８−ニトロ−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピランが得られる。
ベンゾピランの調製 ２−カルバミル−８−ニトロ−４−オキソ−4H−１−ベ
ンゾピランを実施例12、工程４のアミドに代えて使用す
る場合、２−シアノ−８−ニトロ−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピランが得られる。
工程3:5−（８−ニトロ−４−オキソ−4H−１−ベンゾ
ピラン−２−イル）テトラゾールの調製 ２−シアノ−８−ニトロ−４−オキソ−4H−１−ベンゾ
ピランを実施例35、工程２のシアノ化合物に代えて使用
する場合、５−（８−ニトロ−４−オキソ−4H−１−ベ
ンゾピラン−２−イル）テトラゾールが得られる。
ピラン−２−イル）テトラゾールの調製 ２−シアノ−８−ニトロ−４−オキソ−4H−１−ベンゾ
ピランを実施例35、工程２のシアノ化合物に代えて使用
する場合、５−（８−ニトロ−４−オキソ−4H−１−ベ
ンゾピラン−２−イル）テトラゾールが得られる。
工程4:5−（８−アミノ−４−オキソ−4H−１−ベンゾ
ピラン−２−イル）テトラゾールの調製 上記の実施例36、工程３で得られたニトロ化合物1.59g
をメターノル46ml中に懸濁させ、これに濃塩酸1ml及び
カーボン担持パラジウム（５％）0.17gを添加する。混
合物を大気圧で水素のもとに18時間撹拌し、濾過し、濾
液を減圧で濃縮して５−（８−アミノ−４−オキソ−4H
−１−ベンゾピラン−２−イル）テトラゾール1.10を得
る。
ピラン−２−イル）テトラゾールの調製 上記の実施例36、工程３で得られたニトロ化合物1.59g
をメターノル46ml中に懸濁させ、これに濃塩酸1ml及び
カーボン担持パラジウム（５％）0.17gを添加する。混
合物を大気圧で水素のもとに18時間撹拌し、濾過し、濾
液を減圧で濃縮して５−（８−アミノ−４−オキソ−4H
−１−ベンゾピラン−２−イル）テトラゾール1.10を得
る。
工程5:4−（キノリン−２−イルメトキシ）安息香酸の
調製 メチル−４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンゾエ
ート5.00gをエタノール120ml及び1Nの水酸化ナトリウム
90mlに溶解し、混合物を室温で４日間撹拌する。混合物
を減圧で濃縮してエタノールを除去する。残渣を水で希
釈し、pH６に酸性にし、得られた固体を濾別し、メタノ
ールで再結晶して４−（キノリン−２−イルメトキシ）
安息香酸3.12gを得る。
調製 メチル−４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンゾエ
ート5.00gをエタノール120ml及び1Nの水酸化ナトリウム
90mlに溶解し、混合物を室温で４日間撹拌する。混合物
を減圧で濃縮してエタノールを除去する。残渣を水で希
釈し、pH６に酸性にし、得られた固体を濾別し、メタノ
ールで再結晶して４−（キノリン−２−イルメトキシ）
安息香酸3.12gを得る。
工程6:4−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンゾイル
クロリドの調製 オキサリルクロリド4.6ml中の４−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）安息香酸1.28g及び３滴のジメチルホルム
アミドを塩化メチレン50ml中で合わせる。混合物を30分
間還流し、ついで減圧で濃縮して４−（キノリン−２−
イルメトキシ）ベンゾイルクロリドを得る。
クロリドの調製 オキサリルクロリド4.6ml中の４−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）安息香酸1.28g及び３滴のジメチルホルム
アミドを塩化メチレン50ml中で合わせる。混合物を30分
間還流し、ついで減圧で濃縮して４−（キノリン−２−
イルメトキシ）ベンゾイルクロリドを得る。
工程7:5−（８−（４−（キノリン−２−イルメトキ
シ）−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−4H−１−ベン
ゾピラン−２−イル）テトラゾールの調製 固体としての４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ゾイルクロリド1.4gを５−（８−アミノ−４−オキソ−
4H−１−ベンゾピラン−２−イル）テトラゾール1.05
g、ピリジン14ml、塩化メチレン46ml及びジメチルホル
ムアミド30mlの混合物に０℃で添加する。これを０℃で
１時間、ついで室温で２日間撹拌する。混合物を濃縮し
て塩化メチレンを除去し水で希釈する。得られた粗生成
物をメタノール／エーテルで結晶化して５−（８−（４
−キノリン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−
４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２−イル）テトラ
ゾールを得る。融点245〜247℃。
シ）−ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−4H−１−ベン
ゾピラン−２−イル）テトラゾールの調製 固体としての４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ゾイルクロリド1.4gを５−（８−アミノ−４−オキソ−
4H−１−ベンゾピラン−２−イル）テトラゾール1.05
g、ピリジン14ml、塩化メチレン46ml及びジメチルホル
ムアミド30mlの混合物に０℃で添加する。これを０℃で
１時間、ついで室温で２日間撹拌する。混合物を濃縮し
て塩化メチレンを除去し水で希釈する。得られた粗生成
物をメタノール／エーテルで結晶化して５−（８−（４
−キノリン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミノ）−
４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２−イル）テトラ
ゾールを得る。融点245〜247℃。
工程8: エチル−３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンゾエ
ートまたはメチル−２−（キノリン−２−イルメトキ
シ）ベンゾエートを実施例12、工程５でメチル−４−
（キノリン−２−イルメトキシ）ベンゾエートに代えて
使用する場合、５−（８−（３−キノリン−２−イルメ
トキシ）ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−4H−１−ベ
ンゾピラン−２−イル）テトラゾールまたは５−（８−
２−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミ
ノ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２−イル）
−テトラゾールが夫々得られる。
ートまたはメチル−２−（キノリン−２−イルメトキ
シ）ベンゾエートを実施例12、工程５でメチル−４−
（キノリン−２−イルメトキシ）ベンゾエートに代えて
使用する場合、５−（８−（３−キノリン−２−イルメ
トキシ）ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−4H−１−ベ
ンゾピラン−２−イル）テトラゾールまたは５−（８−
２−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンゾイルアミ
ノ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２−イル）
−テトラゾールが夫々得られる。
実施例37 ２−カルボキシ−５−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）−７−（４−キノリン−２−イルメトキシ）
ベンゾイルオキシ）−４−オキソ−4H−1H−ベンゾピラ
ン 工程1:2−カルボエトキシ−５−ヒドロキシ−３−（４
−メトキシフェニル）−７−（４−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H−１−
ベンゾピランの調製 ２−（４−クロロメチルフェノキシ）メチルキノリン0.
62g、２−カルボエトキシ−5,7−ジヒドロキシ−４′−
メトキシイソフラボン0.78g及び炭酸カリウム0.31gをア
セトン30ml中で17時間還流する。混合物を濃縮し、粗生
成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー
により精製しトルエンで結晶化して２−カルボエトキシ
−５−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−７
−（４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンゾルオキ
シ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランを得る。
フェニル）−７−（４−キノリン−２−イルメトキシ）
ベンゾイルオキシ）−４−オキソ−4H−1H−ベンゾピラ
ン 工程1:2−カルボエトキシ−５−ヒドロキシ−３−（４
−メトキシフェニル）−７−（４−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H−１−
ベンゾピランの調製 ２−（４−クロロメチルフェノキシ）メチルキノリン0.
62g、２−カルボエトキシ−5,7−ジヒドロキシ−４′−
メトキシイソフラボン0.78g及び炭酸カリウム0.31gをア
セトン30ml中で17時間還流する。混合物を濃縮し、粗生
成物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー
により精製しトルエンで結晶化して２−カルボエトキシ
−５−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−７
−（４−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンゾルオキ
シ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランを得る。
工程2:2−カルボキシ−５−ヒドロキシ−３−（４−メ
トキシフェニル）−７−（４−キノリン−２−イルメト
キシ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H−1H−ベンゾ
ピランの調製 ２−カルボエトキシ−５−ヒドロキシ−３−（４−メト
キシフェニル）−７−（４−キノリン−２−イルメトキ
シ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピ
ラン0.14g及び重炭酸ナトリウム0.78gを水7ml及びエタ
ノール7ml中で合わせ、一夜還流する。混合物をエーテ
ルで抽出し、水性液をpH6に中和する。得られた固体を
回収し、乾燥して２−カルボキシ−５−ヒドロキシ−−
３−（４−メトキシフェニル）−７−（４−（キノリン
−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−
4H−1H−ベンゾピランを得る。融点195〜196℃。
トキシフェニル）−７−（４−キノリン−２−イルメト
キシ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H−1H−ベンゾ
ピランの調製 ２−カルボエトキシ−５−ヒドロキシ−３−（４−メト
キシフェニル）−７−（４−キノリン−２−イルメトキ
シ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピ
ラン0.14g及び重炭酸ナトリウム0.78gを水7ml及びエタ
ノール7ml中で合わせ、一夜還流する。混合物をエーテ
ルで抽出し、水性液をpH6に中和する。得られた固体を
回収し、乾燥して２−カルボキシ−５−ヒドロキシ−−
３−（４−メトキシフェニル）−７−（４−（キノリン
−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−
4H−1H−ベンゾピランを得る。融点195〜196℃。
実施例38 ３−（７−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ジルオキシ）−3,4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキ
ソ−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）プロパン酸 工程1:エチル−３−（3,4−ジヒドロ−７−ヒドロキシ
−２−メチル−４−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−２
−イル）プロパノエートの調製 2,4−ジヒドロキシアセトフェノン10.0g及びピロリジン
5.6をトルエン75ml中で２時間還流し、その間ディーン
−スターク（Dean-Stark）トラップで水を除去する。レ
ブリン酸エチル15.2gを添加し、還流を更に２時間続け
る。混合物を酢酸エチルで希釈し、溶液を１モルの塩
酸、水ついで食塩水で洗浄する。乾燥した酢酸エチル溶
液を濃縮し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィ
ーにより精製してエチル３−（3,4−ジヒドロ−７−ヒ
ドロキシ−２−メチル−４−オキソ−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−イル）プロパノエートを油として得、これを
更に精製しないで次の工程に使用する。
ジルオキシ）−3,4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキ
ソ−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）プロパン酸 工程1:エチル−３−（3,4−ジヒドロ−７−ヒドロキシ
−２−メチル−４−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−２
−イル）プロパノエートの調製 2,4−ジヒドロキシアセトフェノン10.0g及びピロリジン
5.6をトルエン75ml中で２時間還流し、その間ディーン
−スターク（Dean-Stark）トラップで水を除去する。レ
ブリン酸エチル15.2gを添加し、還流を更に２時間続け
る。混合物を酢酸エチルで希釈し、溶液を１モルの塩
酸、水ついで食塩水で洗浄する。乾燥した酢酸エチル溶
液を濃縮し、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィ
ーにより精製してエチル３−（3,4−ジヒドロ−７−ヒ
ドロキシ−２−メチル−４−オキソ−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−イル）プロパノエートを油として得、これを
更に精製しないで次の工程に使用する。
工程2:エチル−３−（７−（３−（キノリン−２−イル
メトキシ）ベンジルオキシ）−3,4−ジヒドロ−２−メ
チル−４−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）
プロパノエートの調製 エチル−３−（3,4−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２−
メチル−４−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−２−イ
ル）プロパノエート2.5g、２−（３−クロロ−メチルフ
ェノキシ）メチルキノリン3.1g及び炭酸カリウム1.2gを
ジメチルホルムアミド25ml中で合わせ、室温で一夜、つ
いで60℃で４時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで
希釈し、この溶液を水洗し、乾燥し、濃縮する。残渣を
シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、エチル−３−
（７−（３−キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオ
キシ）−3,4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−2H
−１−ベンゾピラン−２−イル）プロパノエート2.6gを
油として得、これを更に精製しないで次の工程に使用す
る。
メトキシ）ベンジルオキシ）−3,4−ジヒドロ−２−メ
チル−４−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）
プロパノエートの調製 エチル−３−（3,4−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２−
メチル−４−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−２−イ
ル）プロパノエート2.5g、２−（３−クロロ−メチルフ
ェノキシ）メチルキノリン3.1g及び炭酸カリウム1.2gを
ジメチルホルムアミド25ml中で合わせ、室温で一夜、つ
いで60℃で４時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで
希釈し、この溶液を水洗し、乾燥し、濃縮する。残渣を
シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、エチル−３−
（７−（３−キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオ
キシ）−3,4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−2H
−１−ベンゾピラン−２−イル）プロパノエート2.6gを
油として得、これを更に精製しないで次の工程に使用す
る。
工程3:3−（７−（３−（キノリン−２−イルメトキ
シ）−ベンジルオキシ）−3,4−ジヒドロ−２−メチル
−４−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）プロ
パン酸の調製 エチル−３−（７−（３−（キノリン−２−イルメトキ
シ）−ベンジルオキシ）−3,4−ジヒドロ−２−メチル
−４−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）プロ
パノエート2.6g及び水酸化リチウム水和物1.02gをメタ
ノール30ml、テトラヒドロフラン30ml及び水10ml中で合
わせ、室温で３時間撹拌する。溶媒を蒸発により除去
し、残渣を水で希釈し、エーテルで洗浄する。水性部分
のpHを５に調節し、懸濁液を酢酸エチルで抽出する。乾
燥した酢酸エチル溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルによ
るクロマトグラフィーにより精製して３−（７−（３−
（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−3,
4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−2H−１−ベン
ゾピラン−２−イル）プロパン酸0.85gを得る。融点152
〜154℃。
シ）−ベンジルオキシ）−3,4−ジヒドロ−２−メチル
−４−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）プロ
パン酸の調製 エチル−３−（７−（３−（キノリン−２−イルメトキ
シ）−ベンジルオキシ）−3,4−ジヒドロ−２−メチル
−４−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）プロ
パノエート2.6g及び水酸化リチウム水和物1.02gをメタ
ノール30ml、テトラヒドロフラン30ml及び水10ml中で合
わせ、室温で３時間撹拌する。溶媒を蒸発により除去
し、残渣を水で希釈し、エーテルで洗浄する。水性部分
のpHを５に調節し、懸濁液を酢酸エチルで抽出する。乾
燥した酢酸エチル溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルによ
るクロマトグラフィーにより精製して３−（７−（３−
（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−3,
4−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−2H−１−ベン
ゾピラン−２−イル）プロパン酸0.85gを得る。融点152
〜154℃。
実施例39 実施例17、工程１の2,4−ジヒドロキシアセトフェノン
を、下記の表IVの化合物により置換する場合、相当する
生成物が得られる。
を、下記の表IVの化合物により置換する場合、相当する
生成物が得られる。
表 IV 2,6−ジヒドロキシアセトフェノン ５−ブロモ−2,6−ジヒドロキシアセトフェノン 2,4−ジヒドロキシ−３−メチルアセトフェノン 2,4−ジヒドロキシ−３−エチルアセトフェノン 2,5−ジヒドロキシ−３−メチルアセトフェノン 3,5−ジヒドロキシ−３−エチルアセトフェノン 実施例40 実施例11の生成物を２−（３−クロロメチルフェノキ
シ）メチルキノリンに代えて使用した実施例39の生成
物、または下記の表Ｖからの化合物を実施例17、工程４
の２−シアノ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−4H−１−
ベンゾピランに代えて使用する場合、相当する生成物が
得られる。
シ）メチルキノリンに代えて使用した実施例39の生成
物、または下記の表Ｖからの化合物を実施例17、工程４
の２−シアノ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−4H−１−
ベンゾピランに代えて使用する場合、相当する生成物が
得られる。
表 Ｖ ２−カルボエトキシ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−4H
−１−ベンゾピラン ２−カルボエトキシ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−4H
−１−ベンゾピラン ２−カルボエトキシ−７−ヒドロキシ−８−プロピル−
４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン ２−カルボエトキシ−６−クロロ−５−ヒドロキシ−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピラン 実施例41 実施例５及び６から得られた生成物を実施例31、工程２
の２−（４−ヒドロキシフェノキシ）メチルキノリンに
代えて使用する場合、相当する生成物が得られる。
−１−ベンゾピラン ２−カルボエトキシ−６−ヒドロキシ−４−オキソ−4H
−１−ベンゾピラン ２−カルボエトキシ−７−ヒドロキシ−８−プロピル−
４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン ２−カルボエトキシ−６−クロロ−５−ヒドロキシ−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピラン 実施例41 実施例５及び６から得られた生成物を実施例31、工程２
の２−（４−ヒドロキシフェノキシ）メチルキノリンに
代えて使用する場合、相当する生成物が得られる。
実施例42 実施例５及び６から得られる生成物を実施例、工程４の
２−（４−ヒドロキシフェノキシ）メチルキノリンに代
えて使用する場合、相当する生成物が得られる。
２−（４−ヒドロキシフェノキシ）メチルキノリンに代
えて使用する場合、相当する生成物が得られる。
実施例43 下記の表VIからの化合物を実施例41の８−ブロモメチル
−２−カルボエトキシ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピ
ランに代えて使用する場合、相当する生成物が得られ
る。
−２−カルボエトキシ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピ
ランに代えて使用する場合、相当する生成物が得られ
る。
表 VI ７−ブロモメチル−２−カルボエトキシ−４−オキソ−
4H−１−ベンゾピラン ６−ブロモメチル−２−カルボエトキシ−４−オキソ−
4H−１−ベンゾピラン ５−ブロモメチル−２−カルボエトキシ−４−オキソ−
4H−１−ベンゾピラン 実施例44 ２−カルボエトキシ−８−（４−（キノリン−２−イル
メトキシ）−フェニルスルフィニルメチル）−４−オキ
ソ−4H−１−ベンゾピラン ２−カルボエトキシ−８−（４−（キノリン−２−イル
メトキシ）−フェニルチオメチル）−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピラン（実施例41から）を塩化メチレン中で
１当量のｍ−クロロ過安息香酸で処理する場合、２−カ
ルボエトキシ−８−（４−（キノリン−２−イルメトキ
シ）フェニルスルフィニルメチル）−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピランが得られる。
4H−１−ベンゾピラン ６−ブロモメチル−２−カルボエトキシ−４−オキソ−
4H−１−ベンゾピラン ５−ブロモメチル−２−カルボエトキシ−４−オキソ−
4H−１−ベンゾピラン 実施例44 ２−カルボエトキシ−８−（４−（キノリン−２−イル
メトキシ）−フェニルスルフィニルメチル）−４−オキ
ソ−4H−１−ベンゾピラン ２−カルボエトキシ−８−（４−（キノリン−２−イル
メトキシ）−フェニルチオメチル）−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピラン（実施例41から）を塩化メチレン中で
１当量のｍ−クロロ過安息香酸で処理する場合、２−カ
ルボエトキシ−８−（４−（キノリン−２−イルメトキ
シ）フェニルスルフィニルメチル）−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピランが得られる。
実施例45 ２−カルボエトキシ−８−（４−（キノリン−２−イル
メトキシ）−フェニルスルホニルメチル）−４−オキソ
−4H−１−ベンゾピラン 実施例44で得られたスルホキシドを塩化メチレン中で過
剰のｍ−クロロ過安息香酸で処理する場合、２−カルボ
エトキシ−８−（４−（キノリン−２−イルメトキシ）
フェニルスルホニルメチル）−４−オキソ−4H−１−ベ
ンゾピランが得られる。
メトキシ）−フェニルスルホニルメチル）−４−オキソ
−4H−１−ベンゾピラン 実施例44で得られたスルホキシドを塩化メチレン中で過
剰のｍ−クロロ過安息香酸で処理する場合、２−カルボ
エトキシ−８−（４−（キノリン−２−イルメトキシ）
フェニルスルホニルメチル）−４−オキソ−4H−１−ベ
ンゾピランが得られる。
実施例46 ３−（４−（２−シアノ−4H−１−ベンゾピラン−７−
イルメトキシ−メチル）−４−（キノリン−２−イルメ
トキシ）フェノキシ）プロパン酸 工程1:2−（４−ベンゾイルオキシ−３−ヒドロキシメ
チルフェノキシ）メチルキノリンの調製 ２−ベンゾイルオキシ−５−ヒドロキシベンジルアルコ
ールを実施例７のアルコールに代えて使用する場合、２
−（４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル−フェ
ノキシ）メチルキノリンが得られる。
イルメトキシ−メチル）−４−（キノリン−２−イルメ
トキシ）フェノキシ）プロパン酸 工程1:2−（４−ベンゾイルオキシ−３−ヒドロキシメ
チルフェノキシ）メチルキノリンの調製 ２−ベンゾイルオキシ−５−ヒドロキシベンジルアルコ
ールを実施例７のアルコールに代えて使用する場合、２
−（４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル−フェ
ノキシ）メチルキノリンが得られる。
工程2:2−（２−ベンゾイルオキシ−５−クロロメチ
ル）−メチルキノリンの調製 ２−（４−ベンゾイルオキシ−３−ヒドロキシメチルフ
ェノキシ）メチルキノリンを実施例10のキノリンに代え
て使用する場合、２−（４−ベンゾイルオキシ−３−ク
ロロメチルフェノキシ）メチルキノリンが得られる。
ル）−メチルキノリンの調製 ２−（４−ベンゾイルオキシ−３−ヒドロキシメチルフ
ェノキシ）メチルキノリンを実施例10のキノリンに代え
て使用する場合、２−（４−ベンゾイルオキシ−３−ク
ロロメチルフェノキシ）メチルキノリンが得られる。
工程3:2−シアノ−７−（２−ベンゾイルオキシ−５−
（キノリン−２−イルメトキシ）ベンゾイルオキシ）−
４−オキソ−4H−１−ベンゾピランの調製 ２−（２−ベンゾイルオキシ−５−クロロメチル）−メ
チルキノリンを実施例17、工程４のキノリンに代えて使
用する場合、２−シアノ−７−（４−ベンゾイルオキシ
−３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルキシ）
−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランが得られる。
（キノリン−２−イルメトキシ）ベンゾイルオキシ）−
４−オキソ−4H−１−ベンゾピランの調製 ２−（２−ベンゾイルオキシ−５−クロロメチル）−メ
チルキノリンを実施例17、工程４のキノリンに代えて使
用する場合、２−シアノ−７−（４−ベンゾイルオキシ
−３−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルキシ）
−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランが得られる。
工程4:2−シアノ−７−（２−ヒドロキシ−５−（キノ
リン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−４−オキ
ソ−4H−１−ベンゾピランの調製 上記の実施例46、工程３からのエステルを実施例21のエ
ステルに代えて使用する場合、２−シアノ−７−（２−
ヒドロキシ−５−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ジルオキシ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランが得
られる。
リン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−４−オキ
ソ−4H−１−ベンゾピランの調製 上記の実施例46、工程３からのエステルを実施例21のエ
ステルに代えて使用する場合、２−シアノ−７−（２−
ヒドロキシ−５−（キノリン−２−イルメトキシ）ベン
ジルオキシ）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランが得
られる。
工程5:エチル３−（２−（２−シアノ−4H−１−ベンゾ
ピラン−７−イルメトキシメチル）−４−（キノリン−
２−イルメトキシ）−フェノキシ）プロパノエートの調
製 上記の実施例46、工程４からのヒドロキシ化合物を炭酸
カリウムの存在下でジメチルホルムアミド中でエチル−
３−ブロモプロピオネートで処理する。混合物を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル溶液を水洗し、乾
燥してエチル３−（２−（２−シアノ−4H−１−ベンゾ
ピラン−７−イルメトキシメチル）−４−（キノリン−
２−イルメトキシ）フェノキシ）−プロパノエートを得
る。
ピラン−７−イルメトキシメチル）−４−（キノリン−
２−イルメトキシ）−フェノキシ）プロパノエートの調
製 上記の実施例46、工程４からのヒドロキシ化合物を炭酸
カリウムの存在下でジメチルホルムアミド中でエチル−
３−ブロモプロピオネートで処理する。混合物を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル溶液を水洗し、乾
燥してエチル３−（２−（２−シアノ−4H−１−ベンゾ
ピラン−７−イルメトキシメチル）−４−（キノリン−
２−イルメトキシ）フェノキシ）−プロパノエートを得
る。
工程6:3−（２−（２−シアノ−4H−１−ベンゾピラン
−７−イルメトキシメチル）−４−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）フェノキシ）プロパン酸の調製 上記のエステルを実施例21のエステルに代えて使用する
場合、３−（２−（２−シアノ−4H−１−ベンゾピラン
−７−イルメトキシメチル）−４−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）フェノキシ）プロパン酸が得られる。
−７−イルメトキシメチル）−４−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）フェノキシ）プロパン酸の調製 上記のエステルを実施例21のエステルに代えて使用する
場合、３−（２−（２−シアノ−4H−１−ベンゾピラン
−７−イルメトキシメチル）−４−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）フェノキシ）プロパン酸が得られる。
実施例47 ５−（３−（２−（２−テトラゾール−５−イル−4H−
１−ベンゾピラン−７−イルメトキシメチル）−４−
（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシ）プロピ
ル）テトラゾール 工程1:エチル−３−（２−（２−テトラゾール−５−イ
ル−4H−１−ベンゾピラン−７−イルメトキシメチル）
−４−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシ）
プロパノエートの調製 上記の実施例46、工程５で得られたシアノ化合物を実施
例12、工程７のシアノ化合物に代えて使用する場合、エ
チル−３−（２−（２−テトラゾール−５−イル−4H−
１−ベンゾピラン−７−イルメトキシメチル）−４−
（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシ）−プロパ
ノエートが得られる。
１−ベンゾピラン−７−イルメトキシメチル）−４−
（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシ）プロピ
ル）テトラゾール 工程1:エチル−３−（２−（２−テトラゾール−５−イ
ル−4H−１−ベンゾピラン−７−イルメトキシメチル）
−４−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシ）
プロパノエートの調製 上記の実施例46、工程５で得られたシアノ化合物を実施
例12、工程７のシアノ化合物に代えて使用する場合、エ
チル−３−（２−（２−テトラゾール−５−イル−4H−
１−ベンゾピラン−７−イルメトキシメチル）−４−
（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシ）−プロパ
ノエートが得られる。
工程2:3−（２−（２−テトラゾール−５−イル−4H−
１−ベンゾピラン−７−イルメトキシメチル）−４−
（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシプロパン
アミドの調製 上記の実施例47、工程１で得られたエステルを実施例1
2、工程３のエステルに代えて使用する場合、３−（２
−（２−テトラゾール−５−イル−4H−１−ベンゾピラ
ン−７−イルメトキシメチル）−４−（キノリン−２−
イル−メトキシ）フェノキシ）プロパンアミドが得られ
る。
１−ベンゾピラン−７−イルメトキシメチル）−４−
（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシプロパン
アミドの調製 上記の実施例47、工程１で得られたエステルを実施例1
2、工程３のエステルに代えて使用する場合、３−（２
−（２−テトラゾール−５−イル−4H−１−ベンゾピラ
ン−７−イルメトキシメチル）−４−（キノリン−２−
イル−メトキシ）フェノキシ）プロパンアミドが得られ
る。
工程3:3−（２−（２−テトラゾール−５−イル−4H−
１−ベンゾピラン−５−イルメトキシメチル）−４−
（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシ）プロパ
ノニトリルの調製 上記の実施例47、工程２で得られたアミドを実施例12、
工程４のアミドに代えて使用する場合、３−（２−（２
−テトラゾール−５−イル−4H−１−ベンゾピラン−７
−イルメトキシメチル）−４−（キノリン−２−イルメ
トキシ）フェノキシ）プロパノニトリルが得られる。
１−ベンゾピラン−５−イルメトキシメチル）−４−
（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシ）プロパ
ノニトリルの調製 上記の実施例47、工程２で得られたアミドを実施例12、
工程４のアミドに代えて使用する場合、３−（２−（２
−テトラゾール−５−イル−4H−１−ベンゾピラン−７
−イルメトキシメチル）−４−（キノリン−２−イルメ
トキシ）フェノキシ）プロパノニトリルが得られる。
工程4:5−（３−（２−（２−テトラゾール−５−イル
−4H−１−ベンゾピラン−７−イルメトキシメチル）−
４−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシ）プ
ロピル）テトラゾールの調製 上記の実施例47、工程３で得られたシアノ化合物を実施
例12、工程７のシアノ化合物に代えて使用する場合、５
−（３−（２−（２−テトラゾール−５−イル−4H−１
−ベンゾピラン−７−イルメトキシメチル）−４−（キ
ノリン−２−イルメトキシ）フェノキシ）プロピルテト
ラゾールが得られる。
−4H−１−ベンゾピラン−７−イルメトキシメチル）−
４−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェノキシ）プ
ロピル）テトラゾールの調製 上記の実施例47、工程３で得られたシアノ化合物を実施
例12、工程７のシアノ化合物に代えて使用する場合、５
−（３−（２−（２−テトラゾール−５−イル−4H−１
−ベンゾピラン−７−イルメトキシメチル）−４−（キ
ノリン−２−イルメトキシ）フェノキシ）プロピルテト
ラゾールが得られる。
実施例48 ２−シアノ−７−（１−ヒドロキシ−２−（（２−カル
ボキシエチル）チオ）−２−（３−キノリン−２−イル
メトキシ）フェニル）エチル−４−オキソ−4H−１−ベ
ンゾピラン 工程1:2−シアノ−７−（1,2−オキシド−２−（３−
（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル）エチル）−
４−オキソ−4H−１−ベンゾピランの調製 重炭酸ナトリウム5gを含む塩化メチレン300ml中の0.1モ
ルの２−シアノ−７−（２−（３−キノリン−２−イル
−メトキシ）フェニル）エテニル）−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピランの溶液（10℃）にｍ−クロロ過安息香
酸0.11モルを添加する。混合物を10℃で数時間、ついで
室温で撹拌する。溶液を濾過し、塩化メチレンを重亜硫
酸ナトリウム溶液、炭酸カリウム溶液で洗浄し、ついで
乾燥し、減圧で蒸発させて２−シアノ−７−（1,2−オ
キシド−２−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）フ
ェニル）エチル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン
を得る。
ボキシエチル）チオ）−２−（３−キノリン−２−イル
メトキシ）フェニル）エチル−４−オキソ−4H−１−ベ
ンゾピラン 工程1:2−シアノ−７−（1,2−オキシド−２−（３−
（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル）エチル）−
４−オキソ−4H−１−ベンゾピランの調製 重炭酸ナトリウム5gを含む塩化メチレン300ml中の0.1モ
ルの２−シアノ−７−（２−（３−キノリン−２−イル
−メトキシ）フェニル）エテニル）−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピランの溶液（10℃）にｍ−クロロ過安息香
酸0.11モルを添加する。混合物を10℃で数時間、ついで
室温で撹拌する。溶液を濾過し、塩化メチレンを重亜硫
酸ナトリウム溶液、炭酸カリウム溶液で洗浄し、ついで
乾燥し、減圧で蒸発させて２−シアノ−７−（1,2−オ
キシド−２−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）フ
ェニル）エチル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン
を得る。
工程2:2−シアノ−７−（１−ヒドロキシ−２−（（２
−カルボメトキシエチル）チオ）−２−（３−（キノリ
ン−２−イルメトキシ）−フェニル）エチル）−４−オ
キソ−4H−１−ベンゾピランの調製 上記の実施例48、工程１で得られたエポキシド0.08モル
を室温で塩化メチレン300ml中のメチル３−チオ−ルプ
ロピオネート0.08モルと共に撹拌する。溶媒を減圧で除
去し、二つの異性体、即ち２−シアノ−７−（１−ヒド
ホロキシ−２−（（２−カルボメトキシエチル）チオ）
−２−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニ
ル）エチル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン及び
２−シアノ−７−（２−ヒドロキシ−１−（（２−カル
ボメトキシエチル）チオ−２−（３−（キノリン−２−
イルメトキシ）フェニル）エチル）−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピランの混合物を得る。異性体をフラッシュ
クロマトグラフィーにより分離する。
−カルボメトキシエチル）チオ）−２−（３−（キノリ
ン−２−イルメトキシ）−フェニル）エチル）−４−オ
キソ−4H−１−ベンゾピランの調製 上記の実施例48、工程１で得られたエポキシド0.08モル
を室温で塩化メチレン300ml中のメチル３−チオ−ルプ
ロピオネート0.08モルと共に撹拌する。溶媒を減圧で除
去し、二つの異性体、即ち２−シアノ−７−（１−ヒド
ホロキシ−２−（（２−カルボメトキシエチル）チオ）
−２−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）−フェニ
ル）エチル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン及び
２−シアノ−７−（２−ヒドロキシ−１−（（２−カル
ボメトキシエチル）チオ−２−（３−（キノリン−２−
イルメトキシ）フェニル）エチル）−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピランの混合物を得る。異性体をフラッシュ
クロマトグラフィーにより分離する。
工程3:2−シアノ−７−（１−ヒドロキシ−２−（（２
−カルボキシエチル）チオ）−２−（３−（キノリン−
２−イルメトキシ）フェニル）−エチル）−４−オキソ
−4H−１−ベンゾピランの調製 上記の実施例48、工程２で得られたエステルを実施例21
のエステルに代えて使用する場合、２−シアノ−７−
（１−ヒドロキシ−２−（（２−カルボキシエチル）チ
オ）−２−（３−キノリン−２−イルメトキシ）フェニ
ル）エチル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランが得
られる。
−カルボキシエチル）チオ）−２−（３−（キノリン−
２−イルメトキシ）フェニル）−エチル）−４−オキソ
−4H−１−ベンゾピランの調製 上記の実施例48、工程２で得られたエステルを実施例21
のエステルに代えて使用する場合、２−シアノ−７−
（１−ヒドロキシ−２−（（２−カルボキシエチル）チ
オ）−２−（３−キノリン−２−イルメトキシ）フェニ
ル）エチル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランが得
られる。
実施例49 ２−シアノ−７−（２−ヒドロキシ−１−（（２−カル
ボキシエチル）チオ）−２−（３−キノリン−２−イル
メトキシ）フェニル）エチル）−４−オキソ−4H−１−
ベンゾピラン 実施例48、工程２で得られたエステルの異性体（これは
また実施例48、工程２で得られる）を、実施例48、工程
３のエステルに代えて使用する場合、２−シアノ−７−
（２−ヒドロキシ−１−（（２−カルボキシエチル）チ
オ）−２−（３−キノリン−２−イルメトキシ）フェニ
ル）エチル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランが得
られる。
ボキシエチル）チオ）−２−（３−キノリン−２−イル
メトキシ）フェニル）エチル）−４−オキソ−4H−１−
ベンゾピラン 実施例48、工程２で得られたエステルの異性体（これは
また実施例48、工程２で得られる）を、実施例48、工程
３のエステルに代えて使用する場合、２−シアノ−７−
（２−ヒドロキシ−１−（（２−カルボキシエチル）チ
オ）−２−（３−キノリン−２−イルメトキシ）フェニ
ル）エチル）−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランが得
られる。
実施例50 実施例14で得られた生成物を実施例48、工程１のエテニ
ル化合物に代えて使用する場合、相当する生成物が得ら
れる。
ル化合物に代えて使用する場合、相当する生成物が得ら
れる。
実施例51 メチル２−（７−ブロモメチル−４−オキソ−4H−１−
ベンゾピラン−２−イル）アセテート 工程1:ベンザルジアセテートの調製 ベンズアルデヒド47.9g及び無水酢酸46.1gを合わせ、４
滴の三塩化リンを添加し、混合物を一夜放置する。得ら
れた固体を石油エーテル／エチルエーテルで結晶化して
ベンザルジアセテート61.2gを得る。
ベンゾピラン−２−イル）アセテート 工程1:ベンザルジアセテートの調製 ベンズアルデヒド47.9g及び無水酢酸46.1gを合わせ、４
滴の三塩化リンを添加し、混合物を一夜放置する。得ら
れた固体を石油エーテル／エチルエーテルで結晶化して
ベンザルジアセテート61.2gを得る。
工程2:7−メチル−1,3−ベンゾジオキサン−４−オンの
調製 ベンザルジアセテート61g、４−メチルサリチル酸44.6g
及び酢酸45mlを合わせ、濃硫酸５滴を添加し、混合物を
減圧下で加熱して酢酸を留去する。理論量の酢酸を回収
した時（約2.5時間）、混合物を冷却し、エーテルで希
釈し、エーテル溶液を炭酸カリウム溶液、重亜硫酸ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。エー
テルを減圧で留去し、得られた固体を酢酸エチル／ヘキ
サンで結晶化して７−メチル−1,3−ベンゾジオキサン
−４−オンを得る。
調製 ベンザルジアセテート61g、４−メチルサリチル酸44.6g
及び酢酸45mlを合わせ、濃硫酸５滴を添加し、混合物を
減圧下で加熱して酢酸を留去する。理論量の酢酸を回収
した時（約2.5時間）、混合物を冷却し、エーテルで希
釈し、エーテル溶液を炭酸カリウム溶液、重亜硫酸ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。エー
テルを減圧で留去し、得られた固体を酢酸エチル／ヘキ
サンで結晶化して７−メチル−1,3−ベンゾジオキサン
−４−オンを得る。
工程3:メチル５−（２−ヒドロキシ−４−メチル−フェ
ニル）−3,5−ジオキソペンタノエートの調製 テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミド
（ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムをTHF中のジイソプ
ロピルアミンに添加することにより生成される）41.6ミ
リモルの溶液にメチルアセトアセテート2.4g（20.8ミリ
モル）を０℃で10分間で添加する。30分間撹拌した時、
７−メチル−1,3−ベンゾジオキサン−４−オン2.0gを
添加し、混合物を30分間撹拌する。酢酸6mlを添加し、
混合物を酢酸エチルで希釈し濾過する。酢酸エチル溶液
を希塩酸、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。酢
酸エチルを減圧で除去してメチル５−（２−ヒドロキシ
−２−メチルフェニル）−3,5−ジオキソペンタノエー
トを得る。
ニル）−3,5−ジオキソペンタノエートの調製 テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミド
（ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムをTHF中のジイソプ
ロピルアミンに添加することにより生成される）41.6ミ
リモルの溶液にメチルアセトアセテート2.4g（20.8ミリ
モル）を０℃で10分間で添加する。30分間撹拌した時、
７−メチル−1,3−ベンゾジオキサン−４−オン2.0gを
添加し、混合物を30分間撹拌する。酢酸6mlを添加し、
混合物を酢酸エチルで希釈し濾過する。酢酸エチル溶液
を希塩酸、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。酢
酸エチルを減圧で除去してメチル５−（２−ヒドロキシ
−２−メチルフェニル）−3,5−ジオキソペンタノエー
トを得る。
工程4:メチル２−（７−メチル−４−オキソ−4H−１−
ベンゾピラン−２−イル）アセテートの調製 メチル−５−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）
−3,5−ジオキソペンタノエートをメタノール中の塩化
水素の飽和溶液に溶解し、２時間放置する。溶液を蒸発
させ、粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマト
グラフィーにより精製してメチル２−（７−メチル−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２−イル）アセテー
トを得る。
ベンゾピラン−２−イル）アセテートの調製 メチル−５−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）
−3,5−ジオキソペンタノエートをメタノール中の塩化
水素の飽和溶液に溶解し、２時間放置する。溶液を蒸発
させ、粗生成物をシリカゲルによるフラッシュクロマト
グラフィーにより精製してメチル２−（７−メチル−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２−イル）アセテー
トを得る。
工程5:メチル２−（７−ブロモメチル−４−オキソ−4H
−１−ベンゾピラン−２−イル）アセテートの調製 メチル−２−（７−メチル−４−オキソ−4H−１−ベン
ゾピラン−２−イル）−アセテートを実施例31、工程１
のエステルに代えて使用する場合、メチル２−（７−ブ
ロモメチル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２−
イル）−アセテートが得られる。
−１−ベンゾピラン−２−イル）アセテートの調製 メチル−２−（７−メチル−４−オキソ−4H−１−ベン
ゾピラン−２−イル）−アセテートを実施例31、工程１
のエステルに代えて使用する場合、メチル２−（７−ブ
ロモメチル−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２−
イル）−アセテートが得られる。
工程6:メチル２−（７−（４−（キノリン−２−イル−
メトキシ）フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１−
ベンゾピラン−２−イル）アセテートの調製 実施例51、工程５からのブロモメチル生成物を実施例3
1、工程２のブロモメチル化合物に代えて使用する場
合、メチル２−（７−（（４−キノリン−２−イルメト
キシ）フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１−ベン
ゾピラン−２−イル）アセテートが得られる。
メトキシ）フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１−
ベンゾピラン−２−イル）アセテートの調製 実施例51、工程５からのブロモメチル生成物を実施例3
1、工程２のブロモメチル化合物に代えて使用する場
合、メチル２−（７−（（４−キノリン−２−イルメト
キシ）フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１−ベン
ゾピラン−２−イル）アセテートが得られる。
工程7:2−（７−（４−（キノリン−２−イルメトキ
シ）−フェノキシメチル４−オキソ−4H−１−ベンゾピ
ラン−２−イル）アセトアミドの調製 実施例17、工程２のエステルを実施例51、工程６で得ら
れたエステルにより置換する場合、２−（７−（４−
（キノリン−２−イル−メトキシ）フェノキシメチル）
−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２−イル）アセ
トアミドが得られる。
シ）−フェノキシメチル４−オキソ−4H−１−ベンゾピ
ラン−２−イル）アセトアミドの調製 実施例17、工程２のエステルを実施例51、工程６で得ら
れたエステルにより置換する場合、２−（７−（４−
（キノリン−２−イル−メトキシ）フェノキシメチル）
−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２−イル）アセ
トアミドが得られる。
工程8:2−（７−（４−（キノリン−２−イルメトキ
シ）−フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１−ベン
ゾピラン−２−イル）アセトニトリルの調製 実施例12、工程４のアミドを実施例51、工程９で得られ
たアミドにより置換する場合、２−（７−（４−キノリ
ン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル）−４−オキ
ソ−4H−１−ベンゾピラン−２−イル）アセトニトリル
が得られる。
シ）−フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１−ベン
ゾピラン−２−イル）アセトニトリルの調製 実施例12、工程４のアミドを実施例51、工程９で得られ
たアミドにより置換する場合、２−（７−（４−キノリ
ン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル）−４−オキ
ソ−4H−１−ベンゾピラン−２−イル）アセトニトリル
が得られる。
工程9:5−（（７−（４−（キノリン−２−イルメトキ
シ）−フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１−ベン
ゾピラン−２−イル）メチル）テトラゾールの調製 実施例34、工程２のニトリルを実施例51、工程８で得ら
れたニトリルにより置換する場合、５−（（７−（４−
（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル）−
４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２−イル）メチ
ル）テトラゾールが得られる。
シ）−フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１−ベン
ゾピラン−２−イル）メチル）テトラゾールの調製 実施例34、工程２のニトリルを実施例51、工程８で得ら
れたニトリルにより置換する場合、５−（（７−（４−
（キノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル）−
４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２−イル）メチ
ル）テトラゾールが得られる。
実施例52 上記の実施例に従って、置換４−オキソ−4H−１−ベン
ゾピランを置換２−オキソ−2H−１−ベンゾピランによ
り置換する場合、相当する生成物が調製される。代表例
が下記の実施例53〜57に示される。
ゾピランを置換２−オキソ−2H−１−ベンゾピランによ
り置換する場合、相当する生成物が調製される。代表例
が下記の実施例53〜57に示される。
実施例53 実施例12、工程５の操作の２−シアノ−７−メチル−４
−オキソ−4H−１−ベンゾピランを３−シアノ−７−メ
チル−２−オキソ2H−１−ベンゾピランに置換する場
合、調製された生成物は５−（７−（２−（３−（キノ
リン−２−イルメトキシ）フェニル）エチル）−２−オ
キソ−2H−１−ベンゾピラン−３−イル）テトラゾール
である。
−オキソ−4H−１−ベンゾピランを３−シアノ−７−メ
チル−２−オキソ2H−１−ベンゾピランに置換する場
合、調製された生成物は５−（７−（２−（３−（キノ
リン−２−イルメトキシ）フェニル）エチル）−２−オ
キソ−2H−１−ベンゾピラン−３−イル）テトラゾール
である。
実施例54 実施例13の生成物を実施例53の３−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）ベンズアルデヒドに代えて使用する場合、
相当する生成物が得られる。
ルメトキシ）ベンズアルデヒドに代えて使用する場合、
相当する生成物が得られる。
実施例55 実施例17、工程４の操作の２−シアノ−７−ヒドロキシ
−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランを３−シアノ−８
−ヒドロキシ−２−オキソ−2H−１−ベンゾピランに置
換する場合、調製された生成物は３−シアノ−８−（３
−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−
２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン及び５−（８−（３
−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ）
−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−３−イル）テト
ラゾールである。
−４−オキソ−4H−１−ベンゾピランを３−シアノ−８
−ヒドロキシ−２−オキソ−2H−１−ベンゾピランに置
換する場合、調製された生成物は３−シアノ−８−（３
−（キノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−
２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン及び５−（８−（３
−（キノリン−２−イルメトキシ）−ベンジルオキシ）
−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−３−イル）テト
ラゾールである。
実施例56 実施例52の２−（（３−クロロメチルフェノキシ）メチ
ル）キノリンを２−（（４−クロロメチルフェノキシ）
−メチル）キノリンにより置換する場合、調製された生
成物は５−（８−（４−キノリン−２−イルメトキシ）
ベンジルオキシ）−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン
−３−イル）テトラゾールである。
ル）キノリンを２−（（４−クロロメチルフェノキシ）
−メチル）キノリンにより置換する場合、調製された生
成物は５−（８−（４−キノリン−２−イルメトキシ）
ベンジルオキシ）−２−オキソ−2H−１−ベンゾピラン
−３−イル）テトラゾールである。
実施例57 実施例33、工程３の２−シアノ−８−メチル−４−オキ
ソ−4H−１−ベンゾピランを３−シアノ−７−メチル−
２−オキソ−2H−１−ベンゾピランに置換する場合、相
当する生成物が得られる。
ソ−4H−１−ベンゾピランを３−シアノ−７−メチル−
２−オキソ−2H−１−ベンゾピランに置換する場合、相
当する生成物が得られる。
実施例58 上記の操作に従って、下記の生成物が調製される。８−
〔３−（７−クロロ−２−キノリニルエテニル）−ベン
ジルオキシ〕クマリン−３−カルボン酸;8−〔３−（キ
ノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ〕クマリン
−３−カルボン酸：及び８−〔４−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）ベンジルオキシ〕クマリン−３−カルボン
酸。
〔３−（７−クロロ−２−キノリニルエテニル）−ベン
ジルオキシ〕クマリン−３−カルボン酸;8−〔３−（キ
ノリン−２−イルメトキシ）ベンジルオキシ〕クマリン
−３−カルボン酸：及び８−〔４−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）ベンジルオキシ〕クマリン−３−カルボン
酸。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＥＬ (72)発明者 キャンベル ヘンリー フルード アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19454 ノースウェールズ ヘーゼルウッ ド ドライブ 767 (72)発明者 ラーン キース スチュワート アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 18074 パーキオメンヴィル ゴットシャ ール ロード ボックス ２
Claims (11)
- 【請求項１】式： （式中、ＡはＯ、Ｓ、 または炭素−炭素単結合であり； Ｂは炭素−炭素単結合、Ｏ、Ｓ、SO、SO2、NR1、 であり； Ｄは、Ｏ、Ｓ、NR1、 または炭素−炭素単結合であり； Ｅは炭素−炭素単結合または であり； ａは０〜１であり;bは０〜１であり;cは０〜３であり； ｄは０〜３であり;eは０〜３であり;fは０〜３であり;n
は０〜２であり； Ｒ′は独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキ
シ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ハロ、ニトロ、ハ
ロアルキル、シアノまたはアシルであり； Ｒ″は独立に水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハ
ロアルキル、または−（CH2）ｘ−Ｍ−（CH2）ｙ−Ｘで
あり； R1は独立に水素、アルキルまたはアラルキルであり； R2は水素またはR3であり； 隣接のR2基は二重結合を形成してもよく； gem-R2はケト基を形成してもよく； R3は、少なくとも一つのR2基及び２個以下の非gem-R2基
が同時にR3であることを条件として、 であり、 Ｒは独立に水素または−（CH2）ｘ−Ｍ−（CH2）ｙ−Ｘ
であり（但し、Ｍ及びＡまたはＢがgem−酸素原子では
ないことを条件とする）； ｘは０〜３であり;yは０〜３であり； Ｍは炭素−炭素単結合、Ｏ、ＳまたはNR1であり； Ｘは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ア
リール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラル
コキシ、アミノ、モノ−及びジ−アルキルアミノ、アラ
ルキルアミノ、アシルアミノ、−CONR1R1、−COOR、C
N、テトラゾリル、 （式中、R4は水素、アルキル、ハロアルキル、フェニル
またはベンジルである）であり； 隣接Ｒ基は一緒に−（CH2）ｙ−式中、ｙは１〜４であ
る）であってもよく、こうして３〜６員環を形成しても
よく； gem−R1基及びgem−Ｒ基は一緒にスピロ置換基、−（CH
2）ｚ−（式中、ｚは２〜５である）を形成してもよ
く； gem−R1基またはgem−R1とgem−Ｒ基は一緒にアルキリ
デニル置換基、 を形成してもよく； Ｚは−COOR1、−CN、 （式中、R4は上記のとおりである）、 −OR1、テトラゾリル、置換テトラゾリル（ここで、置
換基はアルキル、カルボキシアルキルまたはカルボアル
コキシアルキルであってもよい）または である） で表わされる化合物またはその製薬上許される塩。 - 【請求項２】Ｒの一つが−（CH2）ｘ−Ｘ、−Ｓ−（C
H2）ｘ−Ｘまたは−NR1−（CH2）ｘ−Ｘであり；且つ／
またはＲ″の一つが−CH2R、Ｒまたは−CH2−Ｏ−（C
H2）ｘ−Ｘであり且つＸが−CONR1R1、−COOR1、−CN、
テトラゾリル、 またはアシルスルホンアミドである請求の範囲第１項記
載の化合物。 - 【請求項３】ＢがＯ、Ｓ、 または炭素−炭素単結合であり； Ｚが−COOR1、−CON（R1）２、テトラゾリルまたは であり；且つＲ及びＲ″が上記のとおりである請求の範
囲第２項記載の化合物。 - 【請求項４】５−（７−（３−（キノリン−２−イルメ
トキシ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H−１−ベン
ゾピラン−２−イル）テトラゾールである請求の範囲第
１項記載の化合物。 - 【請求項５】５−（７−（３−キノリン−２−イルメト
キシ）フェノキシメチル）−４−オキソ−4H−１−ベン
ゾピラン−２−イル）−テトラゾールである請求の範囲
第１項記載の化合物。 - 【請求項６】トランス（Ｅ）−５−（７−（２−（３−
（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル）エテニル）
−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−２−イル）テト
ラゾールである請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項７】５−（７−（２−（３−キノリン−２−イ
ルメトキシ）フェニル）エチル）−４−オキソ−4H−１
−ベンゾピラン−２−イル）−テトラゾールである請求
の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項８】２−カルボキシ−６−（３−（キノリン−
２−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H
−１−ベンゾピラン−２−イル）テトラゾールである請
求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項９】２−カルボキシ−７−（３−キノリン−２
−イルメトキシ）ベンジルオキシ）−４−オキソ−4H−
１−ベンゾピラン−２−イル）テトラゾールである請求
の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項１０】３−（７−（３−（キノリン−２−イル
メトキシ）ベンジルオキシ）−3,4−ジヒドロ−２−メ
チル−４−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）
プロパン酸である請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項１１】５−（８−（４−（キノリン−２−イル
メトキシ）ベンゾイルアミノ）−４−オキソ−4H−１−
ベンゾピラン−２−イル）−テトラゾールである請求の
範囲第１項記載の化合物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US379,528 | 1989-07-13 | ||
| US07/379,528 US4977162A (en) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | Quinolinyl-chromone derivatives and use for treatment of hypersensitive ailments |
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