CN103980257B - 8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法 - Google Patents

8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，以邻羟基苯乙酮为起始原料，先与硝酸进行硝化，生成2-羟基-3-硝基苯乙酮与2-羟基-5-硝基苯乙酮的混合物，用无机碱成盐进行分离提纯，再用酸进行水解得到2-羟基-3-硝基苯乙酮（A-2）；2-羟基-3-硝基苯乙酮（A-2）与氰基甲酸乙酯进行环合反应，生成8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃（A-3），最后与叠氮化钠作用生成8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃（A-6）。避免使用危险、污染大的三氯氧磷及强烈刺激性气味的氨气，生产更加安全环保，同时也减少了废气的产生，缩短了合成路线，简化了操作，降低了生产成本，产品纯度较高。

Description

8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法
技术领域
本发明涉及一种8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，属于化学制药技术领域。
背景技术
普仑司特(pranlukast)，为日本小野公司首创的口服LTRAs，1995年3月获日本厚生省批准,同年6月在日本首次上市用于治疗哮喘，商品名Onon。1996年在欧洲和美国注册。普仑司特(pranlukast)为九十年代中期上市的新型抗哮喘药，是目前国际上广泛注重的三个白三烯受体拮抗剂(LTRAs)之一。普仑司特有一个重要的中间体：8-氨基-2-四氮唑基-4-羰基-苯并吡喃，由8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基-苯并吡喃还原而成。
该产品现有的报道工艺路线（J.M.C，1988,31（1）,84-91）比较长，反应繁琐，原子利用率较低，不仅浪费了大量的能耗，还产生了很多副产物。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，旨在简化操作，降低成本，提高反应的收率，易于实现产业化生产。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，以邻羟基苯乙酮为起始原料，先与硝酸进行硝化，生成2-羟基-3-硝基苯乙酮与2-羟基-5-硝基苯乙酮的混合物，接着用无机碱成盐进行分离提纯，再用酸进行水解得到2-羟基-3-硝基苯乙酮（A-2）；2-羟基-3-硝基苯乙酮（A-2）与氰基甲酸乙酯进行环合反应，生成8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃（A-3），最后与叠氮化钠作用生成8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃（A-6）。
进一步的，上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，包括以下步骤：
1）在反应器中加入邻羟基苯乙酮、乙酸和有机溶剂，搅拌下滴加硝酸，滴加完搅拌反应，反应完毕后加水停止反应，然后分层，有机层浓缩得到2-羟基-3-硝基苯乙酮和2-羟基-5-硝基苯乙酮的混合物；
2）向步骤1）得到的2-羟基-3-硝基苯乙酮和2-羟基-5-硝基苯乙酮的混合物中加入有机溶剂升温溶解，再加入无机碱进行反应，反应结束，降温抽滤，得到2-羟基-3-硝基苯乙酮和2-羟基-5-硝基苯乙酮的混合无机盐；
3）向步骤2）得到的2-羟基-3-硝基苯乙酮和2-羟基-5-硝基苯乙酮的混合无机盐中加入甲醇和水，滴加酸进行反应，反应结束，降至室温抽滤，得到2-羟基-3-硝基苯乙酮；
4）向步骤3）得到的2-羟基-3-硝基苯乙酮中加入甲苯和氰基甲酸乙酯，滴加甲醇钠进行反应，反应结束后，滴加强酸进行反应，反应结束后，真空回收甲苯，再降至室温加水，抽滤得到8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃；
5）向步骤4）得到的8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃中加入有机溶剂和催化剂，再加入叠氮化钠进行反应，反应结束，先加水，再滴加盐酸，盐酸滴加结束，降至室温抽滤，得到8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃。
更进一步的，上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，步骤1）中邻羟基苯乙酮与硝酸的摩尔比=1:（1.1～1.5），所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿。
更进一步的，上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，步骤1）中所述滴加硝酸的温度为20～40℃，搅拌反应温度为20～40℃，反应时间为3～8小时。
更进一步的，上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，步骤1）中所述硝酸为63%浓硝酸。
更进一步的，上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，步骤2）中所述有机溶剂为甲苯、苯、甲基环己烷或者二甲苯，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或者氢氧化钾。
更进一步的，上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，步骤2）中加入无机碱的温度为40～80℃，反应的温度为40～80℃，反应时间为1.5～5小时，抽滤温度为10～50℃。
更进一步的，上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，步骤3）中所述滴加酸为盐酸、磷酸或乙酸，滴加酸的温度为40～70℃，反应的温度为40～80℃，反应时间为1～3小时。
更进一步的，上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，步骤4）中2-羟基-3-硝基苯乙酮：氰基甲酸甲酯：甲醇钠摩尔比=1：（1.1～1.3）：（1.2～1.5），滴加甲醇钠的温度为40～80℃，反应的温度为40～80℃，反应时间为6～14小时。
更进一步的，上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，步骤4）中所述滴加强酸为盐酸、硫酸或硝酸，反应的温度为0～20℃，反应时间为0.5～2小时。
再进一步的，上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，步骤5）中所述有机溶剂为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜，催化剂为氯化铵、氯化锌、三氯化铁或者吡啶盐酸盐。
再进一步的，上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，步骤5）中加入催化剂的温度为0～20℃，反应的温度为30～80℃，反应时间为4～10小时。
本发明技术方案突出的实质性特点和显著的进步主要体现在：
本发明方法简化了操作工艺，由原来的6个反应单元减少至3个反应单元，工艺路线明显缩短，提高了原子利用率，减少了副产物；避免使用比较危险、高污染的三氯氧磷和刺激性很大的氨气，既降低了安全风险，又提高了收率，产品纯度达99.2%；在简化反应步骤的同时，也大大降低了生产能耗，减少了污染，在能耗、环保、生产成本等方面具有明显的优势。
附图说明
下面结合附图对本发明技术方案作进一步说明：
图1：本发明的合成示意图。
具体实施方式
本发明8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，如图1所示，以邻羟基苯乙酮为起始原料，先与硝酸进行硝化，生成2-羟基-3-硝基苯乙酮与2-羟基-5-硝基苯乙酮的混合物，紧接着用无机碱成盐进行分离提纯，再用酸进行水解得到2-羟基-3-硝基苯乙酮（A-2）；2-羟基-3-硝基苯乙酮（A-2）与氰基甲酸乙酯进行环合反应，生成8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃（A-3），最后与叠氮化钠作用生成8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃（A-6）；具体工艺步骤为：
1）在反应器中加入邻羟基苯乙酮、乙酸和有机溶剂，搅拌下滴加63%浓硝酸，滴加完搅拌反应，反应完毕后加水停止反应，然后分层，有机层浓缩得到2-羟基-3-硝基苯乙酮和2-羟基-5-硝基苯乙酮的混合物；
2）向步骤1）得到的2-羟基-3-硝基苯乙酮和2-羟基-5-硝基苯乙酮的混合物中加入有机溶剂升温溶解，再加入无机碱进行反应，反应结束，降温抽滤，得到2-羟基-3-硝基苯乙酮和2-羟基-5-硝基苯乙酮的混合无机盐；
3）向步骤2）得到的2-羟基-3-硝基苯乙酮和2-羟基-5-硝基苯乙酮的混合无机盐中加入甲醇和水，滴加酸进行反应，反应结束，降至室温抽滤，得到2-羟基-3-硝基苯乙酮；
4）向步骤3）得到的2-羟基-3-硝基-苯乙酮中加入甲苯和氰基甲酸乙酯，滴加甲醇钠进行反应，反应结束后，滴加强酸进行反应，反应结束后，真空回收甲苯，再降至室温加水，抽滤得到8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃；
5）向步骤4）得到的8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃中加入有机溶剂和催化剂，再加入叠氮化钠进行反应，反应结束，先加水，再滴加盐酸，盐酸滴加结束，降至室温抽滤，得到8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃。
实施例1
在四口瓶中，依次加入邻羟基苯乙酮：175g、乙酸：183g和二氯甲烷：800mL，搅拌下升温到40度，慢慢滴加63%浓硝酸：165g，控制温度在40度，滴加时间为4-6小时，滴加结束，40度保温4-6小时，反应结束加水：500g搅拌30分钟，萃取分层，有机层浓缩得粗品200g。
在四口瓶中加入上述粗品：200g，甲苯：900g，升温至60-70度加入碳酸钠：165g，在70-80度反应2-4小时，降温至30-50度，过滤，滤饼烘干后加入到四口瓶中，加入甲醇：100g，水：800g，升温至50-60度，慢慢滴加乙酸：150g，滴完在60-70度搅拌2小时，降至室温过滤，滤饼晾干得A-2:80g。
在反应瓶中加入A-2：80g，甲苯：350g，氰基甲酸乙酯：50g，在40-50度下开始滴加30%甲醇钠甲醇溶液：240g，滴加时间约为2小时，滴加结束后，50-60度下保温10小时。保温结束后，降温到5-15度，滴加浓硫酸：50g，滴加完毕后，5-15度保温搅拌1小时，保温结束后，减压蒸出甲苯。待甲苯完全蒸干后，降温到30度，加水：300g，过滤，固体用水洗涤，晾干得A-3：75g。
在反应瓶中投入：A-3：75g，N,N-二甲基甲酰胺：300g，降温至5--10度，搅拌下加入吡啶盐酸盐：50g，叠氮化钠：30g，升温至50度，保温6小时，反应完全后加入水：300g，滴加盐酸：1000g，滴加期间温度低于30度，滴加完毕，保温2-4小时，过滤，滤饼烘干得成品：75g。
实施例2
在四口瓶中，依次加入邻羟基苯乙酮：175g、乙酸：183g和二氯乙烷：800mL，搅拌下升温到39度，慢慢滴加63%浓硝酸：168g，控制温度在39度，滴加时间为6小时，滴加结束，40度保温4-6小时，反应结束加水：500g搅拌30分钟，萃取分层，有机层浓缩得粗品201g。
在四口瓶中加入上述粗品：201g，二甲苯：900g，升温至60度加入碳酸钾：195g，在75度反应3小时，降温至30-50度，过滤，滤饼烘干后加入到四口瓶中，加入甲醇：100g，水：800g，升温至50-60度，慢慢滴加30%盐酸：140g，滴完在60-70度搅拌2小时，降至室温过滤，滤饼晾干得A-2:81g。
在反应瓶中加入A-2：81g，甲苯：350g，氰基甲酸乙酯：50g，在45度开始滴加30%甲醇钠甲醇溶液：240g，滴加时间约为2小时，滴加结束后，55-65度下保温10小时。保温结束后，降温到5-15度，滴加盐酸：80g，滴加完毕后，5-15度保温搅拌1小时，保温结束后，减压蒸出甲苯。待甲苯完全蒸干后，降温到30度，加水300g，过滤，固体用水洗涤，晾干得A-3：76g。
在反应瓶中投入：A-3：76g，甲醇：300g，降温至5--10度，搅拌下加入氯化锌：65g，叠氮化钠：30g，升温至65度，保温8小时，反应完全后加入水：300g，滴加盐酸：1000g，滴加期间温度低于30度，滴加完毕，保温2-4小时，过滤，滤饼烘干得成品：76g。
实施例3
在四口瓶中，依次加入邻羟基苯乙酮：175g、乙酸：183g和二氯甲烷：800mL，搅拌下升温到38度，慢慢滴加63%浓硝酸：165g，控制温度在38-40度，滴加时间为5小时，滴加结束，40度保温6小时，反应结束加水：500g搅拌30分钟，萃取分层，有机层浓缩得粗品200g。
在四口瓶中加入上述粗品：200g，甲基环己烷：900g，升温至60-70度加入氢氧化钠：60g，在70-80度反应2-4小时，降温至30-50度，过滤，滤饼烘干后加入到四口瓶中，加入甲醇：100g，水：800g，升温至50-60度，慢慢滴加50%磷酸：105g，滴完在60-70度搅拌1小时，降至室温过滤，滤饼晾干得A-2:80g。
在反应瓶中加入A-2：80g，甲苯：350g，氰基甲酸乙酯：50g，在50度下开始滴加30%甲醇钠甲醇溶液：240g，滴加时间约为1.5小时，滴加结束后，55-65度下保温9小时。保温结束后，降温到5-15度，滴加浓硝酸：65g，滴加完毕后，5-15度保温搅拌1小时，保温结束后，减压蒸出甲苯。待甲苯完全蒸干后，降温到30度，加水300g，过滤，固体用水洗涤，晾干得A-3：76g。
在反应瓶中投入：A-3：76g，乙醇：300g，降温至5--8度，搅拌下加入氯化铵：60g，叠氮化钠：30g，升温至60度，保温7小时，反应完全后加入水：300g，滴加盐酸：1000g，滴加期间温度低于30度，滴加完毕，保温2-4小时，过滤，滤饼烘干得成品：76g。
实施例4
在四口瓶中，依次加入邻羟基苯乙酮：175g、乙酸：183g和氯仿：800mL，搅拌下升温到38-40度，慢慢滴加63%浓硝酸：165g，控制温度在38-40度，滴加时间为6小时，滴加结束，40度保温4-6小时，反应结束加水：500g搅拌30分钟，萃取分层，有机层浓缩得粗品202g。
在四口瓶中加入上述粗品：202g，甲苯：900g，升温至60-70度加入氢氧化钾：80g，在70-80度反应2-4小时，降温至30-50度，过滤，滤饼烘干后加入到四口瓶中，加入甲醇：100g，水：800g，升温至50-60度，慢慢滴加乙酸：160g，滴完在60-70度搅拌2小时，降至室温过滤，滤饼晾干得A-2:80g。
在反应瓶中加入A-2：80g，甲苯：350g，氰基甲酸乙酯：50g，在40-45度下开始滴加30%甲醇钠甲醇溶液：240g，滴加时间约为1小时，滴加结束后，60-70度下保温11小时。保温结束后，降温到5-15度，滴加浓硫酸：52g，滴加完毕后，5-15度保温搅拌1小时，保温结束后，减压蒸出甲苯。待甲苯完全蒸干后，降至室温，加水300g，过滤，固体用水洗涤，晾干得A-3：76g。
在反应瓶中投入：A-3：76g，二甲基亚砜：300g，降温至5--10度，搅拌下加入吡啶盐酸盐：52g，叠氮化钠：30g，升温至50--55度，保温6-7小时，反应完全后加入水：300g，滴加盐酸：1000g，滴加期间温度低于30度，滴加完毕，保温2-4小时，过滤，滤饼烘干得成品：76g。
本发明方法简化了操作工艺，由原来的6个反应单元减少至3个反应单元，工艺路线明显缩短，提高了原子利用率，减少了副产物；避免使用比较危险、高污染的三氯氧磷和刺激性很大的氨气，既降低了安全风险，又提高了收率，产品纯度达99.2%；在简化反应步骤的同时，也大大降低了生产能耗，减少了污染，在能耗、环保、生产成本等方面具有明显的优势。
需要理解到的是：以上所述仅是本发明的优选实施方式，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (11)

1.8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，以邻羟基苯乙酮为起始原料，先与硝酸进行硝化，生成2-羟基-3-硝基苯乙酮与2-羟基-5-硝基苯乙酮的混合物，用无机碱成盐进行分离提纯，再用酸进行水解得到2-羟基-3-硝基苯乙酮；2-羟基-3-硝基苯乙酮与氰基甲酸乙酯进行环合反应，生成8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃，最后与叠氮化钠作用生成8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃；
其特征在于：包括以下步骤：
1）在反应器中加入邻羟基苯乙酮、乙酸和有机溶剂，搅拌下滴加硝酸，滴加完搅拌反应，反应完毕后加水停止反应，然后分层，有机层浓缩得到2-羟基-3-硝基苯乙酮和2-羟基-5-硝基苯乙酮的混合物；
2）向步骤1）得到的2-羟基-3-硝基苯乙酮和2-羟基-5-硝基苯乙酮的混合物中加入有机溶剂升温溶解，再加入无机碱进行反应，反应结束，降温抽滤，得到2-羟基-3-硝基苯乙酮和2-羟基-5-硝基苯乙酮的混合无机盐；
3）向步骤2）得到的2-羟基-3-硝基苯乙酮和2-羟基-5-硝基苯乙酮的混合无机盐中加入甲醇和水，滴加酸进行反应，反应结束，降至室温抽滤，得到2-羟基-3-硝基苯乙酮；
4）向步骤3）得到的2-羟基-3-硝基苯乙酮中加入甲苯和氰基甲酸乙酯，滴加甲醇钠进行反应，反应结束后，滴加强酸进行反应，反应结束后，真空回收甲苯，再降至室温加水，抽滤得到8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃；
5）向步骤4）得到的8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃中加入有机溶剂和催化剂，再加入叠氮化钠进行反应，反应结束，先加水，再滴加盐酸，盐酸滴加结束，降至室温抽滤，得到8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃。
2.根据权利要求1所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，其特征在于：步骤1）中，邻羟基苯乙酮与硝酸的摩尔比=1:（1.1～1.5），所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿。
3.根据权利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，其特征在于：步骤1）中，所述滴加硝酸的温度为20～40℃，搅拌反应温度为20～40℃，反应时间为3～8小时。
4.根据权利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，其特征在于：步骤1）中，所述硝酸为63%浓硝酸。
5.根据权利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，其特征在于：步骤2）中，所述有机溶剂为甲苯、苯、甲基环己烷或者二甲苯，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或者氢氧化钾。
6.根据权利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，其特征在于：步骤2）中，加入无机碱的温度为40～80℃，反应的温度为40～80℃，反应时间为1.5～5小时，抽滤温度为10～50℃。
7.根据权利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，其特征在于：步骤3）中，所述酸为盐酸、磷酸或乙酸，滴加酸的温度为40～70℃，反应的温度为40～80℃，反应时间为1～3小时。
8.根据权利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，其特征在于：步骤4）中，2-羟基-3-硝基苯乙酮：氰基甲酸甲酯：甲醇钠摩尔比=1：（1.1～1.3）：（1.2～1.5），滴加甲醇钠的温度为40～80℃，反应的温度为40～80℃，反应时间为6～14小时。
9.根据权利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，其特征在于：步骤4）中，所述强酸为盐酸、硫酸或硝酸，反应的温度为0～20℃，反应时间为0.5～2小时。
10.根据权利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，其特征在于：步骤5）中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜，催化剂为氯化铵、氯化锌、三氯化铁或者吡啶盐酸盐。
11.根据权利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，其特征在于：步骤5）中，加入催化剂的温度为0～20℃，反应的温度为30～80℃，反应时间为4～10小时。
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