CN101921235A - 一种制备替米沙坦的方法 - Google Patents
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Abstract
一种抗高血压药物替米沙坦的制备方法。它是以2-正丙基-4-甲基-6-羧基甲酯苯并咪唑(化合物II)与4’-溴甲基联苯-2-腈(化合物III)进行亲核取代,生成化合物IV,IV再进行酯水解后得到化合物V,化合物V再与N-甲基邻苯二胺及其盐缩合得到化合物VI,化合物VI再经过腈基水解,即得到替米沙坦(化合物I)。该工艺具有路线短、成本低的优点,且反应条件易控制,操作简便,适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗高血压药物替米沙坦的制备方法。
背景技术
替米沙坦(Telmisartan)系由德国Boehringer Ingelheim制药公司原研,1991年获准德国专利EP502,314,1998年11月首先批准在美国上市,它是一种新型的降血压药物,是一种特异性血管紧张素II受体(AT I型)拮抗剂。
已有替米沙坦的合成路线主要是以3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯为起始原料经N-酰化、硝化、还原、环合、酯水解、缩合反应而得中间体2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(VII),VII与4’-溴甲基联苯-2-羧酸叔丁酯经亲核取代反应得到化合物VIII,VIII再水解为最终产物替米沙坦(I)(RiesU,Mihm G,NarrB等,J MedChem,1993,36:4040-4051)。工艺路线如下图:
经过改进,也可采用4’-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯或4’-溴甲基联苯-2-羧酸乙酯与II反应后再水解为替米沙坦(沈敬山,李剑峰,严铁马等,替米沙坦的合成新路线,Appl.No.:CN01026367.9,2001)。在已有制备方法中,都是先用酯基保护4’-溴甲基联苯-2-羧酸的羧基,再与II反应,但4’-溴甲基联苯-2-羧酸酯需另行制备,从而总的合成步骤较多,生产成本也较高。
发明内容
本发明的目的是要提供一种合成步骤少,生产成本也较低的一种更为简便的替米沙坦制备方法。
本发明的目的是这样实现的:一种制备替米沙坦的方法,其特征在于:合成线路如下:
以2-正丙基-4-甲基-6-羧基甲酯苯并咪唑(化合物II)与4’-溴甲基联苯-2-腈(化合物III)进行亲核取代,生成化合物IV,IV再进行酯水解后得到化合物V,化合物V再与N-甲基邻苯二胺及其盐缩合得到化合物VI,化合物VI再经过腈基水解,即得到替米沙坦(化合物I)。
以2-正丙基-4-甲基-6-羧基甲酯苯并咪唑(化合物II)与4’-溴甲基联苯-2-腈(化合物III)进行亲核取代,生成化合物IV是用有机碱或无机碱为去酸剂,反应得到中间体IV,反应温度优选为10-80℃,反应时间为1~12小时,反应溶剂可选用DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类、六甲基磷酰胺、丙酮、甲基乙基酮、乙二醇二甲醚、二氯甲烷或二氯乙烷等。
所述的有机碱选用如醇钠、三乙胺、三正丁胺或三丙基胺。
所述的无机碱选用如NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3或、Cs2CO3。
化合物IV经过酯水解反应生成化合物V,是采用无机碱为碱性试剂,反应温度为20-80℃,反应时间为1~8小时,反应的溶剂可采用甲醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、水、甲醇与水的混合物、四氢呋喃与水的混合物或1,4-二氧六环与水的混合物下进行水解,所述的无机碱选用NaOH、KOH、LiOH或CsOH。
化合物V再与N-甲基邻苯二胺及其盐缩合得到化合物VI是指化合物V与N-甲基邻苯二胺及其盐在脱水溶剂的作用下,缩合得到化合物VI,反应温度为20~160℃。
N-甲基邻苯二胺及盐指N-甲基邻苯二胺盐酸盐、N-甲基邻苯二胺磷酸盐、N-甲基邻苯二胺硫酸盐;脱水溶剂选用多聚磷酸、甲苯或P2O5。
化合物VI再经过腈基水解得到替米沙坦是指化合物VI的腈基在酸性条件下进行水解,以C1~C5低级醇与水的混合溶剂为溶剂,其比例为醇∶水=1~9∶9~1(V∶V),反应温度20~160℃,反应时间2~20小时,采用的酸是硫酸、浓盐酸、氢溴酸、浓盐酸/冰乙酸、氢溴酸/冰乙酸中的一种或一种以上。
化合物VI再经过腈基水解得到替米沙坦是指化合物VI的腈基在碱性条件下进行水解,碱性物质选用无机碱或有机碱,无机碱选用NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、NaCO3或CsCO3中的一种或一种以上;有机碱选用甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的一种或一种以上。
化合物VI的腈基在酸性或碱性条件下进行水解,水解溶剂为DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类中的一种或一种以上与水的混合溶剂,其比例为溶剂∶水=1~9∶9~1(V∶V),反应温度20~160℃,反应时间2~20小时。
本发明提供的制备替米沙坦的方法,与已有的合成工艺相比,具有以下优点:
1)采用4’-溴甲基联苯-2-腈(化合物III)先与单咪唑连接,再与N-甲基邻苯二胺及其盐缩合形成替米沙坦甲酯,由于4’-溴甲基联苯-2-腈的前体化合物(4’-甲基联苯-2-腈)已有市场供应,只需一步即可制得4’-溴甲基联苯-2-腈。减少了整个路线的反应步骤。
2)4’-溴甲基联苯-2-腈与苯并咪唑环的亲核取代反应是制约整个工艺成本的一步,将该步放在合成路线的前端,可以大大降低合成成本。从而使该路线总的反应步骤和合成成本少于已有的文献报道路线,且反应条件易控制,操作简便,适合于大规模生产。
具体实施方式
以下实施例用于进一步说明本发明,但不限于本发明的内容:
本发明的合成线路如下:
以2-正丙基-4-甲基-6-羧基甲酯苯并咪唑(化合物II)与4’-溴甲基联苯-2-腈(化合物III)进行亲核取代,生成化合物IV,IV再进行酯水解后得到化合物V,化合物V再与N-甲基邻苯二胺及其盐缩合得到化合物VI,化合物VI再经过腈基水解,即得到替米沙坦(化合物I)。
本发明中以2-正丙基-4-甲基-6-羧基甲酯苯并咪唑(化合物II)与4’-溴甲基联苯-2-腈(化合物III)进行亲核取代,生成化合物IV是用有机碱或无机碱为去酸剂,反应得到中间体IV,反应温度优选为10-80℃,反应时间为1~12小时,反应溶剂可选用DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类、六甲基磷酰胺、丙酮、甲基乙基酮、乙二醇二甲醚、二氯甲烷或二氯乙烷等;所述的有机碱选用如醇钠、三乙胺、三正丁胺或三丙基胺;所述的无机碱选用如NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3或、Cs2CO3。
化合物IV经过酯水解反应生成化合物V,是采用无机碱为碱性试剂,反应温度为20-80℃,反应时间为1~8小时,反应的溶剂可采用甲醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、水、甲醇与水的混合物、四氢呋喃与水的混合物或1,4-二氧六环与水的混合物下进行水解,所述的无机碱选用NaOH、KOH、LiOH或CsOH。
化合物V再与N-甲基邻苯二胺及其盐缩合得到化合物VI是指化合物V与N-甲基邻苯二胺及其盐在脱水溶剂的作用下,缩合得到化合物VI,反应温度为20~160℃。
N-甲基邻苯二胺及盐指N-甲基邻苯二胺盐酸盐、N-甲基邻苯二胺磷酸盐、N-甲基邻苯二胺硫酸盐;脱水溶剂选用多聚磷酸、甲苯或P2O5。
化合物VI再经过腈基水解得到替米沙坦是指化合物VI的腈基在酸性条件下进行水解,以C1~C5低级醇与水的混合溶剂为溶剂,其比例为醇∶水=1~9∶9~1(V∶V),反应温度20~160℃,反应时间2~20小时,采用的酸是硫酸、浓盐酸、氢溴酸、浓盐酸/冰乙酸、氢溴酸/冰乙酸中的一种或一种以上。
化合物VI再经过腈基水解得到替米沙坦是指化合物VI的腈基在碱性条件下进行水解,碱性物质选用无机碱或有机碱,无机碱选用NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、NaCO3或CsCO3中的一种或一种以上;有机碱选用甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的一种或一种以上。
化合物VI的腈基在酸性或碱性条件下进行水解,水解溶剂为DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类中的一种或一种以上与水的混合溶剂,其比例为溶剂∶水=1~9∶9~1(V∶V),反应温度20~160℃,反应时间2~20小时。
4’-{[2-正丙基-4-甲-6-羧酸甲酯苯并咪唑-1-基]甲基}[1,1’-联苯基]-2-腈的合成
实施例I
将2-正丙基-4-甲基-6-羧酸甲酯苯并咪唑(0.1mol)、4’-溴甲基联苯-2-腈(29.9g,0.11mol)、K2CO3细粉(或前述其他其它无机碱),41.4g,0.3mol与DMF(或如前所述其它溶剂)300ml混合,40℃反应约5小时。TLC检测无原料点后将反应液倒入冰水中,以乙酸乙酯提取,合并有机相,水洗,饱和食盐水洗。无水硫酸钠干燥后减压浓缩至小体积,搅拌下滴石油醚至固体析出。得4’-{[2-正丙基-4-甲-6-羧酸甲酯苯并咪唑-1-基]甲基}[1,1’-联苯基]-2-腈。可不经纯化直接用于下步反应。
实施例II
将2-正丙基-4-甲基-6-羧酸甲酯苯并咪唑(0.1mol)、4’-溴甲基联苯-2-腈(29.9g,0.11mol)、乙醇钠(或如前述其它有机碱)(0.3mol)与干燥DMF(或如前述其它溶剂)混合,80℃反应3小时。后处理同实施例I。
4’-{[2-正丙基-4-甲-6-羧酸苯并咪唑-1-基]甲基}[1,1’-联苯基]-2-腈的合成
向上步所得的4’-{[2-正丙基-4-甲-6-羧酸甲酯苯并咪唑-1-基]甲基}[1,1’-联苯基]-2-腈中加入乙醇(或如前所述其它溶剂)(100ml),NaOH水溶液(或如前所述其它碱)(4mol/L,30ml)回流反应3小时。减压回收乙醇,再加入水100ml,滴加盐酸至PH值为5~6.过滤,水洗,得4’-{[2-正丙基-4-甲-6-羧酸苯并咪唑-1-基]甲基}[1,1’-联苯基]-2-腈.
4’-{[2-正丙基-4-甲-6(-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1,1’-联苯基]-2-腈的合成。
向4’-{[2-正丙基-4-甲-6-羧酸苯并咪唑-1-基]甲基}[1,1’-联苯基]-2-腈中加入多聚磷酸(或如前所述其它脱水剂),再加入N-甲基邻苯二胺(或如前所述N-甲基邻苯二胺盐),升温至150~160℃反应6小时,向反应液中加入水,再滴加氨水至PH值为中性,过滤,水洗,得4’-{[2-正丙基-4-甲-6(-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1,1’-联苯基]-2-腈。
4’-{[2-正丙基-4-甲-6(-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1,1’-联苯基]-2-羧酸(替米沙坦)的合成。
实施例I
向4’-{[2-正丙基-4-甲-6(-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1,1’-联苯基]-2-腈中加入冰乙酸(150ml)和浓盐酸(300ml)(或如前述其它酸)混合,100℃反应10小时。减压浓缩去大部分混酸,余物慢慢倒入500ml水,搅拌,即有固体析出,过滤,少量水洗,即得替米沙坦粗品,以DMF重结晶得替米沙坦精品。
实施例II
向4’-{[2-正丙基-4-甲-6(-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1,1’-联苯基]-2-腈中加入乙醇(或如前所述其它溶剂)(200ml),NaOH(8.0g,0.2mol)(或如前所述其它碱),水(100ml),回流反应10小时。减压回收乙醇至余留液体积约为60ml,滴加盐酸至PH值为5~6,有固体析出,过滤,水洗,得替米沙坦粗品,以DMF重结晶得替米沙坦精品。
实施例III
向4’-{[2-正丙基-4-甲-6(-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}[1,1’-联苯基]-2-腈中加入乙醇(或如前所述其它溶剂)(100ml)和水(150ml)、乙醇钠(或如前所述其它无机碱)(13.6g,0.2mol),回流反应10小时。TLC检测无原料后冷至室温,滴加盐酸至PH值为5~6,有固体析出,过滤,水洗,得替米沙坦粗品,以DMF重结晶得替米沙坦精品。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的制备替米沙坦的方法,其特征在于:以2-正丙基-4-甲基-6-羧基甲酯苯并咪唑(化合物II)与4’-溴甲基联苯-2-腈(化合物III)进行亲核取代,生成化合物IV是用有机碱或无机碱为去酸剂,反应得到中间体IV,反应温度优选为10-80℃,反应时间为1~12小时,反应溶剂可选用DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类、六甲基磷酰胺、丙酮、甲基乙基酮、乙二醇二甲醚、二氯甲烷或二氯乙烷等。
3.根据权利要求2所述的制备替米沙坦的方法,其特征在于:所述的有机碱选用如醇钠、三乙胺、三正丁胺或三丙基胺。
4.根据权利要求2所述的制备替米沙坦的方法,其特征在于:所述的无机碱选用如NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3或、Cs2CO3。
5.根据权利要求1所述的制备替米沙坦的方法,其特征在于:化合物IV经过酯水解反应生成化合物V,是采用无机碱为碱性试剂,反应温度为20-80℃,反应时间为1~8小时,反应的溶剂可采用甲醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、水、甲醇与水的混合物、四氢呋喃与水的混合物或1,4-二氧六环与水的混合物下进行水解,所述的无机碱选用NaOH、KOH、LiOH或CsOH。
6.根据权利要求1所述的制备替米沙坦的方法,其特征在于:化合物V再与N-甲基邻苯二胺及其盐缩合得到化合物VI是指化合物V与N-甲基邻苯二胺及其盐在脱水溶剂的作用下,缩合得到化合物VI,反应温度为20~160℃。
7.根据权利要求6所述的制备替米沙坦的方法,其特征在于:N-甲基邻苯二胺及盐指N-甲基邻苯二胺盐酸盐、N-甲基邻苯二胺磷酸盐、N-甲基邻苯二胺硫酸盐;脱水溶剂选用多聚磷酸、甲苯或P2O5。
8.根据权利要求1所述的制备替米沙坦的方法,其特征在于:化合物VI再经过腈基水解得到替米沙坦是指化合物VI的腈基在酸性条件下进行水解,以C1~C5低级醇与水的混合溶剂为溶剂,其比例为醇∶水=1~9∶9~1(V∶V),反应温度20~160℃,反应时间2~20小时,采用的酸是硫酸、浓盐酸、氢溴酸、浓盐酸/冰乙酸、氢溴酸/冰乙酸中的一种或一种以上。
9.根据权利要求1所述的制备替米沙坦的方法,其特征在于:化合物VI再经过腈基水解得到替米沙坦是指化合物VI的腈基在碱性条件下进行水解,碱性物质选用无机碱或有机碱,无机碱选用NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、KHCO3、K2CO3、NaCO3或CsCO3中的一种或一种以上;有机碱选用甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的一种或一种以上。
10.根据权利要求1所述的制备替米沙坦的方法,其特征在于:化合物VI的腈基在酸性或碱性条件下进行水解,水解溶剂为DMF、DMSO、THF、二氧六环、吡咯烷酮类中的一种或一种以上与水的混合溶剂,其比例为溶剂∶水=1~9∶9~1(V∶V),反应温度20~160℃,反应时间2~20小时。
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