CN103435602A - 一种奥美沙坦酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种奥美沙坦酯的制备方法，涉及医药技术领域。该方法由4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯和N-(三苯甲基)-5-(4’-溴甲基联苯-2-)四氮唑出发，采用“一锅煮”的方法直接得到1-[[[27-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯。与现有技术相比，本发明的制备方法具有制备工艺简单，收率高，成本低等特点，更利于实现大规模工业化生产。

Description

一种奥美沙坦酯的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说是一种奥美沙坦酯的制备方法。
背景技术
奥美沙坦酯，分子式：C29H30O6N6；分子量：558.60
结构式：
Figure BSA0000093634980000011
奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)是新的血管紧张素∏(AT∏)受体拮抗剂，由日本Sankyo Pharma研制，美国Forest Laboratories开发生产，2002年5月首次获得美国FDA批准上市用于治疗高血压，商品名为Banicar；10月在德国以Olmetec商品名上市。作为新的血管紧张素II受体拮抗剂(ARBs)，奥美沙坦酯具有能抑制血管紧张素∏(AT∏)的作用。奥美沙坦酯为口服片剂，该药不良反应较少，效价比高，目前用于治疗不耐受血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的高血压病人。
关于奥美沙坦酯的合成国内外已进行了大量研究，多是以咪唑部分与联苯连接而成。第1种方法为：咪唑部分采用4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，与联苯连接后水解给出相应的游离酸，然后再与4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2～酮酯化得到三苯甲基奥美沙坦酯，三苯甲基奥美沙坦酯再脱三苯甲基得到奥美沙坦酯。第2种方法为：咪唑部分先与4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮酯化，再与联苯连接得到奥美沙坦酯。目前研究较多的是第1种方法，如Yanagisawa等人的文献(J.Med.chem，1996，39，323-338)，标题为Nonpetide Angiotensin II Receptor[j](肽血管紧张素II受体拮抗剂)，其反应方程式如下所示。
在上述反应中，以4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(I)与联苯(II)为起始原料，制备4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸钠(IV)的几步反应，它的反应的条件较为复杂，是整个奥美沙坦酯的关键步骤。现有专利文献(CN102351849A等)中公开的制备方法多是先将化合物III先分离出来，再以化合物III的纯品进行下一步反应，处理步骤比较复杂；虽然公开号为(CN102050816A)的专利文献公开的制备方法中无需分离化合物III，但该技术利用氯化亚砜进行反应，需要严格的无水条件，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的技术任务是针对上述现有技术的不足，提供一种奥美沙坦酯的制备方法。该方法以4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(化合物I)和N-(三苯基甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑(化合物II)为起始原料，采用“一锅煮”的方法直接得到1-[[[27-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯，具有操作简单、收率高、成本低、适合工业化生产等特点。
本发明的技术任务是按以下方式实现的：一种奥美沙坦酯的制备方法，包括：
(1)制备1-[[[27-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯(化合物V)；
(2)1-[[[27-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯(化合物V)脱去三苯甲基得到奥美沙坦酯；
其特点是：步骤(1)由4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(化合物I)和N-(三苯基甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑(化合物II)出发，在溶剂中，碱性条件下，得到含有化合物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸乙酯(化合物III)的反应液；向反应液中加入氢氧化钠进行水解反应，得到含有化合物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸钠(化合物IV)的反应液；再向反应液加入碳酸铯和4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，反应得到1-[[[27-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯(化合物V)。
反应式如下：
Figure BSA0000093634980000031
化合物III结构示：
Figure BSA0000093634980000032
化合物IV结构示：
Figure BSA0000093634980000041
进一步的，步骤(1)包括：
a.反应容器中加入4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(化合物I)、氢氧化钠和溶剂，再加入N-(三苯甲基)-5-(4’-溴甲基联苯-2-)四氮唑(化合物II)，加料完毕后，将反应体系升温至40～80℃，保温反应8～12小时，反应完毕后停止加热，得到含有化合物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸乙酯的反应液；
所述化合物I与化合物II的摩尔比为1∶1～1.4，
所述氢氧化钠与化合物I的摩尔比为1.5～2.0∶1；
b.向步骤a所得反应液中直接加入氢氧化钠，温度升至60～70℃，保温反应1-3小时，得到含有化合物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸钠的反应液；
所述氢氧化钠与化合物I的摩尔比1.05～1.2∶1；
c.将步骤b所得反应液冷却至0～5℃，加入碳酸铯，在0～5℃下滴加4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，常温反应1～3h；
所述4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸钠、碳酸铯和4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的摩尔比1∶1～2∶1.5～2；
d.将步骤c所得反应液冷却至10～20℃，加入乙酸乙酯和饱和食盐水，萃取分层，得到有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸干后加入溶剂，0～5℃下搅拌2～4h，抽滤后得固体即为1-[[[27-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯。
步骤a中所述溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或二氧六环。
步骤d中所述溶剂优选为乙腈、无水乙醇、丙酮或甲醇。
与现有技术相比，本发明的制备方法具有以下突出地有益效果：
(一)反应条件温和，不需要严格无水，副产物少，终产物纯度高，总收率高，且安全环保适合于工业化生产；
(二)采用“一锅煮”的方法，将三步反应合为一步，使操作更为简单，节省了时间，降低了费用。
具体实施方式
以具体实施例对本发明的奥美沙坦酯的制备方法作以下详细地说明。
实施例一：
反应瓶中加入12g4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯和3.6g氢氧化钠，120ml DMF及35gN-(三苯基甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑，加料完毕后，将反应体系升温至75℃，在此温度下反应10h.TLC监测反应完成，停止加热。向上述反应体系中加入氢氧化钠2.2g，加毕，温度升至65℃，保持此温度下反应3h，TLC监测反应完成后，将反应体系冷却至10℃。
然后向上述体系中加入2g碳酸铯，9g4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，常温反应2h。反应完成后乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤两遍，无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层后减压蒸干。加入30ml乙腈，5℃搅拌3h抽滤得滤饼。
滤饼烘干后在75％乙酸中反应20h。反应后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏至30ml。滴入冰水中。抽滤得奥美沙坦酯19.9g，收率为71.3％，HPLC检测纯度为99.7％。
实施例二：
反应瓶中加入12g4-(1-羟基-1-甲基乙基]-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯和4g氢氧化钠，120ml DMF，加入31gN-(三苯基甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑(II)，加料完毕后，将反应体系升温至70℃，在此温度下反应11h，TLC监测反应完成，停止加热。
向上述反应体系中加入氢氧化钾2.2g，加毕，温度升至68℃，保持此温度下反应3h，TLC监测反应完成后，将反应体系冷却至5℃。
向上述体系中加入2g碳酸铯、9g4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，常温反应3h。反应完成后乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤两遍，无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层后减蒸至干加入30ml乙腈，5℃搅拌3h，抽滤得滤饼。
滤饼干燥后，在75％冰醋酸中反应20h。完毕后加入乙酸乙酯萃取，有机相减压蒸馏至30ml，滴入冰水中。抽滤得奥美沙坦酯20.2g，收率为72.4％，HPLC测定纯度为99.6％。
实施例三：
反应瓶中加入12g4-(1-羟基-1-甲基乙基]-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯和3.9g氢氧化钠，125ml DMF，加入31g N-(三苯甲基)-5-(4’-溴甲基联苯-2-)四氮唑(II)，加料完毕后，将反应体系升温至70℃，在此温度下反应10h，TLC监测反应完成，停止加热。
向上述反应体系中加入氢氧化钾2.1g，加毕，温度升至67℃，保持此温度下反应3h，TLC监测反应完成后，将反应体系冷却至5℃。
向上述体系中加入2g碳酸铯，9g4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，常温反应2.5h。反应完成后乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤两遍，无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层后减蒸至干加入30ml无水乙醇，5℃搅拌2h，抽滤得滤饼。
滤饼干燥后，在75％冰醋酸中反应22h。完毕后加入乙酸乙酯萃取，有机相减压蒸馏至30ml，滴入冰水中。抽滤得奥美沙坦酯19.8g，收率为70.9％，HPLC测定纯度为99.6％。
实施例四：
反应瓶中加入12g4-(1-羟基-1-甲基乙基]-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯和4.0g氢氧化钠，125ml DMF，加入31g N-(三苯甲基)-5-(4’-溴甲基联苯-2-)四氮唑(II)，加料完毕后，将反应体系升温至68℃，在此温度下反应11h，TLC监测反应完成，停止加热。
向上述反应体系中加入氢氧化钾2.1g，加毕，温度升至69℃，保持此温度下反应3h，TLC监测反应完成后，将反应体系冷却至5℃。
向上述体系中加入2g碳酸铯，9g4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，常温反应2.5h。反应完成后乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤两遍，无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层后减蒸至干加入30ml乙腈，5℃搅拌3h，抽滤得滤饼。
滤饼干燥后，在75％冰醋酸中反应21h。完毕后加入乙酸乙酯萃取，有机相减压蒸馏至30ml，滴入冰水中。抽滤得奥美沙坦酯19.6g，收率为70.3％，HPLC测定纯度为99.7％。
实施例五：
反应瓶中加入12g4-(1-羟基-1-甲基乙基]-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯和4.0g氢氧化钠，125mlDMF，加入31g N-(三苯甲基)-5-(4’-溴甲基联苯-2-)四氮唑(II)，加料完毕后，将反应体系升温至70℃，在此温度下反应10h，TLC监测反应完成，停止加热。
向上述反应体系中加入氢氧化钾2.2g，加毕，温度升至70℃，保持此温度下反应3h，TLC监测反应完成后，将反应体系冷却至1℃。
向上述体系中加入2g碳酸铯，9g4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，常温反应2h。反应完成后乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤两遍，无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层后减蒸至干加入30ml丙酮，5℃搅拌3h，抽滤得滤饼。
滤饼干燥后，在75％冰醋酸中反应21h。完毕后加入乙酸乙酯萃取，有机相减压蒸馏至30ml，滴入冰水中。抽滤得奥美沙坦酯20.3g，收率为72.8％，HPLC测定纯度为99.6％。

Claims (4)

1.一种奥美沙坦酯的制备方法，包括：
(1)制备1-[[[27-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯；
(2)1-[[[27-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯脱去三苯甲基得到奥美沙坦酯；
其特征在于：步骤(1)由4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯和N-(三苯基甲基)-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四氮唑出发，在溶剂中，碱性条件下，得到含有化合物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸乙酯的反应液；向反应液中加入氢氧化钠进行水解反应，得到含有化合物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸钠的反应液；再向反应液加入碳酸铯和4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，反应得到1-[[[27-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)包括：
a.反应容器中加入4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯、氢氧化钠和溶剂，再加入N-(三苯甲基)-5-(4’-溴甲基联苯-2-)四氮唑，加料完毕后，将反应体系升温至40～80℃，保温反应8～12小时，反应完毕后停止加热，得到含有化合物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸乙酯的反应液；
所述4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯与N-(三苯甲基)-5-(4’-溴甲基联苯-2-)四氮唑的摩尔比为1∶1～1.4，
所述氢氧化钠与4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的摩尔比为1.5～2.0∶1；
b.向步骤a所得反应液中直接加入氢氧化钠，温度升至60～70℃，保温反应1-3小时，得到含有化合物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸钠的反应液；
所述氢氧化钠与4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的摩尔比1.05～1.2∶1；
c.将步骤b所得反应液冷却至0～5℃，加入碳酸铯，在0～5℃下滴加4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，常温反应1～3h；
所述4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基)甲基咪唑-5-羧酸钠、碳酸铯和4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的摩尔比1∶1～2∶1.5～2；
d.将步骤c所得反应液冷却至10～20℃，加入乙酸乙酯和饱和食盐水，萃取分层，得到有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸干后加入溶剂，0～5℃下搅拌2～4h，抽滤后得固体即为1-[[[27-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3二氧环戊烯-4-基)甲酯。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤a中所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或二氧六环。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤d中所述溶剂为乙腈、无水乙醇、丙酮或甲醇。
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