DE60304175T2

DE60304175T2 - Verfahren zur herstellung von losartan und losartan-kaliumsalz

Info

Publication number: DE60304175T2
Application number: DE60304175T
Authority: DE
Inventors: Ben-Zion Dolitzky; Gennady Nisnevich; Igor 12 Hagil ad Street RUKHMAN; Julia Kaftanov
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2002-04-29
Filing date: 2003-04-29
Publication date: 2007-03-15
Anticipated expiration: 2023-04-30
Also published as: WO2003093262A3; IL164902A0; EP1474417B1; CA2482857A1; WO2003093262A2; DE60304175D1; ATE321039T1; PT1474417E; US7041832B2; EP1474417A2; ES2259412T3; US20040034077A1; AU2003228767A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutische Mittel, die an AT₁-Rezeptoren bindendes Angiotensin II hemmen, und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung des AT₁-Rezeptorantagonisten Losartan.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Aktivierung von AT₁-Rezeptoren in der äußeren Membran von vaskulären glatten Muskelzellen im Herzen und in Arterien führt dazu, daß sich diese Gewebe zusammenziehen. Es wurde herausgefunden, daß das Blockieren von durch AT₁-Rezeptoren vermittelter Vasokonstriktion für Patienten mit Bluthochdruck vorteilhaft ist.
AT₁-Rezeptoren werden durch ein Octa-Peptid, Angiotensin II, aktiviert. Angiotensin II hilft dabei, trotz Schwankungen im Hydrierungszustand, der Natriumaufnahme und anderen physiologischen Variablen einer Person einen konstanten Blutdruck aufrechtzuerhalten. Angiotensin II führt auch die regulatorischen Aufgaben der Hemmung der Ausscheidung von Natrium über die Nieren, der Hemmung der Wiederaufnahme von Norephedrin und der Stimulierung der Biosynthese von Aldosteron durch.
Die Hemmung von an AT₁-Rezeptoren bindendem Angiotensin II mit einem AT₁-Rezeptorantagonisten stört die durch AT₁-Rezeptoren vermittelte Vasokonstriktion, die zu Bluthochdruck beiträgt.
In den frühen 1970er Jahren wurde entdeckt, daß bestimmte Oligopeptide Angiotensinrezeptoren (zu jener Zeit war die Existenz zweier Rezeptorsubtypen, AT₁ und AT₂, nicht bekannt) kompetitiv hemmten. Diese Entdeckung belebte das Interesse an der Entwicklung therapeutischer Oligopeptide mit gesteigerter Wirksamkeit, das Interesse an Peptidanalogen nahm jedoch ab, was zum Teil auf ihre schlechte orale Bioverfügbarkeit zurückzuführen war.
Im Jahre 1982 entdeckten Furukawa, Kishimoto und Nishikawa von Taketa Chemical Indus. eine Klasse von Nicht-Peptide enthaltenden Imidazolen, die die vasokonstriktorische Wirkung von Angiotensin II ebenfalls hemmten. Siehe US-Patente Nr. 4,340,598 und 4,355,040. Später erhielten Carini, Denucia und Pancras von E.I. DuPont de Nemours das US-Patent Nr. 5,138,069 auf eine weitere Klasse von Imidazolen, die die Verbindung Losartan umfaßt. Im Jahre 1995 wurde Losartan (CA-Index: 2-Butyl-4-chlor-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl]-methyl]-1H-imidazol-5-methanol) (Formel I):
der erste nicht-peptidische AT₁-Antagonist, der von der amerikanischen Nahrungs- und Arzneimittelbehörde zur klinischen Verwendung zugelassen wurde. Losartan kann in Form seines Monokaliumsalzes oral verabreicht werden. Losartan-Kalium ist durch Verschreibung in Tablettenform als einziger aktiver Inhaltsstoff (Cozaar^®: Merck) und als gemeinsam mit Hydrochlorthiazid (Hyzaar^®: Merck) aktiver Inhaltsstoff erhältlich.
Losartan wurde auf einer Vielzahl von Synthesewegen hergestellt. Bei mehreren dieser Synthesewege ist das vorletzte Produkt 2-Butyl-4-chlor-1-([2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl]-methyl]-1H-imidazol-5-methanol ("Trityl-Losartan"). Trityl-Losartan ist ein Zwischenprodukt bei Verfahren, wie sie in den US-Patenten Nr. 5,138,069, 5,962,500 und 5,206,374 beschrieben werden.
In einem Verfahren, das in Beispiel 316 von US-Patent Nr. 5,138,069 beschrieben ist, wird der Tetrazolring von Losartan durch Umsetzen von 1-[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl)-methyl]-2-butyl-4-chlor-5-hydroxymethylimidazol mit Trimethylzinnazid gebildet. Die Reaktion liefert direkt eine trimethylstannylsubstituierte Tetrazolverbindung. Die Trimethylstannylgruppe wird durch Umsetzung mit Tritylchlorid von dem Produkt abgespalten. Diese Reaktion führt zu einer Anheftung der Tritylgruppe an den Tetrazolring. In der letzten Stufe wird die Tritylgruppe unter Erhalt von Losartan mittels Säure abgespalten (Schema 1).
Schema 1
In der letzten Stufe wurde Trityl-Losartan in Methanol suspendiert und auf ~10°C abgekühlt. 3,4 N Salzsäure wurde zu der Aufschlämmung zugegeben. Nach einiger Zeit wurde der pH-Wert des Reaktionsgemischs mit 10 N NaOH auf 13 erhöht. Dann wurde Methanol abdestilliert, während Füllwasser zugegeben wurde. Nach der Destillation wurden zusätzliches Wasser und Toluol zugegeben. Die Toluolphase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase wurde ein weiteres Mal mit Toluol extrahiert. Ethylacetat und Essigsäure wurden dann zu der wäßrigen Phase zugegeben. Losartan wurde als Feststoff aus der wäßrigen Phase gewonnen und durch Aufschlämmen in Ethylacetat weiter gereinigt. Losartan wurde in einer Ausbeute von 88,5% und mit 98,8% Reinheit, bestimmt mittels HPLC, erhalten. Dieses Verfahren ist auch in den US-Patenten Nr. 5,128,355 und 5,155,188 beschrieben.
Das US-Patent Nr. 5,962,500, Beispiele 3–5, beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Losartan, bei dem der Tetrazolring von Losartan im Ausgangsmaterial, 5-Phenyltetrazol, vorliegt. Das Verfahren des '500-Patents, wie es in Schema 2 dargestellt ist, ist konvergent und verwendet in der konvergenten Stufe eine Suzuki-Kopplungsreaktion (Miyaura, N., Suzuki, A. Chem. Rev., 1995, 95, 2457). In einem Zweig der Synthese wird 5-Phenyltetrazol durch Orthomethylierung mit n-Butyllithium, gefolgt von Umsetzen mit Triisopropylborat, in den Boronsäure-Kopplungspartner für die Suzuki-Reaktion umgewandelt. Der Tetrazolring wird mittels einer Tritylgruppe vor einer Reaktion mit der starken Alkyllithiumbase geschützt. Die Tritylgruppe wird herkömmlicherweise durch Umsetzen des Tetrazols mit Tritylchlorid in der Gegenwart einer nicht-nukleophilen Base angebunden. Auf dem anderen Zweig der konvergenten Synthese wird 2-n-Butyl-4-chlor-1H-imidazol-5-carboxaldehyd mit 4-Brombenzylbromid alkyliert, gefolgt von einer Reduktion des Aldehyds mit Natriumborhydrid unter Erhalt des anderen Suzuki-Kopplungspartners.
Schema 2
Das direkte Produkt der Suzuki-Kopplung ist Trityl-Losartan. In der nächsten und letzten Stufe wird der Tetrazolring von Trityl-Losartan mit 4 N H₂SO₄ in THF entschützt. In dieser Stufe wurde die saure Lösung über Nacht bei 20–25°C altern gelassen. Die Lösung wurde dann mit Isopropylacetat extrahiert, und restliches organisches Lösungsmittel wurde unter Vakuum aus der wäßrigen Phase entfernt. Die Lösung wurde dann unter Bildung des Kaliumsalzes ohne zwischenzeitliche Isolierung von Losartan weiter verarbeitet. Dieses Verfahren ist auch in den US-Patenten Nr. 5,206,374, Beispiel 21, und 5,310,928, Beispiel 21, beschrieben.
Larsen, R.D. et al. [J. Org. Chem. (1994), 59, 6391–6394] offenbaren eine ähnliche konvergente Synthese von Losartan, wobei das durch Suzuki-Kopplung erzeugte Trityl-Losartan unter Verwendung von 0,7 M H₂SO₄ in einem 50:50-Gemisch von Acetonitril/Wasser entschützt wird.
Das US-Patent Nr. 5,206,374, Beispiele 1 und 4–8, zeigt ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Losartan, welches auch eine Suzuki-Kopplungsreaktion beinhaltet. Anders als bei dem '500-Patent ist jedoch das Verfahren des '374-Patents nicht konvergent. Das Verfahren des '374-Patents ist in Schema 3 gezeigt.
Schema 3
Bei dem Verfahren des '374-Patents ebenso wie bei dem Verfahren des '500-Patents wird der Tetrazolring von 5-Phenyltetrazol vor der Orthometallierung des Phenylrests mit n-Butyllithium mit einer Tritylgruppe geschützt, um die Herstellung des Suzuki-Kopplungspartners Boronsäure vorzubereiten. Bei der Stufe der Suzuki-Kopplung wird die Boronsäure mit 4-Bromtoluol umgesetzt. Die Methylgruppe, die an einen der Phenylringe des Suzuki-Produkts gebunden ist, wird dann mit N-Bromsuccinamid halogeniert, und das Benzylbromatom dieses Produkts wird mit 2-n-Butyl-4-chlor-1H-imidazol-5-carboxaldehyd verdrängt. Die Reduzierung der Aldehydgruppe mit Natriumborhydrid liefert Trityl-Losartan. Die Tetrazolgruppe von Trityl-Losartan wurde mit 12%-iger wäßriger HCl in THF entschützt. Nach 12 Stunden wurde der pH-Wert des Reaktionsgemischs mit 30% NaOH auf 12,5 erhöht. Das THF wurde dann abdestilliert, während Füllwasser zu dem Gemisch zugegeben wurde. Nach der Destillation wurde das Gemisch gekühlt, und das Triphenylmethanolnebenprodukt der Entschützung, welches präzipitiert war, wurde mittels Filtration entfernt. Das Filtrat und das Rinsat, mit welchem es kombiniert wurde, wurden mit Toluol extrahiert. Dann wurde Ethylacetat zugegeben und 36%-ige HCl wurde zugegeben, bis der pH-Wert des Reaktionsgemischs auf 3,8 abgesunken war. Das Gemisch wurde gekühlt, was dazu führte, daß Losartan aus der Lösung präzipitierte. Losartan wurde, ausgehend von Trityl-Losartan, in einer theoretischen Ausbeute von 83% erhalten.
Im Hinblick auf das Vorstehende versteht es sich, daß Trityl-Losartan bei mehreren Synthesewegen der wichtigen therapeutischen Verbindung Losartan eine signifikante Zwischenproduktverbindung ist. Es wäre überaus wünschenswert, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Losartan aus einem triarylmethylsubstituierten Derivat von Losartan, wie Trityl-Losartan, zur Verfügung zu haben.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
In einem Aspekt liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Losartan aus einem triarylmethylsubstituierten Derivat von Losartan der Formel (II):
wobei R₁, R₂, R₁', R₂', R₁'' und R₂'' jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, welches optional mit einem oder mehreren von Halogen, Hydroxy oder niederem Alkoxy substituiert sein kann, Alkenyl, welches optional mit einem oder mehreren von Halogen, Hydroxy oder niederem Alkoxy substituiert sein kann, Nitro, Cyano, Vinyl, Styryl, einer Gruppe der Formel -COR₃, -CO₂R₃, -OR₃, -SR₃, -SO₂R₃, -NR₃R₄, -NCO₂R₃ oder -OCO₂R₃, wobei R₃ und R₄ Atome und Radikale sind, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl, Aralkyl, Aryl und Heteroaryl, oder wobei R₁ und R₂ zwei benachbarte Positionen besetzen und unter Bildung eines optional substituierten carbozyklischen oder heterozyklischen Rings miteinander verbunden sein können. Gemäß dem Verfahren wird das triarylmethylsubstituierte Derivat mit einer Säure in einem Verdünnungsmittel, welches ein flüssiges Keton umfaßt, für eine Zeitdauer, die ausreichend ist, um es im wesentlichen in Losartan umzuwandeln, in Kontakt gebracht. Danach wird das Verdünnungsmittel alkalisiert, und flüssiges Keton wird verdampft, wobei ein Rückstand zurückbleibt. Triarylmethylalkohol, ein Nebenprodukt der Reaktion, wird aus dem Rückstand präzipitiert und entfernt. Der Rückstand wird dann alkalisiert, was dazu führt, daß Losartan präzipitiert, woraufhin es von dem Rückstand getrennt und in hoher Ausbeute und mit großer Reinheit erhalten werden kann.
In einer Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung von Losartan wird der Triarylmethylalkohol in ein Reagens, das zum Schützen einer Tetrazolgruppe geeignet ist, umgewandelt, und dann wird das Reagens verwendet, um eine Verbindung der Formel (II) herzustellen. Auf diese Weise wird der Triarylmethylrest wiederverwendet, anstatt ihn zu verwerfen. Die erneute Verwendung wird durch die vorliegende Erfindung vereinfacht, da der Triarylmethylalkohol durch Präzipitation aus dem Rückstand in hoher Ausbeute und mit großer Reinheit in geeigneter Weise gewonnen werden kann.
Die vorliegende Erfindung liefert weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Losartan-Kalium aus Losartan. Gemäß dem Verfahren wird Losartan in einem Isopropylalkohol-Lösungsmittel mit Kalium in Kontakt gebracht, und anschließend wird Losartan-Kalium aus dem Lösungsmittel präzipitiert. Dieses Verfahren liefert ohne aufwendige Prozeduren, wie sie in Verfahren des Standes der Technik erforderlich sind, Losartan-Kalium in hoher Ausbeute und mit großer Reinheit.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung von Losartan aus einem triarylmethylsubstituierten Derivat von Losartan der Formel (II):
wobei R₁, R₂, R₁', R₂', R₁'' und R₂'' jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, welches optional mit einem oder mehreren von Halogen, Hydroxy oder niederem Alkoxy substituiert sein kann, Alkenyl, welches optional mit einem oder mehreren von Halogen, Hydroxy oder niederem Alkoxy substituiert sein kann, Nitro, Cyano, Vinyl, Styryl, einer Gruppe der Formel -COR₃, -CO₂R₃, -OR₃, -SR₃, -SO₂R₃, -NR₃R₄, -NCO₂R₃ oder -OCO₂R₃, wobei R₃ und R₄ Atome und Radikale sind, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl, Aralkyl, Aryl und Heteroaryl, oder wobei R₁ und R₂ zwei benachbarte Positionen besetzen und unter Bildung eines optional substituierten carbozyklischen oder heterozyklischen Rings miteinander verbunden sein können.
In bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind R₁, R₂, R₁', R₂', R₁'' und R₂'' jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Wasserstoff und Methoxy, oder, wenn R₁ und R₂ oder R₁' und R₂' oder R₁'' und R₂'' zwei benachbarte Positionen besetzen, kann die Kombination von R₁ und R₂ oder R₁' und R₂' oder R₁'' und R₂'' -CHCHCHCH- sein.
Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird das triarylmethylsubstituierte Losartan der Formel (II) mit einer Säure in einem Verdünnungsmittel, welches ein flüssiges Keton umfaßt, in Losartan umgewandelt, und Losartan wird aus dem Verdünnungsmittel gewonnen. Die Abspaltung einer Triarylmethylgruppe von einem Substratmolekül der Formel (II) durch dieses Verfahren erzeugt einen Triarylmethylalkohol der Formel (III)
als Nebenprodukt. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung beinhaltet Mittel zum Trennen des Triarylmethylalkohols von Losartan.
Triarylmethylsubstituiertes Losartan der Formel (II) kann durch Befolgen der in den US-Patenten Nr. 5,138,069, 5,206,374 und 5,962,500 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Zusätzlich kann bewirkt werden, daß diese Verfahren auch andere triarylmethylsubstituierte Losartan-Verbindungen liefern, die geeignete Ausgangsmaterialien für das Verfahren der vorliegenden Erfindung sind, indem geeignet substituierte Triarylmethylchloride und Triarylmethyltetrafluorborate anstelle des in den Beispielen dieser Patente verwendeten Triphenylmethylchlorids verwendet werden. Beispielsweise umfaßt ein Verfahren zur Herstellung eines triarylmethylsubstituierten Losartan-Derivats der Formel (II) folgendes:

a) Schützen von 5-Phenyltetrazol mit einem Triarylmethylreagens, das zum Schützen eines Tetrazols unter Bedingungen, die wirksam sind, um ein 2-(Triarylmethyl)-5-phenyltetrazol zu erzeugen, geeignet ist,
b) Umwandeln des 2-(Triarylmethyl)-5-phenyltetrazols in eine 2-(2'-Triarylmethyl-2'H-tetrazol-5'yl)-phenylboronsäure-Verbindung, was durch Orthometallierung des Phenylrings mit n-Butyllithium (oder einem anderen Alkyllithium) und anschließendes Inkontaktbringen des ortholithiierten Zwischenprodukts mit Triisopropylborat oder einem anderen Alkylborat, gefolgt von einer geeigneten wäßrigen Aufarbeitung, erfolgen kann,
c) Umwandeln der 2-(2'-Triarylmethyl-2'H-tetrazol-5'yl)-phenylboronsäure-Verbindung in eine Verbindung der Formel (II) durch:
i) Inkontaktbringen der 2-(2'-Triarylmethyl-2'H-tetrazol-5'yl)-phenylboronsäure-Verbindung mit 2-n-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1-para-brombenzyl-1H-imidazol unter Suzuki-Bedingungen, die für die Herstellung einer 2-n-Butyl-4-chlor-1-((2'-(2-triarylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl)-methyl]-1H-imidazol-5-carboxyaldehyd-Verbindung wirksam sind, wobei die wirksamen Bedingungen einen Palladiumkatalysator, wie PdCl₂(PPh₃)₂, beinhalten, der unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren und Pd(PPh₃)₄ in situ aus Palladiumtetrachlorid und Triphenylphosphin hergestellt werden kann,
ii) Umwandeln des resultierenden 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-(2-triarylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl)-methyl]-1H-imidazol-5-carboxyaldehyd in eine Verbindung der Formel (II), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und dergleichen, wobei Natriumborhydrid bevorzugt ist.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung eines triarylmethylsubstituierten Losartan-Derivats der Formel (II) umfaßt folgendes:

a) Schützen von 5-Phenyltetrazol mit einem Reagens, das zum Schützen eines Tetrazols unter Bedingungen, die wirksam sind, um ein 2-(Triarylmethyl)-5-phenyltetrazol zu erzeugen, geeignet ist,
b) Umwandeln des 2-(Triarylmethyl)-5-phenyltetrazols in eine 2-(2'-Triarylmethyl-2'H-tetrazol-5'yl)-phenylboronsäure-Verbindung, was durch Orthometallierung des Phenylrings mit n-Butyllithium (oder einem anderen Alkyllithium) und anschließendes Inkontaktbringen des ortholithiierten Zwischenprodukts mit Triisopropylborat oder einem anderen Alkylborat, gefolgt von einer geeigneten wäßrigen Aufarbeitung, erfolgen kann,
c) Umwandeln der 2-(2'-Triarylmethyl-2'H-tetrazol-5'yl)-phenylboronsäure-Verbindung in eine Verbindung der Formel (II) durch:
i) Inkontaktbringen der 2-(2'-Triarylmethyl-2'H-tetrazol-5'yl)-phenylboronsäure-Verbindung mit para-Bromtoluol unter Suzuki-Bedingungen, die wirksam sind, um eine 5-(4'-Methyl-1,1'-biphenyl-2-yl)-2-triarylmethyl-2H-tetrazol-Verbindung herzustellen, wobei die wirksamen Bedingungen einen Palladiumkatalysator, wie PdCl₂(PPh₃)₂, beinhalten, der unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren und Pd(PPh₃)₄ in situ aus Palladiumtetrachlorid und Triphenylphosphin hergestellt werden kann,
ii) Inkontaktbringen der 5-(4'-Methyl-1,1'-biphenyl-2-yl)-2-triarylmethyl-2H-tetrazol-Verbindung mit einem Bromierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid, unter Bedingungen, die wirksam sind, um eine 5-(4'-Brommethyl-1,1'-biphenyl-2-yl)-2-triarylmethyl-2H-tetrazol-Verbindung herzustellen,
iii) Inkontaktbringen der 5-(4'-Brommethyl-1,1'-biphenyl-2-yl)-2-triarylmethyl-2H-tetrazol-Verbindung mit 2-n-Butyl-4-chlor-1H-imidazol-5-carboxaldehyd unter Verdrängungsbedingungen, die wirksam sind, um eine 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-(2-triarylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl)-methyl]-1H-imidazol-5-carboxaldehyd-Verbindung herzustellen, wobei die Verdrängungsbedingungen typischerweise eine nicht-nukleophile Base beinhalten, um das Nebenprodukt HBr der Reaktion abzufangen,
iv) Umwandeln des 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-(2-triarylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl)-methyl)-1H-imidazol-5-carboxaldehyds in eine Verbindung der Formel (II) mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, wobei Natriumborhydrid bevorzugt ist.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird das triarylmethylsubstituierte Losartan mit einer Säure in einem Verdünnungsmittel, welches ein Keton umfaßt, das bei Raumtemperatur flüssig ist, in Kontakt gebracht. Bevorzugte flüssige Ketone sind diejenigen, die entweder einen niedrigeren Siedepunkt als Wasser haben oder mit Wasser ein Azeotrop bilden. Noch bevorzugtere flüssige Ketone sind diejenigen, in denen Wasser hochgradig löslich ist. Besonders bevorzugte flüssige Ketone sind Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon, wobei Aceton am meisten bevorzugt ist.
Es kann irgendeine Säure, die in dem Verdünnungsmittel löslich ist, in irgendeiner Menge verwendet werden, die die Entfernung der Triarylmethylgruppe aus Losartan katalysiert. Säuren, die sich als geeignet herausgestellt haben, beinhalten Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Bromwasserstoffsäure und Ameisensäure. Salzsäure und Schwefelsäure sind besonders bevorzugt. Vorzugsweise werden einprotonige Säuren in einer Menge von 2 bis 4 Äquivalenten in Bezug auf das triarylmethylsubstituierte Losartan zugegeben, und zweiprotonige Säuren werden in einer Menge von 1 bis 2 Äquivalenten in Bezug auf das triarylmethylsubstituierte Losartan zugegeben.
Das triarylmethylsubstituierte Losartan der Formel (II), die Säure und das Verdünnungsmittel können in irgendeiner gewünschten Reihenfolge kombiniert werden. In geeigneter Weise wird das triarylmethylsubstituierte Losartan erst zu dem flüssigen Keton zugegeben, was in Abhängigkeit von der Menge des verwendeten triarylmethylsubstituierten Losartans entweder eine Lösung oder eine Suspension liefern kann. Dann wird vorzugsweise eine wäßrige Lösung der Säure zugegeben. Somit ist gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung von Losartan das Verdünnungsmittel ein Gemisch aus einem flüssigen Keton und Wasser.
In der bevorzugten Ausführungsform, bei der das Verfahren in einem Gemisch aus flüssigem Keton und Wasser durchgeführt wird, enthält das Gemisch vorzugsweise 10% bis 50% Wasser und 50% bis 90% flüssiges Keton. Wenn Säure und Wasser gleichzeitig als eine wäßrige Säure zugegeben werden, kann die Normalität der Säure vorbestimmt werden, um die geeignete Menge von Säure und Wasser zu liefern.
In Abhängigkeit von der Menge an triarylmethylsubstituiertem Losartan, das zu dem Verdünnungsmittel zugegeben wird, wird dieses anfangs entweder homogen oder heterogen sein. Nachdem das triarylmethylsubstituierte Losartan im wesentlichen in Losartan und den Triarylmethylalkohol umgewandelt wurde, sollte eine klare oder schwach wolkige Lösung erhalten werden. Das triarylmethylsubstituierte Losartan der Formel (II) wird vorzugsweise in einer Menge zugeführt, die ausreichend ist, um eine Lösung zu erzeugen, die eine Menge von 0,05 M bis 10 M an Losartan enthält, berechnet auf Basis der vollständigen Umwandlung des Ausgangsmaterials. Die Vervollständigung der Reaktion dauert typischerweise 3 bis 8 Stunden bei Raumtemperatur. Das Ausmaß der Umwandlung kann mittels Dünnschichtchromatographie (z.B. SiO₂, 50% EA/Hex.) oder anderer konventioneller Mittel überwacht werden.
Nachdem die Umwandlung im wesentlichen vollständig abgelaufen ist, wird das Reaktionsgemisch alkalisiert. Bevorzugte Basen sind Alkalimetallhydroxide und Alkoxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Natriummethoxid. Besonders bevorzugte Basen sind Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, wobei Kaliumhydroxid am meisten bevorzugt ist. Die Base kann unverdünnt, d.h. als ein Feststoff, oder als wäßrige Lösung zugegeben werden. Die Base wird vorzugsweise in einer Menge zugegeben, die den pH-Wert des Gemischs auf 10 bis 14 erhöht. Es versteht sich, daß die Zugabe der Base das Losartan in ein lösliches Alkalimetallsalz von Losartan umwandelt. Der Triarylmethylalkohol wird im wesentlichen nicht in ein Alkalimetalltriarylmethoxid umgewandelt.
Nach Zugabe der Base wird das flüssige Keton verdampft, was vorzugsweise bei Umgebungstemperatur unter Vakuum stattfindet. Die Entfernung des flüssigen Ketons vertreibt tendenziell den nichtionisierten Triarylmethylalkohol selektiv aus der Lösung. Somit ist der Rückstand anfänglich ein Gemisch aus festem Triarylmethylalkohol und einer Flüssigkeit. Die flüssige Komponente des Rückstands kann einphasig oder zweiphasig sein. Der Triarylmethylalkohol kann dann mittels Filtrieren, Dekantieren, Zentrifugieren oder anderen konventionellen Mitteln von dem Rückstand getrennt werden. Weiterhin kann er mit Wasser gewaschen werden, und die Waschungen können mit dem Rückstand vereinigt werden, um die Gewinnung von Losartan weiter zu steigern. Der Triarylmethylalkohol kann in hoher Ausbeute und mit guter Reinheit gewonnen werden (siehe Beispiel 1, in dem der Prozentsatz der Ausbeute 91% und die Reinheit 97,7% beträgt). Der gewonnene Triarylmethylalkohol kann dann in ein Reagens umgewandelt werden, das geeignet ist, um Tetrazol zu schützen. Eine Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung von Losartan gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt daher das erneute Verwenden der Triarylmethyl-Schutzgruppe in einem Verfahren zur Herstellung von Losartan. Zum Schützen von Tetrazol geeignete Reagenzien beinhalten Triarylmethylchloride oder Triarylmethyltetrafluorborate, die durch Befolgen von im Stand der Technik gut bekannten Verfahren aus Triarylmethylalkoholen hergestellt werden können. Beispielsweise können Triarylmethylalkohole mit Acetylchlorid, wie es in J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 1892; J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 3762; und J. Org. Chem. 1993, 58, 3748, beschrieben ist, mit Trimethylsilylchlorid, wie es in J. Org. Chem. 1988, 53, 3634, beschrieben ist, und unter Verwendung härterer Bedingungen, wie z.B. unter Verwendung von HCl, wie es in Org. Syn. Coll. Vol. 1, 1932, 286, 288, 519, beschrieben ist, in Triarylmethylchloride umgewandelt werden.
Nach dem Trennen des Triarylmethylalkohols von dem Rückstand besteht die Möglichkeit, durch Extrahieren des Rückstands mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, unpolare Verunreinigungen aus dem Produktgemisch zu entfernen. Die organische Phase kann von der Losartan enthaltenden wäßrigen Phase abgetrennt werden, ehe mit der nächsten Stufe des Verfahrens fortgefahren wird, oder sie kann in der nächsten Stufe des Verfahrens mit ihr in Kontakt bleiben.
Nach dem Trennen des Triarylmethylalkohols von dem Rückstand und optionaler Extraktion wird der Rückstand angesäuert. Vorzugsweise wird der Rückstand auf einen pH-Wert von etwa 3 bis etwa 4, bevorzugter von 3,5 bis 3,6, angesäuert. Obwohl jede protische Säure verwendet werden kann, sind bevorzugte Säuren Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Bromwasserstoffsäure und Ameisensäure. Salzsäure und Schwefelsäure sind noch bevorzugter, wobei 3 N Salzsäure und 66%-ige wäßrige Schwefelsäure besonders bevorzugt sind. Die Ansäuerung des Rückstands setzt Losartan aus seinem Alkalimetallsalz frei. Freies Losartan, welches weniger polar ist als sein Alkalimetallsalz, präzipitiert aus dem Rückstand und kann durch Filtrieren, Dekantieren, Zentrifugieren und dergleichen von dem Wasser, dem restlichen Aceton und anderen löslichen Komponenten des Rückstands getrennt werden.
Wenn die organische Phase vor der Ansäuerung nicht von der wäßrigen Phase getrennt wird, kann daraus zusätzliches Losartan gewonnen werden, beispielsweise durch teilweises Konzentrieren der organischen Phase und Kristallisation von Losartan aus derselben.
Durch die Ausführung der vorliegenden Erfindung kann Losartan aus triarylmethylsubstituiertem Losartan in hoher Ausbeute, z.B. 91% und mehr, und mit großer Reinheit, z.B. 97% und mehr, hergestellt werden.
Das durch das oben beschriebene Verfahren erhaltene Losartan kann durch im Stand der Technik bekannte Verfahren, wie z.B. die in den US-Patenten Nr. 5,206,374, 5,138,069 und 5,962,500 beschriebenen Verfahren, in sein Kaliumsalz umgewandelt werden. Alternativ kann Losartan-Kalium durch das folgende Verfahren hergestellt werden, welches eine weitere Ausführungsform der Erfindung darstellt.
Losartan wird in einem Verdünnungsmittel, welches im wesentlichen aus einem Alkohol besteht, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Isopropylalkohol, Butylalkohol und Isobutylalkohol, vorzugsweise in einer Menge von 60 bis 100 Gramm Losartan pro Liter Verdünnungsmittel, bevorzugter in einer Menge von 80 Gramm pro Liter, suspendiert. Der bevorzugte Alkohol ist Isopropylalkohol.
Zu der Losartan-Suspension wird eine Lösung von Kaliumionen in dem Verdünnungsmittel zugegeben. Die Kaliumionenlösung kann durch eine Vielzahl von Techniken, einschließlich Lösen von Kaliumisopropoxid, Kaliumbutoxid, Kaliumisobutoxid oder Kaliumhydroxid in dem Verdünnungsmittel, hergestellt werden. Eine Menge der Kaliumionenlösung, die ausreichend ist, um etwa ein Äquivalent, z.B. 0,9 bis 1,1 Äquivalente, Kalium in Bezug auf Losartan zu liefern, wird langsam zu der Suspension zugegeben. Über einen Zeitraum, der typischerweise etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur beträgt, löst sich das Losartan. Danach kann die Lösung konzentriert werden, vorzugs weise um etwa ein Drittel ihres Volumens. Wenn die konzentrierte Lösung wolkig ist, kann sie erhitzt werden, um das Losartan-Kalium erneut zu lösen, bis eine klare Lösung erhalten wird. Läßt man die Lösung bei Raumtemperatur oder reduzierter Temperatur stehen, präzipitiert Losartan-Kalium, woraufhin es mittels Filtrieren, Dekantieren und dergleichen von dem Verdünnungsmittel getrennt und optional gewaschen und getrocknet werden kann. Bei Verwendung eines Verdünnungsmittels aus im wesentlichen reinem Alkohol zur Bildung des Losartan-Kaliumsalzes wird das Produkt im Vergleich zu den in dem US-Patent Nr. 5,138,069, Beispiel 316(D), und dem US-Patent Nr. 5,206,374, Beispiel 8, beschriebenen Verfahren in geeigneter Weise in hoher Ausbeute und mit größerer Reinheit erhalten. Bei diesen Verfahren wird eine Lösung von Losartan-Kalium in Isopropanol mit einer Lösung von Kaliumhydroxid in Wasser behandelt. Ein wesentlicher Anteil des Wassers muß dann, z.B. unter Rückflußkochen durch eine Dean-Stark-Falle, entfernt werden, damit man Losartan-Kalium aus der Lösung präzipitieren kann. Selbst dann muß ein Anti-Lösungsmittel zugegeben werden, um die Polarität des Lösungsmittels weiter zu reduzieren. Wir haben herausgefunden, daß Losartan in im wesentlichen reinen Alkoholen in Losartan-Kalium umgewandelt werden kann und daß das Losartan-Kalium dann in hoher Ausbeute aus dem Alkohol präzipitiert werden kann. Unser Verfahren vermeidet den zeitaufwendigen Prozeß des Abdestillierens von Wasser und die Notwendigkeit der Zugabe eines Anti-Lösungsmittels, um Losartan-Kalium in guter Ausbeute zu erhalten. Obwohl in unserem Verfahren im wesentlichen reiner Alkohol verwendet werden sollte, muß der Alkohol nicht strikt wasserfrei oder von besonders hoher Reinheit, wie spektrophotometrischem Grad, sein.
Losartan-Kalium, das unter Verwendung eines oder mehrerer Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, ist als ein Antihypertonikum geeignet. Zu diesem Zweck kann es alleine oder in Kombination mit anderen Antihypertonika, wie Diuretika, wie z.B. Hydrochlorthiazid, verabreicht werden. Losartan-Kalium ist wirksam, wenn es in Dosismengen im Bereich von 25 mg bis 100 mg pro Tag oral an Erwachsene verabreicht wird.
Losartan-Kalium, das gemäß einem oder mehreren Verfahren dieser Erfindung hergestellt wurde, kann in einer komprimierten Tablette, in der das Losartan-Kalium in einem pharmazeutischen Vehikel dispergiert ist, oral verabreicht werden. Pharmazeutische Vehikel beinhalten einen oder mehrere Arzneistoffträger oder Hilfsstoffe, wie Verdünnungsmittel, z.B. mikrokristalline Zellulose, Lactose, Hydroxypropylmethylzellulose und dergleichen, Sprengmittel, z.B. vorgelatinierte Stärke, Croscarmellose-Natrium, Crospovidon, Natriumstärkeglycolat und dergleichen, Benetzungsmittel, z.B. Triacetin, Glycerol und dergleichen, Farbstoffe, z.B. Titandioxid, Eisenoxid-Gelb oder Eisenoxid-Rot, Aromastoffe und dergleichen.
Nachdem die vorliegende Erfindung nun unter Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen beschrieben wurde, werden die Verfahren zur Herstellung von Losartan und Losartan-Kalium der vorliegenden Erfindung anhand der folgenden Beispiele weiter veranschaulicht. Diese Beispiele werden nur zu Veranschaulichungszwecken angegeben und sollen in keiner Weise den Schutzumfang der Erfindung, wie er in den auf die Beispiele folgenden Ansprüchen definiert ist, beschränken.
BEISPIELE
Beispiel 1
Herstellung von Losartan
Wäßrige Salzsäure (3 N, 39,1 ml, 117,3 mmol, 3 Äq.) wurde zu einer Suspension von Trityl-Losartan (26,0 g, 39,1 mmol) in Aceton (150 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für etwa 5 Stunden gerührt.
Eine Lösung von Kaliumhydroxid (85%, 11,0 g, 195,5 mmol, 5 Äq.) in Wasser (100 ml) wurde langsam zugegeben, und Aceton wurde unter vermindertem Druck verdampft. Ein leicht gelbes Präzipitat wurde filtriert, mit Wasser (2 × 20 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck (etwa 10 mmHg) bei etwa 50°C getrocknet. Triphenylmethanol (10,1 g, 99% Ausbeute) wurde mit einer Reinheit von 94,6%, bestimmt mittels HPLC, gewonnen.
Ethylacetat (100 ml) wurde zu dem wäßrigen Filtrat zugegeben, und das zweiphasige Gemisch wurde heftig gerührt und durch langsames Zugeben von 3 N Salzsäure (etwa 25 ml) auf einen pH-Wert von 3,5–3,6 angesäuert. Die resultierende Suspension wurde für weitere 30 Minuten gerührt und filtriert. Der nasse Kuchen wurde mit Ethylacetat (50 ml) und einem Aceton/Wasser-Gemisch (50:50, 50 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck für etwa 2 Stunden bei etwa 50°C getrocknet. Losartan (15,0 g, 91,0% Ausbeute) wurde mit einer Reinheit von 97,68%, bestimmt mittels HPLC, erhalten.
Beispiel 2
Herstellung von Losartan
Ein 100 Liter-Reaktor wurde mit Wasser (7,4 kg), 66%-iger wäßriger Schwefelsäure (2,235 kg), Aceton (23,75 kg) und Trityl-Losartan (5,0 kg) beladen. Das Gemisch wurde für 4 h und 20 Min. bei 25°C gerührt. Eine Lösung von Kaliumhydroxid (2,7 kg) in Wasser (28,5 kg) wurde zu dem gerührten Gemisch über 30 Minuten zugegeben, was den pH-Wert des Gemischs auf 13,3 erhöhte. Die Temperatur des Gemischs wurde während der Dauer der Zugabe zwischen 18 und 23°C gehalten. Das Gemisch wurde für 16 h bei 20–25°C gerührt und dann unter vermindertem Druck (200 mbar) bei 30–32°C auf 47,2 kg konzentriert. Präzipitierter Triphenylmethanol wurde abfiltriert und auf dem Filter mit Wasser (2 × 5,0 kg) gewaschen.
Die Kombination aus Filtrat und Rinsat wurde mit Ethylacetat (13,5 kg) bei 25°C gewaschen, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Frisches Ethylacetat (9,258 kg) wurde zu der wäßrigen Schicht zugegeben, und das zweiphasige Gemisch wurde von einem pH-Wert von 9,28 bei 25°C mit 66%-iger wäßriger Schwefelsäure (771 g) auf einen pH-Wert von 3,44 angesäuert. Das resultierende Gemisch wurde für 12 Stunden bei 25°C gerührt und dann filtriert. Die Feststoffe wurden mit Wasser (2 × 5,0 kg) bei 25–30°C gewaschen und unter vermindertem Druck bei 40–50°C getrocknet unter Erhalt von Losartan (2,864 kg, 90,1%) als weiße Kristalle. Smp. = 180,5–181,7°C.
Beispiel 3
Herstellung von Losartan-Kalium
Eine Lösung von Kaliumhydroxid (0,305 g, 4,62 mmol (1 Äq.)) und Isopropylalkohol (15 ml) wurde langsam zu einer Suspension von Losartan (2,0 g, 4,73 mmol) in Isopropylalkohol (25 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, auf ein Volumen von etwa 15 ml konzentriert, auf Rückflußtemperatur erhitzt und für etwa 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Präzipitat wurde filtriert, mit Isopropylalkohol (5 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck für etwa 2 Stunden bei etwa 50°C getrocknet unter Erhalt von Losartan-Kalium (1,85 g, 85% Ausbeute) als ein weißes Pulver. Die Reinheit wurde mittels HPLC auf einen Wert von 99,74% bestimmt. Losartan-Kalium (1,0 g) wurde dann mit Ethylacetat (10 ml) trituriert und mit einer Reinheit von 99,775%, bestimmt mittels HPLC, aus dem Triturat gewonnen.
Beispiel 4
Herstellung von Losartan-Kalium
Eine Lösung von Kaliumhydroxid (9,4 g) und Isopropylalkohol (200 ml) wurde langsam zu einer Suspension von Losartan (60 g) in Isopropylalkohol (280 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, auf Rückflußtemperatur erhitzt, auf ein Volumen von etwa 180 ml konzentriert und für etwa 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Präzipitat wurde filtriert, mit Isopropylalkohol gewaschen und unter vermindertem Druck für etwa 2 Stunden bei etwa 50°C getrocknet unter Erhalt von Losartan-Kalium (52,2 g, 85% Ausbeute) als ein weißes Pulver. Die Reinheit wurde mittels HPLC auf einen Wert von 99,74% bestimmt. Losartan-Kalium (1,0 g) wurde mit Ethylacetat (10 ml) trituriert und mit einer Reinheit von 99,775%, bestimmt mittels HPLC, aus dem Triturat gewonnen.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Losartan und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, wobei das Verfahren folgendes umfaßt: a) Inkontaktbringen einer Verbindung der Formel (II):
wobei R₁, R₂, R₁', R₂', R₁'' und R₂'' jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, welches optional mit einem oder mehreren von Halogen, Hydroxy oder niederem Alkoxy substituiert sein kann, Alkenyl, welches optional mit einem oder mehreren von Halogen, Hydroxy oder niederem Alkoxy substituiert sein kann, Nitro, Cyano, Vinyl, Styryl, einer Gruppe der Formel -COR₃, -CO₂R₃, -OR₃, -SR₃, -SO₂R₃, -NR₃R₄, -NCO₂R₃ oder -OCO₂R₃, wobei R₃ und R₄ Atome und Radikale sind, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl, Aralkyl, Aryl und Heteroaryl, oder wobei R₁ und R₂ oder R₁' und R₂' oder R₃'' und R₂'' zwei benachbarte Positionen besetzen und unter Bildung eines optional substituierten carbozyklischen oder heterozyklischen Rings miteinander verbunden sein können, mit einer Säure in einem Verdünnungsmittel, welches ein flüssiges Keton umfaßt, für eine Zeitdauer, die ausreichend ist, um die Verbindung im wesentlichen in Losartan umzuwandeln, b) Alkalisieren des Verdünnungsmittels, c) Verdampfen des flüssigen Ketons, wobei ein Rest zurückbleibt, d) Präzipitieren eines Triarylmethylalkohols der Formel (III):
wobei R₁, R₂, R₁', R₂', R₁'' und R₂'' wie zuvor definiert sind, aus dem Rest, e) Trennen des präzipitierten Triarylmethylalkohols von dem Rest, f) Ansäuern des Rests, g) Präzipitieren von Losartan aus dem Rest und h) Trennen des Losartans von dem Rest.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei R₁, R₂, R₁', R₂', R₁'' und R₂'' jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff und -OCH₃, oder wobei R₁ und R₂ oder R₁' und R₂' oder R₁'' und R₂'' zwei benachbarte Positionen besetzen und die Kombination aus R₁ und R₂ oder R₁' und R₂' oder R₁'' und R₂'' dann -CHCHCHCH- sein kann.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Verbindung der Formel (II) aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: a) 2-Butyl-4-chlor-1-[[2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-methyl]-1H-imidazol-5-methanol, b) 2-Butyl-4-chlor-1-[[2'-(2-(p-methoxyphenyl)-diphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-methyl]-1H-imidazol-5-methanol, c) 2-Butyl-4-chlor-1-[[2'-(2-di-(p-methoxyphenyl)-phenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-methyl]-1H-imidazol-5-methanol, d) 2-Butyl-4-chlor-1-[[2'-(2-tri-(p-methoxyphenyl)-methyl-2H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-methyl]-1H-imidazol-5-methanol, e) 2-Butyl-4-chlor-1-[[2'-(2-(p-methoxyphenyl)-napth-1-yl-phenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-methyl]-1H-imidazol-5-methanol, f) 2-Butyl-4-chlor-1-[[2'-(2-(p-methoxyphenyl-napth-2-yl-phenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-methyl]-1H-imidazol-5-methanol, g) 2-Butyl-4-chlor-1-[(2'-(2-(di-(p-methoxyphenyl)-napth-1-yl-methyl)-2H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-methyl]-1H-imidazol-5-methanol.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Verbindung der Formel (II) 2-Butyl-4-chlor-1-[[2'-(2-triphenylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]-methyl]-1H-imidazol-5-methanol ist.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das flüssige Keton aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei das flüssige Keton Aceton ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Verdünnungsmittel ein Gemisch aus dem flüssigen Keton und Wasser ist.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Gemisch 10% bis 50% Wasser und 50% bis 90% flüssiges Keton enthält.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das Verdünnungsmittel auf einen pH-Wert von 10 bis 14 alkalisiert wird.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das Verdünnungsmittel mit einer Base, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, alkalisiert wird.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei die Base Kaliumhydroxid ist.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, welches weiterhin umfaßt: i) Umwandeln des abgetrennten Triarylmethylalkohols in ein Reagens, welches zum Schützen eines Tetrazols geeignet ist, und ii) Verwenden des Reagens zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II).
Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Verwendung des Reagens folgendes umfaßt: a) Schützen von 5-Phenyltetrazol mit dem Reagens unter Erhalt von 2-(Triarylmethyl)-5-phenyltetrazol, b) Umwandeln des 2-(Triarylmethyl)-5-phenyltetrazols in eine 2-(2'-Triarylmethyl-2'H-tetrazol-5'yl)-phenylboronsäureverbindung, c) Umwandeln der 2-(2'-Triarylmethyl-2'H-tetrazol-5'yl)-phenylboronsäureverbindung in eine Verbindung der Formel (II), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, durch: i) Inkontaktbringen der 2-(2'-Triarylmethyl-2'H-tetrazol-5'-yl)-phenylboronsäureverbindung mit 2-n-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1-para-brombenzyl-1H-imidazol unter Suzuki-Bedingungen, die bei der Herstellung einer 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-(2-triarylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl)-methyl]-1H-imidazol-5-carboxaldehydverbindung wirksam ist, ii) Umwandeln des 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-(2-triarylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl)-methyl]-1H-imidazol-5-carboxaldehyds in eine Verbindung der Formel (II), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, mittels eines Reduktionsmittels.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Verwendung des Reagens folgendes umfaßt: a) Schützen von 5-Phenyltetrazol mit dem Reagens unter Erhalt von 2-(Triarylmethyl)-5-phenyltetrazol, b) Umwandeln von 2-(Triarylmethyl)-5-phenyltetrazol in eine 2-(2'-Triarylmethyl-2'H-tetrazol-5'yl)-phenylboronsäureverbindung, c) Umwandeln der 2-(2'-Triarylmethyl-2'H-tetrazol-5'yl)-phenylboronsäureverbindung in eine Verbindung der Formel (II), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, durch: i) Inkontaktbringen der 2-(2'-Triarylmethyl-2'H-tetrazol-5'yl)-phenylboronsäureverbindung mit para-Bromtoluol unter Suzuki-Bedingungen, die bei der Herstellung einer 5-(4'-Methyl-1,1'-biphenyl-2-yl)-2-triarylmethyl-2H-tetrazolverbindung wirksam sind, ii) Inkontaktbringen der 5-(4'-Methyl-1,1'-biphenyl-2-yl)-2-triarylmethyl-2H-tetrazolverbindung mit einem Bromierungsmittel unter Bedingungen, die bei der Herstellung einer 5-(4'-Brommethyl-1,1'-biphenyl-2-yl)-2-triarylmethyl-2H-tetrazolverbindung wirksam sind, iii) Inkontaktbringen der 5-(4'-Brommethyl-1,1'-biphenyl-2-yl)-2-triarylmethyl-2H-tetrazolverbindung mit 2-n-Butyl-4-chlor-1H-imidazol-4-carboxaldehyd unter Bedingungen, die bei der Herstellung einer 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-(2-triarylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl)-methyl]-1H-imidazol-5-carboxaldehydverbindung wirksam sind, und iv) Umwandeln von 2-n-Butyl-4-chlor-1-[(2'-(2-triarylmethyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl)-methyl]-1H-imidazol-5-carboxaldehyd in eine Verbindung der Formel (II), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, mittels eines Reduktionsmittels.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei der Rest auf einen pH-Wert von 2 bis 4 angesäuert wird.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei der Rest auf einen pH-Wert von 3,5 bis 3,6 angesäuert wird.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei der Rest mit einer Säure, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Bromwasserstoffsäure und Ameisensäure, angesäuert wird.
Verfahren nach Anspruch 17, wobei die Säure aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Salzsäure und Schwefelsäure.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, welches nach dem Präzipitieren von Triarylmethanol und vor dem Trennen von Losartan von dem Rest weiterhin das Extrahieren des Rests mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 19, welches weiterhin das Gewinnen von Losartan aus dem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel umfaßt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, welches weiterhin das Umwandeln von Losartan in Losartan-Kalium umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei Losartan durch folgendes in Losartan-Kalium umgewandelt wird: a) Inkontaktbringen von Losartan mit Kalium in einem Verdünnungsmittel, welches im wesentlichen aus einem Alkohol, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Isopropylalkohol, Butylalkohol und Isobutylalkohol, besteht, b) Präzipitieren von Losartan-Kalium aus dem Verdünnungsmittel und c) Trennen des präzipitierten Losartans von dem Verdünnungsmittel.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei der Alkohol Isopropylalkohol ist.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei das Losartan mit einer Menge von etwa 0,9 Moläquivalenten bis zu etwa 1,1 Moläquivalenten an Kalium in Bezug auf das Losartan in Kontakt gebracht wird.
Verfahren nach Anspruch 23, welches nach dem Inkontaktbringen und vor dem Präzipitieren weiterhin das Verdampfen eines Teils des Isopropylalkohol-Verdünnungsmittels umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei Losartan durch Zugeben einer Lösung von Kaliumionen zu einem heterogenen Gemisch von Losartan und dem Verdünnungsmittel mit Kalium in Kontakt gebracht wird.
Verfahren nach Anspruch 26, wobei die Lösung von Kaliumionen durch Zugeben einer Kaliumionenquelle, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Kaliumhydroxid, Kaliumisopropoxid, Kaliumbutoxid und Kaliumisobutoxid, zu dem Verdünnungsmittel hergestellt wird.